JP5167291B2 - ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents
ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5167291B2 JP5167291B2 JP2010025458A JP2010025458A JP5167291B2 JP 5167291 B2 JP5167291 B2 JP 5167291B2 JP 2010025458 A JP2010025458 A JP 2010025458A JP 2010025458 A JP2010025458 A JP 2010025458A JP 5167291 B2 JP5167291 B2 JP 5167291B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- lower alkyl
- alkyl group
- substituted
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 496
- -1 pyrimidine- 1-yl Chemical group 0.000 claims description 469
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 318
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 226
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 219
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 147
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 116
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 103
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 100
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 99
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 95
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 81
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 75
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 74
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 63
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims description 56
- 125000001434 methanylylidene group Chemical group [H]C#[*] 0.000 claims description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 55
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 53
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 53
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 53
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 49
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 48
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 43
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 37
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 37
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 30
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 25
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 23
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 21
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 21
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 21
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 20
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 19
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical group CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 16
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 15
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 claims description 15
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 claims description 14
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 13
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 11
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 11
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 11
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 claims description 11
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 claims description 9
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 claims description 7
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 7
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 claims description 7
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 6
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical group C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 claims description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 5
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 5
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 5
- 230000008512 biological response Effects 0.000 claims description 5
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 5
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 claims description 5
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 claims description 5
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims description 5
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 5
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 claims description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 claims description 5
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 5
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 5
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 4
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 claims description 4
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 claims description 4
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 claims description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 4
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 claims description 4
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 claims description 4
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 claims description 4
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 claims description 4
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 4
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 claims description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 claims description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 claims description 4
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 claims description 4
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 claims description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 claims description 4
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 claims description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims description 3
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)-2-pyridinyl]-6-[4-(4-methyl-1-piperazinyl)anilino]-2-prop-2-enyl-3-pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 BKWJAKQVGHWELA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YXWIZDNGPJIRJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[4-(1-methylpiperidin-4-yl)anilino]-2-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C12=NC(NC=3C=CC(=CC=3)C3CCN(C)CC3)=NC=C2C(=O)N(C(C)C)N1C1=CC=CC(C(C)(C)O)=N1 YXWIZDNGPJIRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JMFPCAYGFUVNGO-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2-prop-2-ynylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC#C)N(C=3N=C(C=CC=3)C(C)(C)O)C2=N1 JMFPCAYGFUVNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 claims description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 9-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3h-purine-6-thione Chemical compound OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=S)=C2N=C1 NKGPJODWTZCHGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 claims description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 claims description 3
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 claims description 3
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 claims description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 3
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N Nitrogen mustard N-oxide Chemical group ClCC[N+]([O-])(C)CCCl AFLXUQUGROGEFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 claims description 3
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 claims description 3
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 claims description 3
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 claims description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002923 denileukin diftitox Drugs 0.000 claims description 3
- 108010017271 denileukin diftitox Proteins 0.000 claims description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 claims description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 3
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 claims description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 claims description 3
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 claims description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical group C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 claims description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 claims description 3
- SIXNPTDIGGECMY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C12=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)=NC=C2C(=O)N(C(C)C)N1C1=CC=CC(C(C)(C)CO)=N1 SIXNPTDIGGECMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISZVUZJIEBIZNI-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-2-propan-2-ylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C12=NC(NC=3C=CC(=CC=3)N3CCN(C)CC3)=NC=C2C(=O)N(C(C)C)N1C1=CC=CC(C(C)(C)O)=N1 ISZVUZJIEBIZNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WEIKOTSVYFTLLM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-1-[6-(1-hydroxycyclobutyl)pyridin-2-yl]-6-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(C=3C(=CC=CC=3)Cl)N(C=3N=C(C=CC=3)C3(O)CCC3)C2=N1 WEIKOTSVYFTLLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGWPMPOBSJCBKF-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-6-[3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1-phenylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C(=C1)C)=CC=C1NC1=NC=C2C(=O)N(CC=3C=CC=CC=3)N(C=3C=CC=CC=3)C2=N1 AGWPMPOBSJCBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 claims description 2
- OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N Sobuzoxane Chemical compound C1C(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)CN1CCN1CC(=O)N(COC(=O)OCC(C)C)C(=O)C1 OCOKWVBYZHBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 claims description 2
- 229960002459 alefacept Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 claims description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 claims description 2
- 229950010372 sobuzoxane Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 claims description 2
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 claims description 2
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 claims description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 claims 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 claims 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 claims 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 203
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 55
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000002585 base Substances 0.000 description 35
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-N-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)NC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 JQMFQLVAJGZSQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 23
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 23
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 20
- 101150040313 Wee1 gene Proteins 0.000 description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 18
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 17
- QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 1-[(2r,4s,5r)-4-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1 QAPSNMNOIOSXSQ-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 15
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 15
- 229940093956 potassium carbonate Drugs 0.000 description 15
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 14
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 14
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 14
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 14
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 14
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 13
- CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 6-[(5S)-5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C[C@H]1CN(C(O1)=O)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 CONKBQPVFMXDOV-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 13
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 12
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 12
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 12
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 11
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 11
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 11
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 10
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 10
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N (3-methoxycarbonylphenyl)boronic acid Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 ALTLCJHSJMGSLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 8
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 7
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 7
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 7
- IFIOUOYJVOSTFH-UHFFFAOYSA-N (2-fluoro-5-nitrophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F IFIOUOYJVOSTFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 6
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-methyl-4-nitrobenzene Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1F XUCYJGMIICONES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- VVMXAXVHQDIGRF-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C VVMXAXVHQDIGRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 5
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N chloroform;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.ClC(Cl)Cl WGXZDYPGLJYBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 5
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 5
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- GIWOOJZHEXHGBR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCNCC1 GIWOOJZHEXHGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 VWOJSRICSKDKAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 4
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 4
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 4
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 4
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000011545 carbonate/bicarbonate buffer Substances 0.000 description 4
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 4
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 4
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDDXLYPAIXXCSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-nitrophenyl)-4-methylsulfonylpiperazine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 GDDXLYPAIXXCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QRQYCCQVGRORKX-UHFFFAOYSA-N 1-(4-nitrophenyl)piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCNCC1 QRQYCCQVGRORKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RBYGLHKFFPUGTM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO RBYGLHKFFPUGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 2-(fluoromethyl)oxirane Chemical compound FCC1CO1 OIFAHDAXIUURLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetyl chloride Chemical compound COCC(Cl)=O JJKWHOSQTYYFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033636 Histone H3.2 Human genes 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 3
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 3
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000000244 kidney pelvis Anatomy 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 3
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N (1-benzhydrylazetidin-3-yl) methanesulfonate Chemical compound C1C(OS(=O)(=O)C)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MSVZMUILYMLJCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWCZYJMNTDXJLC-UHFFFAOYSA-N (5-nitro-2-piperazin-1-ylphenyl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCNCC1 GWCZYJMNTDXJLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQNFALHJHOQGEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methyl-4-nitrophenyl)-4-propan-2-ylpiperazine Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C UQNFALHJHOQGEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TUHSWOLZHYMHFY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylethyl)-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCS(=O)(=O)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TUHSWOLZHYMHFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKEDLHGUJDEAQD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfonylethyl)-4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1CN(CCS(=O)(=O)C)CCC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WKEDLHGUJDEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRXQZOORRJAESI-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(CC2CC2)CC1 ZRXQZOORRJAESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JAPDXQIONRWNJQ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1N1CCN(C=2C=CC(N)=CC=2)CC1 JAPDXQIONRWNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCMQKUGGXOHFSM-UHFFFAOYSA-N 1-[3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]azetidin-1-yl]ethanone Chemical compound C1N(C(=O)C)CC1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 NCMQKUGGXOHFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBHFRBLLTRRYKP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-2-methylpropan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(C)(O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 NBHFRBLLTRRYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HMMXTOCXXMISTI-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-3-fluoropropan-2-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CC(O)CF)CC1 HMMXTOCXXMISTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWJPLOCXPOOTHJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[4-amino-2-(hydroxymethyl)phenyl]piperazin-1-yl]-2-methoxyethanone Chemical compound C1CN(C(=O)COC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1CO PWJPLOCXPOOTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVOBVNNUECNRHY-UHFFFAOYSA-N 1-[6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl]-6-(4-morpholin-4-ylanilino)-2-prop-2-enylpyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound CC(C)(O)c1cccc(n1)-n1n(CC=C)c(=O)c2cnc(Nc3ccc(cc3)N3CCOCC3)nc12 TVOBVNNUECNRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IFFGTMZVXROXQR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 IFFGTMZVXROXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANDGVALLRKFUMA-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)pyrazole Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C1=CN(C)N=C1 ANDGVALLRKFUMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLYZYGYEOLCAIZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-n-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperidin-4-amine Chemical compound C1CN(C)CCC1NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C WLYZYGYEOLCAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylethene Chemical compound CS(=O)(=O)C=C WUIJTQZXUURFQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- 125000004778 2,2-difluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])(F)F 0.000 description 2
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGANHTPOOOZDPI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=C(C)C=C([N+]([O-])=O)C=C1C DGANHTPOOOZDPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZHDUEHSDUDDGW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-6-methylsulfanyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound N=1C(SC)=NC=C(C2=O)C=1NN2C1=CC=CC=C1Cl GZHDUEHSDUDDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKIWSLHKXHTLPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-amino-2-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 CKIWSLHKXHTLPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYGXDTBPUWMZKV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]-n,n-dimethylacetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 AYGXDTBPUWMZKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNTNKRSFSVUHOW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-aminophenyl)piperazin-1-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C2C(CCC2)O)CC1 RNTNKRSFSVUHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNXXGNKEFSLXCK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]cyclopentan-1-ol Chemical compound OC1CCCC1N1CCN(C=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)CC1 QNXXGNKEFSLXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(morpholin-4-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCOCC1 XXZCIYUJYUESMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-5-ethylpyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C=NN(C=1CC)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 FYELSNVLZVIGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- IWISMWGWJXJTIF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-nitrophenoxy)azetidine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1CNC1 IWISMWGWJXJTIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQBPCRCXGBYTFX-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propanenitrile Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1CCN(CCC#N)CC1 MQBPCRCXGBYTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- XZYPOHAJFLXHDI-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1-methylpyrazol-4-yl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C1=CN(C)N=C1 XZYPOHAJFLXHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIUYUBSZOHJKDM-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(1-propan-2-ylazetidin-3-yl)oxyaniline Chemical compound C1N(C(C)C)CC1OC1=CC=C(N)C=C1C VIUYUBSZOHJKDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIAASAVDAMFWRW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-methylsulfonylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(S(C)(=O)=O)CC1 KIAASAVDAMFWRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQFBCQCJVDMKBR-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-[1-(2-methylsulfonylethyl)piperidin-4-yl]aniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1C1CCN(CCS(C)(=O)=O)CC1 XQFBCQCJVDMKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZYHIOPPLUPUJF-UHFFFAOYSA-N 3-nitrotoluene Chemical compound CC1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 QZYHIOPPLUPUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PISIOUABQAISOD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-4-nitrophenyl)-1,4-thiazinane 1,1-dioxide Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCS(=O)(=O)CC1 PISIOUABQAISOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKTMHMMZJNAVMG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-aminophenyl)-n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 HKTMHMMZJNAVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBFAWAMFPMXQBY-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3,5-dimethylaniline Chemical compound CN(C)CCOC1=C(C)C=C(N)C=C1C DBFAWAMFPMXQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XOCGSYRUFDZYTK-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-ethoxyethyl)piperazin-1-yl]-3-methylaniline Chemical compound C1CN(CCOCC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C XOCGSYRUFDZYTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDHCWIIOYHPLBC-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-methylsulfonylethyl)piperazin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(CCS(=O)(=O)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 UDHCWIIOYHPLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWLHOCRDZRUWMT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(CC2CC2)CC1 CWLHOCRDZRUWMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- JKBQCALHIQOSTC-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-prop-2-enyl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound CSC1=NC=C2C(=O)N(CC=C)NC2=N1 JKBQCALHIQOSTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXDYRENQELLJKX-UHFFFAOYSA-N 6-methylsulfanyl-2-propan-2-yl-1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound CSC1=NC=C2C(=O)N(C(C)C)NC2=N1 IXDYRENQELLJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N Doxorubicin hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-RUELKSSGSA-N 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 2
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- WWBLDKBHDHTHCM-UHFFFAOYSA-N [2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 WWBLDKBHDHTHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPZMEFKGZKMAPD-UHFFFAOYSA-N [5-amino-2-(4-ethylpiperazin-1-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C(N)C=C1CO RPZMEFKGZKMAPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJIWXFXUGNZHKX-UHFFFAOYSA-N [5-amino-2-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]methanol Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1CO RJIWXFXUGNZHKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-chloro-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1Cl SNNHLSHDDGJVDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 2
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 2
- CNAXIIBLFRWQLX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-4-(4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 CNAXIIBLFRWQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical class CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N thiophen-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C=1C=CSC=1 QNMBSXGYAQZCTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YKYXKCWVAROXCT-UHFFFAOYSA-N (1,3-dioxoisoindol-2-yl)carbamic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(NC(=O)O)C(=O)C2=C1 YKYXKCWVAROXCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J (1r,2r)-cyclohexane-1,2-diamine;tetrachloroplatinum(2+) Chemical compound Cl[Pt+2](Cl)(Cl)Cl.N[C@@H]1CCCC[C@H]1N HZSBSRAVNBUZRA-RQDPQJJXSA-J 0.000 description 1
- NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N (3-methoxyphenyl)boronic acid Chemical compound COC1=CC=CC(B(O)O)=C1 NLLGFYPSWCMUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N (3s)-3-amino-4-(2-diphenoxyphosphorylpyrrolidin-1-yl)-4-oxobutanamide Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCCC1P(=O)(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 JMVFRBIAXHMBPB-KKFHFHRHSA-N 0.000 description 1
- VUCXPUVUVWCVDL-UHFFFAOYSA-N (5-amino-2-morpholin-4-ylphenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(N)=CC=C1N1CCOCC1 VUCXPUVUVWCVDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004530 1,2,4-triazinyl group Chemical group N1=NC(=NC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003363 1,3,5-triazinyl group Chemical group N1=C(N=CN=C1)* 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxan-2-ylmethanol Chemical compound OCC1COCCO1 CMEPUAROFJSGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEGBETCIRHODCG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)-4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(CCOCC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C HEGBETCIRHODCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-nitrophenyl)piperazine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1N1CCNCC1 YJRCDSXLKPERNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-bromophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 JYAQYXOVOHJRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclopropylmethyl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1CC1CC1 IVLIBVDZIYFXBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 1-benzhydrylazetidin-3-ol Chemical compound C1C(O)CN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MMAJXKGUZYDTHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BELPXXJXMVSPNJ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-3-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(CF)O)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BELPXXJXMVSPNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006019 1-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006021 1-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 2,2-Dimethyloxirane Chemical compound CC1(C)CO1 GELKGHVAFRCJNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKIRMHFZGVTSNH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2CNNC2=C1 KKIRMHFZGVTSNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDAIEEVTJKDDQZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl phosphono hydrogen phosphate Chemical compound OCC(O)COP(O)(=O)OP(O)(O)=O RDAIEEVTJKDDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1O FNORUNUDZNWQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRFMJMFYMQAUDO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromophenyl)propan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(Br)=C1 ZRFMJMFYMQAUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 2-Chlorophenylhydrazine hydrochloride Chemical compound Cl.NNC1=CC=CC=C1Cl ADODRSVGNHNKAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFLCWFFNLJGERO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(CCO)CC1 MFLCWFFNLJGERO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 1
- LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CCCl LQLJZSJKRYTKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BOCZTHCQFUEPND-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propan-2-ol Chemical compound C1CN(CC(C)(O)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BOCZTHCQFUEPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-nitrophenol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O KDQPMQNHVQVVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLWMDSAMEIJLQB-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound O1CCCOB1C1=CC=CC=C1 QLWMDSAMEIJLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002774 3,4-dimethoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PWZONEVEKLXVSY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-methyl-4-nitrophenoxy)-1-propan-2-ylazetidine Chemical compound C1N(C(C)C)CC1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C PWZONEVEKLXVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SNBYDHCSBZIOQL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyazetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC1CN(C(O)=O)C1 SNBYDHCSBZIOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQQRBYHLJVKKP-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1C FIQQRBYHLJVKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 3-nitrophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZNRGSYUVFVNSAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- VYSYPJGMTKMXGH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-4-nitrophenyl)thiomorpholine Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCSCC1 VYSYPJGMTKMXGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSXURIGDIBZCHH-UHFFFAOYSA-N 4-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-3-methylaniline Chemical compound CC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 WSXURIGDIBZCHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 4-(4-nitrophenyl)piperidine Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1CCNCC1 CDSJZBOLNDWPAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNNWTMRBCSSBDH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(2-chlorophenyl)hydrazinyl]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound CSC1=NC=C(C(O)=O)C(NNC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 VNNWTMRBCSSBDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQZUMYLTTXQIQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methylaniline Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C(N)C=C1C RQZUMYLTTXQIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTPBSQAYTQKGLY-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-N-phenylpiperazin-1-amine Chemical compound C1CC1N1CCN(CC1)Nc1ccccc1 JTPBSQAYTQKGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOIIRWREPGFJRU-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinyl-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylic acid Chemical compound N(N)C1=NC(=NC=C1C(=O)O)SC LOIIRWREPGFJRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 6-oxabicyclo[3.1.0]hexane Chemical compound C1CCC2OC21 GJEZBVHHZQAEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFKGQGOYUUJCPF-UHFFFAOYSA-N C(#N)C=1C=C(C=CC1)B(O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N Chemical compound C(#N)C=1C=C(C=CC1)B(O)O.C(C1=CC=CC=C1)#N RFKGQGOYUUJCPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMODWIDDUWMVSV-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC1)SC)Cl.CSC1=NC=C2C(=N1)N(NC2=O)C2=CC=CC=C2 Chemical compound C(C)OC(=O)C=1C(=NC(=NC1)SC)Cl.CSC1=NC=C2C(=N1)N(NC2=O)C2=CC=CC=C2 RMODWIDDUWMVSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBJWUMRSOMAAHI-UHFFFAOYSA-N C(C)OCCN1CCNCC1.C(C)OCCN1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound C(C)OCCN1CCNCC1.C(C)OCCN1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C BBJWUMRSOMAAHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWLWFGDLCKKRZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])O.CN(C)CCOC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])O.CN(C)CCOC1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C CFWLWFGDLCKKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQSRHSHAIVXBQW-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].CN(CCOC1=C(C=C(N)C=C1)C)C Chemical compound CS(=O)(=O)CCN1CCN(CC1)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-].CN(CCOC1=C(C=C(N)C=C1)C)C FQSRHSHAIVXBQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N D-glyceraldehyde Chemical compound OC[C@@H](O)C=O MNQZXJOMYWMBOU-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003109 Disodium ethylene diamine tetraacetate Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 229940126656 GS-4224 Drugs 0.000 description 1
- 244000300477 Gardenia carinata Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000619542 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase parkin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGOYCSBXPJQTB-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCNCC1.OCCN1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C Chemical compound OCCN1CCNCC1.OCCN1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)[N+](=O)[O-])C OOGOYCSBXPJQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 244000146510 Pereskia bleo Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 238000012228 RNA interference-mediated gene silencing Methods 0.000 description 1
- 238000011661 RNU nude rat Methods 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066702 Thyrotropin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 102000044209 Tumor Suppressor Genes Human genes 0.000 description 1
- 108700025716 Tumor Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N [1-(azanidylmethyl)cyclohexyl]methylazanide;platinum(2+);sulfuric acid Chemical compound [Pt+2].OS(O)(=O)=O.[NH-]CC1(C[NH-])CCCCC1 KMLCRELJHYKIIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDDIUVGMPVNNNP-UHFFFAOYSA-N [2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-5-nitrophenyl]methanol Chemical compound C1CN(CC)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO GDDIUVGMPVNNNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCVKWLBDVTRQX-UHFFFAOYSA-N [3-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]boronic acid Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 GWCVKWLBDVTRQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N [3-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=CC(B(O)O)=C1 HGTDLKXUWVKLQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N [4-(hydroxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 PZRPBPMLSSNFOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUVJJEGKUILFIV-UHFFFAOYSA-N [5-amino-2-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)phenyl]methanol Chemical compound OCC1=CC(N)=CC=C1N1CCN(C2CC2)CC1 WUVJJEGKUILFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCRTYXDGVVHNTD-UHFFFAOYSA-J [Cu](I)I.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.[Cu+2].FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F Chemical compound [Cu](I)I.FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F.[Cu+2].FC(S(=O)(=O)[O-])(F)F VCRTYXDGVVHNTD-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- CUYBXVRTEGZZAK-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C(C)(C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(N)C=C1)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C(C)(C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(N)C=C1)C CUYBXVRTEGZZAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNVWAFXFYMJNJQ-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C(CC)#N Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C(CC)#N MNVWAFXFYMJNJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGLIXZVKYDPVOE-UHFFFAOYSA-N [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C1(CC1)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(N)C=C1)C Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=CC(=C(C1)CO)N1CCN(CC1)CC.C1(CC1)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(N)C=C1)C YGLIXZVKYDPVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229940110282 alimta Drugs 0.000 description 1
- 229940098174 alkeran Drugs 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N aluminum;magnesium;silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] WMGSQTMJHBYJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L ammonia dichloroplatinum(2+) Chemical compound N.N.Cl[Pt+2]Cl BSJGASKRWFKGMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 1
- HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N azetidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNC1 HGQULGDOROIPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- VWCPNTATQBOMGQ-UHFFFAOYSA-M bis(2-azanidylethyl)azanide;platinum(4+);chloride Chemical compound [Cl-].[Pt+4].[NH-]CC[N-]CC[NH-] VWCPNTATQBOMGQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N carbazic acid Chemical compound NNC(O)=O OWIUPIRUAQMTTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O.OC(O)=O HFNQLYDPNAZRCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].NC1CCCCC1N SGLJYTWMWIAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N decaethylene glycol Polymers OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO DTPCFIHYWYONMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl(methylidene)-$l^{3}-chlorane Chemical compound ClC(Cl)Cl=C RYPWQHONZWFXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000019301 disodium ethylene diamine tetraacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960002918 doxorubicin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- LMABILRJNNFCPG-UHFFFAOYSA-L ethane-1,2-diamine;platinum(2+);dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pt+2].NCCN LMABILRJNNFCPG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005745 ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- CIHYJVKFXRMOMB-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-4-(2-propan-2-ylhydrazinyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NNC(C)C CIHYJVKFXRMOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCWQXVRZAZPATL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanyl-4-(2-propan-2-ylidenehydrazinyl)pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NN=C(C)C DCWQXVRZAZPATL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVNRRUKCFUSBDL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1 LVNRRUKCFUSBDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XROJZWPFCPKQKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(2-chlorophenyl)hydrazinyl]-2-methylsulfanylpyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=C(SC)N=C1NNC1=CC=CC=C1Cl XROJZWPFCPKQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229940099279 idamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012642 immune effector Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229950010897 iproplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940050492 leucovorin 200 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960004393 lidocaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N lidocaine hydrochloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YECIFGHRMFEPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;iodide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[I-] VXWPONVCMVLXBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N monomethylhydrazine Chemical compound CNN HDZGCSFEDULWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 1
- WAVOILMFBSDQGK-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-(2-methyl-4-nitrophenoxy)ethanamine Chemical compound CN(C)CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C WAVOILMFBSDQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DXAQOSMFIBRJKX-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-[4-(4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]acetamide Chemical compound C1CN(CC(=O)N(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DXAQOSMFIBRJKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-carbamoylpyrrolidin-1-yl)-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]-5-oxopyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000031942 natural killer cell mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N octoxybenzene Chemical compound CCCCCCCCOC1=CC=CC=C1 ZPIRTVJRHUMMOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229950008017 ormaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000045222 parkin Human genes 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L pemetrexed disodium heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 QJVSMHJWAOSBMD-MYXYZBIASA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N phenylpiperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CC=CC=C1 YZTJYBJCZXZGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N procarbazine hydrochloride Chemical compound Cl.CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 DERJYEZSLHIUKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NSQYMQABPXEHOY-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one Chemical compound C1=NC=C2C(=O)N=NC2=N1 NSQYMQABPXEHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 125000005920 sec-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229950004330 spiroplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MNAAPQLWAKMBFX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(2-methyl-4-nitrophenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 MNAAPQLWAKMBFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQGFKSZCPHGFJQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(hydroxymethyl)-4-nitrophenyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1CO VQGFKSZCPHGFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005505 thiomorpholino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000902 thyrotropin alfa Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000016596 traversing start control point of mitotic cell cycle Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940086984 trisenox Drugs 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Ar1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Q1−A1−Q2−A2(R1a)R1bで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R1はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し;
R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1j)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し;
R1jは水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R4は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−N(R1k)R1mで表される基を意味し;
R1k及びR1mは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し;
T及びUは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する]で表される化合物(ただし、R1がメチル基であって、かつR2が無置換のフェニル基である化合物を除く)が優れたキナーゼ阻害作用、特にWee1キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
(i)A3が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q3が単結合であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき;
(ii)A3がメチン基であり、Q3が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつR1d及びR1eが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1f)−で表される基で置き換えられていてもよい基であるとき;
(iii)A3が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q3が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び/若しくは水酸基で置換されていてもよい基であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくは低級アルキル基であるとき;又は
(iv)A3が窒素原子であり、Q3が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき;より好ましくは上記(i)のとき等が挙げられる。
(i)A1、Q1及びQ2が単結合であり、A2が窒素原子であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるとき;
(ii)A1、Q1及びQ2が単結合であり、A2が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1c)−で表される基で置き換えられた基であるとき;
(iii)A1が酸素原子であり、A2がメチン基であり、Q1及びQ2が単結合であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1c)−で表される基で置き換えられた基であるとき;
(iv)A1が酸素原子であり、A2が窒素原子であり、Q1が単結合であり、Q2がエチレン基であり、かつR1a及びR1bが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき;又は
(v)A1及びQ2が単結合であり、A2が窒素原子であり、Q1がメチレン基であり、かつR1a及びR1bが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき等が挙げられる。
1−ピペラジニル基、4−メチル−1−ピペラジニル基、4−エチル−1−ピペラジニル基、4−プロピル−1−ピペラジニル基、4−イソプロピル−1−ピペラジニル基、4−tert−ブチル−1−ピペラジニル基、4−ヒドロキシメチル−1−ピペラジニル基、4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1−ピペラジニル基、4−シクロプロピル−1−ピペラジニル基、4−シクロブチル−1−ピペラジニル基、4−シクロプロピルメチル−1−ピペラジニル基、4−(1−アセチル−3−アゼチジニル)−1−ピペラジニル基、4−シクロペンチル−1−ピペラジニル基、4−(2−ヒドロキシシクロペンチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−シアノエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−メトキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−エトキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1−ピペラジニル基、4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)−1−ピペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル基、4−プロピオニル−1−ピペラジニル基、4−(2−メトキシアセチル)−1−ピペラジニル基、4−tert−ブトキシカルボニル−1−ピペラジニル基、4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル基、4−(2−(メチルスルホニル)エチル)−1−ピペラジニル基、4−(ジメチルカルバモイル)基、4−(ジメチルカルバモイルメチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−(ジメチルアミノ)アセチル)−1−ピペラジニル基、4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル基、ピペリジノ基、4−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、1,1−ジオキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ−1H−アゼピン−1−イル基、ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル基、4−メチル−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル基、5−オキソ−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル基、4−メチル−5−オキソ−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル基、3−アゼチジニル基、4−ピペリジル基、1−メチル−4−ピペリジル基、1−エチル−4−ピペリジル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル基、1−(2−メチルスルホニルエチル)−4−ピペリジル基、4−ヒドロキシ−4−ピペリジル基、4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジル基、1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル基、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル基、3−アゼチジニルオキシ基、1−メチル−3−アゼチジニルオキシ基、1−エチル−3−アゼチジニルオキシ基、1−プロピル−3−アゼチジニルオキシ基、1−イソプロピル−3−アゼチジニルオキシ基、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジニルオキシ基、4−ピペリジルオキシ基、1−メチル−4−ピペリジルオキシ基、1−エチル−4−ピペリジルオキシ基、1−シクロブチル−4−ピペリジルオキシ基、2−ジメチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基等が好適であり、中でも1−ピペラジニル基、4−メチル−1−ピペラジニル基、4−エチル−1−ピペラジニル基、4−イソプロピル−1−ピペラジニル基、4−tert−ブチル−1−ピペラジニル基、4−シクロプロピル−1−ピペラジニル基、4−シクロブチル−1−ピペラジニル基、4−シクロプロピルメチル−1−ピペラジニル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−メトキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−(2−メトキシアセチル)−1−ピペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル基、4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル基、4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル基、4−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、1,1−ジオキシドチオモルホリノ基、4−メチル−5−オキソ−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル基、4−ピペリジル基、1−メチル−4−ピペリジル基、1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル基、4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジル基、1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル基、1−エチル−3−アゼチジニルオキシ基、1−イソプロピル−3−アゼチジニルオキシ基、1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジニルオキシ基等、より好ましくは4−メチル−1−ピペラジニル基、4−エチル−1−ピペラジニル基、4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル基、4−アセチル−1−ピペラジニル基、1−メチル−4−ピペリジル基等が好ましい。
フェニル基、4−ヒドロキシメチル−3−メチルフェニル基、4−イソプロピルオキシフェニル基、4−アセチルフェニル基、3,5−ジメチル−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル基、4−(1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(1−ピペラジニル)フェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−(1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−エチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−エチル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシメチルフェニル基、4−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−tert−ブチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)−3−ヒドロキシメチルフェニル基、4−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−シクロプロピルメチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−シクロプロピルメチル−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−(2−メトキシエチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−(2−メトキシアセチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−(4−(2−メトキシアセチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)フェニル基、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−メチルフェニル基、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−ヒドロキシメチルフェニル基、4−モルホリノフェニル基、3−メチル−4−モルホリノフェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−モルホリノフェニル基、4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル基、3−メチル−4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル基、4−(4−メチル−5−オキソ−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)フェニル基、4−(4−ピペリジル)フェニル基、4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル基、3−メチル−4−(4−ピペリジル)フェニル基、4−(4−ヒドロキシ−4−ピペリジル)フェニル基、4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジル)フェニル基、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル)フェニル基、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル)−3−メチルフェニル基、4−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル)フェニル基、4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)フェニル基、3−メチル−4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)フェニル基、4−(3−アゼチジニルオキシ)フェニル基、4−(3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基、4−(1−エチル−3−アゼチジニルオキシ)フェニル基、4−(1−エチル−3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基、4−(1−イソプロピル−3−アゼチジニルオキシ)フェニル基、4−(1−イソプロピル−3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジニルオキシ)フェニル基、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基等が好適であり、中でも4−アセチルフェニル基、3,5−ジメチル−4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニル基、3−メチル−4−(1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−エチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−tert−ブチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−シクロプロピルメチル−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)−3−メチルフェニル基、4−(4−(2−メトキシエチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチルスルホニル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチル−3−オキソ−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−メチルフェニル基、4−(4−ヒドロキシピペリジノ)−3−ヒドロキシメチルフェニル基、3−メチル−4−モルホリノフェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−モルホリノフェニル基、3−メチル−4−(1,1−ジオキシドチオモルホリノ)フェニル基、4−(4−メチル−5−オキソ−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)フェニル基、4−(4−ピペリジル)フェニル基、4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル基、4−(4−ヒドロキシ−1−メチル−4−ピペリジル)フェニル基、4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−4−ピペリジル)−3−メチルフェニル基、4−(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ヒドロキシ−4−ピペリジル)フェニル基、3−メチル−4−(1,2,3,6−テトラヒドロ−4−ピリジル)フェニル基、4−(1−エチル−3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基、4−(1−イソプロピル−3−アゼチジニルオキシ)−3−メチルフェニル基等、より好ましくは4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−メチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−エチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)フェニル基、4−(1−メチル−4−ピペリジル)フェニル基等が好ましい。
(i)A4が窒素原子であり、Q4が単結合若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつR1g及びR1hが、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基であるとき;
(ii)A4が窒素原子か、若しくはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q4がカルボニル基であり、かつR1g及びR1hが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき;
(iii)A4がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q4が単結合若しくは酸素原子で置き換えられていてもよいメチレン基であり、かつR1g及びR1hが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシカルボニル基であるとき;
(iv)A4がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q4がエチレン基であり、ここで該エチレン基を構成する1若しくは2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、かつR1g及びR1hが、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくは低級アルキル基であるとき;
(v)A4がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q4が単結合であり、かつR1g及びR1hが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていてもよいとき;又は
(vi)A4が窒素原子であり、Q4が単結合であり、かつR1g及びR1hが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基が、それぞれ独立して、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていてもよいとき等;より好ましくは上記(iii)のとき等が挙げられる。
アミノ基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノ基、1−アミノ−1−メチルエチル基、メチルスルホニルアミノ基、N−メチル−N−アセチルアミノメチル基、N−メチル−N−メトキシカルボニルアミノメチル基、N−メチル−N−メチルスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基、1−フルオロ−1−メチルエチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル基、1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル基、メトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、メトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、1−ヒドロキシシクロブチル基、4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル基等が挙げられ、中でもアミノ基、ジメチルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノ基、N−メチル−N−メチルスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチル基、1−フルオロ−1−メチルエチル基、ヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル基、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル基、2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル基、メトキシ基、2−ヒドロキシエトキシ基、1−ヒドロキシシクロブチル基、2−オキソ−1−ピロリジニル基、3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル基等、より好ましくは1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基等が好適である。
フェニル基、3−シアノフェニル基、3−ニトロフェニル基、3−カルボキシフェニル基、3−アミノフェニル基、3−ジメチルアミノメチルフェニル基、3−メチルスルホニルアミノフェニル基、3−カルバモイルフェニル基、3−メチルカルバモイルフェニル基、3−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−ヒドロキシメチルフェニル基、4−ヒドロキシメチルフェニル基、3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル基、3−メトキシカルボニルフェニル基、3−メトキシフェニル基、4−メトキシフェニル基、3−チエニル基、1−メチル−3−ピラゾリル基、2−ピリジル基、3−ピリジル基、4−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、6−フルオロ−2−ピリジル基、6−ブロモ−2−ピリジル基、5−シアノ−2−ピリジル基、5−カルボキシ−2−ピリジル基、4−メチルアミノメチル−2−ピリジル基、6−アミノ−2−ピリジル基、6−ジメチルアミノメチル−2−ピリジル基、6−イソプロピルメチルアミノ−2−ピリジル基、6−(1−アミノ−1−メチルエチル)−2−ピリジル基、6−(N−メチル−N−アセチルアミノメチル)−2−ピリジル基、6−(N−メチル−N−メトキシカルボニルアミノメチル)−2−ピリジル基、6−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノメチル)−2−ピリジル基、6−ジメチルカルバモイル−2−ピリジル基、6−アセチル−2−ピリジル基、4−メチル−2−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)−2−ピリジル基、5−トリフルオロメチル−2−ピリジル基、6−ヒドロキシメチル−2−ピリジル基、6−(1−ヒドロキシエチル)−2−ピリジル基、6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−2−ピリジル基、6−(1−メトキシカルボニル−1−メチルエチル)−2−ピリジル基、6−メトキシ−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ピリジル基、5−メトキシカルボニル−2−ピリジル基、6−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ピリジル基、6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−ピリジル基、6−(4−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−4−イル)−2−ピリジル基、6−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2−ピリジル基、6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−2−ピリジル基等が好適であり、中でもフェニル基、3−ジメチルアミノメチルフェニル基、3−ジメチルカルバモイルフェニル基、3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル基、3−チエニル基、2−ピリジル基、5−フルオロ−2−ピリジル基、6−アミノ−2−ピリジル基、6−(N−メチル−N−メチルスルホニルアミノメチル)−2−ピリジル基、6−メチル−2−ピリジル基、6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−2−ピリジル基、6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2−ピリジル基、6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−ピリジル基、6−(2−オキソ−1−ピロリジニル)−2−ピリジル基、6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)−2−ピリジル基等、より好ましくは6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジル基等が好適である。
R4の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
一般式(I−1)
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミド、
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
3−(2−エチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミド、
2−アリル−6−{[3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピミジン−3−オン、
2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
6−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
N−{[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−(2−クロロフェニル)−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、又は
2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン等、より好ましくは
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミド、
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、又は
2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン等がより好適である。
一般式(II)
R1pはハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し;
R2pは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Q4p−A4p(R1gp)R1hpで表される基及び−Q5p−Arapで表される基並びに保護されていてもよいカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基若しくは−N(R1jp)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく;
A4pは窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Arapはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4pは単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5pは単結合、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1gp及びR1hpは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基若しくは−N(R1ip)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1ipはイミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し;
R1jpはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R4pは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基又は−N(R1kp)R1mpで表される基を意味し;
R1kp及びR1mpは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し、T及びUは前記の意味を有する]で表される化合物と一般式(III)
Ar1pはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Q1p−A1p−Q2−A2p(R1ap)R1bpで表される基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基及びヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
A1pは単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はイミノ基の保護基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2pは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1pは単結合、保護されていてもよいカルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
R1ap及びR1bpは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1cp)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cpは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3p−A3p(R1dp)R1epで表される基を意味し;
A3pは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3pは単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1dp及びR1epは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1fp)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fpはイミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し、Q2及びR3は前記の意味を有する]で表される化合物又はその塩とを反応させ一般式(IV)
製造法Aは一般式(II)で表される化合物のうち、L1の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつTが窒素原子である化合物、すなわち、一般式(II−1)で表される化合物の製造法である。
製造法Bは一般式(II)で表される化合物のうち、R1pで表される基がハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基又は複素芳香環基であり、L1の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつTが窒素原子である化合物、すなわち、一般式(II−2)で表される化合物の製造法である。
Rpのイミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好適である。
製造法Dは一般式(II)で表される化合物のうち、R1pで表される基がハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基又は複素芳香環基であり、L1の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつTがメチン基である化合物、すなわち、一般式(II−4)で表される化合物の製造法である。
薬理試験1(Wee1キナーゼ阻害作用)
(1)Wee1キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)を融合したWee1キナーゼのcDNAをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Sf9株に感染させて高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、GSTタグ付加Wee1キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
(2)Wee1キナーゼの活性測定
Wee1キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるPoly(Lys,Tyr)Hydrobromide(Lys:Tyr (4:1))をシグマ社より購入して用いた。
薬理試験2(細胞を用いた薬剤効果判定方法(Cdc2(Cdk1)チロシン15−リン酸化阻害作用))
a)試薬
ウシ胎児血清(FBS)はモルゲート社から、RPMI1640培地とDMEM培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Cdc2抗体とマウス抗Cdc2抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン15−リン酸化Cdc2抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブTMBペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
b)細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞(NCI−H1299)及びヒト大腸がん細胞(WiDr)は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション(American Type Culture Collection; ATCC)より入手した。
c)効果判定法
NCI−H1299細胞を用いる方法では、細胞を10%FBS添加RPMI1640培地に懸濁し、1穴あたり2000個/100マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した96穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、37℃、5%CO2−95%空気中で1晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド(DMSO)にて溶解し更に10%FBS添加RPMI1640培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が200nMになるように50マイクロリットルずつ分注し、16時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養した。被検化合物をDMSOにて段階希釈し、更に4000nMノコダゾールを含む10%FBS添加RPMI1640培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに50マイクロリットルずつ分注した。8時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を100マイクロリットルずつ加え、4℃で2時間震盪した後、−80℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のCdc2及びチロシン15−リン酸化Cdc2を酵素結合免疫測定法(ELISA法)で測定し、Cdc2に対するチロシン15−リン酸化Cdc2の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する50%リン酸化阻害濃度(EC50,nM)を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、20mM ヘペス(pH7.5)、150mM 塩化ナトリウム、1mM エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、0.1% ポリオキシエチレン(10)オクチルフェニルエーテル、1% プロテアーゼインヒビターカクテル、1mM ジチオトレイトール、2mM オルトバナジン酸ナトリウム、10mM フッ化ナトリウム、及び10mM グリセロール2リン酸を含んだ水溶液である。ELISA法によるCdc2測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した96穴マキシソープイムノプレートに50mM 炭酸−重炭酸緩衝液(pH9.6)で200倍に希釈したウサギ抗Cdc2抗体溶液を1穴あたり50マイクロリットルずつ分注し4℃、1晩静置し抗体を固相化した。次に、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回洗浄し、5%ウシ血清アルブミンを含むPBS(5%BSA/PBS)を300マイクロリットルずつ加え2時間室温で静置し、再びPBSで3回洗浄し、0.05%ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び1%BSA含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水(1%BSA/TBS−T)で100倍に希釈したマウス抗Cdc2抗体溶液を50マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を5マイクロリットル添加し4℃で1晩静置した。次に0.05%ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び0.1%BSA含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水(0.1%BSA/TBS−T)で3回洗浄後、1%BSA/TBS−Tで2000倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG抗体溶液を70マイクロリットルずつ加え室温で3時間静置した。最後に0.1%BSA/TBS−Tで5回洗浄後、シュアブルーリザーブTMBペルオキシダーゼ基質を100マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて15分間発色反応を行い、1M 塩酸を100マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ELISA法によるチロシン15−リン酸化Cdc2測定は下記の通り行った。96穴マキシソープイムノプレートに50mM 炭酸−重炭酸緩衝液(pH9.6)で100倍に希釈したウサギ抗チロシン15−リン酸化Cdc2抗体溶液を1穴あたり50マイクロリットルずつ分注し4℃、1晩静置し抗体を固相化した。次に、PBSで3回洗浄し、5%BSA/PBSを300マイクロリットルずつ加え2時間室温で静置し、再びPBSで3回洗浄し、1%BSA/TBS−Tで100倍に希釈したマウス抗Cdc2抗体溶液を50マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を5マイクロリットル添加し4℃で1晩静置した。次に0.1%BSA/TBS−Tで3回洗浄後、1%BSA/TBS−Tで2000倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスIgG抗体溶液を70マイクロリットルずつ加え室温で3時間静置した。最後に0.1%BSA/TBS−Tで5回洗浄後、シュアブルーリザーブTMBペルオキシダーゼ基質を100マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて5分間発色反応を行い、1M 塩酸を100マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。
薬理試験3(細胞を用いた薬剤効果判定方法(チェックポイント解除作用))
a)試薬
牛胎児血清(FBS)はモルゲート社から、DMEM培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンH3抗体はアップステイト社から、蛍光標識(Alexa Fluor 488)抗ウサギIgG抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手した。
b)細胞
ヒト大腸がん細胞(WiDr)は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション(American Type Culture Collection; ATCC)より入手した。
c)効果判定法
細胞を10%FBS添加DMEM培地に懸濁し、1穴あたり2000個/100マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−D−リジンコートの96穴プラスチックプレートに分注し、37℃、5%CO2−95%空気中で1晩培養した。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)にて溶解し、更に10%FBS添加DMEM培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が100nMになるように50マイクロリットルずつ分注し、24時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養した。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に1200nMノコダゾールを含む10%FBS添加DMEM培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに50マイクロリットルずつ分注した。8時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養後、培養液を取り除き、−20℃に冷却しておいたメタノールを100マイクロリットルずつ加え、プレートを−20℃に一晩置くことで細胞を固定した。次に、メタノールで固定した細胞をPBSで洗い、1%ウシ血清アルブミンを含むPBS(1%BSA/PBS)を50マイクロリットルずつ加え30分間室温で静置し、続いて1%BSA/PBSで250倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンH3抗体を50マイクロリットルずつ加え室温で90分間静置した。次にPBSで洗浄後、1%BSA/PBSで10μg/mLに希釈した4’,6−ジアミジノ−2−フェニルインドール及び250倍に希釈した蛍光標識(Alexa Fluor 488)抗ウサギIgG抗体を含む溶液を50マイクロリットルずつ加え暗所室温で60分間反応させた。最後にPBSで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンH3陽性細胞(チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞)の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する50%チェックポイント解除作用濃度(EC50,nM)を求めた。
ヒト大腸癌株WiDr(ATCCより入手)をF344/N Jcl−rnuヌードラットの背部皮下に移植した。移植8日後にゲムシタビン(Gemcitabine)50mg/kg(Gemzar注、イーライリリー)を静脈内投与し、その24時間後に被験化合物を溶媒(5%グルコース)に溶解し、静脈内に8時間持続注入した。腫瘍体積(0.5x長径x短径2)の測定はゲムシタビン投与日をDay0とし、Day0,3,6,10及び13に行った。腫瘍体積率(Relative tumor volume)はDay0における腫瘍体積を1として算出した。また、腫瘍増殖率(%T/C)は次式により求めた。
被験化合物投与群のDay0からの腫瘍体積変化量が>0の場合:
%T/C=(Day3,6,10,13における各被験化合物群の腫瘍体積変化量/Day3,6,10,13におけるコントロール群の腫瘍体積変化量)x100
被験化合物投与群のDay0からの腫瘍体積変化量が<0の場合:
%T/C=(Day3,6,10,13における各被験化合物群の腫瘍体積変化量/Day0における各被験化合物群の腫瘍体積)x100
腫瘍増殖抑制効果の結果を表5に示す。
薬理試験5(細胞を用いた薬剤効果判定方法(放射線(X線)増感作用))
a)試薬
ウシ胎児血清(FBS)はモルゲート社から、RPMI1640培地と0.25%トリプシンEDTAはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスDNAリージェントキットはベクトンディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手した。
b)細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞(NCI−H1299)はATCCより入手した。
c)効果判定法
NCI−H1299細胞を10%FBS添加RPMI1640培地に懸濁し、1穴あたり100000個/2ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した6穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、37℃、5%CO2−95%空気中で1晩培養した。ソフテックス社のM−150WEを用いて細胞に5000RのX線を照射した後、16時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養した。被検化合物をDMSOにて段階希釈した後、X線を処理した細胞を播いてあるプレートに2マイクロリットルずつ添加した。8時間、37℃、5%CO2−95%空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は0.25%トリプシンを600マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とした。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了した。このサンプルをサイクルテストプラスDNAリージェントキットの緩衝液1ミリリットルに懸濁し−80℃で凍結保存した。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのA溶液250マイクロリットルに懸濁し室温にて10分間静置した後、B溶液を150マイクロリットル加え室温で更に10分間静置した。その後C溶液を150マイクロリットル加え4℃で10分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでDNAの染色を完了した。ベクトンディッキンソン社のFACS Caliburを用いてFACS法により各細胞のDNA量の定量を行い、DNA断片化を起こした細胞の割合を測定した。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、1日1回250mgを経口投与する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、3mg/kgを毎週点滴静注する。
d:ダブレット
dd:ダブル ダブレット
t:トリプレット
dt:ダブル トリプレット
q:クァルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
J:カップリング定数
Hz:ヘルツ
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−アリルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステル
フタル酸無水物280gのトルエン3L溶液にヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステル250gを加えた。この反応混合物をディーンスターク水分離器の下、3時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成する固体を濾取し、粗(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルバミン酸=tert−ブチルエステルを516g得た。
上記化合物のアセトニトリル3.5L溶液に炭酸カリウム520g、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド43.3g、及びアリルブロミド250mLを順次加え、室温下18時間攪拌した。反応溶液に水1.5Lを加え、アセトニトリル層を分離濃縮した。この残渣並びに水層に水1Lを加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出する無色固体をヘキサンで洗浄後乾燥し、粗アリル(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)カルバミン酸=tert−ブチルエステルを460g得た。
上記化合物のテトラヒドロフラン3.0L溶液に氷浴下メチルヒドラジン100mLを加え、室温に戻した後、18時間攪拌した。析出する不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル3対1の混合溶媒を加え、析出する不溶物を濾別した。この操作を5回繰り返した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を減圧蒸留し、表題化合物を淡黄色油状物として211g得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+173.4
2)2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル142gのテトラヒドロフラン1.5L溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン260mL、及び上記1で得たヒドラジン106gを加え、加熱還流下18時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル500mLを加えて析出する固体を濾別した。濾液を減圧留去した後、残渣を氷浴にて冷却し、トリフルオロ酢酸400mLをゆっくり加え、室温にて1時間攪拌、更に70℃にて1時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール500mL加え氷浴にて冷却後、6N水酸化ナトリウム溶液1.0Lを加え室温下15分間攪拌した。氷浴にて冷却した反応溶液を濃塩酸400mLにより酸性にした後、減圧留去した。残渣をクロロホルムと水に分配、クロロホルム層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、生成する黄色固体を濾取、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として99.1g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.66(1.0H,brs),5.83(1.0H,ddt,J=17.1,9.8,5.4Hz),5.13(1.0H,d,J=9.8Hz),5.06(1.0H,d,J=17.1Hz),4.34(2.0H,d,J=5.4Hz),2.51(3.0H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+223.3
2−(2−クロロフェニル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)4−[2−(2−クロロフェニル)ヒドラジノ]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル9.4g、2−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩8.3gのテトラヒドロフラン300mL溶液に室温にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン16.2mL加え、18時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗4−[2−(2−クロロフェニル)ヒドラジノ]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。
2)2−(2−クロロフェニル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物13.8gのメタノール100mL−テトラヒドロフラン100mL溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液50mLを加え、室温にて3時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し残渣に5N塩酸水溶液を加え酸性とした後、2−プロパノール−クロロホルム(20/80)混合溶媒で抽出した。溶媒を減圧留去し、粗4−[2−(2−クロロフェニル)ヒドラジノ]−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸を白色固体として得た。
上記化合物にトルエン500mL、塩化チオニル60mLを加え1時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え2−プロパノール−クロロホルム(20/80)混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物5.8gを黄色固体として得た。
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.78(1H,s),7.44−7.77(4H,m)、2.56(3H,s).
APCI−MSFound:m/z[M+H]+293.0
2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)4−ヒドラジノ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
ヒドラジン一水和物9.71gをエタノール200mLに溶解して0℃に冷却した溶液に、4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル15.0gをエタノール200mLに溶解したものを添加し、1時間攪拌した。析出した固体を濾取、蒸留水で洗浄後乾燥して表題化合物を白色固体として9.66g得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.56(1H,s),4.36(2H,q,J=7.2Hz),2.62(3H,s),1.39(3H,t,J=7.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+229
2)4−〔2−(1−メチルエチリデン)ヒドラジノ〕−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物9.66gをアセトン300mLに溶解し、70℃にて12時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を白色固体として9.66g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.75(1H,s),4.36(2H,q,J=6.8 Hz),2.60(3H,s),2.17(3H,s),2.04(3H,s),1.40(3H,t,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+269
3)4−(2−イソプロピルヒドラジノ)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物9.66gをメタノール180mLに溶解し、0℃に冷却した。反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム2.26gのメタノール36mL溶液と0.15mLの濃塩酸を添加し、30分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を黄色アモルファスとして10.2g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(1H,s),8.62(1H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),3.24(1H,septet,J=6.3Hz),2.56(4H,t,J=17.1Hz),1.37(4H,t,J=7.1Hz),1.14(7H,d,J=6.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+271
4)2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記化合物10.2gのメタノール100mL溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液300mLを加えて3時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、5N塩酸水溶液を加えpH2程度として3時間半攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を橙色アモルファスとして7.52g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.71(1H,s),4.85(1H,septet,J=6.8,6.8Hz),2.60(3H,s),1.44(6H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+225
6−(メチルチオ)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
4−クロロ−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル25g、フェニルヒドラジン12.7mLのテトラヒドロフラン200mL溶液にトリエチルアミン60mL加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加えエーテルで洗浄し、5N塩酸水溶液を加え酸性とした。析出した固体を濾取し、水、2−プロパノールで洗浄し、表題化合物10.8gを白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:12.18(1H,s),9.02(1H,s),8.13(2H,dd,J=8.8,1.0Hz),7.52(2H,td,J=7.1,1.6Hz),7.26(1H,tt,J=7.1,1.0Hz),2.61(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+259.1
[5−アミノ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの製造
1)[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの製造
2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコール4.24g、N−エチルピペラジン4.24gのN−メチルピロリドン4.24mL溶液に炭酸カリウム4.24gを加え、140℃で14時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
2)[5−アミノ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの製造
上記反応で得られた化合物のエタノール−水(1/1)80mL溶液に、鉄7.0g及び塩化アンモニウム15gを加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、5N水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルム−イソプロパノール(80/20)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を2.49g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(1H,d,J=2.4Hz),8.14(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.16(1H,d,J=9.3Hz),4.80(2H,s),3.10(4H,t,J=4.9Hz),2.66(4H,brs),2.51(2H,q,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+235
4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
1)1−(2−エトキシエチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりに4−(2−エトキシエチル)ピペラジンを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに4−ニトロフルオロベンゼンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として1.50g得た。
2)4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−(2−エトキシエチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として1.01g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.66(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),6.47(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),4.57(2H,s),3.48(2H,t,J=5.9Hz),3.42(2H,q,J=7.0Hz),2.88(4H,t,J=4.9Hz),2.55−2.47(6H,m),1.10(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+250
4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
1)1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりに4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジンを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに5−ニトロ−2−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として得た。
2)4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−(2−ヒドロキシエチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.73(1H,d,J=8.3Hz),6.37(1H,d,J=2.4Hz),6.33(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.63(2H,s),4.38(1H,t,J=5.4Hz),3.50(2H,q,J=6.3Hz),2.67(4H,t,J=4.6Hz),2.53−2.48(4H,m),2.41(2H,t,J=6.3Hz),2.09(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+236
4−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
1)1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりに4−(シクロプロピルメチル)ピペラジンを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−5−ニトロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で表題化合物を黄色個体として280mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.02(1H,s),8.03(1H,d,J=8.7Hz),6.99(1H,d,J=8.7Hz),3.04−3.10(4H,m),2.67−2.751(4H,m),2.36(3H,s),2.33(2H,s),0.82−0.97(1H,m),0.51−0.58(2H,m),0.11−0.17(2H,m).
2)4−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルアニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−(シクロプロピルメチル)−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として230mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.67(1H,d,J=8.3Hz),6.30(1H,d,J=2.4Hz),6.26(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.55(2H,s),2.61(4H,t,J=4.4Hz),2.51−2.38(4H,m),2.12(2H,d,J=6.8Hz),2.02(3H,s),0.79−0.71(1H,m),0.41−0.35(2H,m),0.02− −0.03(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+246
4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルアニリンの製造
1)1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩の製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりにtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレートを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−5−ニトロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で粗tert−ブチル 4−[2−メチル−4−ニトロフェニル]ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色個体として4.91g得た。
上記反応で得られた化合物のメタノール50mL溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩を3.86g得た。
2)1−シクロプロピル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例9−1で得た化合物500mgのメタノール20mL溶液に、[(1−エトキシシクロプロピル)−オキシ]トリメチルシラン0.777mL、シアノ水素化ホウ素ナトリウム244mg及び酢酸0.1mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色固体として441mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.03(1H,s),8.02(1H,d,J=8.8Hz),6.97(1H,d,J=8.8Hz),2.96−3.03(4H,m),2.76−2.81(4H,m),2.36(3H,s),1.66−1.73(1H,m),0.42−0.50(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+262
3)4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルアニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−シクロプロピル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として326mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.41(1H,d,J=8.3Hz),6.07(1H,d,J=2.4Hz),6.02(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.33(2H,s),2.37−2.28(4H,m),2.21−2.17(4H,m),1.80(3H,s),1.36−1.31(1H,m),0.11(2H,td,J=6.3,4.1Hz),0.01−−0.03(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+232
[5−アミノ−2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの製造
1)(5−ニトロ−2−ピペラジン−1−イルフェニル)メタノール塩酸塩の製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりにtert−ブチルピペラジン−1−カルボキシレートを用い、炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は実施例製造例5−1と同様の方法で粗tert−ブチル 4−[2−(ヒドロキシメチル)−4−ニトロフェニル]ピペラジン−1−カルボキシレートを黄色個体として5.6g得た。
上記の反応で得られた化合物5.6gのメタノール50mL溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗(5−ニトロ−2−ピペラジン−1−イルフェニル)メタノール塩酸塩を白色固体として4.5g得た。
2)[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]メタノールの製造
製造例9−2で用いた4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに5−ニトロ−2−ピペラジン−1−イルフェニル)メタノールを用いる以外は製造例9−2と同様の方法で表題化合物を黄色個体として0.4g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.26(1H,d,J=2.9Hz),8.13(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.14(1H,d,J=8.8Hz),4.81(2H,s),3.45(1H,s),3.07−3.00(4H,m),2.87−2.78(4H,m),1.76−1.69(1H,m),0.56−0.40(4H,m).
3)5−アミノ−2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに[2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−5−ニトロフェニル]メタノールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として340mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.47(1H,d,J=8.3Hz),6.35(1H,d,J=2.4Hz),6.07(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.65(1H,t,J=5.6Hz),4.44(2H,s),4.16(2H,d,J=5.6Hz),2.37−2.27(4H,m),2.20−2.19(4H,m),1.36−1.32(1H,m),0.11(2H,td,J=6.2,4.2Hz),0.01−−0.02(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+248
4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルアニリンの製造
1)1−イソプロピル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例9−1で得た化合物500mgのエタノール20mL溶液に、アセトン1.13g、シアノ水素化ホウ素ナトリウム183mgを加え、室温で15時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色固体として120mg得た。
2)4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルアニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−イソプロピル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として91mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.73(1.0H,d,J=8.3Hz),6.37(1.0H,d,J=2.4Hz),6.32(1.0H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.62(2.0H,s),2.66(4.0H,t,J=4.9Hz),2.66−2.60(1.0H,m),2.54−2.47(4.0H,m),2.09(3.0H,s),0.98(6.0H,d,J=6.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+234
{5−アミノ−2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}メタノールの製造
1){2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−5−ニトロフェニル}メタノールの製造
製造例9−1で得た化合物500mgのテトラヒドロフラン20mL−N,N−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、メトキシアセチルクロリド0.167mL、炭酸カリウム506mgを加え、室温で2時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗{2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−5−ニトロフェニル}メタノールを黄色固体として135mg得た。
2){5−アミノ−2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}メタノールの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに{2−[4−(メトキシアセチル)ピペラジン−1−イル]−5−ニトロフェニル}メタノールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.76(1.0H,d,J=8.3Hz),6.67(1.0H,d,J=2.4Hz),6.38(1.0H,dd,J=8.3,2.4Hz),4.89(1.0H,t,J=5.6Hz),4.79(2.0H,s),4.48(2.0H,d,J=5.6Hz),4.09(2.0H,s),3.54−3.41(4.0H,m),3.28(3.0H,s),2.70−2.62(4.0H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+280
4−{4−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン−1−イル}アニリンの製造
1)1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩の製造
製造例9−1で用いた2−フルオロ−5−ニトロトルエンの代わりに4−フルオロニトロベンゼンを用いる以外は製造例9−1と同様の方法で粗4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩を4.33g得た。
2)1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
製造例13−1で得た化合物458mgのエタノール10mL溶液に、メチルビニルスルホン0.49mL、N,N−ジイイソプロピルエチルアミン0.5mLを加え、室温で15時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを得た。
3)4−{4−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペラジン−1−イル}アニリンの製造
製造例13−2で得た化合物のメタノール20mL溶液に10%パラジウム炭素200mgを加え、1気圧水素雰囲気下、室温で4時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を611mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.67(2H,d,J=8.8Hz),6.47(2H,d,J=8.8Hz),4.64(2H,s),3.35−3.28(4H,m),3.02(2H,s),2.92(3H,s),2.91−2.86(4H,m),2.72(2H,t,J=6.6Hz),2.53(4H,t,J=4.6Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+284
4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−3−メチルアニリンの製造
1)4−(2メチル−4−ニトロフェニル)チオモルホリン1,1−ジオキシドの製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに5−ニトロ−2−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で粗4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)チオモルホリンを得た。
上記反応で得られた化合物のクロロホルム100mL溶液にm−クロロ過安息香酸19gを加え、氷冷下24時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を4.85g得た。
2)4−(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)−3−メチルアニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに4−(2メチル−4−ニトロフェニル)チオモルホリン1,1−ジオキシドを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を白色個体として1.01g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.08−9.87(2H,m),7.19(1H,d,J=8.3Hz),7.14−7.10(1H,m),7.13(1H,s),3.26(8H,s),2.28(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+241
4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メチルアニリンの製造
1)N,N−ジメチル−2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)エチルアミンの製造
2−メチル−4−ニトロフェノール2g、2−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩1.87g及び炭酸カリウム5.4gのアセトニトリル30mL溶液を120℃で23時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、表題化合物を白色固体として600mg得た。
2)4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3−メチルアニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりにN,N−ジメチル−2−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)エチルアミンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を白色個体として542mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.60(1H,d,J=8.5Hz),6.34(1H,d,J=2.4Hz),6.29(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),3.98(2H,t,J=5.6Hz),2.98(2H,t,J=5.6Hz),2.49(6H,s),2.00(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+195
4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3、5−ジメチルアニリンの製造
1)2−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエチルアミンの製造
2,6−ジメチル−4−ニトロフェノール1.9g、2−ジメチルアミノエタノール1.71mLにジイソプロピル アゾジカルボキシレート3.4mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を2N塩酸水で抽出した。水層を2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を667mg得た。
2)4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]−3、5−ジメチルアニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに2−(2,6−ジメチル−4−ニトロフェノキシ)−N,N−ジメチルエチルアミンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を白色個体として305mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:6.19(2H,s),3.88(2H,t,J=4.9Hz),3.40−3.23(2H,m),3.25(2H,t,J=4.9Hz),2.72(6H,s),2.09(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+209
3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリンの製造
1)1−メチル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾールの製造
2−ブロモ−5−ニトロトルエン216mg、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−1−イル)−1H−ピラゾール208mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)10mgの1,2−ジメトキシエタン10mL溶液に2M炭酸ナトリウム水溶液5mLを加え、16時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固体として357mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.12(1H,d,J=2.3Hz),8.04(1H,dd,J=7.3,2.3Hz),7.70(1H,s),7.58(1H,s),8.12(1H,d,J=7.3Hz),4.00(3H,s),2.51(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+218
2)3−メチル−4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−メチル−4−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を白色個体として311mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+188
3−メチル−4−{1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}アニリンの製造
1)1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペリジンの製造
製造例13−2で用いた1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに4−(4−ニトロフェニル)ピペリジンを用いる以外は製造例13−2と同様の方法で表題化合物を得た。
2)3−メチル−4−{1−[2−(メチルスルホニル)エチル]ピペリジン−4−イル}アニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペリジンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を白色個体として390mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.00(2H,d,J=8.3Hz),6.64(2H,d,J=8.3Hz),3.58(2H,s),3.17(2H,t,J=6.6Hz),3.07(3H,s),3.02(2H,d,J=11.7Hz),2.89(2H,t,J=6.6Hz),2.41(1H,tt,J=12.0,3.7Hz),2.15(2H,td,J=11.7,2.4Hz),1.84(2H,d,J=12.0Hz),1.66(2H,ddd,J=25.4,12.0,3.7Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+283
2−メチル−N 1 −(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミンの製造
1)1−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミンの製造
製造例5−1で用いたN−エチルピペラジンの代わりに1−メチルピペリジン−4−アミンを用い、2−フルオロ−5−ニトロベンジルアルコールの代わりに2−フルオロ−5−ニトロトルエンを用い、N−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例5−1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として1.2g得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.99(1H,dd,J=9.2,2.7Hz),7.92(1H,d,J=2.7Hz),6.68(1H,d,J=9.2Hz),3.57−3.48(1H,m),2.97−2.89(2H,m),2.33(3H,s),2.30−2.21(2H,m),2.19(3H,s),2.09−2.01(2H,m),1.73−1.61(2H,m).
2)2−メチル−N1−(1−メチルピペリジン−4−イル)ベンゼン−1,4−ジアミンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに1−メチル−N−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペリジン−4−アミンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を青紫固体として1.05g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.38−6.29(3H,m),3.17(1H,d,J=4.9Hz),3.09−2.98(1H,m),2.83−2.73(2H,m),2.23(3H,s),2.16−2.04(2H,m),1.99(3H,s),1.90−1.82(2H,m),1.47−1.35(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+220
3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]アニリンの製造
1)1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−4−(メチルスルホニル)ピペラジンの製造
製造例12−1で用いたメトキシアセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は製造例12−1と同様の方法で表題化合物を橙色固体として297mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10−8.04(2H,m),7.04(1H,d,J=8.3Hz),3.46−3.40(4H,m),3.15−3.10(4H,m),2.87(3H,s),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+300
2)3−メチル−4−[4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル]アニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−4−(メチルスルホニル)ピペラジンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として219mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(1H,d,J=8.4Hz),6.57(1H,d,J=2.8Hz),6.53(1H,dd,J=8.4,2.8Hz),3.63(2H,brs),3.40−3.31(4H,m),2.95−2.90(4H,m),2.84(3H,s),2.23(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+270
4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンの製造
製造例16−1で用いた2,6−ジメチル−4−ニトロフェノールの代わりに2−メチル−4−ニトロフェノールを用い、2−ジメチルアミノエタノールの代わりに3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸=tertブチルエステルを用いる以外は製造例16−1と同様の方法でtert−ブチル 3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン−1−カルボキシレートを得た。
上記反応で得られた化合物のメタノール50mL溶液に4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩を無色固体として1.46g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO―d6)δ:9.37(2H,brs),8.14(1H,d,J=2.9Hz),8.06(1H,dd,J=9.0,2.9Hz),6.93(1H,d,J=9.0Hz),5.23(1H,tt,J=6.6,4.8Hz),4.47(2H,dd,J=12.5,6.6Hz),4.02(2H,dd,J=12.5,4.8Hz),2.30(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+209
2)1−イソプロピル−3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジンの製造
製造例11−1で用いた1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)ピペラジン塩酸塩の代わりに3−(2−メチル−4−ニトロフェノキシ)アゼチジン塩酸塩を用いる以外は製造例11−1と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として142mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.09−8.02(2H,m),6.63−6.58(1H,m),4.84(1H,quint,J=5.8Hz),3.91−3.84(2H,m),3.17−3.10(2H,m),2.43(1H,sept,J=6.2Hz),2.29(3H,s),0.99(6H,d,J=6.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+251
3)4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]−3−メチルアニリンの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりに1−(2−メチル−4−ニトロフェニル)−4−(メチルスルホニル)ピペラジンを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として107mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.55−6.52(1H,m),6.47−6.40(2H,m),4.64(1H,quint,J=6.0Hz),3.85−3.78(2H,m),3.37(2H,brs),3.07−3.00(2H,m),2.40(1H,sept,J=6.2Hz),2.15(3H,s),0.97(6H,d,J=6.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+221
3−[4−(4−アミノフェニルピペラジン−1−イル]プロパンニトリルの製造
1)3−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリルの製造
製造例13−2で用いたメチル ビニル スルホンの代わりにアクリロニトリルを用いる以外は製造例13−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として1.08g得た。
2)3−[4−(4−アミノフェニルピペラジン−1−イル]プロパンニトリルの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパンニトリルを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を茶褐色固体として159mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.83(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),3.08(4H,brs),2.76(2H,t,J=6.8Hz),2.69(4H,brs),2.56(2H,t,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+231
1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−フルオロプロパン−2−オールの製造
1)1−フルオロ−3−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールの製造
エピフルオロヒドリン272mg、1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン500mgのエタノール15mL溶液を15時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから固体化させ、表題化合物を黄色固体として300mg得た。
2)1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−フルオロプロパン−2−オールの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−フルオロ−3−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を褐色液体として169mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+254
1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの製造
1)2−メチル−1−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールの製造
製造例23−1で用いたエピフルオロヒドリンの代わりに1,2−エポキシ−2−メチルプロパンを用いる以外は製造例23−1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として250mg得た。
2)1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに2−メチル−1−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として180mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),3.08(4H,brs),2.83(4H,brs),2.43(2H,s),1.21(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+250
2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]シクロペンタノールの製造
1)2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]シクロペンタノールの製造
製造例23−1で用いたエピフルオロヒドリンの代わりにシクロペンテン オキシドを用いる以外は製造例23−1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として670mg得た。
2)2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]シクロペンタノールの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]シクロペンタノールを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を褐色液体として159mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.81(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),4.20−4.24(1H,m),3.11(4H,brs),2.81(4H,brs),2.58−2.64(1H,m),1.94−2.03(2H,m),1.59−1.74(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+262
4−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸アミドの製造
1)N,N−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンン−1−カルボン酸アミドの製造
製造例12−1で用いたメトキシアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイル クロリドを用いる以外は製造例12−1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として560mg得た。
2)4−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボン酸アミドの製造
製造例13−3で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりにN,N−ジメチル−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンン−1−カルボキサミドを用いる以外は製造例13−3と同様の方法で表題化合物を茶色固体として176mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.86(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),3.42(4H,brs),3.05(4H,brs),2.86(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+249
4−[4−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]アニリンの製造
1)1−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの製造
N−(ジフェニルメチル)−3−ヒドロキシアゼチジン500mgのクロロホルム15mL溶液にトリエチルアミン0.581mL、メタンスルホニル クロリド0.185mLを加え、室温で3時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、粗N−(ジフェニルメチル)−3−(メタンスルホニルオキシ)アゼチジンを得た。上記反応で得られた化合物のDMSO10mL溶液に、1−(4−ニトロフェニル)ピペラジン433mg、炭酸カリウム433mgを加え、100℃で3時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=2:1)で精製した。得られたジフェニルメチル体の無水酢酸6mL溶液に、触媒量のトリフルオロボランエーテル溶液を加え、90℃で4時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:10)で精製後、酢酸エチル:ヘキサンから固体化して表題化合物を黄色固体として160mg得た。
2)4−[4−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)ピペラジン−1−イル]アニリンの製造
製造例5−2で用いた[5−ニトロ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに1−(1−アセチルアゼチジン−3−イル)−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として110mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.82(2H,d,J=8.4Hz),6.66(2H,d,J=8.4Hz),3.85−4.15(4H,m),3.18−3.25(1H,m),3.08(4H,brs),2.54(4H,brs),1.87(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+275
2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル酢酸アミドの製造
1)N,N−ジメチル−2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]酢酸アミドの製造
製造例27−1で用いたN−(ジフェニルメチル)−3−(メタンスルホニルオキシ)アゼチジンの代わりに2−クロロ−N,N−ジメチルアセタミドを用いる以外は製造例27−1と同様の方法で表題化合物を黄色固体として1.53g得た。
2)2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチル酢酸アミドの製造
製造例5−2で用いた1−[2−(メチルスルホニル)エチル]−4−(4−ニトロフェニル)ピペラジンの代わりにN,N−ジメチル−2−[4−(4−ニトロフェニル)ピペラジン−1−イル]アセタミドを用いる以外は製造例5−2と同様の方法で表題化合物を茶色固体として1.2g得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:6.82(2H,d,J=8.4Hz),6.65(2H,d,J=8.4Hz),3.23(2H,s),3.09(4H,brs),3.08(3H,s),2.96(3H,s),2.70(4H,brs).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+263
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン7.5g、酢酸銅(II)6.1g、[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸10gのクロロホルム溶液にピリジン20mLを加え、室温で3日間撹拌した。反応液に30%アンモニア水溶液を、飽和食塩水を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、3−[2−アリル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]安息香酸メチルエステルを黄色油状物として6.7g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),8.11−8.06(2H,m),7.65−7.59(2H,m),5.68(1H,ddd,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.13(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.97(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.45(2H,d,J=5.9Hz),3.96(3H,s),2.51(3H,s).
2)3−[2−アリル−6−(メチルスルフィニル)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]安息香酸メチルエステルの製造
上記反応で得られた化合物6.7gのクロロホルム溶液に、0℃にてm−クロロ過安息香酸6.5gを加え、30分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−イソプロパノール(80/20)で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗3−[2−アリル−6−(メチルスルフィニル)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]安息香酸メチルエステルを5.6g得た。
3)3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)安息香酸メチルの製造
上記反応で得られた粗生成物1.7gのトルエン溶液に4−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリン0.87g、N,N−ジイソプロピルエチルアミン2mLを加え、70℃で12時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)安息香酸メチルを淡黄色固体として2.2g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.18−8.13(1H,m),8.04(1H,d,J=7.8Hz),7.66−7.56(2H,m),7.45(2H,d,J=8.5Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),5.68(1H,ddd,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.98(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.40(2H,d,J=6.3Hz),3.97(3H,s),3.26−3.21(4H,m),2.72−2.64(4H,m),2.43(3H,brs).
4)3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)安息香酸メチル2.2gの1,4−ジオキサン−メタノール(50/50)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で2時間半撹拌した。1N塩酸で中和した後、溶媒を留去してカルボン酸とした。得られたカルボン酸のN,N−ジメチルホルムアミド溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩1.67g、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール1.18g、ジメチルアミンの1.0Mテトラヒドロフラン溶液11mLを加え、室温で6時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロロホルム−イソプロパノール(80/20)で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)で精製し、3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドを淡黄色固体として560mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.57−7.51(2H,m),7.49−7.38(4H,m),6.90(2H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.40(2H,d,J=6.3Hz),3.32(3H,s),3.14(3H,s),2.99−2.92(4H,m),2.84−2.71(4H,m),2.50(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+513
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに2−フェニル−1,3,2−ジオキサボリナンを用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色個体として57mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.15−7.62(8H,m),5.65−5.76(1H,m),5.10(1H,d,J=10.3Hz),4.98(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,s),4.40(2H,d,J=5.8Hz),2.97−3.06(4H,m),2.51−2.77(4H,m),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+472
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として17.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.17−7.63(6H,m),5.65−5.77(1H,m),5.13(1H,d,J=10.2Hz),5.04(1H,d,J=17.1Hz),4.76(2H,s),4.42(2H,d,J=6.3Hz),2.98−3.06(4H,m),2.50−2.76(4H,m),2.39(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+478
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−モルホリン−4−イルフェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに(5−アミノ−2−モルホリン−4−イルフェニル)メタノールを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として35.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.67−7.69(1H,bs),7.47−7.49(2H,m),7.37(1H,m),7.15−7.23(2H,m),5.66−5.77(1H,m),5.14(1H,d,J=10.3Hz),5.04(1H,d,J=18.5Hz),4.77(2H,s),4.42(2H,d,5.8Hz),3.83−3.89(4H,m),2.95−2.99(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+465
2−アリル−1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として5.0mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.53−7.45(2H,m),7.41−7.32(4H,m),6.99(1H,d,J=8.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.99(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.79(2H,s),4.39(2H,d,J=6.3Hz),2.96−2.91(4H,m),2.68−2.58(4H,m),2.40(3H,s),2.26(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+486
2−アリル−1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として5.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.50−7.39(1H,m),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.26−7.22(1H,m),6.97(1H,d,J=8.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.98(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.78(2H,s),4.38(2H,d,J=6.3Hz),2.97−2.89(4H,m),2.70−2.55(4H,m),2.40(3H,s),2.28(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+486
3−(2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ベンゾニトリルの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−シアノフェニルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として62mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.86(1H,s),7.69−7.59(3H,m),7.36−7.32(2H,m),7.06(1H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.13(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.38(2H,d,J=5.9Hz),2.98−2.91(4H,m),2.66−2.52(4H,m),2.38(3H,s),2.31(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+481
2−アリル−1−(3−メトキシフェニル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−メトキシフェニルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として52mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.50−7.40(1H,m),7.41(1H,t,J=8.0Hz),7.30(1H,dd,J=8.0,2.7Hz),7.05−6.90(4H,m),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.11(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.01(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.40(2H,d,J=5.9Hz),3.83(3H,s),2.94−2.89(4H,m),2.64−2.54(4H,m),2.37(3H,s),2.27(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+486
3−(2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として30mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.58−7.52(3H,m),7.49−7.47(1H,m),7.44−7.40(1H,m),7.38−7.32(2H,m),6.98(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.39(2H,d,J=5.9Hz),3.13(3H,s),2.97(3H,s),2.95−2.91(4H,m),2.67−2.55(4H,m),2.38(3H,s),2.28(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+527
3−[2−アリル−6−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−[(4−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として13.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.59−7.53(2H,m),7.48(1H,d,J=1.0Hz),7.44−7.41(1H,m),7.38−7.33(2H,m),6.98(1H,d,J=8.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.11(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.40(2H,d,J=6.3Hz),3.68(2H,t,J=5.4Hz),3.14(3H,s),2.98(3H,s),2.96−2.91(4H,m),2.76−2.67(4H,m),2.65(2H,t,J=5.4Hz),2.28(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+557
3−(2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として32.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.41−7.54(5H,m),6.88(1H,d,J=8.3Hz),5.63−5.74(1H,m),5.09(1H,d,=10.0Hz),4.99(1H,d,J=17.2Hz),4.39(2H,d,J=5.8Hz),3.10−3.21(6H,m),2.75−2.99(8H,m),1.67−1.82(1H,m),0.45−0.55(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+539
3−(2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として49.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.26−7.56(6H,m),6.95(1H,d,J=8.5Hz),5.63−5.73(1H,m),5.10(1H,d,J=10.1Hz),4.98(1H,d,J=16.9Hz),4.39(2H,d,J=5.9Hz),3.13(3H,s),2.97(3H,s),2.89(4H,s),2.79(4H,s),2.29(3H,s),1.67−1.85(1H,m),0.47−0.54(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+553
3−(2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として24.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.27−7.65(6H,m),7.12(1H,d,J=8.0Hz),6.63−6.72(1H,m),5.10(1H,d,J=10.0Hz),4.97(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,s),4.39(2H,d,J=5.8Hz),3.14(3H,s),2.99(3H,s),2.95(4H,s),2.75−2.92(4H,m),2.69−2.75(1H,m),0.45−0.56(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+569
3−(2−アリル−6−{[4−(1,1−ジオキシド−チオモルホリン−4−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(1,1−ジオキシド−チオモルホリン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として10.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.39−7.61(6H,m),7.04(1H,d,J=8.0Hz),5.65−5.77(1H,m),5.11(1H,d,J=10.1Hz),5.99(1H,d,J=17.3Hz),4.40(2H,d,J=5.9Hz),3.37−3.42(4H,m),3.18−3.21(4H,m),3.15(3H,s),3.01(3H,s),2.28(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+562
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジエチル安息香酸アミドの製造
実施例1−4で用いたN,N−ジメチルアミンの代わりにN,N−ジエチルアミンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として58.5mg得た。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.56−7.43(5H,m),7.37(1H,d,J=7.3Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.99(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.39(2H,d,J=5.9Hz),3.57(2H,brs),3.25(4H,brs),2.67(4H,s),2.42(3H,s),1.26(3H,brs),1.10(3H,brs).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+541
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N−エチル−N−メチル安息香酸アミドの製造
実施例1−4で用いたN,N−ジメチルアミンの代わりにN−エチル−N−メチルアミンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして65.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.57−7.35(6H,m),6.90(2H,d,J=8.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.0,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.40(2H,d,J=6.3Hz),3.60(1H,brs),3.22(5H,s),3.09(2H,s),2.91(1H,s),2.64(4H,s),2.39(3H,s),1.25(3H,brs),1.10(3H,brs).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+527
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル安息香酸アミドの製造
実施例1−4で用いたN,N−ジメチルアミンの代わりにN−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルアミンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして76.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.67−7.37(6H,m),6.91(2H,d,J=7.3Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.99(1H,d,J=17.1Hz),4.39(2H,d,J=6.3Hz),3.91(1H,s),3.73(1H,s),3.41(1H,s),3.23−3.11(6H,brm),3.00(2H,brs),2.61(4H,s),2.37(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−ニトロフェニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−ニトロフェニルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として32mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.41(1H,s),8.22−8.18(1H,m),7.81−7.77(1H,m),7.68(1H,t,J=8.0Hz),7.41−7.36(1H,m),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,d,J=8.0Hz),5.70(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.3Hz),5.13(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.01(1H,dd,J=17.2,1.0Hz),4.41(3H,d,J=6.3Hz),2.97−2.92(4H,m),2.67−2.54(4H,m),2.39(3H,s),2.27(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+501
2−アリル−1−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニルボロン酸の製造
窒素雰囲気下、2Mヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液25mLのジエチルエーテル100mLに氷冷下、3’−ブロモアセトフェノン5.29mLを加え、20分間攪拌した。反応液に水、2N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−オールを得た。
窒素雰囲気下、得られた化合物のテトラヒドロフラン200mL溶液に−60℃以下にてn−ブチルリチウムの1.66Mヘキサン溶液33mLを滴下し、20分攪拌した。反応液にトリイソプロポキシボラン11.08mLを加え、30分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄し、得られた水層を10%リン酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶を集め表題化合物を白色固体として3.13g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.96(2H,s),7.88(1H,brs),7.60(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,t,J=7.6Hz),4.93(1H,s),1.43(6H,d,J=13.7Hz).
2)2−アリル−1−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに上記で得られたボロン酸を用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として35.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.57(1H,s),7.47(2H,d,J=4.9Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),7.31−7.28(1H,m),6.88(2H,d,J=8.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.0,6.3Hz),5.10(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),4.98(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.38(2H,d,J=6.3Hz),3.21(4H,t,J=4.1Hz),2.66(4H,s),2.41(3H,s),1.62(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+500
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−4−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりにピリジン−4−イルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として5.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),8.72(2H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.48(2H,d,J=5.9Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),5.67(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.12(1H,dd,J=10.2,1.2Hz),5.03(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),4.44(2H,d,J=6.3Hz),2.97(4H,t,J=4.4Hz),2.64(4H,s),2.41(3H,s),2.34(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+457
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−3−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりにピリジン−3−イルボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として26.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.80(1H,d,J=2.4Hz),8.63(1H,dd,J=4.4,1.5Hz),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,dd,J=8.0,4.6Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.12(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.99(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.40(2H,d,J=6.3Hz),2.93(4H,t,J=4.6Hz),2.61(4H,s),2.39(3H,s),2.30(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+457
2−アリル−1−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−(3−ブロモフェニル)−2−メチルプロパン−1−オールの製造
3−ブロモベンズアルデヒド21.9gのテトラヒドロフラン200mL溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの1.0Mテトラヒドロフラン溶液150mLを加えた。反応液に4N塩酸を加えジエチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=19/1〜4/1)にて精製し、表題化合物4.20gを油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.48(1H,s),7.40(1H,td,J=2.0,7.3Hz),7.25−7.18(2H,m),4.36(1H,d,J=6.8Hz),1.94(1H,qq,J=6.8,6.8Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.83(3H,d,J=6.8Hz).
2)1−ブロモ−3−(2−メチル−1−プロピレン−1−イル)ベンゼンの製造
上記1で得られたアルコール4gのトルエン70mL溶液にp−トルエンスルホン酸・1水和物2.4gを加え、2時間加熱還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて分離精製し、表題化合物1.9gを油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.38−7.35(1H,m),7.32−7.29(1H,m),7.21−7.11(2H,m),6.19(1H,s),1.90(3H,d,J=1.5Hz),1.85(3H,d,J=1.5Hz).
3)3−(3−ブロモフェニル)−2,2−ジメチルオキシランの製造
上記2で得られたアルケン1.9gのクロロホルム40mL溶液に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸3.4gを徐々に加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後、室温で1時間撹拌した。水を加え、0.1N水酸化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物2.0gを油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46−7.44(1H,m),7.43−7.38(1H,m),7.24−7.20(2H,m),3.82(1H,s),1.48(3H,s),1.08(3H,s).
4)1−(3−ブロモフェニル)−2−メチル−2−プロパノールの製造
上記3で得られたオキシラン1.8gのジクロロメタン100mL溶液に、窒素雰囲気下、−78℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの1.0Mトルエン溶液16mLを滴下し、20分間撹拌した。反応溶液に30%ロシェル塩水溶液20mLを加えた後、0℃で2時間撹拌し、セライト濾過にて不溶物を除去した。濾液を30%ロシェル塩水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて分離精製し、表題化合物870mgを油状物として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.41−7.36(2H,m),7.21−7.12(2H,m),2.73(2H,s),1.23(6H,s).
5)[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]ボロン酸の製造
上記4で得られたアルコール870mgのテトラヒドロフラン50mL溶液に、窒素雰囲気下、−78℃でn−ブチルリチウムの1.58Mヘキサン溶液5.5mLを滴下した後、トリイソプロピルボロン酸925mgを滴下して、20分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。10%リン酸を用いて水層を弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物274mgを得た。特に精製することなく、次の反応に用いた。
6)2−アリル−1−[3−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに上記5で得られたボロン酸を用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として48mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.55−7.20(7H,m),6.88(2H,d,J=9.0Hz),5.70(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.9Hz),5.10(1H,d,J=10.2Hz),4.98(1H,d,J=17.2Hz),4.39(2H,d,J=5.9Hz),3.28−3.18(4H,m),2.84(2H,s),2.75−2.60(4H,m),2.43(3H,s),1.25(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+:514
N−[3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)フェニル]アセトアミドの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに[3−(アセチルアミノ)フェニル]ボロン酸を用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として42mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(1H,s),7.65−7.55(3H,m),7.49−7.37(4H,m),7.22−7.14(1H,m),6.90−6.81(2H,m),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.4Hz),5.09(1H,d,J=10.2Hz),5.00(1H,d,J=17.1Hz),4.41(2H,d,J=5.4Hz),3.25−3.13(4H,m),2.69−2.55(4H,m),2.38(3H,s),2.22(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに[3−(メチルスルホニル)フェニル]ボロン酸を用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として75mg得た
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.17(1H,s),7.93−7.81(1H,m),7.76−7.60(2H,m),7.60−7.48(1H,m),7.44(2H,d,J=8.3Hz),6.97(2H,d,J=8.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.13(1H,d,J=10.2Hz),5.01(1H,d,J=17.1Hz),4.40(2H,d,J=5.9Hz),3.30−3.19(4H,m),2.98(3H,s),2.74−2.59(4H,m),2.41(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+520
2−アリル−1−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに実施例19−1で得られたボロン酸を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として26.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.61(1H,s),7.52−7.46(4H,m),7.42(1H,brs),7.31−7.28(1H,m),7.17(2H,d,J=8.3Hz),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.11(1H,d,J=10.2Hz),4.98(1H,d,J=17.1Hz),4.39(2H,d,J=5.9Hz),3.03(2H,d,J=10.7Hz),2.51−2.41(1H,m),2.37(3H,s),2.18−2.07(2H,m),1.99−1.78(4H,m),1.63(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸を用いることで得られる2−アリル−1−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン3.0gのクロロホルム50mL溶液に塩化メタンスルホニル2.9mL及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン11mLを順次加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を0.5N塩酸水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−アリル−1−[3−(メチルスルホニルオキシメチル)フェニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを黄色油状物として得た。
上記化合物1.5gのテトラヒドロフラン100mL溶液にジメチルアミンの2Mテトラヒドロフラン溶液20mLを加え、室温にて18時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物2.5gを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.90(1H,s),7.53−7.26(4H,m),5.73−5.62(1H,m),5.11(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.95(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.44(2H,d,J=3.7Hz),3.49(2H,s),2.48(3H,s),2.27(6H,s).
ESI−MSFound:m/z M+H]+356.1
2)2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物100mgに4N塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン塩酸塩を得た。
上記化合物のN,N−ジメチルホルムアミド2mL溶液にm−クロロ過安息香酸70mgを加え、室温にて15分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−(メチルスルフィニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物のジメチルスルホキシド−トルエン(1/10)10mL溶液に、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン50mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物11.4mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.48−7.33(6H,m),6.87(2H,d,J=8.8Hz),5.80−5.60(1H,m),5.09(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.97(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.38(1H,d,J=5.9Hz),3.51(2H,s),3.18(4H,t,J=4.9Hz),2.60(4H,t,J=4.9Hz),2.37(3H,s),2.28(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例26−1で用いたN,N−ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例26−2で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例26−1〜26−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として12mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.28−7.48(6H,m),6.95(1H,d,J=8.5Hz),5.62−5.78(1H,m),5.09(1h,d,J=10.3Hz),4.93(1H,d,J=17.5Hz),4.37(2H,d,J=6.1Hz),3.69(2H,s),2.90(4H,t,J=4.7Hz),2.50−2.62(8H,m),2.36(3H,s),2.26(3H,s),1.72−1.90(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+539
3−(2−エチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
1)2−エチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例1−2で用いた1−アリルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステルの代わりに1−エチルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステルを用いる以外は製造例1−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として5.8g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.10(1H,s),4・18(2H,q,J=7.1Hz),2.67(3H,s),1.48(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+211
2)3−(2−エチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例1−1で用いる2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記で得られる2−エチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−1〜1−4と同様の方法で表題化合物を黄色固体として24.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.60−7.48(4H,m),7.44−7.32(3H,m),6.98(1H,d,J=8.3Hz),3.87(2H,q,J=7.0Hz),3.14(3H,s),2.98(3H,s),2.95−2.91(4H,m),2.67−2.54(4H,m),2.38(3H,s),2.29(3H,s),1.07(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2−アリル−6−{[3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピミジン−3−オンの製造
2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン4.44g、ヨウ化銅(I)3.80g、2−ヨードピリジン5.33g、炭酸カリウム3.80gの1,4−ジオキサン50mL溶液にN,N’−ジメチルエチレンジアミン2.4mLを加え、95℃にて終夜攪拌した。反応液を冷却した後、アンモニア水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として5.15g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),7.90(2H,d,J=3.5Hz),7.29−7.25(1H,m),5.68(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.3Hz),5.05(1H,d,J=10.2Hz),4.91(1H,d,J=17.0Hz),4.85(1H,d,J=6.3Hz),2.58(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+300
2)2−アリル−6−{[3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピミジン−3−オンの製造
2−アリル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン898mgのトルエン20mL溶液にm−クロロ過安息香酸(>65%)796mgを加え30分間攪拌した。反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.60mL、[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノール800mg、テトラヒドロフラン10mLを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム−イソプロパノール(80/20)混合溶液にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100)にて精製した。得られた結晶をエタノールにて再結晶し表題化合物を白色結晶として941mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.53(1H,d,J=4.8Hz),7.91(1H,dd,7.88(1H,dd,J=8.8,7.6Hz),7.87(1H,d,J=7.6Hz),7.64(1H,s),7.33(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=8.8,4.8Hz),7.19(1H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddd,J=17.2,10.4,5.6Hz),5.50(1H,s),5.01(1H,d,10.4Hz),4.91(1H,d,J=17.2Hz),4.79(2H,s),4.79(2H,d,J=5.6Hz),3.01(4H,m),2.62(4H,m),2.37(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+472
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として18.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.88(1H,dd,J=8,0,8.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.52(1H,s),7.26(1H,d,J=8.0,4.8Hz),7.25(1H,J=8.4Hz),7.01(1H,d,J=4.8Hz),5.68(1H,ddd,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.01(1H,d,J=10.0Hz),4.91(1H,J=17.2Hz),4.79(1H,J=6.0Hz),2.94(4H,m),2.61(4H,m),2.37(3H,s),2.32(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+457
2−アリル−6−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−[4−(ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として95mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.49(1H,dd,J=5.0,1.1Hz),7.88−7.80(2H,m),7.51−7.45(1H,m),7.29(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.22−7.19(1H,m),6.97(1H,d,J=8.5Hz),5.65(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.3Hz),4.98(1H,dd,J=10.2,1.4Hz),4.88(1H,dd,J=17.0,1.4Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),3.65(2H,t,J=5.5Hz),2.93−2.88(4H,m),2.71−2.64(4H,m),2.61(2H,t,J=5.5Hz),2.29(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+487
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として2.28g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),8.52(1H,d,J=5.1Hz),7.87−7.84(2H,m),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,brs),7.26−7.21(1H,m),6.92(2H,d,J=8.6Hz),5.71(1H,ddt,J=17.2,10.2,5.9Hz),5.02(1H,d,J=10.2Hz),4.92(1H,d,J=17.2Hz),4.78(2H,d,J=5.9Hz),3.23−3.20(4H,m),2.63−2.61(4H,m),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+443
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メチルピリジンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として11.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.79(1H,dd,J=7.8,7.4Hz),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.59(1H,brs),7.44(1H,brs),7.38(1H,d,J=6.9Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),7.12(1H,d,J=7.2Hz),5.96−5.66(1H,m),5.02(1H,d,J=10.4Hz),4.92(1H,d,J=17.0Hz),4.78(4H,brs),3.03(4H,brs),2.65(4H,brs),2.60(3H,s),2.39(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+487
6−(2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチルピリジン−2−カルボキサミドの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに6−ブロモ−N,N−ジメチル−2−ピリジンカルボキサミドを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として1.21g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.01(1H,d,J=9.0Hz),7.94(1H,dd,J=7.8,7.6Hz),7.56(1H,d,J=7.3Hz),7.47(2H,brs),7.31(1H,d,J=8.0Hz),7.03(1H,d,J=8.6Hz),5.67(1H,ddt,J=17.2,9.6,6.3Hz),5.02(1H,d,J=9.6Hz),4.94(1H,d,J=17.2Hz),4.77(2H,d,J=6.3Hz),3.16(3H,s),3.09(3H,s),2.96(4H,t,J=4.6Hz),2.62(4H,brs),2.39(3H,s),2.33(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+528
2−アリル−6−{[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として19.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.53(1H,d,J=3.2Hz),7.83−7.91(2H,m),7.21−7.79(3H,m),7.00(1H,d,J=7.3Hz),5.64−5.76(1H,m),5.02(1H,d,J=10.3Hz),4.92(1H,d,J=17.1Hz),4.79(2H,d,J=6.0Hz),3.81−3.91(1H,m),3.06−3.13(2H,m),2.68−2.79(2H,m),2.33(3H,s),1.99−2.08(2H,m),1.70−1.80(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+452
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として41.7mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.77−8.75(1H,m),8.17(1H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,dd,J=8.8,1.8Hz),7.58−7.40(2H,m),7.31−7.25(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),5.67(1H,ddt,J=16.8,10.2,6.5Hz),5.03(1H,dd,J=10.2,1.3Hz),4.95(1H,dd,J=16.8,1.3Hz),4.84(2H,d,J=6.5Hz),3.00−2.94(4H,m),2.72−2.53(4H,m),2.40(3H,s),2.34(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+525
2−アリル−6−{[3−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)−2,5−ジメチル−1H−ピロールの製造
4−ブロモ−3−メチルアニリン9.30g、2,5−ヘキサンジオン6.85gの酢酸30mL溶液を80℃にて5時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にてろ過し、溶媒を濃縮後、ヘキサンを加え得られた固体を集め表題化合物10.90g白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(1H,d,J=8.2Hz),7.08(1H,d,J=2.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.3,2.4Hz),5.89(2H,s),2.44(3H,s),2.02(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+264,266
2)4−[4−(2,5−ジメチル−1H−ピロール−1−イル)−2−メチルフェニル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸=tert−ブチルエステルの製造
上記1で得られた化合物2.64gのテトラヒドロフラン52mL溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、−65℃以下にて2.66M−n−ブチルリチウムのヘキサン溶液を4.14mL加えた。15分間撹拌した後、−65℃以下にて1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−オン2.0gのテトラヒドロフラン10mL溶液を加えた。10分間撹拌後、水を加え室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を3.19g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(1H,d,J=8.4Hz),7.01(1H,s),7.00(1H,d,J=8.4Hz),5.88(2H,s),4.05(2H,brs),3.31(2H,brs),2.64(3H,s),2.18−1.96(4H,m),2.03(6H,s),1.48(9H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+385
3)4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸=tert−ブチルエステルの製造
上記2で得られた化合物2.64gのエタノール26mLに50%ヒドロキシルアミンの水溶液4.5mL、4N塩酸10mLを加え90℃にて2日間撹拌した。反応液を濃縮し炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物をアモルファスとして401mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.87(1H,d,J=7.8Hz),6.51(1H,s),6.48(1H,dd,J=8.0,2.4Hz),5.49(1H,brs),4.00(2H,brs),3.59(4H,t,J=5.4Hz),3.52(2H,brs),2.30(2H,brs),2.19(3H,s),1.50(9H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+275
4)4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸=tert−ブチルエステルの製造
上記3で得られた化合物400mgのテトラヒドロフラン2mL、メタノール2mL溶液に窒素雰囲気下、10%パラジウム炭素100mgを加え、水素雰囲気下にて4時間撹拌した。反応系を窒素に置換し触媒をろ去し濃縮後、表題化合物を白色固体として219mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.00(1H,d,J=7.8Hz),6.68−6.64(2H,m),4.24(2H,brs),2.79−2.75(3H,m),2.28(3H,s),1.72−1.54(4H,m),1.48(9H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+277
5)2−アリル−6−{[3−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
水素化リチウムアルミニウム20mgのテトラヒドロフラン2mLに氷冷下、上記4)で得られた化合物60mgのテトラヒドロフラン1mL溶液を加えた。反応液を60℃に加温し、1時間40分間撹拌した。反応液を室温まで戻し、4N水酸化ナトリウム溶液を0.05mL、水0.1mLを加え、析出した固体をろ去し、溶媒を濃縮後、粗3−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを得た。
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに上記反応で得られた粗3−メチル−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として32.7mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.56−8.53(1H,m),7.91−7.85(2H,m),7.43−7.37(3H,m),7.22(1H,d,J=8.2Hz),7.64(1H,brs),7.46−7.42(2H,m),7.19(1H,d,J=8.2Hz),5.68(1H,ddt,J=16.4,10.4,6.3Hz),5.02(1H,d,J=10.4Hz),4.92(1H,d,J=16.4Hz),4.79(2H,d,J=6.3Hz),3.03(2H,d,J=11.4Hz),2.74−2.62(1H,m),2.37(3H,s),2.35(3H,s),2.18−2.07(2H,m),1.94−1.73(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+456
2−アリル−6−({4−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)4−{4−[(2−アリル−3−オキソ−1−ピリジン−2−イル−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)アミノ]−2−メチルフェニル}ピペリジン−1−カルボン酸=tert−ブチルエステルの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに実施例37−4で得られた4−(4−アミノ−2−メチルフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸=tert−ブチルエステルの製造を用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として72mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.54(1H,dd,J=4.9,1.5Hz),7.90−7.85(2H,m),7.46(2H,brs),7.37(1H,d,J=9.2Hz),7.15(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=16.4,10.4,6.3Hz),5.02(1H,d,J=10.4Hz),4.92(1H,d,J=16.4Hz),4.79(2H,d,J=6.3Hz),4.34−4.22(2H,m),2.89−2.78(3H,m),2.37(3H,s),1.80−1.54(4H,m),1.50(9H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+542
2)2−アリル−6−[(3−メチル−4−ピペリジン−4−イルフェニル)アミノ]−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得られた化合物にトリフルオロ酢酸1mLを加え、攪拌後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム、イソプロパノールの混合溶媒にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として34mg得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:8.87(1H,s),8.57−8.56(1H,m),8.08−8.04(1H,m),7.95(1H,d,J=8.2Hz),7.64(1H,brs),7.46−7.42(2H,m),7.19(1H,d,J=8.2Hz),5.76(1H,ddt,J=18.6,10.2,6.1Hz),5.08(1H,d,J=10.2Hz),4.97(1H,d,J=18.6Hz),4.75(2H,d,J=6.1Hz),3.49−3.45(2H,m),3.17−3.10(2H,m),2.40(3H,s),2.01−1.85(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+442
3)2−アリル−6−({4−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]−3−メチルフェニル}アミノ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記2)で得られた化合物34mgとグリコアルデヒドダイマー20mgのテトラヒドロフラン1mLの溶液に、0.3Mシアノ水素化ホウ素ナトリウム、0.15M塩化亜鉛の混合メタノール溶液を1mL加えた。室温にて5分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム−メタノール)にて精製し、表題化合物を白色固体として20.2mg得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.54(1H,dt,J=4.9,1.5Hz),7.90−7.87(2H,m),7.44(2H,brs),7.38(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.20(1H,d,J=8.3Hz),5.74−5.64(1H,m),5.02(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),4.92(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.79(2H,d,J=6.3Hz),3.67(2H,t,J=5.4Hz),3.09(2H,d,J=11.2Hz),2.78−2.68(1H,m),2.62(2H,dd,J=5.4,4.9Hz),2.36(3H,s),2.30−2.20(2H,m),1.84−1.75(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+486
2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)−3−メチルアニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として33.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.53(1H,d,J=2.8Hz),7.82−7.93(2H,m),6.98−7.62(4H,m),5.64−5.75(1H,m),5.01(1H,s,J=9.9Hz),4.92(1H,d,J=17.0Hz),4.78(2H,d,J=5.8Hz),2.90(4H,bs),2.80(4H,bs),2.34(3H,s),1.72(1H,bs),0.50(4H,bs).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+483
2−アリル−6−{[4−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−シクロブチル−1−ピペラジニル)−3−メチルアニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として36.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.52(1H,d,J=3.2Hz),7.82−7.94(2H,m),7.01−7.62(4H,m),5.63−5.76(1H,m),5.01(1H,d,J=10.1Hz),4.92(1H,d,J=17.1Hz),4.78(2H,d,J=5.9Hz),2.95(4H,bs),2.56(4H,bs),2.80−2.89(1H,m),2.32(3H,s),1.68−2.13(6H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+497
2−アリル−6−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−エチル−1−ピペラジニル)−3−メチルアニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として19mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.53(1H,d,J=3.2Hz),7.83−7.92(2H,m),7.01−7.70(4H,m),5.63−5.76(1H,m),5.01(1H,d,J=10.1Hz),4.91(1H,d,J=16.9Hz),4.78(2H,d,J=6.8Hz),2.96(4H,bs),2.63(4H,bs),2.52(2H,q,J=7.5Hz),2.33(3H,s),1.15(3H,t,J=4.5Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+471
2−アリル−6−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)−3−メチルフェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)−3−メチルアニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として17.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),8.53(1H,d,J=3.5Hz),7.82−7.91(2H,m),7.01−7.57(4H,m),5.64−5.73(1H,m),5.02(1H,d,J=10.5Hz),4.91(1H,d,J=17.5Hz),4.78(2H,d,J=7.2Hz),2.97(4H,bs),2.73(5H,m),2.33(3H,s),1.13(6H,d,J=5.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+485
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2−ブロモ−6−メチルピリジンを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−メチル−1−ピペラジニル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として15.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),7.76(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.66(1H,d,J=8.0Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),7.48(1H,brs),7.12(1H,d,J=7.4Hz),6.95(2H,d,J=8.8Hz),5.73(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.7Hz),5.05(1H,d,J=10.2Hz),4.93(1H,d,J=17.0Hz),4.80(2H,d,J=6.7Hz),3.24(4H,t,J=4.9Hz),2.66−2.62(4H,m),2.62(3H,s),2.42(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+457
2−アリル−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(1−メチル−4−ピペリジニル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として10.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.53(1H,d,J=5.3Hz),7.87−7.83(2H,m),7.52(2H,d,J=8.6Hz),7.52(1H,brs),7.21(2H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,ddt,J=17.0,10.4,6.5Hz),5.02(1H,d,J=10.4Hz),4.92(1H,d,J=17.0Hz),4.79(2H,d,J=6.5Hz),3.00(2H,d,J=11.0Hz),2.50−2.44(1H,m),2.35(1H,s),2.11−2.04(2H,m),1.86−1.80(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+442
2−アリル−6−{[4−(1−エチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(1−エチル−4−ピペリジニル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として14.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,s),8.53(1H,d,J=4.9Hz),7.87−7.83(2H,m),7.52(2H,d,J=8.4Hz),7.50(1H,brs),7.22(2H,d,J=8.4Hz),5.69(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.3Hz),5.02(1H,d,J=10.2Hz),4.92(1H,dd,J=17.0,1.2Hz),4.79(2H,d,J=6.3Hz),3.11(2H,d,J=11.4Hz),2.49−2.47(3H,m),2.05−1.95(2H,m),1.90−1.80(4H,m),1.15(3H,t,J=7.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+456
2−アリル−6−({4−[1−(2−ヒドロキシエチル)ピペリジン−4−イル]フェニル}アミノ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)−1−ピペリジニル]エタノールを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として16mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,s),8.54(1H,t,J=4.7Hz),7.89−7.87(2H,m),7.53(2H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,brs),7.21(2H,d,J=7.6Hz),5.69(1H,ddt,J=17.0,10.0,6.5Hz),5.02(1H,d,J=10.0Hz),4.92(1H,dd,J=17.0,1.3Hz),4.79(2H,d,J=6.5Hz),3.67(2H,t,J=5.1Hz),3.08(2H,d,J=12.1Hz),2.62(2H,t,J=5.5Hz),2.57−2.51(1H,m),2.23(2H,t,J=10.9Hz),1.89−1.78(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+472
2−アリル−6−({3−メチル−4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ]フェニル}アミノ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに2−メチル−N1−(1−メチル−4−ピペリジニル)−1,4−ベンゼンジアミンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として11mg得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.78(1H,s),8.54(1H,d,J=4.8Hz),8.01(1H,dd,J=7.2,7.2Hz),7.92(1H,d,J=7.2Hz),7.43(1H,s,J=2.0Hz),7.40(1H,dd,J=4.8,3.2Hz),7.27(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),6.6(1H,d,J=8.4Hz),5.74(1H,ddd,J=18.4,14.8,10.0),5.07(1H,d,J=10.0Hz),4.95(1H,d,J=18.4Hz),4.73(2H,J=14.8Hz),4.37(2H,d,J=4.7Hz),3.36−3.24(1H,m),2.89−2.75(2H,m),2.31(3H,s),2.23−2.12(2H,m),2.10−2.02(5H,m),1.60−1.45(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+471
2−アリル−6−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)−3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに[5−アミノ−2−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として57mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.54(1H,d,J=4.4Hz),7.93−7.83(2H,m),7.60(1H,brs),7.52(1H,brs),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.26−7.20(1H,m),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.4Hz),5.02(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.91(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.82−4.77(5H,m),3.04(4H,t,J=4.6Hz),2.67(4H,brs),2.52(2H,d,J=6.8Hz),1.15(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+487
2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1){6−[2−アリル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−2−ピリジニル}イミドジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに(6−ブロモピリジン−2−イル)イミドジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステルを用いる以外は実施例29−1と同様な方法で表題化合物を白色固体として2.00g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),7.92(1H,t,J=8.0Hz),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,d,J=7.8Hz),5.63(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.03(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),4.82(2H,d,J=6.3Hz),2.58(3H,s),1.51(18H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2)2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
{6−[2−アリル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]−2−ピリジニル}イミドジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル103mgのトルエン2mL溶液にm−クロロ過安息香酸(>65%)53mgを加え30分間攪拌した。反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.105mL、3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン49mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/1〜0/1)にて精製した。濃縮後、白色固体93.2mg得た。
得られた化合物にトリフルオロ酢酸2mLを加え、攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として51.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,s),7.34(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.00(1H,d,J=8.3Hz),6.43(1H,d,J=7.8Hz),5.71(1H,ddt,J=16.8,10.2,5.9Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=16.8,1.2Hz),4.71(2H,d,J=5.9Hz),4.58(2H,s),2.95(4H,t,J=4.6Hz),2.66(4H,s),2.42(3H,s),2.31(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+412
2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例49−2で用いた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例49−1〜49−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として966mg得た
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.59(1H,t,J=7.8Hz),7.39(1H,brs),6.91(2H,d,J=8.8Hz),6.42(1H,d,J=8.3Hz),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.00(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.70(2H,d,J=5.9Hz),4.57(2H,s),3.20(4H,t,J=5.1Hz),2.61(4H,t,J=4.9Hz),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+458
2−アリル−1−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−アリル−1−[6−(ヒドロキシメチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに(6−ブロモピリジン−2−イル)メタノールを用いる以外は実施例29−1と同様な方法で表題化合物を白色固体として3.40g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.91(1H,t,J=7.8Hz),7.78(1H,dd,J=8.0,0.7Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),5.76−5.66(1H,m),5.07(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.95(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.84−4.77(4H,m),2.58(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+330
2)2−アリル−1−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]−2−ピリジニル}−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン塩酸塩の製造
上記1で得られた化合物1.37gのテトラヒドロフラン20mL溶液にトリエチルアミン1.16mL、塩化メタンスルホン酸0.451mLを加え30分間攪拌した後、反応液にジメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液6mLを加え8時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル10mL、4N塩酸−ジオキサン溶液1.5mLを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、メタノール、ジエチルエーテルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として1.50g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.17(1H,s),7.36(1H,t,J=7.8Hz),7.21(1H,d,J=7.8Hz),6.76(1H,d,J=7.3Hz),4.92(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.0Hz),4.26(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),4.14(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.00(2H,dt,J=6.0,1.3Hz),3.75(2H,s),2.14(6H,s),1.78(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+357
3)2−アリル−1−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記2で得た化合物100mgのN,N−ジメチルホルムアミド2mL溶液にm−クロロ過安息香酸65mgを加え、室温にて15分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−アリル−1−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルスルフィニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物40mgのジメチルスルホキシド−トルエン(1/10)10mL溶液に、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン40mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物8.4mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.82(1H,t,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.39(1H,d,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=6.3Hz),5.74−5.63(1H,m),5.00(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.89(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.80(2H,d,J=5.9Hz),3.64(2H,s),3.22(4H,t,J=4.9Hz),2.64(4H,d,J=4.4Hz),2.39(3H,s),2.34(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+500
2−アリル−1−{6−[(ジメチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例51で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例51−1〜51−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として682mg得た
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.83(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.50(1H,s),7.39(1H,brs),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.00(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.89(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.81(2H,d,J=6.3Hz),3.62(2H,s),2.95(4H,t,J=4.6Hz),2.61(4H,s),2.39(3H,s),2.33(6H,s),2.32(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+524
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
窒素雰囲気下、6−ブロモピリジン−2−カルボン酸メチルエステル8.72gのジエチルエーテル溶液300mL溶液にヨウ化メチルマグネシウムの3Mジエチルエーテル30mLを加えた。反応液に水、2N塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールを黄色油状物として8.51g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.36(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),1.55(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+216,218
2)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例29−1と同様な方法で表題化合物を12.89g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.95(1H,s),7.91(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.93(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),4.81(2H,d,J=6.3Hz),2.59(4H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFoundm/z[M+H]+:358
3)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記生成物1.10gのトルエン20mL溶液にm−クロロ過安息香酸(>65%)817mgを加え20分間攪拌した。反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン1.61mL、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン706mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/1〜0/1、酢酸エチル/エタノール=98/2)にて精製した。濃縮後、酢酸エチルより再結晶し黄色固体として1.20g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.8Hz),7.75(1H,d,J=7.3Hz),7.49(1H,brs),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.34(1H,d,J=7.4Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),5.70(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.5Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.94(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.5Hz),3.26(4H,t,J=4.8Hz),2.73(4H,brs),2.44(3H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+501
4)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン・1水和物の製造
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(2.17g,92.2重量%,2.00g含有,5.60mmol)のトルエン30mL溶液に、攪拌下30℃以下にてm−クロロ過安息香酸1.66gを加え、反応液を同温度で30分間攪拌した。その後、30℃以下にてN,N−ジイソプロピルエチルアミン2.92mL及び4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン1.19gを加え、スラリーを室温にて2時間以上攪拌した。その後、トルエン30mL及びイソプロパノール50mLを加え、1N水酸化ナトリウム水溶液20mL及び15%食塩水10mLの混合液で有機層を洗浄した。分液した水層を更にトルエン20mLで抽出した。併せた有機層を40mLまで濃縮し、イソプロパノール40mLを加えた。その混合物を40mLまで濃縮し、室温で一夜熟成させた。結晶を濾取した後、イソプロパノール20mLで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥してイソプロパノール和物(2.99g,75.6重量%)を淡黄色結晶として得た(収率81%)。
上記イソプロパノール和物(10.20g,78.4重量%,8.00g含有,15.98mol)をエタノール120mL及び水60mLの混合溶媒に50℃にて溶かし、これにエタノール−水(2:1)60mLを加えた。45℃以上を保ちながら得られた溶液に水160mLを加え、これに50℃にて種晶80mgを加えた。同温度で1時間熟成させた後、50℃にて1時間以上かけて水160mLを加えた。その後、スラリーを室温に戻し、一夜熟成させた。5℃以下で1時間熟成させた後、結晶を濾取し、エタノール−水(1:2.5)80mLで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥することにより、2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン・1水和物(7.97g,95.6重量%)を淡黄色結晶として得た(収率95%)。融点124−126℃
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として56.8mg得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ:10.18(1H,brs),8.82(1H,s),8.02(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,brs),7.62(1H,d,J=8.2Hz),7.40(1H,d,J=6.8Hz),6.99(1H,d,J=8.6Hz),5.66(1H,ddt,J=17.2,10.4,6.1Hz),5.33(1H,s),4.99(1H,d,J=10.4Hz),4.81(1H,d,J=17.2Hz),4.68(2H,d,J=6.1Hz),2.82(4H,brs),2.50(4H,brs),2.25(6H,s),1.46(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+525
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として48mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,s),7.92(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,s),7.37(2H,d,J=7.8Hz),7.22(1H,d,J=8.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.93(1H,d,J=17.1Hz),4.79(2H,s),4.75(2H,d,J=6.3Hz),3.03(4H,t,J=5.0Hz),2.65(4H,s),2.40(3H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+531
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(1−メチル−4−ピペリジニル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として60.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,s),7.87(1H,t,J=8.2Hz),7.76(1H,d,J=8.2Hz),7.53(2H,d,J=8.4Hz),7.52(1H,brs),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.22(1H,d,J=8.6Hz),5.70(1H,ddt,J=16.8,10.3,6.3Hz),5.05(1H,d,J=10.3Hz),4.94(1H,d,J=16.8Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),3.94(1H,brs),3.01(1H,d,J=11.5Hz),2.49−2.47(1H,m),2.35(3H,s),2.08−2.04(2H,m),1.86−1.80(2H,m),1.70−1.60(2H,m),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+500
2−アリル−6−{[4−(4−tert−ブチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−tert−ブチル−1−ピペラジニル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として43mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=8.3Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),5.76−5.65(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.74(2H,d,J=6.3Hz),3.21(4H,brs),2.78(4H,brs),1.58(9H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−アリル−6−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−エチル−1−ピペラジニル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として50.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.76−5.64(1H,m),5.04(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),4.00(1H,brs),3.23(4H,t,J=4.9Hz),2.65(4H,t,J=4.9Hz),2.51(2H,q,J=7.3Hz),1.59(6H,s),1.16(3H,t,J=7.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2−アリル−6−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−イソプロピル−1−ピペラジニル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として32.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.85(1H,t,J=8.0Hz),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),5.76−5.64(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.93(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.74(2H,d,J=5.9Hz),3.97(1H,s),3.25−3.15(4H,m),2.82−2.70(4H,m),1.76−1.65(1H,m),1.58(6H,s),1.13(6H,d,J=6.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+529
2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として76.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.85(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=9.3Hz),5.76−5.64(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.74(2H,d,J=5.9Hz),3.98(1H,s),3.20−3.15(4H,m),2.85−2.79(4H,m),1.76−1.65(1H,m),1.58(6H,s),0.54−0.44(4H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+527
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−メトキシエチル)−1−ピペラジニル]アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として46.7mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),5.75−5.65(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,d,J=6.3Hz),3.99−3.96(1H,m),3.58(2H,t,J=5.4Hz),3.39(3H,s),3.25−3.21(4H,m),2.73−2.63(6H,m),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+545
2−アリル−6−({4−[4−(2−エトキシエチル)−1−ピペラジニル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−エトキシエチル)−1−ピペラジニル]アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として48.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,d,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),5.76−5.64(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.93(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,d,J=6.3Hz),4.02−3.96(1H,m),3.62(2H,t,J=5.6Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),3.25−3.18(4H,m),2.75−2.63(6H,m),1.58(6H,s),1.22(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+559
6−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−アセチル−1−ピペラジニル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として66.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.87(1H,t,J=7.8Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.3Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),5.76−5.65(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,d,J=5.9Hz),4.03−3.95(1H,m),3.80(2H,t,J=4.9Hz),3.65(2H,t,J=5.1Hz),3.17(2H,t,J=4.9Hz),3.14(2H,t,J=5.1Hz),2.16(3H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+529
2−アリル−6−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)−1−ピペラジニル]エタノールを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として40mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.76−5.65(1H,m),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,d,J=6.3Hz),4.03−3.95(1H,m),3.69(2H,t,J=5.1Hz),3.22(4H,t,J=4.9Hz),2.73(4H,t,J=4.6Hz),2.65(2H,t,J=5.4Hz),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+531
2−アリル−6−({4−[(ジエチルアミノ)メチル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[(ジエチルアミノ)メチル]アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として46mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(1.0H,s),7.89(1.0H,d,J=7.8Hz),7.78(1.0H,d,J=7.8Hz),7.55(2.0H,d,J=8.3Hz),7.36(2.0H,d,J=7.8Hz),7.33(1.0H,brs),5.71(1.0H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.05(1.0H,d,J=10.2Hz),4.94(1.0H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.76(2.4H,d,J=6.3Hz),3.93(1.0H,brs),3.57(2.0H,brs),2.54(4.0H,brs),1.59(6.0H,s),1.07(5.9H,t,J=5.9Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+488
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3 − オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として17.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(s,1H),7.91(ddd,1H,J=7.6,8.2,1.0Hz),7.75(d,1H,J=8.2Hz),7.37(d,1H,J=7.6Hz),7.27−7.29(m,1H),6.67−6.70(m,1H),5.71(ddt,1H,J=17.0,10.2,6.3Hz),5.04(d,1H,J=10.2Hz),4.93(d,1H,J=17.0Hz),4.73(d,2H,J=6.3Hz),3.94(brs,1H),3.85(s,3H),1.59(s,6H).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+407
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3 − オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに5−メチル−6−(4−メチル−1−ピペラジニル)−3−ピリジンアミンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として17.7mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),8.24−8.27(m,1H),7.88(dd,2H,J=7.6,8.0Hz),7.83−7.85(m,2H),7.73(d,1H,J=8.0Hz),7.37(d,1H,J=7.6Hz),5.70(ddt,1H,J=17.0,10.0,6.1Hz),5.04(d,1H,J=10.0Hz),4.93(d,1H,J=17.0Hz),4.75(d,2H,J=6.1Hz),3.88(brs,1H),3.17−3.33(m,4H),2.60−2.83(m,2H),2.39−2.51(m,2H),2.31(s,3H),1.59(s,9H).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+516
2−アリル−6−アニリノ−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3 − オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりにアニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として7.0mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(1H,s),7.88(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.39−7.34(2H,m),7.13(1H,dd,J=7.2,7.2Hz).5.70(1H,ddd,J=17.2,10.4,6.4Hz),4.03(1H,s),1.56(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+403
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−(6−ブロモ−2−ピリジニル)シクロブタノールの製造
窒素雰囲気下、n−塩化ブチルマグネシウムの0.9Mテトラヒドロフラン溶液16mLに−10℃にてn−ブチルリチウムの2.66Mヘキサン溶液10.8mLを滴下し後、2,6−ジブロモピリジン9.48gのトルエン60mL溶液を0℃以下で滴下した。反応液を1.5時間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴にて冷却しシクロブタノン5.0gを−50℃以下にて加えた。10分間攪拌後、反応液に水、2N塩酸を加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜4/1)にて精製し、表題化合物を黄色油状物として5.30g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(1H,t,J=7.8Hz),7.52(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.40(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),2.53−2.48(4H,m),2.12−2.01(1H,m),1.91−1.82(1H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+228,230
2)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例53−2と同様な方法で表題化合物を1.44g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.95(1H,t,J=8.0Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.07(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.80(2H,d,J=6.3Hz),2.58(3H,s),2.56−2.50(4H,m),2.15−2.03(1H,m),1.97−1.84(1H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+370
3)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として80.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.90(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.48(2H,dd,J=12.2,8.3Hz),7.48(1H,brs),6.93(2H,d,J=9.3Hz),5.70(1H,tdd,J=5.9,17.1,10.0Hz),5.04(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.73(2H,d,J=5.9Hz),4.20(1H,s),3.24(4H,t,J=4.6Hz),2.65(4H,brs),2.53(4H,t,J=8.0Hz),2.41(3H,s),2.14−2.06(1H,m),1.96−1.84(1H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+513
2−アリル−6−{[4−(4−シクロプロピル−1−ピペラジニル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)−2−ピリジニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例69−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−シクロプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例69−1〜69−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として65.9mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.90(1H,t,J=8.0Hz),7.76(1H,d,J=7.8Hz),7.47(4H,dd,J=15.6,8.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.73(2H,d,J=6.3Hz),4.18(1H,s),3.18(4H,s),2.82(4H,s),2.53(4H,t,J=7.8Hz),2.15−2.04(1H,m),1.96−1.86(1H,m),1.59(4H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+539
2−{4−[4−({2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]ピペリジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)ピペリジン−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として12mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),7.88(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.76(1H,d,J=8.0Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),7.21(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.73(2H,d,J=6.0Hz),3.11(3H,s),3.04−3.08(1H,m),2.97(3H,s),2.20−2.27(1H,m),1.80−1.86(7H,m),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+571
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−イル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピリジン−3−アミンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として39mg得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(1H,s),8.31(1H,br),7.85(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.78(1H,dd,J=8.0,2.8Hz),7.69(1H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),5.71(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.73(2H,d,J=6.0Hz),3.56(4H,t,J=4.8Hz),2.54(4H,t,J=4.8Hz),2.36(3H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+502
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチル−1,4−ジアゼパン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−メチル−ペルヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として48mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.77(1H,d,J=8.0Hz),7.37(2H,brs),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.67(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),3.59(2H,br),3.51(2H,br),2.72(2H,br),2.58(2H,br),2.39(3H,s),2.04(2H,br),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−プロピオニルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として50mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),3.80(2H,br),3.65(2H,br),3.15(4H,br),2.41(2H,q,J=7.6Hz),1.59(6H,s),1.19(3H,t,J=7.6Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−((2RS)−3−フルオロ−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに(±)−1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−3−フルオロプロパン−2−オールを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として41mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=7.6Hz),6.93(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),4.33−4.59(2H,m),3.99(1H,br),3.22(4H,br),2.89(2H,br),2.65−2.84(3H,m),2.49−2.53(1H,m),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+563
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−2−メチルプロパン−2−オールを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として49mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.91(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),3.19(4H,br),2.83(4H,br),2.41(2H,s),1.59(6H,s),1.21(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+559
4−[4−({2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−アミノフェニル)−N,N−ジメチルピペラジン−1−カルボキサミドを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として33mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),3.41(4H,br),3.17(4H,br),2.88(6H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+558
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−[(4−ピペラジン−1−イルフェニル)アミノ]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりにtert−ブチル−4−[(4−トリフルオロアセチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用い実施例53−1〜53−3と同様の方法で2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−(トリフルオロアセチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを黄色固体として81mg得た。
上記で得られた化合物81mgにメタノール3.0mL、4N水酸化ナトリウム水溶液1.0mLを加え、室温にて1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えテトラヒドロフラン、酢酸エチル混合溶媒にて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を黄色固体として32.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),7.88(1H,t,J=7.8Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),7.52(2H,d,J=8.8Hz),7.36(2H,d,J=7.3Hz),6.94(2H,d,J=9.3Hz),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.05(1H,d,J=10.7Hz),4.94(1H,d,J=17.1Hz),4.74(2H,d,J=5.9Hz),3.93(1H,brs),3.39−3.30(6H,m),3.21(1H,brs),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+489
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−[{4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)フェニル}アミノ]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として12.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(1H,s),7.90(1H,t,J=7.8Hz),7.76(1H,d,J=7.3Hz),7.57(2H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,brs),7.38(2H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.05(1H,brs),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.05(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.75(2H,d,J=5.9Hz),3.94(1H,s),3.26(2H,brs),2.81(2H,brs),2.67(2H,brs),2.51(3H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+498
(±)−2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−((2RS)−2−ヒドロキシプロピル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに1−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]プロパン−2−オールを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として21mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),3.93(1H,br),3.21(4H,br),2.87(2H,brs),2.62(2H,brs),2.36−2.42(2H,m),1.59(6H,s),1.18(3H,d,J=6.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+545
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オールの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン31mLのテトラヒドロフラン400mLをドライアイス−アセトン浴にて冷却し、n−ブチルリチウムの2.66Mヘキサン溶液82.7mLを加えた後、6−ブロモピコリン34.4gのテトラヒドロフラン50mLを−70℃以下で滴下した。滴下後、アセトン29.4mLを−60℃以下にて加えた。35分間攪拌後、反応液に水を加え、有機溶媒を減圧下濃縮した。ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を蒸留にて精製し表題化合物を無色油状物質として27.60g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.12(1H,d,J=7.8Hz),2.91(2H,s),1.23(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+:230,232
2)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例53−2と同様な方法で表題化合物を20.70g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(1H,s),7.84(1H,t,J=7.8Hz),7.71(1H,d,J=8.3Hz),7.15(1H,d,J=7.3Hz),5.67(1H,ddt,J=16.8,10.2,6.3Hz),5.05(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.93(1H,dd,J=16.8,1.2Hz),4.77(2H,d,J=6.3Hz),2.97(2H,s),2.58(3H,s),1.25(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+372
3)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として1.06g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.79(1H,t,J=7.8Hz),7.66(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.08(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.78−5.62(1H,m),5.13−4.94(2H,m),4.63(2H,s),3.23(4H,t,J=4.6Hz),2.98(2H,s),2.64(4H,s),2.40(3H,s),1.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例81−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例81−1〜81−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として49.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.81−7.66(1H,brm),7.78(2H,t,J=7.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.79−5.61(1H,m),5.15−4.91(2H,m),4.78−4.48(2H,m),3.26−3.15(4H,m),2.98(2H,s),2.74(1H,septet,J=6.8Hz),2.73−2.69(4H,m),1.24(6H,s),1.11(6H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例81−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例81−1〜81−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として36.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),7.89−7.76(2H,brm),7.80(1H,t,J=7.8Hz),7.52(2H,d,J=8.3Hz),7.22(2H,d,J=8.3Hz),7.10(1H,d,J=7.8Hz),5.77−5.64(1H,brm),5.08(1H,d,J=9.8Hz),5.01(1H,d,J=17.6Hz),4.71−4.58(2H,brm),3.05(2H,d,J=11.2Hz),2.99(2H,s),2.56−2.45(1H,m),2.38(3H,s),2.21−2.07(2H,m),1.95−1.81(4H,m),1.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+514
2−アリル−1−[6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例69−1で用いたシクロブタノンの代わりにテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを用い、実施例69−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例69−1〜69−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として49.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.92(1H,t,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,s),7.35−7.32(2H,m),7.03(1H,d,J=8.3Hz),5.70(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.04(1H,dd,J=10.2,1.2Hz),4.92(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.73(2H,d,J=6.3Hz),4.02−3.93(4H,m),2.97(4H,t,J=4.6Hz),2.65(4H,s),2.41(3H,s),2.33(3H,s),2.19(2H,td,J=12.6,5.4Hz),1.62(2H,d,J=12.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+557
2−アリル−1−[6−(4−ヒドロキシテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例69−1で用いたシクロブタノンの代わりにテトラヒドロ−4H−ピラン−4−オンを用いる以外は実施例69−1〜69−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として51.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.91(1H,t,J=7.8Hz),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.46(3H,d,J=8.8Hz),7.33(1H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.04(1H,d,J=10.2Hz),4.93(1H,d,J=17.1Hz),4.72(2H,d,J=6.3Hz),4.17(1H,s),4.03−3.92(4H,m),3.26(4H,s),2.69(4H,s),2.43(3H,s),2.19(2H,td,J=12.7,5.7Hz),1.62(2H,d,J=12.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−アリル−1−{6−[(1R * )−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、及び2−アリル−1−{6−[(1S * )−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノールの製造
2−アセチル−6−ブロモピリジン4.50gのエタノール50mL溶液を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム426mg加えた。1時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を無色油状物質として4.58g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),4.88(1H,q,J=6.7Hz),1.51(3H,d,J=6.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+202,204
2)2−アリル−1−{6−[(1R*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、及び2−アリル−1−{6−[(1S*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例53−2と同様な方法で表題化合物のラセミ体混合物396mgを得た。
上記ラセミ体6.52gを光学活性カラム(ダイセル社製CHIRALPAKADカラム、5cm×50cm;0.1%ジエチルアミン、ヘキサン/エタノール=60/40、流速100mL/min)で光学分割し、先行画分から2−アリル−1−{6−[(1R*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルチオ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン3.08g(99.5%ee)を白色固体として、後画分より2−アリル−1−{6−[(1S*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルチオ)−2,3−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン2.91g(99.8%ee)を白色固体として得た。(両者は未同定であるため、便宜上、一方を1R*体と、他方を1S*体とした。)
先行画分(1R*)体
保持時間4.9分(光学活性カラム;ダイセル社製CHIRALPAKAD−H、0.46cm×15cm;0.1%ジエチルアミン、ヘキサン/エタノール=1/1;流速1mL/min)
1H−NMR、APCI−MSはラセミ体と同じ。
後画分(1S*)体
保持時間6.7分(光学活性カラム;ダイセル社製CHIRALPAKAD−H、0.46cm×15cm;0.1%ジエチルアミン、ヘキサン/エタノール=1/1;流速1mL/min))
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.91(1H,t,J=7.8Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.30(1H,d,J=7.8Hz),5.70(1H,ddt,J=17.2,10.2,6.3Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),4.96−4.92(2H,m),4.80(2H,dd,J=6.1,1.2Hz),2.58(3H,s),1.55(3H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+344
3)2−アリル−1−{6−[(1R*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、及び2−アリル−1−{6−[(1S*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応2)で得られた化合物を用いる以外は実施例53−3と同様の方法で、2−アリル−1−{6−[(1R*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(実施例86の化合物)、及び2−アリル−1−{6−[(1S*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(実施例87の化合物)をそれぞれ黄色固体として52.5mg、57.9mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,t,J=7.8Hz),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.46(3H,d,J=8.8Hz),7.24(2H,d,J=7.8Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.74−5.66(1H,m),5.04(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),4.98−4.91(2H,m),4.73(2H,d,J=5.9Hz),3.47(1H,d,J=5.4Hz),3.26(4H,s),2.70(4H,s),2.44(3H,s),1.55(3H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+487
(±)−2−アリル−1−{6−[(1RS)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例86−2で用いるキラル体原料2−アリル−1−{6−[(1R*)−1−ヒドロキシエチル]ピリジン−2−イル}−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりにラセミ体原料を用い、実施例86−3で用いる4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例86−1〜86−3と同様の方法で表題化合物を白色固体として83.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.87(1H,t,J=7.8Hz),7.80(1H,d,J=7.3Hz),7.47(1H,s),7.34(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),7.25(1H,d,J=3.9Hz),7.03(1H,d,J=8.3Hz),5.71(1H,ddt,J=17.1,10.0,6.2Hz),5.04(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),4.94(1H,d,J=6.3Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.2Hz),4.74(2H,d,J=6.2Hz),3.46(1H,d,J=5.4Hz),2.99(4H,s),2.67(4H,s),2.44(3H,s),2.32(3H,s),1.55(3H,d,J=6.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+501
1−(6−アセチルピリジン−2−イル)−2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2−アセチル−6−ブロモピリジンを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を白色固体として33.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.25(1H,brs),8.89(1H,s),8.27−8.22(2H,m),7.91(1H,d,J=8.0Hz),7.63(1H,brs),7.40(1H,d,J=7.4Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz),5.69(1H,ddt,J=16.8,10.7,6.5Hz),5.01(1H,d,J=10.7Hz),4.92(1H,d,J=16.8Hz),4.75(2H,d,J=6.5Hz),2.82(4H,t,J=4.9Hz),2.65(3H,s),2.49(4H,brs),2.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
1−(6−アセチルピリジン−2−イル)−2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2−アセチル−6−ブロモピリジンを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として11.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.85(1H,s),8.15(1H,dd,J=7.0,2.2Hz),8.00−7.94(2H,m),7.44(2H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,brs),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.73−5.63(1H,m),5.02(1H,dd,J=10.3,1.1Hz),4.94−4.87(3H,m),3.23(4H,t,J=5.0Hz),2.72(3H,s),2.63(4H,brs),2.39(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+485
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)(6−ブロモピリジン−2−イル)酢酸エチルエステルの製造
実施例81−1で用いたアセトンの代わりに炭酸ジエチルを用いる以外は実施例81−1と同様な方法で表題化合物を無色油状物として412mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),3.83(2H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+244,246
2)2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノールの製造
上記反応で得られた化合物355mgのトルエン10mL溶液に、ドライアイス−アセトン浴下、水素化ジイソブチルアルミニウムの1.01Mトルエン溶液5.76mLを加え40分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜1/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として123mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+202,204
3)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られた2−(6−ブロモピリジン−2−イル)エタノールを用いる以外は実施例53−2と同様な方法で表題化合物を無色固体として36.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.84(1H,t,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.17(1H,d,J=7.8Hz),5.69−5.64(1H,m),5.05(1H,dd,J=10.4Hz),4.94(1H,dd,J=18.0Hz),4.79(2H,d,J=6.5Hz),4.06(2H,t,J=5.5Hz),4.06(2H,t,J=5.5Hz),2.58(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+344
4)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として25.9mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.78(1H,t,J=8.0Hz),7.50(1H,s),7.44(2H,d,J=8.3Hz),7.11(1H,d,J=7.8Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),5.77−5.65(1H,brm),5.13−4.93(2H,brm),4.67(2H,brs),4.07(2H,q,J=5.5Hz),3.23(4H,t,J=4.9Hz),3.09(2H,t,J=5.4Hz),2.64(4H,brs),2.40(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+487
2−{4−[4−({2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの製造
実施例53−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例53−1〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として60mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.87(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.74(1H,d,J=8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.0Hz),4.93(1H,d,J=17.2Hz),4.73(2H,d,J=6.0Hz),3.32(2H,brs),3.27(4H,brs),3.09(2H,s),2.98(3H,s),2.86(4H,br),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+572
2−{4−[4−({2−アリル−1−[6−(1−フルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの製造
実施例92で得た化合物16mgのクロロホルム3mLに溶かし、これに三フッ化ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄0.1mlを加え、室温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=3:1)で精製した後、酢酸エチル−ヘキサン溶液から固体化して表題化合物8mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.80−7.90(2H,m),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.45(1H,overlapped),6.92(1H,d,J=8.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.2,10.0,6.0Hz),5.00(1H,d,J=10.0Hz),4.88(1H,d,J=17.2Hz),4.81(2H,J=6.0Hz),3.49(2H,s),3.22(2H,J=4.8Hz),3.11(3H,s),2.98(3H,s),2.73(4H,d,J=4.8Hz),1.75(3H,s),1.69(3H,s)
ESI−MSFound:m/z[M+H]+=574
2−アリル−1−{6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)(メチル)アミノ]エタノールの製造
2,6−ジブロモピリジン7.45gとN−メチルエタノールアミン12mLを140℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として3.98g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(1H,dd,J=8.3,7.3Hz),6.73(1H,d,J=7.8Hz),6.45(1H,d,J=8.3Hz),3.87(2H,t,J=4.9Hz),3.73(2H,t,J=4.9Hz),3.07(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+231,233
2)2−アリル−1−{6−[(2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として40.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.58(1H,t,J=8.0Hz),7.44(2H,d,J=8.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),6.43(1H,d,J=8.8Hz),5.73(1H,dd,J=17.1,10.2Hz),5.11(1H,d,J=10.7Hz),5.07(1H,d,J=17.6Hz),4.52(2H,brs),3.93(4H,brs),3.24(4H,brs),3.12(3H,s),2.68(4H,brs),2.42(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+516
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1,2−トリメチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステルの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン14mLのテトラヒドロフラン100mLをドライアイス−アセトン浴にて冷却し、n−ブチルリチウムの2.66Mヘキサン溶液38mLを加えて調製したリチウムジイソプロピルアミドを、6−ブロモピコリン4.55mL、炭酸ジエチル6.06mLのテトラヒドロフラン100mLに−60℃以下で滴下した。20分間攪拌した後、ヨウ化メチル6.23mLを加え室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=100/0〜8/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として10.72g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(1H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.22(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),4.16(2H,q,J=7.0Hz),1.59(6H,s),1.20(3H,t,J=7.1Hz),0.00(1H,d,J=3.4Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+272,274
2)3−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2,3−ジメチルブタン−2−オールの製造
窒素雰囲気下、2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル2.72gのジエチルエーテル20mL溶液に、氷冷下、ヨウ化メチルマグネシウムの2Mジエチルエーテル溶液13mLを加えた。反応液を室温下3時間攪拌した後、水、10%リン酸水溶液を加えジエチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜8/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として1.47g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,t,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=7.3Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),1.38(6H,s),1.09(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+258,260
3)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1,2−トリメチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として74.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.81(1H,t,J=7.9Hz),7.81(1H,brs),7.45(2H,d,J=8.4Hz),7.30(1H,s),6.93(2H,d,J=9.2Hz),5.71(1H,s),5.08(2H,s),4.63(2H,s),3.24(4H,s),2.66(4H,s),2.41(3H,s),1.47(6H,s),1.09(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
N−[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]アセトアミドの製造
実施例50で得られた化合物2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン50mgのピリジン2mL溶液に無水酢酸0.2mLを加え、50℃で6時間撹拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用塩基性薄層クロマトグラフィ(クロロホルム/メタノ−ル=40/1)にて精製し、表題化合物47mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3,2drops of CD3OD)δ:8.81(1H,brs),8.14(1H,d,J=8.3Hz),7.87(1H,dd,J=8.3,8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.5Hz),7.47(1H,d,J=8.0Hz),6.91(2H,d,J=8.5Hz),5.67(1H,ddt,J=17.0,10.2,6.3Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.1Hz),4.96(1H,dd,J=17.0,1.1Hz),4.67(2H,d,J=6.3Hz),3.34−3.13(4H,m),2.87−2.55(4H,m),2.44(3H,s),2.24(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+:500
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例50で得られた化合物2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン20mgのテトラヒドロフラン1mL溶液に、氷冷下、トリエチルアミン0.012mLと4−クロロ酪酸クロリド12.4mgを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をN,N−ジメチルホルムアミド1mLに溶解させ、tert−ブトキシカリウム5mgを加えて室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ(クロロホルム/メタノ−ル=10/1)にて精製し、表題化合物5mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),8.34(1H,d,J=8.0Hz),7.85(1H,t,J=8.0Hz),7.58(1H,d,J=8.0Hz),7.49−7.34(1H,brm),7.46(2H,d,J=8.8Hz),6.92(2H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,5.9Hz),5.04(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.94(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.76(2H,d,J=5.9Hz),4.13−4.04(2H,m),3.30−3.20(4H,m),2.76−2.61(6H,m),2.42(3H,s),2.21−2.09(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+:526
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−[(6−ブロモピリジン−2−イル)オキシ]エタノールの製造
水素化ナトリウム(55%〜72%)2.4gのトルエン100mL懸濁液にエチレングリコールモノビニルエーテル8.81gを加えた後、2,6−ジブロモピリジン9.48gを加え、110℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加え有機層を分離した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール100mLとp−トルエンスルホン酸水和物576mgを加え5時間攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜2/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物として7.74g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.45(1H,t,J=7.5Hz),7.09(1H,d,J=7.4Hz),6.74(1H,d,J=8.2Hz),4.46(2H,t,J=4.4Hz),3.96(2H,t,J=4.4Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+218,220
2)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例53−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様な方法で表題化合物を白色固体として870mg得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:10.19(1H,brs),8.86(1H,s),7.96(1H,t,J=8.0Hz),7.68(1H,brs),7.46(1H,d,J=7.6Hz),7.43(1H,dd,J=8.8,2.9Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz),6.82(1H,d,J=8.2Hz),5.70(1H,ddt,J=18.6,11.3,5.5Hz),5.05(1H,d,J=11.3Hz),4.93(1H,d,J=18.6Hz),4.87(1H,t,J=5.5Hz),4.65(2H,d,J=4.9Hz),4.30(2H,t,J=5.1Hz),3.73(2H,dd,J=10.0,5.3Hz),2.82(4H,t,J=4.7Hz),2.47(4H,brs),2.25(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+517
N−{[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミドの製造
1)2−アリル−1−[6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例51−1で得られた化合物3.29gのN,N−ジメチルホルムアミド30mLの溶液にイミダゾール1.36g、tert−ブチル(クロロ)ジメチルシラン1.81gを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)にて精製、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン40mL、m−クロロ過安息香酸(>65%)3.20gを加え30分間攪拌した。反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン5.20mL、4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン2.29gを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール=100/1〜100/3)にて精製し、溶媒を減圧下留去した。残渣に4N塩酸50mLを加え攪拌した後、4N水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をアルカリ性にした。クロロホルム−イソプロパノール(80/20)混合溶液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチルにて結晶化し表題化合物を3.78g黄色結晶として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.86(1H,t,J=6.0Hz),7.75(1H,d,J=8.2Hz),7.46(2H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,brs),7.22(1H,d,J=7.6Hz),6.92(2H,d,J=9.0Hz),5.71(1H,ddt,J=16.8,10.2,5.9Hz),5.06(1H,d,J=10.2Hz),4.96(1H,d,J=16.8Hz),4.81(2H,d,J=5.5Hz),4.71(1H,d,J=5.9Hz),3.23(4H,brs),3.14(1H,t,J=5.5Hz),2.64(4H,brs),2.40(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+473
2)2−アリル−1−{6−[(メチルアミノ)メチル]ピリジン−2−イル}−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得られた化合物3.78gのテトラヒドロフラン120mL溶液にトリエチルアミン4.46mL、塩化メタンスルホン酸1.0mLを加え攪拌した。反応液にメチルアミンの2.0Mテトラヒドロフラン溶液20mLを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50〜0/100〜クロロホルム)にて精製し、表題化合物を黄色固体として3.38g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.46(2H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=7.3Hz),6.92(2H,d,J=9.3Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.02(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),4.92(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),3.91(2H,s),3.21(4H,t,J=4.9Hz),2.62(4H,t,J=4.9Hz),2.51(3H,s),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+486
3)N−{[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミドの製造
上記2で得られた化合物1.70gのテトラヒドロフラン50mL溶液にトリエチルアミン1.50mL、塩化メタンスルホン酸0.4mLを加え攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル15mL、エタノール10mLより結晶化し、表題化合物を黄色固体として849mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.89(1H,t,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=8.3Hz),7.48(1H,d,J=9.3Hz),7.47(1H,brs),7.41(2H,d,J=7.3Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.03(1H,d,J=10.2Hz),4.92(1H,d,J=18.0Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),4.50(2H,s),3.38(4H,brs),2.95(3H,s),2.92(4H,brs),2.91(3H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+564
N−{[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルアセトアミドの製造
実施例99−3で用いたメタンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例99−1〜99−3と同様な方法で表題化合物を黄色アモルファスとして77.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(0.33H,s),8.82(0.67H,s),7.87−7.64(2.00H,m),7.47(2.00H,dd,J=8.8,4.9Hz),7.17(0.67H,d,J=8.3Hz),7.07(0.33H,d,J=7.8Hz),6.93(2.00H,dd,J=9.3,3.4Hz),5.73−5.62(1.00H,m),5.05−4.99(1.00H,m),4.92(1.00H,d,J=17.1Hz),4.78(2.00H,d,J=6.3Hz),4.70(1.33H,s),4.62(0.67H,s),3.22(4.00H,t,J=5.0Hz),3.12(2.00H,s),3.02(1.00H,s),2.63(4.00H,t,J=5.0Hz),2.39(3.00H,s),2.19(3.00H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+528
N−{[6−(2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルアセタミドの製造
実施例99−1で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用い、また実施例99−3で用いたメタンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例99−1〜99−3と同様な方法で表題化合物を白色アモルファスとして21.9mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(0.33H,s),8.83(0.67H,s),7.88−7.80(2.00H,m),7.58(0.33H,s),7.49(0.67H,s),7.34−7.30(1.00H,m),7.18(0.67H,t,J=4.1Hz),7.09(0.33H,t,J=4.1Hz),7.03(1.00H,dd,J=8.5,4.6Hz),5.73−5.61(0.99H,m),5.05−4.99(1.00H,m),4.94−4.88(1.00H,m),4.81−4.75(2.00H,m),4.70(1.33H,s),4.62(0.67H,s),3.12(2.00H,s),3.03(1.00H,s),2.97(4.00H,t,J=5.1Hz),2.65(4.00H,brs),2.41(3.00H,s),2.33(1.00H,s),2.32(2.00H,s),2.19(3.00H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+542
N−{[6−(2−アリル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミドの製造
実施例99−1で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例99−1〜99−3と同様な方法で表題化合物を白色固体として10.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.89(1H,t,J=7.8Hz),7.81(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,s),7.48(1H,d,J=9.3Hz),7.41(1H,d,J=7.3Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),5.68(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.03(1H,d,J=10.2Hz),4.92(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),4.50(2H,s),3.38(4H,brs),2.95(3H,s),2.92(4H,brs),2.91(3H,s),2.58(3H,s),2.32(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+578
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例95−1で得られた化合物10.72gのトルエン50mLの溶液に、ドライアイス−アセトン浴下、1.01M水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液100mLを加え、室温まで昇温し40分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を無色油状物として8.74g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52(1H,t,J=7.8Hz),7.33(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.27(1H,d,J=7.8Hz),3.74(2H,s),1.32(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+230,232
2)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例53−2と同様な方法で表題化合物を7.45g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(1H,s),7.86(1H,t,J=8.0Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz),7.31(1H,d,J=7.8Hz),5.67(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.05(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),4.92(1H,dd,J=17.1,1.5Hz),4.79(2H,d,J=6.3Hz),3.78(2H,s),2.58(3H,s),1.37(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+372
3)2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として1.4g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.52−7.41(3H,m),7.25(1H,d,J=9.3Hz),6.92(2H,dd,J=6.8,2.4Hz),5.72(1H,brs),5.14−4.96(2H,brm),4.64(2H,brs),3.79(2H,d,J=6.3Hz),3.24(4H,t,J=5.0Hz),2.65(4H,brs),2.41(3H,s),1.38(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+515
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として72mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.81(1H,t,J=7.8Hz),7.50(1H,brs),7.42(2H,d,J=7.8Hz),7.25(1H,d,J=8.3Hz),6.91(2H,d,J=8.8Hz),5.71(1H,brs),5.07(2H,brs),4.61(2H,brs),3.79(2H,d,J=6.3Hz),3.58(2H,s),3.38(3H,s),3.23(4H,t,J=4.6Hz),2.69(6H,brs),1.38(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+559
2−アリル−6−({4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として73.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.81(1H,t,J=8.0Hz),7.54(1H,s),7.43(2H,d,J=7.8Hz),7.25(2H,d,J=8.3Hz),6.91(2H,d,J=9.3Hz),5.70(1H,brs),5.08(2H,brs),4.61(2H,brs),3.79(2H,s),3.64(2H,t,J=5.6Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),3.23(4H,t,J=4.4Hz),2.79−2.65(6H,m),1.38(6H,s),1.22(3H,t,J=7.1Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+573
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を白色固体として83.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.83(1H,t,J=7.8Hz),7.51(1H,brs),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.26−7.25(1H,m),7.03(1H,d,J=8.5Hz),5.78−5.65(1H,brm),5.14−4.94(2H,brm),4.66(2H,brs),3.79(2H,d,J=6.3Hz),3.00(4H,brs),2.69(4H,brs),2.45(3H,brs),2.31(3H,s),1.39(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+529
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(1−メチルピペリジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を白色固体として49.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,s),7.83(1H,t,J=8.0Hz),7.59(1H,brs),7.51(2H,d,J=8.3Hz),7.27(2H,d,J=5.4Hz),7.21(2H,d,J=8.8Hz),7.18(1H,d,J=7.3Hz),5.78−3.66(1H,m),5.08(1H,d,J=10.2Hz),5.00(1H,d,J=15.6Hz),4.67(2H,brs),3.79(2H,d,J=6.8Hz),3.07(2H,brs),2.51(1H,brs),2.41(3H,s),2.36(1H,s),2.17(2H,brs),1.95−1.82(4H,brm),1.39(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+514
2−エチル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに実施例28−1で得られた化合物を用い、実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として27mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.0,7.2Hz),7.55(1H,s),7.38−7.35(2H),7.28−7.26(2H),7.02(1H,d,J=8.8Hz),4.09(2H,d,J=7.2Hz),3.79(2H,s),2.96(4H,m),2.63(4H,m),2.41(3H,s),2.31(3H,s),1.39(6H,s),1.21(3H,t,J=7.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+517
2−エチル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに実施例28−1で得られた化合物を用い、実施例103−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として11mg得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.83(1H,s),8.03(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.91(1H,s),7.88(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=8.0Hz),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.16(1H,d,J=8.0Hz),4.76(2H,s),4.26(2H,q,J=7.2Hz),3.00(4H,m),2.67(4H,m),2.41(3H,s),1.38(6H,s),1.12(3H,t,J=7.2Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+533
2−エチル−1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例103−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに実施例28−1で得られた化合物を用いる以外は実施例103−1〜103−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として21mg得た
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.52(1H),7.43(2H,d,J=9.2Hz),7.26−7.25(1H,),6.92(1H,d,J=9.2Hz),4.05(1H,q,J=7.6Hz),3.80(2H,s),3.23(4H,m),2.64(4H,m),2.94(3H,s),1.39(6H,s),1.11(3H,t,J=7.6Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+503
2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−ベンジル−6−(メチルチオ)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例4で得られた化合物100mgのエタノール10mL溶液に水酸化カリウム33mg及びベンジルブロミド0.092mLを順次加え、23時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40)にて分離精製し表題化合物74mgを白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.53−7.20(10H,m),2.48(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+349
2)2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物74mgのクロロホルム2mL溶液にm−クロロ過安息香酸46mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−ベンジル−6−(メチルスルフィニル)−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物25mgのトルエン5mL溶液に、4−[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]アニリン25mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.05mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物24.7mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),6.91−7.53(13H,m),4.97(2H,s),2.91(4H,s),2.55−2.69(4H,bs),2.38(3H,s),2.25(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+506
6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例111−1で用いたベンジルブロミドの変わりに3−ブロモ−1−プロピンを用い、実施例111−2で用いた3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例111−1〜111−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として65.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.62−7.18(9H,m),4.75(2H,s),4.51(2H,d,J=2.1Hz),3.02−2.99(4H,m),2.74−2.63(4H,m),2.38(3H,s),2.16(1H,d,J=2.1Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+470
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53で合成した2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン500mgのテトラヒドロフラン13.6mL溶液にギ酸アンモニウム440mg、[1、1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド230mgを加え90℃にて3時間攪拌した。反応液を室温に冷却し蒸留水を加え、クロロホルム−イソプロパノール(80/20)混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黒色アモルファス770mgを得た。得られた化合物のN,N−ジメチルホルムアミド14.0mL溶液に水素化ナトリウム61.0mgを添加し、30分間攪拌した。反応溶液にプロパルギルブロミド0.316mLを加え3時間半攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルム−イソプロパノール(80/20)混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黒色アモルファスを得た。得られたアモルファスをシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色化合物として254mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.94(2H,d,J=3.6Hz),7.43(1H,t,J=3.6Hz),4.97(2H,d,J=2.4Hz)2.62(3H,s),2.16(1H,t,J=2.4Hz),1.59(6H、s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+357
2)1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−3で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例53−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として7.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.92(1H,d,J=8.0Hz),7.87(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.47(2H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),6.94(2H,d,J=7.6Hz),4.89(2H,d,J=2.0Hz),3.23(4H,m),2.63(4H,m),2.39(3H,s),2.13(1H,t,J=2.0Hz),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例29−1で得られる2−アリル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として17.0mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.49(1H,d,J=4.0Hz),8.19(1H,d,J=4.0Hz),7.87(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.54(1H,d,J=2.0Hz),7.32(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),7.25(1H,dd,J=8.0,4.0Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),4.99(2H,d,J=1.6Hz),2.96(4H,m),2.61(4H,m),2.39(3H,s),2.34(3H,s),2.07(1H,d,J=1.6Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+455
6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例29−1で得られる2−アリル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として20mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),8.07(1H,d,J=7.6Hz),7.85,(1H,dd,J=8.4,7.6Hz),7.47(2H,d,J=9.2Hz),7.22(1H,dd,J=7.6,4.8Hz),6.96(1H,d,J=9.2Hz),4.99(2H,d,J=1.6Hz),3.23(4H,m),2.62(4H,m),2.39(3H,s),2.07(1H,d,J=1.6Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+441
6−{[3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例29−1で得られる2−アリル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として10mg得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.84(1H,s),8.50(1H,d,J=9.0Hz),8.16(1H,d,J=8.4Hz),8.08(1H,dd,J=8.8,8.4Hz),7.94(1H,d,J=2.0Hz),7.53(1H,d,J=8.4,2.0Hz),7.38(1H,dd,J=8.8,3.6Hz),7.18(2H,d,J=8.4Hz),4.94(2H,d,J=2.0Hz),4.78(2H,s),3.01(4H,m),2.68(4H,m),2.62(1H,d,J=2.0Hz),2.41(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+470
1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例81−2で得られる2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として76mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.98(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.45(2H、m),7.85(1H,d,J=8.0Hz),6.94(1H,d,8.8Hz),4.80(1H,s),3.22(4H,m),2.37(2H,s),2.33(1H,s),1.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+513
6−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン
実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として7.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.92−7.86(2H、m),7.51(2H,d,J=9.2Hz),7.36(1H,d,J=6.8Hz),6.95(2H,d,J=9.2Hz),4.90(2H,s),3.81−3.65(4H),3.66(4H,m),3.17(4H,m),2.17(3H,s),2.13(1H,s),1.59(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+527
2−{4−[4−({1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの製造
実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として14mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.86(1H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=9.2Hz),7.35(1H,d,J=8.0H),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.89(2H,d,J=2.4Hz),3.27(4H,m),3.23(3H,s),2.98(3H,s),2.74(4H,m),2.13(1H,t,J=2.4Hz),1.58(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+570
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として14mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.47(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),4.89(2H,d,J=2.8Hz),3.82−3.60(4H),3.27(4H,m),2.74(4H,m),2,13(1H,t,J=2.8Hz),1.58(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
6−({4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として14mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.83(1H,s),7.91(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.85(1H,d,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=9.2Hz),6.94(2H,d,J=9.2Hz),4.89(2H,d,J=2.4Hz),3.82−3.64(4H),3.25(4H,m),2.75(4H,m),2.13(1H,t.J=2.4Hz),1.58(6H,s),1.23(3H,t,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+557
6−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、2−アリル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として45.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),4.98(2H,d,J=2.3Hz),3.62−3.55(2H,brm),3.39(3H,s),3.28−3.20(4H,brm),2.76−2.64(6H,brm),2.57(3H,s),2.07(1H,t,J=2.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+499
6−({4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、2−アリル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−エトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として31.8mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.47(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),4.98(2H,d,J=2.0Hz),3.63(2H,t,J=5.7Hz),3.53(2H,q,J=7.0Hz),3.27−3.19(4H,brm),2.78−2.64(6H,brm),2.57(3H,s),2.07(1H,t,J=2.0Hz),1.23(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+513
N,N−ジメチル−2−[4−(4−{[1−(6−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]アミノ}フェニル)ピペラジン−1−イル]アセトアミドの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、2−アリル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として34.3mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.83(1H,d,J=8.0Hz),7.74(1H,t,J=8.0Hz),7.48(2H,d,J=9.0Hz),7.07(1H,d,J=8.0Hz),6.93(2H,d,J=9.0Hz),4.98(2H,d,J=2.3Hz),3.28(2H,s),3.27−3.21(4H,brm),3.11(3H,s),2.98(3H,s),2.82−2.71(4H,brm),2.57(3H,s),2.07(1H,t,J=2.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+526
6−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例81−2で得られる2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として23mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.80(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.75(1H,d,J=8.0Hz),7.49(2H,d,J=8.4Hz),7.08(1H,d,J=8.0Hz,6.94(2H,d,J=8.4Hz),4.80(2H,s),3.80(2H,m),3.65(2H,m),3.17(4H,m),2.98(2H,s),2.15(3H,s),2.12(1H,s),1.26(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+541
2−{4−[4−({1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−3−オキソ−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル}アミノ)フェニル]ピペラジン−1−イル}−N,N−ジメチルアセトアミドの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例81−2で得られる2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに2−[4−(4−アミノフェニル)ピペラジン−1−イル]−N,N−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色個体として27mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.80(1H,dd,J=8.0,7.2Hz),7.80−7.60(1H),7.45(2H,d,J=9.6Hz),7.07(2H,d,J=7.2Hz),6.93(2H,d,J=9.6Hz),4.83(1H,s),3.26−3.23(6H),3.11(3H,s),2.98(3H,s),2.73(4H,m),2.11(1H,s),1.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+541
1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−({4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、実施例81−2で得られる2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例113−2で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに4−[4−(2−メトキシエチル)ピペラジン−1−イル]アニリンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として31mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.79(1H,dd,J=7.6,7.6Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),6.93(2H,d,J=8.8Hz),5.0−4.8(2H,m),3.57(2H,d,J=5.6Hz),3.39(3H,s),3.23(4H,m),2.64−2.69(6H,m)2.11(1H,s),1.24(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+557
6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、2−アリル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として51.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.74(1H,t,J=7.8Hz),7.62−7.43(1H,brm),7.48(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=7.8Hz),6.94(2H,d,J=8.8Hz),4.98(2H,d,J=2.4Hz),3.30−3.19(4H,m),2.71−2.61(4H,m),2.57(3H,s),2.40(3H,s),2.07(1H,t,J=2.4Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+455
[6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]アセトニトリルの製造
実施例113−1で用いた2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、2−アリル−1−(6−メチルピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、同様に実施例113−1で用いた3−ブロモ−1−プロピンの代わりにヨードアセトニトリルを用いる以外は実施例113−1〜113−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として21mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(1H,),7.87(1H,d,J=8.0Hz),7.45(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.70(2H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,s),7.10(1H,d,J=8.0Hz),6.98(2H,d,J=8.0Hz),5.23(2H,s),3.22(4H,m),2.72(3H,s),2.63(4H,m),2.39(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+456
2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン・一トリフルオロ酢酸塩の製造
1)1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例4で用いたフェニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いる以外は製造例4と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として2.3g得た。
2)2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン90mgのクロロホルム−N,N−ジメチルホルムアミド(1:1)溶液にo−メトキシフェニルボロン酸280mg、酢酸銅(II)320mg、ピリジン0.15mLを加え、室温で撹拌した。反応液に28%アンモニア水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラム(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを68mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(1H,s),7.52−7.47(1H,m),7.38(1H,dd,J=7.6,1.7Hz),7.11(1H,dd,J=7.6,1.0Hz),7.07(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),3.81(3H,s),3.33(3H,s),2.63(3H,s).
3)2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン・1トリフルオロ酢酸塩の製造
2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン91mgのクロロホルム溶液に0℃にてm−クロロ過安息香酸68mgを加え、1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、粗2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを得た。
得られた上記化合物30mgのトルエン溶液に3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン58mg、N,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mLを加え、130℃で12時間撹拌した。溶媒を留去し、逆相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファスの2−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン・一トリフルオロ酢酸塩として56mg得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.74(1H,s),7.62−7.57(2H,m),7.55−7.52(1H,m),7.46(1H,dd,J=7.8,1.6Hz),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.18−7.11(2H,m),3.83(3H,s),3.62−3.55(2H,m),3.37−3.24(7H,m),3.13−3.03(2H,m),2.97(3H,s),2.35(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+460
2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例2で得られた化合物2gのアセトニトリル50mL溶液にヨウ化メチル2mL及び炭酸ナトリウム2.2gを順次加え、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40)にて分離精製し表題化合物1.14gを白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.91(1H,s),7.42−7.63(4H,m),3.34(3H,s),2.64(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+307
2)2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−メチル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物1.14gのクロロホルム10mL溶液にm−クロロ過安息香酸916mgを加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−6−(メチルスルフィニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物200mgのトルエン20mL溶液に、4−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]アニリン200mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.2mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物161mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.43−7.58(7H,m),4.82(2H,s),3.28(3H,s),2.52−3.04(8H,m),2.38(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+480
2−(2−クロロフェニル)−1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例131−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例131−1〜131−2と同様な方法で表題化合物を黄色固体として10mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.37−7.61(6H,m),7.06(1H,d,J=8.3Hz),3.27(3H,s),2.95(4H,t,J=4.1Hz),2.53−2.75(4H,m),2.38(3H,s),2.23(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+464
2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−(2−クロロフェニル)−6−(メチルチオ)−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−1で用いた[3−(メトキシカルボニル)]フェニルボロン酸の代わりに3−チエニルボロン酸を用いる以外は実施例1−1と同様な方法で表題化合物を白色固体として15mg得た。
2)2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−2で用いた3−[2−アリル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル]安息香酸メチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−2〜1−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として10.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.88(1H,s),7.20−7.53(9H,m),7.01(1H,d,J=7.6Hz),2.96(4H,m),2.64(4H,brs),2.39(3H,s),2.31(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+533
2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−(2−クロロフェニル)−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例2で得られた化合物292mgのN,N−ジメチルホルムアミド50mL溶液に(2−ピリジル)トリブチルスズ736mg、酢酸銅(II)362mg及びピリジン1.1mLを順次加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)にて分離精製し表題化合物65.2mgを白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(1H,s),8.30(1H,d,J=5.2Hz),7.76−7.84(2H,m),7.58−7.65(1H,m),7.42−7.47(1H,m),7.26−7.33(2H,m),7.12−7.16(1H,m),2.62(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+370
2)2−(2−クロロフェニル)−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物65.2mgのクロロホルム5mL溶液にm−クロロ過安息香酸44.2mgを加え、室温にて30分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−(2−クロロフェニル)−6−(メチルスルフィニル)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物のトルエン5mL溶液に、4−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]アニリン60mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.1mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物24.7mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(1H,s),8.37(1H,d,J=3.9Hz),7.79(1H,t,J=6.8Hz),7.71(1H,d,J=7.8Hz),7.68−7.57(1H,m),7.57(1H,dd,J=6.1,3.7Hz),7.44(1H,dd,J=6.1,3.7Hz),7.41−7.36(1H,m),7.30−7.24(2H,m),7.21(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,dd,J=6.8,5.4Hz),4.79(2H,s),3.03(4H,t,J=4.6Hz),2.77−2.53(4H,m),2.39(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+543
2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−ベンジル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
製造例1−2で用いた1−アリルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステルの代わりにベンジルヒドラジンを用いる以外は製造例1−2と同様な方法で表題化合物を白色固体として2.9g得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:12.8(1H,s),8.63(1H,s),7.20−7.33(5H,m),4.94(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+273
2)2−ベンジル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得られた化合物200mgのN,N−ジメチルホルムアミド10mL溶液に(2−ピリジル)トリブチルスズ300mg、酢酸銅(II)267mg及びピリジン1.0mLを順次加え、室温にて48時間攪拌した。反応液に28%アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)にて分離精製し表題化合物111.2mgを白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),8.56(1H,d,J=4.9Hz),7.83(1H,t,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),7.12−7.31(4H,m),6.92(1H,d,J=6.8Hz),5.44(2H,s),2.53(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+350
3)2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
上記1で得た化合物111.2mgのクロロホルム10mL溶液にm−クロロ過安息香酸78.1mgを加え、室温にて15分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗2−ベンジル−6−(メチルスルフィニル)−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを白色固体として得た。
上記化合物のトルエン5mL溶液に、4−[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)]アニリン30mg及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.05mLを順次加え、120℃にて15時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて分離精製し表題化合物22.6mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),8.58(1H,m),7.81(1H,t,J=3.8Hz),7.68(1H,d,J=3.8Hz),7.43(1H,bs),6.92−7.40(8H,m),5.37(2H,s),2.92−2.99(4H,bs),2.57−2.77(4H,bs),2.42(3H,s),2.29(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+507
2−(2−クロロフェニル)−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)1−[6−(トリブチルスタニル)ピリジン−2−イル]シクロブタノールの製造
実施例69−1で得た1−(6−ブロモ−2−ピリジニル)シクロブタノール293.1mgのテトラヒドロフラン10mL溶液を窒素雰囲気下、アセトン−ドライアイス浴にて−78℃まで冷却し、n−ブチルリチウムの1.58Mヘキサン溶液1.8mLをゆっくり加え、30分間攪拌した。続いて、−78℃下にて塩化トリ−n−ブチルスズ0.36mLのテトラヒドロフラン2.0mL溶液を加え、反応溶液を30分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として48.7mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+439
2)2−(2−クロロフェニル)−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例135−2で用いた2−(トリブチルスタニル)ピリジンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例135−2と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として6.7mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+440
3)2−(2−クロロフェニル)−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例1−2で用いた原料の代わりに、上記反応で得られた化合物を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−2〜1−3と同様な方法で表題化合物を黄色固体として3.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),7.99(1H,d,J=8.3Hz),7.83(1H,dd,J=7.8,3.9Hz),7.62−7.45(3H,m),7.47−7.35(2H,m),7.34−7.20(3H,m),7.06(1H,d,J=8.8Hz),3.07−2.93(4H,m),2.80−2.55(3H,m),2.43(3H,s),2.35(3H,s),2.33−2.08(3H,m),2.03−1.89(1H,m),1.75−1.58(1H,m),1.33−1.19(2H,m).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+598
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、製造例3で得た2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として35mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.77(1H,s),7.88(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.67(1H,d,J=7.6Hz),7.44(2H,d,J=8.0Hz),7.35(1H,d,J=8.0Hz),6.92(2H,d,J=8.0Hz),4.24(1H,septet,J=6.8Hz),3,21(4H,m),2.61(4H,m),2.38(3H,s),1.58(6H,s),1.48(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+503
1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、製造例3で得た2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに実施例103−1で得た2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを用い、実施例53−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として55mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(1H,s),7.82(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.56(1H),7.37−7.32(2H),7.30−7.24(1H),7.01(1H,d,J=8.8Hz),3.81(1H,d,J=7.2Hz),2.94(4H,m),2.62(4H,m),2.39(3H,s),2.30(3H,s),1.52(6H,d,J=7.2Hz),1.39(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+531
1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、製造例3で得た2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに実施例103−1で得た2−(6−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−1−オールを用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として43mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.0,8.0Hz),7.58(1H,d,J=2.0Hz),7.41(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,d,J=8.0Hz),6.91(2H,J=8.8Hz),4.12(1H,septet,J=6.8Hz),3.82(2H,s),3.20(4H,m),2.61(4H,m),2.37(3H,s),1.52(6H,d,J=6.8Hz),1.39(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+517
2−イソプロピル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例53−2で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに、製造例3で得た2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用い、実施例53−2で用いた2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールの代わりに2−ブロモピリジンを用い、実施例53−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は、実施例53−2〜53−3と同様の方法で表題化合物を黄色固体として14.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.78(1H,s),8.57(1H,d,J=4.9Hz),7.88(1H,td,J=7.8,1.8Hz),7.73(1H,d,J=8.3Hz),7.59−7.20(2H,m),7.00(1H,d,J=8.8Hz),4.33−4.26(1H,m),2.95(4H,t,J=4.6Hz),2.82−2.49(4H,m),2.40(3H,s),2.30(3H,s),1.44(6H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+459
3−クロロ−2−(1−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
1)アセトン(6−クロロピリジン−2−イル)ヒドラゾンの製造
2−クロロ−6−ヒドラゾンにアセトンを加え減圧下濃縮し表題化合物を白色固体として3.10g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(1H,brs),7.49(1H,t,J=7.8Hz),7.10(1H,d,J=8.2Hz),6.72(1H,d,J=7.4Hz),2.05(3H,s),1.88(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+184,186
2)アセトン(6−クロロピリジン−2−イル)[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]ヒドラゾンの製造
上記化合物367mgと4−クロロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン287mgのN,N−ジメチルホルムアミド5.0mL溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(55%〜72%)48mgを加えた。3時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1〜4/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として128mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.67(1H,s),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.02(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,d,J=8.0Hz),2.40(3H,s),2.22(3H,s),1.72(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+434,436
3)4−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)ヒドラジノ]−5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジンの製造
上記化合物200mgのメタノール2mL溶液に2N塩酸1mLを加え終夜攪拌した。更に2N塩酸を2mL加え4日間攪拌後、反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜5/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として129mg得た。
ESI−MASS(m/e):392,394(M+H)
4)2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物129mgのクロロホルム2.0mL、ピリジン1mL溶液に氷冷下クロロ炭酸メチル0.1mLを加え50分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。10%リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。表題化合物を白色固体として147mg得た。
5)1−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−2−(6−クロロピリジン−2−イル)−2−[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物147mg、炭酸カリウム90mg、3−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル67mgのN−メチルピロリドン2.5mL溶液を90℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして62.1mg得た。
ESI−MSFound:m/z[M+H]+587,589
6)3−クロロ−2−[1−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]ベンゾニトリルの製造
上記化合物62mgのテトラヒドロフラン3.0mL溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの2.0Mテトラヒドロフラン溶液0.1mLを加え、15分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/クロロホルム=90/10〜2/1)にて精製し、ジエチルエーテルより結晶化し、表題化合物を白色固体として8.5mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(1H,s),8.19(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,t,J=8.0Hz),7.74(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d,J=7.8Hz),2.68(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+429,431
7)3−クロロ−2−(1−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
上記で得られた化合物8.5mgにトルエン3mL、m−クロロ過安息香酸(>65%)8.5mgを加え40分間攪拌した。反応液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン0.05mL、3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン5mgを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜0/100)にて精製し、表題化合物を白色固体として7.06mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.93(1H,s),8.17(1H,d,J=6.2Hz),7.73−7.63(4H,m),7.50(1H,brs),7.44(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),7.34(1H,d,J=6.0Hz),7.08−7.04(2H,m),2.97(4H,t,J=4.6Hz),2.62(4H,brs),2.39(3H,s),2.34(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+586,588
3−クロロ−2−(1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
1)5−ヨード−4−(1−メチルヒドラジノ)−2−(メチルチオ)ピリミジンの製造
4−クロロ−5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン1.25gのエタノール15mL溶液に炭酸カリウム603mgを加え、氷冷下、メチルヒドラジン0.28mLを滴下した。室温にて終夜攪拌した後、水を加え析出した結晶をろ取し、乾燥後、表題化合物を白色固体として851mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.43(1H,s),4.16(2H,brs),3.37(3H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+297
2)2−[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2−メチルヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物160mgのピリジン2mL溶液にクロロ炭酸メチル0.05mLを加え終夜攪拌した後、更にクロロ炭酸メチル0.08mL加えた。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として132mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.47(1H,s),6.95(1H,brs),3.78(3H,s),3.37(3H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+355
3)1−(2−クロロ−6−シアノフェニル)−2−[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2−メチルヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物36mg、炭酸カリウム26mg、3−クロロ−2−フルオロベンゾニトリル20mgのN−メチルピロリドン1mL溶液を90℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜6/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として32mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.57(1H,s),7.70(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.65(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.37(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),3.89(3H,s),3.61(3H,s),2.47(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+490,492
4)3−クロロ−2−[1−メチル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]ベンゾニトリルの製造
上記化合物56mgのテトラヒドロフラン2.0mL溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの2.0Mテトラヒドロフラン溶液0.1mLを加え、1時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜2/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として12.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),7.84(1H,dd,J=8.2,1.4Hz),7.79(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.62(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),3.39(3H,s),2.64(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+332,334
5)3−クロロ−2−(1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
実施例141−7で用いた3−クロロ−2−(1−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに上記反応で得られた化合物12.2mgを用い実施例141−7と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として11.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.84(1H,s),7.80(1H,d,J=8.2Hz),7.77(1H,dd,J=7.8,1.4Hz),7.58(1H,dd,J=8.2,7.8Hz),7.55(1H,brs),7.45(1H,brs),7.37(1H,d,J=2.5Hz),7.07(1H,d,J=8.8Hz),3.32(3H,s),2.96(4H,t,J=4.7Hz),2.61(4H,brs),2.38(3H,s),2.33(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+489,491
2−(1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
1)2−{2−[5−ヨード−2−(メチルチオ)ピリミジン−4−イル]−2−メチルヒドラジノ}ベンゾニトリルの製造
実施例142−2で得られた化合物443mg、炭酸カリウム519mg、2−フルオロベンゾニトリル0.679mLのN−メチルピロリドン5mL溶液を90℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=19/1〜2/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として125mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.50(1H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,dd,J=8.0、7.8Hz),6.94(1H,dd,J=7.8,7.4Hz),6.81(1H,d,J=8.6Hz),6.65(1H,brs),3.41(3H,s),2.53(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+397
2)2−[1−メチル−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル]ベンゾニトリルの製造
上記反応で得られた化合物125mg、ジクロロ[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物25mg、炭酸水素ナトリウム50mgのジオキサン5mLの溶液を4気圧の一酸化炭素雰囲気下、90℃にて6時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1〜1/1)にて精製し、表題化合物を白色固体として22.7mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),7.86(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.76(1H,td,J=8.0,1.5Hz),7.54(1H,td,J=7.8,1.0Hz),7.44(1H,dd,J=8.0,0.7Hz),3.40(3H,t,J=13.7Hz),2.65(3H,t,J=13.7Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+298
3)2−(1−メチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの製造
実施例141−7で用いた3−クロロ−2−(1−(6−クロロピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−3−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−2−イル)ベンゾニトリルの代わりに上記反応で得られた化合物16mgを用い実施例141−7と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として12.1mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.82(1H,s),7.83(1H,dd,J=7.6,1.2Hz),7.72(1H,td,J=7.8,1.5Hz),7.56−7.37(4H,m),7.07(1H,d,J=8.3Hz),3.34(3H,s),2.96(4H,t,J=4.6Hz),2.61(4H,brs),2.38(3H,s),2.34(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+455
6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンの製造
1)4−(クロロメチル)−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
4−クロロ−3−オキソブタン酸エチルエステル30.4gにトリエチルオルトギ酸エステル60mLと無水酢酸70mLを加えた反応溶液を110℃にて3時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にn−ヘキサン100mLを加え、生じた淡黄色の針状結晶を濾取、乾燥し、粗4−クロロ−2−(エトキシメチレン)−2−オキソブタン酸エチルエステルを19.5g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.04(1H,s),4.97(1H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),2.63(3H,s),1.42(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+389
2)4−{[(2−クロロフェニル)アミノ]メチル}−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの製造
上記反応で得た化合物205mgのエタノール溶液3.0mLに2,6−ルチジン0.15mLと2−クロロアニリン0.13mLを加え、18時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却、生じる無色固体を濾取後、エタノールで洗浄することで表題化合物を169mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.02(1H,s),7.28(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.17(1H,ddd,J=7.8,7.3,1.4Hz),6.79(1H,dd,J=6.8,1.4Hz),6.66(1H,ddd,J=7.3,6.8,1.4Hz),4.84(2H,s),4.43(2H,q,J=7.0Hz),2.66(3H,s),1.44(3H,t,J=7.0Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+338
3)6−(2−クロロフェニル)−2−(メチルチオ)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンの製造
上記反応で得た化合物741mgの3mLメタノール溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液3mLを加え室温下18時間攪拌した。2N塩酸を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで粗4−{[(2−クロロフェニル)アミノ]メチル}−2−(メチルチオ)ピリミジン−5−カルボン酸を684mg得た。
この粗生成物をN,N−ジメチルホルムアミド3.0mLに溶解し、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール86mg、及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩108mgを加え室温下3時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、分配し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして42.0mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.00(1H,s),7.56−7.44(1H,m),7.42−7.31(3H,m),4.80(2H,s),2.66(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+292
4)6−(2−クロロフェニル)−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンの製造
実施例1−2で用いた原料の代わりに上記反応で得た化合物を用い、また実施例1−3で用いた4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンの代わりに3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリンを用いる以外は実施例1−2〜1−3と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として19.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.87(1H,s),7.55−7.34(7H,m),7.06(1H,d,J=8.4Hz),4.71(2H,s),2.96−2.93(4H,m),2.60−2.47(4H,m),2.37(3H,s),2.33(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+429
6−ベンジル−2−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン−5−オンの製造
実施例144−2で用いた2−クロロアニリンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は実施例144−2〜144−4と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として4.0mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.79(1H,s),7.43−7.29(8H,m),7.03(1H,d,J=8.4Hz),4.75(2H,s),4.17(2H,s),2.98−2.92(4H,m),2.75−2.57(4H,m),2.38(3H,s),2.30(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+449
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−オンの製造
1)4−[2−アリル−2−(tert−ブトキシカルボニル)ヒドラジノ]−6−クロロニコチン酸エチルエステルの製造
4,6−ジクロロニコチン酸エチルエステル4.40gと製造例1−1で得られた1−アリルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステル3.44gをテトラヒドロフラン70mL溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン7.0mLを加え70℃にて終夜攪拌した。反応液にトルエン30mLを加えテトラヒドロフランを留去後120℃にて6時間攪拌し、更に終夜加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=16/1〜12/1)にて精製し、表題化合物を無色油状物質として1.29g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.47(1H,s),8.74(1H,s),6.75(1H,s),5.93−5.78(1H,m),5.28−5.15(2H,m),4.37(2H,q,J=7.2Hz),4.00(2H,d,J=5.9Hz),1.43(9H,s),1.40(3H,t,J=7.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+356,358
2)2−アリル−6−クロロ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリミジン−3−オンの製造
製造例1−2で用いた1−アリルヒドラジンカルボン酸=tert−ブチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物1.29gを用い製造例1−2と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として739mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.20(1H,s),7.30(1H,s),5.97(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.33(1H,dd,J=10.2,1.0Hz),5.31(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.76(2H,d,J=6.3Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+210,212
3)2−アリル−6−クロロ−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−2−ピリジニル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例29−1と同様な方法で表題化合物を47mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.91(1H,d,J=1.0Hz),7.93(1H,t,J=7.8Hz),7.54−7.52(2H,m),7.12(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),5.72(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.2Hz),5.11(1H,dd,J=10.2,1.5Hz),4.98(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.60(2H,dt,J=6.2,1.3Hz),3.69(1H,s),1.65(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+345,347
4)2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン−2−オンの製造
上記反応で得られた化合物46mgと4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン51mgのトルエン5.0mL溶液にジイソプロピルエチルアミン0.07mLを加え、耐圧反応管中、200℃にて3日間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜酢酸エチル〜酢酸エチル/エタノール=49/1)及びシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=29/1)にて精製し、表題化合物を黄色固体として6.2mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.70(1H,s),7.78(1H,t,J=7.8Hz),7.30(1H,d,J=7.3Hz),7.17(2H,d,J=8.8Hz),6.96−6.86(5H,m),5.73(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.09(1H,d,J=10.2Hz),5.02(1H,dd,J=17.1,1.0Hz),4.43(2H,d,J=6.3Hz),3.25(4H,t,J=4.9Hz),2.66(4H,t,J=4.9Hz),2.41(3H,s),1.44(6H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]+500
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−アリル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに製造例3で合成した2−イソプロピル−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを、また2−ヨードピリジンの代わりに実施例53−1で合成した2−(6−ブロモ−2−ピリジニル)−2−プロパノールを用い、実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(1−メチルピペラジン−4−イル)アニリンを用いる以外は実施例29−1〜29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として39.9mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.80(1H,s),7.88(1H,t,J=7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.50(3H,d,J=8.3Hz),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.20(2H,d,J=8.3Hz),4.26(1H,t,J=6.8Hz),4.18(1H,s),2.98(2H,d,J=11.7Hz),2.52−2.43(1H,m),2.33(3H,s),2.09−2.02(2H,m),1.86−1.77(4H,m),1.58(6H,s),1.48(6H,d,J=6.8Hz).
ESI−MSFound:m/z[M+H]502
2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
1)2−アリル−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−1で用いた2−ヨードピリジンの代わりに2,6−ジブロモピリジンを用いる以外は実施例29−1と同様の方法で表題化合物を白色固体物質として2.94g得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.94(1H,s),7.95(1H,d,J=7.8Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.43(1H,d,J=7.8Hz),5.69(1H,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.06(1H,dd,J=10.2,1.2Hz),5.00(1H,d,J=17.1Hz),4.88(2H,d,J=6.3Hz),2.60(3H,s).
2)2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
2−アリル−1−(6−ブロモピリジン−2−イル)−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(150mg)のジオキサン溶液5mlに、1−メチルイミダゾリジン−2−オン(96mg)、ヨウ化銅(76mg)、炭酸カリウム(110mg)、N,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(85μl)を加え、封管中、100℃にて一晩加熱撹拌した。
反応液を冷却後、アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体物質として136.4mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.92(1H,s),8.26(1H,d,J=8.4Hz),7.81(1H,dd,J=8.4,7.6Hz)7.41(1H,d,J=7.6Hz),5.66(1H,ddd,J=16.8,10.0,6.4Hz),5.06(1H,d,J=10.0Hz),4.95(1H,d,J=16.8Hz),4.80(2H,d,J=6.4Hz),4.01(2H,t,J=8.0Hz),3.51(1H,t,J=8.0Hz),2.94(3H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSFound:m/z[M+H]398
3)2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの製造
実施例29−2で用いた[5−アミノ−2−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]メタノールの代わりに4−(4−メチルピペラジン−1−イル)アニリン、2−アリル−6−(メチルチオ)−1−ピリジン−2−イル−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの代わりに2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−(メチルチオ)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを用いる以外は実施例29−2と同様の方法で表題化合物を黄色固体として115.6mg得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.81(1H,s),8.22(1H,d,J=8.4Hz),7.78(1H,dd,J=8.4,8.0Hz),7.46(2H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),6.90(2H,d,J=8.0Hz),5.68(1H,ddd,J=16.8,10.4,6.0Hz),5.04(1H,d,J=10.4Hz),4.95(1H,d,J=16.8Hz),4.74(2H,d,J=6.0Hz),4.02(2H,t,J=8.4Hz),3.49(2H,t,J=8.4Hz),3.02(4H,m),2.94(3H,S),2.60(4H,m)2.37(3H,s)
ESI−MSFound:m/z[M+H]541
Claims (22)
- 一般式(I)
Ar1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Q1−A1−Q2−A2(R1a)R1bで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基を意味し;
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R1はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し;
R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1j)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し;
R1jは水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R4は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−N(R1k)R1mで表される基を意味し;
R1k及びR1mは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し;
T及びUは、それぞれ窒素原子を意味する]で表される化合物(ただし、R1がメチル基であって、かつR2が無置換のフェニル基である化合物を除き、また、下記化合物:
3−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミド;
2−アリル−6−{[3−(ヒドロキシメチル)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−(3−チエニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン;
2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン;
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−(2−プロピニル)−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン;
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン;及び
2−アリル−1−[6−(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン):
も除く。)、又はその塩。 - 一般式(I−1)
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し;
R10はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し;
R20はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する]で表される請求項1記載の化合物(ただし、R10がメチル基であって、かつR20が無置換のフェニル基である化合物を除く)、又はその塩。 - 一般式(I−2)
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し;
R11は式(a−1)又は(a−2)
R7a、R7b、R8a及びR8bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し;
R8cは水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R20はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する]で表される請求項1記載の化合物、又はその塩。 - 一般式(I−3)
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1f水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R5及びR6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し;
R12は式(a−1)
R7a及びR7bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し;
R21は低級アルキル基を意味する]で表される請求項1記載の化合物、又はその塩。 - R10がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項2記載の化合物、又はその塩。
- R10がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基である請求項2記載の化合物、又はその塩。
- R10がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基である請求項2記載の化合物、又はその塩。
- R10がエチル基又はイソプロピル基である請求項5記載の化合物、又はその塩。
- R10がアリル基、2−メチル−2−プロペニル基又は3−メチル−2−ブテニル基である請求項7記載の化合物、又はその塩。
- R20がハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基又はピリジル基である請求項2記載の化合物、又はその塩。
- R20が−Q4−A4(R1g)R1hで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基である請求項2記載の化合物、又はその塩。
- −Q1−A1−Q2−A2(R1a)R1bで表される基において、
(i)A1、Q1及びQ2が単結合であり、A2が窒素原子であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるか、
(ii)A1、Q1及びQ2が単結合であり、A2が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1c)−で表される基で置き換えられた基であるか、
(iii)A1が酸素原子であり、A2がメチン基であり、Q1及びQ2が単結合であり、かつR1a及びR1bが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1c)−で表される基で置き換えられた基であるか、
(iv)A1が酸素原子であり、A2が窒素原子であり、Q1が単結合であり、Q2がエチレン基であり、かつR1a及びR1bが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるか、又は
(v)A1及びQ2が単結合であり、A2が窒素原子であり、Q1がメチレン基であり、かつR1a及びR1bが、それぞれ独立して、低級アルキル基である請求項2記載の化合物、またはその塩。 - R1cが水素原子又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基であって、ここで−Q3−A3(R1d)R1eで表される基において、
(i)A3が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q3が単結合であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
(ii)A3がメチン基であり、Q3が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつR1d及びR1eが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基が−N(R1f)−で表される基で置き換えられていてもよい基であるか、
(iii)A3が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Q3が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び/又は水酸基で置換されていてもよい基であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくは低級アルキル基であるか、又は
(iv)A3が窒素原子であり、Q3が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する1のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつR1d及びR1eが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項12又は13記載の化合物、又はその塩。 - 以下の化合物である請求項1記載の化合物又はその塩。
2−アリル−1−[3−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[3−(ジメチルアミノメチル)フェニル]−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
3−(2−エチル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)−N,N−ジメチル安息香酸アミド、
2−アリル−6−{[3−ヒドロキシメチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−ピリジン−2−イル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピミジン−3−オン、
2−アリル−1−(6−アミノピリジン−2−イル)−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−{[4−(4−エチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
6−{[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−2−アリル−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−({4−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]フェニル}アミノ)−1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−1−[6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−2−イル]−6−{[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−[6−(2−オキソピロリジン−1−イル)ピリジン−2−イル]−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
N−{[6−(2−アリル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−3−オキソ−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−1−イル)ピリジン−2−イル]メチル}−N−メチルメタンスルホンアミド、
2−ベンジル−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
2−(2−クロロフェニル)−1−[6−(1−ヒドロキシシクロブチル)ピリジン−2−イル]−6−{[3−メチル−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、
1−[6−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン、又は
1−[6−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−2−イル]−2−イソプロピル−6−{[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)フェニル]アミノ}−1,2−ジヒドロ−3H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン。 - 治療的に有効量の請求項1記載の化合物又はその塩、及び薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項16記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
- がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の(a)及び(b)の2つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
(a)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式(I)
Ar1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Q1−A1−Q2−A2(R1a)R1bで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基を意味し;
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R1はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し;
R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1j)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し;
R1jは水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R4は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−N(R1k)R1mで表される基を意味し;
R1k及びR1mは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し;
T及びUは、それぞれ窒素原子を意味する]で表される化合物(ただし、R1がメチル基であって、かつR2が無置換のフェニル基である化合物を除く)又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤、並びに
(b)薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含む製剤;
ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード N−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、6−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、5−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、S−1、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンD、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンC、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、又はインターフェロンγ−n1であり、
生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
その他抗がん剤は、ミトキサントロン、L−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。 - 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、一般式(I)
Ar1はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Q1−A1−Q2−A2(R1a)R1bで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基を意味し;
A1は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し;
A2は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q1は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し;
Q2は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し;
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1c)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1cは水素原子、低級アルケニル基又は−Q3−A3(R1d)R1eで表される基を意味し;
A3は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは1−ビニル−2−イリデン基を意味し;
Q3は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1d及びR1eは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−N(R1f)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1fは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し;
R1はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し;
R2は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Q4−A4(R1g)R1hで表される基及び−Q5−Araで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1j)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく;
A4は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し;
Araはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し;
Q4は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
Q5は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1g及びR1hは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−N(R1i)−で表される基で置き換えられていても、及び/若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく;
R1iは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し;
R1jは水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し;
R4は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−N(R1k)R1mで表される基を意味し;
R1k及びR1mは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し;
T及びUは、それぞれ窒素原子を意味する]で表される化合物(ただし、R1がメチル基であって、かつR2が無置換のフェニル基である化合物を除く)又はその薬学的に許容し得る塩、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項18の記載と同じである)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。 - 請求項16記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
- 請求項16記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤(ここで、各抗がん剤の定義は、請求項18の記載と同じである)からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。
- 抗がん剤を製造するための請求項1記載の化合物又はその塩の使用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2010025458A JP5167291B2 (ja) | 2006-04-27 | 2010-02-08 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2006124208 | 2006-04-27 | ||
JP2006124208 | 2006-04-27 | ||
JP2010025458A JP5167291B2 (ja) | 2006-04-27 | 2010-02-08 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008513330A Division JP4513919B2 (ja) | 2006-04-27 | 2007-04-25 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010132689A JP2010132689A (ja) | 2010-06-17 |
JP5167291B2 true JP5167291B2 (ja) | 2013-03-21 |
Family
ID=38655640
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008513330A Active JP4513919B2 (ja) | 2006-04-27 | 2007-04-25 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
JP2010025458A Active JP5167291B2 (ja) | 2006-04-27 | 2010-02-08 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008513330A Active JP4513919B2 (ja) | 2006-04-27 | 2007-04-25 | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
Country Status (39)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7935708B2 (ja) |
EP (2) | EP2017278B1 (ja) |
JP (2) | JP4513919B2 (ja) |
KR (1) | KR101409161B1 (ja) |
CN (1) | CN101432284B (ja) |
AR (1) | AR060635A1 (ja) |
AT (1) | ATE475662T1 (ja) |
AU (1) | AU2007244185B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0710081A2 (ja) |
CA (1) | CA2650119C (ja) |
CR (1) | CR10359A (ja) |
CY (2) | CY1111069T1 (ja) |
DE (1) | DE602007008085D1 (ja) |
DK (2) | DK2017278T3 (ja) |
DO (1) | DOP2007000084A (ja) |
EC (1) | ECSP088812A (ja) |
ES (2) | ES2609087T3 (ja) |
GT (1) | GT200800211A (ja) |
HK (1) | HK1132498A1 (ja) |
HN (1) | HN2008001532A (ja) |
HR (2) | HRP20100563T1 (ja) |
HU (1) | HUE032987T2 (ja) |
IL (1) | IL194367A (ja) |
LT (1) | LT2017278T (ja) |
MA (1) | MA30428B1 (ja) |
MX (1) | MX2008013063A (ja) |
MY (1) | MY145408A (ja) |
NO (1) | NO341617B1 (ja) |
NZ (1) | NZ571196A (ja) |
PE (1) | PE20080695A1 (ja) |
PL (2) | PL2016080T3 (ja) |
PT (2) | PT2016080E (ja) |
RU (1) | RU2437885C2 (ja) |
SI (2) | SI2016080T1 (ja) |
SV (1) | SV2009003060A (ja) |
TW (1) | TWI409262B (ja) |
UA (1) | UA96152C2 (ja) |
WO (2) | WO2007126128A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200807748B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106271589B (zh) * | 2016-06-23 | 2018-12-28 | 中山市美捷时包装制品有限公司 | 一种用于预装阀杆、弹簧、垫片的组装设备 |
Families Citing this family (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR060635A1 (es) * | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
US8198281B2 (en) * | 2007-04-25 | 2012-06-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Crystalline forms of dihydropyrazolopyrimidinone |
WO2008141385A1 (en) * | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
JPWO2009054332A1 (ja) * | 2007-10-23 | 2011-03-03 | 萬有製薬株式会社 | ピリドン置換ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 |
US8507504B2 (en) | 2008-06-12 | 2013-08-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for producing bicycloaniline derivatives |
US8575179B2 (en) | 2008-12-12 | 2013-11-05 | Msd K.K. | Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives |
WO2010076887A1 (en) * | 2009-01-05 | 2010-07-08 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Predictive biomarkers useful for cancer therapy mediated by a wee1 inhibitor |
CA2750716A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Msd K.K. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
US20120157342A1 (en) * | 2009-09-02 | 2012-06-21 | Shinji Mizuarai | Predictive biomarkers useful for cancer therapy mediated by a wee1 inhibitor |
ES2524161T3 (es) | 2009-09-15 | 2014-12-04 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Preparación de formas hemihidratadas cristalinas de dihidropirazolopirimidinona |
KR101884960B1 (ko) | 2010-11-16 | 2018-08-30 | 어레이 바이오파마 인크. | 체크포인트 키나제 1 억제제 및 wee 1 키나제 억제제의 조합 |
KR101985943B1 (ko) * | 2011-04-27 | 2019-06-04 | 제온 코포레이션 | 중합성 화합물, 중합성 조성물, 고분자, 및 광학 이방체 |
US8796289B2 (en) | 2011-07-19 | 2014-08-05 | Abbvie Inc. | Pyridazino[4,5-D]pyrimidin-5(6H)-one inhibitors of kinases |
US9345705B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-05-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
WO2013059485A1 (en) * | 2011-10-20 | 2013-04-25 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
US9718821B2 (en) * | 2012-02-23 | 2017-08-01 | Abbvie Inc. | Pyridopyrimidinone inhibitors of kinases |
WO2014062454A1 (en) * | 2012-10-15 | 2014-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compositions and methods for treating cancer |
SI2925888T1 (en) * | 2012-11-28 | 2018-02-28 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
AU2014251087B2 (en) | 2013-04-09 | 2019-05-02 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
GB201306610D0 (en) * | 2013-04-11 | 2013-05-29 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
GB201322602D0 (en) | 2013-12-19 | 2014-02-05 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
ES2797758T3 (es) * | 2014-12-17 | 2020-12-03 | Delta Fly Pharma Inc | Composición farmacéutica para el tratamiento o la paliación de pacientes con cáncer ancianos o en estado terminal |
UY36630A (es) | 2015-04-17 | 2016-11-30 | Abbvie Inc | Moduladores tricíclicos de la señalización por tnf |
AR104293A1 (es) | 2015-04-17 | 2017-07-12 | Abbvie Inc | Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf |
UY36629A (es) | 2015-04-17 | 2016-11-30 | Abbvie Inc | Indazolonas como moduladores de la señalización de tnf |
BR112018004175B8 (pt) * | 2015-09-01 | 2023-10-31 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Composto pirazolo[3,4-d]pirimidina, composição farmacêutica e usos terapêuticos do dito composto |
CN105130986B (zh) * | 2015-09-30 | 2017-07-18 | 广州科擎新药开发有限公司 | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其应用 |
EP3368538B1 (en) * | 2015-11-01 | 2021-09-01 | The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate | Wee 1 kinase inhibitors and methods of making and using the same |
GB201612092D0 (en) * | 2016-07-12 | 2016-08-24 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
MX2019003026A (es) | 2016-09-15 | 2019-07-01 | Boehringer Ingelheim Int | Compuestos de heteroarilcarboxamida como inhibidores de ripk2. |
CN106719769A (zh) * | 2016-11-28 | 2017-05-31 | 山东农业大学 | 一种含香菇多糖、苯醚甲环唑和噻虫啉的病虫兼治农药组合物 |
WO2018133829A1 (zh) | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 南京明德新药研发股份有限公司 | 作为Wee1抑制剂的1,2-二氢-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 |
GB201703881D0 (en) * | 2017-03-10 | 2017-04-26 | Almac Discovery Ltd | Pharmaceutical compounds |
EP3604306B1 (en) * | 2017-03-23 | 2022-10-26 | Shanghai de Novo Pharmatech Co., Ltd. | Macrocyclic derivative of pyrazol[3,4-d]pyrimidin-3-one, pharmaceutical composition and use thereof |
WO2018183891A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Cascadian Therapeutics | Combinations of chk1- and wee1 - inhibitors |
TW201910335A (zh) * | 2017-08-01 | 2019-03-16 | 美商薩諾皇家麥爾斯通有限責任公司 | 1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮類似物 |
CN109422754A (zh) * | 2017-08-24 | 2019-03-05 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用 |
CA3078945A1 (en) | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Nuvation Bo Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2019074979A1 (en) * | 2017-10-09 | 2019-04-18 | Girafpharma, Llc | HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF |
PL3712150T3 (pl) | 2017-11-01 | 2024-09-02 | Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. | Związek makrocykliczny służący jako inhibitor wee1 i jego zastosowania |
CN109810111B (zh) * | 2017-11-20 | 2023-10-27 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
CN111315747B (zh) * | 2018-01-05 | 2023-05-02 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
US11479555B2 (en) * | 2018-02-23 | 2022-10-25 | Newave Pharmaceutical Inc. | Substituted 1,2-dihydro-3H-pyrazolo[3,4-D]pyrimidin-3-ones as inhibitors of WEE-1 kinase |
AU2019227823A1 (en) * | 2018-02-28 | 2020-08-06 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | WEE1 kinase inhibitors and methods of treating cancer using the same |
IL276802B2 (en) * | 2018-03-09 | 2023-09-01 | Recurium Ip Holdings Llc | Transduced 2,1-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-3-ones |
CN108653282B (zh) * | 2018-06-28 | 2020-08-14 | 中国科学院昆明植物研究所 | 苯并噻唑类及苯并吡咯类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
WO2020083404A1 (zh) | 2018-10-26 | 2020-04-30 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为Wee1抑制剂的嘧啶并吡唑酮类衍生物及其应用 |
CN111662283B (zh) * | 2019-03-07 | 2021-11-16 | 湖南化工研究院有限公司 | 咪唑并吡啶类化合物及其中间体、制备方法与应用 |
EP3943496A4 (en) * | 2019-03-22 | 2022-05-18 | Shouyao Holdings (Beijing) Co., Ltd. | WEE1 INHIBITOR AND METHOD OF MANUFACTURE AND USE THEREOF |
CA3136492A1 (en) | 2019-04-09 | 2020-10-15 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
WO2020210320A1 (en) * | 2019-04-11 | 2020-10-15 | Recurium Ip Holdings, Llc | Substituted l,2-dihydro-3h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-ones |
CA3138240A1 (en) | 2019-04-30 | 2020-11-05 | Shijiazhuang Sagacity New Drug Development Co., Ltd. | Crystal forms of wee1 inhibitor coumpound and use thereof |
CN112142748B (zh) | 2019-06-28 | 2023-07-04 | 上海医药集团股份有限公司 | 一种吡唑酮并嘧啶类化合物、其制备方法及应用 |
AU2020306139A1 (en) | 2019-06-28 | 2022-02-24 | Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., Ltd. | Pyrazolopyrimidine compound, preparation method for same, and applications thereof |
CA3158274A1 (en) | 2019-10-25 | 2021-04-29 | Astrazeneca Ab | Methods of treating cancer |
CN113387962A (zh) * | 2020-03-12 | 2021-09-14 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用 |
EP4169919A4 (en) | 2020-06-17 | 2024-07-17 | Wigen Biomedicine Tech Shanghai Co Ltd | PYRAZOLO[3,4-D]PYRIMIDINE-3-KETONE DERIVATIVE USED AS WEE-1 INHIBITOR |
KR102549484B1 (ko) * | 2020-12-08 | 2023-06-29 | 한국화학연구원 | 피라졸로피리미딘 설폰아마이드 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
WO2022171126A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 |
WO2022171128A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 作为Wee-1抑制剂的吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 |
CN116867787A (zh) * | 2021-02-09 | 2023-10-10 | 微境生物医药科技(上海)有限公司 | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 |
CN115197221B (zh) * | 2021-04-02 | 2024-05-24 | 轩竹(北京)医药科技有限公司 | 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途 |
WO2022232634A1 (en) | 2021-04-29 | 2022-11-03 | Novartis Ag | Deubiquitinase-targeting chimeras and related methods |
US20240182482A1 (en) | 2021-04-30 | 2024-06-06 | Wigen Biomedicine Technology (shanghai) Co., Ltd. | Fused cyclic compound as wee-1 inhibitor, preparation method therefor and use thereof |
EP4349838A1 (en) | 2021-05-28 | 2024-04-10 | Jiangsu Tasly Diyi Pharmaceutical Co., Ltd. | Wee1 inhibitor and use thereof |
WO2023041066A1 (zh) * | 2021-09-18 | 2023-03-23 | 优领医药科技(香港)有限公司 | 含嘧啶并二氢吡唑啉酮类衍生物、其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 |
CN113880844B (zh) * | 2021-09-29 | 2023-02-14 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Wee1蛋白激酶抑制剂adavosertib的化学合成方法 |
CN113735863A (zh) * | 2021-09-29 | 2021-12-03 | 武汉九州钰民医药科技有限公司 | Wee1抑制剂adavosertib的制备工艺 |
TW202322812A (zh) * | 2021-11-01 | 2023-06-16 | 大陸商正大天晴藥業集團股份有限公司 | 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮類化合物、包含其的藥物組合物及其醫藥用途 |
CN116462687A (zh) * | 2022-01-18 | 2023-07-21 | 江苏天士力帝益药业有限公司 | Wee1抑制剂及其制备和用途 |
CN116836184A (zh) * | 2022-03-25 | 2023-10-03 | 药雅科技(上海)有限公司 | Wee1激酶抑制剂的制备及其应用 |
CN115073460B (zh) * | 2022-07-13 | 2023-07-25 | 苏州施安鼎泰生物医药技术有限公司 | 一种嘧啶并[5,4-c][2,6]萘啶衍生物及其制备方法以及药物组合物和应用 |
WO2024012549A1 (zh) * | 2022-07-15 | 2024-01-18 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | 一种嘧啶并五元杂环化合物、其制备方法和用途 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
OA07174A (fr) | 1981-08-24 | 1984-04-30 | May & Baker Ltd | Nouvelles imidazotétrazionones, leur préparation et les médicaments qui les contiennent. |
JPS6019790A (ja) | 1983-07-14 | 1985-01-31 | Yakult Honsha Co Ltd | 新規なカンプトテシン誘導体 |
IL85035A0 (en) | 1987-01-08 | 1988-06-30 | Int Genetic Eng | Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same |
JP2628707B2 (ja) * | 1987-08-26 | 1997-07-09 | 三井製薬工業株式会社 | ピリミジン類及びその薬学的に許容される塩類 |
US5223608A (en) | 1987-08-28 | 1993-06-29 | Eli Lilly And Company | Process for and intermediates of 2',2'-difluoronucleosides |
EP0547165B1 (en) | 1990-09-28 | 1999-11-10 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the Preparation of Water-Soluble Camptothecin Analogues, as well as the compounds 10-Hydroxy-11-C(1-6)-alkoxycamptothecin |
US5200524A (en) | 1990-12-20 | 1993-04-06 | North Carolina State University | Camptothecin intermediates and method of making same |
US5162532A (en) | 1990-12-20 | 1992-11-10 | North Carolina State University | Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs |
US5247089A (en) | 1990-12-20 | 1993-09-21 | North Carolina State University | Method of making intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
US5191082A (en) | 1990-12-20 | 1993-03-02 | North Carolina State University | Camptothecin intermediate and method of making camptothecin intermediates |
US5243050A (en) | 1990-12-20 | 1993-09-07 | North Carolina State University | Alkylpyridone DE ring intermediates useful for the manufacture of camptothecin and camptothecin analogs |
EP1167384B1 (en) | 1992-10-28 | 2006-12-13 | Genentech, Inc. | HVEGF Receptor as Vascular endothelial cell growth factor antagonists |
JP3025602B2 (ja) | 1993-05-21 | 2000-03-27 | デビオファーム エス.アー. | 光学的に高純度なシス−オキザラート(トランス−l−1,2−シクロヘキサンジアミン)白金(II)錯体の製造方法 |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
CA2222231A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Imclone Systems Incorporated | Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors |
JP3154399B2 (ja) | 1996-07-04 | 2001-04-09 | デビオファーム エス.アー. | 白金化合物の製造方法 |
CZ27399A3 (cs) | 1999-01-26 | 2000-08-16 | Ústav Experimentální Botaniky Av Čr | Substituované dusíkaté heterocyklické deriváty, způsob jejich přípravy, tyto deriváty pro použití jako léčiva, farmaceutická kompozice a kombinovaný farmaceutický přípravek tyto deriváty obsahující a použití těchto derivátů pro výrobu léčiv |
SE0103649D0 (sv) | 2001-11-01 | 2001-11-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic quinoline compounds |
WO2003091255A1 (en) | 2002-04-26 | 2003-11-06 | Warner-Lambert Company Llc | Inhibitors of checkpoint kinases (wee1 and chk1) |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
BRPI0406809A (pt) * | 2003-01-17 | 2005-12-27 | Warner Lambert Co | Heterociclos substituìdos de 2-aminopiridina como inibidores da proliferação celular |
EP1611125A1 (en) * | 2003-02-07 | 2006-01-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases |
US7320992B2 (en) * | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
US20050250836A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-10 | Pfizer Inc | Inhibitors of checkpoint kinases (Wee1 and Chk1) |
MX2007000214A (es) | 2004-07-01 | 2007-05-10 | Asubio Pharma Co Ltd | Derivado de tienopirazol que tiene actividad inhibidora de pde 7. |
ES2411975T3 (es) * | 2005-01-14 | 2013-07-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pirimidinas heterocíclicas anilladas de 5 miembros como inhibidores de cinasas |
WO2006091737A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Kemia, Inc. | Modulators of gsk-3 activity |
AR060635A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-07-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer |
-
2007
- 2007-04-24 AR ARP070101763A patent/AR060635A1/es active IP Right Grant
- 2007-04-24 PE PE2007000511A patent/PE20080695A1/es active IP Right Grant
- 2007-04-25 RU RU2008146759/04A patent/RU2437885C2/ru active
- 2007-04-25 AU AU2007244185A patent/AU2007244185B2/en active Active
- 2007-04-25 KR KR1020087026239A patent/KR101409161B1/ko active IP Right Grant
- 2007-04-25 SI SI200730373T patent/SI2016080T1/sl unknown
- 2007-04-25 ES ES07742851.4T patent/ES2609087T3/es active Active
- 2007-04-25 UA UAA200813667A patent/UA96152C2/ru unknown
- 2007-04-25 JP JP2008513330A patent/JP4513919B2/ja active Active
- 2007-04-25 WO PCT/JP2007/059416 patent/WO2007126128A1/ja active Application Filing
- 2007-04-25 NZ NZ571196A patent/NZ571196A/en unknown
- 2007-04-25 DE DE602007008085T patent/DE602007008085D1/de active Active
- 2007-04-25 WO PCT/JP2007/059408 patent/WO2007126122A1/en active Application Filing
- 2007-04-25 ES ES07742843T patent/ES2348751T3/es active Active
- 2007-04-25 HU HUE07742851A patent/HUE032987T2/en unknown
- 2007-04-25 CA CA2650119A patent/CA2650119C/en active Active
- 2007-04-25 EP EP07742851.4A patent/EP2017278B1/en active Active
- 2007-04-25 SI SI200731875A patent/SI2017278T1/sl unknown
- 2007-04-25 EP EP07742843A patent/EP2016080B1/en active Active
- 2007-04-25 DK DK07742851.4T patent/DK2017278T3/en active
- 2007-04-25 PT PT07742843T patent/PT2016080E/pt unknown
- 2007-04-25 BR BRPI0710081-7A patent/BRPI0710081A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-04-25 PL PL07742843T patent/PL2016080T3/pl unknown
- 2007-04-25 DK DK07742843.1T patent/DK2016080T3/da active
- 2007-04-25 US US12/226,707 patent/US7935708B2/en active Active
- 2007-04-25 US US11/789,548 patent/US7834019B2/en active Active
- 2007-04-25 LT LTEP07742851.4T patent/LT2017278T/lt unknown
- 2007-04-25 MX MX2008013063A patent/MX2008013063A/es active IP Right Grant
- 2007-04-25 CN CN2007800150647A patent/CN101432284B/zh active Active
- 2007-04-25 PL PL07742851T patent/PL2017278T3/pl unknown
- 2007-04-25 AT AT07742843T patent/ATE475662T1/de active
- 2007-04-25 PT PT77428514T patent/PT2017278T/pt unknown
- 2007-04-27 TW TW096114902A patent/TWI409262B/zh active
- 2007-04-27 DO DO2007000084A patent/DOP2007000084A/es unknown
-
2008
- 2008-09-09 ZA ZA200807748A patent/ZA200807748B/xx unknown
- 2008-09-18 MY MYPI20083651A patent/MY145408A/en unknown
- 2008-09-25 IL IL194367A patent/IL194367A/en active IP Right Grant
- 2008-10-09 EC EC2008008812A patent/ECSP088812A/es unknown
- 2008-10-10 CR CR10359A patent/CR10359A/es unknown
- 2008-10-10 GT GT200800211A patent/GT200800211A/es unknown
- 2008-10-10 HN HN2008001532A patent/HN2008001532A/es unknown
- 2008-10-10 SV SV2008003060A patent/SV2009003060A/es unknown
- 2008-11-24 MA MA31411A patent/MA30428B1/fr unknown
- 2008-11-26 NO NO20084968A patent/NO341617B1/no unknown
-
2009
- 2009-10-29 HK HK09110110.5A patent/HK1132498A1/xx unknown
-
2010
- 2010-02-08 JP JP2010025458A patent/JP5167291B2/ja active Active
- 2010-10-18 HR HR20100563T patent/HRP20100563T1/hr unknown
- 2010-10-27 CY CY20101100973T patent/CY1111069T1/el unknown
-
2011
- 2011-03-22 US US13/053,798 patent/US8791125B2/en active Active
-
2014
- 2014-06-24 US US14/312,982 patent/US20140303178A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-12-21 HR HRP20161763TT patent/HRP20161763T1/hr unknown
-
2017
- 2017-01-27 CY CY20171100129T patent/CY1118526T1/el unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106271589B (zh) * | 2016-06-23 | 2018-12-28 | 中山市美捷时包装制品有限公司 | 一种用于预装阀杆、弹簧、垫片的组装设备 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5167291B2 (ja) | ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 | |
EP2213673B1 (en) | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative | |
KR101481388B1 (ko) | Plk1 억제제로서의 신규한 아미노피리미딘 유도체 | |
JP2012511502A (ja) | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 | |
JP2012511501A (ja) | ジヒドロピリミドピリミジン誘導体 | |
US8288396B2 (en) | Pyrimidopyrimidoindazole derivative | |
EP1790650A1 (en) | Novel substituted imidazole derivatives | |
KR20150028999A (ko) | 5-아자인다졸 화합물 및 이의 사용 방법 | |
JP5161072B2 (ja) | オーロラa選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20101207 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20110107 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120321 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120605 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120801 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20121127 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20121221 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20151228 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5167291 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |