TW202140442A - Ｐｈｄ抑制劑化合物、組成物及使用方法 - Google Patents

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保羅 Ｅ 佛來明
湯馬士 Ｐ 布雷斯黛爾
杉卡拉 拉烏 雅魯
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Abstract

本發明的一部分係提供具有依據式(A)及其子式之結構的新穎小分子PHD抑制劑：

Description

PHD抑制劑化合物、組成物及使用方法
缺氧為一種氧氣供應不足以維持正常生活功能之情況或狀態，例如，低動脈供氧的情況。缺氧可導致細胞功能性損傷及結構組織損傷。缺氧期間的細胞防禦機制活化係由HIF (缺氧誘導性因子)蛋白介導。因應缺氧情況，由於HIFα脯胺醯基羥化的降低，提高了大部分細胞中的HIFα。HIFα脯胺醯基羥化係藉由以含有脯胺醯基羥化酶結構域的蛋白(PHD1、2及3)（也稱為HIF脯胺醯基羥化酶(HPH-3、2及1)或EGLN-2、1及3）為不同命名的蛋白質家族來實現。該等PHD蛋白為氧感測器，並以氧氣依存性方式調節HIF的穩定性。這三種PHD同功異型體在其調節HIF中係以不同方式作用，且可能有其他非HIF相關的調節作用。
事實上，許多研究顯現出HIF的穩定可減弱組織發炎並促進其修復。因此，可抑制PHD蛋白活性之化合物在新療法中可能特別有益(Lee等人 (2019) Exp. Mol. Med. 51:68)。
本文描述對疾病治療有效用之新穎小分子PHD抑制劑，所述疾病包括心臟疾病(例如缺血性心臟病、鬱血性心臟衰竭及心臟瓣膜疾病)、肺臟疾病(例如急性肺損傷、肺動脈高血壓、肺部纖維化及慢性阻塞性肺病)、肝臟疾病(例如急性肝衰竭及肝纖維化及肝硬化)及腎臟疾病(例如急性腎損傷及慢性腎病)。
本發明尤其提供對疾病治療有效用之新穎小分子PHD抑制劑，所述疾病包括(但不限於)心臟疾病(例如缺血性心臟病、鬱血性心臟衰竭及心臟瓣膜疾病)、肺臟疾病(例如急性肺損傷、肺動脈高血壓、肺部纖維化及慢性阻塞性肺病)、肝臟疾病(例如急性肝衰竭及肝纖維化及肝硬化)及腎臟疾病(例如急性腎損傷及慢性腎病)。
在一態樣中，本文提供具有依據式(A)結構之化合物，
Figure 02_image004
(A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1 -3 烷基或C3-6 環烷基； Ar1 為芳基或雜芳基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素、CN、OH、視情況經CN或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；以及 Ar2 為吡啶-2-基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素；胺基；醯胺基；OH；磺醯基；亞磺醯基；羰基；磷醯基；C3‑6 環烷基；視情況經磺醯基或=O取代之C3‑6 雜環烷基；視情況經羰基或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；及視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
在實施例中，A為C1-3 烷基。
在實施例中，A為C3-6 環烷基。
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image005
，其中 X為N或CR1a ； Y和Z獨立地為CH或N； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；以及 m為1、2、3或4。
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image007
.
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image009
，其中R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基。
在實施例中，R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基。
在實施例中，R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image011
，其中 R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R9 、R12 、R13 、 R14 、R15 和R20 每一者獨立地為C1-3 烷基； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R4 、R5 、R18 、R19 、R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； p為1、2或3；以及 n為0、1、2或3。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image013
，其中R3 選自由以下組成之群：F、Cl、Br、及I。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image015
，其中R11 為COR21 或SO2 R22 ；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；以及R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image017
，其中R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基；以及R14 為C1-3 烷基。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image019
，其中R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
在實施例中，環烷基或視情況經取代之雜環烷基選自由以下組成之群：
Figure 02_image021
、
Figure 02_image023
、
Figure 02_image025
、
Figure 02_image027
、
Figure 02_image029
、
Figure 02_image031
、及
Figure 02_image033
。
在實施例中，視情況經取代之雜芳基選自由以下組成之群：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、及
Figure 02_image059
。
在實施例中，R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基，其中R4 和R5 每一者獨立地為 H或C1-3 烷基。
在實施例中，R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基，其中R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R9 、R12 、R13 、 R14 、R15 和R20 每一者獨立地為C1-3 烷基；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；R4 、R5 、R18 、R19 、R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基；以及p為1、2或3。
在實施例中，式(A)化合物具有以下結構，
Figure 02_image061
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(I)之實施例中，X為N或CR1a ；Y和Z獨立地為CH或N；A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；R9 為C1-3 烷基；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R12 和R13 每一者獨立地為C1-3 烷基；R14 為C1-3 烷基；R15 為C1-3 烷基；R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基；R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R20 為C1-3 烷基；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；n為0、1、2或3；以及p為1、2或3。
在實施例中，式(A)或式(I)化合物具有以下結構，
Figure 02_image063
(II)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(II)之實施例中，X為N或CR1a ；Z為CH或N；A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；R9 為C1-3 烷基；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R12 和R13 每一者獨立地為C1-3 烷基；R14 為C1-3 烷基；R15 為C1-3 烷基；R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基；R18 和R19 獨立地為H或C1-3 烷基；R20 為C1-3 烷基；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；n為0、1、2或3；以及p為1、2或3。
在實施例中，式(A)或式(I)或式(II)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image065
(III)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(III)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；R9 為C1-3 烷基；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R12 和R13 每一者獨立地為C1-3 烷基；R14 為C1-3 烷基；R15 為C1-3 烷基；R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基；R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R20 為C1-3 烷基；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；n為0、1、2或3；以及p為1、2或3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image067
(IV)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IV)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，R1 為C1-3 烷基。在實施例中，R1 為CH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image069
(IVa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，A為C1-3 烷基；R1 為CN或鹵素；R2 選自由以下組成之群：氫或C1-3 烷基；R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ；R8 為NH、NCN或NCH3 ；以及R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1a 為鹵素。在實施例中，R1a 為Cl。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為C1-3 烷基。
在實施例中，R2 為CH3 。
在實施例中，R7 為C1-3 烷基。在實施例中，R7 為CH3 。在實施例中，R7 為CH2 CH3 。在實施例中，R7 為CH(CH3 )2 。在實施例中，R7 為C3-5 環烷基。在實施例中，R7 為環丙基。在實施例中，R7 為環戊基。在實施例中，R7 為苯基。在實施例中，R7 為NR18 R19 ，以及其中R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R18 和R19 獨立地為H。在實施例中，R18 為H且R19 為C1-3 烷基。在實施例中，R19 為CH3 。在實施例中，R18 和R19 獨立地為CH3 。
在實施例中，R8 為NH。在實施例中，R8 為NCN。在實施例中，R8 為NCH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)或式(II)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image071
(V)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(V)之實施例中，X為N或CR1a ；Z為N或CH；A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；以及R15 為C1-3 烷基；R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，X為N。在實施例中，X為CR1a 。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。在實施例中，A為CH2 CH3 。在實施例中，A為環烷基。在實施例中，A為環丙基。
在實施例中，R1a 為CN。在實施例中，R1a 為鹵素。在實施例中，R1a 為Cl。在實施例中，R1a 為F。在實施例中，R1a 為Br。在實施例中，R1a 為C1-3 烷氧基。
在實施例中，R1a 為甲氧基。在實施例中，R1a 為H。在實施例中，R1a 為視情況經CN取代之1-3 烷基。在實施例中，R1a 為CH2 CN。在實施例中，R1a 為OH。
在實施例中，Z為CH。在實施例中，Z為N。
在實施例中，R1 為H。在實施例中，R1 為C1-3 烷基。在實施例中，R1 為CH3 。 在實施例中，R1 為C1-3 烷氧基。在實施例中，R1 為甲氧基。在實施例中，R1 為CN。
在實施例中，R2 為H。在實施例中，R2 為C1-3 烷基。在實施例中，R2 為CH3 。
在實施例中，R6 為C1-3 烷基。在實施例中，R6 為CH3 。 在實施例中，R6 為NHCOR15 ，以及其中R15 為C1-3 烷基。在實施例中，R15 為CH3 。在實施例中，R6 為NR16 R17 ,以及其中R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基。在實施例中，R6 為NH2 。在實施例中，R6 為苯基。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image073
(VI)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基。
在式(VI)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R14 為C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(VI)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image075
(VIa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基。
在實施例中，A為C1-3 烷基；R2 為氫或C1-3 烷基；以及R14 為C1-3 烷基。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為H。在實施例中，R2 為C1-3 烷基。在實施例中，R2 為CH3 。
在實施例中，R3 為環烷基。
在實施例中，R3 為環丙基。
在實施例中，R3 為視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基，以及R14 為C1-3 烷基。
在實施例中，R3 為
Figure 02_image077
或
Figure 02_image079
。
在實施例中，R3 為
Figure 02_image081
。
在實施例中，R3 為
Figure 02_image083
。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image085
(VII)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(VII)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(VII)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image087
(VIIa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R2 為氫或C3-6 環烷基；R11 為COR21 或SO2 R22 ；R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基；以及R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為H。在實施例中，R2 為C1-3 烷基。在實施例中，R2 為CH3 。
在實施例中，R11 為COR21 ，以及其中R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基。
在實施例中，R21 為雜環烷基。在實施例中，R21 為
Figure 02_image089
。在實施例中，R21 為
Figure 02_image091
。在實施例中，R21 為環烷基。在實施例中，R21 為環丙基。在實施例中，R21 為C1-3 烷基。在實施例中，R21 為CH2 CH3 。
在實施例中，R11 為SO2 R22 ，其中R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基，以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R22 為視情況經羧基取代之C1-3 烷基。在實施例中，R22 為CH3 。在實施例中，R22 為CH2 CH3 。在實施例中，R22 為CH2 COOH。在實施例中，R22 為NR23 R24 ，以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。在實施例中，R22 為NHCH3 。在實施例中，R22 為N(CH3 )2 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image093
(VIII)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)或式(VIII)化合物具有以下結構，
Figure 02_image094
(VIIIa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基。
在實施例中，A為C1-3 烷基。
在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R3 為雜芳基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image096
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image098
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image100
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image102
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image104
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image106
。在實施例中，R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image108
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image110
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image112
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image114
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image116
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image118
。在實施例中，R3 為
Figure 02_image120
。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image122
(IX)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；R20 為C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IX)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image124
(IXa)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(IXa)之實施例中，A為C1-3 烷基；R1a 為CN或鹵素；R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；以及R20 為C1-3 烷基。
在實施例中，R1a 為CN。在實施例中，R1a 為鹵素。在實施例中，R1a 為Cl。
在實施例中，R10 為C1-3 烷基。在實施例中，R10 為CH3 。在實施例中，R10 為CH(CH3 )2 。在實施例中，R10 為CH2 CH3 。在實施例中，R10 為NHSO2 R20 ，以及其中R20 為C1-3 烷基。在實施例中，R20 為CH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image126
(X)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R9 為C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1 為H。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為H。
在實施例中，R9 為C1-3 烷基。在實施例中，R9 為CH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image128
(XI)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在式(XI)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；n為0、1、2或3；以及p為1、2或3。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1 為H。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為H。
在實施例中，p為1。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image130
(XII)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3 為鹵素。
在式(XII)之實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；m為1、2、3或4；以及n為0、1、2或3。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1 為H。
在實施例中，R2 為H。
在實施例中，R3 為Cl。在實施例中，R3 為Br。在實施例中，R3 為F。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image132
(XIII)，或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，A為C1-3 烷基或環烷基；R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基；以及R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基；R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基；R12 為C1-3 烷基；R13 為C1-3 烷基；以及m為1、2、3或4。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1 為H。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。
在實施例中，R2 為C1-3 烷基。在實施例中，R2 為CH3 。
在實施例中，R12 為C1-3 烷基。在實施例中，R12 為CH3 。
在實施例中，R13 為C1-3 烷基。在實施例中，R13 為CH3 。
在實施例中，化合物為化合物1至83任一項所述者：
化合物編號 結構 化合物編號 結構
1
Figure 02_image134
 43
Figure 02_image136
2
Figure 02_image138
 44
Figure 02_image140
3
Figure 02_image142
 45
Figure 02_image144
4
Figure 02_image146
 46
Figure 02_image148
5
Figure 02_image150
 47
Figure 02_image152
6
Figure 02_image154
 48
Figure 02_image156
7
Figure 02_image158
 49
Figure 02_image160
8
Figure 02_image162
 50
Figure 02_image164
9
Figure 02_image166
 51
Figure 02_image168
10
Figure 02_image170
 52
Figure 02_image172
11
Figure 02_image174
 53
Figure 02_image176
12
Figure 02_image178
 54
Figure 02_image180
13
Figure 02_image182
 55
Figure 02_image184
14
Figure 02_image186
 56
Figure 02_image188
15
Figure 02_image190
 57
Figure 02_image192
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在實施例中，式(A)及(I)–(III)之化合物（諸如化合物1–83中之任一者）的至少一個氫原子被氘原子取代。
在另一態樣中，本發明的特點為一種包含有本文所述之任何化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
在另一態樣中，本發明的特點為一種用於治療PHD活性所介導之疾病的方法，包括向一個體投與本文所述之任何化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為缺血性再灌注損傷（例如中風、心肌梗塞或急性腎損傷）。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為發炎性腸道疾病（例如潰瘍性結腸炎或克隆氏(Crohn’s)病）。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為癌症（例如大腸直腸癌）。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為肝臟疾病。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為動脈粥狀硬化症。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為心血管疾病。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為眼睛之疾病或病況（例如放射線視網膜病變、早產兒視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、老年性黃斑部病變及眼部缺血）。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為貧血（例如與慢性腎病相關的貧血）。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病係與高氧有關。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為早產兒視網膜病變。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為肺支氣管發育不全(BPD)。
在實施例中，PHD活性所介導之疾病為缺血性心臟病、心臟瓣膜疾病、鬱血性心臟衰竭、急性肺損傷、肺部纖維化、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肝衰竭、肝纖維化及肝硬化。
[相關申請案之交互引用]
本申請案主張2020年3月20日提交之美國臨時專利申請案第62/992,606號的優先權，其係以全文引用方式併入於本文中。 定義
為使本發明更易於理解，首先在下文定義某些術語。隨附術語及其他術語之額外定義貫穿本說明書記載。本文引用之描述本發明背景且提供關於其實踐之額外細節之出版物及其他參考材料以引用之方式併入本文中。
動物 ：如本文所使用之術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於發育之任何階段之非人類動物。在某些實施例中，非人類動物為哺乳動物(例如齧齒動物、小鼠、大鼠、兔、猴子、犬、貓、綿羊、牛、靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括但不限於哺乳動物、鳥、爬蟲類、兩棲動物、魚、昆蟲及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、經基因工程改造之動物及/或純系。
大約或約： 如本文所使用，如應用於所關注之一或者多個值之術語「大約」或者「約」係指類似於所陳述參考值之值。在某些具體例中，除非另外說明或者另外自上下文顯而易見，否則術語「大約」或者「約」係指在任一方向(大於或者小於)上處於所陳述參考值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或者更小百分比之內之一系列值(但該等數值將超出可能性值之100%的情況除外)。
於說明及所附申請專利範圍中使用時，除非上下文清楚地作其它規，單數型式「一種」、「一」及「此」包括複數個提及物。因此，例如，提及“組成物”包括兩個或多個此種組成物的混合物。
於本說明書及其後之申請專利範圍中，會提及多個術語，其等需被定義具有下列意義：於本說明書之說明及申請專利範圍各處，「包含」一辭及此用辭之其它型式，諸如，「包含了」及「包含有」，係意指不受限地包括且並不打算排除，例如，其它添加劑、組份、整數，或步驟。
「視情況」或「視情況地」意謂後續描述的事件或環境可以或不可以發生，並且說明包括事件或環境發生的例子以及事件或環境沒有發生的例子。
改善、增加或減少 ：如本文所用，術語「改善」、「增加」或「降低」或語法等同物指示相對於基線量測結果的值，該基線量測結果例如在開始本文所述之治療之前在同一個體中之量測結果，或在不存在本文所述之治療的情況下在對照受試者(或多個對照受試者)中之量測結果。「對照個體」為罹患與所治療個體相同之疾病形式、年齡與所治療個體大約相同之個體。
活體外 ：如本文所用，術語「活體外(in vitro)」係指在人為環境中發生之事件，例如在試管或反應容器中、在細胞培養物等中，而非在多細胞有機體中。
活體內 ：如本文所使用之術語「活體內」係指事件發生在諸如人類及非人類動物之多細胞生物體內。在基於細胞之系統之情形下，該術語可用於指事件發生在活細胞內(與例如活體外系統相反)。
患者 ：如本文所用，術語「患者」或「個體」係指可以投與經提供之組成物的任何生物體，以用於(例如)實驗、診斷、預防、化妝、及/或治療目的。典型的患者包括動物(例如，哺乳動物，諸如小鼠、大鼠、兔、非人靈長類、及/或人類)。在一些實施例中，患者為人類。人類包括出生前及出生後的形式。
醫藥學上可接受： 如本文所用之術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之物質。
醫藥學上可接受的鹽 ：醫藥學上可接受的鹽在本技術領域中是為人熟知的。例如，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1–19中詳細描述了醫藥學上可接受的鹽。本發明化合物之醫藥學上可接受的鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之鹽。醫藥學上可接受之無毒性酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或有機酸(諸如乙酸、三氟乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成之鹽、或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及其類似物。由適當的鹼衍生之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及其類似物。其他醫藥學上可接受之鹽適當時包括無毒銨、四級銨及使用平衡離子形成之胺陽離子，該等平衡離子諸如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、磺酸根及芳基磺酸根。進一步的醫藥學上可接受的鹽包括使用適當的親電子劑(例如烷基鹵化物)從胺的季銨化所形成的鹽，以形成季銨化的烷基化胺基鹽。
個體 ：如本文所用，術語「個體」係指人類或任何非人類動物(例如，小鼠、大鼠、兔、犬、貓、牛、豬、綿羊、馬或靈長類動物)。人類包括出生前及出生後的形式。在許多實施例中，個體為人類。個體可以是患者，此係指前往醫療服務提供者為診斷或治療疾病的人類。術語「個體」在本文中可與「個人」或「患者」互換使用。個體可罹患或易患疾病或病症，但可能顯示或可能不顯示該疾病或病症之症狀。
實質上 ：如本文所用，術語「實質上」係指展現所關注的特徵或性質之全部或接近全部範圍或程度的定性條件。生物學領域中具有通常技藝者將會理解，生物及化學現象很少(若有)達到完成及/或進行至完全或實現或避免絕對的結果。因此，術語「實質上」在本文中用於包羅許多生物及化學現象中固有之潛在缺乏的完全性。
治療有效量 ：如本文所用，治療劑之術語「治療有效量」意謂在投與至罹患或易患疾病、病症及/或病狀之個體時，足以治療、診斷、預防及/或延遲該疾病、病症及/或病狀的發作。普通熟習此項技術者應認識到治療有效量通常經由包含至少一個單位劑量之給藥方案來投與。
治療 ：如本文所用，術語「治療(treat/treatment/treating)」係指用於部分或完全地減輕、改善、緩和、抑制、預防、修復特定疾病、病症及/或病狀、延遲其一或多個症狀或特徵發作，降低其一或多個症狀或特徵之嚴重程度及/或降低其一或多個症狀或特徵之發生率的任何方法。治療可投與未展現疾病之體征及/或僅展現疾病之早期體征的受試者以便降低患上與疾病相關之病狀的風險。
脂族： 如本文所用，術語脂族係指C1 –C40 烴，並且包括飽和烴和不飽和烴。脂族基可以是直鏈、支鏈或環狀的。例如，C1 –C20 脂族基可包括C1 –C20 烷基(例如，直鏈或支鏈的C1 –C20 飽和烷基)，C2 –C20 烯基(例如，直鏈或支鏈的C4 –C20 二烯基、直鏈或支鏈的C6 –C20 三烯基等)和C2 –C20 炔基(例如，直鏈或支鏈的C2 –C20 炔基)。C1 –C20 脂族可包括C3 –C20 環狀脂族(例如，C3 –C20 環烷基、C4 –C20 環烯基或C8 –C20 環炔基)。在某些實施例中，脂族基可包含一或多個環狀脂族基及/或一或多個雜原子（諸如氧、氮或硫），且可視情況被一或多個取代基（諸如烷基、鹵素、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺）取代。脂族基團是未經取代的或被一或多個如本文所述之取代基取代。例如，脂族基可被鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’或-SO2 R’中之一或多個（例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中R’ 的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基(例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基（例如，未經取代的C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。在一些實施例中，脂族基是未經取代的。在一些實施例中，脂族基不包括任何雜原子。
烷基： 如本文所用，術語「烷基」係指無環的直鏈和支鏈烴基，例如，「C1 –C20 烷基」係指具有1-20個碳的烷基。烷基可為直鏈或分支鏈。烷基的實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、己基、異己基等。術語「低級烷基」係指直鏈或支鏈烷基具有1至6個碳原子之烷基基團。鑒於本發明之益處，其他烷基將容易地對於熟習此項技術者為顯而易見的。烷基可未經取代或經如本文所描述之一或多個取代基取代。例如，烷基可以被鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’或-SO2 R’中之一或多個（例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基）取代，其中R’ 的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基（例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C1 -C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。在一些實施例中，烷基是經取代的（例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基取代）。在一些實施例中，烷基被–OH基團取代且在本文中亦可稱為「羥烷基」基團，其中的字首表示–OH基團而「烷基」係如本文所述。在一些實施例中，烷基被-OR’基團取代且在本文中亦可稱為「烷氧基」基團。
將字尾「-ene」附加到基團上表示該基團是二價部分，例如，亞芳基是芳基的二價部分，而雜亞芳基是雜芳基的二價部分。
亞烷基： 如本文所用，術語「亞烷基」表示飽和的二價直鏈或支鏈烴基，並且以亞甲基、亞乙基、異亞丙基等為例。同樣地，如本文所用，術語「亞烯基」表示具有一或多個不飽和碳-碳雙鍵的不飽和二價直鏈或支鏈烴基，該不飽和碳-碳雙鍵可以存在於沿著鏈的任何穩定點，術語「亞炔基」在本文中表示具有一或多個不飽和碳-碳三鍵的不飽和二價直鏈或支鏈烴基，該不飽和碳-碳三鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點。在某些實施例中，亞烷基、亞烯基或亞炔基可包含一或多個環狀脂族基及/或一或多個雜原子（諸如氧、氮或硫），且可視情況被一或多個取代基（諸如烷基、鹵素、烷氧基、羥基、胺基、芳基、醚、酯或醯胺）取代。例如，亞烷基、亞烯基或亞炔基可被鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’或-SO2 R’中之一或多個（例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基）取代，其中R’ 的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基（例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基（例如，未經取代的C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。在某些實施例中，亞烷基、亞烯基或亞炔基是未經取代的。在某些實施例中，亞烷基、亞烯基或亞炔基不包括任何雜原子。
烯基： 如本文所用，「烯基」係指具有一或多個不飽和碳-碳雙鍵的任何直鏈或支鏈烴鏈，該不飽和碳-碳雙鍵可存在於沿著鏈的任何穩定點，例如，「C2 -C20 烯基」係指具有2-20個碳的烯基。舉例而言，烯基包括丙-2-烯基、丁-2-烯基、丁-3-烯基、2-甲基丙-2-烯基、己-2-烯基、己-5-烯基、2,3-二甲基丁-2-烯基及其類似者。在一些實施例中，烯基包含1、2或3個碳-碳雙鍵。在一些實施例中，烯基包含單個碳-碳雙鍵。在一些實施例中，多個雙鍵（例如2或3個）是共軛的。烯基可未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。例如，烯基可被鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’或-SO2 R’中之一或多個（例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基）取代，其中R’的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基（例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基）。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基)。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。在一些實施例中，烯基是未經取代的。在一些實施例中，烯基是經取代的（例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基取代）。在一些實施例中，烯基被–OH基團取代且在本文中亦可稱為「羥烯基」基團，其中的字首表示–OH基團而「烯基」係如本文所述。
炔基： 如本文所用，「炔基」係指直鏈或支鏈構型的任何烴鏈，其在沿鏈的任何穩定點具有一或多個碳-碳三鍵，例如，「C2 -C20 炔基」係指具有2-20個碳的炔基。炔基的實例包括丙-2-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、己-2-炔基、己-5-炔基等等。在一些實施例中，炔基包含一個碳-碳三鍵。炔基可未經取代或經一或多個如本文所描述之取代基取代。例如，炔基可以被鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’或-SO2 R’中之一或多個(例如1、2、3、4、5或6個獨立選擇的取代基)取代，其中R’ 的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基(例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基)。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基)。在一些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。在一些實施例中，炔基是未經取代的。在一些實施例中，炔基是經取代的(例如，被1、2、3、4、5或6個如本文所述的取代基取代)。
芳基： 術語「芳基」在單獨使用或作為「芳烷基」中較大部分的一部分使用時係指單環、雙環或三環碳環環系，總共具有六至十四個環成員，其中所述環系具有與分子的其餘部分的單一連接點，環系中的至少一個環是芳族的，且其中環系中的每個環含有4至7個環成員。在一些實施例中，芳基有6個環炭原子（「C6 芳基」，例如苯基）。在一些實施例中，芳基有10個環炭原子（「C10 芳基」，例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基）。在一些實施例中，芳基有14個環炭原子（「C14 芳基」，例如蒽環基）。「芳基」亦包括其中如上文所定義之芳基環與一或多個碳環基或雜環基稠合之環系統，其中附接基團或附接點在芳基環上，且在該等情況下，碳原子數目繼續指示芳基環系統中之碳原子數目。例示性芳環包括苯基、萘基及蒽。
亞芳基： 如本文所用之術語「芳基」係指二價的芳基（亦即，與分子有兩個連接點）。例示亞芳基包括亞苯基（例如，未經取代的亞苯基或經取代的亞苯基）。
鹵素或鹵基： 如本文所用，術語「鹵素」或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
醯胺： 術語「醯胺」或「醯胺基」係指具有式C(O)N(R’)2 、-C(O)N(R’)-、-NR’C(O)R’、-NR’C(O)N(R’)2 -或-NR’C(O)-之化學部分，其中各個R’係獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經鏈碳鍵結)、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基或雜環烷基(經環碳鍵結)，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代，或兩個R’可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。
胺基： 術語「胺基」或「胺」係指-N(R’)2 基團，其中各個R’係獨立地選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經鏈碳鍵結)、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基、雜環烷基(經環碳鍵結)、磺醯基、醯胺或羰基基團，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代，或兩個R’可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。在實施例中，胺基為–NHR’，其中R’為芳基(「芳基胺基」)、雜芳基(「雜芳基胺基」)、醯胺或烷基(「烷胺基」)。
磺醯基： 術語「磺醯基」係指-S(=O)2 R’或-S(=O)2 -基團，其中R’係選自氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、雜烷基(經鏈碳鍵結)、醯胺、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基、雜環烷基(經環碳鍵結)，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代。例如，在一實施例中，磺醯基基團為-SO2 R’，其中R’為經一個羰基基團取代的烷基。
亞磺醯基： 術語「亞磺醯基」係指具有式-S(=O)R’、-S(=O)-或-S(=O)(=NR’)-之化學部分，其中R’係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基(經鏈碳鍵結)、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基、雜環烷基(經環碳鍵結)，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代。
羰基： 術語「羰基」係指-C(=O)R’或-C(=O)-基團，其中R’係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基(經鏈碳鍵結)、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基、雜環烷基(經環碳鍵結)，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代。
磷氧基：術語「磷氧基」係指-P(=O)(R’)2 或-P(=O)(R’)-基團，其中R’係選自氫、烷基、烯基、炔基、雜烷基(經鏈碳或雜原子鍵結)、環烷基、芳基、芳烷基、胺基、羥基、雜芳基(經環碳鍵結)、雜芳基烷基或雜環烷基(經環碳鍵結)，除非本說明書中另有規定，否則各部分自身可如本文所述視情況經取代，或兩個R’可與氮原子組合形成3員、4員、5員、6員或7員環。
雜烷基：術語「雜烷基」係指具有1-14個碳原子的支鏈或直鏈烷基、烯基或炔基基團，還具有1、2、3或4個獨立地選自由N、O、S及P組成之群的雜原子。雜烷基包括叔胺、仲胺、醚、硫醚、醯胺、硫醯胺、胺基甲酸酯、硫代胺基甲酸酯、腙、亞胺、磷酸二酯、胺基膦酸酯(phosphoramidate)、磺醯胺及二硫化物。雜烷基可視情況包括單環、雙環或三環狀環，其中每個環期望有3-6員。雜烷基的實例包括聚醚，諸如甲氧基甲基及乙氧基乙基。
雜亞烷基： 如本文所用之術語「雜亞烷基」係表示如本文所述之雜烷基的二價形式。
雜芳基： 如本文所用之術語「雜芳基」係指單環、雙環或三環碳環環系，總共具有六至十四個環成員，其中所述環系具有與分子的其餘部分的單一連接點，其中在環系中的至少一個環是芳族的，其中在環系中的每個環含有4至7個環成員，且其中至少一個環原子為雜原子，諸如(但不限於)氮及氧。
雜環烷基： 如本文所用之術語「雜環烷基」係指其中至少一原子為雜原子之非芳環，該雜原子諸如為(但不限於)氮、氧、硫或磷，且其餘原子為碳。雜環烷基可以是經取代的或未經取代的。
氘： 術語「氘」（「D」或「2 H」）也稱為重氫。氘是氫的同位素，具有由一個質子及一個中子組成的原子核，其質量是普通氫（一個質子）核的兩倍。
同位素： 術語「同位素」係指一種特定化學元素的變體，其中子數不同，因此核子數也不同。一給定元素的所有同位素在每個原子中具有相同數量的質子，但具有不同數量的中子。
術語「經取代」意指指定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未經取代」意指指定基團不具取代基。術語「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。在使用術語「經取代」來描述結構系統時，取代意欲發生在系統上原子價允許之任何位置處，例如，取代導致了一個穩定的化合物（例如，不會自動進行發生轉化（諸如通過重排、環化、消除或其他反應）的化合物）。在未對指定部分或基團明確指出經任何指定取代基視情況取代或取代的情形下，應理解為這類該部分或基團意欲未經取代。
當以一些在明確定義之範圍內變化的取代基取代環系統（例如環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基）時，取代基的總數當然不超過在現存條件下的正常可利用價數。亦應理解，假定氫原子存在以填充環系的剩餘原子價。經取代的基團僅涵蓋會導致穩定或化學上可行的化合物的取代基與變量的組合。穩定的化合物或化學上可行的化合物為除其他因素外具有足以允許其製備及檢測的穩定性的化合物。
多種取代基為熟知的且其形成及引入多種親本基團之方法亦為熟知的。代表性取代基包括但不限於烷基、環烷基、烯基、環烯基、炔基、芳烷基、烷芳基、芳基、芳烷氧基、芳胺基、雜芳胺基、雜芳基、雜芳烷氧基、雜環烷基、羥烷基、胺烷基、鹵烷基、硫代烷基、烷基硫代烷基、羧烷基、咪唑烷基、吲哚烷基、單鹵烷基、二鹵烷基及三鹵烷基、單鹵烷氧基、二鹵烷氧基及三鹵烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、醯胺、氰基、烷氧基、羥基、磺醯胺、鹵基(例如，—Cl及—Br)、硝基、羥亞胺基、—COOR50 、—COR50 、—SO0-2 R50 、—SO2 NR50 R51 、NR52 SO2 R50 、═C(R50 R51 )、═N—OR50 、═N—CN、═C(鹵基)2 、═S、═O、—CON(R50 R51 )、—OCOR50 、—OCON(R50 R51 )、—N(R52 )CO(R50 )、—N(R52 )COOR50 及—N(R52 )CON(R50 (R51 )，其中R50 、R51 及R52 可獨立地選自以下各者：氫原子及分支或直鏈、C1–6 -烷基、C3–6 -環烷基、C4–6 -雜環烷基、雜芳基及芳基基團，且其具有或沒有取代基。允許時，R50 及R51 可連接一起以形成碳環或雜環環系。
在較佳實施例中，取代基係選自鹵素、-COR’、-CO2 H、-CO2 R’、-CN、-OH、-OR’、-OCOR’、-OCO2 R’、-NH2 、-NHR’、-N(R’)2 、-SR’及-SO2 R’，其中R’ 的每個例子獨立地為C1 –C20 脂族基(例如，C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基)。在某些實施例中，R’ 獨立地為未經取代的烷基(例如，未經取代的C1 –C20 烷基、C1 –C15 烷基、C1 –C10 烷基或C1 –C3 烷基)。較佳地，R’ 獨立地為未經取代的C1 –C3 烷基。
本文給出之任何式係意欲表示具有結構式所描繪之結構以及特定變體或形式之化合物。詳言之，本文給出之任何式之化合物可具有不對稱中心且因此以不同對映異構形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為屬於該式之範疇內。因此，本文給出之任何式意欲表示外消旋物、一或多個對映異構形式、一或多個非對映異構形式、一或多個滯轉異構形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構體(亦即順及反式異構體)形式、以互變異構體形式或以滯轉異構體形式存在。另外，本文給出之任何式係意欲包括這類化合物之水合物、溶劑合物及同素異形體，以及其混合物。 本發明之化合物
本文係揭露PHD的強效抑制劑。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的酶促半數最大抑制濃度(IC50 )值小於100 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於50 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於25 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於20 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於15 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於10 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於5 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值小於1 µM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約3 nM至約5 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約5 nM至約10 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約10 nM至約20 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約20 nM至約50 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約50 nM至約100 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約100 nM至約200 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約200 nM至約500 nM。在一些實施例中，本發明之化合物對於PHD1、PHD2及PHD3中之任一者的IC50 值約500 nM至約1000 nM。
此類別的代表性實例顯示出在活體外對於PHD1、PHD2及PHD3的抑制活性。
本文描述了例示性化合物。尤其，這些選擇性抑制劑的特點為連接兩個芳族部分的吡唑部分（例如，經5-羥基取代的吡唑）。 式(A)與式(I)至(XIII)之化合物
在一態樣中，本文提供具有依據式(A)結構之化合物：
Figure 02_image300
(A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或C3-6 環烷基； Ar1 為芳基或雜芳基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素、CN、OH、視情況經CN或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；以及 Ar2 為吡啶-2-基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素；胺基；醯胺基；OH；磺醯基；亞磺醯基；羰基；磷醯基；C3‑6 環烷基；視情況經磺醯基或=O取代之C3‑6 雜環烷基；視情況經羰基或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；及視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
在實施例中，A為C1-3 烷基。在實施例中，A為CH3 。在實施例中，A為CH2 CH3 。在實施例中，A為CH2 CH2 CH3 。 在實施例中，A為CH(CH3 )2 。
在實施例中，A為C3-6 環烷基。在實施例中，A為環丙基。在實施例中，A為環丁基。在實施例中，A為環戊基。在實施例中，A為環己基。
在實施例中，Ar1 為未經取代之芳基。在實施例中，Ar1 為經取代之芳基。在實施例中，Ar1 為經取代之苯基。
在實施例中，Ar1 為未經取代之6-員雜芳基。在實施例中，Ar1 為經取代之6-員雜芳基。
在實施例中，Ar1 係經選自鹵基、CN、OH、視情況經CN或一或多個鹵基取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基之一或多個基團取代。在一些實施例中，Ar1 係經1個取代基取代。在一些實施例中，Ar1 係經2個取代基取代。在一些實施例中，Ar1 係經3個取代基取代。在一些實施例中，Ar1 係經4個取代基取代。
在實施例中，Ar1 包含一或多個R1 基團，其中各個R1獨立地選自清、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵基取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基。在實施例中，Ar1 包含一些由m表示的R1 基團，其中m為1、2、3或4。當R1 存在時，R1 可取代親本分子結構中的氫。在實施例中，當R1 存在且為非氫部分時，R1 代表一取代基基團。在實施例中，R1 獨立地選自鹵素、CN、OH、視情況一或多個鹵基取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基。
因此，亦應理解對於本文所述之m的任何數值，氫係適當地存在以完成Ar1 組分原子的價數要求，使得該分子為穩定的分子（例如，該分子為不會自動進行發生轉化（諸如通過重排、環化、消除或其他反應）的化合物）。Ar1 、R1 及m的例示性實施例係描述於本文中。
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image302
，其中 X為N或CR1a ； Y和Z獨立地為CH或N；以及 m為1、2、3或4。
在實施例中，R1 非氫。在實施例中，當R1 存在且為非氫部分時，R1 代表一取代基。
在實施例中，m之數值以環中存在的氮原子數為基準。在實施例中，當Y和Z之一者且只有一者為N時，m為1、2或3。在實施例中，當Y和Z之每一者為N時，m為1或2。
在實施例中，X為N。在實施例中，X為CR1a 。
在實施例中，Y為CH。在實施例中，Z為N。
在實施例中，m為1。在實施例中，m為2。在實施例中，m為3。在實施例中，m為4。
在實施例中，Y和Z皆為N，以及m為1或2。在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2。
在實施例中，Y和Z皆為CH，以及m為1、2、3或4。在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為3，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為4。
在實施例中，Y和Z之一者為CH且另一者為N，以及m為1、2或3。在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為3。
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image304
，其中 X為N或CR1a ； Z為CH或N；以及 m為1、2、3或4。
在實施例中，Z為N，以及m為1、2或3。在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為3。
在實施例中，Z為CH，以及m為1、2、3或4。在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為3，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為4。
在實施例中，X為N。在實施例中，X為CR1a 。
在實施例中，Ar1 為
Figure 02_image306
，其中 m為1、2、3或4。
在實施例中，m為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為3，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，m為4。
在實施例中，R1a 為H。
在實施例中，R1a 為CN。
在實施例中，R1a 為OH。
在實施例中，R1a 為鹵素。在實施例中，R1a 為F。在實施例中，R1a 為Cl。在實施例中，R1a 為Br。在實施例中，R1a 為I。
在實施例中，R1a 為C1-3 烷氧基。在實施例中，R1a 為甲氧基。在實施例中，R1a 為乙氧基。在實施例中，R1a 為丙氧基。
在實施例中，R1a 為C1-3 烷基。
在實施例中，R1a 為未經取代之C1-3 烷基。在實施例中，R1a 為CH3 。
在實施例中，R1a 為經取代之C1-3 烷基。在實施例中，R1a 為經CN基取代之C1-3 烷基。在實施例中，R1a 為CH2 CN。
在實施例中，R1 在每次採用時為氫。
在實施例中，R1 在每次採用時為CN。
在實施例中，R1 在每次採用時為OH。
在實施例中，R1 在每次採用時為鹵基。在實施例中，鹵基為Cl。在實施例中，鹵基為Br。在實施例中，鹵基為I。
在實施例中，R1 在每次採用時為C1-3 烷基。
在實施例中，R1 在每次採用時為未經取代的C1-3 烷基。在實施例中，R1 在每次採用時為CH3 。
在實施例中，R1 在每次採用時為經取代的C1-3 烷基。在實施例中，R1 在每次採用時為經一或多個鹵基取代的C1-3 烷基。在實施例中，該鹵基為F。在實施例中，該鹵基為Cl。在實施例中，該鹵基為Br。在實施例中，該鹵基為I。
在實施例中，R1 在每次採用時為CF3 。
在實施例中，R1 在每次採用時為C1-3 烷氧基。在實施例中，R1 在每次採用時為OMe。
在實施例中，Ar2 為吡啶-2-基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素；胺基；醯胺基；OH；磺醯基(如SO2 R6 )；亞磺醯基(如SOR7 R8 或SOR9 )；羰基(如COR10 )；磷醯基(如POR12 R13 )；C3‑6 環烷基；視情況經磺醯基或=O取代之C3‑6 雜環烷基；視情況經羰基或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；及視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。在實施例中，Ar2 為未經取代之吡啶-2-基。在實施例中，Ar2 為經取代之吡啶-2-基。在實施例中，Ar2 為經1或2個如本文所述之取代基取代之吡啶-2-基。在實施例中，Ar2 為經3個如本文所述之取代基取代之吡啶-2-基。
在實施例中，Ar2 為
Figure 02_image308
，其中 R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R9 、R12 、R13 、 R14 、R15 及R20 每一者獨立地為C1-3 烷基； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R4 、R5 、R18 、R19 、R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； p為1、2或3；以及 n為0、1、2或3。
在實施例中，n為0。在實施例中，n為1。在實施例中，n為2。在實施例中，n為3。
在實施例中，n為0，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，n為1，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，n為2，且任何剩餘的未經取代之碳環原子皆假設與氫鍵結，以填滿價數。在實施例中，n為3。
在實施例中，R2 在每次採用時為氫。
在實施例中，R2 在每次採用時為OH。
在實施例中，R2 在每次採用時為鹵基。在實施例中，該鹵素為Cl。在實施例中，該鹵素為Br。在實施例中，該鹵素為I。
在實施例中，R2 在每次採用時為NR4 R5 ，其中R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R4 和R5 皆為H。
在實施例中，R4 和R5 之一者獨立地為H且另一者為C1-3 烷基。在實施例中，該C1-3 烷基為CH3 。
在實施例中，R2 在每次採用時為C1-3 烷基。
在實施例中，R2 在每次採用時為C3-6 環烷基。
在實施例中，R3 為SO2 R6 ，其中R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基。
在實施例中，R3 為SOR7 R8 ，其中R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ，以及其中R8 為NH、NCN或NCH3 。
在實施例中，R3 為SOR9 ，其中R9 為C1-3 烷基。
在實施例中，R3 為COR10 ，其中R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 。
在實施例中，R3 為(CH2 )p COOH。
在實施例中，p為1、2或3。在實施例中，p為1。在實施例中，p為2。在實施例中，p為3。
在實施例中，R3 為NHR11 ，其中R11 為COR21 或SO2 R22 。
在實施例中，R3 為POR12 R13 ，其中R12 和R13 每一者獨立地為C1-3 烷基。
在實施例中，R3 為鹵素。
在實施例中，R3 為環烷基或雜環烷基。在實施例中，該環烷基或雜環烷基係未經取代。在實施例中，該環烷基或雜環烷基係經取代。
在實施例中，R3 為雜芳基。在實施例中，該雜芳基係未經取代。在實施例中，該雜芳基係經取代。
在實施例中，R3 為C1-3 烷基。在實施例中，該C1-3 烷基係未經取代。在實施例中，該C1-3 烷基係經一或多個鹵素取代。
在實施例中，式(A)化合物具有以下結構，
Figure 02_image310
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X、Y、Z、R1 、R2 及R3 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)或式(I)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image312
(II)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X、Z、R1 、R2 及R3 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)或式(II)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image314
(III)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 、R2 及R3 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image316
(IV)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image318
(IVa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R7 為C1-3 烷基。
在實施例中，R7 為C3-5 環烷基。
在實施例中，R7 為苯基。
在實施例中，R7 為NR18 R19 ，其中R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R18 和R19 皆為H。
在實施例中，R18 和R19 皆為C1-3 烷基。在實施例中，R18 和R19 皆為CH3 。
在實施例中，R18 為H且R19 為C1-3 烷基。在實施例中，R19 為CH3 。
在實施例中，R8 為NH。
在實施例中，R8 為NCN。
在實施例中，R8 為NCH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)或式(II)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image320
(V)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、X、Z、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R6 為C1-3 烷基。在實施例中，R6 為CH3 。
在實施例中，R6 為NHCOR15 ，以及其中R15 為C1-3 烷基。在實施例中，R6 為NHCOCH3 。
在實施例中，R6 為NR16 R17 ，以及其中R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基。
在實施例中，R16 和R17 皆為H。
在實施例中，R16 和R17 皆為C1-3 烷基。在實施例中，R16 和R17 皆為CH3 。
在實施例中，R16 為H且R17 為C1-3 烷基。在實施例中，R17 為CH3 。
在實施例中，R16 為H且R17 為芳基。在實施例中，R17 為苯基。
在實施例中，R16 為H且R17 為環烷基。在實施例中，R17 為環丙基。
在實施例中，R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基。在實施例中，R16 與R17 共同與其連結之碳形成
Figure 02_image322
。
在實施例中，R6 為苯基。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image324
(VI)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(VI)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image326
(VIa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R3 為環烷基。
在實施例中，R3 為未經取代之環烷基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image328
。
在實施例中，R3 為經取代之環烷基。在實施例中，R3 為經SO2 R14 或=O取代之環烷基，以及其中R14 為C1-3 烷基。
在實施例中，R3 為雜環烷基。
在實施例中，R3 為未經取代之雜環烷基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image330
或
Figure 02_image332
。
在實施例中，R3 為經取代之雜環烷基。在實施例中，R3 為經SO2 R14 或=O取代之環烷基，以及其中R14 為C1-3 烷基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image334
或
Figure 02_image336
。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image338
(VII),或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(VII)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image340
(VIIa),或其醫藥學上可接受之鹽，其中A及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R11 為COR21 。
在實施例中，R21 為環烷基。在實施例中，R21 為
Figure 02_image342
。
在實施例中，R21 為雜環烷基。在實施例中，R21 為
Figure 02_image344
或
Figure 02_image346
。
在實施例中，R21 為C1-3 烷基。在實施例中，R21 為CH2 CH3 。
在實施例中，R11 為SO2 R22 。
在實施例中，R22 為C1-3 烷基。在實施例中，R22 為未經取代之C1-3 烷基。在實施例中，R22 為經羧基取代之C1-3 烷基。在實施例中，R22 為CH2 COOH。
在實施例中，R22 為NR23 R24 ，以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
在實施例中，R23 和R24 皆為H。
在實施例中，R23 和R24 皆為C1-3 烷基。在實施例中，R23 和R24 皆為CH3 。
在實施例中，R23 為H且R24 為C1-3 烷基。在實施例中，R24 為CH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image348
(VIII)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(VIII)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image349
(VIIIa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R3 為雜芳基。在實施例中，該雜芳基為噻唑、噁唑、吡啶、三唑、四唑或吡唑。
在實施例中，R3 為未經取代之雜芳基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image351
、
Figure 02_image353
、
Figure 02_image355
、
Figure 02_image357
、
Figure 02_image359
或
Figure 02_image361
。
在實施例中，R3 為經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。在實施例中，R3 為
Figure 02_image363
、
Figure 02_image365
、
Figure 02_image367
、
Figure 02_image369
、
Figure 02_image371
、
Figure 02_image373
或
Figure 02_image375
。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image377
(IX)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(III)或式(IX)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image379
(IXa)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A及R1a 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R10 為C1-3 烷基。
在實施例中，R10 為NHSO2 R20 ，以及其中R20 為C1-3 烷基。在實施例中，R10 為NHSO2 CH3 。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image381
(X)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R9 為C1-3 烷基。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image383
(XI)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，p為1。在實施例中，p為2。在實施例中，p為3。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image385
(XII)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R3 為鹵素。在實施例中，R3 為F。在實施例中，R3 為Cl。在實施例中，R3 為Br。在實施例中，R3 為I。
在實施例中，式(A)、式(I)、式(II)或式(III)之化合物具有以下結構，
Figure 02_image386
(XIII)，或其醫藥學上可接受之鹽，其中A、R1a 、R1 及R2 係如本文中任一處所定義。
在實施例中，R12 和R13 皆為C1-3 烷基。在實施例中，R12 和R13 皆為CH3 。 例示性化合物
在一些實施例中，該PHD抑制劑化合物為化合物1-83之任一者或其醫藥學上可接受之鹽。
化合物編號 結構 化合物編號 結構
1
Figure 02_image388
 43
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2
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 44
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3
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4
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5
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 47
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6
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7
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42
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類同位素分子
應理解，在本文所述化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可人工增濃特定同位素，同位素與自然界主要存在之元素具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於自然界主要存在之原子質量或質量數。本發明欲包括本文所述化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）之化合物之所有適合同位素變化形式。例如，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1 H)、氘(2 H)及氚(3 H)。氕為自然界中存在的主要氫同位素。
在一些實施例中，本文所述化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）中之一或多個氫係被氘取代。對氘進行增濃可產生某些治療優勢，諸如提高活體內半衰期或降低劑量要求，或可提供適用作表徵生物樣品之標準物的化合物。在一些實施例中，本文所述化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）中之一或多個氫係被氚取代。氚具有放射性且因而可提供放射性標記的化合物，可在代謝或動力學研究中用作示蹤劑。
本文所揭露之同位素增濃化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）可藉由熟習此項技術者所熟知的習知技術或藉由與本文流程及實例中所述之方法類似的方法，使用適當同位素增濃試劑及/或中間物不經過度實驗來實現。
術語「類同位素分子」係指除了在一或多個位置之同位素取代的位置及/或同位素增濃程度之外，具有與本文所提供之特定化合物相同的化學結構及化學式的物質，例如氫與氘。因此，如本文所用之術語「化合物」係涵蓋具有相同化學結構之分子之集合，但在該等分子之組成原子之間也具有同位素變化。因此，對於熟習此項技術者顯而易見，由特定化學結構表示之含有指定氘原子之化合物亦含有較少量在該結構之一或多個指定氘位置處具有氫原子之類同位素分子。所提供之化合物中該等類同位素分子之相對量係視多種因素而定，該等因素包括(但不限於)用於製備該化合物之氘化試劑之同位素純度及用於製備該化合物之多個合成步驟中氘之併入效率。
當一位置特別地指定為「H」或「氫」時，該位置應視為具有為天然豐度同位素組成之氫。當一位置特別地指定為「D」或「氘」時，該位置應視為具有大於氘天然豐度(其為0.015%)至少3340倍之豐度的氘(亦即，術語「D」或「氘」係指併入至少50.1%的氘)。
在實施例中，本文所提供之化合物對於存在於指定為化合物上氘化潛在位點之位點處之各氘的同位素富集因子為至少3500 (併入52.5%氘)、至少4000 (併入60%氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (75%氘)、至少5500 (併入82.5%氘)、至少6000 (併入90%氘)、至少6333.3 (併入95%氘)、至少6466.7 (併入97%氘)、至少6600(併入99%氘)、或至少6633.3 (併入99.5%氘)。 本發明化合物之合成
本文所述化合物（例如，式(A)及(I–XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）可根據本領域中已知的方法來製備，包括本文所提供之實例的例示性合成。 本文所用之縮寫及首字母縮略詞包括以下各者：
術語 首字母縮略詞
4-二甲胺基吡啶 DMAP
乙醯基 Ac
水溶液 aq.
苯甲基 Bn
第三丁氧基羰基 Boc
表寬單峰 brs
二氯甲烷 DCM
二甲基亞碸 DMSO
雙峰 d
電噴灑游離法 ESI
等效物 eq
乙酸乙酯 EtOAc
公克 g
己烷 Hex
高效能液相層析法 HPLC
小時 hr
異丙基 i -Pr
液相層析儀質譜儀 LCMS
兆赫 MHz
間-氯過氧苄酸 m -CPBA
甲醇 MeOH
毫克 mg
毫升 mL
分鐘 min
莫耳濃度 M
多重峰 m
N,N -二異丙基乙胺 DIPEA
N,N -二甲基甲醯胺 DMF
N,N -二甲基甲醯胺二甲縮醛 DMF-DMA
正常的 N
核磁共振 NMR
鈀碳 Pd/C
五重峰 p
石油醚 PE
苯基 Ph
四重峰 q
室溫 RT
單峰 s
四氫呋喃 THF
薄層層析法 TLC
三乙胺 TEA
三氟乙酸 TFA
三重峰 t
組成物及方法
本發明提供了式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物在製造用於治療本文所述的各種病況或病症的藥物的用途。在一實施例中，提供了包含有式(A)及(I)–(XIII)中之任一者的至少一化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑或載劑的醫藥組成物。在各個實施例中，該藥物或醫藥組成物可進一步包含至少一種額外的治療劑，或者與其結合使用。
本發明之該等化合物、或包含有該等化合物之藥物或組成物，可用於抑制PHD活性。抑制PHD可特別有益於治療以下疾病：包括心臟疾病(例如缺血性心臟病、鬱血性心臟衰竭及心臟瓣膜疾病)、肺臟疾病(例如急性肺損傷、肺動脈高血壓、肺部纖維化及慢性阻塞性肺病)、肝臟疾病(例如急性肝衰竭及肝纖維化及肝硬化)及腎臟疾病(例如急性腎損傷及慢性腎病)。
在一實施例中，本發明之方法包含向有需要之患者投與治療有效量之式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或是包含有式(A)及(I)–(XIII)中之任一者之一或多種化合物的醫藥組成物。
本發明亦涉及抑制PHD活性的方法。在一實施例中，該方法包含使PHD接觸有效量之選自包含有式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物之群組的一或多種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
又在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療或預防貧血症，包括治療與以下疾病有關的貧血病症：慢性腎病、多囊性腎病、再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血、骨髓移植貧血、Churg-Strauss症候群、先天性純紅細胞再生障礙性貧血(Diamond Blackfan anemia)、范可尼氏(Fanconi's)貧血、Felty症候群、移植物抗宿主病、造血幹細胞移植、溶血性尿毒症候群、骨髓增生異常症候群、夜間陣發性血紅蛋白尿症、骨髓纖維化、全部血細胞減少症、純紅細胞再生障礙性貧血、Schoenlein-Henoch紫癜、原始細胞增多性難治性貧血、類風濕性關節炎、Shwachman症候群、鐮形細胞病、重型地中海貧血、輕型地中海貧血、血小板減少性紫癜、進行外科手術的貧血症或非貧血症患者、創傷相關或次生的貧血症、鐵粒幼細胞貧血、其他治療次生的貧血，包括：治療HIV的反轉錄酶抑制劑、皮質類固醇激素、含環狀順鉑的化療藥物或不含順鉑的化療藥物、長春花生物鹼、有絲分裂抑制劑、拓撲異構酶II抑制劑、蒽環黴素、安慈拉環素、烷基化劑，特別是發炎、衰老及/或慢性疾病次生的貧血。PHD1抑制還可用於治療貧血的症狀，包括慢性疲勞、臉色蒼白及頭昏眼花。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療或預防代謝失調疾病，包括但不限於糖尿病及肥胖症。
又在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療或預防血管疾病。這些疾病包括但不限於與缺氧或傷口癒合相關之需要促血管生成介質進行血管生成、血管新生及動脈新生的疾病。
本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療或預防局部缺血再灌注。這些疾病包括但不限於中風、心肌梗塞及急性腎損傷。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療發炎性腸道疾病。這些疾病包括但不限於潰瘍性結腸炎及柯氏症(Crohn’s disease)。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療癌症，諸如大腸癌。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療動脈粥狀硬化症。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療心血管疾病。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療眼睛疾病或病狀。這些疾病包括但不限於放射線視網膜病變、早產兒視網膜病變、糖尿病視網膜病變、老年性黃斑部病變及眼部缺血。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療與高氧症相關的疾病。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療肺支氣管發育不全(BPD)。
又在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療心臟疾病。這些病狀包括但不限於胰臟手術後的心肌缺血、經皮冠狀動脈介入治療(PCI)後的心肌損傷、非心臟手術後的心肌損傷、腹主動脈瘤選擇性手術的手術全期心肌缺血、PCI後的心肌損傷、接受冠狀動脈旁路移植(CABG)手術之患者的心肌損傷、微創二尖瓣(MIMV)修補或更換、接受開心手術之成年患者、慢性心臟衰竭、NYHA分類II–IV級。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療肺臟疾病。這些病狀包括但不限於選擇性肺葉切除術期間的肺損傷、CABG手術期間的肺損傷、肺臟移植。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療肝臟疾病。這些病狀包括但不限於非酒精性肝炎(NASH)。
在其他實施例中，本文所揭露之化合物（例如式(A)及(I)–(XIII)之化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽係有用於治療腎臟疾病。這些病狀包括但不限於顯影劑引起之急性腎損傷、接受計劃性冠狀動脈血管攝影術之第III–IV期慢性腎病、接受心臟瓣膜手術之患者的急性腎損傷、非透析依存性慢性腎病、開始透析之慢性腎病患者、非透析依存性慢性腎病。
此外，本文所揭露之化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽可與額外的活性成分組合使用於治療上述病狀。該額外的化合物可與本文所揭露之化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽分開進行共投與，或者與額外的活性成分一起包括在根據本發明的醫藥組成物中。在一例示性實施例中，額外的活性成分為那些已知或被發現能有效治療由PHD酶介導的病狀、病症或疾病的活性成分，或者對與該特定病狀、病症或疾病有關的另一靶標有活性的活性成分，諸如替代性PHD調節劑。該組合可有助於提高功效（例如通過在該組成物中包括能增強本發明化合物之功效或有效性的化合物)，減少一或多種副作用、或者減少本發明化合物的所需劑量。
本發明的化合物係單獨使用或者與一或多種其他活性成分組合使用，以配製本發明之醫藥組成物。本發明之醫藥組成物包含：(a)有效量之本文所揭露之化合物（例如，式(A)及(I)–(XIII)中之任一化合物，諸如化合物1–83中之任一者）或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之前藥、或其醫藥活性代謝物；及(b)醫藥學上可接受之賦形劑。
「醫藥學上可接受之賦形劑」係指無毒的、生物學上可耐受的或另外來講在生物學上適於投與受試者的物質，諸如惰性物質，其被加到醫藥組成物或另外來講用作載劑、載體或稀釋劑以促進藥劑的投與，且其與該藥劑相容。賦形劑的實例包括碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類及各種類型的澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。合適的賦形劑還可包括抗氧化劑。這類抗氧化劑可用於醫藥組成物中或者用於儲存介質中以延長該藥物製品的儲放時限。 醫藥製劑及投與途徑
如本領域已知的，本發明之化合物及組成物可直接遞送或以與合適載體或賦形劑一起的醫藥組成物或藥物遞送。本發明之治療方法可包括對有需要的個體投與有效量之本發明化合物。在一較佳實施例中，該個體為哺乳動物個體，在一最佳實施例中，該個體為人類個體。
所述化合物、組成物或藥物的有效量可通過常規實驗容易地測定，最有效和方便的投與途徑以及最適當的製劑也可如此測定。在本領域中存在各種製劑及藥物遞送系統。參見例如，Gennaro, A.R.編 (1995)雷氏藥學大全(Remington's Pharmaceutical Sciences)，見上。
例如，合適的給藥途徑可包括口服、直腸、局部、鼻、肺、眼睛、腸和非經腸給藥。用於非經腸給藥的主要途徑包括靜脈內、肌肉內和皮下給藥。次要給藥途徑包括腹膜內、動脈內、關節內、心內、腦池內、皮內、病灶內、眼內、胸膜內、鞘內、子宮內和心室內給藥。待治療的適應症以及藥物的物理、化學和生物特性決定製劑的類型和所用的給藥途徑，以及將會首選局部給藥還是全身性給藥。
本發明的化合物的醫藥劑型可以快釋、控釋、緩釋或靶藥物傳遞系統形式提供。例如，常用劑型包括溶液和懸浮液、(微)乳液、軟膏、凝膠和貼片、脂質體、片劑、糖衣藥丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、胚珠、植入物、非晶形或結晶粉末、氣溶膠和凍乾製劑。視所用的給藥途徑而定，可能需要特殊裝置來施用或投與藥物，例如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、塗藥器或專用瓶(special flask)。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統組成。可將一種或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、給藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、給藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。參見例如，美國藥典(USP)、日本藥典(JP)、歐洲藥典(EP)和英國藥典(BP)；美國食品與藥品
管理局(www.fda.gov)藥物評價與研究中心(CEDR)出版物，例如，非活性組分指南(1996)；Ash及Ash編著 (2002)藥物添加劑手冊，聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources公司，Endicott NY等)。[0149]本發明的化合物的藥物劑型可通過此項技術中熟知的任一種方法來製造，例如通過常規混合、篩分、溶解、熔化、造粒、製造糖衣藥丸、壓片、懸浮、擠壓、噴霧乾燥、研磨、乳化、(奈米/微米級)囊封、包理或凍乾工藝。如上文所述，本發明的組成物可包括一種或一種以上生理學上可接受的非活性成分，這些非活性成分會促進活性分子被加工成用於醫藥用途的製劑。
適當的製劑視所需的給藥途徑而定。例如，對於靜脈注射來說，組成物可配製於水溶液中，必要時使用生理上相容的緩衝劑，包括例如，用於調整製劑pH值的磷酸鹽、組胺酸或檸檬酸鹽，和滲透劑，例如氯化鈉或右旋糖。對於透黏膜或鼻給藥來說，可首選半固體、液體製劑或者貼片，可能含有滲透增強劑。所述滲透劑通常為本領域所已知。對於口服給藥來說，化合物可配製成液體或固體劑型並作為快釋或控釋/緩釋製劑。用於個體口服攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣藥丸、硬殼和軟殼膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳液。化合物也可以被配製在直腸組成物中，如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質如可可脂或其它甘油酯。
固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑對包括填充劑、崩解劑、黏合劑(乾和濕)、溶解延緩劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑、陽離於性交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調味劑。這些賦形劑可具有合成或天然來源。所述賦形劑的實例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、膠質、碳酸鎂、月桂基硫酸鎂/月桂基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鹽、二氧化矽、苯甲酸鈉、山梨糖醇、澱粉、硬脂酸或其鹽、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿(tragacanth mucilage)、植物油(氫化)和蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在某些情況下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延緩釋放膜來塗覆片劑。常常將天然和合成的聚合物與著色劑、糖和有機溶劑或水組合用於塗覆片劑，從而產生糖衣藥丸。當膠囊優於片劑時，可以用相容的硬殼或軟殼膠囊形式遞送其藥物粉末、懸浮液或溶液。
在一實施例中，本發明的化合物可局部給藥，例如通過皮膚貼片、半固體或液體製劑，如凝膠、(微)乳液、軟膏、溶液、(奈米/微米級)懸浮液或泡沫。藥物的皮膚和下層組織滲透可通過以下方式來調節：例如，使用滲透增強劑；使用親脂性、親水性和兩系媒性賦形劑的適當選擇和組合，包括水、有機溶劑、蠟、油、合成和天然的聚合物、表面活性劑、乳化劑；通過調整pH值；和使用錯合劑。例如離子電滲法的其它技術也可以用於調節本發明的化合物的皮膚滲透。例如在需要以最小全身性暴露局部給藥的情形下，將首選透皮或局部給藥。
對於通過吸入給藥或鼻給藥來說，根據本發明使用的化合物以溶液、懸浮液、乳液或半固體氣溶膠的形式從加壓包或噴霧器中方便地給藥，通常借助於推進劑，例如衍生自甲烷和乙烷的鹵化碳、二氧化碳或任何其它合適的氣體。對於局部氣溶膠來說，如丁烷、異丁烯和戊烷等烴是適用的。在加壓氣溶膠的情況下，適當的劑量單位可通過提供閥門傳遞計量量來測定。可配製用於吸入器或吹入器中的具有例如明膠的膠囊和藥筒。這些通常含有化合物與合適粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
為通過注射非經腸給藥而配製的化合物及組成物通常是無菌的並且可以用單位劑型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射筆，或多劑量容器，後者通常含有防腐劑。組成物可採用在油性或水性介質中的懸浮液、溶液或乳液等形式，並且可含有配製試劑，例如緩衝劑、滲透劑、黏度增強劑、表面活性劑、懸浮劑和分散劑、抗氧化劑、生物相容性聚合物、螯合劑和防腐劑。視注射部位而定，所述媒劑可含有水、合成或植物油和/或有機共溶劑。在某些情況下，例如對於凍乾產物或濃縮物，會在給藥之前將非經腸製劑重組或加以稀釋。提供本發明的化合物的控釋或緩釋的儲庫型製劑可包括奈米/微米級微粒，或者奈米/微米級或非微細化晶體的可注射懸浮液。例如聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控釋/緩釋基質，也可使用此項技術中其它的熟知基質。可以用需要切口的植入物和泵的形式提供其它的儲庫型給藥系統。
用於靜脈注射本發明化合物的合適的載劑為此項技術所熟知並且包括含有用於形成離子化合物的鹼(如氫氧化鈉)、作為滲透劑的蔗糖或氯化鈉的水基溶液，例如緩衝劑含有磷酸鹽或組胺酸。可添加如聚乙二醇的共溶劑。這些水基系統有效溶解本發明的化合物並且在全身性給藥後產生低毒性。在不破壞溶解性和毒性特徵之下，可大大改變溶液系統的組分的比例。此外，可改變組分的本性。舉例來說，可使用低毒性表面活性劑如聚山梨醇酯或泊洛沙姆，也可使用聚乙二醇或其它共溶劑，可添加生物相容性聚合物如聚乙烯毗略烷酮，並且可用其它糖和多元醇來替代右旋糖。
治療有效劑量可首先使用此項技術中熟知的各種技術來估算。用於動物研究的初始劑量可根據細胞培養測定中所確立的有效濃度。適合於人個體的劑量範圍例如可使用從動物研究和細胞培養測定所獲得的資料來確定。在某些實施例中，本發明之化合物係調配用於口服投與。在用於口服投與之醫藥製劑中，本發明之化合物的例示性劑量為約0.5至約10 mg/kg個體體重。在一些實施例中，醫藥製劑包含約0.7至約5.0 mg/kg個體體重，或者約1.0至約2.5 mg/kg個體體重。口服投與之一般給藥方案會是投與該口服投與之醫藥製劑每周三次、每周兩次、每周一次或每天。
藥劑(例如本發明的化合物)的有效量或治療有效量或劑量指的是引起個體症狀改善或存活延長的藥劑或化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可在細胞培養物或實驗動物中通過標準醫藥程式來測定，例如通過測定LD50 (使群體的50%致命的劑量)和ED50 (對群體的50%治療有效的劑量)。毒性作用與治療作用的劑量比是治療指數，可表示為LD50/ ED50比率。顯示高治療指數的藥劑是優選的。
有效量或治療有效量是將會引發研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所探求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應的化合物或醫藥組成物的量。劑量優選在極小毒性或無毒性的包括ED50的迴圈濃度的範圍內。劑量可在這個範圍內變化，視所用的劑型和/或所用的給藥途徑而定。應根據此項技術中已知的方法，鑒於個體狀況的特殊性來選擇準確的製劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔時間。
給藥量和間隔時間可個別地加以調整以提供足以獲得所需效果的活性部分血漿含量；即最小有效濃度(MEC)。各化合物的MEC將有所不同，但可以例如從活體外資料和動物實驗估算。獲得MEC所必需的劑量將視個體特徵和給藥途徑而定。在局部給藥或選擇吸收的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
所施予的藥劑或組成物的量可視各種因素而定，包括所治療個體的性別、年齡和體重、病痛的嚴重性、給藥方式和處方醫師的判斷。
在需要時，本發明之化合物及組成物可以用含有一個或一個以上單位劑型(含有活性成分)的包裝或分配裝置提供。舉例來說，所述包裝或裝置可包含金屬或塑膠箔(如發泡包裝)或玻璃和橡皮塞，如在小瓶中。所述包裝或分配裝置可附有用藥說明書。也可以製備包含在相容性醫藥載劑中配製的本發明化合物的組成物，將其置於適當容器中，並且加上用於治療指定病狀的標籤。
鑒於本文所公開內容，本發明的這些和其它實施例將容易由所屬領域的技術人員想到且其被本發明明確涵蓋。 範例  以HPLC測定純度
化合物及其合成中間體的純度係藉由逆相HPLC，使用以下描述之任一方法測定：
方法A：移動相：A：水(0.01% TFA) B: 乙腈(0.01% TFA)；梯度相：在1.4分鐘內由5% B增加至95% B，95% B維持1.6分鐘(總運行時間:3分鐘)；流速:2.3 mL/min。管柱：SunFire C18，4.6*50 mm，3.5 µm ；管柱溫度: 50 ºC。偵測器：ADC ELSD, DAD (214 nm和254 nm), ES-API。
方法B：移動相：A：水(10 mM NH4HCO3) B: 乙腈；梯度相：在1.5分鐘內由5%B增加至95%B，95%B維持1.5分鐘(總運行時間:3分鐘)；流速: 2.0 mL/min；管柱：XBridge C18，4.6*50 mm，3.5 um；管柱溫度：40 ºC。偵測器：ADC ELSD, DAD (214 nm和254 nm), MSD (ES-API)。 示範化合物之合成實例1：化合物1之製備
2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure 02_image554
在-78o C、氮氣下，於2-(4-氯苯基)乙酸乙酯(1.98 g，10.0 mmol)之無水四氫呋喃(15.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(25.0 mL，25.0 mmol，1.0 M之四氫呋喃溶液)。將混合物於-78o C下攪拌10分鐘，並加入乙醯氯(1.17 g，15.0 mmol)之無水四氫呋喃(5.0 mL)溶液。使混合物升溫至0o C，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物藉由急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到呈黃色固體之2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(800 mg，3.3 mmol，產率33.3%)。LCMS:m/z= 241.1(M+H)+ ，滯留時間2.12分鐘(方法A)。
2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶：
Figure 02_image556
在0o C、氮氣下，於3,6-二溴吡啶(2.5 g，12.7 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入異丙基氯化鎂(8.25 mL，16.5 mmol，2.0 M之己烷溶液)。將混合物於0o C下攪拌45分鐘，然後加入甲磺醯氯(1.89 g，16.5 mmol)之無水四氫呋喃(5.0 mL)溶液。混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物藉由急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)純化，得到呈黃色固體之2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(1.4 g，5.98 mmol，產率47.1%)。LC-MS:m/z=236.0(M+H)+ ，滯留時間1.54分鐘(方法A)。
2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image558
於2-溴-5-(甲磺醯基)-吡啶(1.0 g，4.25 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液中，加入水合肼(1.0 g，17.0 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨、過濾，得到呈白色固體之2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(1.2 g，6.4 mmol，產率75%)。LC-MS:m/z=188.0(M+H)+，滯留時間0.43分鐘(方法A)。
4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇
Figure 02_image560
於2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(0.24 g，1.0 mmol)和2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(0.20 g，1.0 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(0.19 g，1.0 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻。過濾出不溶的固體，並將濾液濃縮至乾燥。殘餘物經由逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(4-氯苯基)-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-5-醇(45 mg，0.12 mmol，產率12.3%)。LCMS:m/z=364.0[M+H]+ ，滯留時間4.49分鐘(方法A)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.81 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.72 (m, 1H), 8.43-8.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65-7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 實例2：化合物2之製備
2-(4-氰基-2-甲基苯基)乙酸乙酯
Figure 02_image562
4-溴-3-甲基苯甲腈(5.0 g，25.6 mmol)、三(二苯亞基丙酮)二鈀(0)(0.24 g，0.26 mmol)、三第三-丁基膦四氟硼酸酯(0.08 g，0.26 mmol)、碳酸鉀(5.3 g, 38.4 mmol)和碳酸氫鉀(3.84 g, 38.4 mmol)之丙二酸二乙酯溶液(27 g  168 mmol)，在160 °C下攪拌12小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黃色油狀物之2-(4-氰基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(2.0 g，8.11 mmol，產率31.7%)。LCMS: m/z=204.1(M+H)+ ,滯留時間1.87分鐘(方法A)。
2-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯
Figure 02_image564
在-78o C、氮氣下，於2-(4-氰基-2-甲基苯基)乙酸乙酯(0.2 g，1.0 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(2.5 mL，2.5 mmol，1.0 M之四氫呋喃溶液)。將混合物在-78o C下攪拌10分鐘，並加入乙醯氯(0.11 g，1.5 mmol)之無水四氫呋喃(2.0 mL)溶液。使混合物升溫至0℃，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到呈白色固體之2-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(0.1 g，0.4 mmol，產率40%)。LCMS:m/z=246.1(M+H)+ ，滯留時間2.11分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈
Figure 02_image566
於2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(0.18 g，1.0 mmol)和2-(4-氰基-2-甲基苯基)-3-氧代丁酸乙酯(0.25 g，1.0 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38 mg，0.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻。過濾出不溶的固體，並將濾液濃縮至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)-3-甲基苯甲腈(11.3 mg，0.03 mmol，產率1.98%)。LCMS:m/z=369.0[M+H]+ ,滯留時間3.83分鐘(方法A)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.58 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.62-8.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.37-8.39 (d, J = 8.5 Hz, 1H),8.14 (s, 1H), 7.72 (s, 1H),  7.37-7.48 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10-7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.08 (s, 3H)。 實例3：化合物3的製備
2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image568
在0o C下，於2-(4-氰基苯基)乙酸(5.0 g，31.0 mmol)之甲醇(10.0 mL)混合物中，加入鹽酸之甲醇溶液(20.0 mL，3.0 M)。將混合物於70o C下攪拌3.0小時，之後冷卻以沉澱出固體。將固體過濾出，以甲醇洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(5.0 g，28.4 mmol，產率92%)。LC-MS:m/z=176.0[M+H]+ ，滯留時間1.54分鐘(方法A)。
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯：
Figure 02_image570
在-78o C、氮氣下，於2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(300 mg，1.71 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(4.29 mL，4.29 mmol，1.0 M之四氫呋喃溶液)。將混合物於-78o C下攪拌10分鐘，並加入乙醯氯(200 mg，2.57 mmol)之無水四氫呋喃(2.0 mL)溶液。使混合物升溫至0o C，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到呈黃色固體之2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(300 mg，1.37 mmol，產率80%)。LC-MS:m/z=218.1(M+H)+ ，滯留時間2.08分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image572
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(0.26 g，1.11 mmol)之乙酸(10 ml)懸浮液中，一次加入2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(0.21 g，1.11 mmol)。將反應於110o C下攪拌2小時後，該懸浮液轉變為澄清溶液。經TLC分析反應完全後，將反應以冰水(100 mL)終止，大量固體沉澱出。過濾後，使固體在甲醇(2 mL)中漿化，過濾以得到呈固體之所要產物(35 mg)。LCMS (ESI+): m/z 355 (M+H+ ); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 8.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)。 實例4：化合物4的製備
2-(4-氰基苯基)-3-氧代戊酸甲酯
Figure 02_image574
在-78o C、氮氣下，於2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(300 mg，1.71 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(4.29 mL，4.29 mmol，1.0 M之四氫呋喃溶液)。將混合物於-78o C下攪拌10分鐘，並加入丙醯氯(236.5 mg，2.57 mmol)之無水四氫呋喃(2.0 mL)溶液。使混合物升溫至0o C，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)純化，得到呈黃色固體之2-(4-氰基苯基)-3-氧代戊酸甲酯(300 mg，1.29 mmol，產率75.9%)。LCMS:m/z=232.1(M+H)+ ,滯留時間2.08分鐘(方法A)。
4-(3-乙基-5-羥基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image576
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代戊酸甲酯(350.0 mg，1.52 mmol)和2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(283.3 mg，1.52 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(52.1 mg，0.30 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻。過濾出不溶的固體，並將濾液濃縮至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(3-乙基-5-羥基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(29.8 mg， 0.08 mmol，5.33%)。LCMS:m/z=369.0[M+H]+ ，滯留時間4.12分鐘(方法A)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例5：化合物5的製備
2-(4-氰基苯基)-3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯
Figure 02_image578
在-78o C、氮氣下，於2-(4-氰基苯基)乙酸甲酯(400 mg，2.29 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(5.71 mL，5.71 mmol，1.0 M之四氫呋喃溶液)。將混合物於-78o C下攪拌10分鐘，並加入環丙烷羰基氯(356.5 mg，3.43 mmol)之無水四氫呋喃(2.0 mL)溶液。使混合物升溫至0℃，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈白色固體之2-(4-氰基苯基)-3-環丙基-3-氧代丙酸甲酯(500 mg，2.04 mmol，產率89.9%)。LCMS:m/z=244.1 (M+H)+ ，滯留時間2.12分鐘(方法A)。
4-(3-環丙基-5-羥基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image580
於2-(4-氰基苯基)-3-環丙基-3-氧代丙酸酯(350.0 mg，1.44 mmol)和2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(269.34 mg，1.44 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(49.5 mg，0.29 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻。過濾出不溶的固體，並將濾液濃縮至乾燥。將殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(3-環丙基-5-羥基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(59.7 mg， 0.16 mmol，10.9%)。LCMS:m/z=369.0[M+H]+ , 滯留時間4.12分鐘(方法A)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.91 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.45-8.42 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86-7.80 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.88-2.82 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例6：化合物6之製備
N-(6-氟吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image582
在0o C下，於6-氟吡啶-3-胺(500 mg，4.46 mmol)之吡啶(5.0 mL)溶液中，加入甲烷磺醯氯(600 mg，5.36 mmol)。使混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。以水稀釋該反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈白色固體之N -(6-氟吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(420 mg，2.20 mmol，產率49.3%)。LCMS:m/z=191.1[M+H]+ ，滯留時間1.32分鐘(方法A)。產物純度足夠，可直接用於下一步。
N-(6-肼基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image584
於N -(6-氟吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(420 mg，2.20 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。混合物於100o C之密閉管中攪拌4小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之N -(6-肼基吡啶-3-基)乙烷磺醯胺(210 mg，1.03 mmol，產率46.8%)。LCMS:m/z=203.0(M+H)+ ，滯留時間0.34分鐘(方法A)。
N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image586
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(217 mg，1.0 mmol)和N -(6-肼基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(202 mg，1.0 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38 mg，0.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻，以沉澱出固體。該固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-(氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(11.3 mg, 0.03 mmol, 產率3.05%)。LCMS:m/z=370.0(M+H)+ ，滯留時間4.75分鐘(方法A)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.85 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.31-8.38 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 7.90-7.493 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.76-7.81 (m, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 實例7：化合物7之製備
1-(6-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure 02_image588
2-溴-5-碘吡啶(2.0 g，7.07 mmol)、吡咯烷-2-酮(3.0 g，35.3 mmol)、碘化亞銅(133 mg，0.7 mmol)、磷酸鉀(4.5 g，21.2 mmol)、乙二醇(62 mg，1.0 mmol)之無水異丙醇(10.0 mL)之混合物，係於110 °C之密閉管中攪拌12.0小時。冷卻至室溫後，反應混合物以乙酸乙酯和水稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷醚/甲醇＝20/1)，得到呈黃色固體之1-(6-溴吡啶基-3-基)吡咯烷-2-酮(820 mg，3.40 mmol，產率48.1%)，為。LC-MS:m/z=241.0(M+H)+ ，滯留時間1.65分鐘(方法A)。
1-(6-肼基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure 02_image590
於1-(6-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(400 mg，1.66 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。混合物於130o C之密閉管中攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀物之1-(6-肼基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(160 mg，0.83 mmol，產率50.2%)。LC-MS:m/z=193.2[M+H]+ ，滯留時間0.69分鐘(方法B)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image592
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(50 mg，0.23 mmol)和1-(6-肼基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(44 mg，0.23 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(4.0 mg，0.02 mmol)。將混合物於90 °C之密封管中攪拌12.0小時並冷卻，以沉澱出固體。該固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(8.0 mg，0.022 mmol，產率9.7%)。LC-MS:m/z=360.1(M+H)+ ，滯留時間4.06分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.79 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.78-7.76 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H)。 實例8：化合物8之製備
2-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶
Figure 02_image594
2-氯-5-碘吡啶(2.38 g，10.0 mmol)、碘化亞銅(I)(0.19 g，1.0 mmol)和苯亞磺酸酯(978 mg，6.0 mmol)之二甲亞碸(20.0 mL)溶液之混合物，於60o C下攪拌2小時。將反應混合物冷卻，並以乙酸乙酯稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶(400 mg，1.58 mmol，產率15.8%)。LCMS: m/z= 254.0(M+H)+ ，滯留時間1.92分鐘(方法A)。
2-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶
Figure 02_image596
於2-氯-5-(苯基磺醯基)吡啶(0.4 g，1.58 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。將混合物於100o C之密閉管中攪拌4小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之2-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶(150 mg，0.6 mmol，產率37.9%)。LCMS:m/z=250.0 (M+H)+ ，滯留時間1.38分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image598
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(217.0 mg，1.0 mmol)和2-肼基-5-(苯基磺醯基)吡啶(249.0 mg，1.0 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38.0 mg，0.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻，以沉澱出固體。固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯基磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(4.5 mg，0.01 mmol，產率1.1%)。LCMS:m/z=417.0 (M+H)+ ，滯留時間4.75分鐘(方法A)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 2.45 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.63-8.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.37-8.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-8.02 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.89-7.91 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.63-7.72 (m, 5H), 2.41 (s, 3H)。 實例9：化合物9之製備
N-(6-氟吡啶-3-基)丙醯胺
Figure 02_image600
在0o C下，於6-氟吡啶-3-胺(0.5 g，4.5 mmol)和三乙胺(0.91 g，9.0 mmol)之二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入丙醯氯(0.41 g，4.5 mmol)。使混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以二氯甲烷萃取兩次。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之N -(6-氟吡啶-3-基)丙醯胺(0.6 g，3.57 mmol，產率79.3%)。LCMS:m/z=169.0 (M+H)+ ，滯留時間1.50分鐘(方法A)。
N-(6-肼基吡啶-3-基)丙醯胺
Figure 02_image602
於N -(6-氟吡啶-3-基)丙醯胺(0.17 g，1.0 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。將混合物於100o C之密閉管中攪拌4小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之N -(6-肼基吡啶-3-基)丙醯胺(147 mg，0.82 mmol，產率82.8%)。LCMS:m/z=181.0 (M+H)+ ，滯留時間0.34分鐘(方法A)。
N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙醯胺
Figure 02_image604
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(217 mg，1.0 mmol)和N -(6-肼基吡啶-3-基)丙醯胺(180 mg，1.0 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38 mg，0.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻，以沉澱出固體。該固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)丙醯胺(4.6 mg，0.01 mmol，產率1.3% )。LCMS:m/z=348.0 (M+H)+ ，滯留時間4.10分鐘(方法A)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.00 (s, 1H), 8.21 (s, 2H), 7.83-8.00 (m, 3H), 7.54-7.57 (m, 2H), 2.32-2.43 (m, 5H), 1.04-1.12 (m, 3H)。 實例10：化合物10之製備
6-氯菸鹼酸第三丁酯
Figure 02_image606
於6-氯菸鹼酸(5.0 g，6.37 mmol)和4-二甲基胺基吡啶(0.39 g，0.64 mmol)之四氫呋喃(50.0 mL)溶液中，加入二碳酸第三丁酯(10.41 g，47.77 mmol)。將反應混合物回流4.0小時並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈黃色固體之6-氯菸鹼酸第三丁酯(5.5 g，5.17 mmol，產率81.12%)。LC-MS:m/z=214.0(M+H)+ ，滯留時間1.83分鐘(方法A)。
6-肼基菸鹼酸第三丁酯：
Figure 02_image608
於6-氯菸鹼酸第三丁酯(5.5 g，25.82mmol)之乙醇(25.0 mL)溶液中，加入水合肼(6.46 g，129.11 mmol，85%之水溶液)。將混合物於100o C下攪拌2.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-肼基菸鹼酸第三丁酯(5.0 g，23.9 mmol，產率92.76%)。LC-MS:m/z=210.0(M+H)+ ，滯留時間1.19分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯
Figure 02_image610
在120o C下，將2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(600 mg，2.76 mmol)和6-肼基菸鹼酸第三丁酯(577 mg，2.76 mmol)之乙酸(5.0 mL)溶液，係攪拌1.0小時並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯(610 mg，1.62 mmol，產率58.7%)。LC-MS:m/z=377.1(M+H)+ ，滯留時間2.24分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸
Figure 02_image612
於6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯(610 mg 1.62 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物於40o C攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(500 mg，1.56 mmol，產率96.4%)。LC-MS:m/z=321.0 (M+H)+ ，滯留時間3.38分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼醯氯
Figure 02_image614
於6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(500 mg，1.56 mmol)之二氯甲烷(15.0 mL)溶液中，加入亞硫醯氯(15.0 mL)。將混合物於40o C攪拌3.0小時並濃縮至乾燥。得到粗產物(500 mg)，並直接用於下一步。LC-MS:m/z=335.1(M+H)+ ，滯留時間1.99分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -甲氧基-N -甲基菸鹼醯胺
Figure 02_image616
在0o C下，於N,O -二甲基羥基胺鹽酸鹽(230 mg，2.33 mmol)和N,N -二異丙基乙胺(0.60 g，4.65 mmol)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液中，加入6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼醯氯(500 mg，粗產物)。將混合物於0 °C下攪拌3.0小時並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -甲氧基-N -甲基菸鹼醯胺(450 mg，1.24 mmol，產率79.5%)。LC-MS:m/z=364.0[M+H]+ ，滯留時間4.08分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-1-(5-異丁醯基吡啶-2-基)-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image618
在-20 °C下，於異丙基氯化鎂(3.40 mL，3.40 mmol，1M之四氫呋喃溶液)之無水四氫呋喃(8.0 mL)溶液中，加入6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -甲氧基-N -甲基菸鹼醯胺(300 mg，0.82 mmol)。使混合物升溫至0 °C，並再攪拌1小時。以水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-1-(5-異丁醯基吡啶-2-基)-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(17.3 mg，0.044 mmol，產率5.38%)。LC-MS:m/z=347.1(M+H)+ ，滯留時間5.05分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 9.01 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 8.59-8.48 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.91-7.81 (m, 4H), 3.72-3.65 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (d,J = 3.4 Hz, 6H)。 實例11：化合物11之製備
6-肼基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image620
於6-氯吡啶-3-磺醯胺(1.63 g，8.5 mmol)之乙醇(5.0mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。將混合物在100o C之密閉管中攪拌4小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-肼基吡啶-3-磺醯胺(600 mg，3.20 mmol，產率37.7%)。LCMS:m/z=189.0(M+H)+ ，滯留時間0.32分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image622
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(217 mg，1.0 mmol)和6-肼基吡啶-3-磺醯胺(188 mg，1.0 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38 mg，0.2 mmol)。將混合物在回流下攪拌12小時並冷卻，以沉澱出固體。固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(8.8 mg，0.24 mmol，產率2.4%)。LCMS:m/z=356.0(M+H)+ ，滯留時間3.50分鐘(方法A)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.95 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60-8.62 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 8.24-8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.94 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.71-7.73 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 2H), 2.43 (s, 3H)。 實例12：化合物12的製備
2-氯-5-(甲基硫基)吡啶
Figure 02_image624
在-78o C、氮氣下，於5-溴-2-氯吡啶(1.92 g，10.0 mmol)和N,N,N',N' -四甲基乙二胺(1.51 g，13.0 mmol)之無水四氫呋喃(15.0 mL)溶液中，加入正丁基鋰(7.5 mL，12.0 mmol，1.6 M之己烷溶液)。將混合物在-78o C下攪拌50分鐘，並加入二甲基二硫化物(1.13 g，12.0 mmol)。使混合物升溫至20o C，並再攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)純化，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(甲基硫基)吡啶(1.0 g，6.29 mmol，產率62.9%)。LC-MS:m/z=160(M+H)+ ，滯留時間0.85分鐘(方法A)。
2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image626
在0o C下，於2-氯-5-(甲基硫基)吡啶(900 mg，5.66 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(1.26 g，6.22 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1小時。以10 %氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(700 mg，4.0 mmol，產率70.6%)。LC-MS:m/z=176.1(M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image628
於2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(700 mg，4.0 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液中，加入水合肼(1.23 g，20.0 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(400 mg，2.34 mmol，產率58.5%)。LC-MS:m/z=172.0(M+H)+，滯留時間0.38分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image630
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(400 mg，2.34 mmol)和2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(400 mg，2.34 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1小時，之後冷卻以沉澱出固體。該固體經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(94 mg，0.28 mmol，產率11.8%)。LC-MS: m/z= 339.0 (M+H)+ ，滯留時間3.32分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.08 (s, 1H), 8.66-8.73 (m, 2H), 8.29-8.31 (d,J = 10.4 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.81-7.83 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 實例13：化合物13之製備
(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image632
在0o C下，於2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(200 mg，1.14 mmol)(實例12的中間產物)和疊氮化鈉(223 mg，3.43 mmol)之氯仿(5.0 mL)溶液中，加入濃硫酸(1.0 mL)。將混合物在55o C下攪拌16.0小時並冷卻。以冰水稀釋反應，並移除有機層。藉由加入氫氧化銨溶液使水相呈鹼性，隨後分離出油層，將該油層以二氯甲烷萃取。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(120 mg，0.63 mmol，產率55.4%)。LC-MS:m/z=191.0(M+H)+ ，滯留時間1.3分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image634
於(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(120 mg，0.63 mmol)之乙醇溶液(10.0 mL)中，加入水合肼(200 mg，3.15 mmol，85%之水溶液)。將混合物於80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.54 mmol，產率85.3%)。LC-MS:m/z=187.0(M+H)+，滯留時間0.36分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image636
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(117 mg，0.54 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.54 mmol)於乙酸(8.0 mL)中之混合物，係於120o C下攪拌1小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(37 mg，0.10 mmol，產率19.4%)。LC-MS: m/z= 354.0 (M+H)+ ，滯留時間3.19分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.63-8.66 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.41-8.44 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.92 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.81-7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.54 (s, 3H)。 實例14：化合物14之製備
(6-溴吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image638
2-溴-5-碘吡啶(500 mg，1.76 mmol)、二甲基氧化膦(275 mg 3.53 mmol)、磷酸鉀(1.12 g，5.28 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(203 mg，0.35 mmol)和乙酸鈀(156 mg，0.7 mmol)之1,4-二噁烷溶液(15.0 mL)之混合物，係於100 °C、氮氣下攪拌整夜。反應混合物經矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮。得到的殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黃色油狀物之(6-溴吡啶-3-基)二甲基氧化膦(50 mg，0.21 mmol，產率12.1%)。LC-MS: m/z= 234 [M+H]+ ， 滯留時間=1.36分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image640
於(6-溴吡啶-3-基)二甲基氧化膦(120 mg，0.51 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(160 mg，2.55 mmol，85%之水溶液)。將混合物於80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(6-肼基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(80 mg，0.43 mmol，產率80%)。LC-MS: m/z= 186.0 (M+H)+ ，滯留時間0.36分鐘(方法A)。
4-(1-(5-(二甲基磷醯基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image642
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(93 mg，0.43 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(80 mg，0.43 mmol)之乙酸溶液(5.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(二甲基磷醯基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(68 mg，0.19 mmol，產率44.9%)。LC-MS:m/z=353.1.0(M+H)+ ，滯留時間3.17分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.07 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.29-8.33 (m, 1H), 7.81-7.91 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 1.72-1.76 (d,J = 12.9 Hz, 6H)。 實例15：化合物15之製備
(6-氯吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image644
在0o C下，於(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(330 mg，1.73 mmol)(實例13之中間產物)之無水四氫呋喃溶液(10.0 mL)中，加入氫化鈉(83 mg，2.08 mmol，60%於油中)。將混合物在0o C下攪拌20分鐘，並加入碘化甲烷(487 mg，3.46 mmol)。使混合物升溫至室溫，並再攪拌3.0小時。以冰水終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，以得到呈黃色油狀物之(6-氯吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮(300 mg，1.47 mmol，產率85.1%)。LC-MS: m/z= 205.0 (M+H)+ ，滯留時間1.45分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image646
於(6-氯吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮(300 mg，1.47 mmol)之乙醇溶液中(8.0 mL)，加入水合肼(460 mg，7.35 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於在乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮(200 mg，1.0 mmol，產率68%)。LC-MS: m/z= 201.0 (M+H)+ ，滯留時間0.49分鐘(方法A)。
4-(1-(5-(N,S -二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image648
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(217 mg，1.0 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮(200 mg，1.0 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(N,S -二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(93.7 mg，0.25 mmol，產率25.5%)。LC-MS: m/z= 368.1.0 (M+H)+ ，滯留時間4.23分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.32-8.35 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.81-7.83 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.51 (s, 3H)。 實例16：化合物16之製備
(S )-(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image650
在0o C下，於2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(2.0 g，11.4 mmol)(實例12之中間產物)和疊氮化鈉(2.23 g，34.3 mmol)之氯仿溶液(50.0 mL)之混合物中，加入濃硫酸(5.0 mL)。將混合物在55o C下攪拌16小時並冷卻。該反應以冰水稀釋，並移除有機層。藉由加入氫氧化銨溶液使水相呈鹼性，隨後分離出油層，將該油層以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(1.0 g，5.26 mmol，產率46.1%)。LC-MS: m/z= 191.0(M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
藉由掌性製備型HPLC分離出兩種掌性異構體。(Chiralpak AD-H管柱；流動相：A：己烷，B：MeOH(0.2%之甲醇胺)；梯度相：B%= 25%；流速：1.0 mL/min；管柱溫度：40ºC。波長：254 nm )
呈黃色固體之(S )-(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(247 mg，1.30 mmol)。
呈黃色固體之(R )-(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(211 mg，1.11 mmol)。
(S )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image652
於(S )-(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.53 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(200 mg，3.15 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(S )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 187.0 (M+H)+，滯留時間0.37分鐘(方法A)。
(S) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image654
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(117 mg，0.54 mmol)和(S )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(S )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(36.7 mg，0.103 mmol，產率19.2%)。LC-MS: m/z= 354.0 (M+H)+ ，滯留時間3.10分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.42-8.44 (dd,J = 8.8 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.82-7.83 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 實例17：化合物17之製備
(R )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image656
於(R )-(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.53 mmol)(實例16的中間產物)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(200 mg，3.15 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(R )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 187.0 (M+H)+，滯留時間0.37分鐘(方法A)。
(R )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image658
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(117 mg，0.54 mmol)和(R )-(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(47.5 mg，0.134 mmol，產率24.8%)。LC-MS: m/z= 354.0 (M+H)+ ，滯留時間3.10分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.64 (m, 1H), 8.42-8.45 (dd,J = 8.7 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.82-7.84 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。 實例18：化合物18之製備
(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(亞胺基)-(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image660
2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(250 mg, 1.04 mmol)(實例1之中間產物)和(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(190 mg，1.04 mmol) (實例13之中間產物)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(甲酸鹽)(27 mg，0.07 mmol，產率7.17%)。LC-MS: m/z= 363.0 (M+H)+ ，滯留時間3.82分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.73 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.61-8.64 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 8.39-8.41 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 7.67-7.68 (d,J = 8.2Hz, 2H), 7.42-7.44 (d,J = 8.2Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例19：化合物19之製備
2-氯-5-(異丙基硫基)吡啶
Figure 02_image662
在-78o C、氮氣下，於5-溴-2-氯吡啶(1.92 g，10.0 mmol)之無水乙醚(15.0 mL)溶液中，加入正丁基鋰(7.5 mL，12.0 mmol，1.6 M之己烷溶液)。將混合物在-78o C下攪拌30分鐘，並加入1,2-二異丙基二氫硫(1.80 g，12.0 mmol)。使混合物升溫至20o C，並再攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(異丙基硫基)吡啶(1.2 g，6.42 mmol，產率64.2%)。LC-MS: m/z= 188.0 (M+H)+ ，滯留時間2.05分鐘(方法A)。
2-氯-5-(異丙基亞硫醯基)吡啶
Figure 02_image664
在0o C下，於2-氯-5-(異丙基硫基)吡啶(1.2 g，6.42 mmol)之二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(1.43 g，7.06 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。有機層分離出，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(異丙基亞磺醯基)吡啶(1.1 g，5.42 mmol，產率84.4%)。LC-MS: m/z= 204.1 (M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image666
於2-氯-5-(異丙基亞磺醯基)吡啶(200 mg，0.91 mmol)和胺基甲酸銨(286 mg，3.67 mmol)之甲醇溶液(5.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(880 mg，2.73 mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應以冰水稀釋，並用乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.69 mmol，產率75.6%)。LC-MS: m/z= 219.1 (M+H)+ ，滯留時間1.50分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image668
於(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(200 mg，0.92 mmol)之乙醇(8.0 mL)溶液中，加入水合肼(280 mg，4.6 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(200 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 215.0 (M+H)+，滯留時間0.56分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(丙-2-基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image670
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(195 mg，0.90 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(200 mg，2.34 mmol)之乙酸(8.0 mL)之混合物，係於120o C攪拌1.0小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(丙-2-基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(28.8 mg，0.08 mmol，產率8.4%)。LC-MS: m/z= 382.0 (M+H)+ ，滯留時間3.51分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.65-8.67 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.32-8.35 (dd,J = 8.7 Hz, 4H), 4.48 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.17-1.23 (m, 6H)。 實例20：化合物20之製備
2-氯-5-(苯基硫基)吡啶
Figure 02_image672
2-氯-5-碘吡啶(2.3 g，10 mmol)、硫酚(1.32 g，12 mmol)、甲醇鈉(648 mg，12 mmol)、銅(320 mg，5.0 mmol)之甲醇溶液(10.0 mL)之混合物，係於80 °C、氮氣下攪拌12.0小時。反應混合物經矽藻土過濾，濾液經減壓濃縮。所得之殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(苯基硫基)吡啶(1.5 g，6.79 mmol，產率67.9%)。LC-MS: m/z= 222 [M+H]+ ，滯留時間=2.10分鐘(方法A)。
2-氯-5-(苯基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image674
在0o C下，於2-氯-5-(苯基硫基)吡啶(1.5 g，6.79 mmol)之二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(1.65 g，8.15 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(苯基亞磺醯基)吡啶(1.0 g，4.22 mmol，產率62.1%)。LC-MS: m/z= 238.1 (M+H)+ ，滯留時間1.75分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image676
於2-氯-5-(苯基亞磺醯基)吡啶(300 mg，1.26 mmol)和胺基甲酸銨(393 mg，5.04 mmol)之甲醇溶液(8.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(1.22 g，3.78 mmol)。將混合物於室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應物以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.59 mmol，產率47.2%)。LC-MS: m/z= 253.0 (M+H)+ ，滯留時間1.69分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image678
於(6-氯吡啶基-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.59 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中，加入水合肼(180 mg，2.95 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(75 mg，0.30 mmol，產率51.2%)。LC-MS: m/z= 249.0 (M+H)+，滯留時間1.22分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image680
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(65.1 mg，0.30 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(75 mg，0.30 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於在120o C下攪拌1.0小時並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯基磺醯亞胺基)吡啶基-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(28.8 mg，0.08 mmol，產率8.4%)。LC-MS: m/z= 416.0 (M+H)+ ，滯留時間4.05分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.95 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.37-8.40 (d,J = 8.3Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.00-8.02 (d,J = 7.3Hz, 2H), 7.88-7.90 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.72-7.74 (d,J = 8.3Hz, 2H),  7.58-7.62 (m, 3H), 5.26 (s, 1H), 2.43 (s, 3H)。 實例21：化合物21之製備
2-氯-5-(乙基硫基)吡啶
Figure 02_image682
在-78o C、氮氣下，於5-溴-2-氯吡啶(3.0 g，15.6 mmol)之無水乙醚(30.0 mL)溶液中，加入正丁基鋰(11.7 mL，18.7 mmol，1.6 M之己烷溶液)。將混合物在-78o C下攪拌30分鐘，並加入1,2-二乙基二氫硫(2.28 g，18.7 mmol)。使混合物升溫至20℃，並再攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(乙基硫基)吡啶(2.5 g，14.45 mmol，產率92.6%)。LC-MS: m/z= 174.1 (M+H)+ ，滯留時間2.01分鐘(方法A)。
2-氯-5-(乙基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image684
在0o C下，於2-氯-5-(乙基硫基)吡啶(2.5 g，14.45 mmol)之二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(3.51 g，17.34 mmol，85%)。將混合物於此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(乙基亞磺醯基)吡啶(2.0 g，9.80 mmol，產率67.8%)。LC-MS: m/z= 190.1 (M+H)+ ，滯留時間1.47分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image686
在0o C下，於2-氯-5-(乙基亞磺醯基)吡啶(2.0 g，9.80 mmol)和疊氮化鈉(1.91 g，29.4 mmol)之氯仿(15.0 mL)之混合物中，加入濃硫酸(2.0 mL)。將混合物於55o C下攪拌16.0小時並冷卻。以冰水稀釋該反應，並移除有機層。藉由加入氫氧化銨溶液使水相呈鹼性，隨後分離出油層，將該油層以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮(1.82 g，9.1 mmol，產率92.8%)。LC-MS: m/z= 205.1 (M+H)+ ，滯留時間1.40分鐘(方法A)。
(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image688
於6-氯吡啶-3-基(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮(1.82 g，9.1 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液中，加入水合肼(2.89 g，45.5 mmol，85%之水溶液)。將混合物於80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮(2.0 g，粗產物)。LC-MS: m/z= 201.1 (M+H)+，滯留時間0.39分鐘(方法A)。 將粗產物用於下一步。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -乙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈：
Figure 02_image690
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(651 mg，3.0 mmol)和(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(乙基)-λ6 -硫酮(600 mg，3.0 mmol)之乙酸溶液(10.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -乙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(115.3 mg，0.31 mmol，產率10.5%)。LC-MS: m/z= 368.1 (M+H)+ ，滯留時間3.36分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.82 (s, 1H), 8.65-8.63 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.92-7.89 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.13-1.09 (m, 3H)。 實例22：化合物22之製備
(S )-2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image692
在0o C下，於2-氯-5-(甲基硫基)吡啶(2.5 g，15.82 mmol)(實例12的中間產物)之二氯甲烷(20.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(3.84 g，19.0 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(1.6 g，9.20 mmol，產率58.1%)。LC-MS: m/z= 176 (M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
經由掌性製備型HPLC分離該二種異構體，其為白色固體。
(S )-2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(550 mg，3.16 mmol)。
(R )-2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(500 mg，2.87 mmol)。
(S )-2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image694
於(S )-2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(200 mg，1.15 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液中，加入水合肼(350 mg，5.74 mmol，85%之水溶液)。將混合物於80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(S )-2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(130 mg，0.76 mmol，產率66.1%)。LC-MS: m/z= 172.0 (M+H)+，滯留時間0.37分鐘(方法A)。
(S )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈：
Figure 02_image696
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(165 mg，0.76 mmol)和(S )-2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(130 mg，0.76 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(S) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(52 mg，0.15 mmol，產率20.2%)。LC-MS: m/z= 339.0 (M+H)+ ，滯留時間3.23分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.08 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.29-8.31 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.90-7.91 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 7.81-7.91 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。 實例23：化合物23之製備
(R) -2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image698
於(R) -2-氯-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(350 mg，2.01 mmol)(實例22之中間產物)之乙醇溶液(10.0 mL)中，加入水合肼(610 mg，10.05 mmol，85%之水溶液)。將混合物於80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之(R) -2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(150 mg，0.88 mmol，產率43.6%)。LC-MS: m/z= 172.0 (M+H)+，滯留時間0.37分鐘(方法A)。
(R) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈：
Figure 02_image700
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(190 mg，0.88 mmol)和(R) -2-肼基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(150 mg，0.88 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基亞磺醯基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(60 mg，0.18 mmol，產率20.1%)。 LC-MS: m/z= 339.0 (M+H)+ ，滯留時間3.24分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.09 (s, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.28-8.31 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.89-7.91 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.81-7.83 (d,J = 8.3Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.51 (s, 3H)。 實例24：化合物24之製備
3-((6-氯吡啶-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯
Figure 02_image702
5-溴-2-氯吡啶(10.0 g，52.1 mmol)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(13.6 g，62.5 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(648 mg，104.2 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(6.02 g，10.4 mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(4.76 g，5.2 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺溶液(60.0 mL)之混合物，係於120 °C、氮氣下攪拌12.0小時並冷卻。將反應以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到呈黃色油狀物之3-((6-氯吡啶基-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(11.2 g，34.04 mmol，產率65.3%)。LC-MS: m/z= 330.1 (M+H)+ ，滯留時間2.31分鐘(方法A)。
6-氯吡啶-3-硫醇
Figure 02_image704
在-78 °C下，於3-(((6-氯吡啶基-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(11.2 g，34.04 mmol)之無水四氫呋喃(30.0 mL)溶液中，加入第三-丁氧化鉀(51.1 mL，51.1 mmol，1 M之四氫呋喃溶液)。使混合物升溫至0 °C，並再攪拌30分鐘。以飽和氯化銨溶液終止反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到呈黃色油狀物之6-氯吡啶-3-硫醇(3.5 g，24.1 mmol，產率70.9%)。LC-MS: m/z= 289.1 (M+H)+ ，滯留時間2.1分鐘(方法A)。
6-氯吡啶-3-亞磺酸甲酯
Figure 02_image706
於6-氯吡啶-3-硫醇(3.5 g，24.1 mmol)之甲醇(30.0 mL)溶液中，加入N -溴琥珀醯亞胺(9.0 g，50.6 mmol)。將混合物於室溫下攪拌1.0小時。以水稀釋該反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色固體之粗產物6-氯吡啶-3-亞磺酸甲酯(4.0 g，20.94 mmol，產率86.9%)。LC-MS: m/z= 192.1 (M+H)+ ，滯留時間1.64分鐘(方法A)。該產物無需純化即可用於下一步。
6-氯吡啶-3-亞磺醯胺
Figure 02_image708
在-78 °C下，於6-氯吡啶-3-亞磺酸甲酯(2.0 g，10.47 mmol)之無水四氫呋喃(15.0 mL)溶液中，加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(50.0 mL，50.0 mmol，1 M之四氫呋喃溶液)。將混合物在-78 °C下攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液(10.0 mL)，並將混合物在室溫下再攪拌15分鐘。將反應以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得到呈白色固體之6-氯吡啶-3-亞磺醯胺(1.5 g，8.52 mmol，產率81.4%)。LC-MS: m/z= 177.1 (M+H)+ ，滯留時間1.36分鐘(方法A)。
((6-氯吡啶-3-基)亞磺醯基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image710
在0o C下，於6-氯吡啶-3-亞磺醯胺(620 mg，3.52 mmol)之無水四氫呋喃(8.0 mL)溶液中，加入二異丙基醯胺鋰(2.64 mL，5.28 mmol，2 M之四氫呋喃溶液)。將混合物在0o C下攪拌1.0小時，並加入二碳酸二第三丁酯(767 mg，3.52 mmol)。使混合物升溫至20o C，並再攪拌2.0小時。以飽和氯化銨溶液終止該反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到呈白色固體之((6-氯吡啶-3-基)亞磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.17 mmol，產率61.7%)。LC-MS: m/z= 276.7 (M+H)+ ，滯留時間1.84分鐘(方法A)。
(胺基(6-氯吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image712
於((6-氯吡啶-3-基)亞磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，2.17 mmol)之乙腈(10.0 mL)溶液中，加入N -氯琥珀醯亞胺(344 mg，2.59 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.0小時，並逐滴加入氨水溶液(5.0 mL，約7 M之甲醇溶液)。將混合物再攪拌2小時。將反應濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈白色固體之(胺基(6-氯吡啶-3-基)-(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(500 mg，1.72 mmol，產率79.2%)。LC-MS: m/z= 292.1 (M+H)+ ，滯留時間1.72分鐘(方法A)。
(胺基(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image714
於(胺基(6-氯吡啶基-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.34 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中，加入水合肼(100 mg，1.7 mmol，85%之水溶液)。將混合物於85o C下攪拌45分鐘。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。得到呈黃色糖漿之粗產物(胺基(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 288.0 (M+H)+，滯留時間1.24分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
(胺基(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image716
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(73.8 mg，0.34 mmol)和(胺基(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，粗產物)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(13.3 mg，0.07 mmol)。將混合物在90 °C之密封管中攪拌12.0小時並冷卻，以沉澱出固體。過濾出固體，以乙醇洗滌並乾燥，得到呈白色固體之(胺基(6-(4-(4-(氰基苯基))-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol，產率32.4%)。LC-MS: m/z= 455.0 (M+H)+ ，滯留時間1.74分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image718
於(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸酯(50 mg，0.11 mmol)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物在40o C下攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯亞胺基醯胺(4.0 mg，0.011 mmol，產率為10.3%)。LC-MS: m/z= 355.0 (M+H)+ ，滯留時間3.11分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.93 (s, 1H), 8.22-8.33 (m, 3H), 7.97-7.98 (d,J = 5.5 Hz, 2H), 7.53-7.55 (d,J = 5.8 Hz, 2H), 3.82-4.61 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。 實例25：化合物25之製備
((6-氯吡啶-3-基)(二甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image720
於((6-氯吡啶基-3-基)亞磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(實例24之中間產物)(1.0 g, 3.82 mmol)之乙腈(20.0 mL)溶液中，加入N -氯琥珀醯亞胺(6.10 g，4.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.0小時，並滴加入二甲胺溶液(5.0 mL，2 M之四氫呋喃溶液)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈白色固體之((6-氯吡啶-3-基)(二甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯 (800 mg，2.51 mmol，產率65.7%)。LC-MS: m/z= 320.1 (M+H)+ ，滯留時間1.87分鐘(方法A)。
((二甲基胺基)(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image722
於((6-氯吡啶-3-基)(二甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(800 mg，2.51 mmol)之乙醇(8.0 mL)溶液中，加入水合肼(740 mg，12.6 mmol，85%之水溶液)。將混合物在85o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。得到呈黃色漿液之粗產物((二甲基胺基)(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.90 mmol，75.9%)。LC-MS: m/z= 316.0 (M+H)+，滯留時間1.68分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(二甲基-胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image724
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(412.3 mg，1.90 mmol)和((二甲基胺基)(6-肼基吡啶-3-基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(600 mg，1.90 mmol)之乙醇(10.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(72.2 mg，0.38 mmol)。將混合物在90 °C之密封管中攪拌12.0小時並冷卻，以沉澱出固體。過濾出固體，以乙醇洗滌並乾燥，以得到呈白色固體之((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(二甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)-胺基甲酸第三丁酯(400 mg，0.83 mmol，產率43.7%)。LC-MS: m/z= 483.0 (M+H)+ ，滯留時間2.08分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N,N -二甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image726
於((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(二甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)-胺基甲酸第三丁酯 (400 mg, 0.83 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(10.0 mL)。將混合物在40o C下攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N,N -二甲基吡啶-3-磺醯亞胺醯胺(170 mg，0.45 mmol，產率53.6%)。LC-MS: m/z= 383.0 (M+H)+ ，滯留時間4.13分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.16 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.30-8.32 (d,J = 7.0 Hz, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.81-7.83 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.49 (s, 3H)。 實例26：化合物26之製備
((6-氯吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image728
於((6-氯吡啶基-3-基)亞磺醯基)胺基甲酸第三丁酯(實例24之中間產物) (500 mg, 1.81 mmol)之乙腈溶液(10.0 mL)中，加入N -氯琥珀醯亞胺(480 mg，3.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.0小時，並滴加入甲基胺溶液(2.0 mL，2 M之四氫呋喃溶液)。將混合物在室溫下攪拌整夜。將反應濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈白色固體之((6-氯吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯((300 mg，0.98 mmol，產率54.3%)。LC-MS: m/z= 305.8.0 (M+H)+ ，滯留時間1.73分鐘(方法A)。
((6-肼基吡啶-3-基)(甲胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image730
於((6-氯吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，0.98 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(287 mg， 4.9 mmol，85%之水溶液)。將混合物在85o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。得到呈黃色漿液之粗產物((6-肼基吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 302.0 (M+H)+，滯留時間1.3分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(甲基-胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image732
於2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(212 mg，0.98 mmol)和((6-肼基吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(300 mg，粗產物)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入對-甲苯磺酸單水合物(38 mg，0.20 mmol)。將混合物在90 °C之密封管中攪拌12.0小時並冷卻，以沉澱出固體。過濾出固體，以乙醇洗滌並乾燥，得到呈黃色固體之((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(50 mg，0.11 mmol，產率10.9%)。LC-MS: m/z= 469.0 (M+H)+ ，滯留時間1.80分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -甲基吡啶-3-磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image734
於((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(甲基胺基)(氧代)-λ6 -亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯(50 mg, 0.11 mmol)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物在40o C攪拌2.0小時並濃縮。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -甲基吡啶-3-磺醯亞胺醯胺(甲酸鹽)(13.2 mg，0.04 mmol，產率32.6%)。LC-MS: m/z= 369.0 (M+H)+ ，滯留時間3.37分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.95-7.97 (d,J = 7.2Hz, 2H), 7.57-7.59 (d,J = 7.3Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 實例27：化合物27之製備
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -(甲基磺醯基)菸鹼醯胺
Figure 02_image736
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(實例10之中間產物)(220.0 mg，0.69 mmol)、甲烷磺醯胺(72.1 mg，0.76 mmol)、苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷基六氟磷酸鏻(359 mg，0.69 mmol)和三乙胺(140 mg，1.37 mmol)之二氯甲烷溶液(10.0 mL)，係於室溫下攪拌整夜。以水終止反應，並以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -(甲基磺醯基)菸鹼醯胺(甲酸鹽)(130.8 mg，0.30 mmol，產率42.8%)。LC-MS: m/z= 398.1 (M+H)+ ，滯留時間3.58分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.98 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46-8.44 (m, 1H), 7.90-7.88 (m, 2H), 7.82-7.80 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。 實例28：化合物28之製備
第三-丁基6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸酯
Figure 02_image738
2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(實例1的中間產物)(200 mg，0.83 mmol)和第三-丁基6-肼基菸鹼酸酯(實例10的中間產物)(173 mg，0.83 mmol)之乙酸溶液(5.0 mL)，係於120o C下攪拌1.0小時，並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)，得到呈黃色固體之第三-丁基6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸酯(220 mg，0.57 mmol，產率68.8%)。 LC-MS: m/z= 386.1 (M+H)+ ，滯留時間2.41分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸
Figure 02_image740
於第三-丁基6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸酯(220 mg，0.57 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物於40o C下攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(150 mg，0.46 mmol，產率80%)。LC-MS: m/z= 330.1 (M+H)+ ，滯留時間1.94分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -(甲基磺醯基)菸鹼醯胺
Figure 02_image742
6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(200 mg，0.61 mmol)、甲烷磺醯胺(69 mg，0.73 mmol)、苯並三唑-1-基-氧基三吡咯烷六氟磷酸鏻(319 mg，0.61 mmol)和三乙胺(308 mg，3.06 mmol)之二氯甲烷(5.0 mL)溶液，係於室溫下攪拌整夜。以水終止反應，並以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-N -(甲基磺醯基)菸鹼醯胺(172.6 mg，0.43 mmol，產率70.5%)。LC-MS: m/z= 407.1 (M+H)+ ，滯留時間4.55分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.77-12.75 (m, 2H), 8.98 (s, 1H), 8.60-8.43 (m, 3H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.45-7.43 (m, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例29：化合物29之製備
6-肼基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image744
於6-氯吡啶-3-磺醯胺(1.63 g，8.5 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0mL，85%之水溶液)。將混合物在100o C之密閉管中攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-肼基吡啶-3-磺醯胺(600 mg，3.20 mmol，產率37.7%)。LC-MS: m/z= 189.0 (M+H)+ ，滯留時間0.32分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image746
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(500 mg，2.30 mmol)和6-肼基吡啶-3-磺醯胺(432 mg，2.30 mmol)(實例11的中間產物)之乙酸(5.0 mL)溶液，係於120o C下攪拌1.0小時，並濃縮至乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(450 mg，1.27 mmol，產率55.1%)。LC-MS: m/z= 356.0 (M+H)+ ，滯留時間1.70分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺，以及6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image748
於6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(450 mg，1.27 mmol)之二氯甲烷/甲醇(10.0 mL/1.0mL)溶液中，加入(重氮甲基)三甲基矽烷(0.76 mL，1.52 mmol，2 M之己烷溶液)。將混合物在25 °C下攪拌整夜，並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝100/2)，以得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺，以及6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(234 mg，0.63 mmol ，產率50%)。LC-MS: m/z= 370.0 [M+H]+ ，滯留時間1.80分鐘(方法A)。 兩種異構體無需分離即可直接用於下一步。
N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基-磺醯基)乙醯胺，以及N -((6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺
Figure 02_image750
在0 °C下，於6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺，以及6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(234 mg，0.63 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入三乙胺(127 mg，1.26 mmol)和乙醯氯(60 mg，0.76 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌整夜，濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到呈黃色固體之N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)-乙醯胺，以及N -((6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(200 mg，0.49 mmol，產率77.2%)。LC-MS: m/z= 412.0 [M+H]+ ，滯留時間1.86分鐘(方法A)。該兩種異構體無需分離即可用於下一步。
N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺：
Figure 02_image752
於N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺、及N -((6-(4-(4-氰基苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(200 mg，0.49 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)溶液中，加入氯化鋰(206 mg，4.9 mmol)。將混合物在60o C下攪拌整夜。將該溶液以乙酸乙酯和水稀釋。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(甲酸鹽)(29.8 mg，0.07 mmol，產率13.7%)。LC-MS: m/z= 398.1 (M+H)+ ，滯留時間3.97分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.72 (s, 2H), 8.89 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 4.6 Hz, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92-7.90 (m, 2H), 7.80-7.78 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.93 (s, 3H)。 實例30：化合物30之製備
6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image754
2-(4-氯苯基)-3-氧代丁酸乙酯(600 mg，2.5 mmol)(實例1的中間產物)和6-肼基吡啶-3-磺醯胺(實例11的中間產物)(470 mg，2.5 mmol)之乙酸(8.0 mL)溶液，係於120o C下攪拌1.0小時，並濃縮至乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(610 mg，1.67 mmol，產率67.03%)。LC-MS: m/z= 365.0 (M+H)+ ，滯留時間1.89分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺，以及6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image756
於6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(610 mg，1.67 mmol)之二氯甲烷/甲醇(10.0 mL/1.0 mL)溶液中，加入(重氮甲基)三甲基矽烷(1.0 mL，2.0 mmol，2 M之己烷溶液)。將混合物在25 °C下攪拌整夜，並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝100/2)，得到呈黃色固體之兩種異構物：6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺、及6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(550 mg，1.46 mmol，產率為87.1%)。LC-MS: m/z= 379.0 [M+H]+ ，滯留時間1.98分鐘(方法A)。該兩種異構體無需分離即可直接用於下一步。
N -((6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺和N -((6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺
Figure 02_image758
在0 °C下，於6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺和6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-磺醯胺(550 mg，1.46 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入三乙胺(295 mg，2.92 mmol)和乙醯氯(136 mg，1.75 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌整夜，並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到呈黃色固體之兩種異構物：N -((6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺、及N -((6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(500 mg，1.19 mmol，產率81.5%)。LC-MS: m/z= 421.0 [M+H]+ ，滯留時間2.05分鐘(方法A)。該兩種異構體無需分離即可用於下一步。
N -((6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺
Figure 02_image760
於N -((6-(4-(4-氯苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺和N -((6-(4-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氫-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(500 mg，1.19 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)溶液中，加入氯化鋰(500 mg，11.9 mmol)。將混合物於60o C下攪拌整夜。將該溶液以乙酸乙酯和水稀釋。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -((6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)磺醯基)乙醯胺(甲酸鹽)(78.9 mg，0.17 mmol，產率14.7%)。LC-MS: m/z= 407.0 (M+H)+ ，滯留時間4.62分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.61 (s, 2H), 8.87 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 8.62 (d,J = 4.2Hz, 1H), 8.38-8.35 (m, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.68-7.66 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)。 實例31：化合物31之製備
4-(5-羥基-1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image762
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(實例10的中間產物)(150 mg, 0.47 mmol)、二苯基膦疊氮化物(194 mg，0.71 mmol)和三乙胺(95 mg，0.94 mmol)之甲苯溶液(5.0 mL)之混合物，係於110 °C下攪拌3小時。以水稀釋反應物，且以乙酸乙酯萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物4-(5-羥基-1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(150 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 318.0 (M+H)+ ，滯留時間1.27分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)嗎啉-4-羧醯胺
Figure 02_image764
4-(5-羥基-1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(150 mg，粗產物)、嗎啉(87 mg，1.0 mmol)之二氯甲烷溶液(5.0 mL)之混合物，係於室溫下攪拌整夜。以水稀釋反應物，並以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)嗎啉-4-甲醯胺(甲酸鹽)(13.8 mg，0.03 mmol，產率7.26%)。LC-MS: m/z= 405.0 (M+H)+ ，滯留時間3.89分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.81 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.23 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.94-7.92 (m, 2H), 7.76-7.74 (m, 2H), 3.64-3.62 (m, 4H), 3.47-3.44 (m, 4H), 2.35 (s, 3H)。 實例32：化合物32之製備
6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯
Figure 02_image766
於6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯(1.0 g，2.66 mmol)之二氯甲烷/甲醇(15.0 m/2.0 mL)溶液中，加入(重氮甲基)三甲基矽烷(2.0 mL，4.0 mmol，2 M之己烷溶液)。將混合物在25 °C下攪拌整夜，並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到呈黃色固體之6-(4-(4-(氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯(400 mg，1.02 mmol，產率38.5%)。LC-MS: m/z= 391.0 [M+H]+ ，滯留時間2.29分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸
Figure 02_image768
於6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸第三丁酯(400 mg，1.19 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物在40o C下攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物和乙酸乙酯一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(290 mg，0.87 mmol，產率73.0%)。LC-MS: m/z= 335.1(M+H)+ ，滯留時間1.85分鐘(方法A)。
4-(1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image770
6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)菸鹼酸(200 mg，0.60 mmol)、二苯基膦疊氮化物(247 mg，0.90 mmol)和三乙胺(121 mg，1.2 mmol)之甲苯溶液(5.0 mL)之混合物，係於110 °C下攪拌3小時。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物4-(1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(200 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 332.0 (M+H)+ ，滯留時間1.85分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image772
4-(1-(5-異氰酸基吡啶-2-基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(200 mg，粗產物)和哌嗪-1-甲酸第三丁酯(334 mg，1.8 mmol)之二氯甲烷溶液(8.0 mL)之混合物，係於室溫下攪拌整夜。以水稀釋該反應，並以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。純化殘餘物。將殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，以得到呈黃色固體之4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)-胺基甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.29 mmol，產率48.3%)。LC-MS: m/z= 517.9 [M+H]+ ，滯留時間1.93分鐘(方法A)。
4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image774
於4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(150 mg, 0.29 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺(6.0 mL)溶液中，加入氯化鋰(121 mg，2.9 mmol)。將混合物在60o C下攪拌整夜。將該溶液以乙酸乙酯和水稀釋。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.18 mmol，產率62.1%)。LC-MS: m/z= 504.0 (M+H)+ ，滯留時間2.05分鐘(方法A)。
N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽
Figure 02_image776
於4-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺基甲醯基)哌嗪-1-羧酸酯(90 mg, 0.18 mmol)之甲醇(10.0 mL)溶液中，加入鹽酸溶液(3.0 mL，4 M之1,4-二噁烷溶液)。將混合物在室溫下攪拌2.0小時並濃縮。將殘餘物與乙醚一起研磨並過濾，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-甲醯胺鹽酸鹽(61.5 mg，0.14 mmol，產率77.7%)。LC-MS: m/z= 404.0 (M+H)+ ，滯留時間2.67分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, D2 O)δ 7.80 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 3.62 (s, 4H), 3.21 (s, 4H), 2.18 (s, 3H)。 實例33：化合物33之製備
2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶
Figure 02_image778
於6-氯吡啶-3-硫醇(實例24的中間產物)(350 mg, 2.41 mmol)和環丙基溴(430 mg，3.62 mmol)之二甲亞碸溶液(8.0 mL)之混合物中，加入第三-丁氧化鈉(278 mg, 2.89 mmol)。將混合物在70 °C之密封管中攪拌整夜。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶(250 mg，1.35 mmol，產率56%)。LC-MS: m/z= 186.0 (M+H)+ ，滯留時間1.97分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image780
在0o C下，於2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶(250 mg，1.35 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(286 mg，1.42 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)純化，得到呈白色固體之2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶(130 mg，0.65 mmol，產率47.9%)。LC-MS: m/z= 202.1 (M+H)+ ，滯留時間1.49分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image782
於2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶(130 mg，0.65 mmol)和胺基甲酸銨(202 mg，2.6 mmol)之甲醇溶液(8.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(628 mg，1.95 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.46 mmol，產率71.2%)。LC-MS: m/z= 217.1 (M+H)+ ，滯留時間1.45分鐘(方法A)。
環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image784
於(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(100 mg，0.46 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(280 mg，4.6 mmol，85%之水溶液)。將混合物在90o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(90 mg，0.42 mmol，產率92.3%)。LC-MS: m/z= 213.0 (M+H)+，滯留時間0.35分鐘(方法A)。產物直接用於下一步。
4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image786
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(91 mg，0.42 mmol)和環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(90 mg，0.42 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽) (10.6 mg，0.024 mmol，產率5.93%)。LC-MS: m/z= 380.0 (M+H)+ ，滯留時間3.66分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.82 (s, 1H), 8.57 (s, 1H),  8.24-8.26 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.94-7.96 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.65-7.67 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 4.44 (s, 1H), 2.71-2.72 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.12-1.14 (m, 1H), 0.90-1.00 (m, 3H)。 實例34：化合物34之製備
2-氯-5-(環丁基硫基)吡啶
Figure 02_image788
於6-氯吡啶-3-硫醇(實例24的中間產物)(500 mg，3.45 mmol)和環丙基溴(615 mg，5.18 mmol)之二甲亞碸溶液(10.0 mL)之混合物中，加入第三-丁氧化鈉(398 mg, 4.13 mmol)。將混合物在70 °C 之密封管中攪拌整夜。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(環丁基硫基)吡啶(400 mg，2.01 mmol，產率58.3%)。LC-MS: m/z= 200.0 (M+H)+ ，滯留時間2.07分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環丁基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image790
在0o C下，於2-氯-5-(環丁基硫基)吡啶(400 mg，2.01 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(427 mg，2.11 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(環丁基亞磺醯基)吡啶(330 mg，1.53 mmol，產率76.4%)。LC-MS: m/z= 216.0 (M+H)+ ，滯留時間1.60分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(環丁基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image792
於2-氯-5-(環丁基亞磺醯基)吡啶(330 mg，1.53 mmol)和胺基甲酸銨(475 mg，6.11 mmol)之甲醇溶液(12.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(1.48 g，4.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，以得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(環丁基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(250 mg，1.09 mmol，產率71.0%)。LC-MS: m/z= 231.1 (M+H)+ ，滯留時間1.56分鐘(方法A)。
環丁基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image794
於(6-氯吡啶-3-基)(環丁基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(250 mg，1.09 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(332 mg，5.45 mmol，85%之水溶液)。水)。將混合物在90o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物環丁基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.66 mmol，產率60.9%)。LC-MS: m/z= 227.0 (M+H)+，滯留時間0.68分鐘(方法A)。產物直接用於下一步。
4-(1-(5-(環丁烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image796
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(143 mg，0.66 mmol)和環丁基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.66 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(環丁烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽) (78 mg，0.18 mmol，產率26.9%)。LC-MS: m/z= 394.1.0 (M+H)+ ，滯留時間3.85分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.62-8.64 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.30-8.33 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90-7.92 (d,J = 7.8 Hz, 2H), 7.79-7.81 (d,J = 7.7 Hz, 2H), 4.49 (s, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.31-2.33 (m, 2H), 2.01-2.12 (m, 2H), 1.80-1.88 (m, 2H)。 實例35：化合物35之製備
2-氯-5-(環戊基硫基)吡啶
Figure 02_image798
6-氯吡啶-3-硫醇(實例24的中間產物)(500 mg，3.45 mmol)和溴環戊烷(770 mg，5.18 mmol)之二甲亞碸溶液(10.0 mL)之混合物，係加入第三-丁氧化鈉(398 mg, 4.13 mmol)。將混合物在70 °C之密封管中攪拌整夜。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。將殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(環戊基硫基)吡啶(400 mg，1.87 mmol，產率54.4%)。LC-MS: m/z= 214.0 (M+H)+ ，滯留時間2.13分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環戊基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image800
在0o C下，於2-氯-5-(環戊基硫基)吡啶(400 mg，1.87 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(454 mg，2.24 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-5-(環戊基亞磺醯基)吡啶(350 mg，1.43 mmol，產率76.7%)。LC-MS: m/z= 230.0 (M+H)+ ，滯留時間1.74分鐘(方法A)。
(6-氯吡啶-3-基)(環戊基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image802
於2-氯-5-(環戊基亞磺醯基)吡啶(350 mg，1.43 mmol)和胺基甲酸銨(446 mg，5.72 mmol)之甲醇溶液(12.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(1.39 g，4.30 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(環戊基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(250 mg，1.02 mmol，產率71.6%)。LC-MS: m/z= 245.1 (M+H)+ ，滯留時間1.59分鐘(方法A)。
環戊基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image804
於(6-氯吡啶-3-基)(環戊基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(250 mg，1.02 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(310 mg，5.1 mmol，85%之水溶液)。將混合物在90o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物環戊基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(200 mg，0.83 mmol，產率81.7%)。LC-MS: m/z= 241.0 (M+H)+ ，滯留時間0.96分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-(1-(5-(環戊烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image806
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(180 mg，0.83 mmol)和環戊基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(200 mg，0.83 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(環戊烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(118 mg，0.26 mmol，產率31.4%)。LC-MS: m/z= 408.0 (M+H)+ ，滯留時間4.07分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.63-8.65 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.33-8.36 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90-7.92 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.78-7.80 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.67-3.71 (m, 1H), 2.48 (m, 3H), 1.75-1.92 (m, 4H), 1.52-1.62 (m, 4H)。 實例36：化合物36之製備
(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image808
2-溴-5-碘-4-甲基吡啶(800 mg，2.69 mmol)、二甲基氧化膦(314 mg，4.04 mmol)、三乙胺(817 mg，8.07 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(310 mg，0.54 mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(492 mg，0.54 mmol)之1,4-二噁烷溶液(15.0 mL)之混合物，係於50 °C、氮氣下攪拌整夜。以矽藻土過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液。所得之殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黃色油狀物之(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(600 mg，2.42 mmol，產率89.9%)。LC-MS: m/z= 247.9 [M+H]+ ，滯留時間=1.44分鐘(方法A)。
(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure 02_image810
於(6-溴-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(600 mg，2.42 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(760 mg，12.1 mmol，85%之水溶液)。將混合物在90o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(600 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 200.0 (M+H)+，滯留時間0.29分鐘(方法A)。
4-(1-(5-(二甲基磷醯基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image812
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(163 mg，0.75 mmol)和(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦(150 mg，0.75 mmol)之乙酸溶液(5.0 mL)之混合物，係於100o C攪拌2.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(二甲基磷醯基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(20.3 mg，0.05 mmol，產率6.57%)。LC-MS: m/z= 367.1 (M+H)+ ，滯留時間3.54分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.58-8.56 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.91-7.89 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.80-1.77 (m, 6H)。 實例37：化合物37之製備
1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure 02_image814
5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(1.0 g，4.85 mmol)、二甲基氧化膦(824 mg 9.7 mmol)、碳酸銫(2.62 g，8.07 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(560 mg，0.97 mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(457 mg，0.5 mmol)之1,4-二噁烷溶液(20.0 mL)之混合物，係於100 °C、氮氣下攪拌整夜。以矽藻土過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液。所得之殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈黃色油狀物之1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(150 mg，0.71 mmol，產率14.7%)。LC-MS: m/z= 211.1 [M+H]+ ，滯留時間=1.58分鐘(方法A)。
1-(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
Figure 02_image816
於1-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(150 mg，0.71 mmol)之乙醇(4.0 mL)溶液中，加入水合肼(2.0 mL，85%之水溶液)。將混合物在130o C之密閉管中攪拌18.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。得到呈黃色油狀物之粗產物1-(6-肼基-4-甲基吡啶基-3-基)吡咯烷-2-酮(130 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 207.1 [M+H]+ ，滯留時間=0.43分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image818
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(154 mg，0.71 mmol)和1-(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(130 mg，粗產物)之乙酸(5.0 mL)溶液，係於100o C下攪拌2.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(2-氧吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(13.2 mg，0.03 mmol，產率3.53%)。LC-MS: m/z= 374.1 (M+H)+ ，滯留時間4.15分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.27 (s, 2H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.72-7.70 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.54-2.33 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.15 – 2.13 (m, 2H)。 實例38：化合物38之製備
6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯
Figure 02_image820
藉由將亞硫醯氯(2.42 mL)加入攪拌中的含有氯化亞銅(I)(45 mg，0.45 mmol)之水溶液(15.0 mL)中，製備二氧化硫溶液。將該溶液在室溫下攪拌整夜。將6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(1.0 g，7.04 mmol)分批加入攪拌中的濃鹽酸溶液(8.0 mL)中。攪拌混合物直至所有固體溶解，然後冷卻至-5 °C。於該混合物中滴加入亞硝酸鈉(3.0 g，42.8 mmol)之水溶液(10.0 mL)，同時將溫度保持在-5 °C至0 °C之間。添加完畢後，將所得混合物攪拌30分鐘，之後滴加入該二氧化硫水溶液中。在添加過程中溫度保持在0 °C以下。添加後，將混合物在0 °C以下攪拌1.0小時，然後過濾。濾餅以冰水洗滌，並以二氯甲烷萃取。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到呈灰色固體之6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯(350 mg，1.55 mmol，產率21.9%)。LC-MS: m/z= 226.0 (M+H)+ ，滯留時間2.00分鐘(方法A)。
6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image822
在0 °C下，於6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯(350 mg，1.55 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入胺水溶液(2.0 mL，0.5 M之1,4-二噁烷溶液)。將該混合物在室溫下攪拌3.0小時，濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到呈白色固體之6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯胺(200 mg，0.97 mmol，產率62.6%)。LC-MS: m/z= 207.1 (M+H)+ ， 滯留時間1.39分鐘(方法A)。
6-肼基-4-甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image824
於6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯胺(200 mg，0.97 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(5.0 mL，85%之水溶液)。將混合物在90o C之密封管中攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色固體之6-肼基-4-甲基吡啶-3-磺醯胺(180 mg，0.89 mmol，產率91.8%)。LC-MS: m/z= 203.0 (M+H)+ ，滯留時間0.32分鐘(方法A)。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image826
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(193 mg，0.89 mmol)和6-肼基-4-甲基吡啶-3-磺醯胺(180 mg，0.89 mmol)之乙酸(5.0 mL)溶液，係於100o C下攪拌2.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-磺醯胺(60 mg，0.16 mmol，產率18.3%)。LC-MS: m/z= 370.0 (M+H)+ ，滯留時間4.02分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.11 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.89-7.91 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.82-7.84 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。 實例39：化合物39之製備
N -(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image828
在0o C下，於6-氯吡啶-3-胺(600 mg，4.22 mmol)之吡啶(2.5 mL)溶液中，加入甲烷磺醯氯(2.5 mL)。使混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以濃鹽水洗滌，用硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之N -(6-氯吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(900 mg，4.09 mmol，產率96.9%)。LC-MS: m/z= 221.0 [M+H]+ ，滯留時間1.60分鐘(方法A)。
N -(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image830
於N -(6-氯吡啶基-3-基)甲烷磺醯胺(900 mg，4.09 mmol)之乙醇(4.0 mL)溶液中，加入水合肼(2.0 mL，85%之水溶液)。將混合物在130o C之密閉管中攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色油狀物之N -(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(600 mg，2.77 mmol，產率67.9%)。LC-MS: m/z= 217.0 [M+H]+ ，滯留時間0.40分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image832
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(341 mg，1.48 mmol)和N -(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(600 mg，2.77 mmol)之乙酸溶液(5.0 mL)，係於100o C下攪拌2.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)-4-甲基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(甲酸鹽)(75.8 mg，0.18 mmol，產率11.9%)。LC-MS: m/z= 384.0 (M+H)+ ，滯留時間4.17分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.32 – 8.29 (m, 2H), 8.14 (s, 1H), 7.92 – 7.90 (m, 2H), 7.80 – 7.78 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例40：化合物40之製備
2-氯-4-甲基-5-(甲基硫基)吡啶
Figure 02_image834
在-78o C、氮氣下，於5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(800 mg，3.88 mmol)和N,N,N',N' -四甲基乙二胺(0.59 g，5.05 mmol)之無水四氫呋喃(10.0 mL)溶液中，加入正丁基鋰(2.91 mL，4.66 mmol，1.6 M之己烷溶液)。將混合物在-78o C下攪拌50分鐘，並加入二甲基二硫化物(1.13 g，4.66 mmol)。使混合物升溫至20o C，並再攪拌1小時。以飽和氯化銨溶液終止該反應，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)，得到呈黃色油狀物之2-氯-4-甲基-5-(甲基硫基)吡啶(600 mg，3.47 mmol，產率89.4%)。LC-MS: m/z= 174.1 (M+H)+ ，滯留時間1.73分鐘(方法A)。
2-氯-4-甲基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image836
在0o C下，於2-氯-4-甲基-5-(甲基硫基)吡啶(600 mg，3.47 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入3-氯過氧苯甲酸(772 mg，3.82 mmol，85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。以10%氫氧化鈉溶液鹼化該反應，並以二氯甲烷萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈白色固體之2-氯-4-甲基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(500 mg，2.65 mmol，產率76.2%)。LC-MS: m/z= 190.1 (M+H)+ ，滯留時間1.47分鐘(方法A)。
(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image838
於2-氯-4-甲基-5-(甲基亞磺醯基)吡啶(500 mg，2.65 mmol)和胺基甲酸銨(823 mg，10.6 mmol)之甲醇溶液(15.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(2.56 g, 7.95 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應物以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(350 mg，1.72 mmol，產率64.7%)。LC-MS: m/z= 205.0 (M+H)+ ，滯留時間1.40分鐘(方法A)。
(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image840
於(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(350 mg，1.72 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(1.05 g，17.2 mmol，85%之水溶液)。將混合物在90o C下攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之粗產物(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.75 mmol，產率43.6%)。LC-MS: m/z= 251.0 (M+H)+，滯留時間0.3分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(S -甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image842
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(162 mg，0.75 mmol)和(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.75 mmol)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於110o C下攪拌1.0小時，並蒸發至乾燥。殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(S-甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(12.2 mg，0.029 mmol，產率3.93%)。LC-MS: m/z= 368.0 (M+H)+ ，滯留時間3.61分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90-7.92 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.76-7.78 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.54 (s, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.43(s, 3H)。 實例41：化合物41之製備
(S) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮及(R) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)-(異丙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image844
於2-氯-5-(異丙基亞磺醯基)吡啶(1.6 g，7.28 mmol)和胺基甲酸銨(2.29 g，29.4 mmol)之甲醇溶液(20.0 mL)之混合物中，加入(二乙醯氧基碘)苯(7.04 g，21.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應物以冰水稀釋，並以乙酸乙酯萃取兩次。分離出有機層，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得到呈黃色固體之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(1.27 g，5.82 mmol，產率80%)。LC-MS: m/z= 218.1 (M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。經由掌性製備型HPLC分離兩種掌性異構體，其為白色固體。
(S) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(550 mg，2.52 mmol)。
(R) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(600 mg，2.75 mmol)。
(S) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image846
於(S) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.69 mmol)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(219 mg，3.45 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色漿液之(S) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 215.0 (M+H)+，滯留時間0.34分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
(S) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S-異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image848
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(150 mg，0.69 mmol)和(S) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C 下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(S) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(30.1 mg，0.07 mmol，產率10.2%)。LC-MS: m/z= 381.0 (M+H)+ ，滯留時間3.72分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.02-13.13 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.63-8.85 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 8.31-8.33 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89-7.91 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 7.79-7.81 (d,J = 7.9 Hz, 2H), 4.48 (s, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.16-1.19 (m, 6H)。 實例42：化合物42之製備
(R) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image850
於(R) -(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(150 mg，0.69 mmol)(實例41的中間產物)之乙醇(5.0 mL)溶液中，加入水合肼(219 mg，3.45 mmol，85%之水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色漿液之(R) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 215.0 (M+H)+，滯留時間0.34分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
(R) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image852
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(150 mg，0.69 mmol)和(R) -(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(異丙基)-λ6 -硫酮(100 mg，粗產物)之乙酸溶液(8.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R) -4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(30.9 mg，0.07 mmol，產率10.5%)。LC-MS: m/z= 381.0 (M+H)+ ，滯留時間3.72分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.11-13.19 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.64-8.66 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.28-8.32 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90-7.92 (d,J = 8.3Hz, 2H), 7.78-7.80 (d,J = 8.2Hz, 2H), 4.51 (s, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.16-1.19 (m, 6H)。 實例43：化合物43之製備
3-(2-氯吡啶-4-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯
Figure 02_image854
於鋅粉(1.5 g，6.26 mmol)之N,N -二甲基乙醯胺(5.0 mL)溶液中，加入氯化三甲基矽烷和1,2-二溴乙烷之溶液(0.1 mL，比例為7:5 v/v)。將混合物在室溫下攪拌15分鐘，之後加入3-碘吖呾-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，11.3 mmol)。將混合物攪拌30分鐘。另一個燒瓶中，先將[1,1'-二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(196 mg，0.24 mmol)，之後將碘化銅(92 mg，0.48 mmol)加至2-氯-4-碘吡啶之N,N- 二甲基乙醯胺之除氣溶液中(20.0 mL)。攪拌30分鐘後，將上述鋅懸浮液加至2-氯-4-碘吡啶溶液中，且反應混合物在室溫下攪拌2.0小時。藉由加入飽和氯化銨溶液終止該反應溶液，並以乙酸乙酯萃取(×2)。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)，得到呈白色固體之3-(2-氯吡啶-4-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(600 mg，3.29 mmol，產率62.6%)。LC-MS: m/z= 269.1 (M+H)+ ，滯留時間1.98分鐘(方法A)。
4-(吖呾-3-基)-2-氯吡啶
Figure 02_image856
於3-(2-氯吡啶-4-基)吖呾-1-甲酸第三丁酯(600 mg，3.29 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中，加入三氟乙酸(5.0 mL)。將混合物在40o C下攪拌2.0小時並濃縮。使殘餘物分配於二氯甲烷和飽和碳酸鈉溶液之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。得到呈黃色漿液之4-(吖呾-3-基)-2-氯吡啶(600 mg，2.23 mmol，產率68%)。LC-MS: m/z= 169.0 (M+H)+，滯留時間0.33分鐘(方法A)。
2-氯-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶
Figure 02_image858
在0o C下，於4-(吖呾-3-基)-2-氯吡啶(600 mg，2.23 mmol)之吡啶(2.5 mL)溶液中，加入甲烷磺醯氯(305 mg，2.68 mmol)。使混合物升溫至室溫，並再攪拌1小時。以水稀釋反應物，並以乙酸乙酯萃取兩次。有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮，得到呈黃色固體之2-氯-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶(400 mg，1.63 mmol，產率72.9%)。LC-MS: m/z= 247 [M+H]+ ，滯留時間1.63分鐘(方法A)。
2-肼基-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶
Figure 02_image860
於2-氯-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶(400 mg，1.63 mmol)之乙醇(8.0 mL)溶液中，加入水合肼(4.0 mL)。將混合物在130o C之密閉管中攪拌整夜。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯和水之間。有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一起研磨並過濾，得到呈黃色漿液之2-肼基-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶(300 mg，粗產物)。產物直接用於下一步。LC-MS: m/z= 243.0 (M+H)+，滯留時間0.3分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image862
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(30 mg，0.14 mmol)和2-肼基-4-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶(300 mg，粗產物)之乙酸溶液(5.0 mL)之混合物，係於120o C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(1-(甲基磺醯基)吖呾-3-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(甲酸鹽)(8.4 mg，0.02 mmol，產率13.2%)。 LC-MS: m/z= 409.0 (M+H)+ ，滯留時間5.10分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.44-8.45 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.14 (s, 1H),  7.91-7.93 (d,J = 8.9 Hz, 2H), 7.76-7.78 (d,J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.28-4.31 (m,  2H), 3.94-3.98 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.45 (s, 3H)。 實例44：化合物44之製備
2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯
Figure 02_image864
在室溫下，於5-溴吡啶-2-乙酸(3.00g，13.89 mmol)之MeOH(50 mL)溶液中，於5分鐘內滴加入SOCl2 (2 mL)。將反應在60o C下攪拌2小時。經TLC分析確認反應完成後，將大部分溶劑於真空下揮發。殘餘物以飽NaHCO3 水溶液(50 mL)終止反應，並以EtOAc(40 mL×3)萃取。合併的有機相以無水Na2 SO4 (20 g)乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法純化(EtOAc：Hex＝1∶5)，得到呈黃色油狀物之如標題產物(3.01 g)。LCMS (ESI+): m/z 230 (M+H)+ ;1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.61 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 7.78 (dd,J = 2.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.21 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.72 (s, 3H)。
2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯
Figure 02_image866
在氮氣環境下，於2-(5-溴吡啶-2-基)乙酸甲酯(2.84 g，12.35 mmol)之無水DMF(50 mL)溶液中，加入Zn(CN)2 (2.17 g，18.52 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.00 g，0.86 mmol)。將混合物在120o C下攪拌1小時。經TLC分析確認反應完成後，將混合物冷卻至室溫，並經矽藻土墊過濾。濾液以水(200 mL)終止反應，並以EtOAc (50 mL×3)萃取。合併的有機相以無水Na2 SO4 (30 g)乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法純化(PE∶EtOAc＝8∶1至5∶1)，得到呈黃色油狀物之1.81 g之如標題化合物。LCMS (ESI+): m/z = 177 (M+H)+ ；1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.84 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.95 (dd,J = 2.1 Hz, 8.1 Hz, 1H), 7.47 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.75 (s, 3H)。
2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure 02_image868
在-30o C、氮氣環境下，於2-(5-氰基吡啶-2-基)乙酸甲酯(0.80 g，4.52 mmol)之無水THF(30 mL)溶液中，滴加入LiHMDS(6.78 mL，6.78 mmol)，歷時10分鐘。將反應在-30o C下攪拌30分鐘後，滴加入乙醯氯(0.53 g，6.78 mmol)之無水THF(5 mL)溶液，歷時5分鐘，並在相同條件下繼續攪拌30分鐘。使反應升溫至室溫，並再攪拌2小時。經TLC分析確認完成反應後，將混合物以飽和氯化銨水溶液(30 mL)終止反應，並以EtOAc (20 mL x 3)萃取。合併的有機相以無水Na2 SO4 (20 g)乾燥、過濾並真空濃縮。殘餘物經矽膠管柱層析法純化(PE∶EtOAc＝15∶1至10∶1)，得到呈黃色固體之250 mg之如標題化合物。LCMS (ESI+): m/z 219 (M+H)+ ;1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.43 (s, 1H), 7.89 (d,J = 9.3 Hz, 1H), 7.81 (dd,J = 9.0 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.73 (s, 1H), 2.40 (s, 3H)。
6-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)菸鹼甲腈
Figure 02_image870
於2-(5-氰基吡啶-2-基)-3-氧代丁酸甲酯(72 mg，0.33 mmol)之乙酸(3 mL)溶液中，加入2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶(93 mg，0.49 mmol)。反應於100o C下攪拌整夜後，大量的固體沉澱出。將該懸浮液經漏斗過濾，並將濾餅以乙酸(1 mL)洗滌。將該固體在乙醇(3 mL)中漿化並過濾，得到呈黃色固體之31 mg之如標題化合物。LCMS (ESI+): m/z 356 (M+H)+ ; HPLC純度為95.9%,1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.92 (brs, 1H), 8.89 (dd,J = 7.8 Hz, 2.4 Hz, , 2H), 8.69 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 8.45 (dd,J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 2H), 8.16 (dd,J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)。 實例45：化合物45之製備
6-氯-2-甲基-3-(甲基硫基)吡啶
Figure 02_image872
於6-氯-2-甲基吡啶-3-胺(1 g，7.01 mmol)之 濃HCl(5 mL)溶液中，於0o C下逐滴加入NaNO2 (726 mg, 10.52 mmol)之水溶液(5 mL)，歷時5分鐘。在0o C下攪拌反應1小時後，有一些固體沉澱出。將該懸浮液快速過濾，內部溫度保持在5o C以下。在0o C下，將濾液滴加至NaBF4 (8 mg，0.07 mmol)和MeSNa(2.95 g，8.42 mmol)之MeCN(10 mL)溶液中，歷時5分鐘。所得混合物在0o C下攪拌約3小時。經TLC分析指示反應完成後，以水(50 mL)終止反應，並以稀NaOH溶液(1 N)將pH值調節至6〜7。所得混合物以EtOAc(30 mL×3)萃取。合併的有機相經乾燥並濃縮，得到745 mg之粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS (ESI+): m/z 174 (M+H)+ 。
6-氯-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image874
在0o C下，於粗產物6-氯-2-甲基-3-(甲基硫基)吡啶(745 mg，4.29 mmol)之DCM(40 mL)溶液中，分批加入m-CPBA(1.48 g，8.58 mmol)，歷時5分鐘。將反應在冰水浴中攪拌約2小時。經TLC分析指示反應完成後，以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)終止反應，並以DCM(30 mL×2)萃取。將合併的有機相乾燥並濃縮，得到1.03 g的粗產物。LC-MS (ESI+): m/z 206 (M+H)+ ；
6-肼基-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image876
粗產物6-氯-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(1.03 g，5.01 mmol)和水合肼(1.57 g，25 mmol，80% wt)之乙醇(50 mL)溶液，係於70o C下攪拌整夜。經TLC分析確認反應完成後，將反應濃縮至乾燥。在殘餘物中加入乙醇(15 mL)並在室溫下攪拌30分鐘後，沉澱出大量固體。將懸浮液過濾，並將濾餅以冰冷之乙醇(5 mL)洗滌。分離出的固體在高度真空下乾燥，得到445 mg之如標題化合物。LC-MS (ESI+): m/z 202 (M+H)+ ；
4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image878
粗產物6-肼基-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(270 mg，1.17 mmol)和2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(235 mg，1.17 mmol)之AcOH溶液(6 mL)，係於110o C下攪拌3小時。經TLC分析指示反應完成後，將反應冷卻至室溫，並以水(80 mL)終止反應。大量固體沉澱出。將懸浮液過濾，並將濾餅於甲醇(30 mL)中漿化3次，得到43 mg之如標題化合物。LC-MS (ESI+): m/z 369 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 8.43 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.42 (s, 3H)。 實例46：化合物46之製備
2-氯-4-甲基-5-(甲基硫基)吡啶
Figure 02_image880
本化合物係依據製備6-氯-2-甲基-3-(甲基硫基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 174 (M+H)+ ；
2-氯-4-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image882
本化合物係使用2-氯-4-甲基-5-(甲基硫基)吡啶，依據製備6-氯-2-甲基-3-(甲基硫基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.93 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)。
2-肼基-4-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image884
本化合物係使用2-氯-4-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶，依據製備6-肼基-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 202 (M+H)+ 。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image886
本化合物係使用2-肼基-4-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶，依據製備4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 369 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.76 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.52 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。 實例47：化合物47之製備
2-(6-肼基吡啶-3-基)乙酸
Figure 02_image888
將2-(6-溴吡啶-3-基)乙酸(420 mg，1.94 mmol)和水合肼(5 mL，80 wt%，80 mmol)之水溶液(3 mL)，於回流條件下攪拌整夜。經TLC分析指示反應完成後，將反應濃縮至乾燥，得到540 mg的粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS (ESI+): m/z 168 (M+H)+ 。
2-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)乙酸
Figure 02_image890
2-(4-氰基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(302 mg，1.31 mmol)和粗產物2-(6-肼基吡啶-3-基)乙酸(218 mg，1.31 mmol)之AcOH溶液(8 mL)，係在回流下攪拌3小時。經TLC分析指示反應完成後，將反應冷卻至室溫，並以水(20 mL)稀釋。大量固體沉澱出。固體經過濾收集，得到192 mg的粗產物。該粗產物經製備型HPLC純化，得到10 mg之如標題化合物。LC-MS (ESI+): m/z 335 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)　 8.35 (s, 1H), 8.20 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。 實例48：化合物48之製備
2-溴-5-(甲基硫基)吡啶
Figure 02_image892
在氮氣保護下，於-78o C下，於2,5-二溴吡啶(8.34 g，35.2 mmol)之無水Et2 O(200 mL)溶液中，滴加入n-BuLi(23.2 mL, 37 mmol)，歷時20分鐘。將所得混合物在-78o C下攪拌1小時後，將二甲基二硫化物(3.65 g，38.7 mmol)滴加至該反應中，歷時10分鐘。將反應在-78o C下繼續攪拌額外1小時。經TLC分析指示反應完成後，將反應升溫至0o C，並以稀HCl溶液(40 mL，1 N)終止反應，並以MTBE(100 mL×2)萃取。合併的有機相以水(20 mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到6.035 g之粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS (ESI+): m/z 204, 206 (M+H)+ 。
2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image894
本化合物係使用2-溴-5-(甲基硫基)吡啶，依據製備6-氯-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )　 8.92 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dd,J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H)。
2-肼基-5-(甲基磺醯基)吡啶
Figure 02_image896
本化合物係使用2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶，依據製備6-肼基-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 188 (M+H)+ 。
2-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure 02_image898
在氮氣保護下，於-78o C，於2-(4-羥基-3-甲基苯基)乙酸甲酯(930 mg，5.16 mmol)之無水DMF(15 mL)溶液中，滴加入LHMDS(12.9 mL，12.9 mmol)，歷時15分鐘。反應在-78o C下攪拌30分鐘後，1-乙醯基咪唑(1.25 g，11.35 mmol)之DMF(15 mL)溶液係滴加至該反應中，歷時15分鐘。在2小時內將反應緩慢升溫至室溫。經TLC分析指示反應完成後，以飽和NH4 Cl溶液(100 mL)終止反應，並以EtOAc(50 mL×3)萃取。合併的有機相以水(25 mL)洗滌、乾燥並濃縮，得到1.47 g之如標題化合物粗產物，其無需進一步純化即可用於下一步。LC-MS (ESI+): m/z 245 (M+Na)+ 。
4-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇
Figure 02_image900
本化合物係使用2-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯，依據製備4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 358 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, CD3 OD)　 8.92 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (brs, 1H), 8.38 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.13 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 實例49：化合物49之製備
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸甲酯
Figure 02_image902
於冰水浴中的2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(2.15 g，11.9 mmol)之甲醇溶液中，滴加入SOCl2 (4 mL)，歷時5分鐘。反應在室溫下攪拌約1小時。經TLC分析指示反應完成後，將反應濃縮至乾燥。將殘餘物以EtOAc(50 mL)稀釋，並以飽和NaHCO3 溶液(20 mL)洗滌。以EtOAc(20 mL)萃取水相。將合併的有機相乾燥並濃縮，得到2.14 g的粗產物。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 7.05-7.07 (m, 2H), 6.77 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.20 (s, 3H)。
2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯
Figure 02_image904
本化合物係使用2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸甲酯，依據製備2-(4-羥基-3-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯(實例48的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 259 (M+Na)+ 。
4-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-甲基-1-(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇
Figure 02_image906
本化合物係使用2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)-3-氧代丁酸甲酯，依據製備4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基苯甲腈(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 374 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 12.37 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.42 (dd,J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 2H), 6.96 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。 實例50：化合物50之製備
6-氯菸鹼醯亞胺基醯肼
Figure 02_image908
在氮氣保護下，於冰水浴中的6-氯菸鹼甲腈(1 g，7.19 mmol)之甲醇(2.5 mL)和二噁烷(2.5 mL)溶液中，分批加入MeONa(78 mg，1.44 mmol)，歷時兩分鐘。反應在室溫下攪拌2小時後，一次加入水合肼(480 mg，7.69 mmol)。將所得混合物在30o C下攪拌30分鐘。大量固體沉澱出。將該懸浮液以MTBE(5 mL)稀釋，並繼續攪拌30分鐘。過濾後，得到764 mg的粗產物。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.67 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 5.79 (brs, 2H), 5.33 (brs, 2H)。
2-氯-5-(2H-四唑-5-基)吡啶
Figure 02_image910
在室溫下，將6-氯菸鹼醯亞胺基醯肼(664 mg，3.91 mmol)之AcOH(2 mL)和水(1.6 mL)溶液，滴加至NaNO2 之水溶液中(323 mg，4.69 mmol，0.6 mL之水溶液)，歷時5分鐘。反應在室溫下攪拌5小時後，沉澱出大量固體。以冰水浴將懸浮液冷卻至0o C，並以稀HCl溶液(1 N)將pH值調節至2。過濾所得懸浮液，得到540 mg之如標題化合物。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.05 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d,J =8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
2-肼基-5-(2H-四唑-5-基)吡啶
Figure 02_image912
本化合物係使用2-氯-5-(2H-四唑-5-基)吡啶，依據製備6-肼基-2-甲基-3-(甲基磺醯基)吡啶(實例45的中間產物)之方法合成。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 8.65 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (d,J =8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.95 (brs, 4H), 6.78 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。
4-(1-(5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image914
本化合物係使用2-肼基-5-(2H-四唑-5-基)吡啶，依據製備4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(實例45的中間產物)之方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 345 (M+H)+ ;1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 )δ 9.01 (s, 1H), 8.37-8.47 (m, 2H), 7.95 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.75 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H)。 實例51：化合物51之製備
N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N’-甲基磺醯胺
Figure 02_image916
本化合物係依據製備N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(實例6)的方法合成。 實例52：化合物52之製備
N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-N’-二甲基磺醯胺
Figure 02_image918
本化合物係依據製備N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(實例6)的方法合成。 實例53：化合物53之製備
4-(1-(4-環丙基-5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image920
本化合物係依據製備4-(5-羥基-3-甲基-1-(6-甲基-5-(甲磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(實例45)的方法合成。 實例54：化合物54之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image922
本化合物係使用2-肼基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶，依據製備4-(1-(5-(2H-四唑-5-基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(實例50)的方法合成。 實例55：化合物55之製備
2-(N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)胺磺醯基)乙酸
Figure 02_image924
本化合物係依據製備N-(6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺(實例6)的方法合成。 實例56：化合物56之製備
(S)-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image926
本化合物係依據製備(S )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(實例41)的方法合成。 實例57：化合物57之製備
(S)-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image928
本化合物係依據製備(S )-4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(S -異丙基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(實例41)的方法合成。 實例58：化合物58之製備
(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image930
向2-氯-5-(異丙基亞磺醯基)吡啶(0.50 g, 2.8 mmol) (實例12的中間產物)及胺基甲酸銨(0.88 g, 11.2 mmol)於甲醇(25.0 mL)中之混合物加入(二乙醯氧基碘)苯(2.7 g, 8.5 mmol)。將混合物在55 °C下攪拌1.0小時並冷卻。將反應物用冰水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。分離有機層，用濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化（二氯甲烷/甲醇= 50/1），得到呈黃色漿液之(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(300 mg, 1.58 mmol，產率56.3%)。LC-MS: m/z= 191.0 (M+H)+ ，滯留時間1.22分鐘(方法A)。
N-((6-氯吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺
Figure 02_image932
於(6-氯吡啶-3-基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -硫酮(190 mg, 1.0 mmol)之二氯甲烷(10.0 mL)溶液中加入N,N -二甲基吡啶-4-胺(0.15 g, 1.2 mmol)及氰化溴(0.21g, 2.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌1.0小時。使反應物分配於水與乙酸乙酯之間。將有機層分離，經濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法(二氯甲烷/甲醇 = 50/1)純化，得到呈黃色油狀物之N -((6-氯吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺(100 mg, 0.46 mmol，產率46.3%)。LC-MS: m/z= 216.0 (M+H)+ ，滯留時間1.53分鐘(方法A)。
N-((6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺
Figure 02_image934
於N -((6-氯吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺(100 mg, 0.46 mmol)之乙醇(3.0 mL)溶液中加入水合肼(115 mg, 1.8 mmol, 85%水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相用濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之N -((6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺(70 mg, 0.33 mmol，產率72.1%)。LC-MS: m/z= 212.0 (M+H)+ ，滯留時間0.32分鐘(方法A)。
N-((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺
Figure 02_image936
將N -((6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺(70 mg, 0.33 mmol)及2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(0.09 g, 0.39 mmol)於乙酸(3.0 mL)中之混合物在100 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之N -((6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-1-基)吡啶-3-基)(甲基)(側氧基)-λ6 -亞氫硫)氰胺(20.8 mg, 0.06 mmol，產率16.7%)。LC-MS: m/z= 379.0 (M+H)+ ，滯留時間4.49分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 8.99 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 8.53 (dd,J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H)。 實例59：化合物59之製備
2-(6-溴吡啶-3-基)噁唑
Figure 02_image938
於氮氣環境在-78°C下將n -丁基鋰(2.4 mL, 5.99 mmol, 2.5 M)逐滴加入噁唑(340.57 mg, 4.93 mmol)之四氫呋喃(50 mL)攪拌溶液中。將反應混合物攪拌10分鐘且接著逐份添加氯化鋅(1 M四氫呋喃溶液，10.6 mL, 10.57 mmol)至上述混合物中。將該混合物升溫至室溫。接著將四(三苯基膦)鈀(203.53 mg, 0.18 mmol)及2-溴-5-碘吡啶(1000.00 mg, 3.52 mmol)添加至反應混合物，將該混合物在60°C下攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液使反應混合物淬滅並以乙酸乙酯萃取(50 mL x 3)。將有機相用飽和濃鹽水溶液(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化（Biotage，40 g正相矽膠，UV 254，石油醚/乙酸乙酯= 5/1），得到2-(6-溴吡啶-3-基)噁唑(420 mg, 1.87 mmol，產率53%)。LC-MS: m/z= 225 (M+H)+ ，滯留時間1.838分鐘(方法A)。
2-(6-肼基吡啶-3-基)噁唑
Figure 02_image940
於2-(6-溴吡啶-3-基)噁唑(150.00 mg, 0.67 mmol)之乙醇溶液(3 mL)中添加水合肼(2 mL)，於密封管中將反應物在110o C下攪拌3小時。混合物經水處理且沉澱出白色固體。接著將其過濾並乾燥以得到標題化合物(粗產物，82 mg)。LC-MS: m/z= 177 (M+H)+ ，滯留時間1.186分鐘(方法A)。將粗產物用於下一步。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image942
於配有磁性攪拌棒之密封管中使2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(90.00 mg, 0.41 mmol)及2-(6-肼基吡啶-3-基)噁唑 (73.00 mg, 0.41 mmol)懸浮於乙酸(2 mL)中。將反應混合物加熱至120 °C持續1小時。將反應物減壓濃縮，藉由將殘餘物於乙酸乙酯中漿化而純化，得到呈黃色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(噁唑-2-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(66.9 mg, 0.20 mmol，產率47 %)。LC-MS: m/z= 344 (M+H)+ ，滯留時間4.750分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.13 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.68-8.64 (m, 1H), 8.52-8.47 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 2.50 (s, 3H)。 實例60：化合物60之製備
2-(6-氯吡啶-3-基)噻唑
Figure 02_image944
於5-溴-2-氯吡啶(500.0 mg, 2.60 mmol)及2-(三丁基錫烷基)噻唑(1458.2 mg, 3.90 mmol)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(10.0 mL)中加入雙(三苯膦)二氯化鈀(II) (182.37 mg, 0.26 mmol)。於密封管中將反應物在100 °C下攪拌3小時。將混合物冷卻至室溫並濃縮乾燥。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 20/1），得到2-(6-氯吡啶-3-基)噻唑 (350 mg, 1.77 mmol，產率68%)。LCMS: m/z = 197.0 [M+H]+，滯留時間1.719分鐘(方法A)。
2-(6-肼基吡啶-3-基)噻唑
Figure 02_image946
在110 °C下於密封管中將2-(6-氯吡啶-3-基)噻唑 (300.0 mg, 1.53 mmol)於乙醇(3.0 mL)及水合肼(3.0 mL, 85%水溶液)中之混合物攪拌3小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到2-(6-肼基吡啶-3-基)噻唑 (185 mg, 0.96 mmol，產率63%)。LCMS: m/z = 193.0 [M+H]+，滯留時間1.120分鐘(方法B)。產物純度足夠且直接用於下一步驟。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image948
於配有磁性攪拌棒之密封管中使2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(180.00 mg, 0.83 mmol)及2-(6-肼基吡啶-3-基)噻唑(159.30 mg, 0.83 mmol)懸浮於乙酸(3 mL)中。將反應混合物加熱至120 °C持續1小時。將反應物減壓濃縮，藉由將殘餘物於乙酸乙酯中漿化而純化，得到呈黃色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(214.2 mg, 0.60 mmol，產率72 %)。LC-MS: m/z= 360 (M+H)+ ，滯留時間5.064分鐘(方法A)。1 HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.13 (br, 1H), 9.03 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.67-8.58 (m, 1H), 8.52-8.46 (m, 1H), 8.00 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 3H), 7.84-7.81 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。 實例61：化合物61之製備
2-溴-5-苯基噻唑
Figure 02_image950
於5-苯基噻唑-2-胺(2.0 g, 11.40 mmol)之乙腈溶液(50.0 mL)中添加溴化銅(1.96 g, 13.60 mmol)及亞硝酸叔丁酯(14.0 g, 13.60 mmol)。將混合物於氮氣下在60 °C攪拌0.5小時。將反應溶液冷卻並用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈白色固體之2-溴-5-苯基噻唑(780 mg, 11.40 mmol，產率28.9%)。LC-MS: m/z= 239.9 (M+H)+ ，滯留時間2.202分鐘(方法A)。
2-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基噻唑
Figure 02_image952
於2-溴-5-苯基噻唑(510 mg, 2.10 mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(750.0 mg, 3.14 mmol)及碳酸鉀(869.4 mg, 6.30 mmol)之1,4-二噁烷/水(10.0 mL/2.5 mL)溶液中添加四(三苯基膦)鈀(127.0 mg ,0.11 mmol)。將混合物於氮氣下在120 °C攪拌16.0小時，並冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加入至該溶液中，並分離各層。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈白色固體之2-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基噻唑(200.0 mg, 2.10 mmol，產率34.6%)。LC-MS: m/z= 273.0 (M+H)+ ，滯留時間2.223分鐘(方法A)。
2-(6-肼基吡啶-3-基)-5-苯基噻唑
Figure 02_image954
於2-(6-氯吡啶-3-基)-5-苯基噻唑(400 mg, 1.5 mmol)之乙醇溶液(10.0 mL)中添加水合肼(4.0 mL, 85%水溶液)。於密封管中將混合物在110o C下攪拌2.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之2-(6-肼基吡啶-3-基)-5-苯基噻唑(150.0 mg, 1.50 mmol，產率38.1%)。LC-MS: m/z= 269.1 (M+H)+ ，滯留時間1.538分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(5-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image956
將2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(108.5 mg, 0.50 mmol)及2-(6-肼基吡啶-3-基)-5-苯基噻唑(134.0 mg, 0.50 mmol)於乙酸(3.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(5-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(76.4 mg, 0.50 mmol，產率35.5%)。LC-MS: m/z= 435.9 (M+H)+ ，滯留時間6.278分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.13 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.60 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.08 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.40 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.56 – 2.49 (m, 3H)。 實例62：化合物62之製備
2-溴-4-苯基噻唑
Figure 02_image958
於4-苯基噻唑-2-胺(2.0 g, 11.40 mmol)之乙腈溶液(50.0 mL)中添加溴化銅(1.96 g, 13.60 mmol)及亞硝酸叔丁酯(14.0 g, 13.60 mmol)。將混合物於氮氣下在60 °C攪拌0.5小時。將反應溶液冷卻並用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈白色固體之2-溴-4-苯基噻唑(900 mg, 11.40mmol，產率33.3%)。LC-MS: m/z= 239.9 (M+H)+ ，滯留時間2.204分鐘(方法A)。
2-(6-氯吡啶-3-基)-4-苯基噻唑
Figure 02_image960
於2-溴-4-苯基噻唑(450 mg, 1.90 mmol)、2-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(675.0 mg, 2.80 mmol)及碳酸鉀(786.60 mg, 5.70 mmol)之1,4-二噁烷/水(20.0 mL/5.0 mL)溶液中添加四(三苯基膦)鈀(440.0 mg, 0.38 mmol)。將混合物於氮氣下在120 °C攪拌16小時，並冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加入至該溶液中，並分離各層。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈白色固體之2-(6-氯吡啶-3-基)-4-苯基噻唑(220.0 mg, 1.90 mmol，產率43.1%)。LC-MS: m/z= 273.0 (M+H)+ ，滯留時間2.228分鐘(方法A)。
2-(6-肼基吡啶-3-基)-4-苯基噻唑
Figure 02_image962
於2-(6-氯吡啶-3-基)-4-苯基噻唑(400 mg, 1.5 mmol)之乙醇溶液(10.0 mL)中添加水合肼(4.0 mL, 85%水溶液)。於密封管中將混合物在110o C下攪拌2.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈白色固體之2-(6-肼基吡啶-3-基)-4-苯基噻唑(140.0 mg, 1.50 mmol，產率36.10%)。LC-MS: m/z= 269.1 (M+H)+ ，滯留時間1.552分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(4-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image964
將2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(81.0 mg 0.37 mmol)及2-(6-肼基吡啶-3-基)-4-苯基噻唑(100.0 mg, 0.37 mmol)於乙酸(3.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(4-苯基噻唑-2-基)吡啶-2-基)-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(97.5 mg, 0.37 mmol，產率59.9 %)。LC-MS: m/z= 435.9 (M+H)+ ，滯留時間6.385分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.15 (s, 1H), 9.04 (d,J = 4 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.92 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d,J = 8.0 Hz, 2H), 7.50 (t,J = 8.0 Hz, 2H), 7.41 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 2.52 (m, 3H)。 實例63：化合物63之製備
2-溴-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image966
在室溫下將2-溴-5-碘吡啶(1.00 g, 3.52 mmol)、1H-吡唑(239.8 mg, 3.52 mmol)、碘化亞銅(67.09 mg, 0.35 mmol)、磷酸鉀(1.87 g, 8.81 mmol)及(1R,2R)-環己烷-1,2-二胺(45.6 mg, 0.4 mmol)於1,4-二噁烷(10.0 mL)中之混合物攪拌12小時。將反應溶液用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 6/1），得到呈黃色固體之2-溴-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(220 mg, 2.85 mmol，產率81.12%)。LCMS: m/z = 224.1 (M+H)+ ，滯留時間1.55分鐘(方法A)。
2-肼基-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image968
於2-溴-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(200 mg, 0.89 mmol)之乙醇溶液(2.0 mL)中添加水合肼(223.2 mg, 4.46 mmol, 85%水溶液)。於密封管中將混合物在100o C下攪拌2小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機層分離，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之2-肼基-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶(140 mg, 0.80 mmol，產率90.32%)。LCMS: m/z = 176.1 (M+H)+ ，滯留時間1.01分鐘(方法B)。
4-(1-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image970
將(E)-2-(4-氰基苯基)-3-(二甲基胺基)丙烯酸甲酯(210.3 mg, 0.91 mmol)及2-肼基-5-(1H -吡唑-1-基)吡啶(0.14 g, 0.8 mmol)於乙酸(5.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(1-(5-(1H -吡唑-1-基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H -吡唑-4-基)苯甲腈(47.5 mg, 0.14 mmol，產率17.3%)。LC-MS: m/z= 343.0 (M+H)+ ，滯留時間4.72分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.01 (s, 1H), 8.96 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 8.61 (d,J = 2.4 Hz, 2H), 8.50 – 8.27 (m, 1H), 7.97 – 7.88 (m, 2H), 7.86 – 7.75 (m, 3H), 6.76 – 6.46 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。 實例64：化合物64之製備
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑
Figure 02_image972
於4-溴-1H -吡唑(2.9 g, 20.0 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(7.68 g, 30.0 mmol)及乙酸鉀(3.8 g, 40.0 mmol)之1,4-二噁烷(100.0 mL)溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.5 g, 2.0 mmol)。將混合物於氮氣下在100 °C攪拌8.0小時，並冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加入至該溶液中，並分離各層。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。得到粗製4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡唑(1.1 g, 5.64 mmol，產率28.2%)。LC-MS: m/z= 195.0 (M+H)+ ，滯留時間1.70分鐘(方法A)。產物直接用於下一步驟。
4-苯基-1H-吡唑
Figure 02_image974
於溴苯(1.32 g, 8.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吡唑(1.1 g, 5.6 mmol)及碳酸鉀(2.35 g, 17.0 mmol)之N,N -二甲基甲醯胺/水(15.0 mL/3.0 mL)溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (580 mg, 0.8 mmol)。將混合物於氮氣下在100 °C攪拌4.0小時，並冷卻至室溫。將乙酸乙酯及水加入至該溶液中，並分離各層。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 3/1），得到呈黃色固體之4-苯基-1H -吡唑(600 mg, 6.32 mmol，產率74.4%)。LC-MS: m/z= 145.0 (M+H)+ ，滯留時間1.65分鐘(方法A)。
2-溴-5-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image976
將2-溴-5-碘吡啶(1.0 g, 3.52 mmol)、4-苯基-1H -吡唑(500 mg, 3.5 mmol)、碘化亞銅(67.09 mg, 0.35 mmol)、磷酸鉀(1.87 g, 8.81 mmol)、(1R ,2R )-環己烷-1,2-二胺(45.6 mg, 0.4 mmol)於1,4-二噁烷溶液(10.0 mL)中之混合物在100 °C下攪拌4.0小時。將反應溶液用乙酸乙酯及水稀釋。將有機層以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 3/1），得到呈黃色油狀物之2-溴-5-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)吡啶(520 mg, 1.74 mmol，產率49.5%)。LC-MS: m/z= 300.0 (M+H)+ ，滯留時間2.05分鐘(方法A)。
2-肼基-5-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶
Figure 02_image978
於2-溴-5-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)吡啶(480 mg, 1.6 mmol)之乙醇溶液(5.0 mL)中添加水合肼(400 mg, 8.0 mmol, 85%水溶液)。於密封管中將混合物在110o C下攪拌2.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之(2-肼基-5-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)吡啶(160 mg, 0.64 mmol，產率39.9 %)。LC-MS: m/z= 252.0 (M+H)+ ，滯留時間1.65分鐘(方法A)。
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image980
將2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(0.1 g, 0.48 mmol)及2-肼基-5-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)吡啶(0.1 g, 0.4 mmol)於乙酸(10.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌0.5小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(4-苯基-1H -吡唑-1-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(42.8 mg, 0.43 mmol，產率25.6%)。LC-MS: m/z= 419.0 (M+H)+ ，滯留時間3.52分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.04 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.73 – 8.58 (m, 1H), 8.54 – 8.40 (m, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 – 7.87 (m, 2H), 7.87 – 7.78 (m, 2H), 7.79 – 7.67 (m, 2H), 7.52 – 7.36 (m, 2H), 7.35 – 7.20 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)。 實例65：化合物65之製備
2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶
Figure 02_image982
將6-氯吡啶-3-硫醇(1.0 g, 6.90 mmol) (實例24的中間產物)、環丙基硼酸(2.97 g, 34.48 mmol)、醋酸銅(2.48 g, 13.8 mmol)及三乙胺(4.19 g, 41.4 mmol)於二氯甲烷 (50.0 mL)中之混合物於氧氣下在40 °C攪拌12.0小時。接著將反應混合物過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶(900 mg, 4.86 mmol，產率70.9%)。LC-MS: m/z= 186.1 (M+H)+ ，滯留時間2.04分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶
Figure 02_image984
在0o C下於2-氯-5-(環丙基硫基)吡啶(900 mg, 4.86 mmol)之二氯甲烷溶液(10.0 mL)中加入3-氯過氧苯甲酸(1.08 g, 5.35 mmol, 85%)。將混合物在此溫度下攪拌1.0小時。用10%氫氧化鈉溶液將反應物鹼化，並以二氯甲烷萃取兩次。將有機層分離，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 5/1），得到呈黃色固體之2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶(900 mg, 4.47 mmol，產率92.1%)。LC-MS: m/z= 202.1 (M+H)+ ，滯留時間1.49分鐘(方法A)。
(S )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮及(R )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image986
向2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)吡啶(900 mg, 4.47 mmol)及胺基甲酸銨(1.39 g, 17.9 mmol)於甲醇(25.0 mL)中之混合物加入(二乙醯氧基碘)苯(4.30 g, 13.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應物用冰水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。分離有機層，用濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1），得到呈黃色漿液之(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(1.2 g，粗產物)。LC-MS: m/z= 217.0 (M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
其係藉由掌性製備型HPLC分離兩種呈黃色固體之異構體：(S )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(400 mg, 1.85 mmol)及(R )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(430 mg, 1.99 mmol)。
(S )-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image988
於(S )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(120 mg, 0.56 mmol)之乙醇溶液(10.0 mL)中添加水合肼(180 mg, 2.87 mmol, 85%水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之(S)-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(120 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 213.0 (M+H)+ ，滯留時間0.35分鐘(方法A)。
(R )-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image990
於(R )-(6-氯吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(120 mg, 0.56 mmol)之乙醇溶液(10.0 mL)中添加水合肼(180 mg, 2.87 mmol, 85%水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之(R )-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(130 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 213.0 (M+H)+ ，滯留時間0.35分鐘(方法A)。
(S )-(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image992
將2-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(130 mg, 0.56 mmol) (實例1的中間產物)及(S )-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(100 mg, 0.47 mmol)於乙酸(5.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(S)-(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(37.95 mg, 0.10 mmol，產率20.8%)。LC-MS: m/z= 389.0 (M+H)+ ，滯留時間7.68分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.73 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.69 – 8.51 (m, 1H), 8.37 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (d,J = 8.5 Hz, 2H), 4.55 (s, 1H), 2.87 – 2.71 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.28 – 1.10 (m, 1H), 1.07 – 0.85 (m, 3H)。 實例66：化合物66之製備
(R )-(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image994
將2-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(130 mg, 0.56 mmol) (實例1的中間產物)及(R )-環丙基(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(100 mg, 0.47 mmol)於乙酸(5.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R )-(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(49.9 mg, 0.13 mmol，產率27.4%)。LC-MS: m/z= 389.0 (M+H)+ ，滯留時間7.68分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.74 (s, 1H), 8.85 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.63 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 8.38 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 7.44 (d,J = 8.6 Hz, 2H), 4.56 (s, 1H), 2.85 – 2.72 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.21 – 1.12 (m, 1H), 1.09 – 0.84 (m, 3H)。 實例67：化合物67之製備
N-(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺
Figure 02_image996
在120o C下將2-(4-氯苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(258.00 mg, 1.07 mmol)及N -(6-肼基吡啶-3-基)甲烷磺醯胺 (217.0 mg, 1.07 mmol) (實例6的中間產物)之乙酸溶液(5.0 mL)攪拌1.0小時並濃縮至乾燥。將殘餘物與乙酸乙酯一同研磨並過濾，得到呈白色固體之N -(6-(4-(4-氯苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)甲烷磺醯胺 (210 mg, 1.07 mmol，產率53.4%)。LC-MS: m/z= 378.9 (M+H)+ ，滯留時間4.70分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 12.52 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.31 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.43 (d,J =8.0 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 實例68：化合物68之製備
3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯
Figure 02_image998
於氮氣下在120 °C將5-溴-2-氯-4-甲基吡啶(4.3 g, 20.9 mmol)、3-巰基丙酸2-乙基己酯(4.5 g, 20.9 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(5.4 g, 41.8 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.3 g, 2.1 mmol)及三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.96 g, 1.1 mmol)於甲苯(100.0 mL)中之混合物攪拌12小時並冷卻。將反應物用冰水稀釋並用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層分離，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 3/1），得到呈褐色油狀物之3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(3.2 g, 9.32 mmol，產率44.6%)。LC-MS: m/z= 344.0 (M+H)+ ，滯留時間2.50分鐘(方法A)。
6-氯-4-甲基吡啶-3-硫醇
Figure 02_image1000
在-78 °C下於3-((6-氯-4-甲基吡啶-3-基)硫基)丙酸2-乙基己酯(3.4 g, 10 mmol)之無水四氫呋喃溶液(100.0 mL)中添加第三-丁氧化鉀(15.0 mL, 15.0 mmol, 1M之四氫呋喃溶液)。使該混合物升溫至0 °C並保持攪拌另外30分鐘。用飽和氯化銨溶液使反應物淬滅並以乙酸乙酯萃取兩次。將有機層分離，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 5/1），得到呈黃色油狀物之6-氯-4-甲基吡啶-3-硫醇(1.0 g, 6.25 mmol，產率62.5%)。LC-MS: m/z= 160.0 (M+H)+ ，滯留時間1.82分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環丙基硫基)-4-甲基吡啶
Figure 02_image1002
將6-氯-4-甲基吡啶-3-硫醇(1.59g, 10.0 mmol)、環丙基硼酸(0.43 g, 50.0 mmol)、醋酸銅(3.5 g, 20.0 mmol)及三乙胺(6.07 g, 60.0 mmol)於二氯甲烷(100.0 mL)中之混合物於氧氣下在40 °C攪拌12.0小時。接著將反應混合物過濾並將濾液濃縮以得到殘餘物。殘餘物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 10/1），得到呈黃色油狀物之2-氯-5-(環丙基硫基)-4-甲基吡啶(200 mg, 1.0 mmol，產率10%)。LC-MS: m/z= 200.0 (M+H)+ ，滯留時間2.06分鐘(方法A)。
2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)-4-甲基吡啶
Figure 02_image1004
在0o C下於2-氯-5-(環丙基硫基)-4-甲基吡啶(200 mg, 1.0 mmol)之二氯甲烷溶液(20.0 mL)中加入3-氯過氧苯甲酸(200 mg, 1.0 mmol, 85%)。將混合物在此溫度下攪拌2.0小時。用10%氫氧化鈉溶液將反應物鹼化，並以二氯甲烷萃取兩次。將有機層分離，以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯= 5/1），得到呈黃色固體之2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)-4-甲基吡啶(200 mg, 0.92 mmol，產率92.5%)。LC-MS: m/z= 216.0 (M+H)+ ，滯留時間1.55分鐘(方法A)。
(S )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮及(R )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image1006
向2-氯-5-(環丙基亞磺醯基)-4-甲基吡啶(200 mg, 1.0 mmol)及胺基甲酸銨(300 mg, 4.0 mmol)於甲醇(20.0 mL)中之混合物加入(二乙醯氧基碘)苯(1.0 g, 3.0 mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘並冷卻。將反應物用冰水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。分離有機層，用濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。粗產物經急驟層析法純化（石油醚/乙酸乙酯 = 2/1），得到呈黃色漿液之(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(200 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 231.0 (M+H)+ ，滯留時間0.55分鐘(方法A)。
其係藉由掌性製備型HPLC分離以得到兩種呈黃色固體之異構體：(S )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(80 mg, 0.35 mmol)；及(R )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(80 mg, 0.35 mmol)。
(S )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image1008
於(S )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(80 mg, 0.34 mmol)之乙醇溶液(5.0 mL)中添加水合肼(73 mg, 1.15 mmol, 85%水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之(S )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(64 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 227.0 (M+H)+ ，滯留時間0.34分鐘(方法A)。
(R )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮
Figure 02_image1010
於(R )-(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)(環丙基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(80 mg, 0.34 mmol)之乙醇溶液(5.0 mL)中添加水合肼(73 mg, 1.15 mmol, 85%水溶液)。將混合物在80o C下攪拌4.0小時。將混合物冷卻並濃縮至乾燥。使殘餘物分配於乙酸乙酯與水之間。將有機相以濃鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並濃縮。將殘餘物與石油醚一同研磨並過濾，得到呈黃色固體之(R )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(66 mg，粗產物)。LC-MS: m/z= 227.0 (M+H)+ ，滯留時間0.34分鐘(方法A)。
(S )-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1012
將2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(70 mg, 0.31 mmol)及(S )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(60 mg，粗產物)於乙酸(8.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(S )-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(30.5 mg, 0.08 mmol，產率29.8%)。LC-MS: m/z= 394.0 (M+H)+ ，滯留時間3.68分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.16 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.96 – 7.87 (m, 2H), 7.86 – 7.78 (m, 2H), 3.00 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.20 – 0.77 (m, 4H)。 實例69：化合物69之製備
(R )-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1014
將2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸甲酯(70 mg, 0.31 mmol)及(S )-環丙基(6-肼基-4-甲基吡啶-3-基)(亞胺基)-λ6 -硫酮(66 mg，粗產物)於乙酸(5.0 mL)中之混合物在120 °C下攪拌1.0小時並濃縮。所得殘餘物經逆相製備型HPLC純化，得到呈白色固體之(R )-4-(1-(5-(環丙烷磺醯亞胺基)-4-甲基吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈(31.5 mg, 0.08 mmol，產率25.9%)。LC-MS: m/z= 394.0 (M+H)+ ，滯留時間3.69分鐘(方法A)。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ 13.17 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.14 – 7.69 (m, 4H), 3.00 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.13 – 0.82 (m, 4H)。 實例70：化合物70之製備
6-氯-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1016
於6-氯-4-甲基吡啶-3-磺醯氯(200 mg, 0.88 mmol)之DCM (3 mL)溶液中加入苯胺(206 mg, 2.21 mmol)。將反應物在室溫下攪拌約0.5小時。以TLC分析指示反應完成後，將所得混合物濃縮，將粗製固體用水及稀HCl溶液(2N, 10 mL)洗滌。在過濾後，得到225 mg所要產物。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.82 (s, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 7.20-7.11 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 2.59 (s, 3H)。
6-肼基-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1018
於6-氯-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺 (205 mg, 0.73 mmol)在水(1 mL)及EtOH (5 mL)中之混合物加入水合肼(2 mL)。將反應物在100o C下攪拌過夜。以TLC分析指示反應完成後，將所得混合物直接濃縮，得到250 mg粗製固體，且其未經進一步純化即用於下個步驟中。LC-MS (ESI+): m/z 279 (M+H)+ 。
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1020
向6-肼基-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺(200 mg, 0.72 mmol)於AcOH (5 ml)中之混合物加入2-(4-氰基苯基)-3-側氧基丁酸乙酯(499 mg, 2.16 mmol)。將混合物在100o C下攪拌3小時。以TLC分析指示反應完成後，將反應物濃縮至乾燥。粗產物經製備型HPLC純化。得到35.1 mg所要產物。LC-MS (ESI-): m/z 444 (M-H)- ; HPLC純度: 98.6%;1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.74 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 4H), 7.31-7.30 (m, 1H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.43 (s, 3H)。 實例71：化合物71之製備
6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-環丙基-4-甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1022
本化合物係使用N-環丙基-6-肼基-4-甲基吡啶-3-磺醯胺，依據製備6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺的方法合成。LC-MS (ESI- ): m/z 408 (M-H)- ; HPLC純度為98.5%;1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.89 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (s, 4H), 5.03 (s, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.50-2.41 (m, 4H), 0.69-0.60 (m, 2H), 0.52-0.44 (m, 2H)。 實例72：化合物72之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(4-甲基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1024
本化合物係使用2-肼基-4-甲基-5-(吡咯啶-1-基磺醯基)吡啶，依據製備6-(4-(4-氰基苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-4-甲基-N-苯基吡啶-3-磺醯胺的方法合成。LC-MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+ ; HPLC純度為99.3%;1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 12.80 (brs, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.69 (s, 4H), 3.37 (t,J = 6.6 Hz, 4H), 2.74 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.94-1.99 (m, 4H)。實例 7 3 ：化合物 7 3 之製備
4-(1-(5-(N,S-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1026
本化合物係依據實例15的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 4 ：化合物 7 4 之製備
4-(1-(5-(N,R-二甲基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1028
本化合物係依據實例15的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(甲基亞胺基)-λ6 -硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 5 ：化合物 7 5 之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1030
本化合物係依據實例20的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6-硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 6 ：化合物 7 6 之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(苯基磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1032
本化合物係依據實例20的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(亞胺基)(苯基)-λ6-硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 7 ：化合物 7 7 之製備
6-(4-(4-氰苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1034
本化合物係依據實例25的製備方法合成。外消旋混合物((二甲基胺基)(6-肼基吡啶-3-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 8 ：化合物 7 8 之製備
6-(4-(4-氰苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1036
本化合物係依據實例25的製備方法合成。外消旋混合物((二甲基胺基)(6-肼基吡啶-3-基)(側氧基)-λ6-亞氫硫)胺基甲酸第三丁酯係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 7 9 ：化合物 7 9 之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(N-甲基環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1038
本化合物係依據類似於實例15的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(環丙基亞胺基)-λ6 -硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 80 ：化合物 80 之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(N-甲基環丙烷磺醯亞胺基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1040
本化合物係依據類似於實例15的製備方法合成。外消旋混合物(6-肼基吡啶-3-基)(甲基)(環丙基亞胺基)-λ6 -硫酮係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 81 ：化合物 81 之製備
6-(4-(4-氰苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N,N'-三甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1042
本化合物係依據類似於實例25的製備方法合成。外消旋混合物6-肼基-N,N,N'-三甲基吡啶-3-磺醯胺係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 82 ：化合物 82 之製備
6-(4-(4-氰苯基)-5-羥基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N,N'-三甲基吡啶-3-磺醯胺
Figure 02_image1044
本化合物係依據類似於實例25的製備方法合成。外消旋混合物6-肼基-N,N,N'-三甲基吡啶-3-磺醯胺係藉由掌性製備型HPLC分離。實例 83 ：化合物 83 之製備
4-(5-羥基-3-甲基-1-(5-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯甲腈
Figure 02_image1046
本化合物係依據類似於實例61的製備方法合成。 活體外測定法展現PHD抑制作用
判定本發明所選化合物之酶最大半抑制濃度(IC50 )值。
利用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)測定法判定PHD抑制劑對於全長人類脯胺醯基-4-羥化酶結構域(PHD)酶PHD1、PHD2及PHD3之酶最大半抑制濃度(IC50 )值。TR-FRET測定法係基於羥基化HIF-1α肽與由VHL、EloB及EloC所形成之複合體(VBC)的特定結合而開發，以產生螢光信號。TR-FRET之鋱(Tb)-供體（單株抗體抗6His-Tb-穴狀化合物Gold）及D2-受體（鏈黴親合素[SA]-D2）係分別連結VBC複合體及HIF-1α肽。VBC複合體在被羥基化時會特異性地結合HIF-1α肽，使能量可從TR-FRET供體轉移到受體（圖 1 ）。 材料及方法
除非另有說明，所有的化學品與材料皆為標準實驗室等級且購自Sigma-Aldrich公司 (St. Louis, MO, USA)。 試劑 TR-FRET試劑
單株抗體抗6His-Tb-穴狀化合物Gold (目錄編號61HI2TLA)及鏈黴親合素[SA]-D2 (目錄編號610SADLA)係購自CisBio國際公司(Bedford, MA, USA)。
代表胺基酸547至581且包含脯胺酸564 PHD2羥化位置之N-端生物素化HIF-1α C35合成肽係購自California Peptide Research公司(Salt Lake City, UT, USA)。 重組蛋白 VBC複合體
His標記之重組VHL蛋白，EloB及EloC複合體(His-VBC)，係由Axxam公司(Milan, Italy)供應。重組人類(美國國家生物技術資訊中心[NCBI]登錄號NP_00542.1)在胺基酸55至213的C端係含有His標記且稱為VHL-His。VHL-His在E. coli 中係與全長人類EloB (NCBI登錄號Q15370.1)及全長人類EloC (NCBI登錄號Q15369.1)一起表現，且藉由親和性層析法在鎳-氮基三乙酸(Ni-NTA)管柱上呈His-VBC複合體純化出。以十二烷基磺酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)評估純度(~80%)。 PHD1
重組人類PHD1蛋白(目錄編號81064，批號24717001)係購自Active Motif公司(Carlsbad, CA, USA)。PHD1係於一桿狀病毒表現系統中以具有N-端FLAG標籤(分子量44.9 kDa)之全長蛋白表現(NCBI登錄號NP_542770.2)。以SDS-PAGE評估純度(＞90%)。 PHD2
全長人類PHD2酶係由Beryllium公司(Bedford, MA, USA)以桿狀病毒感染的昆蟲細胞(BIIC)表現系統產生。該PHD2構築體含有PHD2的胺基酸1至426 (UniProt Knowledgebase[UniProtKB]/Swiss-Prot accession編號Q9GZT9.1)，與His標籤及在N-端的Tobacco Etch Virus (TEV)蛋白酶裂解位置。該構築體係於Sf9昆蟲細胞中表現，藉由Ni-NTA管柱純化並用TEV蛋白酶酶切移除His標籤。以SDS-PAGE評估最終切割蛋白純度且發現純度＞94 %。 PHD3
重組人類PHD3蛋白(分子量31.1 kDa)係購自Active Motif公司(Carlsbad, CA, USA)。其係於E. coli 中以具有N-端6-His標籤(目錄號81033，批號24417001)之全長蛋白表現(NCBI登錄號NP_071356.1)。以SDS-PAGE評估純度且發現純度＞75%。 PHD抑制劑。
合成小分子PHD抑制劑並確認其身分係如本文所述。 TR-FRET測定法流程
PHD抑制劑化合物係於白色384孔Optiplate微量盤(目錄編號6007290, Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)中以10 μL反應體積與PHD酶預培育。為此，用稀釋緩衝液(50 mM HEPES [4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸] pH 7.5, 50 mM氯化鈉[NaCl], 0.01% Tween-20, 0.01%純化牛血清蛋白[BSA])將5 μL PHD抑制劑連續稀釋並與5 μL PHD酶混液（在含有PHD酶(60 nM PHD1, 20 nM PHD2, 140 nM PHD3)、40 µM硫酸亞鐵銨(FAS)、4 mM抗壞血酸鈉(Na)之稀釋緩衝液中製備成4X濃縮液）混合。在不旋轉情況下將微量盤在室溫下培育30分鐘。
接著添加將5微升的VBC/抗6His-Tb-穴狀化合物Gold混合液（在含有20 nM His-VBC、1.32 nM單株抗體抗6His-Tb-穴狀化合物Gold之稀釋緩衝液中製備成4X濃縮液）。此步驟之後立即添加5 μL的HIF-1α C35基質混合液（在含有120 nM經生物素標記的HIF-1α C35、132 nM SA-D2、4 μM 2-側氧基戊二酸鹽(2-OG)之稀釋緩衝液中製備成4X濃縮液）以達到20 μL的最終濃度。
最終測定反應物含有50 mM HEPES，pH 7.5，50 mM NaCl、1 μM 2-OG、10 μM FAS、1 mM抗壞血酸鈉、0.01% Tween-20、0.01%純化BSA、30 nM經生物素標記的HIF-1α C35、5 nM His-VBC、0.33 nM單株抗體抗6His-Tb-穴狀化合物Gold、33 nM SA-D2及PHD酶(15 nM PHD1、5 nM PHD2、或35 nM PHD3)與稀釋化合物。
至於PHD抑制劑化合物之IC50 量測，係將反應物在室溫下培育10分鐘並接著在Perkin Elmer EnVision (Waltham, MA, USA)上以激發波長340 nm及發射波長615 nm及665 nm進行讀數。數據表示在615 nm及665 nm的信號強度係數，自動由Envision Manager軟體(Perkin Elmer, Waltham, MA, USA)計算。使用四參數曲線擬合利用GraphPad Prism 7.0 (GraphPad, La Jolla, CA, USA)判定IC50 值(平均值、標準差、平均值標準誤差、幾何平均數及95%信賴區間)，並呈現出針對665 nm及615 nm的計算比率所繪示的化合物濃度。將各濃度化合物以三重複進行TR-FRET測定法，並獨立重複三次。
由基於鄭-普魯薩福(Cheng Prussoff)方程式之IC50 計算Ki： Ki= IC50/(1+ [2-OG]/Km)
PHD1及PHD2測定法中的2-OG最終濃度皆為1 uM。在PHD1測定中2-OG的Km係判定為12.7 nM，而在PHD2測定中2-OG的Km係判定為22.6 nM。 例示性化合物
化合物編號 結構 PHD1 IC50 (nM) PHD2 IC50 (nM) PHD3 IC50 (nM)
    1.
Figure 02_image1048
 A A B
    2.
Figure 02_image1050
 A A A
    3.
Figure 02_image1052
 A A A
    4.
Figure 02_image1054
 A A C
    5.
Figure 02_image1056
 B C D
    6.
Figure 02_image1058
 A A A
    7.
Figure 02_image1060
 A A B
    8.
Figure 02_image1062
 A A B
    9.
Figure 02_image1064
 A A B
   10.
Figure 02_image1066
 A A B
   11.
Figure 02_image1068
 A A A
   12.
Figure 02_image1070
 A A A
   13.
Figure 02_image1072
 A A B
   14.
Figure 02_image1074
 A A --
   15.
Figure 02_image1076
 A A A
   16.
Figure 02_image1078
 A A --
   17.
Figure 02_image1080
 A A --
   18.
Figure 02_image1082
 A A --
   19.
Figure 02_image1084
 A A --
   20.
Figure 02_image1086
 A A --
   21.
Figure 02_image1088
 A A --
   22.
Figure 02_image1090
 A A --
   23.
Figure 02_image1092
 A A --
   24.
Figure 02_image1094
 A A --
   25.
Figure 02_image1096
 A A --
   26.
Figure 02_image1098
 A A --
   27.
Figure 02_image1100
 A A A
   28.
Figure 02_image1102
 A B --
   29.
Figure 02_image1104
 A A --
   30.
Figure 02_image1106
 A A --
   31.
Figure 02_image1108
 A B --
   32.
Figure 02_image1110
 B B --
   33.
Figure 02_image1112
 A A --
   34.
Figure 02_image1114
 A A A
   35.
Figure 02_image1116
 A A A
   36.
Figure 02_image1118
 A A B
   37.
Figure 02_image1120
 A A --
   38.
Figure 02_image1122
 A A --
   39.
Figure 02_image1124
 A A --
   40.
Figure 02_image1126
 A A --
   41.
Figure 02_image1128
 A A --
   42.
Figure 02_image1130
 A A --
   43.
Figure 02_image1132
 A A --
   44.
Figure 02_image1134
 B B C
   45.
Figure 02_image1136
 C C --
   46.
Figure 02_image1138
 A A --
   47.
Figure 02_image1140
 A A --
   48.
Figure 02_image1142
 B B --
   49.
Figure 02_image1144
 B B --
   50.
Figure 02_image1146
 A A --
   51.
Figure 02_image1148
 A A --
   52.
Figure 02_image1150
 A A --
   53.
Figure 02_image1152
 A A --
   54.
Figure 02_image1154
 A A --
   55.
Figure 02_image1156
 A A A
   56.
Figure 02_image1158
 A A A
   57.
Figure 02_image1160
 A A --
   58.
Figure 02_image1162
 A A B
   59.
Figure 02_image1164
 A A --
   60.
Figure 02_image1166
 A B --
   61.
Figure 02_image1168
 A D --
   62.
Figure 02_image1170
 B D --
   63.
Figure 02_image1172
 A B ---
   64.
Figure 02_image1174
 A B --
   65.
Figure 02_image1176
 A A --
   66.
Figure 02_image1178
 A A --
   67.
Figure 02_image1180
 A A --
   68.
Figure 02_image1182
 A A --
   69.
Figure 02_image1184
 A A --
   70.
Figure 02_image1186
 A B --
   71.
Figure 02_image1188
 A A --
   72.
Figure 02_image1190
 A A --
   73.
Figure 02_image1192
 -- -- --
   74.
Figure 02_image1194
 -- -- --
   75.
Figure 02_image1196
 -- -- --
   76.
Figure 02_image1198
 -- -- --
   77.
Figure 02_image1200
 -- -- --
   78.
Figure 02_image1202
 -- -- --
   79.
Figure 02_image1204
 -- -- --
   80.
Figure 02_image1206
 -- -- --
   81.
Figure 02_image1208
 -- -- --
   82.
Figure 02_image1210
 -- -- --
   83.
Figure 02_image1212
 -- -- --
符號說明：A = IC50 ＜ 100 nM                     B = 100 nM ≤ IC50 ＜ 1000 nM                     C = 1000 nM ≤ IC50 ＜ 10000 nM                     D = IC50 ≥ 10000 nM
熟習此技藝者可由進行的說明而容易確認本發明之必須特性，且在不偏離其精神與範圍下，可施行本發明之各種改變與修飾以使其適合各種用途與條件。
所有於本申請案中所提及之美國或外國參考文獻、專利或專利申請案係如同在本文寫入般以全文引用方式併入本文中。若出現任何不一致之處，以本文字面意義上揭露的資料為準。
圖 1 為顯現用於PHD酶(PHD1、PHD2及PHD3)之TR-FRET測定法原理之例示性示意圖。在2-側氧基戊二酸鹽及O2 存在下，PHD酶將生物素標記之HIF-1α肽之脯胺酸564羥化而導致生物素標記之HIF-1α-羥脯胺酸、琥珀酸鹽及CO2 的生成。與His標記之VHL蛋白、EloB、EloC複合體(His-VBC)結合之供體螢光團複合體單株抗體抗6His-鋱(Tb)-穴狀化合物Gold與HIF-1α-羥脯胺酸結合之受體螢光團SA-D2複合體所產生的近接導致了螢光共振能量轉移信號可被偵測及定量。
Figure 110109980-A0101-11-0002-3

Claims (198)

  1. 一種式A化合物，
    Figure 03_image1214
    (A) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或C3-6 環烷基； Ar1 為芳基或雜芳基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素、CN、OH、視情況經CN或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；以及 Ar2 為吡啶-2-基，其視情況經選自以下之一或多個基團取代：鹵素；胺基；醯胺基；OH；磺醯基；亞磺醯基；羰基；磷醯基；C3‑6 環烷基；視情況經磺醯基或=O取代之C3‑6 雜環烷基；視情況經羰基或一或多個鹵素取代之C1-3 烷基；及視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
  2. 如請求項1之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中Ar1 為
    Figure 03_image1216
    ，其中 X為N或CR1a ； Y與Z獨立地為CH或N； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基；以及 m為1、2、3或4。
  4. 如請求項3之化合物，其中Ar1 為
    Figure 03_image1218
    。
  5. 如請求項3之化合物，其中Ar1 為
    Figure 03_image1220
    ，其中 R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中Ar2 為
    Figure 03_image1222
    ，其中 R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基、或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO­2 R22 ； R9 、R12 、R13 、R14 、R15 和R20 每一者獨立地為C1-3 烷基； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R4 、R5 、R18 、R19 、R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； p為1、2或 3；以及 n為0、1、2或3。
  7. 如請求項6之化合物，其中Ar2 為 (a)
    Figure 03_image1224
    ，其中R3 選自由以下組成之群：F、Cl、Br及I； 或 (b)
    Figure 03_image1226
    ，其中 R11 為COR21 或SO2 R22 ； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；以及 R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
  8. 如請求項7之化合物，其中R22 為CH3 、CH2 CH3 、CH2 COOH、NHCH3 或N(CH3 )2 ； 或 其中R21 為
    Figure 03_image1228
    、
    Figure 03_image1230
    、
    Figure 03_image1232
    、或CH2 CH3 。
  9. 如請求項6之化合物，其中Ar2 為
    Figure 03_image1234
    ，其中 (a) R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基；以及 R14 為C1-3 烷基； 或 (b) R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
  10. 如請求項9之化合物，其中該環烷基或視情況經取代之雜環烷基，選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1236
    、
    Figure 03_image1238
    、
    Figure 03_image1240
    、
    Figure 03_image1242
    、及
    Figure 03_image1244
    ；或 其中該視情況經取代之雜芳基選自由以下組成之群：
    Figure 03_image1246
    、
    Figure 03_image1248
    、
    Figure 03_image1250
    、
    Figure 03_image1252
    、
    Figure 03_image1254
    、
    Figure 03_image1256
    、
    Figure 03_image1258
    、
    Figure 03_image1260
    、
    Figure 03_image1262
    、
    Figure 03_image1264
    、
    Figure 03_image1266
    、
    Figure 03_image1268
    、及
    Figure 03_image1270
    。
  11. 如請求項1之化合物，其具有依據式I之結構：
    Figure 03_image1272
    (I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR1a ； Y和Z獨立地為CH或N； A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH、或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R9 為C1-3 烷基; R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R12 和R13 每一者獨立地為C1-3 烷基； R14 為C1-3 烷基； R15 為C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R20 為C1-3 烷基； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R23 和R24 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4； n為0、1、2或3；以及 p為1、2或3。
  12. 如請求項1之化合物，其具有依據式II之結構：
    Figure 03_image1274
    (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR1a ； Z為CH或N； A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH、或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、 SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R9 為C1-3 烷基； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R12 和R13 每一者係獨立地為C1-3 烷基； R14 為C1-3 烷基； R15 為C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； R18 和R19 獨立地為H或C1-3 烷基； R20 為C1-3 烷基; R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4； n為0、1、2或3；以及 p為1、2或3。
  13. 如請求項1之化合物，其具有依據式III之結構：
    Figure 03_image1276
    (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為SO2 R6 、SOR7 R8 、SOR9 、COR10 、(CH2 )p COOH、NHR11 、POR12 R13 、鹵素、環烷基、視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基、視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基、或視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R9 為C1-3 烷基； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R12 和R13 每一者係獨立地為C1-3 烷基; R14 為C1-3 烷基； R15 為C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； R18 和R19 獨立地為H或C1-3 烷基； R20 為C1-3 烷基； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4； n為0、1、2或3；以及 p為1、2或3。
  14. 如請求項1之化合物，其具有依據式IV之結構：
    Figure 03_image1278
    (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ； R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  15. 如請求項14之化合物，其中R1 為C1-3 烷基。
  16. 如請求項15之化合物，其中R1 為CH3 。
  17. 如請求項14之化合物，其具有式IVa之結構：
    Figure 03_image1280
    (IVa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基； R1a 為CN或鹵素； R2 選自由以下組成之群：氫或C1-3 烷基組成； R7 為C1-3 烷基、C3-5 環烷基、苯基或NR18 R19 ； R8 為NH、NCN或NCH3 ；以及 R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
  18. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R1a 為CN。
  19. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R1a 為鹵素。
  20. 如請求項19之化合物，其中R1a 為Cl。
  21. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  22. 如請求項21之化合物，其中A為CH3 。
  23. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R2 為C1-3 烷基。
  24. 如請求項23之化合物，其中R2 為CH3 。
  25. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R7 為C1-3 烷基。
  26. 如請求項25之化合物，其中R7 為CH3 。
  27. 如請求項25之化合物，其中R7 為CH(CH3 )2 。
  28. 如請求項25之化合物，其中R7 為CH2 CH3 。
  29. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R7 為C3-5 環烷基。
  30. 如請求項29之化合物，其中R7 為環丙基。
  31. 如請求項29之化合物，其中R7 為環戊基。
  32. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R7 為苯基。
  33. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R7 為NR18 R19 ，以及其中R18 和R19 每一者獨立地為H或C1-3 烷基。
  34. 如請求項33之化合物，其中R18 和R19 獨立地為H。
  35. 如請求項33之化合物，其中R18 為H，以及R19 為C1-3 烷基。
  36. 如請求項35之化合物，其中R19 為CH3 。
  37. 如請求項33之化合物，其中R18 和R19 獨立地為CH3 。
  38. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R8 為NH。
  39. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R8 為NCN。
  40. 如請求項14至17中任一項之化合物，其中R8 為NCH3 。
  41. 如請求項1之化合物，其具有依據式V之結構：
    Figure 03_image1282
    (V) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： X為N或CR1a ； Z為N或CH； A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R6 為C1-3 烷基、NHCOR15 、NR16 R17 或苯基；以及 R15 為C1-3 烷基； R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  42. 如請求項41之化合物，其中X為N。
  43. 如請求項41之化合物，其中X為CR1a 。
  44. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  45. 如請求項44之化合物，其中A為CH3 。
  46. 如請求項44之化合物，其中A為CH2 CH3 。
  47. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中A為環烷基。
  48. 如請求項47之化合物，其中A為環丙基。
  49. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為CN。
  50. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為鹵素。
  51. 如請求項50之化合物，其中R1a 為Cl。
  52. 如請求項50之化合物，其中R1a 為F。
  53. 如請求項50之化合物，其中R1a 為Br。
  54. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為C1-3 烷氧基。
  55. 如請求項54之化合物，其中R1a 為甲氧基。
  56. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為H。
  57. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為視情況經CN取代之C1-3 烷基。
  58. 如請求項57之化合物，其中R1a 為CH2 CN。
  59. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1a 為OH。
  60. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中Z為CH。
  61. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中Z為N。
  62. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1 為H。
  63. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1 為C1-3 烷基。
  64. 如請求項63之化合物，其中R1 為CH3 。
  65. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1 為C1-3 烷氧基。
  66. 如請求項65之化合物，其中R1 為甲氧基。
  67. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R1 為CN。
  68. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R2 為H。
  69. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R2 為C1-3 烷基。
  70. 如請求項69之化合物，其中R2 為CH3 。
  71. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R6 為C1-3 烷基。
  72. 如請求項71之化合物，其中R6 為CH3 。
  73. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R6 為NHCOR15 ，以及其中R15 為C1-3 烷基。
  74. 如請求項73之化合物，其中R15 為CH3 。
  75. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R6 為NR16 R17 ，以及其中R16 和R17 每一者獨立地為H、C1-3 烷基、芳基、環烷基，或其中R16 與R17 共同與其連結之碳形成一雜環烷基。
  76. 如請求項75之化合物，其中R6 為NH2 。
  77. 如請求項41至43中任一項之化合物，其中R6 為苯基。
  78. 如請求項1之化合物，其具有依據式VI之結構：
    Figure 03_image1284
    (VI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R14 為C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  79. 如請求項78之化合物，其具有依據式VIa之結構：
    Figure 03_image1286
    (VIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基； R2 為氫或C1-3 烷基； R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基；以及 R14 為C1-3 烷基。
  80. 如請求項78或79之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  81. 如請求項80之化合物，其中A為CH3 。
  82. 如請求項78或79之化合物，其中R2 為H。
  83. 如請求項78或79之化合物，其中R2 為C1-3 烷基。
  84. 如請求項83之化合物，其中R2 為CH3 。
  85. 如請求項78或79之化合物，其中R3 為環烷基。
  86. 如請求項85之化合物，其中R3 為環丙基。
  87. 如請求項78或79之化合物，其中R3 為環烷基或視情況經SO2 R14 或=O取代之雜環烷基，以及其中R14 為C1-3 烷基。
  88. 如請求項87之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1288
    或
    Figure 03_image1290
    。
  89. 如請求項87之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1292
    。
  90. 如請求項87之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1294
    。
  91. 如請求項1之化合物，其具有依據式VII之結構：
    Figure 03_image1296
    (VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基； R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  92. 如請求項91之化合物，其具有依據式VIIa之結構：
    Figure 03_image1298
    (VIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R2 為氫、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R11 為COR21 或SO2 R22 ； R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基； R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基；以及 R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
  93. 如請求項91或92之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  94. 如請求項93之化合物，其中A為CH3 。
  95. 如請求項91或92之化合物，其中R2 為H。
  96. 如請求項91或92之化合物，其中R2 為C1-3 烷基。
  97. 如請求項96之化合物，其中R2 為CH3 。
  98. 如請求項91或92之化合物，其中R11 為COR21 ，以及其中R21 為雜環烷基、環烷基或C1-3 烷基。
  99. 如請求項98之化合物，其中R21 為雜環烷基。
  100. 如請求項99之化合物，其中R21 為
    Figure 03_image1300
    。
  101. 如請求項99之化合物，其中R21 為
    Figure 03_image1302
    。
  102. 如請求項98之化合物，其中R21 為環烷基。
  103. 如請求項102之化合物，其中R21 為環丙基。
  104. 如請求項98之化合物，其中R21 為C1-3 烷基。
  105. 如請求項104之化合物，其中R21 為CH2 CH3 。
  106. 如請求項91或92之化合物，其中R11 為SO2 R22 ，其中R22 為NR23 R24 或視情況經羧基取代之C1-3 烷基，以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
  107. 如請求項106之化合物，其中R22 為視情況經羧基取代之C1-3 烷基。
  108. 如請求項107之化合物，其中R22 為CH3 。
  109. 如請求項107之化合物，其中R22 為CH2 CH3 。
  110. 如請求項107之化合物，其中R22 為CH2 COOH。
  111. 如請求項106之化合物，其中R22 為NR23 R24 ，以及其中R23 和R24 獨立地為H或C1-3 烷基。
  112. 如請求項111之化合物，其中R22 為NHCH3 。
  113. 如請求項111之化合物，其中R22 為N(CH3 )2 。
  114. 如請求項1之化合物，其具有依據式VIII之結構：
    Figure 03_image1304
    (VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  115. 如請求項114之化合物，其具有依據式VIIIa之結構：
    Figure 03_image1306
    (VIIIa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基；以及 R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
  116. 如請求項114或115之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  117. 如請求項116之化合物，其中A為CH3 。
  118. 如請求項114或115之化合物，其中R3 為雜芳基。
  119. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1308
    。
  120. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1310
    。
  121. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1312
    。
  122. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1314
    。
  123. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1316
    。
  124. 如請求項118之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1318
    。
  125. 如請求項114或115之化合物，其中R3 為視情況經C1-3 烷基或苯基取代之雜芳基。
  126. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1320
    。
  127. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1322
    。
  128. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1324
    。
  129. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1326
    。
  130. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1328
    。
  131. 如請求項125之化合物，其中R3 為
    Figure 03_image1330
    。
  132. 如請求項1之化合物，其具有依據式IX之結構：
    Figure 03_image1332
    (IX) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ； R20 為C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  133. 如請求項132之化合物，其具有依據式IXa之結構：
    Figure 03_image1334
    (IXa) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基； R1a 為CN或鹵素； R10 為C1-3 烷基或NHSO2 R20 ；以及 R20 為C1-3 烷基。
  134. 如請求項132或133之化合物，其中R1a 為CN。
  135. 如請求項132或133之化合物，其中R1a 為鹵素。
  136. 如請求項135之化合物，其中R1a 為Cl。
  137. 如請求項132或133之化合物，其中R10 為C1-3 烷基。
  138. 如請求項137之化合物，其中R10 為CH3 。
  139. 如請求項137之化合物，其中R10 為CH(CH3 )2 。
  140. 如請求項137之化合物，其中R10 為CH2 CH3 。
  141. 如請求項132或133之化合物，其中R10 為NHSO2 R20 ，以及其中R20 為C1-3 烷基。
  142. 如請求項141之化合物，其中R20 為CH3 。
  143. 如請求項1之化合物，其具有依據式X之結構：
    Figure 03_image1336
    (X) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R9 為C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  144. 如請求項143之化合物，其中R1a 為CN。
  145. 如請求項143或144之化合物，其中R1 為H。
  146. 如請求項143或144之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  147. 如請求項146之化合物，其中A為CH3 。
  148. 如請求項143或144之化合物，其中R2 為H。
  149. 如請求項143或144之化合物，其中R9 為C1-3 烷基。
  150. 如請求項149之化合物，其中R9 為CH3 。
  151. 如請求項1之化合物，其具有依據式XI之結構：
    Figure 03_image1338
    (XI) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4； n為0、1、2或3；以及 p為1、2或3。
  152. 如請求項151之化合物，其中R1a 為CN。
  153. 如請求項151或152之化合物，其中R1 為H。
  154. 如請求項151或152之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  155. 如請求項154之化合物，其中A為CH3 。
  156. 如請求項151或152之化合物，其中R2 為H。
  157. 如請求項151或152之化合物，其中p為1。
  158. 如請求項1之化合物，其具有依據式XII之結構：
    Figure 03_image1340
    (XII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R3 為鹵素； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； m為1、2、3或4；以及 n為0、1、2或3。
  159. 如請求項158之化合物，其中R1a 為CN。
  160. 如請求項158或159之化合物，其中R1 為H。
  161. 如請求項158或159之化合物，其中R2 為H。
  162. 如請求項158或159之化合物，其中R3 為Cl。
  163. 如請求項158或159之化合物，其中R3 為Br。
  164. 如請求項158或159之化合物，其中R3 為F。
  165. 如請求項1之化合物，其具有依據式XIII之結構：
    Figure 03_image1342
    (XIII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： A為C1-3 烷基或環烷基； R1 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、CN、OH、視情況經一或多個鹵素取代之C1-3 烷基、及C1-3 烷氧基； R1a 為H、CN、鹵素、C1-3 烷氧基、OH或視情況經CN取代之C1-3 烷基； R2 在每次採用時係獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、NR4 R5 、OH、C1-3 烷基、及C3-6 環烷基； R4 和R5 每一者獨立地為H或C1-3 烷基； R12 為C1-3 烷基； R13 為C1-3 烷基；以及 m為1、2、3或4。
  166. 如請求項165之化合物，其中R1a 為CN。
  167. 如請求項165或166之化合物，其中R1 為H。
  168. 如請求項165或166之化合物，其中A為C1-3 烷基。
  169. 如請求項168之化合物，其中A為CH3 。
  170. 如請求項165或166之化合物，其中R2 為C1-3 烷基。
  171. 如請求項170之化合物，其中R2 為CH3 。
  172. 如請求項165或166之化合物，其中R12 為C1-3 烷基。
  173. 如請求項172之化合物，其中R12 為CH3 。
  174. 如請求項165或166之化合物，其中R13 為C1-3 烷基。
  175. 如請求項174之化合物，其中R13 為CH3 。
  176. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自由以下組成之群： 化合物編號 結構 化合物編號 結構 1
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    Figure 03_image1508
          
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  177. 2、11至17、41至43、78、79、91、92、114、115、132、133、143、144、151、152、158、159、165、166及176中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中至少一個氫原子被氘原子取代。
  178. 一種包含有如請求項1至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物。
  179. 一種請求項1至177中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備用以治療PHD活性所介導之疾病的藥物。
  180. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為缺血性再灌注損傷。
  181. 如請求項180之用途，其中該缺血性再灌注損傷係選自中風、心肌梗塞及急性腎損傷。
  182. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為發炎性腸道疾病。
  183. 如請求項182之用途，其中該發炎性腸道疾病為潰瘍性結腸炎。
  184. 如請求項182之用途，其中該發炎性腸道疾病為克隆氏疾病。
  185. 如請求項175之用途，其中PHD活性所介導之疾病為癌症。
  186. 如請求項181之用途，其中該癌症為大腸直腸癌。
  187. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為肝臟疾病。
  188. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為動脈粥狀硬化症。
  189. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為心血管疾病。
  190. 如請求項179之用途，其中PHD活性所介導之疾病為眼睛之疾病或病況。
  191. 如請求項190之用途，其中該眼睛之疾病或病況係選自放射線視網膜病變、早產兒視網膜病變、糖尿病性視網膜病變、老年性黃斑部病變及眼部缺血。
  192. 如請求項179之用途，其中該疾病為貧血。
  193. 如請求項192之用途，其中該貧血為與慢性腎病相關的貧血。
  194. 如請求項179之用途，其中該疾病為慢性腎病。
  195. 如請求項179之用途，其中該疾病係與高氧有關。
  196. 如請求項195之用途，其中該疾病為早產兒視網膜病變。
  197. 如請求項195之用途，其中該疾病為肺支氣管發育不全(BPD)。
  198. 如請求項179之用途，其中該疾病係選自缺血性心臟病、心臟瓣膜疾病、鬱血性心臟衰竭、急性肺損傷、肺部纖維化、肺動脈高血壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、急性肝衰竭、肝纖維化及肝硬化。
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