PT2016080E - Derivados da di-hidropirazolopirimidinona - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "DERIVADOS DA DI-HIDROPIRAZOLOPIRIMIDINONA"

Campo Técnico A presente invenção é útil no campo da medicina. Mais precisamente, os derivados da di-hidropirazolopirimidinona da invenção são úteis no campo do tratamento de vários cancros como um inibidor da cinase, principalmente como um inibidor da cinase Weel. Técnica anterior

As células possuem um mecanismo de ponto de verificação de tal ordem que, quando o ADN se encontra danificado, as células interrompem temporariamente o ciclo celular e reparam o ADN danificado (Cell Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274). Em aproximadamente metade dos cancros humanos, um gene supressor do cancro, p53, sofre uma mutação ou a suapresença é reduzida, pelo que as células envolvidas perdem a função do ponto de verificação G1. No entanto, estas células cancerígenas conseguem ainda manter a função do ponto de verificação G2 operacional, a qual é considerada como sendo um factor de redução da sensibilidade das células relativamente aos agentes anticancerígenos de ADN activo e às radiações.

Uma cinase Weel é uma tirosina cinase que participa no ponto de verificação G2 de um ciclo celular. Os fosforilados Weel da tirosina 15 da Cdc2(Cdkl) que participam no progresso para a fase M a partir da fase G2 2 num ciclo celular, tornam inactiva a Cdc2 e interrompem temporariamente o ciclo celular na fase G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, pp. 75-85). Deste modo, nas células cancerígenas que tenham perdido a função p53, considera-se que a função do ponto de verificação G2 por Weel é importante para reparar o ADN danificado de modo a evitar a morte celular. Até à data, tem-se verificado que a redução da expressão do Weel por interferência ARN ou a inibição do Weel por compostos pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas relativamente a adriamicina, raios X ou raios gama (Câncer Biology & Therapy, Vol. 3, pp. 305-313; Câncer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217) . No seguimento do acima exposto, considera-se que um inibidor Weel pode inibir a função do ponto de verificação G2 de células cancerosas com p53 esgotado, deste modo intensificando a sensibilidade das células relativamente aos agentes anticancerígenos de ADN activo e às radiações.

Como um inibidor de cinase Weel de baixo peso molecular, por exemplo, são conhecidos os compostos descritos nos Pedido de Patente 2005/0250836, WQ2003/091255, Câncer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217, or Bioorg & Med. Chem. Lett., Vol. 15, pp. 1931-1935. No entanto, estes compostos descritos nestas referências diferem bastante dos compostos da invenção relativamente às suas estruturas.

Por outro lado, os documentos W02004/056786 W02005/021532 or W02006/091737 apresentam vários compostos, tais como di-hidropirazolopiridinas que são relativamente semelhantes aos compostos no que respeita às suas estruturas. No entanto, estas referências não divulgam concretamente nem sugerem qualquer efeito inibidor de 3 cinase Weel destes compostos assim como dos compostos da invenção.

Descrição da Invenção

Um objectivo da invenção é facultar um agente anticancerigeno novo que possua um efeito inibidor da cinase, principalmente um efeito inibidor da cinase Weel.

Como resultado de estudos diligentes, os autores da presente invenção descobriram que compostos da seguinte fórmula geral (I) possuem um excelente efeito inibidor da cinase, principalmente um excelente efeito inibidor da cinase Weel e completam assim a presente invenção:

(I) em que A1 é seleccionado da seguinte fórmula (aal):

r-λ i —N NR1c \_t r1c é um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo inferior ou um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle; A3 é um átomo de azoto ou é um grupo metino ou um grupo l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo de alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior; 4 Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos de metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior; R1D e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior ou juntos formam um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de-N(R1F) -, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior;

Rlf é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo halo-alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcanoílo inferior; R1 é um grupo alcenilo inferior ou um grupo alquilino inferior; R2 é um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, o qual pode ter um grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh; A3 é um átomo de azoto ou um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo halogéneo, um grupo hidroxilo; um alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior; Q4 é uma ligação inferior, em que um ou constituem o grupo alquileno simples ou um grupo alquileno dois ou mais grupos metileno que inferior podem ser 5 independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo e/ou substituídos por um grupo alquilo inferior;

Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi-alquilo inferior, um grupo alcoxi-carbonilo inferior ou um grupo alquil-sulfonilo inferior, ou juntos formam um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;l)-, e/ou substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior; R11 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo halo-alquilo inferior; R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior.

Os compostos (I) da invenção possuem um efeito inibidor da cinase, principalmente um efeito inibidor da cinase Weel e são, por conseguinte, úteis como remédios para diversos tipos de cancro, tais como cancro cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro da tiróide, cancro de pequenas células, cancro de células não pequenas, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do estômago, vesícula biliar / cancro do dueto biliar, cancro do fígado, cancro do pâncreas, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do ovário, coriocarcinoma, cancro do colo do útero, cancro uterocervical, cancro do bacinete renal e uretere, cancro 6 da bexiga, cancro da próstata, cancro do pénis, cancro dos testículos, cancro fetal, cancro de Wilms, cancro da pele, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma das partes moles, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielóide crónica, linfoma de Hodgkin.

Em particular, os compostos (I) da invenção são úteis como remédios, por exemplo, para o cancro da mama, cancro do pulmão, cancro pancreático, cancro do cólon, cancro do ovário, leucemia aguda, leucemia linfática aguda, leucemia mielocítica aguda e linfoma de Hodgkin. A invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) e seus sais, assim como aos seus métodos de produção e respectiva utilização.

Os significados dos termos utilizados nesta descrição são abaixo descritos e a invenção é igualmente abaixo descrita em maior detalhe. "Átomo de halogéneo" designa um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo. "Grupo alquilo inferior" designa um grupo alquilo linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo isobutilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo hexilo, um grupo isohexilo. "Grupo halo-alquilo inferior" designa o grupo alquilo inferior acima mencionado, no qual qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, de 7 preferência de 1 a 3, os mesmos ou diferentes, átomos de halogéneo acima mencionados, incluindo, por exemplo, um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo, um grupo trifluorometilo, um grupo 2-fluoroetilo, um grupo 1,2-difluoroetilo, um grupo clorometilo, um grupo 2-cloroetilo, um grupo 1,2-dicloroetilo, um grupo bromometilo, um grupo iodometilo. "Grupo hidroxi-alquilo inferior" designa o grupo alquilo inferior acima mencionado, no qual qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, de preferência 1 ou 2 grupos hidroxilo, incluindo, por exemplo, um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 1,2 di-hidroxietilo, um grupo 3-hidroxipropilo. "Grupo alcoxi inferior" designa um grupo alcoxi linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metoxi, um grupo etoxi, um grupo propoxi, um grupo isoproxi, um grupo butoxi, um grupo sec-butoxi, um grupo isobutoxi, um grupo terc-butoxi, um grupo pentiloxi, um grupo isopentiloxi, um grupo hexiloxi, um grupo isohexiloxi. "Grupo alcanoílo inferior" designa um grupo alcanoílo que possui o grupo alquilo inferior acima mencionado, ou que é, um grupo alcanoílo que possui 2 a 7 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo, um grupo isobutirilo, um grupo valerilo, um grupo isovalerilo, um grupo pivaloilo. "Grupo alquileno inferior" designa um grupo alquileno linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metileno, um grupo 8 etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno, um grupo hexametileno. "Grupo alcenilo inferior " designa um grupo alcenilo linear ou ramificado que possui 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo vinilo, um grupo 1-propenilo, um grupo alilo, um grupo isopropenilo, um grupo 3-butenilo, um grupo 2-butenilo, um grupo 1-butenilo, um grupo l-metil-2-propenilo, um grupo 1-metil-l-propenilo, um grupo 1-etil-l-etenilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 2-metil-l-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, um grupo 4-pentenilo. "Grupo alcinilo inferior" designa um grupo alcinilo linear ou ramificado que possui 2 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo etinilo, um grupo 1-propinilo, um grupo 2-propinilo, um grupo 3-butinilo, um grupo 2-butinilo, um grupo 1-butinilo, um grupo l-metil-2-propinilo, um grupo l-etil-2-propinilo, um grupo l-metil-2-butinilo, um grupo 4-pentinilo. "Grupo alquilo inferior alcoxi inferior" designa o grupo alquilo inferior acima mencionado, no qual qualquer posição substituível é substituída por um ou dois ou mais, de preferência 1 ou 2, os mesmos ou diferentes, grupos alcoxi inferiores acima mencionados, incluindo, por exemplo, um grupo metoximetilo, um grupo etoximetilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo 1-metoxi-l-metiletilo, um grupo 1,2-dimetoxietilo, um grupo 3-metoxipropilo. "Grupo alcoxicarbonilo inferior" designa um grupo alcoxicarbonilo inferior que possui o grupo alcoxi inferior acima mencionado, ou que é, um grupo alcoxicarbonilo que 9 possui 2 a 7 átomos de carbono, incluindo por exemplo, um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propoxicarbonilo, um grupo isopropoxicarbonilo, um grupo butoxicarbonilo, um grupo isobutoxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo pentiloxicarbonilo. "Grupo alquilsulfonilo inferior" designa um grupo alquilsulfonilo linear ou ramificado que possui 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo propilsulfonilo, um grupo isopropilsulfonilo, um grupo butilsulfonilo, um grupo sec-butilsulfonilo, um grupo isobutilsulfonilo, um grupo terc-butilsulfonilo, um grupo pentilsulfonilo, um grupo isopentilsulfonilo, um grupo hexilsulfonilo, um grupo isohexilsulfonilo. "Sais" dos compostos da invenção designam sais comuns farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quando os compostos possuem um grupo carboxilo, um grupo hidroxilo ou um grupo heterocíclico ácido, tal como o grupo tetrazolilo, então os compostos podem formar sais de adição de base ao grupo carboxilo, ao grupo hidroxilo ou ao grupo heterocíclico ácido; ou quando os compostos possuem um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico, então podem formar sais de adição de ácido ao grupo amino ou ao grupo heterocíclico básico

Os sais de adição de base incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos, tais como sais de sódio, sais de potássio; de metais alcalino-terrosos tais como sais de cálcio, sais de magnésio; sais de amónio; e sais orgânicos de amina, tais como sais de trimet ilamina, sais de trietilamina, sais de diciclohexilamina, sais de 10 etanolamina, sais de dietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaína, sais de N,N'-dibenziletilenodiamina.

Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, sais de ácidos inorgânicos, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sais de ácidos orgânicos tais como maleatos, fumaratos, tartaratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; e sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos. "Ésteres" dos compostos da invenção designam ésteres comuns farmaceuticamente aceitáveis pelo grupo carboxilo, se existentes, dos compostos. Estes incluem, por exemplo, ésteres com um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo butilo, um grupo sec-butilo, um grupo terc-butilo, um grupo pentilo, um grupo isopentilo, um grupo neopentilo, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo; ésteres com um grupo araquilo tal como um grupo benzilo, um grupo fenetilo; ésteres com um grupo alcenilo inferior tal como um grupo alilo, um grupo 2-butenilo; ésteres com um grupo alquilo inferior-alcoxi inferior tal como um grupo metoximetilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo; ésteres com um grupo alcanoiloxi inferior alquilo inferior tal como um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo 1-pivaloiloxietilo; ésteres com um grupo aloxicarbonil-alquilo inferior tal como um grupo metoxicarbonilmetilo, um grupo isopropoxicarbonilmetilo; ésteres com um grupo carboxi-alquilo inferior tal como um grupo carboximetilo; ésteres com um grupo alcoxicarboniloxi-alquilo inferior tal como um grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, um grupo 1- 11 (ciclohexiloxicarboniloxi)etilo; ésteres com um grupo carbamoiloxi-alquilo inferior tal como um grupo carbamoiloximetilo; ésteres com um grupo ftalidilo; ésteres com um grupo (5-substituido-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo tal como um grupo (5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metilo.

Para ilustrar os compostos da invenção de modo mais concreto, descrevem-se abaixo, em maior detalhe, os exemplos preferidos dos símbolos utilizados na fórmula (I) assim como outros. R1 é um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcinilo inferior. 0 "grupo alcenilo inferior" para R1 é, por exemplo, de preferência, um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, principalmente preferível um grupo alilo. 0 "grupo alcinilo inferior" para R1 é, por exemplo, de preferência, um grupo 2-propinilo.

Realizações preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo alcenilo inferior opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, mais concretamente, um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo; mais preferencialmente um grupo alilo.

Outras realizações preferidas de R1 são, por exemplo, um grupo alcinilo opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, mais concretamente, um grupo 2-propinilo.

Para R1 é principalmente preferido, um grupo alcenilo inferior tal como um grupo alilo, etc. 12 R1 é, por exemplo, preferencialmente um grupo alilo, um grupo 2-metil-2-propenilo, um grupo 3-metil-2-butenilo, um grupo 2-propinilo, mais preferencialmente um grupo alilo R2 é um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, o qual pode ter um grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh; 0 "grupo fenilo, piridilo ou tienilo, que pode ter um grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh" para R2 designa o grupo fenilo, piridilo ou tienilo não substituído acima mencionado, ou o grupo fenilo, piridilo ou tienilo, acima mencionado, substituído pelo grupo de -Q4-A4 (RlG) Rlh. 0 grupo pode ter os mesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferencialmente 1 ou 2 grupos de -Q4-A4 (Rlf) Rlh a qualquer posição aí substituível.

No grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh para o substituinte, A4 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior; Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo inferior; Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilsulfonilo inferior, ou juntos formam um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem independentemente ser 13 substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;l)-, e/ou substituídos por átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior. 0 "grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior" significa, para A4, um grupo metino não substituído, ou um grupo metino que possui um substituinte seleccionadoa partir de um grupo que consiste num átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior e um grupo hidroxi-alquilo inferior.

Um ou dois ou mais grupos de metileno que constituem o grupo alquileno inferior para Q4 podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo, e/ou substituídos por um grupo alquilo inferior. 0 grupo alquileno inferior que Rlg e Rlh formam conjuntamente é, por exemplo, preferencialmente um grupo etileno, um grupo trimeteleno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno. Quando "A4", ao qual se encontram ligados é um átomo de azoto, então eles formam em conjunto com o átomo de azoto, um grupo 1-aziridinilo, um grupo 1-azetidinilo, um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino; quando "A4" é um grupo metino, então eles formam em conjunto com o grupo metino, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo, um grupo ciclohexilo. Apesar de tudo os mais preferidos são um grupo 1-pirrolidinilo, um grupo piperidino, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclohexilo. 14

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior acima mencionado podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;l)- e/ou substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior. Exemplos dos grupos trocados ou substituídos são preferencialmente seleccionados a partir da seguinte fórmula (bb3').

R11 no grupo de -N(R1;l)- é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo halo-alquilo inferior. 0 grupo alquilo inferior para R11 é, por exemplo, preferencialmente um grupo metilo, um grupo etilo. 0 grupo halo-alquilo inferior para R11 é, por exemplo, preferencialmente um grupo fluorometilo, um grupo difluorometilo.

Realizações preferidas do grupo de -Q4-A4 (RlG) RlH são, por exemplo, as seguintes: (i) A4 é um átomo e azoto, Q4 é uma ligação simples ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupo alquilo inferior, e Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alkoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilsulfonilo inferior. (ii) A4 é um átomo de azoto ou um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um 15 grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 é um grupo carbonilo e Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. (iii) A4 é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 é uma ligação simples ou um grupo metileno opcionalmente substituído por um átomo de oxigénio e Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo alcoxicarbonilo inferior. (iv) A4 é um grupo metino opcionalmente substituído por um átomo de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 é uma ligação simples e Rlg e Rlh formam conjuntamente um grupo alquileno inferior, no qual um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo de -N(R1:l)-; ou (v) A4 é um átomo de azoto, Q4 é uma ligação simples e Rlg e Rlh formam em conjunto um grupo alquileno inferior, no qual um ou dois ou mais grupos metilenos que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um grupo carbonilo ou um grupo de -N(R1;l)-; mais preferencialmente acima (iii).

Mais concretamente, o grupo de -Q4-A4 (Rlg) R1 h é, por exemplo, preferencialmente um grupo amino, um grupo dimetilaminometilo, um grupo metilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometilo, um grupo carbamoil, um 16 grupo dimetil Carbamoil, um grupo metilo, um grupo 1-fluoro-l-metiletilo, um grupo hidroximetilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 2-hidroxi-l,1-dimetiletilo, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, um 2-hidroxi-l,1-dimetilpropilo, um grupo metoxi, um grupo 2-hidroxietoxi, um grupo 1-hidroxiciclobutilo, um grupo 2-oxo-l-pirrolidinilo ou um grupo 3-metil-2-oxo-imidazolidin-l-ilo, ainda mais preferível um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo etc.

Realizações preferidas de R2 são, por exemplo, um grupo fenilo ou piridilo, mais preferencialmente um grupo piridilo com um grupo de -Q4-A4 (RlG) RlH.

Concretamente, por conseguinte, o grupo fenilo, piridilo ou tienilo, que podem ter o grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh para R2 é, por exemplo, preferencialmente um grupo fenilo, um grupo 3-dimetilaminometilfenilo, um 3-dimetilcarbamoilfenilo, um grupo 3-(1-hidroxi-l-metiletil)fenilo, um grupo 3-tienilo, um grupo 2-piridilo, um grupo 6-amino-2-piridilo, um grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-piridilo, um grupo 6-metil-2-piridilo, um grupo 6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-piridilo, um grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2-piridilo, um grupo 6 —(2 — hidroxietoxi)-2-piridilo, um grupo 6-(l-hidroxi ciclobutil)-2-piridilo, um grupo 6-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-piridilo, ou um grupo 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il) -2-piridilo, mais preferencialmente um grupo 6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridilo, etc.

Realizações preferidas de R1 e R2 na fórmula (I) são, por exemplo, R1 é um grupo alcenilo inferior ou um grupo 17 alcinilo inferior, de preferência um grupo alcenilo inferior, R2 é um grupo fenilo ou grupo piridilo, de preferência um grupo piridilo com um grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh. A1 na fórmula (I) é seleccionado a partir da seguinte fórmula (aal):

Rlc no grupo de -N (Rlc) - é um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo inferior ou um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle. 0 grupo alcenilo inferior para Rlc é, por exemplo, preferencialmente um grupo vinilo, um grupo alilo.

No grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle para Rlc, A3 é um átomo de azoto, ou é um grupo metino ou um grupo l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior inferior; Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais dos grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior; Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior, ou formam, em conjunto, um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de 18 oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N(Rlf)- e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior. 0 grupo "metino ou grupo l-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior" para A3 significa um grupo metino ou grupo l-vinil-2-ilideno não substituído, ou um grupo metino ou grupo l-vinil-2-ilideno com um substituinte seleccionado a partir do grupo que consiste de um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior. 0 substituinte é, de preferência, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo inferior tal como um grupo metilo e um grupo etilo. 0 grupo alquileno inferior para Q3 é, por exemplo, de preferência, um grupo metileno, um grupo etileno, um grupo trimetileno.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior para Q3 podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior. 0 átomo de halogéneo para Rld ou Rle é, por exemplo, de preferência, um átomo de flúor, um átomo de cloro. 0 alquilo inferior para Rld ou Rle é, por exemplo, de preferência, um grupo metilo, um grupo etilo. 19 0 grupo hidroxi-alquilo inferior para Rld ou Rle é, por exemplo, de preferência, um grupo hidroximetilo, um grupo 2-hidroxietilo. 0 grupo alquileno inferior que Rld e Rle formam conjuntamente é, por exemplo, preferencialmente um grupo etileno, um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno. Quando "A3", ao qual se ligam, é um átomo de azoto, então formam, em conjunto com o átomo de azoto, a grupo 1-aziridinilo, um grupo 1-azetidinilo, um grupo 1- pirrolidinilo; quando "A3" é um grupo metino, os compostos formam, em conjunto com o grupo metino, um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo; quando "A3" é um grupo l-vinil-2-ilideno, então formam, em conjunto com o grupo l-vinil-2-ilideno, um grupo 1-ciclobutenilo, um grupo 1-ciclopentenilo, um grupo 1-ciclohexenilo. Apesar disso, os mais preferidos são um grupo ciclopropilo, um grupo ciclobutilo, um grupo ciclopentilo.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior acima mencionado podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de -N (Rlf) - e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou grupo alquilo inferior.

Rlf no grupo de -N (Rlf) - é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo halo-alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcanoílo inferior.

Realizações preferidas do grupo de -Q3-A4 (Rld) Rle são, por exemplo, as seguintes: 20 (i) A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior, Q e uma ligação simples, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; ou (ii) A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo inferior, Q e um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metilenos que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um grupo hidroxilo, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo alquilo inferior; mais preferencialmente o acima (i).

Mais concretamente, o grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle é, por exemplo, de preferência, um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo, um grupo hidroximetilo, um grupo 1-hidroxi-l-metiletilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 2- metoxietilo, um grupo 2-etoxietilo, um grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, um 3-fluoro-2- hidroxipropilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo 2-metoxiacetilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo metilsulfonilo, um grupo 2-(metilsulfonil)etilo; mais preferencialmente um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo terc-butilo, um grupo 2-hidroxietilo, um grupo 2-metoxietilo, um grupo acetilo; mais preferencialmente um grupo metilo.

Rlc é, preferencialmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle, mais preferencialmente um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle. 21

Realizações preferidas de A1 são, por exemplo, um grupo 1-piperazinilo, um grupo 4-metil-l-piperazinilo, um grupo 4-etil-l-piperazinilo, um grupo 4-isopropil-l-piperazinilo, um grupo 4-terc-butil-l-piperazinilo, um grupo 4-ciclopropil-l-piperazinilo, um grupo 4-ciclobutil-l-piperazinilo, um grupo 4-ciclopropilmetil-l -piperazinilo, um grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, um grupo 4— (2 — metoxietil)-1-piperazinilo, um grupo 4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinilo, um grupo 4-acetil-l-piperazinilo, um grupo 4-metilsulfonil-l-piperazinilo, um grupo 4-metil-3-oxo-l-piperazinilo, um grupo 4-piperidilo, um grupo l-metil-4-piperidilo, um grupo 1-(2-hidroxietil)-4-piperidilo, um grupo 4-hidroxi-l-metil-4-piperidilo, mais preferencialmente um grupo 4- metil-l-piperazinilo, um grupo 4-etil-l-piperazinilo, um grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, um grupo 4-acetil-l-piperazinilo, um grupo 1 -metil-4-piperidilo. R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior.

Realizações preferidas de R5 e R6 são, por exemplo, de tal forma que ambas são átomos de hidrogénio ou uma delas é um átomo de hidrogénio e a outra um grupo alquilo inferior tal como um grupo de metilo e um grupo de etilo ou um grupo hidroxi-alquilo inferior, tal como um grupo hidroximetilo e um grupo 2-hidroxietilo.

No composto da fórmula (I), R5, R6, e A1 podem encontrar-se em qualquer posição substituível do grupo fenilo adjacente. 0 grupo da fórmula: 22

é preferencialmente um grupo 4-(4-metil-l-piperazinil)fenilo, um grupo 3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, um grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-l-piperazinil)fenilo, um grupo 4-(4-etil-l-piperazinil)fenilo, um grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenilo, um grupo 4-(4-acetil-l-piperazinil)fenilo, um grupo 4-(l-metil-4-piperidil)fenilo. 0 termo "qualquer posição substituível" designa posições que possuem hidrogénio(s) no(s) átomo(s) carbono, de azoto, oxigénio e/ou enxofre, em que a substituição de hidrogénio é quimicamente permitida e a substituição resulta num composto estável.

Nos compostos da invenção, a substituição para o(s) grupo metileno que constitui(em) o grupo alquileno inferior por vários radicais, tais como oxigénio, enxofre, sulfinilo, sulfonilo e vinileno, e imina substituída ou não substituída é permitida no caso em que a substituição seja quimicamente permitida e em que a substituição resulta num composto estável.

Dependendo do tipo de substituinte e da forma de sal do mesmo, os compostos da invenção podem apresentar-se sob a forma de estereoisómeros e tautómeros, tais como isómeros ópticos, diastereoisómeros, isómeros geométricos e os compostos da invenção incluem todos os estereoisómeros e tautómeros e respectivas misturas. 23 A invenção inclui vários cristais, formas amorfas, sais, hidratos e solvatos dos compostos da invenção.

Exemplos dos compostos da fórmula (I) e respectivos sais são, por exemplo, os compostos e respectivos sais descritos em Exemplos; e mais preferencialmente são os seguintes compostos: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} -3-oxo-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4-(metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-l-(3-tienil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-{[-3-1(hidroxi-l-metiletil)fenil]-6-{[4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{ [4- (4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[6-aminopiridin-2-il)-6-{ [4 — (4 — (metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[-6-1(hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 24 2-alil-6-{ [4 - (etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4—d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[-6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(metilpiperidin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-l, 2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{ [6 — (2 —alil — 6—{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piridin-2-il]metilo}-N-metilmetanossulfonamida, 1- [-6-1(hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4 — (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e 2- alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

Os métodos para produzir os compostos da invenção encontram-se abaixo descritos. 25

Compostos (I) da invenção podem ser produzidos, por exemplo, de acordo com os métodos de produção abaixo mencionados ou de acordo com os métodos apresentados em Exemplos e Exemplos de Produção. No entanto, os métodos de produção para compostos (I) da invenção não se deveriam limitar aos exemplos de reacção. Método de Produção 1

Composto de uma fórmula geral (II):

em que L1 é um grupo de partida; Rlp é um grupo de alcenilo inferior ou um grupo alcinilo inferior; R2p é um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, que podem ter um grupo de -Q4p-A4p(R1gp)R1hp; Q4p é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou por um grupo carbonilo opcionalmente protegido e/ou substituídos por um grupo alquilo inferior; R e R sao independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo inferior, um grupo alcoxi inferior alquilo inferior, um grupo alcanoílo inferior, um grupo alcoxicarbonilo inferior ou um grupo alquilsulfonilo inferior, ou juntos formam um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o 26 grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido ou um grupo de -N(R1IP)-, e/ou substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo inferior, é feito reagir com um composto de uma fórmula geral(III) ou seu sal: 26

Em que Alp é seleccionado a partir da seguinte fórmula (aapl): / \ 4 -N NR1cp \_f

-Q

NR1°P (aapl)

Rlcp é um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo inferior, ou um grupo de -Q3p-A3p (RlDP) RlEP; A3p é um átomo de azoto ou é um grupo metino ou um grupo l-vinil-2-ilideno o qual pode ser substituído por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido; Q3p é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo opcionalmente protegido, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido ou um grupo alquilo inferior; RlDP e 27 r1ep são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo opcionalmente protegido, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior inferior opcionalmente protegido, ou juntos formam um grupo alquileno inferior, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno inferior podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo opcionalmente protegido ou um grupo vinileno ou um grupo de -N (R1fp) -, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo opcionalmente protegido ou um grupo alquilo inferior; RlFP é um grupo imino protector, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior, um grupo halo-alquilo inferior, um grupo alcenilo inferior ou um grupo alcanoílo inferior; R5p e R6p são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo inferior ou um grupo hidroxi-alquilo inferior inferior opcionalmente protegido, para se obter um composto de uma fórmula geral (IV):

H em que AlP, Rlp, R2p, R5p e Rêp possuem o mesmo significado como acima, e o grupo protector é opcionalmente removido do mesmo para produzir um composto de uma fórmula geral (I): (i) 28 R1 o2 \ o

n-n

H em que A1, R1, R2, R5 e R6 possuem o mesmo significado como acima. 0 grupo de partida para L1 inclui, por exemplo, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo; um grupo sulfonilo orgânico tal como um grupo metilsulfinilo, um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo, um grupo fenilsulfonilo, um grupo trifluorometilsulfoniloxi, um grupo p-tolilsulfoniloxi, preferencialmente um átomo de cloro, um grupo metilsulfinilo, um grupo metilsulfonilo.

Este método de produção é um método geral para produzir os compostos da fórmula (I).

Na reacção acima, quando os reagentes não possuem um grupo amino, um grupo imino, um grupo hidroxilo, um grupo carboxilo, um grupo carbonilo ou semelhante que não participe na reacção, então o grupo amino, o grupo imino, o grupo hidroxilo, o grupo carboxilo e o grupo carbonilo podem ser adequadamente protegidos com um grupo protector amino ou imino, um grupo protector hidroxilo, um grupo protector carboxilo ou um grupo protector carbonilo e, por conseguinte, os reagentes podem ter reacção e após a mesma o grupo protector pode ser removido. 29 Não especificamente definido, "grupo protector amino ou imino" pode ser qualquer um que possua a sua função. Por exemplo, tal inclui um grupo aralquilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 3,4-dimetoxibenzilo, um grupo o- nitrobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzhidrilo, um grupo tritilo; um grupo alcanoilo inferior tal como um grupo formilo, um grupo acetilo, um grupo propionilo, um grupo butirilo, um grupo pivaloil; um grupo benzoilo; um grupo arilalcanoilo tal como um grupo fenilacetilo, um grupo fenoxiacetilo; um grupo alcoxicarbonilo inferior tal como um grupo metoxicarbonilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo propiloxicarbonilo, um grupo terc-butoxicarbonilo; um grupo aralquiloxicarbonilo tal como um grupo benziloxicarbonilo, um grupo p-nitrobenziloxicarbonilo, um grupo fenetiloxicarbonilo; um grupo alquilsililo inferior tal como um grupo trimetilsililo, um grupo terc-butildimetilsililo; um grupo tetra-hidropiranilo; um grupo trimetilsililetoximetilo; um grupo alquilsulfonilo inferior tal como um grupo metilsulfonilo, um grupo etilsulfonilo; um grupo arilsulfonilo tal como um grupo benzenossulfonilo, um grupo toluenossulfonilo; e é principalmente preferível um grupo acetilo, um grupo benzoilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo trimetilsililetoximetilo, um grupo metilsulfonilo. Não especificamente definido, "grupo protector hidroxilo" pode ser qualquer um que possua a sua função. Por exemplo, este inclui um grupo alquilo inferior tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo; um grupo alquilsililo inferior tal como um grupo trimetilsililo, um grupo terc- 30 butildimetilsililo; um grupo alcoximetilo inferior tal como um grupo metoximetilo, um grupo 2-metoxietoximetilo; um grupo tetra-hidropiranilo; um grupo trimetilsililetoximetilo; um grupo aralquilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo 2,3-dimetoxibenzilo, um grupo o-nitrobenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo tritilo; um grupo acilo tal como um grupo formilo, um grupo acetilo; e é principalmente preferível um grupo metilo, um grupo metoximetilo, um grupo tetra-hidropiranilo, um grupo tritilo, um grupo trimetilsililetoximetilo, um grupo terc-butildimetilsililo, um grupo acetilo. Não especificamente definido, "grupo protector carboxilo" pode ser qualquer um que possua a sua função. Por exemplo, este inclui um grupo alquilo inferior, tal como um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo, um grupo isopropilo, um grupo terc-butilo; um grupo halo-alquilo inferior tal como um grupo 2,2,2-tricloroetilo; um grupo alcenilo inferior tal como um grupo alilo; um grupo aralquilo tal como um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo p-nitrobenzilo, um grupo benzidrilo, um grupo tritilo; e é principalmente preferível um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo ter-butilo, um grupo alilo, um grupo benzilo, um grupo p-metoxibenzilo, um grupo benzidrilo. Não especificamente definido, "grupo protector carbonilo" pode ser qualquer um que possua a sua função. Por exemplo, este inclui acetais e cetais tais como etilenocetal, trimetilenocetal, dimetilenocetal. 31

Para a reacção do composto de fórmula (II) e o composto de fórmula (III), em geral, é utilizado uma quantidade equimolar ou um excesso molar, preferencialmente a partir de uma quantidade equimolar até 1,5 moles do composto (III) relativamente a uma mole do composto(II). A reacção é normalmente obtida num solvente inerte. Solvente inerte é, por exemplo, preferivelmente tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, e seus solventes mistos.

Preferencialmente, a reacção é obtida na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; e bases inorgânicos, tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio. A quantidade da base a ser utilizada pode normalmente ser a partir de uma quantidade equimolar até uma quantidade molar excessiva, preferencialmente de 1 a 3 moles relativamente a 1 mole do composto da fórmula (II). A temperatura da reacção pode normalmente ser de 0 °C a 200 °C, preferencialmente de 20 °C a 150 °C. A duração da reacção pode normalmente ser de 5 minutos a 7 dias, preferencialmente de 30 minutos a 24 horas.

Após a reacção, o sistema pode ser processado num modo comum para se obter um produto bruto do composto de fórmula (IV). Uma vez obtido, o composto de fórmula (IV) é purificado de um modo comum, ou não purificado, 32 32 opcionalmente protector do carboxilo e adequadamente fórmula (I). é processado para remover daí o grupo grupo amino, o grupo hidroxilo, o grupo o grupo carbonilo, opcionalmente como combinado, produzindo assim o composto de 0 método para remoção do grupo protector varia dependendo do tipo de grupo protector e da estabilidade do composto (I) pretendido. Por exemplo, a não protecção pode ser obtida de acordo com os métodos descritos em referências [vide Protective Groups in organic Synthesis, 3a. Ed., by T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] ou de acordo com os métodos semelhantes a este. Por exemplo, pode ser presentemente empregue um método de solvólise com um ácido ou uma base, a qual compreende o processamento do composto protegido com: de 0,01 moles a uma quantidade altamente excessiva de um ácido, preferencialmente ácido trifluoracético, ácido fórmico ou ácido clorídrico ou de uma quantidade equimolar a uma quantidade altamente excessiva de uma base, preferencialmente hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio; e um método de redução química com um complexo de hidreto metálico ou redução catalítica com um catalisador paládio-carbono ou um catalisador de Raney níquel.

Os compostos de fórmula (I) podem ser rapidamente isolados e purificados em qualquer método comum de separação. Exemplos deste método são, por exemplo, extracção do solvente, recristalização, cromatografia em coluna, cromatografia preparativa de camada fina.

Os compostos podem ser convertidos nos seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis de uma forma comum; e 33 por outro lado, os seus sais ou ésters podem igualmente ser convertidos em compostos livres de uma forma comum. "Sais" do composto de fórmula (III) designam sais comuns no campo da química orgânica. Por exemplo, quando o composto possui um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico, então o seu sal são sais de adição ácida no grupo amino ou no grupo heterocíclico básico.

Os ácidos de adição de ácido incluem, por exemplo, sais ácidos inorgânicos, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sais ácidos orgânicos tais como maleatos, fumaratos, tartaratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos tais como metanossulfonatos, isetionatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos.

Os compostos das fórmulas (II) e (III) podem encontrar-se comercialmente disponíveis ou podem ser produzidos de acordo com métodos descritos em referências [vide W02006/004040, W02003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2371-2387; Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 14, pp. 5793-5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, Vol. 3, p. 843] ou de acordo com métodos semelhantes a estes, ou de acordo com os métodos abaixo descritos, ou de acordo com os métodos descritos nos Exemplos e Exemplos de Produção, opcionalmente como adequadamente combinado.

Método de Produção A 34

Em que Et é um grupo etilo; L2 é um grupo de partida; Me é um grupo metilo; Rlp e R2p possuem o mesmo significado como acima. 0 método de produção A é um método para produzir um composto de fórmula (II) onde o grupo de partida para L1 é um grupo metilsulfonilo, ou seja, um composto de fórmula (II-l) ·

De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-l) pode ser produzido por meio da reacção de um composto de fórmula (1) e um derivado de hidrazina de fórmula (2) na presença de uma base para se obter um composto de fórmula (3), e, posteriormente, introduzir um grupo de Rlp no composto (3) para se obter um composto (5) e, finalmente, oxidar o grupo metiltio no composto (5) num grupo metilsulfinilo.

Na fase de reacção do composto de fórmula (1) e do derivado de hidrazina de fórmula (2), na presença de uma 35 base para se obter o composto de fórmula (3) , em geral, utilizam-se de 0,5 moles a uma quantidade altamente excessiva, preferencialmente a partir de uma quantidade equimolar até 3,0 moles do derivado de hidrazina (2) relativamente a uma mole do composto (1).

Normalmente, a reacção é normalmente obtida num solvente inerte. O solvente inerte é, por exemplo, preferivelmente cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, éter etílico, benzeno, tolueno, dimetilformamida ou seus solventes mistos.

Preferencialmente, a reacção é obtida na presença de uma base. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; e bases inorgânicos, tais como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio.

Normalmente, a quantidade da base a ser utilizada +e, de preferência, a partir de uma quantidade equimolar até uma quantidade excessiva molar de uma mole do composto (1). Quando a base é líquida, então a base pode servir também como um solvente. A temperatura da reacção pode normalmente ser de -78 °C a 100 °C, preferencialmente de 20 °C a 80 °C. A duração da reacção pode normalmente ser de 5 minutos a 7 dias, preferencialmente de 30 minutos a 24 horas.

Na fase de reacção do composto (3) e do composto (4) para se obter o composto (5), em geral, utilizam-se de 0,5 moles a uma quantidade altamente excessiva, 36 preferencialmente a partir de 2,0 moles a 5,0 moles do composto (4) relativamente a uma mole do composto (3). O grupo de partida para L2 é, de preferência, um átomo de halogéneo tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo.

Em geral, a reacção pode ser obtida num solvente inerte, tal como tetra-hidrofurano, benzeno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida, na presença de uma base de tal como hidreto de sódio, amido de sódio, alcóxido de sódio, ou num solvente, tal como metanol, etanol, acetonitrilo na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de potássio.

De modo geral, a temperatura de reacção é, de preferência, a partir de 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado na reacção; e, normalmente, a duração da reacção é, de preferência, entre 1 hora e 48 horas.

Para a fase de oxidação do grupo metiltio no composto (5) para produzir o composto (11 — 1), é aplicável um método de oxidação de um grupo metiltio num grupo metilsulfinilo ou um grupo metilsulfonilo per se bem conhecido na área da quimica orgânica. De modo geral, por exemplo, num solvente inerte tal como benzeno, tolueno, cloreto de metileno clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetonitrilo ou dimetilformamida, pode utilizar-se a partir de 0,5 moles até uma quantidade molar excessiva, preferencialmente a partir de uma quantidade equimolar até 1,5 moles de um agente oxidante tal como um ácido metacloroperbenzóico ou oxona relativamente a uma mole do composto (5) para a oxidação. 37 A temperatura de reacção é, de modo geral, preferencialmente a partir de 0 °C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado na reacção; e, modo geral, o tempo de reacção é preferencialmente entre 30 minuto a 8 horas.

Os compostos das formulas (1) e (2) podem encontrar-se comercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordo com métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritos em Exemplos ou de acordo com métodos a estes semelhantes, opcionalmente como adequadamente combinado.

Método de Produção B

Cl

1) R1pN(Rp)NHa(8) base N SMe 2) Hidrólise R1p \

R2p-M (10) ->

Em que M é um átomo de metal orgânico comum; RP é um átomo de hidrogénio ou um grupo protector imino; Et, M, Me, r1p e R2p têm os mesmos significados como acima. O grupo protector imino é para RP, por exemplo, de preferência um grupo benzilo, um grupo parametoxibenzilo, um grupo terc-butoxicarbonilo, um grupo benziloxicarbonilo. 38 0 método de produção B é um método para produzir os compostos da fórmula (II-l) . De acordo com este método de produção, o composto de fórmula (II-l) pode ser produzido por meio de reacção de um composto de fórmula (1) e um derivado de hidrazina de fórmula (8) na presença de uma base, depois procede-se à hidrolização do composto resultante e ciclização do mesmo para se obter um composto de fórmula (9), hidrolizando-se posteriormente o composto (9) com um composto metal orgânico de fórmula (10) na presença de um catalisador para se introduzir ao mesmo um grupo de R2p para se obter um composto (5) e finalmente oxidar o grupo metiltio no composto (5) num grupo metilsulfonilo.

Na fase da reacção do composto de fórmula (1) e o derivado de hidrazina de fórmula (8), na presença de uma base, em geral, a quantidade do derivado de hidrazina (8) a ser utilizado pode ser de 0,5 moles a uma quantidade molar excessiva, preferencialmente, de uma quantidade equimolar a 1,5 moles relativamente a uma mole do composto (1). A reacção pode ser obtida normalmente na presença de uma base orgânica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, ou uma base inorgânica tal como hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio, num solvente inerte tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, éster etílico, benzeno, tolueno, dimetilformamida, ou seus solventes mistos.

Normalmente, a quantidade da base a ser utilizada é, de preferência, a partir de uma quantidade equimolar até uma 39 quantidade excessiva molar de uma mole do composto (1) . Quando a base é liquida, a base pode servir também como um solvente. A temperatura da reacção pode normalmente ser de -78 °C a 200 °C, preferencialmente de 20 °C a 100 °C. O tempo de reacção pode normalmente ser de 5 minutos a 7 dias, preferencialmente de 8 a 24 horas.

Para a fase de hidrolização do composto obtido na reacção acima, é aplicável um método de hidrólise de carboxilatos per se bem conhecidos no campo da química orgânica. De modo geral, num solvente tal como metanol, etanol, tetra-hidrofurano, dioxano, água ou no seu solvente misturado, o composto pode ser processado com um ácido tal como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ou uma base tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio.

De modo geral, a temperatura de reacção é, preferencialmente a partir de 50 °C até ao ponto de ebulição do solvente utilizado na reacção; e, modo geral, o tempo de reacção é preferencialmente entre 1 a 48 horas.

Após a hidrólise, o composto resultante é ciclizado para produzir o composto (9) . Para tal, o líquido da reacção pode ser tornado ácido após a hidrólise, após a qual a ciclização pode ter o mesmo resultado. Nos casos em que a ciclização não se processa devidamente, então o composto hidrolisado pode ser sujeito a refluxo sob calor na presença de anidrido acético, ou o composto hidrolisado pode ser tratado com cloreto de tionilo para se obter a ciclização pretendida do composto. 40

Na ciclização com anidrido acético, a quantidade de anidrido acético a ser utilizada é, de preferência, uma quantidade molar excessiva, e o tempo de reacção é, em geral, preferencialmente a partir de 1 a 48 horas.

No caso em que o composto hidrolizado é processado com cloreto de tionilo, a quantidade de cloreto de tionilo a ser utilizada é, de preferência, uma quantidade molar excessiva e o tempo de reacção é, em geral, preferencialmente de 1 a 48 horas. A fase de fazer reagir o composto (9) com o composto de metal orgânico da fórmula (10) , na presença de um catalisador, para assim criar um grupo de R para produzir o composto (5), pode ser obtida, utilizando um composto de haleto que possui um grupo de R2P no lugar do composto de metal orgânico de fórmula (10). Quando este composto haleto é utilizado, então o catalisador é preferencialmente um complexo diamina cobre(I)iodo. A fase de oxidação do grupo metiltio no composto (5) para produzir o composto (11 — 1) pode ser obtida da mesma forma como a fase em que se oxida o grupo metiltio no composto (5) para produzir o composto (11 — 1) no método de produção A. 0 composto da fórmula (8) pode encontrar-se comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritos em Exemplos ou de acordo com métodos a estes semelhantes, opcionalmente como adequadamente combinado.

Os exemplos de testes farmacêuticos para os compostos da invenção são apresentados abaixo. 41

Teste Farmacêutico 1 (efeito inibidor da cinase Weel) (1) Purificação da cinase Weel:

Um cADN da cinase Weel com a glutationa-S-transferase (GST) fundida no terminal amino da mesma foi inserido num vector de expressão de baculovirus para construir um baculovirus recombinante, com o qual as células de uma linha celular de um insecto Sf9 foram infectadas para obtenção de alta expressão. As células infectadas foram recuperadas e solubilizadas e depois a proteína cinase Weel marcada com GST foi adsorvida numa coluna de glutationa e eluída da coluna com a glutationa, e a fracção activa foi dessalinizada numa coluna de dessalinização para se obter uma enzima purificada. (2) Determinação da actividade da cinase Weel:

Ao se determinar a actividade da cinase Weel, foi utilizado, como substrato, um peptídeo sintético, bromidrato de Poli(Lys,Tyr) (Lys:Tyr (4:1)) adquirido à Sigma. A quantidade da mistura de reacção foi de 21,1 pL; e a composição do tampão da reacção foi de 50 mM de tampão Tris-HCI (pH 7,4)/10 mM cloreto de magnésio/1 mM ditiotreitol. A cinase Weel purificada, 2,5 pg do substrato de peptídeo, 10 pM do trifosfato de adenosina não marcado (ATPe 1 pCi de ΑΤΡ [γ-33Ρ]-marcado (2500 Ci/mmol ou mais) foram adicionados à mistura e incubados a 30 °C durante 30 minutos. Posteriormente, foram adicionados 10 pL de tampão fosfato 350 mM à mistura da reacção para parar a reacção. O substrato do peptídeo foi adsorvido numa placa de 96 poços de papel filtro P81, depois lavado algumas vezes com 130 mM de tampão fosfato e a sua radioactividade foi contada com 42 um contador de cintilação liquida. 0 ATP marcado com [γ-33P] foi adquirido à Amersham Bioscience.

Para se adicionar o composto do teste ao sistema da reacção, o composto foi diluido com dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar uma série de diluições. Foi adicionado ao sistema de reacção 1,1 pL de cada diluição. Como controlo, foi adicionado 1,1 pL de DMSO ao sistema de reacção.

Tal como na Tabela 1, os compostos da invenção exibem uma actividade inibidora Weel excelente.

Tabela 1

Composto Efeito Inibidor Weel (IC50, nM) Exemplo 1 7 Exemplo 2 7, 6 Exemplo 3 13 Exemplo 4 18 Exemplo 5 20 Exemplo 9 11 Exemplo 18 00 00 Exemplo 20 6, 3 Exemplo 21 17 43

Teste Farmacêutico 2 (efeito inibidor do crescimento tumoral)

As células WiDr do cancro do cólon humano (obtidas a partir de ATCC) foram implantadas dentro da área subcutânea das costas de ratos nus F344/N Jcl-mu. Oito dias após implantação, foi administrada intravenosamente aos ratos gemcitabina (50 mg/kg, injecção de Gemzar, Eli-Lilly; e depois de 24 horas, foi dissolvido um composto teste num solvente (5% glicose), o qual lhes foi administrado através de injecção intravenosa continua durante 8 horas. O volume do tumor (0,5 x (diâmetro maior) x (diâmetro menor)2) foi determinado ao dia 0, 3, 6, 10 e 13. O dia 0 designa o dia no qual foi administrada a gemcitabina. O volume relativo do tumor é um valor relativo, como calculado com base no volume do tumor de 1 no dia 0. A percentagem de crescimento tumoral (%T/C) foi obtida de acordo com a seguinte fórmula:

Quando a mudança do volume do tumor do dia 0, no grupo sujeito à administração do composto teste, é superior a 0(> 0) : %T/C = [(mudança do volume do tumor nos compostos teste ao dia 3 6, 10, 13)/(mudança do volume do tumor no controlo ao dia 3, 6, 10, 13)] x 100.

Quando a mudança do volume do tumor do dia 0, no grupo sujeito à administração do composto teste, é inferior a 0(< 0) : %T/C = [(mudança do volume do tumor nos compostos teste ao dia 3, 6, 10, 13)/(mudança do volume do tumor nos compostos teste ao dia 0)] x 100. 44

Os dados do efeito inibidor do crescimento tumoral são apresentados na Tabela 2.

Tabela 2

Composto n %T/C Dia Dia Dia Dia 3 6 10 13 Controlo 4 100 100 100 100 Gemcitabina 50 mg/kg 4 22 31 54 65 Composto do Exemplo 9, 0,75 mg/kg/hr 3 86 74 81 89 Gemcitabina + Composto do Exemplo 9, 3 -1 3 24 43 0,5 mg/kg/hr Gemcitabina + Composto do Exemplo 4 -20 -37 2 14 9,0.75 mg/kg/hr A administração da gemcitabina reduziu a percentagem do crescimento do tumor, mas quando a gemcitabina é combinada com o composto da invenção, então a percentagem do crescimento do tumor é ainda mais reduzida. Em particular, no grupo em que a dose química foi elevada, os animais apresentaram involução do tumor.

Tal como acima mencionado, o composto da invenção em combinação com outro agente anticancerígeno aumentou o efeito do outro agente anticancerígeno. 45

Teste Farmacêutico 3 (método para determinar a potência do fármaco com células (efeito sensibilizante à radiação (raio-X). a) Reagentes: 0 soro bovino fetal (FBS) foi obtido na Morgate; o meio RPMI 1640 e 0,25% tripsina EDTA foram obtidos na Invitrogen; teste de ciclo mais kit do reagente de ADN na Becton Dickinson; e o filtro de rede de nylon na Millipore b) Células: Células humanas de cancro do pulmão de células não-pequenas (NCI-H1299) foram obtidas da ATCC. c) Método de determinação de efeito:

As células NCI-H1299 foram suspensas em 10% de um meio RPM11640 adicionado ao FBS, e a suspensão de células foi aplicada a uma placa de plástico processado Nunclondelta de 6 poços, adquirido da Nunc, numa quantidade de 100,000 célula/2 ml/poço, e incubada de um dia para o outro em 5% C02-95% de ar a 37 °C. Ao utilizar o Softex's M-150WE, as células foram irradiadas com 5000 R raios X, e incubadas ainda em 5% C02-95% de ar a 37 °C durante 16 horas. Um composto teste foi gradualmente diluído com DMSO e aplicado a uma placa com células processadas no raio-X, semeadas no mesmo numa quantidade de 2 pL. Este composto foi incubado em 5% C02- 95% de ar a 37 °C durante 8 horas e depois a cultura foi parcialmente retirada. Foi adicionada 0,25% de tripsina às células que ficaram na placa, numa quantidade de 600 pL, e estatisticamente mantidas à temperatura ambiente para se preparar uma suspensão celular única. A suspensão celular única e a cultura anteriormente recolhida 46 foram misturadas para cada amostra, depois centrifugadas e o sobrenadante foi removido. A amostragem foi então concluída. A amostra foi suspensa num tampão (1 mL) do teste de ciclo mais o reagente de ADN mais recente, e congelada e armazenada a -80 °C. A amostra armazenada foi descongelada na data do teste, centrifugada e o sobrenadante foi removido, e a amostra foi suspensa num teste de ciclo mais a solução A (250 pL), mantida estaticamente à temperatura ambiente durante 10 minutos, e depois a solução B (150 pL) foi acrescentada à mesma e mantida ainda estatisticamente à temperatura ambiente durante 10 minutos. Depois, a solução C (150 pL) foi adicionada à solução anterior, mantida estatisticamente a 4 °C durante 10 minutos e depois filtrada por meio de um filtro de rede de nylon para então completar a coloração de ADN. Ao utilizar o Becton Dickinson's FACS Calibur, a quantidade de ADN em cada célula foi quantitativamente determinada de acordo com um processo FACS, e a proporção das células que causaram a fragmentação do ADN foi determinada.

Tabela 3

Efeito de Indução de Fragmentação de ADN (H1299) (subGl, %) Raio X Composto do Exemplo 9 Raio X + Composto do Exemplo 9 27,1 3, 9 54,8

Tal como na Tabela 3, o composto da invenção possui um efeito de indução de fragmentação de ADN excelente para as células cancerígenas derivadas do ser humano (NCI-H1299). 47

Tal como acima mencionado, o composto da invenção em combinação com o raio X aumentou o efeito do raio X.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados oralmente ou parentericamente, e após formulados em preparações adequadas a tais modos de administração, os compostos podem ser utilizados como composições farmacêuticas e agentes anticancerígenos. 0 termo "cancro" tal como referido nesta descrição inclui vários sarcomas e carcinomas e inclui cancro sólido e cancro hematopoiético. 0 cancro sólido, tal como presentemente referido, inclui, por exemplo, tumor cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro da tiróide, cancro de pequenas células, cancro de não pequenas células, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do estômago, vesícula biliar / cancro do dueto biliar, cancro do fígado, cancro do pâncreas, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do ovário, coriocarcinoma, cancro do colo do útero, cancro uterocervical, cancro do bacinete renal e uretere, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro do pénis, cancro dos testículos, cancro fetal, cancro de Wilms, cancro da pele, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes moles, leucemia aguda, leucemia linfática crónica. Por outro lado, o cancro hematopoiético inclui, por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielóide crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin. 0 termo "tratamento para o cancro", tal como referido nesta descrição, significa que um agente anticancerígeno é 48 administrado a um caso de cancro de modo a inibir o crescimento das células cancerígenas em causa. Preferencialmente, o tratamento resulta na regressão do crescimento do cancro, ou seja, reduz o tamanho de um cancro detectável. Mais preferencialmente, o tratamento resulta no desaparecimento completo do cancro.

Espera-se que os compostos da presente invenção sejam eficazes, principalmente, no cancro sólido humano. 0 cancro sólido humano inclui, por exemplo, cancro cerebral, cancro cervicocerebral, cancro esofágico, cancro da tiróide, cancro de células pequenas, cancro de células não pequenas, cancro da mama, cancro do pulmão, cancro do estômago, vesícula biliar / cancro do dueto biliar, cancro do fígado, cancro do pâncreas, cancro do cólon, cancro rectal, cancro do ovário, coriocarcinoma, cancro do colo do útero, cancro uterocervical, cancro do bacinete renal e uretere, cancro da bexiga, cancro da próstata, cancro do pénis, cancro dos testículos, cancro fetal, cancro de Wilms, cancro da pele, melanoma maligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing, sarcoma de partes moles, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin. A composição farmacêutica e agente anticancerígeno da invenção podem conter um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. Aqui, o "portador ou diluente farmaceuticamente aceitável" refere-se aos excipientes [por exemplo, gorduras, cera de abelha, polióis semi-sólidos e líquidos, óleos naturais ou hidrogenados, etc.]; água (por exemplo, água destilada, em especial a água destilada para injecção, etc.), soro fisiológico, álcool (por exemplo, etanol), glicerol, polióis, solução aquosa de glicose, 49 manitol, óleos vegetais, etc.); aditivos [por exemplo, agente prolongando, agente de desintegração, aglutinante, lubrificante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, adoçante, corante temperado ou aromatizante, agente concentrante, diluente, substância tampão, agente solvente ou solubilizante, químico para se obter um efeito de armazenamento, sal para se modificar a pressão osmótica, agente de revestimento ou anti-oxidante] e semelhantes.

No que respeita a cada preparação da composição farmacêutica e agente anticancerígeno da invenção, podem ser seleccionadas inúmeras formas de preparação e exemplos das mesmas as quais incluem preparações orais tais como comprimidos, cápsulas, pós, grânulos ou líquidos ou preparações parentéricas líquidas esterilizadas tais como soluções ou suspensões, supositórios, pomadas e semelhantes.

As preparações sólidas podem ser preparadas sob a forma de comprimidos, grânulos e pós sem quaisquer aditivos, ou preparados utilizando veículos apropriados (aditivos). Exemplos de tais veículos (aditivos) podem incluir sacarídeos tais como lactose ou glicose; amido de milho, trigo ou arroz, ácidos gordos, como o ácido esteárico, sais inorgânicos, tais como o aluminato metasilicato de magnésio ou fosfato de cálcio anidro; polímeros sintéticos tais como polivinilpirrolidona ou polialquilenoglicol; álcoois tais como álcool estearílico ou álcool benzílico; derivados da celulose sintética tal como metilcelulose, carboximetilcelulose, etilcelulose ou hidroxipropilmetilcelulose; e outros aditivos 50 convencionalmente utilizados tais como gelatina, talco, óleo vegetal e goma arábica.

Estas preparações sólidas tais como comprimidos, cápsulas, grânulos e pós podem, normalmente, conter, por exemplo, 0,1 a 100% em peso, e preferencialmente 5 a 98% em peso, do composto da Fórmula (I) acima como um ingrediente activo, baseado no peso total da preparação.

As preparações liquidas são produzidas sob a forma de suspensão, xarope, injecção e perfusão por gotas (fluido intravenoso) utilizando aditivos adequados, que são convencionalmente utilizados em preparações liquidas, tais como água, álcool ou óleo de origem vegetal, como óleo de soja, óleo de amendoim e óleo de sésamo.

Em particular, quando a preparação é administrada parentericamente sob uma forma de injecção intramuscular, injecção intravenosa ou injecção subcutânea, o solvente ou diluente apropriado pode ser exemplificado por água destilada para injecção, uma solução aquosa de cloridrato de lidocaína (para injecção intramuscular) , soro fisiológico, solução aquosa de glicose, etanol, glicol de polietileno, glicol de propileno, líquido para injecção intravenosa (por exemplo, uma solução aquosa de ácido cítrico, citrato de sódio e semelhantes) ou uma solução electrolítica (para infusão intravenosa por gota e injecção intravenosa) ou uma solução mista dos mesmos.

Esta injecção pode encontrar-se sob a forma de uma solução preliminarmente dissolvida, ou sob a forma de pó per se ou pó associado a um veiculo adequado (aditivo) , o qual é dissolvido no momento de utilização. O líquido da 51 injecção pode conter, por exemplo, 0,1 a 10% em peso de um ingrediente activo baseado no peso total da preparação.

As preparações liquidas, tais como, suspensão ou xarope para administração oral podem conter, por exemplo, 0,1 a 10% em peso de um ingrediente activo baseado no peso total da preparação. A preparação pode ser preparada por uma pessoa que possua capacidades comuns na técnica de acordo com os métodos convencionais ou técnicas comuns. Por exemplo, uma preparação pode ser conduzida, se a preparação for uma preparação oral, por exemplo, ao se misturar uma quantidade apropriada do composto da invenção com uma quantidade apropriada de lactose e enchendo esta mistura em cápsulas de gelatina dura, as quais são adequadas para administração oral. Por outro lado, a preparação pode ser conduzida, se a preparação que contém o composto da invenção for uma injecção, por exemplo, ao se misturar uma quantidade apropriada do composto da invenção com uma quantidade apropriada de 0, 9% de um soro fisiológico e enchendo esta mistura em frascos para injecção.

Os compostos da invenção podem ser processados, opcionalmente como combinados com qualquer outro agente útil para o tratamento de vários cancros ou com radioterapia. Os ingredientes individuais para esta combinação podem ser administrados em alturas diferentes ou ao mesmo tempo como preparações divididas ou uma preparação durante o período do tratamento. Assim, a invenção deveria ser, deste modo, interpretada de forma a incluir todos os modos de administração ao mesmo tempo ou em momentos diferentes e a administração nesta invenção deveria ser 52 interpretada desta maneira. 0 âmbito da combinação do composto da invenção e qualquer outro agente útil para as doenças acima mencionadas deveria incluir, em principio, toda e qualquer combinação destes com todo e qualquer agente farmacêutico útil para o tratamento das doenças acima mencionadas. A própria terapia por radiação significa um método comum no campo do tratamento do cancro. Para a terapia por radiação, são empregues várias radiações tais como raios X, raios γ, raios neutrões, feixe de electrões, feixe de protões, e fontes de radiação. Numa terapia por radiação mais comum, é utilizado um acelerador linear para irradiação com radiações externas, raios γ.

Os compostos da invenção podem ser combinados com terapia por radiação para intensificar o efeito terapêutico na terapia por radiação; e os compostos podem ser, por conseguinte, úteis como sensibilizador de radiação no campo do tratamento do cancro.

Outro aspecto dos compostos da invenção é que os compostos são igualmente úteis como sensibilizadores para quaisquer outros agentes anticancerigenos no campo do tratamento do cancro.

Os compostos da invenção podem ser combinados com terapia por radiação e/ou combinados com quaisquer outros agentes anticancerigenos descritos abaixo na sua utilização para o tratamento do cancro.

Pretende-se que "sensibilizador" para terapia por radiação ou agente anticancerigeno como presentemente referido indique um agente médico, o qual, quando utilizado com terapia por radiação e/ou quimioterapia com um agente 53 anticancerígeno, pode adicionalmente ou sinergeticamente aumentar o efeito terapêutico dessa terapia por radiação e/ou quimioterapia.

Os agentes a constarem nas preparações combinadas na invenção podem ter qualquer uma das formas seleccionadas em qualquer maneira e podem produzir do mesmo modo que as preparações acima mencionadas. 0 agente combinado que inclui o composto da invenção e alguns outros agentes anticancerigenos pode rapidamente produzido por qualquer especialista na técnica de acordo com métodos comuns ou técnicas convencionais. A combinação acima mencionada inclui não apenas as composições da invenção que contêm uma outra substância activa mas também aquelas que contêm duas ou mais substâncias activas. Existe uma série de exemplos da combinação da composição da invenção e uma ou duas ou mais substâncias activas seleccionadas a partir de medicamentos para as doenças acima mencionadas.

Os agentes a serem combinados com as composições incluem, por exemplo, um agente anticancerigeno seleccionado a partir do grupo que consiste em agentes alquilantes anticancerigenos, antimetabólitos anticancerigenos, antibióticos, anticancerigenos, os agentes anticancerigenos derivados de plantas, compostos anticancerigenos de coordenação com platina, derivados de camptotecina anticancerigenos, inibidores da tirosina cinase anticancerigenos, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores da resposta biológica e outros agentes anticancerigenos, bem como sal(is) farmaceuticamente aceitável(eis) ou éster(es) dos mesmos. 54 0 termo "agente alquilante anticancerígeno ", tal como utilizado na presente especificação, refere-se a um agente alquilante que possui actividade anticancerígena e o termo "agente alquilante" refere-se a um agente que proporciona um grupo alquilo na reacção de alquilação, na qual é substituído um átomo de hidrogénio de um composto orgânico por um grupo alquilo. 0 termo "agente alquilante anticancerígeno" pode ser exemplificado por N-óxido mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carboquone, tiotepa, ranimustina, Nimustina, temozolomida ou carmustina. 0 termo "antimetabolito anticancerígeno", tal como utilizado na presente especificação refere-se a uma actividade um antimetabolito com actividade anticancerígena, e o termo "antimetabolito" aqui inclui, em sentido lato, as substâncias que perturbam o metabolismo normal e substâncias que inibem o sistema de transferência de electrões para impedir a produção intermediários ricos em energia, devido à sua semelhança estrutural ou funcional com metabolitos que são importantes para os organismos vivos (como vitaminas, coenzimas, aminoácidos e sacarídeos). 0 termo "antimetabolitos anticancerígenos" pode ser exemplificado por metotrexato, 6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 5-fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-l, gemcitabina, fludarabina ou pemetrexed dissódico e preferencialmente, pela citarabina, gemcitabina e semelhantes. 0 termo "antibiótico anticancerígeno", tal como utilizado na especificação, refere-se a um antibiótico que contém actividade anticancerígena e o "antibiótico" inclui 55 presentemente substâncias que são produzidas por microrganismos e que inibem o crescimento das células e outras funções de microrganismos e de outros organismos vivos. 0 termo "antibiótico anticancerigeno" pode ser exemplificado por actinomicina D, doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarrubicina, epirrubicina, zinostatina estimalamer, idarrubicina, sirolimus ou valrubicina e preferencialmente a doxorrubicina, mitomicina C e semelhantes. 0 termo "agente anticancerigeno derivado de plantas", tal como utilizado na especificação, inclui compostos com actividades anticancerigenas, as quais derivam de plantas, ou compostos preparados ao se aplicar uma modificação química aos compostos acima mencionados. 0 termo "agente anticancerigeno derivado de plantas" pode ser exemplificado por vincristina, vimblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, vinorelbina e paclitaxel e, preferencialmente por etoposide e semelhantes. 0 termo "derivado da camptotecina anticancerigeno", tal como utilizado na especificação refere-se a compostos que se encontram estruturalmente relacionados com a camptotecina e que inibem o crescimento das células neoplásicas, incluindo camptotecina per se. 0 termo "derivado da camptotecina anticancerígeno" não se encontra particularmente limitado a, mas pode ser exemplificado por camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecano, irinotecano ou 9-aminocamptotecina, sendo a camptotecina o preferido. Mais ainda, o irinotecano é metabolizado in vivo e exibe efeito anticancerígeno como SN-38. Acredita-se que o mecanismo de acção e a actividade dos derivados da 56 camptotecina seja virtualmente a mesma da camptotecina (e.g., Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14,850-857 (1987). 0 termo "composto anticancerígeno de coordenação de platina", tal como utilizado na especificação, refere-se a um composto de coordenação de platina que possui actividade anticancerigena e o termo "composto de coordenação de platina" refere-se aqui a um composto de coordenação de platina o qual apresenta a platina em forma de ião. Os compostos de platina preferidos incluem cisplatina; ião cis-diamina diaquoplatina (II); cloreto de cloro(dietilenotriamina)-platina (II) ; dicloro(etilenodiamina)-platina (II); diamina(l,l-ciclobutanodicarboxilato) platina (II) (carboplatina); aspiroplatina; iproplatina; diamina(2-etilmalonato) platina (II); etilenodiaminemalonatoplatina (II); aqua(l,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatina (II); aqua(l,2-di-aminodiciclohexano)malonatoplatina (II); (1,2-diaminociclohexano)malonatoplatina (II); (4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclohexano) platina (II); (1,2— diaminociclohexano)-(isocitrato)platina (II); (1,2-diaminociclohexano)oxalatoplatina (II); ormaplatina; tetraplatina; carboplatina, nedaplatina e oxaliplatina, sendo o preferido a cisplatina. Mais ainda, outros compostos anticancerígenos de coordenação de platina mencionados na especificação são conhecidos e encontram-se comercialmente disponíveis e/ou produzíveis por um profissional com capacidade comum na técnica por meio de técnicas convencionais. O termo "inibidor tirosina cinase anticancerígeno", tal como utilizado na especificação, refere-se a um inibidor 57 tirosina cinase com actividade anticancerígena e o termo "inibidor tirosina cinase" refere-se aqui a uma substância química que inibe a "tirosina cinase", a qual transfere um grupo γ-fosfato de ATP para um grupo hidroxilo de uma tirosina específica na proteína. 0 termo "inibidor tirosina cinase anticancerígeno" pode ser exemplificado pela gefitinibina, imatibina ou erlotibina. 0 termo "anticorpo monoclonal", tal como utilizado na especificação, o qual é igualmente conhecido como anticorpo clonal simples, refere-se a um anticorpo produzido por uma célula que produz anticorpos monoclonais, sendo que os seus exemplos incluem cetuximab, bevacizumab, rituximab, trastuzumab e alemtuzumab. 0 termo "interferão", tal como utilizado na especificação, refere-se a um interferão que possui actividade anticancerígena e é uma glicoproteína que possui um peso molecular de aproximadamente 20.000, a qual é produzida e segregada pela maioria das células animais mediante infecção virai. Este não tem apenas o efeito de inibir o crescimento virai mas também vários mecanismos efectores da imunidade, incluindo a inibição do crescimento das células (em particular, células tumorais) e intensificação da actividade natural da célula assassina, deste modo sendo designada como um tipo de citoquina. Exemplos de "interferões" incluem interferão a, interferão a-2a, interferão cx-2b, interferão β, interferão γ-l a e interferão γ-nl. 0 termo "modificador da resposta biológica", tal como utilizado na especificação, é o denominado modificador da resposta biológica ou BRM e é normalmente o termo genérico 58 para substâncias ou fármacos que modificam os mecanismos de defesa de organismos vivos ou respostas biológicas tais como sobrevivência, crescimento ou diferenciação de tecido celular de modo a tornar as mesmas úteis contra tumor, infecção ou outras doenças num indivíduo. Exemplos de "modificador da resposta biológica" incluem crestina, lentinano, sizofirano, picibanil e ubenimex. 0 termo "outro agente cancerígeno", tal como utilizado na especificação, refere-se a um agente anticancerígeno, o qual não pertence a qualquer dos agentes acima mencionados com actividade anticancerígena. Exemplos de "outro agente anticancerígeno" incluem mitoxantrona, L-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoin, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozole, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octassódico, diftitox denileuquina, aldesleuquina, tirotropina alfa, trióxido de arsénico, bortezomiba, capecitabina, e goserelina.

Os termos acima descritos "agente alquilante cancerígeno", "antimetabolito anticancerígeno", "antibiótico anticancerígeno", "agente anticancerígeno derivado de plantas", "composto anticancerígeno de coordenação de platina", "derivado da camptotecina anticancerígeno", "inibidor tirosina cinase anticancerígeno", "anticorpo monoclonal", "interferão", "modificador da resposta biológica" e "outro agente anticancerígeno" são bem conhecidos e encontram-se também comercialmente disponíveis ou produzíveis por um profissional com capacidade comum na técnica por meio de métodos conhecidos per se ou por métodos convencionais bem conhecidos. 0 processo para preparação de gefitiniba é 59 descrito, por exemplo, em USP No. 5,770,599; o processo para preparação de cetuximab é descrito, por exemplo, em in WO 96/40210; o processo para preparação de bevacizumab é descrito, por exemplo, em WO 94/10202; o processo para preparação de oxaliplatina é descrito, por exemplo, em USP Nos 5,420,319 e 5,959,133; o processo para preparação de gemcitabina é descrito, por exemplo, em USP Nos. 5.434.254 e 5.223.608; o processo para preparação de camptotecina é descrito, por exemplo, em USP Nos. 5,162,532, 5,247,089, 5,191,082, 5,200,524, 5,243,050 e 5,321,140; o processo de preparação de irinotecano é descrito, por exemplo, em USP No. 4,604,463; the o processo de preparação de topotecano é descrito, por exemplo, em USP No. 5,734,056; o processo de preparação de temozolomida é descrito, por exemplo, em JP-B No. 4-5029; e o processo de preparação de rituximab é descrito, por exemplo, em JP-W No. 2-503143.

Os agentes alquilantes anticancerigenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: N-óxido de mostarda nitrogenada da Mitsubishi Pharma Corp como Nitromin (nome comercial); ciclofosfamida da Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nome comercial); ifosfamida da Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nome comercial); melfalano GlaxoSmithKline Corp como Alkeran (nome comercial); busulfano da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nome comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nome comercial); carboquone da Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nome comercial); tiotepa da Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nome comercial); ranimustina da Mitsubishi Pharma Corp como Cymerin (nome comercial); Nimustine da Sankyo Co., Ltd. 60 como Nidran (nome comercial); temozolomida da Schering Corp. Temodar como (nome comercial); e carmustina da Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nome comercial) .

Os antimetabolitos anticancerigenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: metotrexato da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como o metotrexato (nome comercial); ribosídeo 6-mercaptopurina da Aventis Corp como Tioinosina (nome comercial); mercaptopurina da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nome comercial), 5-fluorouracil da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nome comercial); tegafur da Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nome comercial); doxifluridina da Nippon Roche Co. , Ltd. como Furutulon (nome comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nome comercial); citarabina da Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nome comercial); ocfosfato citarabina da Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nome comercial); enocitabina da Asahi Kasei Corp como Sanrabin (nome comercial) ; S-l da Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nome comercial); gemcitabina da Eli Lilly & Co. como Gemzar (nome comercial); fludarabina da Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nome comercial) e dissódico pemetrexed da Eli Lilly & Co. como Alimta (nome comercial).

Os anticorpos anticancerigenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: actinomicina D da Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nome comercial); doxorrubicina da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como adriacina (nome comercial); daunorrubicina da Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomicina; 61 neocarzinostatina da Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd . Neocarzinostatina como (nome comercial); bleomicina da Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nome comercial); pepromicina da Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nome comercial); mitomicina C da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como mitomicina (nome comercial); aclarubicina da Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aclacinon (nome comercial); pirarubicina da Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorubicina (nome comercial); epirubicina da Pharmacia Corp como Phar morubicina (nome comercial); zinostatina estimalamer da Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nome comercial) ; idarrubicina da Pharmacia Corp como Idamicina (nome comercial) ; sirolimus da Wyeth Corp como Rapamune (nome comercial); valrubicina da Anthra Pharmaceuticals Inc. como VALSTAR (nome comercial).

Os agentes anticancerigenos derivados de plantas acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: vincristina, da Shionogi & Co., Ltd. como Oncovina (nome comercial); vimblastina da Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastina (nome comercial); vindesina da Shionogi & Co., Ltd. como Fildesina (nome comercial); etoposido da Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nome comercial); sobuzoxano da Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolina (nome comercial); docetaxel da Aventis Corp como Taxsotere (nome comercial); paclitaxel da Co. Bristol-Myers Squibb como Taxol (nome comercial) vinorelbina da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbina (nome comercial).

Os compostos anticancerigenos de coordenação de platina acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: cisplatina da Nippon 62

Kayaku Co., Ltd. como Randa (nome comercial); carboplatina da Co. Bristol-Myers Squibb como Paraplatina (nome comercial); nedaplatina da Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla (nome comercial); oxaliplatina da Sanofi-Synthelabo Co. como Eloxatina (nome comercial).

Os derivados de camptotecina anticancerigenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: irinotecano da Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nome comercial); topotecano da GlaxoSmithKline Corp como Hicamtina (nome comercial); camptotecina da Aldrich Chemical Co., Inc., E.U.A.

Os inibidores tirosina cinase anticancerigenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: gefitiniba da AstraZeneca Corp como Iressa (nome comercial); imatiniba da Novartis AG como Gleevec (nome comercial); erlotiniba e da OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nome comercial).

Os anticorpos monoclonais acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: cetuximab da Co. Bristol-Myers Squibb como Erbitux (nome comercial); bevacizumab da Genentech, Inc. como Avastina (nome comercial); rituximab da Biogen Idee Inc. como Rituxan (nome comercial); alemtuzumab da Berlex Inc. como Campath (nome comercial) ; e trastuzumab da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptina (nome comercial).

Os interferões acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: Interferão α da Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nome comercial) ; interferão a-2a da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nome comercial); 63 interferão a-2b da Schering-Plough Corp como Intron A (nome comercial); β interferão da Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como IFNp (nome comercial), interferão γ-la da Shionogi & Co., Ltd. como lmunomax-γ (nome comercial) e interferão γ-ηΐ da Otsuka Pharmaceut ical Co. , Ltd. como Ogamma (nome comercial).

Os modificadores da resposta biológica acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: Crestina da Sankyo Co., Ltd. como Krestin (nome comercial); lentinan da Aventis Corp como Lentinan (nome comercial); sizofiran da Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nome comercial); picibanil da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. Picibanil (nome comercial) e ubenimex da Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatina (nome comercial) .

Os outros agentes anticancerígenos acima mencionados encontram-se comercialmente disponíveis, como exemplificado pelo que segue: mitoxantrona da Wyeth Lederle Japan, Ltd. como Novantrone (nome comercial); L-asparaginase da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nome comercial); procarbazina da Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nome comercial); dacarbazina da Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazina (nome comercial); hidroxicarbamida da Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nome comercial); pentostatina da Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforina (nome comercial); tretinoina da Nippon Roche Co., Ltd. como Vesanoid (nome comercial); alefacept da Biogen Idee Inc. como Amevive (nome comercial); darbepoetina alfa da Amgen Inc. como Aranesp (nome comercial); anastrozole da AstraZeneca Corp. como Arimidex (nome comercial); exemestano da Pfizer Inc. como Aromasin (nome comercial); 64 bicalutamida da AstraZeneca Corp. como Casodex (nome comercial); leuprorelina da Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplina (nome comercial) ; flutamida da Schering-Plough Corp. como Eulexina (nome comercial); fulvestrant da AstraZeneca Corp. como Faslodex (nome comercial); pegaptaniba octassódico da Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nome comercial); denileuquina diftitox da Ligand Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nome comercial); aldesleuquina da Chiron Corp. como Proleukin (nome comercial); tirotropina alfa da Genzyme Corp. como Thyrogen (nome comercial); trióxido de arsénico da Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nome comercial); bortezomiba da Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nome comercial); capecitabina da Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nome comercial); e goserelina da AstraZeneca Corp como Zoladex (nome comercial).

Os compostos da invenção podem ser utilizados num método para o tratamento do cancro, o qual inclui administrar, a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto da invenção ou respectivo sal ou éster. A unidade terapêutica preferida pode variar de acordo com, por exemplo, a via de administração do composto da invenção, o tipo de composto da invenção utilizado, e a forma de dosagem do composto da invenção utilizada; o tipo, via de administração e forma de dosagem do outro agente anticancerígeno utilizado em combinação; e o tipo de células a serem tratadas, a condição do doente e semelhantes. Mediante tais condições, o tratamento ideal pode ser determinado por um profissional da técnica, com 65 base na unidade terapêutica convencional e/ ou com base no conteúdo da presente especificação. A unidade terapêutica para o composto da invenção pode variar de acordo com, especificamente, o tipo de composto utilizado, o tipo de composição composta, frequência de aplicação e local especifico a ser tratado, severidade da doença, idade do doente, diagnóstico do médico, tipo de cancro, ou semelhante. No entanto, como referência exemplar, a dose diária para um adulto pode encontrar-se numa proporção de, por exemplo, 1 a 1.000 mg no caso de administração oral. No caso de administração parentérica, preferencialmente administração intravenosa e mais preferencialmente infusão intravenosa por gota, a dose diária pode encontrar-se dentro da proporção de, por exemplo, 1 a 100 mg/hg (área de superfície corporal) . Aqui, no caso de perfusão intravenosa por gota, a administração pode ser continuamente conduzida, por exemplo, durante 1 a 48 horas. Mais ainda, a frequência da administração pode variar dependendo do método de administração e sintomas, mas é, por exemplo, uma a cinco vezes ao dia. Alternativamente, a administração periodicamente intermitente, tal como administração todos os dias, administração todas os dois dias ou semelhante pode igualmente ser empregue no método de administração. 0 período para desmame do medicamento , no caso de administração parentérica é, por exemplo 1 a 6 semanas.

Embora a unidade terapêutica para o outro agente anticancerígeno utilizado em combinação com o composto da invenção não se encontra particularmente limitado, pois pode ser determinado, caso necessário, pelos especialistas 66 na técnica de acordo com literaturas conhecidas. Os exemplos podem ser os que se seguem: A unidade terapêutica de de 5-fluorouracilo (5-FU) é de tal forma que, no caso de administração oral, por exemplo, são administrados 200 a 300 mg por dia uma a três vezes consecutivamente e no caso de injecção, por exemplo, são administrados 5 a 15 mg/kg por dia, uma vez ao dia durante os primeiros 5 dias consecutivos por meio de injecção intravenosa ou infusão intravenosa por gota e posteriormente são administrados 5 to 7,5 mg/kg uma vez por dia, dia sim, dia não, por meio de injecção intravenosa ou infusão intravenosa por gota (a dose pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida). A unidade terapêutica para S-l (Tegafur, Gimestat e potássio Ostat) é de tal modo que, por exemplo, a dose inicial (dose única) é determinada de acordo com a seguinte quantidade previamente estabelecida (padrão) de acordo com a área de superfície corporal, e é administrada oralmente duas vezes ao dia, depois do pequeno-almoço e depois do jantar, durante 28 dias consecutivos, seguindo-se um período de desmame do medicamento de 14 dias. Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A quantidade inicial estabelecida por unidade de área de superfície corporal (equivalente a Tegafur) é de 40 mg numa administração para uma área inferior a 1,25 m2; 50 mg numa administração para uma área de 1,25 m2 até menos de 1,5 m2; 60 mg numa administração para uma área igual ou superior a 1,5 m2. Esta dose é apropriadamente aumentada ou reduzida dependendo da condição do doente. 67 A unidade terapêutica para a gemcitabina é, por exemplo, 1 g como gemcitabina/m2 numa administração, a qual é administrada por infusão intravenosa por gota durante um periodo de 30 minutos, mantendo-se uma administração por semana durante 3 semanas, seguindo-se o periodo de desmame do medicamento na quarta semana. Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A dose é apropriadamente reduzida de acordo com a idade, sintomas ou desenvolvimento de efeitos secundários; A unidade terapêutica para a doxorrubicina (por exemplo, cloridrato de doxorrubicina) é de tal modo que, por exemplo, no caso de injecção intravenosa, são administrados 10 mg (0,2 mg/kg) (titulo) uma vez ao dia por meio de uma injecção one shot durante 4 a 6 dias consecutivos, seguindo-se o periodo de desmame do medicamento entre 7 a 10 dias. Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido duas ou três vezes. Aqui, a dose total é, preferencialmente 500 mg (titulo)/m2 (área de superfície corporal) ou menos, e pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida consoante a proporção. A unidade terapêutica para o etoposido é de tal modo que, por exemplo, no caso de injecção intravenosa, são administrados 60 a 100 mg/m2 (área de superfície corporal) por dia durante 5 dias consecutivos, seguindo-se o período de desmame do medicamente durante 3 semanas (a dose pode se apropriadamente aumentada ou reduzida. Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. Entretanto, no caso de administração oral, por exemplo, são administrados 175 a 200 mg por dia durante 5 dias consecutivos, seguindo-se o período de desmame do 68 medicamento durante três semanas (a dose pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida). Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A unidade terapêutica para o docetaxel (hidrato de docetaxel) é de tal modo que, por exemplo, são administrados 60 mg de docetaxel/m2 (área de superfície corporal) uma vez ao dia por meio de infusão de injecção por gota durante um periodo de uma hora ou mais com um intervalo de 3 a 4 semanas a dose pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida). A unidade terapêutica para o paclitaxel é de tal modo que, por exemplo, são administrados 210 mg/m2 (área de superfície corporal) uma vez ao dia por meio de perfusão por gota durante um periodo de três horas, seguindo-se o periodo de desmame do medicamento de pelo menos 3 semanas.

Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A dose pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida. A unidade terapêutica para a ciplatina é de tal modo que, por exemplo, no caso de injecção intravenosa, são administrados 50 a 70 mg/m2 (área de superfície corporal) uma vez dia, seguindo-se o período de desmame do medicamente de 3 semanas ou mais (a dose pode se apropriadamente aumentada ou reduzida). Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A unidade terapêutica para a carboplatina é de tal modo que, por exemplo, são administrados 300 a 400 mg/m2 uma vez ao dia por infusão de injecção por gota durante um periodo 69 de 30 minutos ou mais, seguindo-se o período de desmame do medicamento de, pelo menos, 4 semanas (a dose pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida). Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A unidade terapêutica para a oxaliplatina é de tal modo que, são administrados 85 mg/m2 por dia por meio de injecção intravenosa, seguindo-se o período de desmame do medicamento de duas semanas. Esta terapêutica é determinada como um curso de administração, o qual é repetido. A unidade terapêutica para o irinotecano (por exemplo, cloridrato de irinotecano) é de tal modo que, por exemplo, são administrados 100 mg/m2 uma vez ao dia por perfusão por gota durante 3 ou 4 semanas, seguindo-se o período de desmame do medicamento de, pelo menos, duas semanas. A unidade terapêutica para o topotecano é de tal modo que, por exemplo, sao administrados 1,5 mg/m2 uma ve z ao dia por meio de perfusão injecção por gota durante um período de 5 dias , seguindo-se o período de desmame do medicamento de, pelo menos, 3 semanas. A unidade terapêutica para a ciclofosfamida é de tal modo que, no caso de injecção intravenosa, são administrados 100 mg uma vez ao dia por injecção intravenosa durante dias consecutivos. Se o doente conseguir tolerar a terapêutica, a dose diária pode ser aumentada para 200 mg. A dose total é de 3.000 a 8.000 mg, a qual pode ser apropriadamente aumentada ou reduzida. Caso necessário, este medicamento pode ser administrado por meio de injecção ou por infusão intramuscular, intratoráxica ou 70 intratumoral. Por outro lado, no caso de administração oral, por exemplo, são administrados 100 a 200 mg por dia. A unidade terapêutica para a gefitiniba é de tal modo que, são administrados, oralmente, por dia 250 mg. A unidade terapêutica para o cetuximab é de tal modo que, por exemplo, são administrados 400 mg/m2 no primeiro dia por meio de infusão de injecção por gota e depois são administrados 250 mg/m2, todas as semanas, por meio de infusão de injecção por gota. A unidade terapêutica para o bevacizumab é de tal modo que, por exemplo, são administrados, todas as semanas, 3mg/kg por meio de infusão de injecção por gota. A unidade terapêutica para o trastuzumab é de tal modo que, por exemplo, normalmente para um adulto, são administrados 4 mg por dia à medida que o trastuzumab/kg (peso corporal), seguindo-se administração por perfusão por gota de 2 mg/kg durante um período de 90 minutos ou mais todas as semanas a partir da segunda administração. A unidade terapêutica para o exemestano é de tal modo que, por exemplo, normalmente para um adulto são administrados oralmente 25 mg uma vez ao dia após a refeição. A unidade terapêutica para a leuprorelina (acetato de leuprorelina) é de tal modo que, por exemplo, normalmente para um adulto são administrados subcutaneamente 11,25 mg uma vez em 12 semanas. A unidade terapêutica para amatibina é de tal modo que, por exemplo, normalmente para um adulto em fase crónica de 71 leucemia mielóide crónica, são administrados oralmente 400 mg uma vez ao dia após a refeição. A unidade terapêutica para uma combinação de 5-FU e leucovorina é de tal modo que, por exemplo, são administrados 425 mg/m2 de 5-FU e 200 mg/m2 de leucovorina desde o primeiro ao quinto dia por meio de infusão de injecção por gota, terapêutica que se repete com um intervalo de 4 semanas. A invenção é descrita mais concretamente com referência aos Exemplos e Exemplos de Produção que se seguem, os quais, no entanto, não se pretende que se limitem ao âmbito da invenção.

Na cromatografia em camada fina em Exemplos e Exemplos de Produção, foi utilizada, para a placa, a Sílica gel6oF254 (Merck) e para detecção foi utilizado um detector UV. Foi utilizado WakogelTM C—300 ou C—200(Wako Pure Chemical Industries) ou NH (Fuji Silysia Chemical) para a sílica gel em coluna. Na espectrometria MS, foi utilizado JMS-SX102A (JEOL) ou QUATTROII (Micromassa). Na espectrometria NMR, foi utilizado dimetilsulfóxido como modelo interno numa solução de dimetilsulfóxido pesado, foi utilizado um espectrómetro de Gemini-300 300 MHz; Varian), VXR—300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) ou Inova 400(400 MHz; Varian); e todos os valores δ são apresentados por ppm.

Os significados das abreviaturas em NMR são abaixo mencionados: s: singuleto d: dubleto 72 dd: duplo dubleto t: tripleto dt: duplo tripleto q: quarteto m: multipleto br: amplo J: Constante de acoplamento Hz: hertz DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado Exemplo de Produção 1:

Produção de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona 1) 1-alil-hidrazinacarboxilato de terc-butilo:

Foram adicionados 250 g de 1-alil-hidrazinacarboxilato de terc-butilo à solução de tolueno (3L) de 280 g de anidrido ftálico. Utilizando um separador de água Dean-Stark, a mistura da reacção foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Foi depois arrefecida à temperatura ambiente, o sólido obtido foi retirado por meio de filtração para se obter 516 g de (1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)carbamato de terc-butilo bruto.

Foram adicionados 520 g de carbonato de potássio, 43,3 g de cloreto de benziltrietilamónio e 250 mL de brometo de alilo, por esta ordem, a uma solução de acetonitrilo (3,5 L) do composto acima e agitados à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionado 1,5 L de água à solução da reacção e a camada de acetonitrilo foi separada e 73 concentrada. Foi adicionado um L de água ao resíduo e a camada aquosa, extraída com o acetato etílico e a camada de acetato etílico foram lavadas com água salina saturada e depois seca com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o precipitado sólido incolor foi lavado com hexano e seco para se obter 460 g de alilo(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2-il)carbamato de terc-butilo em bruto.

Com o arrefecimento num banho de gelo, foram adicionados 100 mL de metil-hidrazina à solução de tetra-hidrofurano (3,0 L) do composto acima, que seguidamente foi deixado aquecer até à temperatura ambiente, e agitado durante 18 horas. A matéria precipitada insolúvel foi retirada por meio de filtração e o filtrado foi concentrado. Foi adicionado um solvente misto de acetato de hexano/etilo (3/1) ao resíduo e a matéria precipitada insolúvel foi depois retirada por meio de filtração. Esta operação foi repetida cinco vezes, depois o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, o resíduo daí resultante foi destilado sob pressão reduzida para se obter 211 g do composto em epígrafe como uma substância oleosa amarelo pálido. ESI-MS Determinado: m/z[M+H]173,4. 2) Produção de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona

Foram adicionados 260 mL de N,N-diisopropiletilamina e 106 da hidrazina, obtidos no 1 acima, à solução de tetra-hidrofurano (1.5 L) de 142 g de 4-cloro-2-(metiltio)piridina-5-carboxilato de etilo, e agitados ao calor sob refluxo durante 18 horas. Após arrefecimento à 74 temperatura ambiente, a solução da reacção foi evaporada sob pressão reduzida e foram adicionados 500 mL de éter dietilico ao resíduo e o sólido precipitado foi separado por meio de filtração. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foi arrefecido num banho de gelo e foram adicionados gradualmente 400 mL de ácido trifluoroacético ao mesmo e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora e depois a 70 °C durante uma hora. A solução da reacção foi evaporada sob pressão reduzida e foram adicionados à mesma 500 mL de etanol, a gual foi depois arrefecida num banho de gelo; foi depois adicionado 1,0 L de uma solução de 6N hidróxido de sódio à mesma e agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Arrefecida num banho de gelo, a solução da reacção foi tornada ácida com 400 mL de ácido clorídrico concentrado e depois evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido em clorofórmio e água, a camada de clorofórmio foi extraída, lavada com uma água salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o sólido amarelo formado foi retirado por meio de filtração, lavado com etanol e éter etílico e seco para se obter 99,1 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (1,0H, brs) , 5,83 (1,0H, ddt, J=17,1, 9,8, 5,4 Hz), 5,13 (1,0H, d, J=9,8 Hz), 5,06 (1, 0H, d, J=17, 1 Hz), 4,34 (2,0H, d, J=5,4 Hz), 2,51 (3,0H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]223,3.

Exemplo de Produção 2:

Produção de 6-(metiltio)-l-fenil-12-di-hidro-3H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona 75

Foram adicionados 60 mL de trietilamina à solução de tetra-hidrofurano (200 mL) de 25 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidina-5-carboxilato de etilo e 12,7 mL de fenil-hidrazina e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi concentrado sob pressão reduzida, foi adicionada água ao residuo, depois lavado com éter e tornado ácido com solução aquosa 5 N de ácido clorídrico adicionado ao mesmo. O sólido precipitado foi retirado por meio de filtração e lavado em água e 2-propanol para se obter 10,8 g do composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5:12,18 (1H, s) , 9,02 (1H, s) , 8,13 (2H, dd, J=8, 8, 1,0 Hz), 7,52 (2H, td, J=7,l,l,6 Hz),

7,26 (1H, tt, J=7,1, 1,0 Hz), 2,61 (3H, s). ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]259,1.

Exemplo 1:

Produção de 3- (2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il)-n,N-dimetilbenzamida

1) Produção de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-l, 2-di-hidro-3H-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-l-il ] benzoato de metilo 76

Foram adicionados 20 mL de piridina a uma solução de clorofórmio de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6,1 g de acetato de cobre (II) e 10 g de ácido [3- (metoxicarbonil)]fenilburónico, e agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Foram adicionadas uma solução de amónia 30% aquosa e uma água salina saturada ao liquido da reacção por essa ordem e extraídas com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma água salina saturada, depois seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado. O produto bruto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato etílico) para se obter 6,7 g de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-di-hidro- 3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo como uma substância oleosa amarela. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,92 (1H, s) , 8,11-8,06 (2H, m) , 7, 65-7,59 (2H, m) , 5,68 (1H, ddd, J=17,l,10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J=10,2,1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J=17,1,1,0 Hz), 4,45 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,51 (3H, s). 2) Produção de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo: A 0 °C foram adicionados 6,5 g de ácido m-cloroperbenzóico a uma solução de clorofórmio de 6,7 g do composto obtido na reacção acima e agitada durante 30 minutos. Foi adicionada ao líquido da reacção, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com clorofórmio/isopropanol (80/20). A camada orgânica foi seca com sulfato de magnésio anidro e o solvente foi evaporado para se obter 5,6 g de 3-[2-alil-6- 77 (metilsulfinil)-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo bruto. 3) Produção de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4- d]pirimidin-l-il)benzoato de metilo,

Foram adicionados 0,87 g de 4-(4-metil-l-piperazinil)anilina e 2 mL de N,N-diisopropiletilamina a uma solução de tolueno de 1,7 g do produto bruto na reacção acima e agitada a 70 °C durante 12 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para se obter 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4— d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,81 (1H, s) , 8,18-8,13 (1H, m) , 8,04 (1H, d, J=7,8 Hz), 7, 66-7,56 (2H, m) , 7,45 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J=8,5 Hz), 5,68 (1H, ddd, J=17,l, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J=17, 1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,97 (3H, s) , 3,26-3,21 (4H, m) , 2,72-2, 64 (4H, m), 2,43 (3H, brs). 4) Produção de 3- (2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4— d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida:

Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 N a uma solução 1,4-dioxano/metanol (50/50) de 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo e agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esta solução foi neutralizada com ácido clorídrico 1 N e o 78 solvente foi evaporado para se obter um ácido carboxílico livre do éster de partida. A uma solução de N,N-dimetilformamida do ácido carboxílico resultante foram adicionados 1,67 g de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-cloridrato de etilcarbodimida, 1,18 g de 1-hidroxibenzotriazol, e 11 mL de solução 1,0 M de dimetilamina/tetra-hidrofurano, e agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e água foram adicionadas ao líquido da reacção, extraídas com clorofórmio/isopropanol(80/20) e purificadas por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (clorofórmio/metanol) para se obter 560 mg de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il]benzoato de metilo como um sólido amarelo pálido. 1H-NMR (400 MHz , CDCls) δ: 8,81 (1H, s), 7,57- -7 ,51 (2H, m) , 7,49- 7,38 (4H, m) , 6, 90 (2H, d, J=8,8 Hz) , 5 , 69 (1H, ddt, J=17 ,1, 10 ,2, 6,3 Hz) , 5 ,10 (1H, dd, J =10,2, 1, o Hz) , 5, 00 (1H, dd, J = 17, 1, 1,0 1 Hz) , V X CM O J=6, 3 H z) , 3, 32 (3H, s) , 3,14 (3H, s) , 2, 99- 2,92 (4H, m) , 2, 84- -2 ,71 (4H, m) , 2,50 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]513.

Exemplo 2:

Produção de 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4- (metilpiperazina-l-il)fenil]amino}-l-(3-tienil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

Foram obtidos 17,5 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, foi utilizado ácido 3- ácido tienilborónico no lugar de ácido [3- 79 (metoxicarbonil)]fenilbórico utilizado no Exemplo 1-1, e [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]metanol no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizado no Exemplo 1-3. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s), 7,17-7,63 (6H, m) , 5, 65-5,77 (1H, m) , 5,13 (1H, d, J=10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J=17, 1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,98-3,06 (4H, m) , 2,50-2,76 (4H, m) , 2,39 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]478.

Exemplo 3:

Produção de 2-alil-l-{[-3-(1(hidroxi-l-metiletil)fenil- 1- 6-{[4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1) Produção de ácido 3-(1-hidroxi-l- metiletil) fenilborónico:

Numa atmosfera de azoto com arrefecimento com gelo, foram adicionados 5,29 mL de 3'-bromoacetofenona a 25 mL de solução de iodeto de metilmagnésio 2 M/éter dietilico e 100 mL de éter dietilico, e agitado durante 20 minutos. Foi adicionada água e 2 N de ácido clorídrico ao líquido da reacção, extraídos com acetato de etilo, lavados com uma solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2- (3-bromofenil)propan-2-ol bruto.

Numa atmosfera de azoto, foram adicionados, gota a gota, 33 mL de 1,66 M de solução n-butil-lítio/hexano à solução de tetra-hidrofurano (200 mL) do composto obtido a -60 °C ou menos, e agitado durante 20 minutos. Foram adicionados 11,08 mL de triisopropoxiborano ao líquido da 80 reacção e agitado durante 30 minutos. Foi adicionada água ao liquido da reacção, lavado com éter dietilico e a camada aquosa dai resultante foi tornada ácida com 10% de solução aquosa de ácido fosfórico. Esta solução foi extraída com acetato etilo, lavada com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o cristal resultante foi colhido para se obter 3,13 g do composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ:7,96 (2H, s) , 7,88 (1H, brs) , 7,60 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,50 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,93 (1H, s), 1,43 (6H, d, J=13,7 Hz). 2) Produção de 2-alil-l-{[-3-1(hidroxi-1- metiletil)fenil]-6-{[4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 35,2 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 1-1 a 1-3, para o qual, no entanto, foi utilizado o ácido borónico no lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilborónico utilizado no Exemplo 1-1.

1H-NMR (400 MHz, , CDC13) 5: 8,80 (1H, s) , 7,57 (1H, s) , 7,47 (2H, d, J= =4, 9 Hz), 7, 43 (2H, d, J= :8, 8 H z) , 7 , 31-7 ,28 (1H, m) , 6, 88 (2H, d, J=8 ,8 Hz) , 5, 70 (1H, ddt, J=17 ,1, 10, 0 , 6,3 Hz) , 5, 10 (1H, dd , J =10,0 , 1,2 Hz) , 4, 98 (1H, dd, J=17 ,1, 1, 5 Hz) , 4,: 38 (2H, d, J=6, 3 Hz) , 3, 21 (4H, t, J= 4,1 Hz) , 2, 66 (4H, s), 2,41 (3H , s) , 1,62 (6H , s) . . ESI -MS

Determinado: m/z[M+H]500.

Exemplo 4: 81

Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3-d]pirimidin-3-ona, 1) Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminoetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Foram adicionados 2,9 ml de cloreto de metanossulfonilo e 11 mL de N,N-diisopropiletilamina, nesta ordem, à solução de clorofórmio (50 mL) de 3,0 g de 2-alil-l-[3- (hidroximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona que tinha sido obtida por meio da utilização de ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico no lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilborónico utilizado no Exemplo 1-1 e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O liquido da reacção foi lavado com ácido

clorídrico 0,5 N e seco com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2-alil-l-[3-(metilsulfoniloximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona bruto como uma substância oleosa amarela.

Foram adicionados 20 mL de solução dimetilamina/tetra-hidrofurano à solução tetra-hidrofurano de 1,5 g do composto acima e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado e purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (acetato de etilo) para se obter 2,5 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,90 (1H, s) , 7,53-7,26 (4H, m) , 5, 73-5, 62 (1H, m) , 5,11 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J=17,1, 1,0 Hz), 4,44 (2H, d, J=3,7 Hz), 3,49 (2H, 82 s) , 2,48 (3H, s) , 2,27 (6H, s) . ESI-MS Determinado: m/z M+H]+356.1. 2) Produção de 2-alil-l-[3- (dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-(metilpiperazina-1-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4 N/acetato etilo a 100 mg do composto obtido no 1 acima, agitada à temperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter cloridrato de 2-alil-l -[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

Foram adicionados 70 mg de ácido m-cloroperbenzóico à solução de N,N-dimetilformamida (2 mL) do composto acima e agitados à temperatura ambiente durante 15 minutos. O líquido da reacção foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seco com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2-alil-l-[3- (dimetilaminometil)fenil]-6-(metilsulfinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruto como um sólido branco.

Foram adicionados 50 mg de 4-(4-metilpiperazin-l-il) anilina e 0,1 mL de N, N-diisopropiletilamina, por esta ordem, a uma solução dimetilsulfóxido/tolueno (1/10, 10 mL) do composto acima, e misturados a 120 °C durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi-lhe adicionada água e extraída com acetato etilo e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado e purificado por 83 meio de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato de etilo) para se obter 11,4 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, s), 7,48-7,33 (6H,

m) , 6,87 (2H, 00 00 II >"0 Ί3 Hz) , 5, 80-5, 60 (1H, m) , 5,09 (1H, dd, J=10,2, 1, 0 Hz), 4, 97 (1H, dd, J=17, 1, 1,5 Hz) , 4,38 (1H, d, J=5,9 Hz) , 3,51 (2H, s), 3,18 (4H, t, J=4, 9 Hz) , 2, 60 (4H, t, J: = 4, 9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,28 (6H, s). ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]499.

Exemplo 5:

Produção de 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-piridin-2-il-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

1) Produção de 2-alil-6-(metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ona :

Foram adicionados 2,4 mL de N,N'-dimetiletilenediamina à solução 1,4-dioxano (50 mL) de 4,44 g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 3.80 g de iodeto de cobre (1), 5,33 g de 2-iodopiridina e 3.80 g de carbonato de potássio e agitada de um dia para outro a 95°C. O líquido da reacção foi arrefecido, foi-lhe adicionado amónio aquoso e extraído com acetato de etilo, 84 lavado com água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e cristalizado com acetato de etilo para se obter 5,15 g do composto em epigrafe como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,94 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=5,1 Hz), 7,90 (2H, d, J=3,5 Hz), 7,29-7,25 (1H, m), 5,68 (1H, ddt, J=17,0,10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,91 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,85 (1H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]300. 2) Produção de 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-piridin-2-il-l, 2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

Foram adicionados 796 mg de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) à solução de tolueno (20 mL) de 898 mg de 2-alil-6-(metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e agitados durante 30 minutos. Foram adicionados 1,60 mL de N,N-diisopropiletilamina, 800 mg de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]metanol e 10 mL de tetra-hidrofurano ao liquido da reacção e agitados durante a noite. Foi adicionada ao liquido da reacção, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com uma solução mista de clorofórmio/isopropanol (80/20). Esta solução foi seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia básica em coluna sílica gel (hexano/acetato etilo = 50/50 a 0/100). O cristal daí resultante foi recristalizado do etanol para se obter 941 mg do composto em epígrafe como um cristal branco. 85 1 H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ OO > OO 4 (1H, s) , 8, , 53 (1H , d, II co Hz) , 7,91 (1H, dd, 7,88 (1H, dd, J= = 8,8, 7, 6 Hz ) , 7,87 (1H, d, J: = 7,6 Hz) , 7, 64 (1H, s) , 7,33 (1H, d, J=8 , 8 Hz) , 7,26 (1H, OO 00 II •d T3 4,8 Hz) , 7,19 (1H, d, J: = 8, 8 Hz ) , 5, 68 \—1 ddd, 0 \—1 (N l> \—1 II •d ,4, 5 , 6 H 2 ’) ' 5, 50 (1H, s) , 5 ,01 (1H , d, 10,4 Hz) , 4,91 (1H, d, J= = 17,2 Hz) , 4,79 (2H, s) • 4, 79 (2H, 11 >~o Ί3 =5, 6 Hz), 3,01 (4H, m) , 2, 62 (4H, m) , 2,37 (; 3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]472.

Exemplo 6:

Produção de 2-alil-l-[6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro~3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Produção de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-l-il ] -2-piridinilo} imidedicarboxilato de di-terc-butilo:

Foram obtidos 2,00 g do composto em epígrafe como um sólido branco da mesma forma que no Exemplo 5-1, para o qual, no entanto, foi utilizada (6-bromopiridin-2-il)imidedicarboxilato de di-terc-butilono lugar de 2-iodopiridina utilizada no Exemplo 5-1. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,92 (1H, s) , 7,92 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,63 (1H, ddt, J= 17, 1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, dd, J=10,2,l,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J=17,1,1,2 Hz), 4,82 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s) , 1,51 (18H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+515

Produção de 2-alil-l-[6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 86

Foram adicionados 53 mg de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) à solução de tolueno (2 mL) de 103 mg de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-di-hidro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2-piridinilimidecarboxilato de di-terc-butilo e agitados durante 30 minutos. Foram adicionados 0,105 mL de N,N-diisopropiletilamina e 49 mg de 3-metil-4-(4- metilpiperazin-l-il)anilina ao liquido da reacção e agitados de um dia para outro. Foi adicionada ao liquido da reacção, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, ao qual foi adicionado acetato de etilo para extracção, o extracto dai resultante foi lavado com água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia básica em coluna sílica gel (hexano/acetato etilo = 1/1 a 0/1). Após concentrado, foram obtidos 93,2 mg de um sólido branco.

Foram adicionados 2 mL de ácido trifluoroacético ao composto obtido, agitado e foi-lhe adicionado hidrogenocarbonato de sódio saturado, extraído com acetato de etilo e lavado com água salina e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 51,8 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 8,81 (1H, s), 7,60 (1H, t, J= :7, 8 Hz) , 7,52 (1H, S) , 7,34 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz) , 7,00 (1H, d, J= = 8,3 Hz) , 6 ;, 43 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,71 (1H, ddt, J= 16 ,8, 10 ,2, 5, 9 Hz ), 5 ,06 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz) , 5, 00 (1H, dd, J = 16, 8, 1,2 Hz) , 4,71 ( 2H, d, J=5,9 Hz) , 4,58 (2H, s) r 2, 95 (4H, t, J= 4, 6 Hz), 2, 66 (4H, s), 2,42 (3H, s) , 2, 31 (3H, S) . ESI-MS Determinado : m/z[M+H]412. 87

Exemplo 7:

Produção de 2-alil-l-[6-aminopiridin-2-il)-6-{ [4-(4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Foram obtidos 966 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 6-1 a 6-2, para o qual, no entanto, foi utilizada 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizada no Exemplo 6-2. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,80 (1H, s), 7,59 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,39 (1H, brs), 6,91 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,42 (1H, d, J=8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J=17,l, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J=10,2,1, 0 Hz), 5,00 (1H, dd, J=17,l, 1,0

Hz), 4,70 (2H, d, J=5, 9 Hz), 4,57 (2H, s) , 3,20 (4H, t, J=5, 1 Hz), 2,61 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,38 (3H, s) . ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]458.

Exemplo 8:

Produção de 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metilpiridin-2-il}-6-{[4-(4-(metilpiperazin-l-il)fenil-l-amino}-1,2 -di- hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1) Produção de 2-alil-l-[6-(hidroximetil)-2- piridinil]-6-(metiltio)-1,2 -di-hidro-3H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-3-ona

Foram obtidos 3,40g do composto em epígrafe como um sólido branco da mesma forma que no Exemplo 5-1, para o qual, no entanto, foi utilizada (6-bromopiridin-2-il)metanol no lugar de 2-iodopiridina utilizada no Exemplo 5-1. 88

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8, 94 (1H, s), 7,91 aT s—1 J=7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,0, 0,7 Hz), 7,27 \—1 o. > C-I II

Hz), 5,76-5,66 (1H, m), 5,07 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J=17,1, 1,0 Hz), 4,84-4,77 (4H, m), 2,58 (3H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]330. 2) Produção de cloridrato de 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metil]-2-piridinil}-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4—d]pirimidin-3-ona:

foram adicionados 1,16 mL de trietilamina e 0,451 mL de cloreto de metanossulfonilo à solução de tetra-hidrofurano (20 mL) de 1,37 g do composto obtido no 1 acima, e a solução foi misturada durante 30 minutos. Foram depois adicionados 6 mL de uma solução de 2,0 M dimetilamina/tetra-hidrofurano ao líquido da reacção e este foi misturado durante 8 horas. Foi adicionada água ao líquido da reacção e extraída com acetato etílico. Este liquido foi lavado com água salina saturada, seco com sulfato de magnésio anidro e concentrado sob pressão reduzida, foram adicionados 10 mL de acetato etílico e 1,5 mL de solução de ácido clorídrico 4 N-dioxano ao resíduo resultante. Depois o solvente foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com metanol/éter dietílico para se obter l,50g do composto em epígrafe como um sólido branco. -NMR (400 MHz, DMSO- -d6) δ: 8 ,17 (1H , s) ( , 7 ,36 (1H , t, J= = 7,8 Hz) , 7,21 (1H, d, J = 7, 8 Hz) , 6 ,76 (1H, d, J= 7,3 Hz) , 4, 92 (1H, ddt , J=17,1, 10,2 , 6 ,0 Hz) , 4, .26 ( 1H, dd, J= = 10,2 ,1,5 Hz) , 4,14 (1H, dd, J=17 ', 1, 1,5 Hz) , 4, 00 (2H, dt, J= = 6,0, 1,3 Hz) , 3,75 (2H , s) , 2, 14 (6H, s) , 1 ,78 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]357. 89

Produção de 2-alil-l-{6[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4 - (metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram adicionados 65 mg de ácido m-cloroperbenzóico à solução N,N—dimetilformamida (2 mL) de 100 mg do composto obtido no 2 acima e agitados à temperatura ambiente durante 15 minutos. O liguido da reacção foi lavado com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e seco com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-(metilsulfinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruto como um sólido branco.

Foram adicionados 40 mg de 4-(4-metilpiperazin-l-il) anilina e 0,1 mL de N,N-diisopropiletilamina, por esta ordem, a uma solução dimetilsulfóxido/tolueno (1/10, 10 mL) de 40 mg do composto acima, e misturados a 120 °C durante 15 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e foi-lhe adicionada água e extraída com acetato etilo e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi separado e purificado por meio de cromatografia básica em coluna de sílica gel (acetato etil) para se obter 8,4 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 8,82 (1H, s) , 7,82 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=6,3 Hz), 5,74-5,63 (1H, m) , 5,00 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,89 (1H, dd, J=17,1,1,0 Hz), 4,80 (2H, d, J=5, 9 Hz), 3,64 (2H, s) , 3,22 90 (4Η, t, J=4, 9 Hz), 2,64 (4H, d, J=4,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,34 (6H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]500.

Exemplo 9:

Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il-l-6-{[4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

1) Produção de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol:

Numa atmosfera de azoto, foram adicionados 30 mL de iodeto de metilmagnésio 3 M/éter dietilico a 300 mL de solução de éter dietilico de 8,72 g de metil-6-bromopiridina-2-carboxilato. Foi adicionada água e 2 N ácido clorídrico ao líquido da reacção e extraída com acetato etílico. Esta solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 8,51 g de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol bruto como uma substância oleosa amarela. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 7,56 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J=7,8,l,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J=7,8,1,0 Hz), 1,55(6H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]216.218. 91 2) Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

Foram obtidos 12,89 g do composto em epígrafe da mesma forma que no Exemplo 5-1, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-iodopiridina utilizada no Exemplo 5-1.

1H-NMR (400 MHz, CDCls) õ: 8, 95 (1H , s) , 7, 91 (1H, t, 00 II •~0 0 Hz) , 7,76 (1H, d, J=7, 3 Hz) , 7, 40 (1H, dd, J= :7, 8, 1,0 Hz) , 5, 70 (1H, ddt, J= = 17,1, 10,2 , 6 ,3 Hz) , 5, 06 (1H, dd, J=10 ,2, 1, 0 Hz) , 4, 93 (1H, dd, J= = 17, 1, 1,2 Hz) , 4 ,81 (2H, d, J=6, 3 Hz) , 2 ,59 (4H , s) , 1, ' 59 (6H , s) . ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]358. 3) Produção de 2-alil-l-[-6-1(hidroxi-1- metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram adicionados 817 mg de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) à solução de tolueno (20 mL) de 1,10 g do produto acima e agitados durante 20 minutos. Foram adicionados 1,61 mL de N, N-diisopropilet ilamina e 706 mg de 4—(4 — metilpiperazin-l-il)anilina ao líquido da reacção e agitados durante a noite. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio ao líquido da reacção, extraída com acetato etilo, lavada com água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia básica em coluna sílica gel (hexano/acetato etilo = 1/1 a 0/1, acetato etilo/etanol =98/2). Após concentrado, o resíduo foi 92 recristalizado a partir de acetato etilo para se obter 1,20 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo. ^-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J=8, 0, 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,49 (1H, brs) , 7,48 (2H, d, J=9, 0 Hz), 7,34 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,93 (2H, d, J=9, 0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J=17,2,10,0, 6,5 Hz), 5,04 (1H, d, J=10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J=6, 5 Hz), 3,26 (4H, t, J=4,8 Hz), 2,73 (4H, brs), 2,44 (3H, s), 1,59 (6H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]501.

Exemplo 10:

Produção de 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-l- il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-12-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

Foram obtidos 50,3 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 9-1 a 9-3, para o qual, no entanto, foi utilizada 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz , CDCI3 ) δ: 8, 83 \—1 s) , 7, 85 (1H , t, J= :7, B Hz) , 7,76 (1H , d, J- = 7,8 Hz) , 7 ,46 (2H, d, II co co Hz) , 7, 34 (1H, d, J= = 8,3 Hz) , 6 , 93 (2H , d , J=8, 8 Hz) , 5,76- 5, 64 \—1 m) , 5, 04 (1H, dd, J=10 ,2, 1, 0 Hz) r 4, 94 (1H, dd, J= = 17 ,1,1,0 Hz) , 4,75 (2H, d, J= 6,3 Hz) , 4 O O (1H, brs), 3, 23 (4H, t, J= = 4, 9 Hz) , 2 , 65 (4H , t , J=4, 9 Hz) , 2,51 (2H, q, J=7,3 Hz), 1,59 (6H, s), 1,16 (3H, t, J=7,3 Hz). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+515.

Exemplo 11: 93

Produção de 6-{ [4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Foram obtidos 66,4 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 9-1 a 9-3, para o qual, no entanto, foi utilizada 4-(4-acetil-l-piperazinil)anilina no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il) anilina utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 5,76-5,65 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J=5, 9 Hz), 4,03-3, 95 (1H, m) , 3,80 (2H, t, J=4, 9 Hz), 3,65 (2H, t, J=5,l Hz), 3,17 (2H, t, J=4,9 Hz),

3,14 (2H, t, J=5,1 Hz), 2,16 (3H,s), 1,59 (6H, s). ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]529.

Exemplo 12:

Produção de 2-alil-6- ({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-12-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Foram obtidos 40 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 9-1 a 9-3, para o qual, no entanto, foi utilizada 2—[4— (4 — aminofenil)1-piperazinil]etanol no lugar de 4—(4— metilpiperazin-l-il)anilina utilizada no Exemplo 9-3. 1H- NMR (400 MHz, CDC13) δ. 8,83 (1H, s) , 7, 86 (1H, t, 00 r-~ II •o Hz) , 7,75 (1H, d, J=7 ,8 Hz) , 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz) , 7,34 (1H, d, J=8,3 Hz), 6, 93 (2H, d, J= = 8,8 Hz) r 5,76- -5, 65 (1H, m) , 5, 04 (1H, d, J=10, r 2 Hz) , 4, 94 (1H, d, j= 17,1 Hz) , 4,74 (2H, d, J=6, 3 Hz), 4, 03 -3, 95 (1H, m) , 3, 69 (2H, t, J=5, 1 94

Hz), 3,22 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,73 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,65 (2H, t, J=5,4 Hz), 1,59 (6H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]531.

Exemplo 13:

Produção de 2-alil-l-[6-(1(hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4- (metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1) Produção de 1-(6-bromo-2-piridinil)ciclobutanol:

Numa atmosfera de azoto a 10 °C, foram adicionados, gota a gota, 10,8 mL de 2,66 M de uma solução but ilit io/hexano a 16 mL de uma solução cloreto de n-butilmagnésio 0, 9 M/tetra-hidrofurano, e foi adicionada, gota a gota, solução de tolueno (60 mL) de 9,48 g de 2,6-dibromopiridina a 0 °C ou menos. O liquido da reacção foi agitado durante 1,5 horas, depois arrefecido num banho seco gelo/acetona e foi-lhe adicionado 5,0 g de ciclobutanona a 50 °C ou menos. Após ser agitada durante 10 minutos, foram adicionados água e ácido clorídrico 2 N ao líquido da reacção e a camada orgânica foi separada, lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada e depois seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel (hexano/acetato etilo = 20/1 a 4/1) para se obter 5,30 g do composto em epígrafe como uma substância oleosa amarela. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,60 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,52 (1H, dd, J=7,8,l,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J=7,8,1,0 Hz), 2,53-2,48 (4H, m), 2,12-2,01 (1H, m) , 1,91- 1, 82 (1H, m) . 95 ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 228, 230. 2) Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4- d]pirimidin3-ona:

Foram obtidos 1,44 g do composto em epígrafe da mesma forma que no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2- (6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9- 2. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,94 (1H, s) , 7,95 (1H, t, J=8, 0 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J=17,1,10,2, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J=10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J=17, 1 Hz), 4,80 (2H, d, J=6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,56-2,50 (4H, m) , 2,15-2,03 (1H, m) , 1,97-1,84 (1H, m) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]370. 3) Produção de 2-alil-l-[-6- 1(hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-4-(metilpiperazin- 1- il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 3- ona:

Foram obtidos 80,8 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo na mesma forma que no Exemplo 9-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilo— 2- piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s) , 7,90 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,77 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J=12,2, 8,3 Hz), 7,48 (1H, brs), 6,93 (2H, d, J=9,3 Hz), 5,70 (1H, tdd, J=5,9, 17,1, 10,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J=10,0, 1,2 Hz), 96 4,94 (1Η, dd, J=17,1, 1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J=5,9 Hz), 4,20 (1H, s), 3,24 (4H, t, J=4,6 Hz), 2,65 (4H, brs), 2,53 (4H, t, J=8, 0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m) , 1,96-1,84 (1H, m). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+513.

Exemplo 14:

Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropil)piridin-2-il-l-6-{[4-(metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Produção de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol.

Numa atmosfera de azoto, foram arrefecidos 400 mL de tetra-hidrofurano que continha 31 mL de diisopropilamida num banho de gelo seco/acetona e foram ainda adicionados 82,7 mL de 2,66 de uma solução butilitio/hexano e foram também adicionados, gota a gota, 50 mL de tetra-hidrofurano que continha 34,4 g de 6-bromopicolina a -70 °C ou menos. Após esta adição, foram ainda adicionados 29,4 mL de acetona a -6 °C ou menos. Após ter sido agitado durante 35 minutos, foi adicionada água ao líquido de reacção e o solvente orgânico foi concentrado sob pressão reduzida. Este foi extraído com éter dietílico, lavado com água salina saturada e seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de destilação para se obter 27,60 g do composto em epígrafe como substância oleosa incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,50 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=7,8 Hz), 2,91 (2H, s) , 1,23 (6H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ :230, 232. 97 2) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 20,70 g do composto em epígrafe da mesma forma que no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9-2.

1H -NMR (400 MHz, CDCls) δ : 8, 93 (1H, s) , 7, 84 (1H, t, J= =7,8 Hz) , 7,71 (1H, d, J=8,3 Hz), 7, , 15 (1H, d, J= 7 ,3 Hz) , 5, 67 (1H, ddt, J= 16,8,10,2, 6, 3 Hz) , 5, 05 ( 1H, dd, J= = 10,2 ,1,0 Hz) , 4, 93 (1H, dd, J=16,8, . 1,2 Hz) , 4, . 77 (2H, d, J= = 6,3 Hz) , 2, 97 (2H, s), 2,58 (3H, s) , 1, 25 (6H, s) ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]372. 3) 3) Produção de 2-alil-l-[-6-(2-hidroxi-2- metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 1,06 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo na mesma forma que no Exemplo 9-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilo— 2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s) , 7,79 (1H, t, J=7, 8 Hz) , 7, 66 (1H, brs), 7 ,45 (2H, d, J= 00 00 II Hz) , 7,08 \—1 d, J= 7,8 Hz) , 6, 93 (2H, d, J= = 8,8 Hz) , 5, 78- -5, 62 (1H, m) , 5,13-4 , 94 (2H, m) , 4,63 (2H, s) , 3, 23 (4H, t, J=4, 6 Hz) , 2, 98 (2H , s) , 2, 64 (4H, s) , 2,40 (3H, s) , 1,24 (6H, s) . ESI-MS Determinado : m/z[M+H]+515. 98

Exemplo 15:

Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2- metilpropil)piridin-2-il-l-6-{[4-(metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 36, 8 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 14-1 a 14-3, para o qual, no entanto, foi utilizada 4-(1-metilpiperidin-1-il)anilina no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizada no Exemplo 14-3. 1H-NMR (400 MHz , CDC1 3) δ: 8, 85 (1H , s) , 7,89-7,76 (2H, brm) , 7,80 (1H, t, J=7,8 Hz) , 7, 52 (2H , d, J=8,3 Hz), 7,22 (2 H, d, j= 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J= =7,8 Hz) , 5,77-5,64 (1H, brm) , 5, 08 (1H , d, . J=9, 8 Hz) t 5, 01 (1H, d, J=17,6 Hz) , 4,71 -4,58 (2H, brm) , 3, 05 (2H, d, , J = 11, 2 Hz) , 2,99 (2H, s) , 2,56 -2,45 (1H, m) , 2,38 (3H, s ) , 2, .21 -2,07 (2H, m), ] L, 95- 1, 81 (4H, m), 1 ,24 (6H,s) f ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 514. Exemplo 16:

Produção de 2-alil-l-[-6-1(hidroxi-1,1,2- trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-4-(metilpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona: 1) Produção de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2- metilpropionato de etilo:

Numa atmosfera de azoto, foram arrefecidos, num banho de gelo seco/acetona, 100 mL de tetra-hidrofurano que continha 14 mL de diisopropilamina, e foram adicionados 38 mL de 2,66 M de uma solução n-but illít io/hexano para preparar lítio-diisopropilamida. Esta solução foi 99 adicionada gota a gota aos 100 mL de tetra-hidrofurano que continham 4,55 mL de 6-bromopicolina e 6,06 mL de carbonato dietilico a -60°C ou menos. Após agitada durante 20 minutos, foram adicionados 6,23 mL de iodeto de metilo e aquecida até à temperatura ambiente. Foi adicionada água ao liquido da reacção, extraída com éter dietilico, lavada com água salina saturada e seca com sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/acetato etilo = 100/0 a 8/1) para se obter 10,72 g do composto em epígrafe como uma substância oleosa incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,49 (1H, t, J=7, 8 Hz) , 7,33 (1H, dd, J=7, 8, 1, 0 Hz) , 7,22 (1H, dd, J=7,8,1,0 Hz) , 4,16 (2 H, q, J=7 , 0 Hz), 1,59 (6H, s) , 1,20 (3H, t, J=7, 1 Hz) , 0,00 (1H, d, J=3,4 Hz). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 272, 274. 2) Produção de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,3- dimetilbutan-2-ol.

Numa atmosfera de azoto, foram adicionados 13 mL de 2 M de uma solução de iodeto de metilmagnésio/éter dietilico à solução de éter dietilico 20 mL) de 2,72 g de 2 — (6 — bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo com arrefecimento num banho de gelo. O líquido da reacção foi agitado à temperatura ambiente durante 3 horas, e depois foi-lhe adicionada água e 10% de solução aquosa de ácido fosfórico, extraído com éter dietilico, lavado com solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada e depois seco com sulfato de magnésio anidro. Após concentração sob pressão reduzida, o resíduo 100 foi purificado por meio de cromatograf ia em coluna de sílica gel (hexano/acetato etilo = 9/1 a 8/1) para se obter 1.47 g do composto em epígrafe como uma substância oleosa incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,53 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J=7,8 Hz), 1,38 (6H, s) , 1, 09 (6H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 258, 260.

Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1,2- trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 74,5 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo da mesma forma que no Exemplo 9-2 a 9-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9-2. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s) , 7,81 (1H, t, J=7, 9 Hz), 7,81 (1H, brs), 7,45 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J=9, 2 Hz), 5,71 (1H, s) , 5,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,24 (4H, s) , 2,66 (4H, s) , 2,41 (3H, s) , 1.47 (6H, s),1,09 (6H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 543. Exemplo 17:

Produção de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l- il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

Com o arrefecimento por gelo, foram adicionados 0,012 mL de trietilamina e 12,4 mg de 4-cloreto de ácido clorobutírico à solução de tetra-hidrofurano (1 mL) de 20 101 mg do composto obtido no Exemplo 7, 2-alil-l-(6- aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} -1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi adicionada água ao liquido da mistura, extraída com clorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo daí resultante foi dissolvido em 1 mL de N, N-dimetilformamida e foram adicionados ao mesmo 5 mg de terc-butóxido de potássio e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionado cloreto de amónio saturado ao líquido da mistura, extraído com acetato etilo e a camada orgânica foi lavada com água salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo daí resultante foi purificado por meio de cromatografia preparativa em coluna fina (clorofórmio/metanol = 10/1) para se obter 5 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s) , 8,34 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,85 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,49-7,34 (1H, brm) , 7,46 (2H, d, J=8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J=8, 8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J=17,l,10,2, 5,9 Hz), 5,04 (1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J=17,1,1,0 Hz), 4,76 (2H, d, J=5, 9 Hz), 4,13-4,04 (2H, m) , 3, 30-3,20 (4H, m) ,

2,76-2,61 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,21-2,09 (2H, m). ESI-MS

Determinado: m/z[M+H]526.

Exemplo 18:

Produção de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4- 102 d]pirimidin-l-il)piridin-2-il]metilo}-N-metilmetanossulfonamida

Produção de 2-alil-l-[-6-1(hidroximetil)piridin-2-il]-6-{[4-4-(metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram adicionados 1,36 g de imidazol e 1,81 g de

tertbutilo(cloro)dimetilsilano à solução N,N dimetilformamida (30 mL) de 3,2 9 g do composto obtido no Exemplo 8-1 e agitado durante a noite. Foi adicionada água ao liquido da reacção e extraída com éter dietílico. Este líquido foi lavado com água salina saturada e seco com sulfato de magnésio. Após concentrado sob pressão reduzida, o resíduo daí resultante foi purificado por meio de cromatografia em coluna sílica gel (hexano/acetato etilo = 9/1 a 4/1) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados 40 mL de tolueno e 3,20 g de ácido m- cloroperbenzóico (> 65%) ao resíduo e agitados durante 30 minutos. Foram adicionados 5,20 mL de N, N-diisopropiletilamina e 2,29 g de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina ao líquido da reacção e

Agitados de um dia para outro. Foi adicionada ao líquido da reacção, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, e extraída com acetato etilo. Esta solução foi seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por meio de cromatografia em coluna sílica gel (clorofórmio/etanol = 100/1 a 100/3) e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Foram adicionados 50 mL de ácido clorídrico 4 N ao resíduo e agitados e depois a solução foi tornada alcalina com uma solução aquosa de hidróxido de sódio 4 N. 103

Esta solução foi extraída com uma solução mista de clorofórmio/isopropanol (80/20), seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e o resíduo foi cristalizado em acetato etilo para se obter 3,78 g do composto em epígrafe como um cristal amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13 ) δ : 8, 83 1 (1H, s), 7,86 (1H , t, J=6,0 Hz) r 7, 75 (1H, d, J= 8, ,2 Hz) , 7, 46 (2H, d, J= = 8, 6 Hz), 7,40 (1H, brs ) , 7,22 (1H, d r J=7, 6 H: z), 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz), 5,7 1 (1H, ddt, J=16, 8, T 10,2 , 5, 9 Hz) , 5,06 (1H, d, J=10,2 Hz) r 4, 96 (1H, d, J= = 1 6, 8 Hz) , 4,81 (2H, d, J=5, .5 Hz) , 4, 71 ( 1H, d, J=5, 9 Hz), 3, 23 (4H, brs) , 3, 14 (1H, t, J=5,5 Hz) ί 2, 64 (4H, brs), 2,40 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]473. 2) Produção de 2-alil-l- { 6[ (metilamino)metil]piridin-2-ilo}-6-{ [4 — (4 — (metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram adicionados 4,46 mL de trietilamina e 1,0 mL de cloreto de metanossulfonilo à solução de tetra-hidrofurano (120 mL) e 3.78 g do composto obtido em 1 acima e agitado. Foram adicionados 20 mL de 2,0 M de solução metilamina/tetra-hidrofurano ao líquido da reacção, os quais foram agitados durante a noite. Foi adicionada água ao líquido da reacção e extraída com acetato etílico. Esta solução foi lavada com água salina saturada, seca com sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo daí resultante foi purificado por meio de cromatografia básica em coluna sílica gel (hexano/acetato etilo = 50/50 a 0/100 para clorofórmio) para se obter 3,38 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo). 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s) , 7,81 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,72 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,46 (2H, d, 104 J=8, 8 Hz), 7,25 (1H, d, J=7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J=9,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J=17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J=10,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J=17,l, 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J=6,3

Hz), 3,91 (2H, s), 3,21 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,62 (4H, t, J=4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]486. 3) Produção de N—{ [6— (2 — alil — 6—{ [4 — (4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piridin-2-il]metilo}-N-metilmetanossulfonamida:

Foram adicionados 1,50 mL de trietilamina e 0,4 mL de cloreto de metanossulfonilo à solução de tetra-hidrofurano (50 mL) e 1,70 g do composto obtido em 2 acima e agitado. Foi adicionada água ao liquido da reacção e extraída com acetato etílico. Esta solução foi lavada com água salina saturada, seca com sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo daí resultante foi cristalizado a partir de 15 mL de acetato etilo e 10 mL de etanol para se obter 849 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 7,89 (1H, t, J=7, 8 Hz), 7,81 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,47 (1H, brs), 7,41 (2H, d, J=7,3 Hz), 6,93 (2H, d, J=8,8

Hz), 5,68 (1H, ddt, J=17,l,10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, d, J= 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,75 (2H, d, J=6,3

Hz), 4,50 (2H, s), 3,38 (4H, brs), 2,95 (3H, s), 2,92 (4H, brs), 2,91 (3H, s), 2,58 (3H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 564. Exemplo 19: 105

Produção de 2-alil-l-[-6-(2-hidroxi-l,1,2- dimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-4-(metilpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

1) Produção de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2- metilpropan-2-ol.

Num banho de gelo/acetona foram adicionados 100 mL de uma solução de tolueno de 1,01 M de hidreto de diisobutilalumínio à solução de tolueno (50 mL) de 10,72 do composto obtido no Exemplo 16-1, aquecidos até à temperatura ambiente e agitados durante 40 minutos. Com arrefecimento com gelo, foi adicionada uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio ao liquido da reacção e a camada orgânica foi separada. Esta solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada com sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por meio de cromatografia em coluna sílica gel (acetato etil) para se obter 8,74 g do composto em epígrafe como uma substância oleosa incolor. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 7,52 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,8, 1,0 Hz), 7,27 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,74 (2H, s), 1,32 (6H,s), 106 ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+ 230, 232. 2) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1- dimetiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 7,45 g do composto em epígrafe da mesma forma que no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9- 2 . . -NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8, 93 (1H, S) , 7, 86 (1H , t J= = 8,0 Hz) , 7, 60 (1H, OO 00 II >"0 Ί3 Hz) , 7 , 31 (1H , d, J= 7, 8 Hz) 5, 67 (1H, ddt , J= 17,1,10,2, 6,3 Hz) r 5, 05 ( 1H, dd J= = 10, í 1,1,0 Hz) , 4, 92 (1H, dd, J=17,1 ,1,5 Hz ), 4, r 7 9 (2H , d J= = 6,3 Hz) , 3,78 (2H, s) , 2,58 (3H, s) , 1, 37 (6H, s) ESI-MS Determinado: m/z[M+H]372. 3) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1- dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 1,4 g do composto em epígrafe como um sólido amarelo na mesma forma que no Exemplo 9-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilo— 2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) õ: 8,83 (1H, s) , 7,81 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,52-7,41 (3H, m) , 7,25 (1H, d, J=9,3 Hz), 6,92 (2H, 00 II •d T3 2,4 Hz) , 5,72 (1H, brs), 5,14-4,96 (2H brm) , 4,64 (2H, brs) , 3,79 (2H, d, J=6,3 Hz), 3,24 (4H , t 107 J=5,0 Hz), 2,65 (4H, brs), 2,41 (3H, s), 1,38 (6H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]+515.

Exemplo 20:

Produção de 1-[6-(l-hidroxi-2-metiletil)piridin-2-il-l-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Produção de 1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6- (metiltio)-2- (2-propinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4 — d]pirimidin-3-ona:

Foram adicionados 440 mg de formato de amónio e 230 mg de dicloreto de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) à solução de tetra-hidrofurano (13,6 mL) de 500 mg de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona produzida no Exemplo 9 e agitada a 90 °C durante 3 horas. O liquido da reacção foi arrefecido à temperatura ambiente, foi-lhe adicionada água destilada e extraída com uma solução mista de clorofórmio/isopropanol (80/20). Esta solução foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter 770 mg de uma substância preta amorfa. Foram adicionados 61,0 mg de hidreto de sódio à solução N,N-dimetilformamida (14,0 mL) do composto resultante e agitados durante 30 minutos. Foram adicionados 108 0,316 mL de brometo de propargilo à solução da reacção e agitados durante 3,5 horas. Foi adicionada ao líquido da reacção, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água salina saturada, e extraída com uma solução mista de clorofórmio/isopropanol (80/20). Esta solução foi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para se obter uma substância preta amorfa. A substância preta amorfa preta foi purificada por meio de cromatografia em coluna sílica gel (hexano/acetato etil) para se obter 254 mg do composto em epígrafe como um composto branco. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (1H, s) , 7,94 (2H, d, J=3, 6 Hz), 7,43 (1H, t, J=3, 6 Hz), 4,97 (2H, d, J= =2,4 Hz) , 2,62 (3H, s), 2,16 (1H, t, J=2,4 Hz), 1,59 (6H, s) . ESI- -MS Determinado: m/z[M+H]357.

Produção de 1-[6-1(hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Foram obtidos 7,3 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo na mesma forma que no Exemplo 9-3, para o qual, no entanto, o composto obtido na reacção acima foi utilizado no lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletilo— 2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona utilizada no Exemplo 9-3. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H , s) , 7, 92 (1H, d, 00 II >~D 0 Hz) , 7,87 (1H, dd, J=8, , 0, 8,0 Hz) , 7,47 (2H, d, J=7,6 Hz) , 7,35 (1H, d, J= =8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J= =7, 6 H z), 4,89 (2H, d, J= =2,0 : Hz) , 3,23 (4H , m) , 2,63 (4H, m) , 2 ,39 (3H, s) , 2, 13 (1H, t, J=2, 0 Hz), 1,59 (6H, s) . ESI-MS Determinado: m/ z[M+H]499.

Exemplo 21: 109

Produção de 2-alil-l-[6-(1-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona 1) Produção de 2-alil-l-[6-(bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Da mesma forma que no Exemplo 5-1, mas utilizando 2,6-dibromopiridina no lugar de 2-iodopiridina utilizada no Exemplo 5-1, foram obtidos 2.94 g do composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (4 0 0MHz, CDC13) õ: 8,94(1 H,s),7,95(l H,d,J=7,8Hz),7,73(1 H, t, J=8,0Hz) , 7,43(1 H, d, J=7,8Hz) , 5,69(1 H,ddt,J=17,1,10 ,2,6,3Hz),5,06(1 H, dd,J=10,2,1,2Hz),5,00(1 H, d, J=17,1 Hz) ,4,8 8(2H,d,J=6,3Hz),2,60(3H,s), 2) Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2- oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin3-ona: l-metilimidazolidin-2-ona (96 mg), iodeto de cobre (76 mg), carbonato de potássio (110 mg) e N,N'-dimetiletano- I, 2-diamina (85 pL) foram adicionados a uma solução de dioxano (5 mL) de 2-alil-l -(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (150 mg) , e agitados durante a noite num tubo selado sob calor a 100 °C. O líquido da reacção foi arrefecido, foi-lhe adicionada uma solução aquosa de amónio e extraída três vezes com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com uma solução salina saturada, depois seca com sulfato de magnésio anidro, filtrada e o solvente foi evaporado. O produto 110 bruto obtido foi purificado por meio de cromatografia em coluna sílica gel para se obter 136,4 mg do composto em epígrafe como um sólido branco. 1H-NMR (400 MHz, CDCls) δ: 8, ! 32 (1H, s), 8,26 (1H, d, 00 II >~D 4 Hz) , 7, 81 (1H, dd, J=8 ,4, 7, 6 Hz), 7,41 (1H, d, J= 7, 6 Hz) , 5, 66 (1H, ddd, J=16,8, 10, 0 , 6,4 Hz), 5,06 (1H, d, O i—1 II >~D , 0 Hz) , 4, 95 (1H, d, J: = 16, 8 Hz), 4,80 (2H, d, J= 6, 4 Hz) , 4, 01 (2H, t, J= :8,0 Hz) , 3,51 (1H, t, J= = 8,0 Hz), 2 , 94 (3H, s), 2,57 (3H, s). ESI-MS Determinado: m/z[M+H]398. 3) Produção de 2-alil-l-[-6-(3-metil-2- oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Da mesma forma como no Exemplo 5-2, mas utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina no lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)metanol]fenilo utilizado no Exemplo 02/05 e utilizando 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il) piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-diidro-3H- pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona no lugar de 2-alil-6- (metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, foram obtidos 115,6 mg do composto em epígrafe como um sólido amarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: : 8, 81 (1H, s), 8,22 (1H , d, co II •d Hz) , 7,78 (1H, dd, J=8, 4 , 8, 0 Hz) , 7,46 (2H, d, J = 8, 0 Hz) , 7,40 (1H, d, J= = 8,0 Hz) , 6, 90 (2H, • d, J= 8,0 Hz), 5, 68 (1H, ddd, J=16, o i—1 00 6, 0 H z) , 5, 04 (1H, d 0 1—1 II •d Hz) , LO (Ts (1H, d, J= 16, 8 Hz) , 4,74 (2H, r d, J=6,0 H z), 4,02 (2H, t, j= = 8,4 Hz), : 3,49 (2H, t, J= = 8,4 Hz) , 3, 02 (4H, m) , 2, 94 (3H, S) , 2, 60 (4H, m) , 2,37 (3H, s) . ESI-MS Determinado: m/z[M+H]541. 111

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da presente invenção apresentam excelente efeito inibidor da cinase Weel e, conseguinte, útil no campo da medicina, principalmente tratamento de inúmeros cancros. um por no 112

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO

Esta lista das referências citadas pelo requerente serve apenas de interesse ao leitor. Esta lista não faz parte do documento da patente europeia. Apesar da compilação cuidadosa das referências, os erros ou as omissões não podem ser excluídos e o EPO rejeita toda a responsabilidade a este respeito.

Documentos de patente citados na descrição:

US 20.050.; 250.836 i A wo 2.003.091.255 A wo 2.004.056.786 A wo 2.005.021.532 A wo 2.006.091.737 A wo 2.006.004.040 A wo 2003037872 A US 5770599 A wo 9640210 A wo 9410202 A US 5420319 A US 5959133 A US 5434254 A US 5223608 A US 5162532 A US 5247089 A

US 5191082 A 113

• US 5200524 A US 5243050 A

• US 5321140 A

• US 4604463 A US 5734056 A

• J P 4005029 B

• JP 2503143 B

Literatura não relacionada com patentes citada na descrição· Cell Proliferation, vol. 33, 261-274 • The EMBO Journal, vol. 12, 75-85 • Câncer Biology & Therapy, vol. 3, 305-313 • Câncer Research, vol. 61, 8211 -8217 • Bioorg&Med. Chem. Lett., vol. 15,1931 -1935 • T. W. Greene. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & Sons, 1999 • Journal of Medicinal Chemistry, vol. 48, 2371 - 2387 • Bioorg. & Med. Chem. Lett., vol. 14, 5793-5797 • Journal of the Chemical Society. Perkin Transaction II, vol. 3, 843 • Nitta et al. Gan to Kagaku Ryoho, 1987, vol. 14, 850-857

Lisboa, 07/10/2010

Claims (12)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de uma fórmula geral (I):

em que (aal): A1 é seleccionado a partir da seguinte fórmula

(aa1) 9 r~\ , N NR1c \_f Rlc é um átomo de hidrogénio, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle; A3 é um átomo de azoto ou é um metino ou um grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, um grupo de alquilo C1-6 ou um grupo hidroxi-alquilo Ci-6; Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno-Ci-6, em que um ou dois ou mais grupos de metileno que constituem o grupo alquileno podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilo, um grupo sulfinilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo C1-6; Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo C1-6, ou um grupo hidroxialquilo Ci_6; ou juntos formam um grupo 2 alquileno-Ci-6, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo, um grupo vinileno ou um grupo de N-(R1F)-, e/ou substituídos por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo Ci_6 ; Rlf é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci — 6 r um grupo haloalquilo Ci_6, um grupo alcenilo C2-6 ou um grupo alcanoílo-C2-7; R1 é um grupo alcenilo-C2-6 ou um grupo alcinilo C2-6; R2 é um grupo fenilo, piridilo ou tienilo, o qual pode ter um grupo de -Q4-A4 (Rlg) Rlh; A4 é um átomo de azoto ou um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo halogéneo, um grupo hidroxilo; um grupo alquilo Ci-6 ou um grupo hidroxialquilo Ci-6 ; Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno-Ci-6, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio ou um grupo carbonilo e/ou substituídos por um grupo alquilo Ci-6; Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano, um grupo hidroxilo, um grupo alquilo Ci-β, um grupo alcoxi-Ci-6-alquilo Ci-6, um grupo alcanoí I0-C2-7 r um grupo alcoxicarbonilo C2-7 ou um grupo alquilsulfonilo C1-6, ou juntos formam um grupo alquileno-Ci-6, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinilo, um grupo sulfonilo, um grupo carbonilo ou um 3 grupo de -N (R11) -, e/ou substituídos por um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo Ci_6; R11 é um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo haloalquilo Ci_6; R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo Ci_6 ou um grupo hidroxi-alquilo Ci_6 ou um sal dos mesmos. 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo em que R1 é um grupo alcenilo C2-e · 3. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal do mesmo em que R1 é um grupo alilo. 4. 0 composto de acordo com a reivindicação 2, ou um sal do mesmo em que R2 é um grupo fenilo ou piridilo com um grupo de -Q4-A4 (Rlga) Rlh. 5. 0 composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, ou um sal do mesmo, em que Rlc é um átomo de hidrogénio ou um grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle e no grupo de -Q3-A3 (Rld) Rle; (i) A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo Ci-6, Q3 é uma ligação simples, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Ci-6; ou (ii) A3 é um grupo metino opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo ou um grupo alquilo Ci-6, Q3 é um grupo alquileno-Ci-6, em que um ou dois ou mais grupos metileno que constituem o grupo alquileno-Ci-6 podem ser independentemente substituídos por um átomo de oxigénio, um grupo carbonilo ou um grupo sulfonilo e/ou substituídos por um grupo hidroxilo, e Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo ciano ou um grupo alquilo Ci_6. 4 6. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, o qual é como segue: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-l-[3(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-6-{[4-(4- metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4- metilpiperazina-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[-3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-l-piridina-2-il-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-l-[-6-1(hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4 —(4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{ [4 - (4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-alil-l-[6 —(1 — hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-([4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 5 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[ 4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{ [6—(2—alil — 6—{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metilo}-N-metilmetanossulfonamida, ou 1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4 —(4 — metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

7. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, o qual é 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-di-hidro-3H-pirazolo[3, 4- d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida.

8. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, o qual é 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil ) piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazina-1- il)fenil]amino}-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

9. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um sal do mesmo, o qual é 1-[ 6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-di-hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3- ona.

10. Composição farmacêutica que inclui uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores ou um sal do mesmo e um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis. 6

11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um sal do mesmo para utilização em terapia.

12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um sal do mesmo para tratamento do cancro.

13. Utilização de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal do mesmo, para a produção de um medicamento para o tratamento do cancro.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9 ou um sal do mesmo para utilização como um sensibilizador de radiação.

15. Preparação combinada para administração simultânea, separada ou sequencial no tratamento do cancro que inclui as duas preparações separadas (a) e (b) seguintes: (a) uma preparação que inclui, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, o composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 9 ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável; e (b) uma preparação que inclui, conjuntamente com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, um agente anticancerígeno seleccionado a partir do grupo que consiste de agentes alquilantes anticancerígenos, antimetabólitos anticancerígenos, antibióticos, anticancerígenos, os agentes anticancerígenos derivados de plantas, compostos anticancerígenos de complexos de platina coordenados, derivados de camptotecina anticancerígenos, inibidores da tirosina cinase anticancerígenos, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores da resposta biológica e outros agentes anticancerígenos, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável, em que; 7 os agentes alquilantes anticancerígenos são N-óxido de mostarda nitrogenada, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano, mitobronitol, carboquona, tiotepa, ranimustina, Nimustina, temozolomida e carmustina; os antimetabólitos anticancerígenos são metotrexato, 6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 5-fluorouracil, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato de citarabina, enocitabina, S-l, gemcitabina, fludarabina e pemetrexed dissódico; os antibióticos anticancerígenos são actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, zinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimus e valrubicina; os agentes anticancerígenos derivados das plantas são vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel e vinorelbina os complexos de platina coordenados anticancerígenos são cisplatina, carboplatina, nedaplatina e oxaliplatina os derivados anticancerígenos da camptotecina são irinotecano, topotecano e camptotecina; os inibidores da tirosina cinase anticancerígenos são gefitinib, imatinib e erlotinib os anticorpos monoclonais são cetuximab, bevacizumab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab e trastuzumab os interferões são interferão a, interferão a-2a, interferão a-2b, interferão β, interferão γ-la e interferão γ-ηΐ os modificadores de resposta biológica são crestina, lentinano, sizofirano, picibanil ou ubenimex, e 8 os outros agentes anticancerígenos são mitoxantrona, L-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octassódico, denileucina diftitox, aldesleucina, tirotropina alfa, trióxido de arsénico, bortezomib, capecitabina e goserelina

16. Composição farmacêutica que inclui, conjuntamente com um veiculo ou diluente farmaceuticamente aceitáveis, o composto de qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, ou um sal do mesmo f armaceut icamente aceitável; e um agente anticancerigeno seleccionado a partir do grupo que consiste em anticancerígenos alquilantes, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos, anticancerígenos, os agentes anticancerígenos derivados de plantas, complexos de platina coordenados anticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos, inibidores da tirosina cinase anticancerígenos, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores da resposta biológica e outros agentes anticancerígenos, em que a definição de agente anticancerígeno é igual à definição contida na reivindicação 15, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável.

17. Sensibilizador para um agente anticancerígeno que inclui a composição farmaceuticamente aceitável de acordo com a reivindicação 10, em que o agente anticancerígeno é seleccionado a partir do grupo que consiste de anticancerígenos alquilantes, antimetabolitos anticancerígenos, antibióticos 9 anticancerígenos, os agentes anticancerígenos derivados de plantas, complexos de platina coordenados anticancerígenos, anticancerígenos, derivados de camptotecina inibidores da tirosina cinase anticancerígenos, anticorpos monoclonais, interferões, modificadores da resposta biológica e outros agentes anticancerígenos, em que a definição de cada agente a mesma como definido na reivindicação 15, ou um sal do mesmo farmaceuticamente aceitável. anticancerígeno Lisboa 07/10/2010