CN113365632A - 氨基嘧啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有CaMKII抑制作用的化合物，其预期可用作为预防或治疗心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等的药剂。本发明涉及以式(I)表示的化合物或其盐：

Description

氨基嘧啶化合物
【技术领域】
本发明涉及具有钙/钙调蛋白(calmodulin)-依赖性蛋白激酶II(在本说明书中有时缩写为“CaMKII”)抑制作用的氨基嘧啶化合物，其预期可用作为预防或治疗心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等的药剂。
【背景技术】
心脏疾病包括心衰、心律不齐、心肌梗塞、心绞痛、心脏瓣膜疾病等，且其为高死亡率的疾病。在以药物治疗心脏疾病中，通过控制各风险因子和症状治疗来改善症状。然而，对治疗的满意度仍低，且目前仍无根治性疗法。
钙/钙调蛋白复合物与包含在丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶中的Ca2+/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶(CaMK)结合，并活化此激酶。CaMK家族包括CaMKII和四种以CaMKII存在的同工型(α、β、γ和δ)。CaMKIIα和CaMKIIβ主要表达在脑组织中，而CaMKIIγ和CaMKIIδ则表达在许多的组织中，包括心脏。CaMKII，除了结合钙-钙调蛋白复合物之外，还由于氧化应激或高血糖而被氨基酸-修饰作用所活化。由于其激酶活化，CaMKII通过作为底物的转录因子的磷酸化来调节细胞功能，在胞器扮演Ca2+的吸收/排出功能之蛋白，调节肌肉收缩和放松的蛋白，调节胞内离子浓度之通道等。
一些文献建议，CaMKII在心脏疾病症状的恶化上扮演有害的角色。在患有心衰的人类病患或动物的心脏中，CaMKII的表达和活性增加(非专利文献1-4)。在心脏过表达CaMKIIδ的转基因小鼠中，提出了发生心脏肥大和心衰的报告(非专利文献4)。在小鼠中，通过药理学方法使用抑制剂的研究以及通过基因方法使用基因缺失的研究，提出通过CaMKII的抑制和CaMKII抑制蛋白的过表达，对心衰、心脏肥大、心肌梗塞和心律不齐的保护效应的报告(非专利文献5-7)。对于儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速，在突变的雷诺丁(ryanodine)敲入小鼠(RyR2R4496C+/-小鼠)中，提出了通过CaMKII抑制剂改善对疾病症状效应的报告(非专利文献8)。这些发现显示，CaMKII抑制剂在预防及/或治疗心脏疾病(包括心衰、心脏肥大、心肌梗塞和心律不齐)上的可利用性。
最近，提出了CaMKII加剧对特定类型癌症之生长或转移的作用(非专利文献9)。此外，还指出通过CaMKII抑制作用对于急性肾衰竭、血管内膜增厚、肝硬化、中风、疼痛、类风湿性关节炎等的治疗效果(非专利文献10-15)。
然而，基因方法仅实现了蛋白的缺乏或抑制蛋白的过表达，且其与暂时抑制激酶活性的机制不同，而因此，不能一直期望激酶抑制剂的效用。此外，已提出抑制剂不适合用做CaMKII选择性抑制剂的医药的报告，因为其对于CaMKII的激酶选择性低，或其不适合用于口服给药或长期给药。
下列化合物已知为杂环化合物。专利文献描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000021
其中各符号如专利文献1中所定义，
其为FLT3抑制剂并可用于治疗急性骨髓性白血病等。
专利文献2描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000022
其中各符号如专利文献1中所定义，
为Syk(脾酪氨酸激酶)抑制剂并可用于治疗由Syk介导的疾病或症状(例如风湿病)。
专利文献3描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000031
其中各符号如专利文献3中所定义，
为mGluR(代谢型谷氨酸受体)5调节剂并可用于治疗或预防其中与mGluR5有关的疾病或症状(例如，疼痛病症、焦虑、忧郁、阿尔兹海默症、帕金森氏症等)。
专利文献4描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000032
其中各符号如专利文献4所定义，
为激酶抑制剂(尤其是VEGF受体中激酶区的抑制剂(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂))并可用于治疗血管异常、肿瘤、糖尿病视网膜病变、风湿病、子宫内膜异位、银屑病等。
专利文献5描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000033
其中各符号如专利文献5中所定义，
为激酶(p38激酶等)抑制剂并可用于降低缺血性细胞死亡(尤其是降低创伤性神经元细胞死亡)。
专利文献6描述了以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000041
其中各符号如专利文献6中所定义，
为CaMKII抑制剂并可用于治疗心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等。
文献列表
专利文献
专利文献1：WO 2013/157540
专利文献2：WO 2013/052394
专利文献3：WO 2005/021529
专利文献4：WO 2002/024681
专利文献5：WO 2002/011724
专利文献6：WO 2018/183112
非专利文献
非专利文献1：European Journal of Heart Failure,vol.16,p.1292-1300
非专利文献2：Circulation Research,vol.84,p.713-721
非专利文献3：Molecular Endocrinology,vol.17,p.183-192
非专利文献4：Circulation Research,vol.92,p.912-919
非专利文献5：Proceedings of the National Academy of Sciences,vol.106,p.2342-2347
非专利文献6：Circulation Research,vol.112,p.935-944
非专利文献7：Nature,vol.502,p.372-376
非专利文献8：Journal of Molecular and Cellular Cardiology,vol.50,p.214-222
非专利文献9：Oncotarget,vol.20,p.11725-11734
非专利文献10：Arterioscler Thromb Vasc Biol,vol.28,p.441-447
非专利文献11：Cell Calcium,vol.45,p.284-292
非专利文献12：J Clin Invest,vol.119,p.2925-2941
非专利文献13：J Biol Chem,vol.285,p.20675-20682
非专利文献14：J Pharmacol Exp Ther,vol.325,p.267-275
非专利文献15：BMC Musculoskelet Disord,vol.30,p.61
【发明内容】
本发明的目的在于提供具有CaMKII抑制作用的化合物，其预期可用做为预防或治疗心脏疾病的药剂(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等。
本发明人已进行深入研究试图解决上述问题，并发现以下式(I)表示的化合物具有CaMKII抑制作用，且因此预期可用作为预防或治疗心脏疾病的药剂(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等，而得以完成本发明。
因此，本发明提供下列
[1]以下式(I)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000051
其中
A为CH或N；
R1为C1-3烷基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000061
其中n为1至4的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子或
(ii)C1-6烷基基团，任选地被1至3个卤素原子取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团，任选地被1至3个C1-6烷基基团取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或卤素原子；及
R4为吗啉基基团或桥接吗啉基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团取代；
或其盐(下文有时称为“化合物(I)”)。
[1a]以下式表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000071
其中
A为CH或N；
R1为C1-3烷基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，
各X2独立地为
(i)键或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000072
其中n为1至4的整数，
m为0至8的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团，任选地被1至3个卤素原子取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团，任选地被1至3个C1-6烷基基团取代；
R3为氰基基团或卤素原子；及
R4为吗啉基基团或桥接吗啉基基团，任选地被1至3个C1-6烷基基团取代；
其限制条件为当m为0时，则Y为氢原子，
或其盐。
[2]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团，
X2为键，
P为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团，任选地被1至3个卤素原子取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团，任选地被1至3个C1-3烷基基团取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团取代。
[3]上述[1]的化合物或盐，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团、经1或2个C1-6烷基基团取代的吗啉基团，或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团。
[4]上述[3]的化合物或盐，其中R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，而**为与X2键合的位置，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为氢原子、甲基基团或乙基基团，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为-CH2-或-(CH2)2-，及
Z1为氧杂环丁烷基基团或四氢吡喃基团。
[5]选自下列的化合物：
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐，
2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
或其盐。
[6]一种包含上述[1]的化合物或盐的医药品。
[7]如上述[6]的医药品，其为钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶II抑制剂。
[8]如上述[6]的医药品，其为一种用于预防或治疗心脏疾病的药剂。
[9]如上述[8]的医药品，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
[10]一种上述[1]的化合物或盐，用于预防或治疗心脏疾病。
[11]如上述[10]的化合物或盐，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
[12]一种于哺乳动物中抑制钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶II的方法，其包括将一有效量的上述[1]的化合物或盐投予该哺乳动物。
[13]一种于哺乳动物中预防或治疗心脏疾病的方法，其包括将一有效量的上述[1]的化合物或盐投予该哺乳动物。
[14]如上述[13]的方法，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
[15]一种如上述[1]的化合物或盐的用途，用于制造供预防或治疗心脏疾病的药剂。
[16]如上述[15]的用途，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
根据本发明，可提供具有优异的CaMKII抑制作用的化合物，其预期可用作为预防或治疗心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐)等的药剂。
【实施方式】
本发明详细说明如下。
用于本说明书之各取代基的定义详细描述于下文。除非另有说明，否则各取代基具有下列定义。
在本说明书中，“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
在本说明书中，“C1-3烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基和异丙基。
在本说明书中，“C1-6烷基基团”的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、异己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。较佳地为C1-3烷基基团。
在本说明书中，“C1-6烷基磺酰基基团”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基和己基磺酰基。较佳地为C1-3烷基磺酰基基团。
在本说明书中，“C1-3烷基磺酰基基团”的实例包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和异丙基磺酰基。
在本说明书中，“C1-6烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。较佳地为C1-3烷氧基基团。
在本说明书中，“C1-3烷氧基基团”的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
在本说明书中，“5-或6-元单环芳香族杂环基团”的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等。较佳地为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团。
在本说明书中，“5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团”的实例包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基等。
在本说明书中，“3-至8-元单环非芳香族杂环基团”的实例包括氮丙啶基、环氧乙烷基(oxiranyl)、硫杂环丙基(thiiranyl)、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、四氢异噻唑基、四氢噁唑基、四氢异噁唑基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、二氢吡啶基、二氢噻吡喃基、四氢嘧啶基、四氢哒嗪基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻吡喃基、吗啉基、噻吗啉基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氮杂
Figure BDA0003082278040000141
基、氧杂环庚烷基、氧杂环辛基、二氧杂环辛基等。较佳地为3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团。
在本说明书中，“3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团”的实例包括环氧丙基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
在本说明书中，“桥接吗啉基基团”的实例包括3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。
在本说明书中，“C1-6亚烷基基团”的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH(C3H7)-、-CH(CH(CH3)2)-、-(CH(CH3))2-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-、-CH2-C(CH3)2-、-CH2-CH2-C(CH3)2-、-C(CH3)2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-C(CH3)2-和-C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-。
在本说明书中，“C1-3亚烷基基团”的实例包括-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH(C2H5)-、-CH2-CH(CH3)-、-CH(CH3)-CH2-和-CH2-C(CH3)2-。
式(I)中各符号的定义详细说明如下。
A为CH或N。
R1为C1-3烷基基团(例如甲基)。
R1较佳地为甲基基团。
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000151
其中n为1至4的整数
M为0至8的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子取代(例如氟原子)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000161
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
作为另外的具体实例，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
m为0至2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，吡啶基)。
在此具体实例中，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
m为0至2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，吡啶基)。
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000181
其中n为1至4的整数，
m为0至8的整数(较佳地1至8的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000191
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数，(较佳地1至8的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
作为另外的具体实例，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为0至2的整数(较佳地1或2的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
在此具体实例中，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为0至2的整数(较佳地1或2的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
作为另外的具体实例，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为1或2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)。
作为另外的具体实例，R2进一步更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为1或2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)。
再者，作为另外的具体实例，R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000241
其中n为1至4的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
在此具体实例中，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-,-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-,*-CH(CH3)-CH2-CH2-**,-CH2-CH(CH3)-CH2-,*-CH2-CH2-CH(CH3)-**,*-CH2-C(CH3)2-**,-CH2-C(CH3)2-CH2-,*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000251
其中n为1或2的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
再者，作为另外的具体实例，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-,-(CH2)3-,-(CH2)4-)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，吡啶基)，或
(4)羟基基团。
在此具体实例中，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，吡啶基)，或
(4)羟基基团。
再者，作为另外的具体实例，R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000271
其中n为1至4的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
在此具体实例中，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000291
其中n为1或2的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
再者，作为另外的具体实例，R2较佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
在此具体实例中，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团。
再者，作为另外的具体实例，R2更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃)。
再者，作为另外的具体实例，R2进一步更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)。
再者，作为另外的具体实例，R2又更佳地为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为氢原子、甲基基团或乙基基团，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为-CH2-或-(CH2)2，及
Z1为氧杂环丁烷基基团或四氢吡喃基团。
R3为氰基基团或卤素原子(例如，氯原子)。
R3较佳地为氰基基团或氯原子。
R4为吗啉基团(例如，吗啉基)或桥接吗啉基基团(例如，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
R4较佳地为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
R4更佳地为吗啉基团、经1至2个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代的吗啉基团、或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团。
在式(I)中，当m为0时，则Y为氢原子。
化合物(I)较佳地为以式(Ia)表示的化合物：
Figure BDA0003082278040000331
或其盐(下文有时称为“化合物(Ia)”)。
较佳的化合物(I)和化合物(Ia)的实例包括下列化合物。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000341
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000351
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代；R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
m为0至2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，吡啶基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
m为0至2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，吡啶基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-)，
X2为键，
m为0至2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基、异丙基)，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-)，及
Z2为5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团(例如，吡啶基)；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，其各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000381
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数(较佳地1至8的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
各X2独立地为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000401
其中n为1或2的整数，
m为0至8的整数(较佳地1至8的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH(CH3)-CH2-CH2-**、-CH2-CH(CH3)-CH2-、*-CH2-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-C(CH3)2-**、-CH2-C(CH3)2-CH2-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure BDA0003082278040000411
其中n为1或2的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基、乙基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，任选地被1至4个卤素原子(例如，氟原子)取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为0至2的整数(较佳地1或2的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(该C1-6烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)和化合物(Ia)，其中
R2再者，
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为0至2的整数(较佳地1或2的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为0至2的整数(较佳地1或2的整数)，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，或
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)4-、*-CH2-CH(CH3)-**、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
P为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(该C1-3烷基基团可经2H标定(例如，甲基、乙基、异丙基、氘代甲基))，任选地被1至3个卤素原子(例如，氟原子)取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团(例如，甲基磺酰基)，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基)，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-)，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团(较佳地5-或6-元单环含氮芳香族杂环基团)(例如，噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、咪唑基、异噁唑基、吡啶基)，任选地被1至3个C1-3烷基基团(例如，甲基)取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，任选地被1至3个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为1或2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至8-元单环非芳香族杂环基团(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为1或2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳族香杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-[X1-X2-O]m-Y：
其中
各X1独立地为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
m为1或2的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团、经1或2个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代的吗啉基团，或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团。
化合物(I)或化合物(Ia)，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团(例如，-(CH2)2-、-(CH2)3-、*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，及**为与X2键合的位置)，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团(例如，甲基、乙基)，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团(例如，-CH2-、-(CH2)2-)，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团(较佳地3-至6-元单环含氧非芳香族杂环基团)(例如，氧杂环丁烷基、四氢吡喃基)；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团、经1或2个C1-6烷基基团(例如，甲基)取代的吗啉基团，或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团。
化合物(I)或化合物(Ia)，其选自
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐，
2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
或其盐。
化合物(I)的特定的实例包括实例1至194、196至483及485-513的化合物。
当化合物(I)为盐时，盐的实例包括金属盐类、铵盐、有机碱的盐类、无机酸的盐类、有机酸的盐类及碱性或酸性氨基酸的盐类。较佳的金属盐的实例包括碱金属盐类，例如钠盐、钾盐等；碱土金属盐类，例如钙盐、镁盐、钡盐等；以及铵盐。较佳的有机碱盐类的实例包括三甲基胺、三乙基胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺的盐类等。较佳的无机酸盐的实例包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐类等。较佳的有机盐的实例包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、酞酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐类等。较佳的碱性氨基酸盐类的实例包括精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸的盐类等。较佳的酸性氨基酸盐类的实例包括天门冬氨酸、谷氨酸的盐类等。其中，药学上可接受的盐为较佳的。例如，当化合物具有酸性官能团时，盐的实例包括无机盐类，例如碱金属盐类(例如，钠盐、钾盐等)，碱土金属盐类(例如钙盐、镁盐等)等，铵盐，以及当化合物具有碱性官能团时，盐的实例包括无机酸的盐类，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐类等，和有机酸的盐类，例如乙酸、酞酸、延胡索酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸的盐类等。
当化合物(I)含有异构体，例如互变异构体、旋光异构体、立体异构体、位置异构体和旋转异构体时，任何的异构体或混合物也包含在本发明的化合物中。另外，当化合物(I)含有旋光异构体时，由外消旋体分离出的旋光异构体包含在化合物(I)中。
化合物(I)可以晶体形式取得。单晶或晶体混合物都可包含在化合物(I)中。
化合物(I)可为药学上可接受的共晶体或共晶体盐。共晶体或共晶体盐，如文中所用，指由二或多种室温下独特固体所组成的晶体物质，其各自具有不同的物理特性，例如结构、熔点和熔化热、吸湿性、溶解度和稳定性。共晶体或共晶体盐可根据本身已知的共结晶法来制造。
化合物(I)可为溶剂化物(例如，水合物)或非溶剂化物且二者包含在化合物(I)中。
经同位素(例如，2H、3H、11C、14C、18F、35S、125I等)标定或取代的化合物也包含在化合物(I)中。经同位素标定或取代的化合物可用作为，例如用于正电子发射断层扫描(PET)的示踪剂(PET示踪剂)，及预期可用于医学诊断领域中等。
本发明化合物的制造方法如下说明。
在下列制造方法中所使用的原料化合物和试剂以及各步骤中所得到的化合物可各自为盐形式，且这样的盐的实例包括该等类似本发明化合物的盐类等。
当在各步骤中得到的化合物为游离形式时，其可根据本身已知的方法转变为目标盐类。当在各步骤中得到的化合物为盐类时，其可根据本身已知的方法转变为目标游离形式。
在各步骤中得到的化合物可直接用作为反应混合物或作为下个反应的粗产物。或者是，在各步骤中得到的化合物可根据本身已知的方法从反应混合物分离及纯化，例如，分离的方法诸如浓缩、结晶、重结晶、蒸馏、溶剂萃取、分馏、柱层析等。
当在各步骤中所使用的原料化合物和试剂可从市面上购得时，也可直接使用市售产品。
在各步骤的反应中，当反应时间按照所使用的试剂和溶剂的种类而改变时，除非另有说明，否则其一般而言为1min-48hr，较佳地10min-8hr。
在各步骤的反应中，当反应温度按照所使用的试剂和溶剂的种类而改变时，除非另有说明，否则其一般而言为-78℃-300℃，较佳地-78℃-150℃。
在各步骤的反应中，当压力按照所使用的试剂和溶剂的种类而改变时，除非另有说明，否则其一般而言为1atm–20atm，较佳地1atm–3atm。
在各步骤的反应中可使用微波合成器，例如Biotage所制造的Initiator等。当反应温度按照所使用的试剂和溶剂的种类而改变时，除非另有说明，否则其一般而言为室温-300℃，较佳地50℃-250℃。当反应时间按照所使用的试剂和溶剂的种类而改变时，除非另有说明，否则其一般而言为1min-48hr，较佳地1min-8hr。
在各步骤的反应中，除非另有说明，否则使用相对于基质0.5当量–20当量，较佳地0.8当量–5当量的量的试剂。当此试剂是用作为催化剂时，使用相对于基质0.001当量–1当量，较佳地0.01当量-0.2当量的量的试剂。当此试剂是用作为配体时，使用相对于基质0.001当量–1当量，较佳地0.01当量-0.2当量的量的试剂。当此试剂是用作为反应溶剂时，此试剂以溶剂量来使用。
除非另有说明，否则各步骤的反应在无溶剂下，或通过将原料化合物溶解或悬浮于适合的溶剂中来进行。溶剂的实例包括实施例和以下所述的溶剂。
醇类：甲醇、乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、苯甲醇等；
醚类：乙醚、二苯醚、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等；
芳香烃类：氯苯、甲苯、二甲苯等；
饱和烃类：环己烷、己烷等；
酰胺类：N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；
卤化烃类：二氯甲烷、四氯化碳等；
腈类：乙腈等；
亚砜类：二甲基亚砜等；
芳香有机碱：吡啶等；
酸酐类：乙酸酐等；
有机酸：甲酸、乙酸、三氟乙酸等；
无机酸：盐酸、硫酸等；
酯类：乙酸乙酯等；
酮类：丙酮、甲基乙基酮等；
水。
上述溶剂可以适当比例混合使用两种以上。
当各步骤的反应中使用碱时，其实例包括实施例和以下描述的碱。
无机碱：氢氧化钠、氢氧化镁、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等；
有机碱：三乙胺、二乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一烯、咪唑、哌啶等；
金属烷醇类：乙醇钠、叔丁醇钾等；
碱金属氢化物：氢化钠等；
金属酰胺类：酰胺钠、二异丙基酰胺锂、六甲基二硅叠氮化锂等；
有机锂：正丁基锂等。
当各步骤的反应中使用酸或酸催化剂时，其实例包括试试看和以下所述的酸和酸催化剂。
无机酸：盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸、磷酸等；
有机酸：乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、10-樟脑磺酸等；
路易斯酸：三氟化硼乙醚基复合物、碘化锌、无水氯化铝、无水氯化锌、无水氯化铁等.
除非另有说明，否则各步骤的反应根据本身已知的方法来进行，例如描述于《实验化学讲座》，第五版，第13-19卷(日本化学会编)；《新实验化学讲座》，第14-15卷(日本化学会编)；《精细有机化学(Fine Organic Chemistry)》，修订第二版(L.F.Tietze,Th.Eicher,Nankodo)；《有机名称反应，反应机理与实质(Organic Name Reactions,the ReactionMechanism and Essence)》，修订版(Hideo Togo,Kodansha)；《有机合成集(ORGANICSYNTHESES Collective)》第I-VII卷(John Wiley&Sons Inc.)；《实验室中的现代有机合成-标准实验程序集(Modern Organic Synthesis in the Laboratory ACollection ofStandard Experimental Procedures)》(Jie Jack Li,OXFORD UNIVERSITY)；《综合杂环化学III(Comprehensive Heterocyclic Chemistry III)》，第1卷-第14卷(ElsevierJapan)；《命名反应在有机合成中的策略应用(Strategic Applications of NamedReactions in Organic Synthesis)》(Kiyoshi Tomioka译，Kagakudojin)；《综合有机转换(Comprehensive Organic Transformations)》(VCH Publishers Inc.)，1989中的方法或诸如此类，或描述于实施例中的方法。
各步骤中，官能团的保护或去保护反应根据本身已知的方法来进行，例如描述于“有机合成中的保护基团(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第四版”,Wiley-Interscience,Inc.,2007(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts)；“保护基团(ProtectingGroups)第三版”Thieme,2004(P.J.Kocienski)中的方法，或诸如此类，或描述于实例中的方法。
用于醇等的羟基基团和酚的羟基基团的保护基团的实例包括醚-型保护基团，例如甲氧基甲基醚、苯甲醚、叔丁基二甲基甲硅烷基醚、四氢吡喃醚等；羧酸酯-型保护基团，例如乙酸酯等；磺酸酯-型保护基团，例如甲磺酸酯等；碳酸酯-型保护基团，例如叔丁基碳酸酯等等。
用于醛的羰基基团的保护基团的实例包括缩醛-型保护基团，例如二甲基缩醛等；环状缩醛-型保护基团，例如1,3-二噁烷等等。
用于酮的羰基基团的保护基团的实例包括缩酮-型保护基团，例如二甲基缩酮等；环状缩酮-型保护基团，例如1,3-二噁烷等；肟-型保护基团，例如O-甲基肟等；腙-型保护基团，例如N,N-二甲基腙等等。
用于羧基基团的保护基团的实例包括酯-型保护基团，例如甲基酯等；酰胺-型保护基团，例如N,N-二甲基酰胺等等。
用于硫醇的保护基团的实例包括醚-型保护基团，例如苄基硫醚等；酯-型保护基团，例如硫代乙酸酯、硫代碳酸酯、硫代氨甲酸酯等等。
用于氨基基团和芳香族杂环例如咪唑、吡咯、吲哚等的保护基团的实例包括氨甲酸酯-型保护基团，例如氨基甲酸苄基酯等；酰胺-型保护基团，例如乙酰胺等；烷胺-型保护基团，例如N-三苯基甲基胺等；磺酰胺-型保护基团，例如甲磺酰胺等等。
保护基团可根据本身已知的方法移除，例如通过采用使用酸、碱、紫外线、肼、苯肼、N-甲基二硫代氨基甲酸钠、四丁基氟化铵、乙酸钯、三烷基甲硅烷基卤化物(例如，三甲基碘硅烷、三甲基溴硅烷)等的方法、还原法等。
当在各步骤中进行还原反应时，所使用的还原剂的实例包括金属氢化物，例如氢化锂铝、三乙氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL-H)、硼氢化钠、四甲基三乙氧基硼氢化铵等；硼烷，例如硼烷四氢呋喃复合物等；雷尼镍(Raney nickel)；雷尼钴(Raney cobalt)；氢；甲酸；三乙基硅烷等。当还原碳-碳双键或三键或硝基基团或苯甲氧基羰基基团时，可采用使用催化剂，例如钯碳、林德拉催化剂(Lindlar’s catalyst)等的方法。
当在各步骤中进行氧化反应时，所使用的氧化剂的实例包括过氧化物，例如间-氯过氧苯甲酸(mCPBA)、过氧化氢、叔丁基过氧化氢等；过氯酸盐，例如四丁基过氯酸铵等；氯酸盐，例如氯酸钠等；亚氯酸盐，例如亚氯酸钠等；高碘酸盐，例如高碘酸钠等；高价碘试剂，例如亚碘酰苯等；含锰的试剂，例如二氧化锰、过锰酸钾等；铅，例如四乙酸铅等；含铬的试剂，例如氯铬酸吡啶鎓(PCC)、重铬酸吡啶鎓(PDC)、琼斯试剂(Jones reagent)等；卤素化合物，例如N-溴琥珀酰亚胺(NBS)等；氧；臭氧；三氧化硫-吡啶复合物；四氧化锇；二氧化硒；2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯并喹啉(DDQ)、过硫酸氢钾复合盐(oxone)等。
当在各步骤中进行自由基环化反应时，所使用的自由基引发剂的实例包括偶氮化合物，例如偶氮二异丁腈(AIBN)等；可溶于水的自由基引发剂，例如4-4’-偶氮双-4-氰基戊酸(ACPA)等；三乙基硼，在空气或氧的存在下；过氧苯甲酰等。所使用的自由基试剂的实例包括三丁基锡、三三甲基甲硅烷基硅烷、1,1,2,2-四苯基二硅烷、碘钐等。
当在各步骤中进行维蒂希反应(Wittig reaction)时，所使用的维蒂希试剂的实例包括亚烷基膦烷等。亚烷基膦烷可根据本身已知的方法来制备，例如，通过将鏻盐与强碱反应。
当在各步骤中进行霍纳－埃蒙斯反应(Horner-Emmons reaction)时，所使用的试剂的实例包括膦酰基乙酸酯类，例如二甲基膦酰基乙酸甲酯、二乙基膦酰基乙酸乙酯等；和碱类，例如碱金属氢化物、有机锂等。
当在各步骤中进行傅-克反应(Friedel-Crafts reaction)时，使用路易斯酸和酸氯化物的组合，或路易斯酸和烷化剂的组合(例如，烷基卤化物和醇、烯烃等)作为试剂。或者，也可使用有机酸或无机酸取代路易斯酸，以及也可使用酸酐，例如乙酸酐等取代酸氯化物。
当在各步骤中进行芳香族亲核取代反应时，使用亲核试剂(例如，羟基、胺、咪唑等)和碱(例如，有机碱等)的组合，或亲核试剂和酸(例如，有机酸等)的组合，作为试剂。
当在各步骤中进行碳负离子的亲核加成反应、碳负离子的亲核性1,4-加成反应(迈克尔加成反应)或碳负离子的亲和取代反应时，用于产生碳负离子的碱的实例包括有机锂、金属醇化物、无机碱、有机碱等。
当在各步骤中进行格氏反应时(Grignard reaction)，所使用的格氏试剂包括芳基镁卤化物，例如苯基溴化镁等；和烷基镁卤化物，例如甲基溴化镁等。格氏试剂可根据本身已知的方法来制备，例如通过以醚或四氢呋喃作为溶剂将烷基卤化物或芳基卤化物与金属镁反应。
当在各步骤中进行诺文葛尔缩合反应时(Knoevenagel condensationreaction)，使用具有带有二个吸电子基团的活化亚甲基基团的化合物(例如，丙二酸、丙二酸二乙酯、丙二腈)和碱(例如，有机碱、金属醇化物、无机碱)作为试剂。
当在各步骤中进行维尔斯迈尔-哈克反应时(Vilsmeier-Haack reaction)，使用磷酰氯和酰胺衍生物(例如，N,N-二甲基甲酰胺等)作为试剂。
当在各步骤中进行醇、烷基卤化物或磺酸酯的叠氮化反应时，所使用的叠氮化试剂的实例包括叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三甲基叠氮硅烷、叠氮钠等。例如，就醇的叠氮化反应而言，采用使用叠氮磷酸二苯酯和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的方法，使用三甲基叠氮硅烷和路易斯酸的方法等。
当在各步骤中进行还原性胺化反应时，所使用的还原剂的实例包括三乙氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼烷-2-甲基吡啶复合物、氢、甲酸等。当此基质为胺化合物时，所使用的羰基化合物的实例包括多聚甲醛、醛类，例如乙醛等，和酮类，例如环己酮等。当此基质为羰基化合物时，所使用的胺的实例包括氨、伯胺，例如甲胺等；仲胺，例如二甲胺等等。
当在各步骤中进行光延反应时(Mitsunobu reaction)，使用偶氮二羧酸酯(例如，偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)，偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)和三苯基膦，或膦烷试剂(例如，氰基亚甲基三丁基膦烷(Tsunoda reagent)作为试剂。
当在各步骤中进行酯化反应、酰胺化反应或脲形成反应时，所使用的试剂的实例包括酰基卤化物，例如酸氯化物、酸溴化物等；活化羧酸，例如酸酐，活化酯类、硫酸等。羧酸的活化剂的实例包括碳二亚胺缩合剂，例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(WSCD)等；三嗪缩合剂，例如4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉氯化物-正水合物(DMT-MM)等；碳酸酯缩合剂，例如1,1-羰基二咪唑(CDI)等；叠氮磷酸二苯酯(DPPA)；苯并三唑-1-基氧基-三二甲基氨基鏻盐(BOP试剂)；2-氯-1-甲基-碘化吡啶鎓(向山试剂(Mukaiyama reagent))；亚硫酰氯；低碳烷基卤甲酸酯，例如氯甲酸乙酯等；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基六氟磷酸脲鎓(HATU)；硫酸；其组合等。当使用碳二亚胺缩合剂时，可于反应系统中加入一添加剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)、二甲基氨基吡啶(DMAP)等。
当在各步骤中进行偶联反应时，所使用的金属催化剂包括钯化合物，例如乙酸钯(II)、四(三苯基膦)乙酸钯、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双(三乙基膦)钯(II)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)、(三叔丁基膦)钯(0)等；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜、碘化亚铜(I)、二乙酸铜(II)等；铂化合物等。此外，反应系统中可加入碱，且其实例包括有机碱(例如，1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯、N,N-二异丙基乙基胺)、无机碱等。再者，反应系统中可加入配体，且其实例包括有机胺，例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-环己-1,2-二胺、2,2-二吡啶基等；有机磷化合物，例如三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1-二萘基)等等。
当在各步骤中进行硫羰基化反应时，五硫化二磷典型地用作硫羰化剂。或者，也可使用具有1,3,2,4-二硫二磷环丁烷-2,4-二硫化物结构的试剂(例如，2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷环丁烷-2,4-二硫化物(劳森试剂(Lawesson reagent)等)取代五硫化二磷。
当在各步骤中进行沃尔-齐格勒反应(Wohl-Ziegler reaction)时，所使用的卤化剂的实例包括N-碘琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、N-氯琥珀酰亚胺(NCS)、溴、硫酰氯等。此外，可通过以自由基引发剂，例如热、光、过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等进行反应系统反应，加速反应。
当在各步骤中进行羟基基团的卤化反应时，所使用的卤化剂的实例包括用于氯化作用的氢卤酸和无机酸的酸卤化物，尤其是盐酸、亚硫酰氯、氧氯化磷等，用于溴化作用的48％氢溴酸等。此外，可采用通过醇与三苯基膦和四氯化碳或四溴化碳或诸如此类的反应来制造烷基卤化物的方法。或者，也可采用经由二个步骤，包括将醇转变为对应的磺酸酯，然后将磺酸酯与溴化锂、氯化锂或碘化钠反应，制造烷基卤化物的方法。
当在各步骤中进行阿尔布佐夫反应(Arbuzov reaction)时，所使用的试剂的实例包括烷基卤化物，例如溴乙酸乙酯等；和亚磷酸酯，例如亚磷酸三乙酯、亚磷酸三(异丙酯)等。
当在各步骤中进行磺酸酯化反应时，所使用的磺酸化试剂的实例包括甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐等。
当在各步骤中进行水解反应时，使用酸或碱作为试剂。就叔丁酯的水解反应而言，可加入甲酸、三乙基硅烷等，用以还原性捕捉作为副产物的叔丁基阳离子。
当在各步骤中进行脱水反应时，所使用的脱水剂的实例包括硫酸、五氧化二磷、氧氯化磷、N,N’-二环己基碳二亚胺、氧化铝、多聚磷酸等。
当在各步骤中进行库尔蒂斯反应(Curtius reaction)时，使用叠氮化剂(例如，叠氮磷酸二苯酯(DPPA)和叠氮钠等)和水或醇类和碱(例如，三乙胺)的组合物作为试剂。
当在各步骤中进行斯特雷克反应(Strecker reaction)时，所使用的氰化剂的实例包括氰化钠、氰基三甲基硅烷等。
当在各步骤中进行Bruylants反应时，所使用的烷化剂的实例包括芳基卤化镁，例如苯基溴化镁等；和烷基卤化镁，例如甲基溴化镁等。
当在各步骤中进行科里–柴可夫斯基反应(Corey-Chaykovsky reaction)时，所使用的环氧化剂的实例包括三烷基锍盐(trialkylsulfonium salt)、三烷基氧化锍盐(trialkylsulfoxonium salt)等。此外，反应系统中可加入碱，且其实例包括金属醇化物(例如，叔丁醇钾)或碱金属氢化物(例如，氢化钠)等。
当在各步骤中进行氰化反应时，所使用的金属催化剂的实例包括钯化合物，例如氯(2-二环己基膦-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯基膦)钯(0)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(II)、(三叔丁基膦)钯(0)等；镍化合物，例如四(三苯基膦)镍(0)等；铑化合物，例如三(三苯基膦)氯化铑(III)等；钴化合物；铜化合物，例如氧化铜、碘化亚铜(I)、二乙酸铜(II)等；铂化合物等。所使用的氰基化合物的实例包括六氰基亚铁酸钾(II)三水合物、氰化亚铜(I)、氰化锌、氰化钾、氰化钠等。此外，反应系统中可加入碱，且其实例包括有机碱、无机碱等。再者，反应系统中可加入配体，且其实例包括有机胺，例如N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基-环己-1,2-二胺、2,2-二吡啶基等；有机磷化合物，例如2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯、三苯基膦、三叔丁基膦、三环己基膦、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1-二萘基)等。
当在各步骤中进行硝化反应时，所使用的硝化剂的实例包括矿物酸，例如混合酸、硝酸等；硝酸盐，例如硝酸钾、硝酸钠、四甲基硝酸铵、硝酸银等。
当在各步骤中进行亲核性取代反应时，所使用的碱的实例包括有机锂(例如，双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)、金属醇化物(例如，叔丁醇钾)、碱金属氢化物(例如，氢化钠)、无机碱、有机碱等。
当在各步骤中进行O-烷化反应或N-烷化反应时，使用烷化剂(例如，烷基卤化物、烷基磺酸酯等)和碱(例如，有机碱、无机碱、碱金属氢化物等)的组合物作为试剂。
本发明的化合物(I)可根据下列说明的方法来制造。
下列流程中的R1、R2、R3、R4和A如上所定义。
化合物(I)可根据流程1-1所示的方法从化合物(2)来制造。
[流程1-1]
Figure BDA0003082278040000611
其中L1和L2各自独立地为离去基团，M1为硼酸基团(-B(OH)2)，或硼酸酯基团(-B(OR)2；R为C1-6烷基基团)或其环状基团(例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基等)，及其他符号如上所定义。
L1或L2的“离去基团”的实例包括卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)，根据需要卤化的C1-6烷基磺酰氧基基团(例如，钾磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等)，根据需要经取代C6-14芳基磺酰氧基基团[例如，C6-14芳基磺酰氧基基团，根据需要具有1至3个选自C1-6烷基基团(例如，甲基等)的取代基]，根据需要卤化C1-6烷基硫化物基团，根据需要经取代的C6-14芳基硫化物基团，C1-6烷氧基基团(例如，甲氧基等)，硝基基团，间-硝基苯磺酰氧基和萘基磺酰氧基等。
化合物(3)、(4)和(6)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
其中R3为氰基基团的化合物(I)，也可根据流程1-2所示的方法从化合物(2)来制造。
[流程1-2]
Figure BDA0003082278040000621
其中L3为离去基团，及其他符号如上所定义。
L3的“离去基团”的实例包括该等作为L1或L2的“离去基团”示例的离去基团。化合物(7)和(8)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(I)也可根据流程1-3所示的方法从化合物(10)来制造。
[流程1-3]
Figure BDA0003082278040000631
其中P1为氢原子或羟基基团的保护基团，及其他符号如上所定义。
当R3为氯原子时，化合物(I)的R3可通过氰化作用(步骤F)变成氰基基团。
化合物(10)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(3)、化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)分别可根据流程2-1所示的方法从化合物(13)来制造。
[流程2-1]
Figure BDA0003082278040000641
其中E1为羟基基团或离去基团，E2和L4各自独立地为离去基团，R5为氰基基团或离去基团，R6为根据需要经取代的C1-6烷基基团，及其他符号如上所定义。
E1、E2、L4和R5的“离去基团”的实例包括该等作为L1或L2的“离去基团”示例的离去基团。
化合物(13)和(14)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(3)、化合物(6)、化合物(7)和化合物(8)分别也可根据流程2-2所示的方法从化合物(19)来制造。
[流程2-2]
Figure BDA0003082278040000651
其中L5为离去基团，及其他符号如上所定义。
L5的“离去基团”的实例包括该等作为L1或L2的“离去基团”示例的离去基团。
化合物(19)和(21)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(2)可根据流程3-1所示的方法从化合物(22)来制造。
[流程3-1]
Figure BDA0003082278040000661
其中Cy为1,4-经取代环烷基基团，其中该取代作用为，例如氨基基团或羰基基团或羟基基团等，P2为5-元单环芳香族杂环基团等的保护基团，P3为氨基基团或羰基基团或羟基基团等的保护基团，P4为氨基基团等的保护基团，E3为羟基基团或离去基团，及其他符号如上所定义。
E3的“离去基团”的实例包括该等作为L1或L2的“离去基团”示例的离去基团。
化合物(22)和化合物(24)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(2)也可根据流程3-2所示的方法从化合物(29)来制造。
[流程3-2]
Figure BDA0003082278040000671
其中各符号如上所定义。
化合物(29)可为市售产品，或可根据本身已知的方法来制造。
化合物(10)可根据流程3-3所示的方法从化合物(22)来制造。
[流程3-3]
Figure BDA0003082278040000681
其中各符号如上所定义。
用于化合物(I)的起始化合物及/或制造中间物可形成盐。此盐并无特别限制，只要反应可进行即可，其实例包括该等类似根据需要由化合物(I)所形成的盐等等。
就化合物(I)的构型异构体(E、Z型)，当异构化发生时，其可，例如根据公知的分离方法，诸如萃取、重结晶、蒸馏、层析等，分离和纯化，得到纯化合物。此外，对应的纯异构体也可通过使用加热、酸催化剂、过渡金属复合物、金属催化剂、自由基催化剂、光照射、强碱催化剂等，根据Shin Jikken Kagaku Kouza 14(The Chemical Society of Japan ed.)第251至253页第4版，Jikken Kagaku Kouza 19(The Chemical Society of Japan ed.)第273至274页中所描述的方法或其类似的方法，将双键异构化来制得。
按照取代基的种类，化合物(I)含有立体异构体，且各立体异构体及其混合物包含在本发明中。
化合物(I)可为水合物或非水合物。
当需要时，化合物(I)可通过进行单一去保护反应、酰化反应、烷化反应、氢化反应、氧化反应、还原反应、碳链延长反应、卤化反应、取代基交换反应、偶联反应、还原性胺化、碳负离子的亲核性加成反应、格氏试剂和脱氧氟化反应或其二种或更多组合，加以合成。
当通过上述反应得到的目标产物为游离形式时，其可根据公知方法转变成盐，或当得到的目标产物为盐时，其可根据公知方法转变为游离形式或其他盐。由此得到的化合物(I)也可根据已知的方法，例如相转移、溶剂萃取、蒸馏、结晶、重结晶、层析等，从反应混合物中分离出和纯化。
当化合物(I)含有构型异构体时，非对应异构体、构型异构体等，若需要，各自可根据上述分离和纯化方法，加以分离。此外，当化合物(I)为外消旋体时，可根据公知的光学解析分离出d-型和l-型。
由此得到的化合物(I)、其他反应中间物和其起始化合物可根据本身已知的方法，例如萃取、浓缩、中和、过滤、蒸馏、重结晶、柱层析、薄层层析、制备式高效液相层析(制备式HPLC)、中压制备式液相层析(中压制备式LC)等，从反应混合物中分离出及纯化。
化合物(I)的盐可根据本身已知的方法来制造。例如，当化合物(I)为碱性化合物时，其可通过加入无机酸或有机酸来制造，或当化合物(I)为酸性化合物时，可通过加入有机碱或无机碱来制造。
当化合物(I)含有旋光异构体时，各旋光异构体及其混合物包含在本发明的范围内，且若需要这些异构体可根据本身已知的方法进行光学解析或可分别制造。
当化合物(I)含有构型异构体时，非对应异构体、构型异构体等，若需要各自可根据上述分离和纯化方法分离。此外，当化合物(I)为外消旋体时，可根据公知的光学解析分离出S-型和R-型。
当化合物(I)含有立体异构体时，各异构体及其混合物包含在本发明中。
化合物(I)可为前药。化合物(I)的前药指化合物其在活体内的生理条件下由于酶、胃液等以反应转变成化合物(I)，亦即，化合物其根据酶，以氧化、还原、水解等转变成化合物(I)；化合物其由于胃液等，通过水解转变成化合物(I)。
化合物(I)的前药可为通过将化合物(I)的氨基基团进行酰化、烷化或磷酸化所得到的化合物(例如，通过将化合物(I)的氨基基团进行十二烷酰化、丙胺酰化、戊氨基羰基化、(5-甲基-2-氧代-1,3-右丙氧酚-4-基)甲氧基羰基化、四氢呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙酰氧基甲基化或叔丁基化等所得到的化合物)；通过将化合物(I)的羟基基团进行酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化所得到的化合物(例如，通过将化合物(I)的羟基基团进行乙酰化、棕榈酰化、丙酰化、三甲基乙酰化、琥珀酰化、延胡索酰化、丙胺酰化或二甲基氨基甲基羰基化等所得到的化合物)；通过通过将化合物(I)的羧基基团进行酯化或酰胺化所得到的化合物(例如，通过将化合物(I)的羧基基团进行乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基氨基甲基酯化、三甲基乙酰氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-右丙氧酚-4-基)甲基酯化、环己氧基羰基乙基酯化或甲酰胺化等所得到的化合物)等。任何这些化合物可通过本身已知的方法从化合物(I)来制造。化合物(I)的前药可如Development of Pharmaceutical Products,vol.7,Molecule Design,163-198,HirokawaShoten(1990)中所述，是在生理条件下转变为化合物(I)的化合物。
化合物(I)或其前药(可缩写为本发明化合物)具有优异的活体内动力学(例如，血浆药物半衰期、脑内可转移性、代谢稳定性)，显示低毒性(例如，就肝毒性、急性毒性、慢性毒性、基因毒性、生殖毒性、心毒性、细胞毒性、药物交互作用、致癌性等；尤其是细胞毒性、肝毒性而言，为更优异的医药品)。本发明的化合物就改良的细胞毒性而言，为非常有用的医药品。本发明的化合物直接用作为医药品或与药学上可接受的载剂或诸如此类混合为医药组成物，安全地经口或非经肠投予哺乳动物(例如，人类、猴子、牛、马、猪、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、绵羊和山羊)。“非经肠”的实例包括静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、皮内、灌输、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内和肿瘤内给药，投予肿瘤附近等，以及直接投予病灶。
因为本发明的化合物具有优异的CaMKII抑制作用，预期可用于动物，尤其是哺乳动物中(例如，人类、猴子、猫、猪、马、牛、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、兔等)，预防或治疗例如
心脏疾病(心肥大、急性心衰和慢性心衰包括缺血性心衰、心肌病变、心绞痛、心肌炎、心房/心室心律不齐、心搏过速、心肌梗塞等)、心肌缺氧、静脉血不足、心肌梗塞后过渡至心衰、静脉血不足、肺源性心脏病、动脉血管硬化包括冠状动脉(动脉瘤、冠状动脉硬化、脑动脉硬化、周边动脉硬化等)，血管肥厚、血管肥厚/阻塞和干预后器官损伤(冠状动脉血管成形术、支架放置、冠状动脉血管镜、血管内超声波、冠状动脉血栓溶解治疗等)，搭桥手术后血管再阻塞/再硬化、人工心肺术后的心功能减退、呼吸疾病(寒冷症候群、肺炎、气喘、肺高血压、肺血栓/肺栓塞)，骨骼疾病(非代谢性骨骼疾病，例如骨折、再骨折、骨畸形/退行性脊椎关节病、骨肉瘤、骨髓瘤、发育异常及脊柱侧弯、骨缺损、骨质疏松、骨软化、佝偻病、囊状纤维性骨炎、肾性骨病、佩吉特氏骨病、僵直性脊髓炎、慢性类风湿性关节炎、膝关节病和其类似病症的关节组织破坏等)，发炎性疾病(糖尿病并发症，例如视网膜病变、肾病变、神经损伤、大血管病变等；关节炎，例如类风湿性关节炎、骨关节炎、风湿脊髓炎、骨膜炎等；手术/创伤后发炎；减少肿胀；咽喉炎；膀胱炎；肺炎；异位性皮肤炎；发炎性肠疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎等；脑膜炎；发炎性眼睛疾病；发炎性肺疾病，例如肺炎、硅肺、肺结节病、肺结核等等)，过敏性疾病(过敏性鼻炎、结膜炎、胃肠过敏、花粉过敏、过敏性休克等)，药物依赖、神经退化疾病(阿尔兹海默症、帕金森氏症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、AIDS脑病变等)，中枢神经系统损伤(例如脑出血和脑梗塞及其后效应和并发症、头部受伤、脊椎损伤、脑水肿、感觉障碍、感觉异常、自律神经功能障碍、自律神经功能异常、多发性硬化症等)、失智症、记忆不清、意识不清、失忆症、焦虑症候群、神经症候群、不愉快症状、心理症状(忧郁、癫痫、酒精依赖等)，缺血性周边循环病症、深静脉栓塞、阻塞性周边循环病症、闭塞性动脉硬化(ASO)、栓塞血管炎阻塞症、糖尿病(第1型糖尿病、第2型糖尿病、妊娠性糖尿病等)、糖尿病并发症(神经损伤、肾病变、视网膜病变、白内障、大血管病变、骨质缺乏、糖尿病高渗性昏迷、感染疾病、糖尿病性坏疽、口干症、听力恶化、脑血管损伤、周边循环病症等)、尿失禁、代谢/营养病症(肥胖症、高脂血症、糖尿病、葡萄糖耐受不良、高尿酸血症、高钾血症、高钠血症等)、代谢症候群、内脏肥胖症候群、男性或女性性功能障碍等，和
用于预防和治疗味觉障碍、嗅觉障碍、血压的昼夜节律异常、脑血管损伤(无症状性脑血管损伤、过渡性脑缺血发作、中风、脑血管失智症、高血压性脑病变、脑梗塞等)、脑水肿、脑循环障碍、脑血管损伤的再发生和后遗效应(神经症候群、心理症候群、主观症候群；日常生活活动障碍等)，肾疾病(肾炎、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾衰竭、栓塞性微血管病变、糖尿病肾病变、肾病症候群、高血压性肾硬化、透析并发症，器官损伤包括放射线照射的肾病变等)，移植后的红细胞增多症/高血压/器官损伤/血管肥厚、移植后排斥、眼部病症(青光眼、眼高血压等)，血栓、多重器官衰竭、内皮功能障碍、高血压性耳鸣、其他循环疾病(缺血性脑循环障碍、雷诺氏病(Raynaud's disease)、柏格氏病(Buerger's disease)等)、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺炎、卡氏囊虫肺炎、结缔组织病症(例如，全身性红斑、硬皮症、多动脉炎等)，肝病症(肝炎和肝硬化包括慢性型等)，门脉高压、消化病症(胃炎、胃癌、胃手术后的病症、消化不良、食道溃疡、胰脏炎、大肠息肉、胆结石、痔疮问题、食道和胃静脉曲张破裂等)，血液/造血病症(红细胞增多症、血管性紫癜、自体免疫溶血性贫血、弥漫性血管内凝固症候群、多发性骨髓瘤等)，实体瘤、肿瘤(恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤、消化器官((例如，胃、肠等)癌症等)，与其有关的癌症和恶性病、癌症转移、内分泌病症(爱迪生氏病(Addison's disease)、库欣氏症候群(Cushing's syndrome)、嗜铬细胞瘤、原发性多醛酮症等)，库贾氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、泌尿/男性生殖器官疾病(膀胱炎、前列腺肥大、前列腺癌、性感染疾病等)，妇科病症(更年期病症、妊娠毒血症、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、卵巢疾病、乳房疾病、性感染疾病等)，由环境/职业因素所造成的疾病(例如，放射线伤害、紫外线/红外线/激光束的伤害、高原反应等)，感染疾病(病毒感染疾病，例如巨细胞病毒、流感病毒和疱疹病毒、立克次体染疾病、细菌感染疾病等)、妊娠毒血症(败血症、败血性休克、内毒素休克、革兰氏阴性菌败血症、毒素休克症候群等)，耳鼻喉病症(美尼尔氏症、耳鸣、味觉障碍、眩晕、平衡障碍、吞咽障碍等)，皮肤疾病(瘢瘤、血管瘤、银屑病等)，透析低血压、重症肌无力、全身性病症，例如慢性疲劳症候群等，尤其是心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)等。
文中，预防心脏疾病的概念包括心肌梗塞、心绞痛发作、心脏搭桥手术、血栓治疗、冠状动脉血管重建等的预后治疗，心脏疾病治疗的概念包括抑制心衰的恶化或严重度(包括收缩性衰竭HFrEF和保持射出分率的心衰HFpEF)，及用于严重心衰/心律不齐等中在进行非药物疗法时维持心脏功能(例如，植入性除颤器、心交感神经切除、心导管消融、心脏节律器、主动脉内球囊抽吸、辅助人工心脏、巴蒂斯塔操作、细胞移植、基因疗法、心脏移植等)。当本发明化合物应用于预防或治疗心衰时，通过短时给药，预期可达到改善心脏收缩和舒张，而无副作用，例如血压降低、心搏过速、肾血流量下降等，与病因的差别无关，例如缺血性心脏病、心肌病变、高血压等，和症状，例如收缩性衰竭、舒张性衰竭等。再者，除了短期心脏功能改善外，预期可到预后的长期改善(存活率、再入院率、心脏事件率等)。当本发明化合物应用于预防或治疗心律不齐时，预期可达到症状改善或缓解，与病因和心房/心室的差别无关。此外，预期可达到预后的长期改善(存活率、再入院率、心脏事件率等)。
当本发明化合物的剂量按照给药路径、症状等而变时，例如，当化合物经口投予心脏疾病的病患时(成人，体重40–80kg，例如60kg)，剂量为，例如0.001–1000mg/kg体重/天，较佳地0.01–100mg/kg体重/天，更佳地0.1–10mg/kg体重/天。此量可每天分1至3次给药。
含有本发明化合物的医药品可单独使用或为含有本发明化合物和药学上可接受的载剂的医药组成物根据本身已知的方法如医药制备物的制造方法来使用(例如，日本药典中(Japanese Pharmacopoeia)等等所描述的方法)。含有本发明化合物的医药品可以，例如锭剂(包括糖衣锭、膜衣锭、舌下锭、口服崩解锭剂、颊内等)、片剂、散剂、颗粒、胶囊(包括软式胶囊和微胶囊)、喉锭、糖浆、液体、乳液、悬浮液、控制释放制备物(例如，立即释放制备物、持续释放制备物、持续释放微胶囊)、气雾、膜片(例如，口服崩解膜，口腔黏膜黏附膜片)，注射(例如，皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、腹膜内注射)，滴灌，经皮吸收型制备物，软膏，黏附制备物；栓剂(例如，直肠栓剂、阴道栓剂)，丸剂，鼻部制备物、肺部制备物(吸入剂)，眼滴剂等之形式，口服或非经肠(例如，静脉内、肌肉内、皮下、器官内、鼻内、皮内、灌输、脑内、直肠内、阴道内、腹膜内投予及投予病灶)安全给药。
如前文所提“药学上可接受的载剂”，可使用各种公知用作为制备物质(起始物质)的有机或无机载剂。例如，赋形剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等可用于固体制备物，而溶剂、助溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、舒缓剂等用于液体制备物。若需要，制备物添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂等也可使用。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、淀粉、玉米淀粉、晶体纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘结剂的实例包括晶体纤维素、白糖、D-甘露糖、糊精、羟丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。悬浮剂的实例包括界面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基铵(benzalkoniumchloride)、苄索氯铵(benzetonium chloride)、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；等。
等张剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
舒缓剂的实例包括苯甲醇等。
防腐剂的实例包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育醇等。
当医药组成物根据剂型、给药方法、载剂等而变时，其可根据公知的方法通过加入，一般而言0.01-100％(w/w)，较佳地0.1-95％(w/w)的制备物总量比例的本发明化合物，来制造。
当本发明化合物施用于各上述疾病时，其可与医药剂(下文缩写为并用药)或一般采用于这样的疾病的治疗方法的适当组合来使用。就心衰而言，例如，其可与下列药剂同时使用：血管收缩素转换酶(ACE)抑制剂(例如，阿拉普利(alacepril)、卡托普利(captopril)、西拉普利(cilazapril)、地拉普利(delapril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)、替莫普利(temocapril)、群多普利(trandolapril)、喹那普利(quinapril)、咪达普利(imidapril)、贝那普利(benazepril)、培哚普利(perendopril)等)，血管收缩素II受体拮抗剂(例如，氯沙坦(losartan)、坎地沙坦(candesartancillexetil)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(termisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)福拉沙坦(forasartan)等)，血管收缩素II受体拮抗剂/NEP抑制剂组合剂(entresto)，β受体拮抗剂(例如，普萘洛尔(propranolol)、纳多洛尔(nadolol)、第莫洛(timolol)、尼普地洛(nipradilol)、布尼洛尔(bunitorolol)、茚诺洛尔(indenolol)、喷布洛尔(penbutolol)、卡替洛尔(carteolol)、卡维地洛(carvedilol)、吲哚洛尔(pindolol)、阿替洛尔(atenolol)、比索洛尔(bisoprolol)、美托洛尔(metoprolol)、拉贝洛尔(labetalol)、氨磺洛尔(amosulalol)、阿罗洛尔(arotinolol)等)，Ca拮抗剂(例如，马尼地平(manidipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼伐地平(nilvadipine)、尼索地平(nisoldipine)、尼群地平(nitrendipine)、贝尼地平(benidipine)、氨氯地平(amlodipine)、阿雷地平(aranidipine)等)，利尿剂(例如，噻嗪类利尿剂，例如苄基氢氯噻嗪(benzylhydrochlorothiazide)、环戊氯噻嗪(cyclopentiazide)、乙噻嗪(ethiazide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氢氟甲噻嗪(hydroflumethiazide)、甲氯噻嗪(methyclothiazide)、戊氟噻嗪(penfluthiazide)、泊利噻嗪(polythiazide)、三氯噻嗪(trichlormethiazide)等；环利尿剂，例如氯噻酮(chlorthalidone)、氯非那胺(clofenamide)、吲达帕胺(indapamide)、美夫西特(mefruside)、美替克仑(meticrane)、美通拉隆(sotolazone)、三溴化硼(tribamide)、喹乙宗(quinethazone)、美托拉宗(metolazone)、呋塞米(furosemide)、美夫西特(mefruside)等；保钾利尿剂，例如螺内酯(spironolactone)、氨苯喋啶(triamterene)等；等)，洋地黄制备物(digitalispreparation)(例如，洋地黄毒苷(Digitoxin)、地高辛(Digoxin)、甲基地高辛、毛花苷C(Lanatoside C)、海葱次苷(Proscillaridin)等)，ANP或BNP制备物，Ca敏化剂(例如，匹莫苯(pimobendan)等)，抗凝血剂(例如，华法林(warfarin)、柠檬酸钠、活化蛋白C、组织因子路径抑制剂、抗凝血酶III、达肝素钠(dalteparin sodium)、阿加曲班(aragatroban)、加贝酯(gabexate)、奥扎格雷钠(sodium ozagrel)、多稀酸乙酯(ethyl icosapentate)、贝前列素钠(beraprost sodium)、前列地尔(alprostadil)、己酮可哥碱(pentoxifylline)、替索激酶(tisokinase)、链激酶(streptokinase)等)，抗心律不齐药物(例如，钠通道阻断剂，例如奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿马林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普罗帕酮(propafenone)、氟卡尼(flecainide)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等；钾通道阻断剂，例如胺碘酮(amiodarone)等；钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)、地尔硫
Figure BDA0003082278040000761
(diltiazem)等；等)，PDE抑制剂(例如，氨力农(amrinone)、米力农(milrinone)、盐酸奥普力农(olprinonehydrochloride)等)，用于糖尿病的治疗剂(例如，磺酰脲类，例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(Chlorpropamide)、氯磺吡脲(Glyclopyramide)、乙酰磺环己脲(Acetohexamide)、甲磺氮卓脲(Tolazamide)、格列本脲(Glibenclamide)、氨磺丁唑(Glybuzole)等；双胍类，例如盐酸二甲双胍(metformin hydrochloride)、盐酸丁双胍(buformin hydrochloride)等；α-糖苷酶抑制剂，例如伏格列波糖(voglibose)、阿卡波糖(acarbose)等，胰岛素敏化剂，例如吡格列酮(pioglitazone)、曲格列酮(troglitazone)等；SGLT2抑制剂，例如伊格列净(ipragliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、(ruseogurifurojin)、托格列净(tofogliflozin)、坎格列净(canagliflozin)、恩格列净(empagliflozin)等；胰岛素、升糖素；用于糖尿病并发症的治疗药，例如依帕司他(epalrestat)等；等)，抗-肥胖症药物等，及当进行植入式人工心脏、植入式除颤器、心室起搏器、巴提斯达氏手术、心脏移植或细胞移植时，也可应用。此外，就心律不齐，例如，其可与其他的抗心律不齐药物同时使用(例如，钠通道阻断剂，例如氟卡尼(flecainide)、奎尼丁(quinidine)、普鲁卡因胺(procainamide)、丙吡胺(disopyramide)、阿马林(ajmaline)、西苯唑啉(cibenzoline)、利多卡因(lidocain)、二苯妥英(diphenylhydantoin)、美西律(mexiletine)、普罗帕酮(propafenone)、吡西卡尼(pilsicainide)、苯妥英(phenytoin)等；甲通道阻断剂，例如胺碘酮(amiodarone)等；钙通道阻断剂，例如维拉帕米(verapamil)、地尔硫
Figure BDA0003082278040000771
(diltiazem)等等)和β受体拮抗剂，非药物治疗(例如，植入性除颤器、心交感神经切除、心导管消融、心脏节律器等)。此外，急性心肌梗塞后或在心肌梗塞预后期间，例如，此化合物可与抗血栓剂组合使用(例如，抗凝血剂，例如肝素钠、肝素钙、华法林等；血栓溶解剂，例如尿激酶(urokinase)等；抗血小板药物，例如阿司匹林、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)(anturan)、双嘧达莫(dipyridamole)(persantin)、噻氯匹定(ticropidine)(panaldine)、西洛他唑(cilostazol)(pletal)、氯吡格雷(clopidogrel)等；等)，血管收缩素转化酶抑制剂、血管收缩素II受体拮抗剂、β受体拮抗剂、用于糖尿病的治疗药物、用于高脂血症的治疗药物(例如，HMG-CoA还原酶抑制剂，例如普伐他汀(pravastatine)、氟伐他汀(fluvastatine)、西立伐他汀(cerivastatine)、阿托伐他汀(atorvastatine)等；贝特酸(fibrate)药物，例如辛菲贝特(sinfibrate)、氯贝酸铝(clofibrate aluminum)、克利贝特(clinofibrate)、非诺贝特(fenofibrate)等；等)，冠状动脉重建手术，例如PTCA、CABG等；等。再者，在慢性类风湿性关节炎中，例如此化合物可与非类固醇抗发炎剂组合使用(例如，乙酰胺酚(acetaminophen)、非那西丁(phenacetin)、邻乙氧苯甲酰胺(ethenzamide)、安乃近(sulpyrine)、安替比林(antipyrine)、migrenine、阿司匹林、甲芬那酸(mefenamic acid)、氟芬那酸(Flufenamic acid)、双氯芬酸钠(diclofenac sodium)、索洛芬钠(Loxoprofen sodium)、苯基丁氮酮(Phenylbutazone)、吲哚美辛(Indomethacin)、布洛芬(ibuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、奥沙普秦(oxaprozin)、氟洛芬(flurbiprofen)、芬布芬(fenbufen)、普拉洛芬(pranoprofen)、夫洛非宁(floctafenine)、依匹挫(epirizole)、盐酸噻拉米特(tiaramidehydrochloride)、扎托洛芬(zaltoprofen)、甲横酸加贝酯(gabexate mesylate)、卡莫司他(camostat mesylate)，乌司他丁(ulinastatin)，秋水仙碱(colchicine)，丙磺舒(probenecid)，磺吡酮(sulfinpyrazone)，苯溴马隆(benzbromarone)，别嘌呤醇(allopurinol)，金硫丁二钠(sodium aurothiomalate)，透明质酸钠(sodiumhyaluronate)、水杨酸钠(sodium salicylate)、盐酸吗啡(morphine hydrochloride)、水杨酸(salicylic acid)、阿托品(atropine)、东莨菪碱(scopolamine)、吗啡(morphine)、呱替啶(pethidine)、左啡诺(levorphanol)、酮洛芬(ketoprofen)、萘普生(naproxen)、羟吗啡酮(oxymorphone)或其盐等)，免疫调节剂或免疫抑制剂(例如，甲胺喋呤(methotrexate)、环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、胍立莫司(gusperimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)、抗淋巴球血清、干燥磺酸化免疫球蛋白、红细胞生成素、集落刺激因子、介白素、干扰素等)，类固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)、己烯雌酚(hexestrol)、甲巯咪唑(methimazole)、倍他美松磷酸(betamethasone)、去炎松(triamcinolone)、去炎松缩丙酮(triamcinoloneacetonide)、氟轻松(fluocinonide)、醋酸氟轻松(fluocinoloneacetonide)、泼尼松龙(prednisolone)、甲基泼尼松龙(prednisolone)、醋酸可的松(cortisone acetate)、氢羟肾上腺皮质素(hydrocortisone)、醋酸氟米龙(fluorometholone)、贝克每松(beclometasonedipropionate)、雌三醇(estriol)等)，p38 MAP激酶抑制剂、抗-TNF-α药物(例如，依那西普(etanercept)、英夫利昔单抗(infliximab)、D2E7、CDP-571、PASS TNF-α、可溶性TNF-α受体、TNF-α结合蛋白、抗-TNF-α抗体等)，还氧化酶抑制剂(例如，水杨酸衍生物，例如希乐葆(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、阿司匹林等、MK-663、维得考昔valdecoxib、SC-57666、帝罗考昔tiracoxib、S-2474、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indomethacin)、洛索洛芬(loxoprofen)等)等。
再者，当施用于上述个别疾病时，可能使用本发明化合物与生物产品的组合(例如：抗体、疫苗制备物等)，以及可能应用此化合物与基因疗法的组合等，作为组合疗法。就抗体和疫苗制备物，例如，可提及血管收缩素II的疫苗制备物、CETP的疫苗制备物、CETP抗体、TNFα抗体、其他细胞激素的抗体、类淀粉蛋白β疫苗制备物、第1型糖尿病疫苗(Peptor公司的DIAPEP-277等)、抗-HIV抗体、HIV疫苗制备物等、细胞激素的抗体和疫苗制备物、肾素-血管收缩素酶及其产品和涉及血液脂质代谢的酶和蛋白的抗体及疫苗制备物、涉及血液凝固-纤维蛋白溶解系统的酶和蛋白的抗体及疫苗制备物、涉及葡萄糖代谢和胰岛素阻抗的蛋白的抗体和疫苗制备物等。此外，与涉及生长因子，例如GH、IGF等的生物产品组合使用为可能的。就基因疗法，可提及例如，使用与细胞激素有关的基因、肾素-血管收缩素酶、G蛋白、G蛋白-偶和受体及其磷酸酶及其产品的治疗方法，使用DNA诱饵，例如NFκB诱饵等的治疗法，使用反义的治疗法、使用与涉及血液脂质代谢的酶和蛋白有关的基因(例如，与胆固醇、三酸甘油酯或HDL-胆固醇或血液磷脂质等的代谢、排泄和吸收有关的基因)的治疗法，使用与涉及瞄准周边血管阻塞等的血管新生疗法的酶和蛋白(例如，生长因子，诸如HGF、VEGF等等)相关基因的治疗法，使用涉及葡萄糖代谢和胰岛素阻抗的相关蛋白的基因的治疗法，细胞激素例如TNF-α的反义等等。此外，可能使用此化合物与各种器官再生法的组合，如心脏再生、肾脏再生、胰脏再生、血管再生等、使用骨髓细胞的细胞移植疗法(骨髓单核细胞、骨髓间充质干细胞等)，及使用组织工程的人造器官(人造血管和心肌细胞层片)。
通过将本发明化合物和併用药组合，可达到优异的效应，例如
(1)相较于单一投予本发明化合物或併用药，剂量可降低，
(2)与本发明化合物组合的药物可根据病患的症状来选择(轻症情况、严重情况等)，
(3)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机制的併用药，可设定较长的治疗期，
(4)通过选择与本发明化合物具有不同作用和机制的併用药，可设计持续的治疗效应，
(5)通过将本发明化合物和併用药等组合使用，可提供协同效应。
组合使用的本发明化合物和併用药在下文中称为“本发明的组合药剂”。
当使用本发明的组合药剂时，本发明化合物和併用药的投药时间并无限制，且该併用药并无限制，且本发明化合物或其医药组成物和併用药或其医药组成物可同时投予一个体，或可在不同的时间给药。併用药的剂量可根据临床使用的剂量来决定，且可按照投药对象、投药路径、疾病、组合等适当地选择。
本发明併用药的给药模式并无特别限制，且只要本发明化合物和併用药组合给药即足够。这样的给药模式的实例包括下列方法：
(1)投予通过同时处理本发明化合物和併用药所得到的单一制备物，(2)通过相同给药路径同时投予二种分别制造的本发明化合物和併用药的制备物，(3)通过相同给药路径，以分开的方式投予二种分别制造的本发明化合物和併用药的制备物，(4)通过不同的给药路径同时投予二种分别制造的本发明化合物和併用药的制备物，(5)通过不同的给药路径，以分开的方式投予二种分别制造的本发明化合物和併用药的制备物，(例如，以本发明化合物和併用药的给药顺序或相反的顺序)等。
本发明的组合药剂具有低毒性。例如，本发明化合物或(及)前述併用药可与药理学上可接受的载剂组合，根据已知的方法制备医药组成物，例如锭剂(包括糖衣锭和膜衣锭)、散剂、颗粒、胶囊(包括软式胶囊)、液体、注射、栓剂、持续释放剂等。这些组成物可经口或非经口(例如，局部、直肠、静脉内给药)安全给药。注射可以静脉内、肌肉内、皮下给药，或通过器官内给药或直接投予病灶。
可用于制造本发明的组合药剂的药理学上可接受的载剂，可提及各种公知用作制备物材料的有机或无机载剂物质。就固体制备物，可使用例如，赋形剂、粘结剂和崩解剂。就液体制备物，可使用例如，溶剂、助溶剂、悬浮剂、等张剂、缓冲剂、舒缓剂等。若需要，可适当使用适量的常用防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、吸附剂、湿润剂等。
赋形剂的实例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖、淀粉、玉米淀粉、晶体纤维素、轻质无水硅酸等。
润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、胶体二氧化硅等。
粘结剂的实例包括晶体纤维素、白糖、D-甘露糖、糊精、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等。
崩解剂的实例包括淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、L-羟丙基纤维素等。
溶剂的实例包括注射用水、醇、丙二醇、聚乙二醇(Macrogol)、芝麻油、玉米油、橄榄油等。
助溶剂的实例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲醇、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠等。
悬浮剂的实例包括界面活性剂，例如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、氯化烷基二甲基苄基铵(benzalkonium chloride)、苄索氯铵(benzetoniumchloride)、甘油单硬脂酸酯等；亲水性聚合物，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等；等。
等张剂的实例包括葡萄糖、D-山梨醇、氯化钠、甘油、D-甘露醇等。
缓冲剂的实例包括缓冲溶液，例如磷酸盐、乙酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐等。
舒缓剂的实例包括苯甲醇等。
防腐剂的实例包括对氧基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去水乙酸、山梨酸等。
抗氧化剂的实例包括亚硫酸盐、抗坏血酸、α-生育醇等。
本发明的组合药剂中本发明化合物与併用药的混合比率可按照给药对象、给药路径、疾病等而适当选择。
例如，本发明的组合药剂中本发明化合物的含量按照制备物形式而不同，且以制备物为基准，通常从约0.01至约100wt％，较佳地从约0.1至约50wt％，更佳地从约0.5至约20wt％。
本发明的组合药剂中併用药的含量按照制备物形式而不同，且以制备物为基准，通常从约0.01至约100wt％，较佳地从约0.1至约50wt％，更佳地从约0.5至约20wt％。
本发明的组合药剂中添加剂，例如载剂等的含量按照制备物形式而不同，且以制备物为基准，通常从约1至约99.99wt％，较佳地从约10至约90wt％。
当本发明化合物和併用药分别调配于制备物中时，其含量类似上述。
实施例
本发明通过参照实施例、实验的实施例和制剂实施例详细说明如下，其不应视为限制，且本发明在本发明的范围内可改变。
在下列实例中，“室温”一般指约10℃至约35℃。除非另有说明，否则所指出用于混合溶剂的比率为体积比。除非另有说明，否则％指wt％。
除非特别说明，否则在实例中柱层析的洗脱在以TLC(薄层层析)观察下进行。就TLC观察，使用由Merck公司所制造的60F254作为TLC层析板，且使用作为柱层析的洗脱液溶剂的溶剂，作为展开溶剂。为了检测，采用UV检测器。在硅胶柱层析中，NH指使用氨基丙基硅烷-键合的硅胶，而Diol指使用3-(2,3-二羟基丙氧基)丙基硅烷-键合的硅胶。在制备式HPLC中(高效液相层析)，C18指使用十八烷基-键合的硅胶。除非另有说明，否则所指出用于洗脱溶剂的比率为体积比。
就1H NMR分析，使用ACD/SpecManager(商品名)软件等。具有非常轻微质子的羟基基团、氨基基团等的波峰，可能不描述。
MS以LC/MS测量。就离子化方法，使用ESI法或APCI法。数据显示实际测量值(实测)。一般而言，观察分子离子波峰，且可能观察到碎片离子。在盐的情况下，一般而言观察到游离形式的分子离子波峰和碎片离子波峰。
用于旋光度的样本浓度(c)单位([α]D)为g/100mL。
元素分析值(Anal.)以计算值(计算)和实际测量值(实测)来表述。
实例中X-光粉末衍射的波峰指使用Cu Kα-光做为射线源以Ultima IV(Rigaku公司，日本)于室温所测量的波峰。测量条件如下：
电压/电流：40kV/50mA
扫描速率：6degree/min
2θ的扫描范围：2-35度
实例中X-光粉末衍射的结晶度以Hermans法计算。
在实例中，使用下列缩写。
mp：熔点
MS：质谱
M：摩尔浓度
N：当量浓度
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
1H NMR：质子核磁共振
LC/MS：液相层析质谱仪
ESI：电喷雾电离，电子喷雾电离
APCI：大气压化学电离，大气压化学电离
AcOH：乙酸
Boc：叔丁氧基羰基
n-BuOH：正丁醇
CH3CN：乙腈
CPME：环戊基甲基醚
DIAD：偶氮二羧酸二异丙酯
DMA：N,N-二甲基乙酰胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DME：1,2-二甲氧基乙烷
DMSO：二甲基亚砜
DPPA：叠氮磷酸二苯酯
EtOH：乙醇
IPE：异丙醚
MeOH：甲醇
NMP：N-甲基吡咯烷酮
Pd(dppf)Cl2：二氯[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)
实施例1
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯
于4-溴-2-羟基苯甲腈(14.5g)、(2R)-2-羟基丙酸甲酯(15.3g)、三苯基膦(57.6g)和THF(无水)(150mL)的混合物中于0℃加入2.2M(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯甲苯溶液(116mL)。将混合物于室温氮气气氛下搅拌至过夜。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(20.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.3Hz,1H)，7.47(d,J＝1.6Hz,1H)，7.35(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H)，5.40(q,J＝6.8Hz,1H)，3.71(s,3H)，1.57(d,J＝6.8Hz,3H)。
B)4-溴-2-(((2S)-1-羟基丙-2-基)氧基)苯甲腈
于(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)丙酸甲酯(20.0g)、THF(无水)(100mL)和MeOH(170mL)的混合物中于0℃加入硼氢化钠(2.66g)，并将混合物在室温于氮气气氛下搅拌。搅拌3hr后，在0℃于混合物中加入另外的硼氢化钠(2.13g)，并将混合物于室温搅拌至过夜。在0℃于混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物于减压下浓缩，并将残余物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩得到标题化合物(18.0g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝8.3Hz,1H),7.60(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),4.97(t,J＝5.5Hz,1H),4.71(sxt,J＝5.7Hz,1H),3.50-3.57(m,2H),1.23(d,J＝6.1Hz,3H)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯
于4-溴-2-(((2S)-1-羟基丙-2-基)氧基)苯甲腈(32.6g)、三乙胺(25.8g)和THF(无水)(300mL)的混合物中于0℃加入甲磺酰氯(20.4g)。将混合物于室温氮气气氛下搅拌2hr。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH、乙酸乙酯)得到标题化合物(42.5g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.34(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.07(quind,J＝6.2,3.0Hz,1H),4.42-4.49(m,1H),4.31-4.40(m,1H),3.21-3.25(m,3H),1.33(d,J＝6.2Hz,3H)；MS m/z 334.1[M+H]+.
D)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
于(2S)-2-(5-溴-2-氰基苯氧基)甲磺酸丙酯(25.0g)、1H-四唑(10.5g)和DMF(无水)(100mL)的混合物中于室温加入碳酸钾(20.7g)，并将混合物于80℃搅拌至过夜。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(10.3g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.88-9.02(m,1H)，7.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),4.79-4.89(m,2H),4.64-4.77(m,1H),1.44-1.51(m,3H)；MS m/z 308.2[M+H]+.
E)4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
于4-溴-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈(6.30g)和DMSO(120mL)的混合物中于室温加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼戊环(7.79g)和Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(1.67g)，并将混合物于100℃氮气气氛下搅拌3hr。在室温于反应溶液中加入水，并通过过滤将不溶的物质移除。将滤液以乙酸乙酯-水分配，并将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩，得到标题化合物。将得到的标题化合物用于下个反应无纯化。
MS m/z 356.3[M+H]+.
F)(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈(7.26g)、5-溴-2-氯嘧啶(5.93g)、Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(1.67g)和碳酸铯(20.0g)溶于DME(80mL)和水(20mL)的混合物于100℃氮气气氛下搅拌5hr。将混合物以水骤冷。将不可溶的物质通过过滤移除，并将滤液以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)及从乙酸乙酯/IPE结晶，得到标题化合物(2.00g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.14-9.24(m,2H),7.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),5.28-5.45(m,1H),4.79-5.03(m,2H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H)；MS m/z 342.1[M+1]+.
G)1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮
将碳酸钾(4.90g)于80℃加到1-乙酰基-2,3-二氢-1H-吡唑-3-酮(3.00g)和1-溴-2-甲氧基乙烷(3.44g)溶于DMF(20mL)的混合物中，并将混合物搅拌1hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(3.22g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 143.2[M+H-Ac].
H)3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑
将8M氢氧化钠水溶液(6.5mL)于室温加到1-[3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑-1-基]乙-1-酮(3.22g)溶于MeOH(20mL)的溶液中，并将混合物于50℃搅拌1hr。将混合物以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(2.50g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 143.2[M+H]+.
I)3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑
将硝酸(发烟)(2.82g)在室温加到3-(2-甲氧基乙氧基)-1H-吡唑(2.50g)和硫酸(10mL)的混合物中，并将混合物于50℃搅拌15hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(590mg)。
MS m/z 188.2[M+H]+.
J)N-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己基]氨甲酸叔丁酯
将碳酸钾(1.30g)于120℃加到3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑(590mg)和N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(1.84g)溶于DMA(10mL)的混合物中，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(840mg)。
MS m/z 407.2[M+Na]+.
K)(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己-1-胺盐酸盐
将4M氯化氢-乙酸乙酯(1.6mL)于室温加到N-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己基]氨甲酸叔丁酯(820mg)溶于THF(10mL)的溶液中，并将混合物于50℃搅拌2hr。将反应混合物于减压下浓缩并以过滤收集沉淀，以IPE清洗及于减压下干燥，得到标题化合物(690mg)。
MS m/z 285.2[M+H]+.
L)4-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己基]吗啉
将1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(307mg)于100℃加到(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己-1-胺盐酸盐(690mg)、碘化钠(482mg)和碳酸钾(1.18g)溶于DMA(10mL)的混合物中，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(514mg)。
MS m/z 355.3[M+H]+.
M)3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
将4-[(1r,4r)-4-[3-(2-甲氧基乙氧基)-4-硝基-1H-吡唑-1-基]环己基]吗啉(514mg)和10％钯-碳(50mg)溶于EtOH(10mL)的混合物于50℃常压氢气气氛下搅拌15hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH,乙酸乙酯/己烷)，得到棕色油状物。于得到的棕色油状物中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)，并将混合物于减压下浓缩，得到标题化合物(390mg)。
MS m/z 325.3[M+H]+.
N)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(190mg)溶于NMP(0.50mL)的溶液在室温加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(179mg)，并将混合物于110℃搅拌5hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH,乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(154mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.47(s,1H),7.37-7.43(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.79-5.00(m,2H),4.17-4.24(m,2H),3.83-3.95(m,1H),3.53-3.64(m,6H),3.26(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.34(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.88-1.98(m,2H),1.58-1.78(m,2H),δ1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 630.27[M+1]+.
实施例2
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯
于5-溴-2-氯酚(31.0g)、(2R)-2-羟基丙酸甲酯(31.1g)、三苯基膦(118g)和THF(无水)(250mL)的混合物中于0℃加入2.2M(E)-二氮烯-1,2-二羧酸二乙酯甲苯溶液(238mL)，并将混合物于室温氮气气氛下搅拌至过夜。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。于得到的残余物中加入己烷和IPE(1：1,200mL)，将混合物于0℃搅拌20min，并将反应溶液浓缩。于得到的固体中加入IPE和乙酸乙酯(2：1,400mL)并将混合物于0℃搅拌30min。将不可溶的物质通过过滤移除，并将滤液于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(43.9g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),5.24(q,J＝6.8Hz,1H),3.70(s,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H)。
B)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇
于(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙酸甲酯(43.9g)溶于MeOH(204mL)和THF(无水)(120mL)的溶液中于0℃加入硼氢化钠(5.66g)。将混合物于室温搅拌至过夜。在0℃于混合物中加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物于减压下浓缩。将得到的残余物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(40.4g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.43(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),4.91(t,J＝5.6Hz,1H),4.47-4.62(m,1H),3.44-3.62(m,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,3H)。
C)(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯
于(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙-1-醇(40.4g)和三乙胺(30.8g)溶于THF(无水)(200mL)的混合物中于0℃加入甲磺酰氯(24.4g)。将混合物于室温氮气气氛下搅拌1hr。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH,乙酸乙酯)得到标题化合物(52.0g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.49(s,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),4.85-5.02(m,1H),4.37-4.46(m,1H),4.27-4.37(m,1H),3.21(s,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H)。
D)1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑
于(2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)甲磺酸丙酯(52.0g)、碳酸钾(41.8g)和DMF(无水)(100mL)的混合物中于室温加入1H-四唑(21.2g)。将混合物于80℃搅拌至过夜。在室温于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(26.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(s,1H),4.64-4.87(m,3H),1.40(d,J＝5.9Hz,3H)；MS m/z 317.0[M+H]+.
E)1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑
于4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼戊环(12.0g)、1-((2S)-2-(5-溴-2-氯苯氧基)丙基)-1H-四唑(10.0g)、乙酸钾(9.27g)和DMSO(100mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(2.57g)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。在室温于混合物中加入水和乙酸乙酯，将不可溶的物质通过过滤经由硅藻土移除，并将滤液以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩，得到标题化合物(16.9g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 365.2[M+H]+.
F)2-氯-5-(4-氯-3-(((2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯基)嘧啶
于1-((2S)-2-(2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯氧基)丙基)-1H-四唑(12.3g)、5-溴-2-氯嘧啶(9.82g)和碳酸铯(33.1g)溶于DME(100mL)和水(25mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2(2.76g)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌5hr。在室温于反应溶液中加入乙酸乙酯和水，并将不可溶的物质通过过滤移除。将滤液以乙酸乙酯-水分配，并将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.18g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33-9.40(m,1H),7.51-7.61(m,2H),7.37-7.44(m,1H),5.21(td,J＝6.6,3.6Hz,1H),4.76-5.00(m,2H),1.34(d,J＝6.3Hz,3H)；MS m/z 351.1[M+H]+.
G)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-甲氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(2-甲氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(190mg)的NMP(0.50mL)溶液中在室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(184mg)，并将混合物于110℃搅拌5hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(123mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.53(s,1H),7.73(s,1H),7.43-7.46(m,1H),7.37(s,1H),7.23-7.26(m,1H),5.14-5.21(m,1H),4.76-4.94(m,2H),4.19-4.22(m,2H),3.84-3.94(m,1H),3.52-3.62(m,6H),3.26(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.33(m,1H),2.02-2.10(m,2H),1.88-1.95(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 639.27[M+1]+.
实施例8
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙酰基-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.15g)、2-乙氧基乙-1-醇(3.02g)、三苯基膦(8.13g)和甲苯(80mL)的混合物中加入DIAD(6.26g)。于60℃搅拌15hr后，于其中加入氯化镁(20.0g)，并将混合物搅拌30min。通过过滤移除不可溶物质，得到标题化合物(7.00g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 271.1[M+H]+.
B)3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.00g)溶于DMF(50mL)的溶液中于100℃加入碳酸钾(17.8g)，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.15g)。
MS m/z 229.2[M+H]+.
C)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸酯
将碳酸钾(8.33g)于120℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.60g)和第N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸三丁酯(10.0g)溶于DMF(50mL)的混合物中，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.37g)。
MS m/z 426.3[M+H]+.
D)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸
将2M氢氧化钠水溶液(12mL)于50℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.37g)溶于EtOH(30mL)的溶液中，并将混合物搅拌15hr。将混合物以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(3.10g)。
MS m/z 398.2[M+H]+.
E)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将DPPA(2.27g)于100℃加到3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.10g)、苯甲醇(1.67g)和三乙胺(1.17g)溶于甲苯(30mL)的混合物中，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.49g)。
MS m/z 503.4[M+H]+.
F)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸三氟乙酸苄基酯
将N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(2.49g)溶于TFA(10mL)的溶液于50℃搅拌2hr。将反应混合物于减压下浓缩得到标题化合物(2.60g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 402.3[M+H]+.
G)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(709mg)于100℃加到N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸酯三氟乙酸苄基酯(2.60g)、碘化钠(1.11g)和碳酸钾(3.41g)溶于DMA(20mL)的混合物中，并将混合物搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(680mg)。
MS m/z 473.3[M+H]+.
H)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐
将N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(680mg)和10％钯-碳(60.0mg)溶于EtOH(20mL)中的混合物于室温常压氢气气氛下搅拌14hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH,乙酸乙酯/己烷)得到棕色油状物。于得到的棕色油状物中加入4M氯化氢-乙酸乙酯(1.0mL)，并将混合物于减压下浓缩得到标题化合物(520mg)。
MS m/z 339.3[M+H]+.
I)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(250mg)溶于NMP(1.0mL)的溶液中在室温加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(273mg)，并将混合物于110℃搅拌5hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和碳酸氢钠中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(207mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.38-7.41(m,1H),5.29-5.41(m,1H),4.80-4.97(m,2H),4.18-4.21(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.62-3.66(m,2H),3.52-3.60(m,4H),3.45(q,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.50(m,4H),2.22-2.33(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.62-1.75(m,2H),1.30-1.44(m,5H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z 644.37[M+1]+.
实施例9
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-乙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺盐酸盐(250mg)溶于NMP(1.0mL)的溶液中在室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(280mg)，并将混合物于110℃搅拌5hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷及以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.53(s,1H),7.73(s,1H),7.42-7.43(m,1H),7.37(s,1H),7.21-7.26(m,1H),5.12-5.22(m,1H),4.77-4.94(m,2H),4.18-4.21(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.53-3.60(m,4H),3.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.45-2.50(m,4H),2.21-2.33(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.88-1.99(m,2H),1.60-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z 653.33[M+1]+.
实施例12
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.10g)、1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(5.90g)和碳酸铯(7.55g)溶于DMF(100mL)中的混合物于100℃搅拌12hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(5.52g)。
MS m/z 369.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.71g)和EtOH(30mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(20mL)。于80℃搅拌1hr后，在室温将混合物以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(4.35g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 341.2[M+H]+.
C)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.35g)、三乙胺(2.06g)和苯甲醇(2.07g)溶于甲苯(100mL)的混合物中加入DPPA(5.28g)。于室温搅拌1hr和于100℃搅拌2hr后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到一无色油状物。于所得到的无色油状物溶于THF(20mL)的溶液中在室温加入1M氯化氢水溶液(20mL)，并将混合物于60℃搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(2.85g)。
MS m/z 402.2[M+H]+.
D)N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2-甲基吡啶-硼烷(744mg)于50℃加到N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.40g)、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(781mg)和三乙胺(528mg)溶于MeOH(30mL)和AcOH(1.0mL)的混合物中，并将混合物搅拌1hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(580mg)。
MS m/z 499.3[M+H]+.
E)3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(580mg)和10％钯碳(50mg)溶于EtOH(20mL)的混合物于50℃常压氢气气氛下搅拌14hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(353mg)。
MS m/z 365.2[M+H]+.
F)5-溴-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
于3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(353mg)溶于NMP(3.0mL)的溶液中于室温加入5-溴-2-氯嘧啶(224mg)和甲磺酸(278mg)，并将混合物于110℃搅拌6hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(224mg)。
MS m/z 521.2,523.2[M+H]+.
G)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(184mg)、5-溴-N-[3-(2-乙氧基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(226mg)和2M碳酸钠水溶液(0.45mL)溶于DME(5.0mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(15.8mg)，及将混合物于90℃氮气气氛下搅拌1hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(154mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.72-7.76(m,2H),7.46(s,1H),7.36-7.42(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.80-4.98(m,2H),4.15-4.23(m,2H),3.84-3.95(m,1H),3.61-3.67(m,2H),3.37-3.66(m,6H),3.26–3.28(m,2H),1.96-2.17(m,5H),1.62-1.83(m,6H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.12-1.24(m,2H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H)；MS m/z670.41[M+1]+.
实施例14
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-异丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙酰基-3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.20g)、2-(丙-2-基氧基)乙-1-醇(1.49g)、三苯基膦(3.48g)和甲苯(30mL)的混合物中加入DIAD(2.6mL)。于60℃搅拌1hr后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(3.08g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),4.45(s,2H),4.30(d,J＝7.15Hz,2H),3.80-3.88(m,2H),3.64-3.77(m,1H),2.61(s,3H),1.34(t,J＝7.11Hz,3H),1.20(d,J＝6.14Hz,6H)。
B)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.05g)溶于EtOH(50mL)的溶液中在室温加入乙醇钠(871mg)。将混合物于40℃氮气气氛下搅拌1hr。冷却后，将混合物于0℃以2M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.72g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),4.36-4.44(m,2H),4.28(d,J＝7.06Hz,2H),3.82(s,2H),3.64-3.77(m,1H),1.33(s,3H),1.17-1.22(m,6H)(忽略NH波峰)。
C)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.72g)和碳酸铯(10.9g)溶于DMA(6.0mL)的溶液中于室温加入N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(4.89g)。将混合物于80℃氮气气氛下搅拌14hr。将另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(1.64g)和DM(5.0mL)加到混合物中，并将混合物于80℃搅拌3hr。将另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(1.64g)和DMA(5.0mL)加到混合物中，并将混合物于80℃搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(2.22g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68-7.71(m,1H),4.39-4.57(m,1H),4.31-4.39(m,2H),4.19-4.31(m,2H),3.84-3.94(m,1H),3.77-3.83(m,2H),3.65-3.76(m,1H),3.40-3.60(m,1H),2.12-2.24(m,4H),1.65-1.85(m,2H),1.45(s,9H),1.22-1.36(m,5H),1.18(d,J＝6.05Hz,6H)。
D)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸
于粗3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.84g)溶于EtOH(30mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(12mL)，以及将混合物于50℃搅拌14hr。冷却后，将反应混合物以水(20mL)稀释并以IPE(20mL x 2)清洗。将水层以2M氯化氢水溶液(13mL)酸化并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到粗标题化合物(2.77g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),4.39-4.48(m,3H),3.84-3.96(m,1H),3.75-3.81(m,2H),3.62-3.73(m,1H),3.43-3.61(m,1H),2.12-2.24(m,4H),1.70-1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.23-1.38(m,2H),1.18(d,J＝6.05Hz,6H)省略CO2H波峰。
E)苄基N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸酯
于3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸(2.25g)、苯甲醇(1.76g)和三乙胺(828mg)溶于甲苯(50mL)的混合物中于室温加入DPPA(2.65g)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(3.12g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.63(m,1H),7.32-7.42(m,5H),6.90-7.00(m,1H),5.17(s,2H),4.23-4.29(m,2H),3.76-3.90(m,1H),3.67-3.72(m,2H),3.57-3.66(m,1H),2.06-2.20(m,4H),1.68-1.87(m,2H),1.45(s,9H),1.24-1.33(m,4H),1.17(d,J＝6.05Hz,6H)。
F)苄基N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸酯盐酸盐
将N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(3.02g)溶于4M氯化氢-环戊基甲基醚(20mL)和乙酸乙酯(10mL)的溶液在室温搅拌14hr。将反应混合物于减压下浓缩。以过滤收集沉淀，以乙酸乙酯清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(2.03g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.63-8.71(m,1H),7.96-8.09(m,3H),7.58-7.62(m,1H),7.28-7.44(m,5H),5.04-5.11(m,2H),4.09-4.17(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.57-3.67(m,3H),1.95-2.11(m,4H),1.65-1.83(m,2H),1.37-1.59(m,3H),1.08(d,J＝6.05Hz,6H)。
G)N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
于N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯盐酸盐(2.01g)和碳酸钾(2.44g)溶于DMA(20mL)的混合物中于室温加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(759mg)。将混合物于90℃氩气气氛下搅拌4hr。将混合物于减压下浓缩，并将残余物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和的氯化铵水溶液及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(1.93g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.57-7.65(m,1H),7.31-7.47(m,5H),6.94-7.02(m,1H),5.17(s,2H),4.22-4.30(m,2H),3.58-3.88(m,9H),2.52-2.62(m,4H),2.18-2.34(m,2H),1.97-2.04(m,2H),1.66(brs,2H),1.32-1.47(m,2H),1.12-1.19(m,6H)。
H)3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐
将N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(1.39g)、10％钯碳(606mg)和4M氯化氢-乙酸乙酯(2.9mL)溶于EtOH(50mL)的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌2hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩，得到粗标题化合物(1.10g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.09-11.76(m,1H),9.87-10.40(m,3H),7.76-7.81(m,1H),4.21-4.27(m,2H),3.95(brs,5H),3.66-3.72(m,2H),3.21-3.42(m,4H),3.01-3.17(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.04-2.16(m,2H),1.61-1.83(m,4H),1.10(d,J＝6.05Hz,6H)。
I)5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
于3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(1.05g)溶于NMP(15mL)的溶液中于室温加入5-溴-2-氯嘧啶(617mg)。将混合物于120℃氩气气氛下搅拌14hr。将混合物倒入水中，以碳酸氢钠碱化并以乙酸乙酯萃取。将有机层以2M氯化氢水溶液萃取，将水层以乙酸乙酯清洗并以8M氢氧化钠水溶液碱化。以乙酸乙酯萃取水溶液，并将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥及于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.01g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.36(s,2H),7.80(s,1H),7.08-7.16(m,1H),4.30-4.39(m,2H),3.80-3.95(m,1H),3.70-3.79(m,7H),2.58(brs,4H),2.27-2.37(m,1H),2.04-2.25(m,4H),1.67-1.83(m,2H),1.31-1.48(m,2H),1.21(d,J＝6.14Hz,6H)。
J)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-异丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(113mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(67.5mg)和乙酸钾(65.3mg)溶于DME(4.0mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2(8.13mg)。将混合物于85℃氩气气氛下搅拌14hr。冷却至室温后，将DME(4.0mL)、2M碳酸钠水溶液(332uL)、4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(61.5mg)和Pd(dppf)Cl2(8.13mg)加到混合物中。将混合物于85℃氩气气氛下搅拌7hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(101mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97-9.02(m,1H),8.56(s,2H),7.92(s,1H),7.61(d,J＝8.07Hz,1H),7.43-7.48(m,1H),7.13-7.21(m,1H),6.88-6.93(m,1H),4.94-5.04(m,1H),4.83-4.93(m,1H),4.68-4.79(m,1H),4.32-4.41(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.63-3.79(m,7H),2.54-2.65(m,4H),2.20-2.38(m,3H),2.06-2.17(m,2H),1.68-1.86(m,2H),1.52(d,J＝6.14Hz,3H),1.32-1.48(m,2H),1.21(d,J＝6.14Hz,6H)；MS m/z 658.44[M+1]+.
实施例16
2-(((S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-异丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-溴-2-(((2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)苯甲腈
于(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-醇(6.79g)和DMF(120ml)的混合物中于0℃加入60％氢化钠(2.56g)。将混合物于0℃搅拌15min，将4-溴-2-氟苯甲腈(11.8g)加到混合物中，并将混合物于室温搅拌2天。在0℃于混合物中加入水，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)。将得到固体和IPE的混合物于室温搅拌1hr，并以过滤收集沉淀的固体，得到标题化合物(9.60g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.95(s,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),5.05-5.19(m,1H),4.52(d,J＝5.6Hz,2H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H)；MS m/z 306.9[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-异丙氧基乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(361mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(358mg)和乙酸钾(230mg)溶于DME(10mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2(48.1mg)。将混合物于80℃氮气气氛下搅拌14hr。冷却至室温后，将DME(5.0mL)、2M碳酸钠水溶液(3.0mL)、5-溴-N-{3-[2-(丙-2-基氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(220mg)和Pd(dppf)Cl2(48.1mg)加到混合物中。将混合物于80℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(200mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),8.29(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.29-7.41(m,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.84(s,1H),4.92-5.04(m,1H),4.42-4.56(m,2H),4.31-4.41(m,2H),3.82-3.99(m,1H),3.65-3.81(m,7H),2.60(brs,4H),2.30-2.47(m,1H),2.24(br d,J＝11.6Hz,2H),2.10(d,J＝12.0Hz,2H),1.67-1.96(m,5H),1.35-1.47(m,2H),1.22(d,J＝6.2Hz,6H)；MS m/z 657.37[M+1]+.
实施例26
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.20g)、3-甲氧基丙-1-醇(1.29g)、三苯基膦(3.48g)和甲苯(50mL)的混合物中加入DIAD(2.68g)。于60℃搅拌1hr后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.04g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),4.41(t,J＝6.33Hz,2H),4.30(d,J＝7.06Hz,2H),3.58(t,J＝6.14Hz,2H),3.36(s,3H),2.61(s,3H),2.11(t,J＝6.28Hz,2H),1.34(t,J＝7.11Hz,3H)。
B)3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.04g)溶于EtOH(30mL)的溶液中于室温加入乙醇钠(837mg)。将混合物于40℃氮气气氛下搅拌1hr。冷却后，于0℃将混合物以2M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.50g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.85-7.92(m,1H),4.36(s,2H),4.23-4.33(m,2H),3.53-3.62(m,2H),3.36(s,3H),2.10(t,J＝6.37Hz,2H),1.34(s,3H),NH质子未检测。
C)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.00g)和碳酸铯(4.26g)溶于DMA(6.0mL)的溶液中于室温加入N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(1.92g)。将混合物于80℃氮气气氛下搅拌14hr。将另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(642mg)和DMA(5.0mL)加到混合物中，并将混合物于80℃搅拌3hr。将另外的N-[(1s,4s)-4-(甲磺酰基氧基)环己基]氨甲酸叔丁酯(642mg)和DMA(5.0mL)加到混合物中，并将混合物于80℃搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(2.21g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67-7.71(m,1H),4.38-4.55(m,1H),4.21-4.35(m,4H),3.78-3.98(m,1H),3.57(t,J＝6.37Hz,2H),3.35(s,3H),2.09-2.25(m,4H),1.74(d,J＝4.49Hz,4H),1.45(s,9H),1.21-1.37(m,6H)。
D)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.21g)溶于EtOH(30mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(7.8mL)。将混合物于50℃搅拌14hr。冷却后，将反应混合物以水稀释及以IPE清洗。将水层以2M氯化氢水溶液酸化并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(1.23g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76-7.80(m,1H),4.39(s,2H),3.82-3.97(m,1H),3.52-3.60(m,2H),3.35(s,3H),2.13-2.26(m,4H),2.04-2.12(m,3H),1.66-1.88(m,2H),1.45(s,9H),1.18-1.36(m,3H),CO2H质子未检测。
E)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸(1.23g)、苯甲醇(1.00g)和三乙胺(468mg)溶于甲苯(30mL)的混合物中于室温加入DPPA(1.50g)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.07g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.55-7.60(m,1H),7.37(brs,5H),6.45-6.54(m,1H),5.17(s,2H),4.23(s,2H),3.73-3.95(m,1H),3.49-3.55(m,2H),3.34(s,3H),2.08-2.20(m,4H),1.66-1.86(m,2H),1.45(s,9H),1.26(s,6H)。
F)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯盐酸盐
于N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.05g)溶于EtOH(5.0mL)的溶液中于室温加入4M氯化氢-乙酸乙酯(5.1mL)。将混合物于室温搅拌14hr。将混合物于减压下浓缩得到粗标题化合物(920mg)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 403.3[M+H]+.
G)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-氨基环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯盐酸盐(915mg)、1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(356mg)和碳酸钾(1.14g)溶于DMA(10mL)的混合物中于室温加入碘化钠(0.935g)。将混合物于90℃氩气气氛下搅拌2hr。将混合物于减压下浓缩，并将残余物倒入水中及以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和的氯化铵水溶液和饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(791mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.59(s,1H),7.38(dd,J＝1.47,3.48Hz,6H),6.47-6.55(m,1H),5.17(s,2H),4.24(s,2H),3.77-3.89(m,1H),3.68-3.76(m,4H),3.52(s,2H),3.34(s,3H),2.52-2.62(m,4H),2.10-2.31(m,3H),1.94-2.03(m,2H),1.66(s,2H),1.32-1.48(m,2H)(省略NH波峰)。
H)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐
将N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(790mg)、10％钯碳(354mg)和4M氯化氢-乙酸乙酯(1.7mL)溶于EtOH(20mL)的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌14hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩得到粗标题化合物(669mg)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 339.3[M+H]+.
I)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(173mg)溶于NMP(1.0mL)的溶液中于室温加入(S)-2-((1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-氯嘧啶-5-基)苯甲腈(143mg)，并将混合物于110℃搅拌15hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液碱化并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(105mg)。将得到的标题化合物(67.0mg)从MeOH结晶，得到标题化合物(47.0mg)为淡黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32-9.39(m,1H),8.78-8.83(m,2H),8.74-8.77(m,1H),7.71-7.78(m,2H),7.45-7.49(m,1H),7.35-7.42(m,1H),5.24-5.42(m,1H),4.90-5.00(m,1H),4.78-4.88(m,1H),4.13(s,2H),3.83-3.96(m,1H),3.53-3.64(m,4H),3.37-3.47(m,2H),3.21(s,3H),2.45-2.50(m,4H),2.20-2.34(m,1H),2.01-2.11(m,2H),1.83-1.97(m,4H),1.58-1.76(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 644.41[M+1]+.
实施例27
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(175mg)溶于NMP(1.0mL)的溶液中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(149mg)，并将混合物于110℃搅拌15hr。将混合物以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯清洗。将水层以2M氢氧化钠水溶液碱化并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，MeOH/乙酸乙酯)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(128mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.41-7.48(m,1H),7.33-7.39(m,1H),7.20-7.27(m,1H),5.08-5.27(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.73-4.84(m,1H),4.12(t,J＝6.42Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.63(m,4H),3.42(t,J＝6.33Hz,2H),3.21(s,3H),2.49(brs,4H),2.19-2.36(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.89(d,J＝6.42Hz,4H),1.58-1.78(m,2H),1.33(d,J＝6.14Hz,5H)；MS m/z 653.36[M+1]+.
实施例28
2-(((S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
将3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(320mg)和5-溴-2-氯嘧啶(195mg)溶于NMP(15mL)的混合物于120℃搅拌7hr。于室温将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(150mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.37(s,2H),7.77-7.79(m,1H),6.91-6.97(m,1H),4.30(s,2H),3.80-3.93(m,1H),3.70-3.77(m,4H),3.49-3.58(m,2H),3.36(s,3H),2.55-2.62(m,4H),2.17-2.32(m,3H),2.01-2.13(m,4H),1.66-1.79(m,2H),1.35-1.48(m,2H)。
B)2-(((S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(140mg)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1,3,2-二氧杂硼戊环(86.0mg)和乙酸钾(83.1mg)溶于DME(4.0mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2(10.3mg)。将混合物于85℃氩气气氛下搅拌14hr。冷却至室温后，将DME(4.0mL)、2M碳酸钠水溶液(423uL)、4-溴-2-{[(2S)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(78.0mg)和Pd(dppf)Cl2(10.3mg)加到混合物中。将混合物于85℃氩气下搅拌7hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及以制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(61.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.55(s,2H),8.28(s,1H),7.86-7.98(m,2H),7.56-7.62(m,1H),7.10-7.16(m,1H),7.04-7.09(m,1H),6.81-6.86(m,1H),4.91-5.06(m,1H),4.49-4.52(m,1H),4.48(s,1H),4.32(t,J＝6.28Hz,2H),3.84-3.97(m,1H),3.70-3.77(m,4H),3.56(t,J＝6.33Hz,2H),3.37(s,3H),2.55-2.65(m,4H),2.30-2.39(m,1H),2.18-2.30(m,2H),2.06(d,J＝6.33Hz,4H),1.76-1.85(m,2H),1.50(d,J＝6.24Hz,3H),1.34-1.47(m,2H)；MS m/z643.42[M+1]+.
实施例30
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.45g)和1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.24g)溶于DMF(25mL)的混合物中于室温加入碳酸铯(6.19g)。将混合物于90℃氩气气氛下搅拌14hr。将另外的1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(749mg)加到混合物中，并将混合物于90℃氩气气氛下搅拌4hr。将混合物于120℃搅拌1hr，移除剩余的1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(2.29g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),4.79-4.91(m,1H),4.30-4.36(m,2H),4.20-4.29(m,2H),3.97(s,4H),3.57(s,2H),3.35(s,3H),1.96-2.03(m,4H),1.80-1.92(m,4H),1.66-1.77(m,2H),1.32(t,J＝7.15Hz,3H)。
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
将2M氢氧化钠水溶液(10mL)于室温加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸以酯(2.00g)溶于EtOH(20mL)的溶液中，并将混合物搅拌15h。将混合物以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(1.80g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 341.2[M+H]+.
C)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
将DPPA(1.53g)于100℃加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(1.80g)、苯甲醇(1.13g)和三乙胺(801mg)溶于甲苯(20mL)的混合物中，并将混合物搅拌3hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.58g)。
MS m/z 446.3[M+H]+
D)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将1M氯化氢水溶液(10mL)于50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(1.58g)溶于THF(10mL)的溶液中，并将混合物搅拌2h。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(1.45g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 402.2[M+H]+.
E)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2-甲基吡啶-硼烷(755mg)于50℃加到N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.42g)、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(791mg)和三乙胺(1.06g)溶于MeOH(30mL)和AcOH(1.0mL)的混合物中，并将混合物搅拌1h。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(583mg)。
MS m/z 499.3[M+H]+.
F)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(583mg)和10％钯碳(50.0mg)溶于EtOH(10mL)中的混合物于50℃常压的氢气气氛下搅拌14hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(421mg)。
MS m/z 365.2[M+H]+.
G)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(421mg)溶于NMP(3.0mL)的溶液中于室温加入5-溴-2-氯嘧啶(332mg)和甲磺酸(330mg)，并将混合物于110℃搅拌6hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(434mg)。
MS m/z 521.2,523.2[M+H]+.
H)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(440mg)、5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(432mg)和2M碳酸钠水溶液(1.0mL)溶于DME(10mL)的混合物中于室温加入Pd(dppf)Cl2二氯甲烷加合物(30.3mg)。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(331mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.77(s,1H),7.72-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.38-7.41(m,1H),5.28-5.39(m,1H),4.80-4.97(m,2H),4.10-4.14(m,2H)，3.86-3.95(m,1H),3.48-3.55(m,2H),3.37-3.44(m,4H),3.25-3.34(m,3H),3.21(s,3H),1.96-2.20(m,4H),1.84-1.94(m,2H),1.58-1.64(m,6H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.09-1.24(m,2H)；MS m/z 670.39[M+1]+.
实施例33
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(310mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(391mg)、XPhos(44.2mg)和乙酸钾(136mg)溶于CPME(15mL)和水(15mL)的混合物中于室温加入XPhos Pd G2(36.5mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。于室温将混合物以水骤冷，并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(212mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.72-8.84(m,3H),7.70-7.78(m,2H),7.47(s,1H),7.39(dd,J＝1.24,8.12Hz,1H),5.34(dt,J＝3.81,6.35Hz,1H),4.77-5.01(m,2H),4.13(t,J＝6.42Hz,2H),3.89(tt,J＝3.79,11.70Hz,1H),3.52-3.63(m,4H),3.27-3.48(m,8H),2.19-2.34(m,1H),1.99-2.11(m,2H),1.81-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.27-1.46(m,5H),1.07(t,J＝7.01Hz,3H)；MS m/z 658.40[M+1]+.
实施例34
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙酰基-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.00g)、三苯基膦(7.92g)和3-乙氧基丙-1-醇(3.40g)溶于甲苯(100mL)的混合物中加入(Z)-N-{[(丙-2-基氧基)羰基]亚氨基}(丙-2-基氧基)甲酰胺(6.10g)。将混合物于60℃搅拌2hr。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(6.10g)。
MS m/z 285.2[M+H]+.
B)3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.10g)溶于EtOH(70mL)的溶液中于室温加入乙醇钠(1.59g)。将混合物于40℃氮气气氛下搅拌1hr。冷却后，于0℃将混合物以2M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(2.50g)。
MS m/z 243.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.04g)和碳酸铯(12.2g)溶于DMF(35mL)的混合物中于室温加入1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(4.41g)。将混合物于100℃搅拌4hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.78g)。
MS m/z 383.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1M氢氧化钠水溶液(25ml)于室温加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.78g)溶于EtOH(50ml)的溶液中，并将混合物于室温搅拌15hr。将2M氢氧化钠水溶液(25mL)加到混合物中，并将混合物于60℃搅拌2hr。于减压下蒸发混合物，以降低EtOH的量，以2M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(4.16g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 355.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
将DPPA(3.40g)于室温加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.16g)、苯甲醇(2.53g)和三乙胺(1.77g)溶于甲苯(50ml)的混合物中，并将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(4.79g)。
MS m/z 460.3[M+H]+.
F)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(3.41g)溶于THF(35mL)的溶液中于室温加入1M氯化氢水溶液(22mL)。将混合物于50℃搅拌2hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.40g)。
MS m/z 416.2[M+H]+.
G)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.24g)和吗啉(389mg)溶于MeOH(20mL)和AcOH(1.0mL)的混合物中于室温加入2-甲基吡啶-硼烷(637mg)。将混合物于室温搅拌14hr。于0℃将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(650mg)。
MS m/z 487.2[M+H]+.
H)3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(650mg)和10％钯碳(140mg)溶于EtOH(20mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌2hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物(468mg)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 353.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺(410mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(611mg)溶于NMP(4.0mL)的混合物中于室温加入甲磺酸(334mg)，并将混合物于110℃搅拌14h。于0℃将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(510mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.93,8.25Hz,1H),5.09-5.26(m,1H),4.73-4.97(m,2H),4.13(t,J＝6.42Hz,2H),3.88(tt,J＝3.69,11.58Hz,1H),3.52-3.63(m,4H),3.24-3.50(m,8H),2.19-2.35(m,1H),2.05(d,J＝11.46Hz,2H),1.82-1.97(m,4H),1.59-1.76(m,2H),1.26-1.46(m,5H),1.07(t,J＝7.01Hz,3H)；MS m/z 667.35[M+1]+.
实施例36
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(300mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(364mg)、XPhos(41.1mg)和乙酸钾(126mg)溶于CPME(15mL)和水(15mL)的混合物中于室温加入XPhos Pd G2(33.9mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。于室温将混合物以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(214mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.73-8.84(m,3H),7.70-7.79(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.28,8.16Hz,1H),5.34(dt,J＝3.85,6.28Hz,1H),4.77-5.01(m,2H),4.13(t,J＝6.37Hz,2H),3.83-3.98(m,1H),3.25-3.56(m,10H),1.95-2.23(m,5H),1.59-1.93(m,8H),1.35(d,J＝6.24Hz,3H),1.13-1.27(m,2H),1.07(t,J＝6.97Hz,3H)；MS m/z684.40[M+1]+.
实施例46
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(105mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(110mg)和乙酸钾(44mg)溶于水(5.0mL)和CPME(5.0mL)的混合物中加入XPhos Pd G2(12mg)和XPhos(14mg)。于100℃氮气气氛下搅拌14hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.76-8.82(m,3H),7.72-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.40(dd,J＝1.24,8.12Hz,1H),6.11(tt,J＝3.76,55.02Hz,1H),5.28-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.14(t,J＝6.37Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.61-3.71(m,3H),3.53-3.61(m,5H),2.43-2.49(m,4H),2.21-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.86-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z 694.40[M+1]+.
实施例47
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(3-(2,2-二氟乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-(2,2-二氟乙氧基)丙-1-醇(57mg)溶于甲苯(5.0mL)的混合物中加入氰亚甲基三正丁基膦(92.0mg)。于100℃搅拌2hr后，将另外的3-(2,2-二氟乙氧基)丙-1-醇(57mg)和氰亚甲基三正丁基膦(92.0mg)加到混合物中。于100℃搅拌1hr后，将混合物真空浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化。将得到的产物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.60(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.93,8.34Hz,1H),6.12(tt,J＝3.85,55.02Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.14(t,J＝6.33Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.61-3.71(m,3H),3.52-3.61(m,5H),2.44-2.49(m,4H),2.22-2.33(m,1H),1.99-2.11(m,2H),1.86-1.98(m,4H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z 703.40[M+1]+.
实施例48
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
A)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
将5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(135mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(166mg)、XPhos Pd G2(15.5mg)、XPhos(19.1mg)和乙酸钾(58.1mg)溶于CPME(6.0mL)和水(6.0mL)中的混合物于110℃氩气气氛下搅拌14.5hr。将残余物置于乙酸乙酯和水之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(117mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.54(s,2H),7.90(s,1H),7.62(d,J＝8.07Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,J＝1.42,8.02Hz,1H),6.85(d,J＝1.19Hz,1H),4.90-5.01(m,1H),4.82-4.89(m,1H),4.68-4.77(m,1H),4.38-4.43(m,2H),3.83-3.94(m,3H),3.70-3.76(m,6H),3.59-3.63(m,2H),3.40(s,3H),2.56-2.61(m,4H),2.20-2.38(m,3H),2.05-2.14(m,2H),1.77(dq,J＝2.52,12.64Hz,2H),1.52(d,J＝6.24Hz,3H),1.34-1.48(m,2H)。
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
将4M氯化氢的乙酸乙酯溶液(42uL)于室温加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(112mg)溶于乙酸乙酯(3.0mL)的溶液中。于室温加入EtOH(0.30mL)。将混合物于室温搅拌16hr。将反应混合物于减压下与己烷浓缩，得到标题化合物(81mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(brs,1H),7.71-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.28,8.16Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.20(dd,J＝3.94,5.50Hz,2H),3.73-4.10(m,2H),3.68(dd,J＝3.99,5.46Hz,2H),3.51-3.64(m,5H),3.38-3.42(m,2H),3.29(brs,1H),3.20(s,3H),1.86-2.16(m,4H),1.48-1.83(m,3H),1.37-1.47(m,1H),1.35(d,J＝6.14Hz,3H)。4H被DMSO遮蔽，HCl质子未检测；MS m/z 674.40[M+1]+.
实施例49
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
A)1-乙酰基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.33g)、DIAD(4.06g)和三苯基膦(5.27g)溶于甲苯(50mL)的混合物中于室温加入2-(2-甲氧基乙氧基)乙-1-醇(2.61g)。于60℃搅拌2hr后，将混合物浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.57g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),4.50(dd,J＝4.40,5.59Hz,2H),4.29(d,J＝7.15Hz,2H),3.86-3.96(m,2H),3.72-3.79(m,2H),3.54-3.62(m,2H),3.39(s,3H),2.60(s,3H),1.34(t,J＝7.11Hz,3H)
B)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.50g)溶于EtOH(40mL)的溶液中于室温加入乙醇钠(1.10g)。将混合物于50℃搅拌2hr。将混合物于0℃以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.81g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(s,1H),4.38-4.50(m,2H),4.21-4.35(m,2H),3.87-3.95(m,2H),3.72-3.80(m,2H),3.53-3.63(m,2H),3.40(s,3H),1.33(t,J＝7.15Hz,3H),NH质子未检测。
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.81g)、1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(6.94g)和碳酸铯(9.57g)溶于DMA(70mL)中的混合物于100℃搅拌17.5hr。将反应混合物置于乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.94g)为无色油状物。
MS m/z 399.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
将1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.93g)和2M氢氧化钠水溶液(25mL)于50℃搅拌3hr。将反应混合物于减压下浓缩。将残余物置于乙酸乙酯和1M氯化氢水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(3.65g)。
MS m/z 371.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
将1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(3.65g)、三乙胺(1.99g)、苯甲醇(3.19g)和DPPA(3.24g)溶于甲苯(40mL)中的混合物于100℃搅拌2hr。将反应混合物冷却至室温。将生成的混合物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(3.61g)。
MS m/z 476.3[M+H]+.
F)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
将N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(2.04g)和1M氯化氢水溶液(21mL)的混合物于50℃搅拌2.5hr。将反应混合物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(1.80g)。
MS m/z 432.2[M+H]+.
G)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
将N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(900mg)、吗啉(543mg)和2-甲基吡啶-硼烷(654mg)溶于MeOH(10mL)和乙酸(1.0mL)中的混合物于60℃氩气气氛下搅拌1hr。将反应混合物于减压下浓缩。将残余物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(450mg)。
MS m/z 503.3[M+H]+.
H)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐
将N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(447mg)和10％钯碳(86.0mg)溶于4M氯化氢-乙酸乙酯(2.2mL)和MeOH(10mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌1.5hr。将反应混合物过滤。将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 369.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(392mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(467mg)溶于NMP(3.0mL)中的混合物于120℃搅拌16hr。将残余物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(368mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.52(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.17(dt,J＝3.99,6.53Hz,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.84(m,1H),4.19(dd,J＝3.94,5.50Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.65-3.71(m,2H),3.51-3.60(m,6H),3.39-3.44(m,2H),3.20(s,3H),2.47(brs,4H),2.22-2.33(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.61-1.75(m,2H),1.34-1.46(m,2H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H)。
J)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
将4M氯化氢-乙酸乙酯(68uL)于室温加到5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(187mg)溶于乙酸乙酯(5.0mL)的溶液中。于室温加入EtOH(1.0mL)。将混合物于室温搅拌16hr。将反应混合物于减压下与己烷浓缩，得到标题化合物(176mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.21-10.39(m,1H),9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.35(d,J＝1.47Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.87-4.94(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.20(dd,J＝3.99,5.46Hz,2H),3.95-4.03(m,2H),3.78(t,J＝12.38Hz,2H),3.69(dd,J＝3.99,5.46Hz,2H),3.52-3.56(m,2H),3.37-3.49(m,4H),3.20(s,3H),3.02-3.19(m,2H),2.06-2.34(m,4H),1.54-1.89(m,4H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),2H were hidden by DMSO；MS m/z 683.37[M+1]+.
实施例86
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.00g)、三苯基膦(11.8g)、2-甲磺酰基乙-1-醇(5.62g)和甲苯(100mL)的混合物中加入DIAD(9.16g)，并将混合物于70℃搅拌15hr。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.80g)。
MS m/z 262.9[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(4.04g)于100℃加到3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.65g)和碳酸钾(4.18g)溶于DMF(20mL)的混合物中，并将混合物搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.34g)。
MS m/z 403.0[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1M氢氧化钠水溶液(11ml)于50℃加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.34g)溶于EtOH(20mL)的溶液中，并将混合物搅拌15hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯清洗。将水层以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(2.00g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 375.0[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
将DPPA(1.55g)于100℃加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(2.00g)、苯甲醇(1.14g)和三乙胺(810mg)溶于甲苯(20mL)的混合物中，并将混合物搅拌15hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.25g)。
MS m/z 480.1[M+H]+.
E)N-[3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将1M氯化氢水溶液(10ml)于50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(1.25g)溶于THF(10ml)的混合物中，并将混合物搅拌2hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(1.10g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 436.1[M+H]+.
F)N-[3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2-甲基吡啶-硼烷(539mg)于50℃加到N-[3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.10g)、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(565mg)和三乙胺(765mg)溶于MeOH(10mL)和AcOH(0.50mL)的混合物中，并将混合物搅拌1hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(445mg)。
MS m/z 533.2[M+H]+.
G)3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(445mg)和10％钯碳(50.0mg)溶于EtOH(10mL)中的混合物于50℃常压的氢气气氛下搅拌1hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩得到标题化合物(327mg)。
MS m/z 399.1[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(2-甲磺酰基乙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(320mg)溶于NMP(3.0mL)的溶液中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(421mg)和甲磺酸(330mg)，并将混合物于110℃搅拌6hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(345mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.71(s,2H),8.59(s,1H),7.84(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.36(s,1H)，7.23-7.26(m,1H),5.13-5.22(m,1H),4.76-4.94(m,2H)，4.33-4.48(m,3H),3.58-3.65(m,2H),3.47-3.54(m,2H)，3.36-3.43(m,2H),3.18-3.28(m,2H),2.91(s,3H),2.05-2.16(m,3H),1.85-1.96(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.29-1.47(m,5H),1.06-1.21(m,2H)；MS m/z 713.23[M+1]+.
实施例129
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
将5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(42.0mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(46.0mg)、XPhos Pd G2(5.00mg)、XPhos(6.00mg)、乙酸钾(18.0mg)、CPME(2.0mL)和水(2.0mL)的混合物于100℃氮气气氛下搅拌24hr。冷却至室温后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(10.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,2H),8.51-8.56(m,1H),7.73-7.84(m,3H),7.62(d,J＝7.79Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝1.10,8.16Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),5.29-5.40(m,1H),5.25(s,2H),4.90-4.99(m,1H),4.80-4.89(m,1H),3.84-3.98(m,1H),3.52-3.60(m,4H),2.42-2.49(m,4H),2.20-2.34(m,1H),2.00-2.11(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.59-1.76(m,2H),1.31-1.45(m,5H)；MS m/z 663.34[M+1]+.
实施例130
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙酰基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.03g)、2-吡啶甲醇(4.18g)和三苯基膦(10.1g)溶于甲苯(100mL)的混合物中加入DIAD(7.6mL)。于80℃搅拌14hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)及进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 290.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(7.31g)、1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲酸酯(11.4g)和DMF(80mL)的混合物中加入碳酸钾(10.5g)。于100℃搅拌4hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物溶于甲苯，及使溶液通过NH硅胶垫(乙酸乙酯/己烷)并于减压下浓缩。将残余物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 388.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(9.76g)和EtOH(80mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(25mL)。于室温搅拌14hr和80℃搅拌1hr后，将混合物以乙酸乙酯稀释并以水萃取。将水层分离出，以6M氯化氢水溶液酸化(约pH4)并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(4.74g)。
MS m/z 360.2[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(4.74g)和三乙胺(2.7mL)溶于甲苯(50mL)的混合物中加入DPPA(3.2mL)。于室温搅拌5min后，将苯甲醇(4.0mL)加到混合物中。于100℃搅拌1hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.16g)。
MS m/z 465.3[M+H]+.
E)N-[1-(4-氧代环己基)-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(1.18g)溶于THF(20mL)的溶液中加入2M氯化氢水溶液(3.0mL)。于60℃搅拌2hr后，将混合物于室温以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 421.2[M+H]+.
F)N-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
于N-[1-(4-氧代环己基)-3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.06g)、MeOH(10mL)和AcOH(1.0mL)的混合物中加入吗啉(0.45mL)。于室温搅拌5min后，将2-甲基吡啶-硼烷(540mg)加到混合物中。于室温搅拌1hr后，将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(380mg)。
MS m/z 492.3[M+H]+.
G)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(吡啶-2-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于N-{3-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(380mg)、10％钯碳(83.0mg)和MeOH(10mL)的混合物中加入甲磺酸(60μL)。于室温氢气气氛下搅拌1hr后，将不可溶的物质通过过滤移除，并将滤液于减压下浓缩。将残余物溶于NMP(1.0mL)，并将2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(329mg)加到混合物中。于110℃搅拌4hr后，将混合物冷却至室温。将混合物以硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)及以硅胶柱层析(二元醇(diol)，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(53.0mg)和4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-醇(140mg)。
标题化合物的数据
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.87(s,1H),8.72(s,2H),8.51-8.56(m,1H),7.75-7.88(m,2H),7.62(d,J＝7.70Hz,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.37(d,J＝1.74Hz,1H),7.28-7.34(m,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.25(s,2H),5.13-5.21(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),3.82-3.98(m,1H),3.51-3.61(m,4H),2.40-2.48(m,4H),2.22-2.32(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.84-1.98(m,2H),1.57-1.78(m,2H),1.28-1.47(m,5H)；MS m/z 672.38[M+1]+.
另一化合物的数据
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(brs,1H),9.37(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,2H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.38(d,J＝1.83Hz,1H),7.25(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),3.75-3.92(m,1H),3.52-3.62(m,4H),2.42-2.49(m,4H),2.19-2.32(m,1H),1.98-2.07(m,2H),1.86-1.96(m,2H),1.57-1.74(m,2H),1.26-1.43(m,5H)；m/z 571.3[M+H]+.
实施例142
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)1-乙酰基-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(6.00g)、三苯基膦(11.8g)和3-(甲硫基)丙-1-醇(4.80g)溶于甲苯(100mL)的混合物中加入DIAD(9.16g)，于70℃搅拌15hr。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.97g)。
MS m/z 287.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将碳酸铯(6.71g)于100℃加到1-乙酰基-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.97g)溶于DMF(30mL)的溶液中，并将混合物搅拌1hr。于混合物中加入1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.74g)，及将混合物于100℃搅拌2hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.54g)。
MS m/z 385.2[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
将1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(甲硫基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.54g)溶于MeOH(30ml)的溶液于0℃逐滴加到过硫酸氢钾复合盐(oxone)(10.1g)的水溶液(30mL)中，并将混合物搅拌1hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(2.90g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 417.2[M+H]+.
D)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸
将1M氢氧化钠水溶液(14mL)于室温加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.90g)溶于EtOH(20mL)的溶液中，并将混合物搅拌3天。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯清洗。将水层以1M氯化氢水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(2.70g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 389.2[M+H]+.
E)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
将DPPA(3.57g)于100℃加到1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸(4.80g)、苯甲醇(2.66g)和三乙胺(1.86g)溶于甲苯(50mL)的混合物中，并将混合物搅拌1hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.40g)。
MS m/z 494.2[M+H]+.
F)N-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将1M氯化氢水溶液(6.0mL)于50℃加到N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(1.54g)溶于THF(10mL)的溶液中，并将混合物搅拌2hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(1.40g)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 450.2[M+H]+.
G)N-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2-甲基吡啶-硼烷(665mg)于50℃加到N-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.40g)、(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(697mg)和三乙胺(944mg)溶于MeOH(10mL)和AcOH(0.50mL)的混合物中，并将混合物搅拌15hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(720mg)。
MS m/z 547.3[M+H]+.
H)3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(610mg)和10％钯碳(70mg)溶于EtOH(20mL)中的混合物于50℃常压的氢气气氛下搅拌1hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩得到标题化合物(445mg)。
MS m/z 413.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(3-甲磺酰基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(425mg)溶于NMP(3.0mL)的溶液中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(540mg)和甲磺酸(296mg)，并将混合物于110℃搅拌15hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(375mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.77(s,1H),8.72(s,2H),7.79(s,1H),7.44-7.47(m,1H),7.37(s,1H),7.23-7.26(m,1H),5.13-5.22(m,1H),4.77-4.94(m,2H),4.18-4.22(m,3H),3.87-3.96(m,1H),3.50-3.54(m,2H),3.39-3.43(m,2H),3.27-3.34(m,4H),2.97(s,3H),2.05-2.16(m,2H),1.97-2.17(m,5H),1.61-1.81(m,6H),1.33(d,J＝6Hz,2H),1.11-1.22(m,2H)；MS m/z 727.33[M+1]+.
实施例143
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(4.31g)、顺式-2,6-二甲基吗啉(2.46g)和AcOH(3.0mL)溶于MeOH(20mL)和THF(20mL)的混合物中于室温加入2-甲基吡啶-硼烷(3.42g)。将混合物于60℃搅拌2hr。将混合物于0℃以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.26g)。
MS m/z 501.3[M+H]+.
B)3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐
将N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.24g)、4M氯化氢-乙酸乙酯(10mL)和10％钯碳(300mg)溶于EtOH(50mL)中的混合物于80℃常压的氢气气氛下搅拌2hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物(850mg)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 367.3[M+H]+.
C)5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(840mg)溶于NMP(30mL)的溶液中于室温加入5-溴-2-氯嘧啶(529mg)和甲磺酸(659mg)，并将混合物于110℃搅拌12hr。将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(730mg)。
MS m/z 523.22[M+H]+.
D)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(731mg)、5-溴-N-[3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(360mg)和2M碳酸钠水溶液(3.0mL)溶于DME(5.0mL)的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(75.8mg)。于80℃氮气气氛下搅拌12hr后，将混合物以乙酸乙酯和水稀释，并通过硅藻土粉末。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，以及从EtOH/IPE结晶，得到标题化合物(110mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.55(s,2H),7.88(s,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.24(m,1H),7.06(s,1H),6.85(s,1H),4.91-5.01(m,1H),4.82-4.91(m,1H),4.68-4.80(m,1H),4.32(t,J＝6.2Hz,2H),3.89(t,J＝11.8Hz,1H),3.61-3.73(m,2H),3.56(t,J＝6.2Hz,2H),3.38(s,3H),2.77(d,J＝10.7Hz,2H),2.17-2.37(m,3H),1.99-2.13(m,4H),1.95(t,J＝10.6Hz,2H),1.67-1.84(m,2H),1.35-1.54(m,5H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H)；MS m/z672.45[M+1]+.
实施例150
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(4-甲氧基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
将5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(4-甲氧基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(30.0mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(35.0mg)、XPhos Pd G2(4.00mg)、XPhos(5.00mg)、乙酸钾(14.0mg)、CPME(2.0mL)和水(2.0mL)的混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。冷却至室温后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物以硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及以硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化。将得到的固体从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.72-8.82(m,3H),7.70-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.28,8.16Hz,1H),5.28-5.43(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.08(t,J＝6.19Hz,2H),3.78-3.96(m,1H),3.50-3.72(m,4H),3.28-3.30(m,2H),3.18(s,3H),2.45-2.49(m,4H),2.23-2.33(m,1H),2.00-2.13(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.52-1.77(m,6H),1.27-1.46(m,5H)；MS m/z 658.42[M+1]+.
实施例151
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(3-(4-甲氧基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-醇(127mg)、4-甲氧基丁-1-醇(37μL)和三苯基膦(85.0mg)溶于THF(5.0mL)的混合物中加入DIAD(65μL)。于70℃搅拌24hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物以硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)，以硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及以制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(35.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.69(s,2H),8.56(s,1H),7.71(s,1H),7.45(d,J＝8.44Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.23(dd,J＝1.83,8.25Hz,1H),5.11-5.23(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.08(t,J＝6.14Hz,2H),3.80-3.95(m,1H),3.50-3.63(m,4H),3.28-3.31(m,2H),3.18(s,3H),2.41-2.49(m,4H),2.20-2.33(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.52-1.75(m,6H),1.28-1.45(m,5H)；MS m/z667.35[M+1]+.
实施例240
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
A)N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
将N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(900mg)、顺式-2,6-二甲基吗啉(718mg)和2-甲基吡啶-硼烷(654mg)溶于MeOH(10mL)和AcOH(1.0mL)中的混合物于60℃氩气气氛下搅拌1.5hr。将反应混合物于减压下浓缩。将残余物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(425mg)。
MS m/z 531.4[M+H]+.
B)3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐
将N-{3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(422mg)和10％钯碳(76.9mg)溶于4M氯化氢-乙酸乙酯(2.0mL)中的混合物于50℃常压的氢气气氛下搅拌1hr。将反应混合物过滤。将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 397.3[M+H]+.
C)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将3-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(373mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(361mg)溶于NMP(3.0mL)中的混合物于120℃搅拌13hr。将反应混合物置于乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层以饱和的食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(342mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.52(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.83,8.34Hz,1H),5.17(dt,J＝3.71,6.30Hz,1H),4.87-4.95(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.17-4.23(m,2H),3.82-3.94(m,1H),3.68(dd,J＝3.85,5.59Hz,2H),3.47-3.57(m,4H),3.39-3.43(m,2H),3.20(s,3H),2.69-2.74(m,2H),2.23-2.31(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.81-1.94(m,4H),1.60-1.74(m,2H),1.34-1.46(m,2H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),1.04(d,J＝6.33Hz,6H)。
D)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
将4M氯化氢-乙酸乙酯(65uL)加到5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(185mg)溶于乙酸乙酯(5.0mL)和EtOH(1.0mL)的溶液中。将混合物于室温搅拌16hr。将反应混合物于减压下与己烷浓缩，得到标题化合物(169mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.30-10.52(m,1H),9.38(s,1H),8.70(s,2H),8.57(s,1H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.35(d,J＝1.65Hz,1H),7.24(dd,J＝1.83,8.25Hz,1H),5.10-5.23(m,1H),4.86-4.94(m,1H),4.76-4.85(m,1H),4.20(dd,J＝3.94,5.50Hz,2H),3.87-4.05(m,3H),3.66-3.72(m,2H),3.52-3.56(m,2H),3.46(brs,1H),3.39-3.43(m,3H),3.26(dd,J＝3.16,4.26Hz,1H),3.20(s,3H),2.61-2.74(m,2H),2.10-2.32(m,4H),1.59-1.84(m,4H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),1.16(d,J＝5.87Hz,6H)；MS m/z711.35[M+1]+.
实施例241
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
A)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
将5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(135mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(160mg)、XPhos Pd G2(14.9mg)、XPhos(18.0mg)和乙酸钾(55.8mg)溶于CPME(6.0mL)和水(6.0mL)中的混合物于110℃氩气气氛下搅拌14.5hr。将反应混合物置于乙酸乙酯和水之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(86.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.54(s,2H),7.89(s,1H),7.62(d,J＝7.98Hz,1H),7.29(s,1H),7.17(dd,J＝1.47,8.07Hz,1H),6.85(d,J＝1.28Hz,1H),4.91-5.01(m,1H),4.83-4.90(m,1H),4.68-4.76(m,1H),4.38-4.42(m,2H),3.83-3.93(m,3H),3.71-3.75(m,2H),3.64-3.70(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.40(s,3H),2.77(d,J＝10.27Hz,2H),2.21-2.37(m,3H),2.05-2.12(m,2H),1.95(t,J＝10.68Hz,2H),1.68-1.83(m,2H),1.52(d,J＝6.14Hz,3H),1.34-1.47(m,2H),1.18(d,J＝6.24Hz,6H)。
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
将4M氯化氢-乙酸乙酯(29uL)加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(81.2mg)溶于乙酸乙酯(3.0mL)和EtOH(0.30mL)的溶液中。将混合物于室温搅拌16hr。将反应混合物于减压下与己烷浓缩，得到标题化合物(57.2mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.69-8.76(m,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.24,8.21Hz,1H),5.30-5.39(m,1H),4.91-4.98(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.20(dd,J＝3.90,5.55Hz,2H),3.82-4.05(m,2H),3.68(dd,J＝3.94,5.41Hz,2H),3.51-3.56(m,3H),3.37-3.45(m,3H),3.20(s,3H),2.65-2.77(m,2H),2.14-2.38(m,2H),2.00-2.13(m,2H),1.81-1.96(m,3H),1.57-1.79(m,3H),1.35(d,J＝6.05Hz,3H),0.95-1.13(m,6H)；MS m/z 702.42[M+1]+.
实施例242
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷盐酸盐(1.00g)和三乙胺(1.87mL)溶于MeOH(20mL)中的混合物于室温搅拌10min。将N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(1.87g)、AcOH(1.0mL)和2-甲基吡啶-硼烷(962mg)于室温加到混合物中。将混合物于50℃搅拌14hr。将混合物于0℃以饱和的碳酸氢钠水溶液中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(900mg)。
MS m/z 513.3[M+H]+.
B)3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-[3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(900mg)和10％钯碳(186mg)溶于EtOH(30mL)和THF(10mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌2hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物(662mg)。将此产物进行下个反应无进一步纯化。
MS m/z 379.3[M+H]+.
C)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(3-乙氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(662mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(916mg)溶于NMP(6.0mL)的混合物中于室温加入甲磺酸(501mg)，并将混合物于110℃搅拌15h。将混合物于0℃以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(759mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.36(d,J＝1.74Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.09-5.26(m,1H),4.73-4.97(m,2H),4.12(t,J＝6.42Hz,2H),3.82-3.99(m,1H),3.23-3.57(m,10H),1.95-2.24(m,5H),1.58-1.93(m,8H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),1.13-1.26(m,2H),1.07(t,J＝6.97Hz,3H)；MS m/z 693.35[M+1]+.
实施例462
4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇
A)3-(苄基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.0g)、苯甲醇(6.53g)和三苯基膦(19.8g)溶于甲苯(100mL)的混合物中于室温逐滴加入DIAD(14.7mL)。将混合物于室温氮气气氛下搅拌2hr。将混合物真空浓缩。于残余物的EtOH(100mL)溶液中于0℃加入碳酸钾(13.8g)。将混合物于室温搅拌1hr。将混合物真空浓缩。将残余物以水稀释，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到含有DIAD衍生物的标题化合物(18.0g)。
MS m/z 247.2[M+H]+.
B)3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于-(苄基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(13.0g)和N-[(1s,4s)-4-[(4-甲基苯磺酰基)氧基]环己基]氨甲酸叔丁酯(29.1g)溶于DMF(100mL)的混合物中于室温加入碳酸铯(34.2g)。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌至过夜。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(17.0g)。
MS m/z 444.3[M+H]+.
C)3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸
于3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(17.0g)溶于EtOH(100mL)和THF(100mL)的溶液中于室温加入8M氢氧化钠水溶液(11.9mL)。将混合物于室温搅拌14hr。将另外的8M氢氧化钠水溶液(10mL)加到混合物中。将混合物于40℃搅拌4hr。将混合物以6M氯化氢水溶液酸化(约pH2-3)并减压浓缩。将残余物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(10.0g)。
MS m/z 416.3[M+H]+.
D)N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-羧酸(10.0g)和三乙胺(3.84g)溶于甲苯(200mL)的混合物中于室温加入DPPA(9.76g)。于室温搅拌3hr后，将苯甲醇(3.91g)加到反应混合物中。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(12.0g)。
MS m/z 521.3[M+H]+.
E)N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(12g)溶于4M氯化氢-乙酸乙酯(6.70g)的溶液于室温氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于减压下浓缩。于残余物、碘化钠(10.2g)和碳酸钾(3.21g)溶于DMA(150mL)的混合物中于室温加入1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷(3.27g)。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于60℃以水骤冷。于60℃搅拌1hr后，将另外的水加到反应混合物中。将混合物于室温搅拌30min并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(7.73g)。
MS m/z 491.3[M+H]+.
F)4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇
将N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(7.50g)、10％钯碳(322mg)和甲磺酸(2.92g)溶于MeOH(100mL)中的混合物于50℃常压的氢气气氛下搅拌3hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。于残余物溶于NMP(24mL)的溶液中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(7.93g)。将混合物于120℃氮气气氛下搅拌14hr。冷却至室温后，于反应混合物中加入2M氯化氢水溶液和乙酸乙酯。以2M氯化氢水溶液萃取有机层。将组合的水层以8M氢氧化钠水溶液碱化。以过滤收集不可溶的物质，以水清洗并真空干燥，得到标题化合物(3.50g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),9.37(s,1H),8.81(s,1H),8.73(s,2H),7.60(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.38(d,J＝1.56Hz,1H),7.25(dd,J＝1.65,8.25Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.74-4.83(m,1H),3.75-3.88(m,1H),3.54-3.61(m,4H),2.42-2.48(m,4H),2.22-2.29(m,1H),1.99-2.08(m,2H),1.87-1.95(m,2H),1.57-1.72(m,2H),1.31-1.43(m,5H)；MS m/z 581.22[M+1]+.
根据上述实例或其类似方法制造实施例243、244和461的化合物。实施例1、2、8、9、12、14、16、26、27、28、30、33、34、36、46、47、48、49、86、129、130、142、143、150、151、240、241、242、243、244、461和462的化合物如下表1中所示。表中活性(IC50)于实验实施例1中所计算并根据三种活性等级分类；
A：低于10nM，
B：10nM或更高以及低于100nM，
C：100nM或更高。
表1
Figure BDA0003082278040001421
Figure BDA0003082278040001431
Figure BDA0003082278040001441
Figure BDA0003082278040001451
Figure BDA0003082278040001461
Figure BDA0003082278040001471
Figure BDA0003082278040001481
Figure BDA0003082278040001491
Figure BDA0003082278040001501
根据上述实施例所述的方法或其类似方法可制造下表中实施例3-7、10、11、13、15、17-25、29、31、32、35、37-45、50-85、87-128、131-141、144-149、152-194、196-239、245-460和463-472的化合物。实施例的化合物如下表2中所示。
表2
Figure BDA0003082278040001502
Figure BDA0003082278040001511
Figure BDA0003082278040001521
Figure BDA0003082278040001531
Figure BDA0003082278040001541
Figure BDA0003082278040001551
Figure BDA0003082278040001561
Figure BDA0003082278040001571
Figure BDA0003082278040001581
Figure BDA0003082278040001591
Figure BDA0003082278040001601
Figure BDA0003082278040001611
Figure BDA0003082278040001621
Figure BDA0003082278040001631
Figure BDA0003082278040001641
Figure BDA0003082278040001651
Figure BDA0003082278040001661
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Figure BDA0003082278040001691
Figure BDA0003082278040001701
Figure BDA0003082278040001711
Figure BDA0003082278040001721
Figure BDA0003082278040001731
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Figure BDA0003082278040001761
Figure BDA0003082278040001771
Figure BDA0003082278040001781
Figure BDA0003082278040001791
Figure BDA0003082278040001801
Figure BDA0003082278040001811
Figure BDA0003082278040001821
Figure BDA0003082278040001831
Figure BDA0003082278040001841
Figure BDA0003082278040001851
Figure BDA0003082278040001861
Figure BDA0003082278040001871
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实施例473
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
A)3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于3-(苄基氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(15.0g)和1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(21.5g)溶于DMF(200mL)的溶液中于室温加入碳酸铯(39.4g)。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌至过夜。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(21.5g)。
MS m/z 387.2[M+H]+.
B)3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸
于3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(34.0g)溶于EtOH(180mL)的溶液中于室温加入8M氢氧化钠水溶液(17.2mL)。将混合物于50℃搅拌15hr。将反应混合物于减压下浓缩，并将残余物以6M盐酸于0℃酸化，及以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(31.3g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.95(brs,1H),8.03(s,1H),7.43-7.51(m,2H),7.29-7.42(m,3H),5.21(s,2H),4.06-4.21(m,1H),3.85-3.92(m,4H),1.90-1.98(m,4H),1.72-1.82(m,2H),1.58-1.71(m,2H)。
C)N-[3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
于3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-羧酸(32.0g)和三乙胺(14.2g)溶于甲苯(200mL)的混合物中于室温加入DPPA(36.3g)。于室温搅拌1hr后，将苯甲醇(14.4g)加到反应混合物中。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(38.0g)。
MS m/z 464.3[M+H]+.
D)N-[3-(苄基氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2M盐酸(8.60g)于50℃加到N-[3-(苄基氧基)-1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(55.0g)溶于THF(100mL)的溶液中，并将混合物搅拌14hr。将混合物于0℃以8M氢氧化钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(39.0g)。
MS m/z 420.2[M+H]+.
E)N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯
将2-甲基吡啶-硼烷(8.02g)于室温加到N-[3-(苄基氧基)-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(21.0g)和顺式-2,6-二甲基吗啉(8.63g)溶于AcOH(10mL)和MeOH(200mL)的混合物中并将混合物于60℃搅拌10hr。将混合物以8M氢氧化钠水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷和MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(10.3g)。
MS m/z 519.4[M+H]+.
F)3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
于N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨甲酸苄基酯(15.0g)溶于EtOH(100mL)的混合物中于室温加入8M氢氧化钠水溶液(36.1mL)。将混合物于90℃搅拌14hr。将混合物于减压下浓缩。将6M盐酸加到将残余物中使溶液的pH为7-8，并将混合物以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(12.8g)。
MS m/z 385.3[M+H]+.
G)4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇
于3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(12.0g)溶于EtOH(5.0ml)的混合物中于室温加入4M氯化氢-乙酸乙酯(39.0mL)。于室温搅拌10min后，将混合物于减压下浓缩。于残余物溶于NMP(35mL)的混合物中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(13.1g)。将混合物于110℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以2M盐酸骤冷并以乙酸乙酯萃取。分离出水层。将氢氧化钠加到混合物中使溶液的pH为8-9。将混合物与甲苯共沸。以过滤收集EtOH/水中(120mL，3：1)不可溶的物质，以EtOH/EtOAc/水(3：3：1)清洗，及于减压下干燥，得到标题化合物(19.0g)。
MS m/z 609.5[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将溶于THF(10mL)的4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(206mg)、(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(38.2mg)、三苯基膦(106mg)和2.2M偶氮二羧酸二乙酯的甲苯(184uL)溶液的混合物于室温氩气气氛下搅拌40min。将反应混合物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷和MeOH/乙酸乙酯)，及将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(15.6mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.76(s,1H),8.69(s,2H),8.47(s,1H),7.79(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.35(d,J＝1.74Hz,1H),7.23(dd,J＝1.97,8.21Hz,1H),5.30(s,2H),5.14-5.20(m,1H),4.87-4.94(m,1H),4.76-4.84(m,1H),3.88-3.97(m,1H),3.67(s,3H),3.48-3.56(m,2H),2.73(d,J＝9.45Hz,2H),2.25-2.30(m,1H),2.02-2.12(m,2H),1.81-1.94(m,4H),1.63-1.77(m,2H),1.35-1.46(m,2H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),1.05(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 704.5[M+H]+.
实施例474
2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇
A)2-{3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]丙氧基}乙酸乙酯
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(500mg)和氰亚甲基三正丁基膦(395mg)溶于甲苯(3.0mL)的混合物中于室温加入2-(3-羟基丙氧基)乙酸乙酯(199mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌10min。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到粗标题化合物(370mg)。将得到的产物(80.0mg)通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(50.0mg)。
MS m/z 753.0[M+H]+.
B)2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇
于2-{3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]丙氧基}乙酸乙酯(250mg)溶于甲醇(5.0mL)的混合物中于室温加入2M氢氧化钠水溶液(331μL)。将混合物于50℃搅拌4hr。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(37.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.59(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.37(d,J＝1.93Hz,1H),7.24(dd,J＝1.97,8.30Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.75-4.84(m,1H),4.57(t,J＝5.46Hz,1H),4.14(t,J＝6.37Hz,2H),3.81-3.93(m,1H),3.43-3.56(m,6H),3.35-3.39(m,2H),2.68-2.75(m,2H),2.24-2.31(m,1H),2.04(d,J＝11.10Hz,2H),1.80-1.95(m,6H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.04(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 711.6[M+H]+.
实施例475
3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇
A)3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸丙酯
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(400mg)和3-羟基乙酸丙酯(116mg)溶于甲苯(3.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(316mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)和硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到粗标题化合物(228mg)。将得到的产物(80.0mg)通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物以乙酸乙酯/己烷(1：5)清洗，及于减压下得到标题化合物(30.0mg)。
MS m/z 709.5[M+H]+.
B)3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-1-醇
于3-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]乙酸丙酯(145mg)溶于MeOH(5.0mL)的混合物中于室温加入2M氢氧化钠水溶液(204μL)。将混合物于50℃搅拌4hr。将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)。将残余物从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.58(s,1H),7.73(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.37(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.79,8.12Hz,1H),5.12-5.22(m,1H),4.87-4.95(m,1H),4.76-4.84(m,1H),4.47(t,J＝5.09Hz,1H),4.15(t,J＝6.42Hz,2H),3.81-3.93(m,1H),3.47-3.63(m,4H),2.68-2.74(m,2H),2.23-2.32(m,1H),2.00-2.08(m,2H),1.74-1.94(m,6H),1.58-1.72(m,2H),1.28-1.45(m,5H),1.04(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 667.5[M+H]+.
实施例476
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
将2.2M偶氮二羧酸二乙酯溶于甲苯(159uL)的溶液于0℃加到4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(178mg)、(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲醇(37.7mg)和三苯基膦(91.9mg)溶于甲苯(3.0mL)的混合物中。将混合物于室温搅拌25min。将反应混合物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)和硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(38.3mg)。
MS m/z 720.5[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(133mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(156mg)和乙酸钾(57.0mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中加入XPhos Pd G2(16.0mg)和XPhos(18.0mg)。于110℃氮气气氛下搅拌24hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)及通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)以及从EtOH/乙醚结晶，得到标题化合物(30.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.74-8.83(m,3H),7.71-7.80(m,2H),7.68(s,1H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.10,8.16Hz,1H),5.28-5.38(m,3H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.88(m,1H),3.84-4.00(m,1H),3.45-3.58(m,2H),2.68-2.79(m,2H),2.59(s,3H),2.22-2.33(m,1H),2.03-2.15(m,2H),1.81-1.99(m,4H),1.62-1.80(m,2H),1.28-1.47(m,5H),1.05(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 711.4[M+H]+.
实施例477
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
将4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)、2-(氧杂环丁-3-基)乙醇(67.0mg)和氰亚甲基三正丁基膦(332mg)溶于甲苯(10mL)的混合物中加入于100℃氩气气氛下搅拌1.5hr。将反应混合物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(113mg)。
MS m/z 693.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
将5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(105mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(191mg)、XPhos Pd G2(11.9mg)、XPhos(14.4mg)和乙酸钾(66.8mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)中的混合物于110℃氩气气氛下搅拌13hr。将残余物置于乙酸乙酯和水之间分配。将有机层以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)以及从EtOH/庚烷结晶，得到标题化合物(74.7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.74(s,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,1H),7.72(s,1H),7.47(s,1H),7.40(d,J＝8.25Hz,1H),5.34(dt,J＝4.31,6.33Hz,1H),4.89-5.00(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.57(dd,J＝5.87,7.79Hz,2H),4.26(t,J＝6.14Hz,2H),4.05(t,J＝6.19Hz,2H),3.82-3.91(m,1H),3.48-3.58(m,2H),3.03-3.13(m,1H),2.68-2.75(m,2H),2.22-2.31(m,1H),1.98-2.08(m,4H),1.81-1.93(m,4H),1.60-1.74(m,2H),1.37-1.45(m,2H),1.35(d,J＝6.05Hz,3H),1.05(d,J＝6.05Hz,6H)；MS m/z684.5[M+H]+.
实施例478
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(111mg)和3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(43.0mg)溶于甲苯(4.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(175mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)以及从MeOH/IPE结晶，得到标题化合物(68.0mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(87.0mg)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(103mg)溶于CPME(5.5mL)和水(5.5mL)的混合物中于室温加入XPhos Pd G2(19.2mg)、XPhos(23.3mg)和乙酸钾(36.0mg)。将混合物于100℃氩气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥于减压下浓缩。将残余物以硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化二次以及从MeOH/IPE结晶，得到标题化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.97(s,1H),8.52-8.59(m,2H),7.86-7.89(m,1H),7.58-7.65(m,1H),7.14-7.21(m,1H),7.01-7.05(m,1H),6.84-6.89(m,1H),4.92-5.01(m,1H),4.82-4.91(m,1H),4.67-4.77(m,1H),4.29-4.38(m,2H),3.84-3.96(m,1H),3.62-3.76(m,2H),3.24(s,3H),2.73-2.83(m,2H),2.18-2.42(m,3H),2.05(s,7H),1.67-1.86(m,4H),1.33-1.50(m,2H),1.24(s,6H),1.18(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 700.5[M+H]+.
实施例479
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(20.0g)和碳酸钾(566mg)溶于DMF(50mL)的混合物中于室温加入苄基溴(974μL)。将混合物于70℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化二次，得到标题化合物(2.00g)。
MS m/z 699.6[M+H]+.
B)4-(2-{[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈
于N-[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(2.00g)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(3.62g)溶于CPME(60mL)和水(60mL)的混合物中于室温加入乙酸钾(1.25g)。于室温搅拌15min后，将XPhos Pd G2(225mg)和XPhos(272mg)加到反应混合物中。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)以及将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(1.66g)。
MS m/z 690.6[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-羟基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-(2-{[3-(苄基氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基]氨基}嘧啶-5-基)-2-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯甲腈(170mg)溶于甲苯(5.0mL)的混合物中于室温加入TFA(93.9μL)。将混合物于50℃氮气气氛下搅拌14hr。将另外的TFA(400μL)加到混合物中。及然后将混合物于90℃氮气气氛下搅拌4hr。将混合物以2M氢氧化钠水溶液中和并于减压下浓缩。将残余物以水/2-丙醇(5：1)清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(40.0mg)。
MS m/z 600.5[M+H]+.
D)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-羟基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(200mg)和(氧杂环丁-3-基)甲醇(44.0mg)溶于甲苯(3.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(160mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌1hr。将另外的氰亚甲基三正丁基膦(160mg)和(氧杂环丁-3-基)甲醇(15mg)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌30min。于减压下浓缩混合物。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)，以及将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。将残余物从乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物(60.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.80(s,1H),8.79(s,2H),7.75(t,J＝4.08Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.24,7.75Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.88(m,1H),4.63(dd,J＝6.01,7.93Hz,2H),4.39(t,J＝6.01Hz,2H),4.31(d,J＝6.69Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.45-3.57(m,2H),2.67-2.74(m,2H),2.44-2.47(m,1H),2.22-2.30(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.80-1.94(m,4H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.46(m,5H),1.05(d,J＝6.33Hz,6H)；MS m/z 670.6[M+H]+.
实施例480
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和(氧杂环丁-3-基)甲醇(43.3mg)溶于甲苯(8.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(316mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌1hr。将另外的(氧杂环丁-3-基)甲醇(43.3mg)和氰亚甲基三正丁基膦(316mg)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(116mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.62(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.17(dt,J＝3.76,6.42Hz,1H),4.87-4.96(m,1H),4.74-4.84(m,1H),4.63(dd,J＝6.01,7.93Hz,2H),4.39(t,J＝6.05Hz,2H),4.31(d,J＝6.69Hz,2H),3.80-3.94(m,1H),3.45-3.57(m,2H),3.25-3.37(m,1H),2.72(d,J＝9.81Hz,2H),2.22-2.33(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.80-1.95(m,4H),1.60-1.77(m,2H),1.25-1.47(m,5H),1.05(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z679.4[M+H]+.
实施例481
2-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙-1-醇
A)N-{3-[2-(叔丁氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和2-(叔丁氧基)乙-1-醇(38.7mg)溶于甲苯(4.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(158mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌4hr。将混合物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(105mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)2-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)乙-1-醇
于N-{3-[2-(叔丁氧基)乙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-胺(105mg)溶于甲苯(2.0mL)的混合物中于室温加入TFA(16.8mg)。将混合物于室温搅拌14hr。浓缩后，将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，MeOH/乙酸乙酯)及通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(7.10mg)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d6)δ9.26(s,1H),8.62(s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),7.40-7.49(m,1H),7.13-7.24(m,2H),5.03-5.18(m,1H),4.23-4.33(m,2H),3.82-4.02(m,3H),3.61-3.77(m,2H),3.36(s,2H),2.89(d,J＝10.64Hz,2H),2.35-2.52(m,1H),1.91-2.26(m,6H),1.70-1.90(m,2H),1.32-1.60(m,5H),1.17(d,J＝6.33Hz,6H)；MS m/z 653.4[M+H]+.
实施例482
(R)-1-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-醇
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2R)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和(2R)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙-1-醇(39.4mg)溶于甲苯(4.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(158mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将另外的(2R)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)丙-1-醇(39.4mg)和氰亚甲基三正丁基膦(158mg)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)及硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到粗标题化合物(161mg)。
MS m/z 751.3[M+H]+.
B)(R)-1-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙-2-醇
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(2R)-2-(氧杂环己-2-基氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(123mg)溶于MeOH(3.0mL)的混合物中于室温加入对甲苯磺酸单水合物(31.0mg)。将混合物于室温搅拌14hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.79(s,1H),8.74(s,2H),7.82(s,1H),7.45(d,J＝8.34Hz,1H),7.39(d,J＝1.74Hz,1H),7.26(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.10-5.26(m,1H),4.74-4.95(m,3H),3.79-4.08(m,4H),3.43-3.59(m,2H),2.66-2.77(m,2H),2.20-2.34(m,1H),1.97-2.11(m,2H),1.79-1.95(m,4H),1.56-1.77(m,2H),1.28-1.47(m,5H),0.98-1.13(m,9H)；MS m/z 667.4[M+H]+.
实施例483
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(201mg)、(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(88.0mg)和甲苯(10mL)的混合物中加入氰亚甲基三正丁基膦(0.26mL)。于100℃氮气气氛下搅拌3hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)及硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(185mg)。
MS m/z 707.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[(四氢吡喃-4-基)甲氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(174mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(209mg)和乙酸钾(77.0mg)溶于CPME(8.0mL)和水(8.0mL)的混合物中加入XPhos Pd G2(20.0mg)和XPhos(25.0mg)。于110℃氮气气氛下搅拌14hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩得到标题化合物(54.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.77-8.89(m,3H),7.72-7.80(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.24,8.12Hz,1H),5.29-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),3.94(d,J＝6.51Hz,2H),3.78-3.91(m,3H),3.37-3.60(m,2H),3.21-3.31(m,2H),2.59-2.81(m,2H),1.99-2.35(m,4H),1.78-1.97(m,4H),1.57-1.75(m,4H),1.19-1.46(m,7H),0.99-1.19(m,6H)；MS m/z 698.5[M+H]+.
实施例485
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-醇(395mg)、4-羟基-2-甲基丁-2-基乙酸酯(195mg)和甲苯(20mL)的混合物中加入氰亚甲基三正丁基膦(460mg)。于100℃氮气气氛下搅拌2hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(275mg)。
MS m/z 737.4[M+H]+.
B)4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
于4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(160mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(186mg)、乙酸钾(67.0mg)、CPME(8.0mL)和水(8.0mL)的混合物中加入XPhos Pd G2(18.0mg)和XPhos(21.0mg)。于110℃氮气气氛下搅拌3hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(116mg)。
MS m/z 728.4[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(104mg)溶于MeOH(5.0mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.36mL)。于50℃搅拌14hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从EtOH/乙醚/己烷结晶，得到标题化合物(77.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.72(s,1H),7.71-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.19,8.16Hz,1H),5.29-5.41(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.80-4.89(m,1H),4.30(s,1H),4.19(t,J＝7.24Hz,2H),3.82-3.95(m,1H),3.44-3.60(m,2H),2.65-2.81(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.75-1.97(m,6H),1.58-1.74(m,2H),1.29-1.48(m,5H),1.11(s,6H),1.05(d,J＝6.14Hz,6H)；MS m/z 686.4[M+H]+.
实施例486
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
于4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(7.68g)和EtOH(50mL)的混合物中加入2M氢氧化钠水溶液(10mL)。于50℃搅拌3hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物(1.67g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.69(s,2H),8.53(s,1H),7.72(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.23(dd,J＝1.93,8.34Hz,1H),5.10-5.24(m,1H),4.86-4.95(m,1H),4.74-4.85(m,1H),4.30(s,1H),4.18(t,J＝7.24Hz,2H),3.79-3.97(m,1H),3.44-3.57(m,2H),2.67-2.79(m,2H),2.23-2.34(m,1H),1.99-2.12(m,2H),1.74-1.95(m,6H),1.58-1.73(m,2H),1.29-1.45(m,5H),1.11(s,6H),1.05(d,J＝6.20Hz,6H)；MS m/z 695.6[M+H]+.
实施例487
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
A)1-乙酰基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-羟基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(3.40g)、三苯基膦(5.42g)和3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-醇(2.55g)溶于甲苯(100mL)的混合物中于室温加入DIAD(4.18g)。将混合物于室温搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(8.25g)。
MS m/z 315.2[M+H]+.
B)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于1-乙酰基-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.40g)溶于DMF(60mL)的溶液中于室温加入碳酸钾(7.08g)。将混合物于100℃搅拌2hr。于100℃将1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(6.85g)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌4hr。将另外的1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(2.00g)和碳酸钾(2.00g)于100℃加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(10.3g)。
MS m/z 413.3[M+H]+.
C)1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10.3g)溶于EtOH(100mL)的混合物中于室温加入2M氢氧化钠水溶液(50mL)。将混合物于70℃搅拌2hr。将混合物于0℃以2M盐酸中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到粗标题化合物(8.00g)。
MS m/z 385.3[M+H]+.
D)N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
于1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-羧酸(8.00g)和三乙胺(3.15g)溶于甲苯(80mL)的混合物中于0℃加入DPPA(4.72mL)。将混合物于0℃氮气气氛下搅拌5min。于0℃将苯甲醇(4.49g)加到混合物中。将混合物于100℃搅拌4hr。将混合物于室温搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(4.56g)。
MS m/z 490.3[M+H]+.
E)N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
于N-(1-{1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-基}-3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(4.56g)溶于THF(45mL)的混合物中于室温加入1M盐酸(45mL)。将混合物于50℃搅拌4hr。将混合物于室温以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩得到粗标题化合物(3.98g)。
MS m/z 446.3[M+H]+.
F)N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯
于N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-(4-氧代环己基)-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(1.48g)和顺式-2,6-二甲基吗啉(572mg)溶于MeOH(20mL)和AcOH(1.0mL)的混合物中于室温加入2-甲基吡啶-硼烷(710mg)。将混合物于室温搅拌14hr。将混合物于室温以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(750mg)。
MS m/z 545.3[M+H]+.
G)3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺
将N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-基}氨甲酸苄基酯(750mg)和10％钯碳(145mg)溶于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌2hr。通过过滤移除催化剂，及然后将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物(524mg)。
MS m/z 411.3[M+H]+.
H)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺盐酸盐
于3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺(524mg)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(667mg)溶于NMP(6.0ml)的混合物中于室温加入甲磺酸(366mg)，并将混合物于110℃搅拌4hr。将混合物于室温倒入饱和的碳酸氢钠水溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)和硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)纯化，得到粗标题化合物(350mg)。于得到的固体(281mg)溶于EtOH(5.0mL)的溶液中于室温加入4M氯化氢-乙酸乙酯(482μL)。将乙醚(10mL)于室温逐滴加到混合物中。将混合物于室温搅拌14hr。以过滤收集沉淀的固体。以乙醚清洗固体并于减压下干燥，得到标题化合物(269mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.98-11.16(m,1H),9.38(s,1H),8.62-8.75(m,3H),7.77(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.11-5.23(m,1H),4.75-4.95(m,2H),4.14(t,J＝6.42Hz,2H),3.70-4.10(m,3H),3.36-3.54(m,8H),3.15-3.30(m,4H),2.57-2.74(m,2H),2.22-2.35(m,2H),2.05-2.20(m,2H),1.89(quin,J＝6.35Hz,2H),1.61-1.80(m,4H),1.33(d,J＝6.14Hz,3H),1.15(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 725.4[M+H]+.
实施例488
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(70.0mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(81.5mg)、XPhos(9.20mg)和乙酸钾(28.3mg)溶于CPME(15mL)和水(15mL)的混合物中于室温加入XPhos Pd G2(7.59mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)。于得到的固体、XPhos(9.20mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(81.5mg)和乙酸钾(28.3mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中于室温加入XPhos Pd G2(7.59mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)，及将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(18.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.73-8.84(m,3H),7.70-7.79(m,2H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝1.24,8.12Hz,1H),5.27-5.40(m,1H),4.78-4.99(m,2H),4.13(t,J＝6.42Hz,2H),3.81-3.96(m,1H),3.36-3.61(m,8H),3.21(s,3H),2.62-2.85(m,2H),2.18-2.41(m,1H),1.99-2.13(m,2H),1.78-1.98(m,6H),1.58-1.76(m,2H),1.28-1.48(m,5H),1.05(d,J＝6.24Hz,6H)；MS m/z 716.4[M+H]+.
实施例489
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于3-(3-甲氧基丙氧基)-1-[(1r,4r)-4-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]环己基]-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐(2.62g)溶于NMP(10ml)的混合物中于室温加入2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(3.42g)，并将混合物于110℃搅拌2hr。将混合物倒入1M盐酸并以乙酸乙酯清洗。将水层以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(2.70g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.34-9.41(m,1H),8.67-8.75(m,2H),8.53-8.62(m,1H),7.67-7.76(m,1H),7.41-7.48(m,1H),7.32-7.38(m,1H),7.19-7.27(m,1H),5.10-5.25(m,1H),4.72-4.96(m,2H),4.08-4.17(m,2H),3.81-3.94(m,1H),3.46-3.57(m,2H),3.38-3.45(m,2H),3.18-3.24(m,3H),2.66-2.78(m,2H),2.20-2.34(m,1H),2.00-2.12(m,2H),1.77-1.95(m,6H),1.59-1.77(m,2H),1.28-1.47(m,5H),1.00-1.08(m,6H)；MS m/z 681.4[M+H]+.
实施例490
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-(2-甲氧基乙氧基)丙-1-醇(69.2mg)溶于甲苯(8.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(248mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(184mg)。
MS m/z 697.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-{3-[3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基]-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基}嘧啶-2-胺(130mg)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(468mg)溶于CPME(5mL)和水(5.0mL)的混合物中于室温加入乙酸钾(163mg)。于室温搅拌15min后，将XPhos(53.2mg)和XPhos Pd G2(43.9mg)加到反应混合物中。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)。将残余物以EtOH/己烷(1：2)清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(56.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.80(s,2H),8.76(s,1H),7.72-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.28,8.07Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),4.89-4.98(m,1H),4.80-4.88(m,1H),4.13(t,J＝6.28Hz,2H),3.83-3.94(m,1H),3.53-3.59(m,4H),3.37-3.52(m,6H),3.21(s,3H),2.45-2.48(m,4H),2.22-2.32(m,1H),2.00-2.10(m,2H),1.82-1.98(m,4H),1.60-1.75(m,2H),1.29-1.44(m,5H)；MS m/z 688.4[M+H]+.
实施例491
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(100mg)和(氧杂环丁-3-基)甲醇(18.1mg)溶于甲苯(8.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(90.6μL)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌1hr。将另外的(氧杂环丁-3-基)甲醇(18.1mg)和氰亚甲基三正丁基膦(90.6μL)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌2hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(100mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.70(s,2H),8.62(s,1H),7.74(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.36(d,J＝1.83Hz,1H),7.24(dd,J＝1.88,8.30Hz,1H),5.09-5.23(m,1H),4.86-4.96(m,1H),4.74-4.83(m,1H),4.63(dd,J＝6.05,7.89Hz,2H),4.39(t,J＝6.05Hz,2H),4.31(d,J＝6.69Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.51-3.62(m,4H),2.44-2.48(m,4H),2.24-2.30(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.88-1.97(m,2H),1.60-1.77(m,2H),1.24-1.45(m,6H)；MS m/z 651.3[M+H]+.
实施例492
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(100mg)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(389mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中于室温加入乙酸钾(135mg)。于室温搅拌10min后，将XPhos(43.9mg)和XPhos Pd G2(36.2mg)加到反应混合物中。将混合物于90℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)。将残余物以EtOAc/己烷(1：2)清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(55.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.77-8.82(m,3H),7.75(t,J＝4.08Hz,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.28,8.07Hz,1H),5.29-5.39(m,1H),4.90-4.99(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.63(dd,J＝6.05,7.89Hz,2H),4.39(t,J＝6.05Hz,2H),4.31(d,J＝6.79Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.44-2.49(m,5H),2.22-2.32(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.93(d,J＝13.30Hz,2H),1.60-1.76(m,2H),1.30-1.46(m,5H)；MS m/z642.4[M+H]+.
实施例493
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁腈
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和4-羟基丁腈(58.5mg)溶于甲苯(8.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(181μL)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(114mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35-9.39(m,1H),8.71-8.76(m,3H),7.80(s,1H),7.45(d,J＝8.25Hz,1H),7.37(d,J＝1.93Hz,1H),7.25(dd,J＝1.93,8.25Hz,1H),5.11-5.24(m,1H),4.87-4.96(m,1H),4.75-4.85(m,1H),4.15(t,J＝5.96Hz,2H),3.84-3.95(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.69(t,J＝7.15Hz,2H),2.44-2.48(m,4H),2.23-2.29(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.87-2.00(m,4H),1.59-1.75(m,2H),1.29-1.45(m,5H)；MS m/z 648.4[M+H]+.
实施例494
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-氰基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丁腈(110mg)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(143mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中于室温加入乙酸钾(49.9mg)。于室温搅拌5min后，将XPhos(16.1mg)和XPhos Pd G2(13.3mg)加到反应混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)。将残余物以EtOAc/己烷(1：1)清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(38.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.92(s,1H),8.81(s,2H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.07Hz,1H),7.47(s,1H),7.37-7.43(m,1H),5.29-5.38(m,1H),4.91-4.99(m,1H),4.79-4.88(m,1H),4.15(t,J＝5.91Hz,2H),3.83-3.96(m,1H),3.52-3.60(m,4H),2.69(t,J＝7.20Hz,2H),2.45-2.49(m,4H),2.22-2.31(m,1H),2.01-2.10(m,2H),1.87-1.99(m,4H),1.60-1.76(m,2H),1.31-1.45(m,5H)；MS m/z 639.4[M+H]+.
实施例495
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(218mg)、4-羟基-2-甲基丁-2-基乙酸酯(105mg)和甲苯(5.0mL)的混合物中加入氰亚甲基三正丁基膦(0.20mL)。于100℃氮气气氛下搅拌2hr后，将另外的氰亚甲基三正丁基膦(0.20mL)加到混合物中。于100℃氮气气氛下搅拌1hr后，将混合物于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)及硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(211mg)。
MS m/z 709.4[M+H]+.
B)4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯
于4-[(4-{[5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(197mg)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(236mg)、乙酸钾(86.0mg)、CPME(10mL)和水(10mL)的混合物中加入XPhos Pd G2(22.0mg)和XPhos(27.0mg)。于100℃氮气气氛下搅拌14hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从EtOH/己烷结晶，得到标题化合物(150mg)。
MS m/z 700.5[M+H]+.
C)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于4-[(4-{[5-(4-氰基-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶-2-基]氨基}-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-3-基)氧基]-2-甲基丁-2-基乙酸酯(106mg)溶于MeOH(2.0mL)和THF(2.0mL)的溶液中加入2M氢氧化钠水溶液(0.23mL)。于室温搅拌14hr及然后80℃搅拌1hr后，将混合物倒入水中并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)及从EtOH/己烷结晶，得到标题化合物(80.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.71(s,1H),7.71-7.77(m,2H),7.46(s,1H),7.39(dd,J＝1.10,8.16Hz,1H),5.27-5.41(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.79-4.89(m,1H),4.29(s,1H),4.19(t,J＝7.24Hz,2H),3.82-3.96(m,1H),3.52-3.61(m,4H),2.44-2.49(m,4H),2.21-2.34(m,1H),2.01-2.12(m,2H),1.87-1.97(m,2H),1.78(t,J＝7.29Hz,2H),1.59-1.73(m,2H),1.31-1.45(m,5H),1.11(s,6H)；MS m/z 658.4[M+H]+.
实施例496
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
A)5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺
于4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-3-醇(200mg)和3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(48.7mg)溶于甲苯(8.0mL)的混合物中于室温加入氰亚甲基三正丁基膦(99.6mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌1hr。将另外的3-甲氧基-3-甲基丁-1-醇(48.7mg)和氰亚甲基三正丁基膦(99.6mg)加到混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌10hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(MeOH/乙酸乙酯)及硅胶柱层析(NH，乙酸乙酯/己烷)纯化。将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(148mg)。
681.4[M+H]+.
B)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈
于5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)-N-[3-(3-甲氧基-3-甲基丁氧基)-1-[(1r,4r)-4-(吗啉-4-基)环己基]-1H-吡唑-4-基]嘧啶-2-胺(140mg)和六氰亚铁酸钾(II)三水合物(173mg)溶于CPME(5.0mL)和水(5.0mL)的混合物中于室温加入乙酸钾(60.4mg)。于室温搅拌10min后，将XPhos Pd G2(16.1mg)和XPhos(19.5mg)加到反应混合物中。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌14hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(MeOH/乙酸乙酯)得到标题化合物(51.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.79(s,2H),8.68(s,1H),7.70-7.78(m,2H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.44Hz,1H),5.28-5.38(m,1H),4.90-4.98(m,1H),4.78-4.88(m,1H),4.10-4.18(m,2H),3.82-3.95(m,1H),3.53-3.59(m,4H),3.08(s,3H),2.45-2.48(m,4H),2.24-2.31(m,1H),2.01-2.09(m,2H),1.89-1.97(m,2H),1.86(t,J＝7.24Hz,2H),1.63-1.73(m,2H),1.30-1.44(m,5H),1.11(s,6H)；MS m/z 672.4[M+H]+.
下表4中实施例497至513的化合物根据上述实施例中所述的方法或其类似的方法来制造。实施例497至513化合物的MS如下表3中所示。表格中MS指实际的测量值。
表3
实施例编号 MS 实施例编号 MS
497 679.4 506 690.3
498 665.4 507 675.3
499 679.3 508 690.3
500 667.3 509 673.3
501 378.2 510 686.3
502 675.3 511 727.3
503 662.3 512 656.4
504 678.2 513 675.3
505 675.3
实施例473至483和485至513的化合物如下表4中所示。表中活性(IC50)于实验实施例1中所计算并根据下列三种活性等级来分类；
A：低于10nM，
B：10nM或更高以及低于100nM,
C：100nM或更高。
表4
Figure BDA0003082278040002871
Figure BDA0003082278040002881
Figure BDA0003082278040002891
Figure BDA0003082278040002901
Figure BDA0003082278040002911
Figure BDA0003082278040002921
Figure BDA0003082278040002931
Figure BDA0003082278040002941
Figure BDA0003082278040002951
Figure BDA0003082278040002961
实施例514
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
将4M氯化氢-乙酸乙酯(174uL)于室温加到2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(300mg)溶于EtOH(5.0mL)的悬浮液中。将混合物于60℃搅拌一阵子。将混合物于室温搅拌至过夜。以过滤收集沉淀并以冷EtOH清洗，得到标题化合物(230mg)为淡黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),8.82(brs,1H),8.79(s,2H),7.77(s,1H),7.74(s,1H),7.46(s,1H),7.37-7.42(m,1H),5.34(dt,J＝3.94,6.37Hz,1H),4.89-4.99(m,1H),4.81-4.89(m,1H),4.13(t,J＝6.37Hz,2H),3.95-4.06(m,2H),3.71-3.81(m,1H),3.56(brs,1H),3.42(t,J＝6.33Hz,3H),3.21(s,3H),3.02-3.19(m,2H),2.07-2.29(m,4H),1.89(quin,J＝6.28Hz,2H),1.54-1.84(m,4H),1.36(d,J＝6.14Hz,3H)4H被DMSO遮蔽；MS m/z644.5[M+H]+.
实施例515
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
于2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(13.7g)溶于EtOH(150mL)的溶液中于60℃逐滴加入4M氯化氢-乙酸乙酯(7.6mL)，并将混合物于室温搅拌16hr。以过滤收集沉淀并以EtOH(50mL)清洗，及于减压下干燥，得到标题化合物(13.9g)为黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.55-10.73(m,1H),9.35(s,1H),8.79(s,3H),7.68-7.82(m,2H),7.45(s,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),5.34(td,J＝6.4,3.8Hz,1H),4.78-5.00(m,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.97(br dd,J＝9.4,6.0Hz,3H)，3.42(t,J＝6.4Hz,4H),3.21(s,4H),2.57-2.76(m,2H),2.27(dt,J＝3.9,1.7Hz,2H),2.08-2.20(m,2H),1.89(quin,J＝6.4Hz,2H),1.59-1.83(m,4H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)；MSm/z672.5[M+H]+.
实施例516
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈磷酸盐
于2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈(1.03g)溶于THF(10mL)的溶液中于室温加入磷酸(149mg)。将混合物于室温搅拌1hr。将IPE(30mL)加到混合物中，并将混合物于0℃搅拌1h。以过滤收集沉淀，以IPE清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(910mg)为黄色晶体。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.33-9.37(m,1H),8.77-8.84(m,3H),7.72-7.79(m,2H),7.44-7.50(m,1H),7.35-7.43(m,1H),5.25-5.42(m,1H),4.79-5.00(m,2H),4.07-4.16(m,2H),3.80-3.97(m,2H),3.47-3.64(m,2H),3.39-3.45(m,2H),2.68-2.82(m,2H),2.25-2.42(m,2H),2.01-2.10(m,2H),1.82-1.98(m,4H),1.61-1.74(m,2H),1.31-1.47(m,5H),1.02-1.09(m,9H)3H被溶剂遮蔽；MS m/z 672.5[M+H]+.
另一种制造实施例515的替代方法详细描述如下。
实施例517
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
A)4-羟基环己-1-酮
于1,4-二氧螺环[4.5]癸-8-酮(50.0g)溶于MeOH(230mL)的溶液中于0℃分批加入硼氢化钠(9.50g)，并将混合物于室温搅拌2hr。将反应混合物于减压下浓缩至约70-80mL的量。于所生成的溶液中小心地于0℃逐滴加入2M盐酸(200mL)，并将混合物于室温搅拌72hr。将碳酸钾水溶液小心地加到混合物中，并以乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶垫(乙酸乙酯)得到粗标题化合物(24.8g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.20(td,J＝6.6,3.0Hz,1H),2.52-2.69(m,2H),2.23-2.39(m,2H),1.89-2.13(m,4H),1.68(d,J＝3.4Hz,1H)。
B)4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-酮
于粗4-羟基环己-1-酮(21.2g)、4-二甲基氨基吡啶(7.48g)和三乙胺(22.5g)溶于DMF(350mL)的溶液中于室温缓慢地加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(30.2g)，并将混合物于室温搅拌16hr。将水加到混合物中，并以乙酸乙酯萃取混合物。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶垫(乙酸乙酯/己烷)得到粗标题化合物(40.4g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ4.13(tt,J＝5.0,2.5Hz,1H),2.58-2.76(m,2H),2.17-2.31(m,2H),1.81-2.05(m,4H),0.92(s,9H),0.10(s,6H)。
C)4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己-1-醇(顺式和反式的混合物)
将4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己-1-酮(36.2g)、顺式-2,6-二甲基吗啉(18.3g)、AcOH(9.51g)和10％钯碳(8.60g)溶于MeOH(700mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌16hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。将残余物溶于2M盐酸(280mL)和MeOH(200mL)，及将溶液于室温搅拌90min。将乙酸乙酯及饱和食盐水加到混合物中，并将混合物进行分配。将水层以乙酸乙酯清洗，小心地加入碳酸钾调整至pH 9并以乙酸乙酯萃取。将萃取液以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过与甲苯共沸干燥，得到标题化合物(25.3g，以1HNMR测定，顺式：反式＝87：13)。
MS m/z 214.2[M+H]+.
D)顺式-4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己-1-醇
将上文所得到的4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己-1-醇(32.4g)于65℃溶于己烷(210mL)，并使溶液冷却至室温及于室温搅拌16hr。以过滤收集沉淀并以冷己烷清洗，以及于减压下干燥，得到标题化合物(23.5g，以1HNMR测定，顺式：反式≥98：2)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.90-4.02(m,1H),3.66(dqd,J＝10.1,6.3,2.1Hz,2H),2.70-2.80(m,2H),2.15-2.27(m,1H),1.91(dd,J＝11.3,10.2Hz,2H),1.76-1.86(m,2H),1.47-1.75(m,6H),1.33(brs,1H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)；MS m/z 214.2[M+H]+.
E)顺式-4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己基磺酸酯
于顺式-4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己-1-醇(10.0g)和三乙胺(6.64g)溶于THF(300mL)的溶液中于室温加入甲磺酰氯(7.52g)的THF(30mL)溶液。将混合物于室温搅拌3hr并于减压下浓缩。将混合物于室温以碳酸钾水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过NH硅胶垫(乙酸乙酯)得到粗标题化合物(13.7g)。
MS m/z 292.1[M+H]+.
F)1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
于顺式-4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)环己基甲磺酸酯(12.0g)和3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(4.70g)溶于乙酸正丁酯(150mL)的溶液中于室温加入碳酸铯(13.4g)。于110℃将混合物搅拌16hr。将另外的碳酸铯(4.03g)加到混合物中，并将混合物于110℃搅拌8hr。将DMF(120mL)加到混合物中，并将混合物于110℃搅拌2hr。将混合物以饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(5.50g)。
MS m/z 424.3[M+H]+.
G)(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯
于1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(5.50g)溶于EtOH(90mL)的溶液中于室温加入2M氢氧化钠水溶液(16.2mL)，并将混合物于50℃搅拌24hr。将2M盐酸(32.5mL)加到混合物中，并将混合物于室温搅拌10min。将三乙胺(6.57g)加到混合物中，并将混合物于室温搅拌15min。于减压下浓缩反应混合物。将残余物通过与EtOH共沸加以干燥及与氯苯共沸以移除EtOH。于残余物、苯甲醇(7.02g)和三乙胺(2.63g)溶于氯苯(200mL)的悬浮液中于室温加入DPPA(5.36g)。于室温搅拌16hr后，将混合物于100℃搅拌3hr。将混合物于室温以碳酸钾水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将IPE和1M盐酸加到残余物中，并将混合物进行分配。将水层以碳酸钾碱化至pH 8并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(6.24g)。
MS m/z 501.3[M+H]+.
H)1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐单水合物
将(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨甲酸苄基酯(6.24g)和10％钯碳(1.80g)溶于MeOH(120mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌16hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩。于残余物溶于2-丙醇(60mL)的溶液中加入2M氯化氢-2-丙醇(15.6mL)，及将混合物于室温搅拌10min。将反应混合物于减压下浓缩。于残余物溶于2-丙醇(20mL)的溶液中于60℃逐滴加入乙酸乙酯(100mL)。使混合物冷却至室温并于室温搅拌16hr。以过滤收集沉淀，以乙酸乙酯清洗并于减压下干燥，得到标题化合物(3.96g)。
MS m/z 367.3[M+H]+.
I)5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺
将1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-胺二盐酸盐单水合物(3.00g)和2-氯-5-(4-氯-3-{[(2S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基]氧基}苯基)嘧啶(2.53g)溶于NMP(11mL)中的混合物于110℃氮气气氛下搅拌16hr。于混合物中加入乙酸乙酯和1M盐酸，并将混合物进行分配。以饱和食盐水清洗有机层。将组合的水层以2M氢氧化钠水溶液碱化至pH 8并以乙酸乙酯萃取。将有机层以饱和食盐水清洗并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶垫(NH，乙酸乙酯/己烷)。于残余物溶于EtOH(20mL)的溶液中于室温加入4M氯化氢-乙酸乙酯(3.0mL)，并将混合物搅拌10min。将乙酸乙酯于55℃逐滴加到混合物中，并使混合物冷却至室温。将混合物于室温搅拌16hr。以过滤收集沉淀，以乙酸乙酯清洗及于减压下干燥，得到粗标题化合物的HCl盐。将固体溶于碳酸钾溶液并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以饱和食盐水清洗，并于减压下浓缩，得到标题化合物(2.71g)。
MS m/z 681.4[M+H]+.
J)2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐
于5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺(2.71g)、六氰亚铁酸钾(II)三水合物(6.72g)和乙酸钾(1.17g)溶于CPME(42mL)和水(42mL)的溶液中于室温加入XPhos(379mg)和XPhos Pd G2(313mg)。将混合物于100℃氮气气氛下搅拌16hr。将反应混合物进行分配。以饱和食盐水清洗有机层。将组合的水层以乙酸乙酯萃取。以饱和食盐水清洗有机层。将组合的有机层以12％氨水溶液、饱和食盐水清洗，以无水硫酸钠干燥并于减压下浓缩。将残余物通过硅胶垫(NH，乙酸乙酯)。于残余物溶于乙酸乙酯(50mL)的溶液中于室温逐滴加入4M氯化氢-乙酸乙酯的溶液(4.0mL)，并将混合物于室温搅拌30min。将IPE(20mL)逐滴加到混合物中，并将混合物于室温搅拌1hr。以过滤收集沉淀，以IPE清洗并于减压下干燥，得到粗标题化合物(2.96g)。于粗标题化合物(2.96g)溶于EtOH(45mL)和水(15mL)的溶液中于70℃逐滴加入EtOH(60mL)。使混合物冷却至室温并于室温搅拌16hr。以过滤收集沉淀，以EtOH清洗及于减压下干燥，得到标题化合物(2.34g，纯度98.2％)。于粗标题化合物(2.00g)溶于乙基甲基酮(18mL)和水(5.0mL)的溶液中于70℃加入EtOH(1.5mL)。使混合物冷却至室温并于室温搅拌16hr。于5℃搅拌2hr后，以过滤收集沉淀，以乙基甲基酮清洗及于减压下干燥，得到标题化合物(1.42g，纯度99.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.47(br d,J＝1.1Hz,1H),9.35(s,1H),8.79(s,3H),7.71-7.81(m,2H),7.45(s,1H),7.39(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),5.34(td,J＝6.1,4.0Hz,1H),4.78-4.99(m,2H),4.13(t,J＝6.4Hz,2H),3.95(br dd,J＝9.3,7.0Hz,3H),3.42(t,J＝6.4Hz,4H),3.17-3.27(m,4H),2.57-2.76(m,2H),2.20-2.32(m,2H),2.09-2.19(m,2H),1.89(t,J＝6.4Hz,2H),1.60-1.84(m,4H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.16(d,J＝6.4Hz,6H)；MS m/z 672.4[M+H]+；C34H46Cl1N11O4的分析计算值：C,57.66；H,6.55；N,21.75.实测值：C,57.58；H,6.54；N,21.57；
实施例26、实施例143和实施例515的化合物的熔点和旋光度如下表5所示。
表5
实施例编号 熔点(度C) 旋光度(°)
26 153 [α]2D5-20.8(c 1.01,DMSO)
143 113 [α]2D5-19.6(c 1.01,DMSO)
515 在约240度分解 未测量
实验实施例1
评估活体外CaMKII抑制活性(结合分析)
(i)目的
通过结合分析评估活体外CaMKIIδ抑制活性。
(ii)材料
全长、谷胱甘肽S-转移酶(GST)–标记的人类CaMKIIδ购自Carna Biosciences(产品#02-111，日本神户)。全长的牛钙调蛋白购自Wako Pure Chemical Industries(日本大阪)。铽-标定的抗-GST抗体(Tb-抗-GST Ab)购自Life Technologies(Carlsbad，美国加州)。硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)-标定的探针配体如下述所合成。
5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-氧代-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼环三烯(diazaborinin)-4-鎓(ium)-5-化物(uide)
Figure BDA0003082278040003041
A)4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将2,4-二氯嘧啶(500mg)、4-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.24g)、四(三苯基膦)钯(0)(739mg)、碳酸钠(508mg)、THF(20mL)和水(2.0mL)的混合物于60℃氮气气氛下搅拌24hr。将混合物于室温以水骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，将残余物通过柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物。
MS m/z 375.1[M+1]+.
B)4-(3-(2-((3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(2-氯嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(704mg)、3-硝基苯胺(285mg)、乙酸钯(63.2mg)、BINAP(234mg)、碳酸铯(857mg)和甲苯(10mL)的混合物于90℃氮气气氛下搅拌至过夜。将混合物于室温以1M氯化氢水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过柱层析纯化(NH，乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(588mg)。
MS m/z 477.2[M+1]+.
C)4-(3-(2-((3-氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-(3-(2-((3-硝基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(588mg)和10％钯碳(131mg)溶于MeOH(15mL)中的混合物于室温常压的氢气气氛下搅拌3hr。通过过滤移除催化剂，并将滤液于减压下浓缩，得到标题化合物(167mg)。
MS m/z 447.3[M+1]+.
D)3-(3-((3-((4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼环三烯-4-鎓-5-化物(uide)
将1-丙基膦酸环酐(0.44mL)于室温加到4-(3-(2-((3-氨基苯基)氨基)嘧啶-4-基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(167mg)、3-(2-羧乙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c：2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼环三烯-4-鎓-5-化物(109mg)、N,N-二异丙基乙基胺(0.196mL)和N,N-二甲基氨基吡啶(45.7mg)溶于乙酸乙酯(4.0mL)的混合物中。将混合物于80℃干燥大气下(氯化钙管)搅拌5hr。将混合物于室温以饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以水及饱和食盐水清洗，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩。将残余物通过柱层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物(110mg)。
MS m/z 721.1[M+1]+.
E)5,5-二氟-7,9-二甲基-3-(3-氧代-3-((3-((4-(3-(哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)丙基)-5H-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼环三烯-4-鎓-5-化物(uide)
将4M氯化氢-环戊基甲基醚(0.382mL)于室温加到3-(3-((3-((4-(3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)苯基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基)-3-氧代丙基)-5,5-二氟-7,9-二甲基-5H-二吡咯并[1,2-c:2',1'-f][1,3,2]二氮杂硼环三烯-4-鎓-5-化物(110mg)溶于乙酸乙酯(2.0mL)的溶液中，将混合物于室温干燥大气下(氯化钙管)搅拌搅拌5hr。蒸发溶剂后，将残余物通过制备式HPLC纯化(含有0.1％TFA的水/CH3CN)。将所需的级分以饱和的碳酸氢钠水溶液中和并以乙酸乙酯萃取。将有机层分离出，以无水硫酸镁干燥并于减压下浓缩，得到标题化合物(15.0mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.99(s,1H),9.61(s,1H),8.51(d,J＝5.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.71(s,2H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.49-7.56(m,1H),7.32-7.43(m,2H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),7.10(d,J＝3.9Hz,2H),6.41(d,J＝3.9Hz,1H),6.31(s,1H),3.09-3.23(m,6H),2.82-2.94(m,4H),2.72-2.80(m,3H),2.27(s,3H),1.23(s,3H)；MS m/z 621.2[M+1]+.
(iii)方法
时间分辨荧光共振能量转移(TR-FRET)分析
所有的分析使用384-孔白色平底盘(产品#784075，Greiner Bio-One,Frickenhausen,Germany)以由50mM HEPES pH 7.6、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brig-35、0.1mM DTT所组成的激酶分析缓冲液来进行。将荧光探针配体以300nM的最终浓度加到含有0.21nM Tb-抗-GST Ab、1mM CaCl2、10μg/mL钙调蛋白和0.5nM GST-标记的CaMKIIδ的溶液中。于冰上将蛋白–探针混合物振荡培养30min后，将预混物分配至包括4倍连续稀释8种浓度的试验抑制剂的分析盘。于室温培养1hr后，以一式两份使用EnVision酶标仪(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)测量TR-FRET信号。将各孔槽的的溶液以通过双色镜(D400/D505(Perkin Elmer)反射的激光(λ＝340nm)，经由激发滤片(UV(TRF)340,(PerkinElmer))激发，及经由发射滤片(Tb为CFP 495(Perkin Elmer)，BODIPY为Emission 520(Perkin Elmer))检测Tb和BODIPY的荧光。
根据方程式(1)计算试验化合物的抑制百分比。
抑制(％)＝100×(μH-T)/(μH-μL) (1)
其中T为含有试验化合物的孔槽的值，而μH和μL分别为0％及100％抑制对照孔槽的值。0和100％对照组的值分别为在无和有3μM其母化合物存在下所得到的信号。试验化合物的半数最大抑制浓度(IC50)使用XLfit(IDBS,Guildford,UK)通过将数据与逻辑方程拟合所计算。IC50根据下列活性等级来分类。
A：低于10nM
B：10nM或更高及低于100nM
C：100nM或更高
结果如表1和4所示。
实验实施例2
评估活体内心脏CaMKII抑制作用(口服给药)
(i)目的
为了评估试验化合物在活体内抑制心脏CaMKII激酶的效力，在口服投予试验化合物的大鼠心脏中测量受磷蛋白(phospholamban)的CaMKII-特异性位点(Thr17，PLN)的磷酸化程度。
(ii)材料和方法
将试验化合物悬浮于0.5％[w/v]甲基纤维素/水溶液并以经口(p.o.)路径(5mL/kg)投予(30mg/kg)雄性CD(SD)IGS大鼠(6-8周大，n＝4)。给药后4小时，将大鼠杀死并收取心脏。将分离出的心脏以冰冷食盐水清洗后，于冰上移除结缔组织，及将分离出的左心室置于液氮中冷冻并于-80℃下储存。
将左心室样本以含有磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA-缓冲液均质。以Western印迹使用抗-P-PLN(Thr17,Santa Cruz Biotechnology,sc-17024-R)抗体分析样本。使用显影系统将色带强度量化并相对于载体-处理组进行正常化。
(iii)结果
活体内心脏CaMKII抑制的结果如表6所示。
表6.相较于载体-处理组的各试验化合物的P-PLN下降率结果
Figure BDA0003082278040003071
Figure BDA0003082278040003081
实验实施例3
评估活体内心脏CaMKII抑制作用(静脉内给药)
(i)目的
为了评估试验化合物在活体内抑制心CaMKII激酶的效力，在静脉内投予试验化合物的大鼠心脏中测量受磷蛋白(phospholamban)的CaMKII-特异性位点(Thr17，PLN)的磷酸化程度。
(ii)材料和方法
将试验化合物溶于N,N-二甲基乙酰胺和1,3-丁二醇(1：1)溶液中并通过静脉内推注经由尾静脉或股静脉注射(1mg/kg)至雄性CD(SD)IGS大鼠(8周大，n＝4)(0.5-1mL/kg)。注射后0.25小时，将大鼠杀死并收取心脏。将分离出的心脏以冰冷食盐水清洗后，于冰上移除结缔组织，及将分离出的左心室置于液氮中冷冻并于-80℃下储存。
将左心室样本以含有磷酸酶抑制剂和蛋白酶抑制剂的RIPA-缓冲液均质。以Western印迹使用抗-P-PLN(Thr17,Santa Cruz Biotechnology,sc-17024-R)抗体分析样本。使用显影系统将色带强度量化并相对于载体-处理组进行正常化。
(iii)结果
活体内心脏CaMKII抑制的结果如表7所示。
表7.相较于载体-处理组之各试验化合物的P-PLN下降率结果
Figure BDA0003082278040003082
实验实施例4
评估活体外细胞毒性
(i)目的
为了评估试验化合物在活体外的细胞毒性，在33μM的各试验化合物的存在下，培养72hr后，测定ATP下降％。
(ii)材料和方法
将HepG2细胞植入含有10％FBS(Corning)+葡萄糖(4.5g/L)的DMEM(Invitrogen)中，历时24hr使细胞黏附。就化合物处理，将化合物以DMSO和载体稀释，接着加到孔槽中(细胞植入24hr后)，得到所需的最终浓度(33μM,n＝2)。最终的DMSO浓度为1％。72hr后，使用CellTiter-Glo发光细胞活力分析(Promega)测量细胞的ATP含量。通过比较无和有试验化合物存在的ATP含量，测定ATP下降％。
(iii)结果
细胞毒性检测的结果如表8所示。
表8.以各试验化合物培养72hr后，ATP下降％的结果
Figure BDA0003082278040003091
制剂实施例
例如，通过下列制剂可制造含有本发明化合物作为活性成份的医药品。
1.胶囊
Figure BDA0003082278040003092
Figure BDA0003082278040003101
将上述(1)、(2)和(3)的总量和5mg的(4)混合并造粒，以及加入5mg剩余的(4)。将整个混合物密封于明胶胶囊内。
2.锭剂
Figure BDA0003082278040003102
将上述(1)、(2)和(3)的总量、20mg的(4)和2.5mg的(5)混合并造粒，以及加入10mg剩余的(4)和2.5mg剩余的(5)，并将混合物压缩成形，得到锭剂。
工业可应用性
根据本发明，可提供具有优异CaMKII抑制活性的化合物，预期可用作供预防或治疗心脏疾病(尤其是儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰、致命性心律不齐)的药剂等。

Claims (16)

1.一种以式(I)表示的化合物：
Figure FDA0003082278030000011
其中
A为CH或N；
R1为C1-3烷基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，
X2为
(i)键，或
(ii)以下式表示的基团：
Figure FDA0003082278030000012
其中n为1至4的整数，
p为0至7的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-6烷基基团，任选地被1至3个卤素原子取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-6烷基磺酰基基团，或
(iii)3-至8-元单环非芳香族杂环基团，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为键或C1-6亚烷基基团，任选地被1至4个卤素原子取代，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团，任选地被1至3个C1-6烷基基团取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或卤素原子；及
R4为吗啉基团或桥接吗啉基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团取代。
或其盐。
2.根据权利要求1的化合物或盐，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团,
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团，任选地被1至3个卤素原子取代，
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团，及
Z1为
(i)氰基基团，
(ii)C1-3烷基磺酰基基团，或
(iii)3-至6-元单环非芳香族杂环基团，
(3)以下式表示的基团：-O-X4-Z2：
其中
X4为C1-3亚烷基基团，及
Z2为5-或6-元单环芳香族杂环基团，任选地被1至3个C1-3烷基基团取代，或
(4)羟基基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团，各自任选地被1至3个C1-6烷基基团取代。
3.根据权利要求1的化合物或盐，其中
R1为甲基基团；
R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为C1-6亚烷基基团，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为
(i)氢原子，或
(ii)C1-3烷基基团，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为C1-3亚烷基基团，及
Z1为3-至6-元单环非芳香族杂环基团；
R3为氰基基团或氯原子；及
R4为吗啉基团、被1至2个C1-6烷基基团取代的吗啉基团，或3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基基团。
4.根据权利要求3的化合物或盐，其中R2为
(1)以下式表示的基团：-O-X1-X2-O-(CH2-CH2-O)p-Y：
其中
X1为-(CH2)2-、-(CH2)3-或*-CH2-CH2-C(CH3)2-**，其中*为与氧原子键合的位置，而**为与X2键合的位置，
X2为键，
p为0或1的整数，及
Y为氢原子、甲基基团或乙基基团，或
(2)以下式表示的基团：-O-X3-Z1：
其中
X3为-CH2-或-(CH2)2-，及
Z1为氧杂环丁烷基基团或四氢吡喃基团。
5.一种由选自以下的化合物
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(2-乙氧基乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-甲氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((3-(3-乙氧基丙氧基)-1-((1r,4r)-4-吗啉基环己基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((1R,5S)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基)环己基)-3-(3-乙氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈盐酸盐，
2-(3-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)丙氧基)乙-1-醇，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(2-(氧杂环丁-3-基)乙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(氧杂环丁-3-基甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-羟基-3-甲基丁氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，
4-((4-((5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)嘧啶-2-基)氨基)-1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-1H-吡唑-3-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇，
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
2-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-(2-((1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙氧基)-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-基)苯甲腈，及
5-(3-(((S)-1-(1H-四唑-1-基)丙-2-基)氧基)-4-氯苯基)-N-(1-((1r,4r)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉基)环己基)-3-(3-甲氧基丙氧基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，
或其盐。
6.一种医药品，其包含根据权利要求1的化合物或盐。
7.根据权利要求6的医药品，其为钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶II抑制剂。
8.根据权利要求6的医药品，其为用于预防或治疗心脏疾病的药剂。
9.根据权利要求8的医药品，其中心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
10.根据权利要求1的化合物或盐，用于预防或治疗心脏疾病。
11.根据权利要求10的化合物或盐，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
12.一种在哺乳动物中抑制钙/钙调蛋白-依赖性蛋白激酶II的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或盐。
13.一种在哺乳动物中预防或治疗心脏疾病的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的根据权利要求1的化合物或盐。
14.根据权利要求13的方法，其中心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
15.根据权利要求1的化合物或盐在制造供预防或治疗心脏疾病的药剂中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中该心脏疾病选自儿茶酚胺敏感性多形性心室性心搏过速、术后房颤、心衰和致命性心律不齐。
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