ES2348751T3 - Derivados de dihidropirazolopirimidinona. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en la que, A1 se selecciona entre las siguientes fórmulas (aa1): **(Ver fórmula)** R1c es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e; A3 es un átomo de nitrógeno, o es una metina o grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6º un grupo hidroxi-alquilo C1-6; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-6, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituye el grupo alquileno puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-6; R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo 20 ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-6, o conjuntamente forman un grupo alquileno C1-6 , en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y / o sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-6; R1f es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alcanoílo C2-7; R1 es un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 ; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, que puede tener un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h; A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metina opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6º un grupo hidroxi-alquilo C1-6; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-6, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-6 puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y / o sustituido por un grupo alquilo C1-6; R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 o un grupo alquilsulfonilo C1-7, o conjuntamente forman un grupo alquileno C2-6, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-6puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R1i es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halo-C1-6 inferior; R5 and R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6º un grupo hidroxi-alquilo C1-6, o su sal.

Description

Campo técnico

La presente invención es útil en el campo de la medicina. Más precisamente, los derivados de dihidropirazolopirimidinona de la invención son útiles en el tratamiento de diversos cánceres como un inhibidor de la quinasa, especialmente como un inhibidor de la quinasa Weel.

Técnica antecedente

Las células tienen un mecanismo de punto de control de manera que, cuando el ADN está dañado en ellas, entonces las células detienen de manera temporal el ciclo celular y reparan el ADN dañado (Cell Proliferation, Vol. 33, p. 261 -274). En aproximadamente la mitad de los cánceres humanos, un gen supresor de cáncer, p53 está mutado o suprimido y las células por lo tanto han perdido su función de punto de control de G1. Sin embargo, tales células cancerosas todavía mantienen la función de punto de control de G2 remanente en ellas, que se considera que es un factor de reducción de la sensibilidad de las células a agentes anticáner activos por ADN y a radiaciones.

Una quinasa Weel es una tirosina quinasa que participa en el punto de control de G2 de un ciclo celular. Weel fosforila Cdc2(Cdk1) tirosina 15 que participa en el progreso de la fase a la fase M de la fase G2 en un ciclo celular, inactivando por lo tanto Cdc2 y deteniendo temporalmente el ciclo celular en la fase G2 (The EMBO Journal, Vol. 12, p. 75 -85). De acuerdo con lo anterior, en células cancerosas que han perdido la función de p53 en ellas, se considera que la función de punto de control deG2 por Weel es importante para reparar el ADN dañado de manera que se evite la muerte celular. Hasta ahora, se ha reseñado que la reducción de la expresión de Weel mediante interferencia de ARN o la inhibición de Weel por los compuestos puede incrementar la sensibilidad de las células cancerosas a adriamicina, rayos X y rayos gamma (Cancer Biology &Therapy, Vol. 3, p. 305 -313; Cancer Research, Vol. 61, p. 8211 -8217). A partir de lo anterior, se considera que un inhibidor de Weel puede inhibir

función de punto de control de G2 de células cancerosas agotadas de p53, potenciando por lo tanto la sensibilidad de las células a agentes anticáncer activos de ADN y a radiaciones.

Como un inhibidor de la quinasa Weel de bajo peso molecular, por ejemplo, conocido son los compuestos descritos en la solicitud de Estados Unidos 2005/0250836, documento WO2003/091255, Cancer Research, Vol. 61, p. 8211 -8217, o Bioorg & Med. Chem. Lett., Vol. 15, p. 1931 -1935. Sin embargo, los compuestos descritos en estas referencias difieren completamente de los compuestos de la invención en el lugar de sus estructuras.

Por otra parte, los documentos WO2004/056786 WO2005/021532 o WO2006/091737

divulgan diversos compuestos tales como dihidropirazolopiridinas que son relativamente similares a los compuestos de la invención en el lugar de sus esqueletos. Sin embargo, estas referencias ni divulgan concretamente ni sugieren ningún efecto inhibidor de la quinasa Weel de los compuestos así como los compuestos de la invención.

5

Descripción de la Invención Un objeto de la invención es proporcionar un agente anticáncer novedoso que tiene un efecto inhibidor de la quinasa, especialmente un inhibidor de la quinasa Weel. Como resultado de estudios asiduos, los presentes inventores han encontrado que los

10 compuestos de la siguiente fórmula general (I) tienen un excelente efecto inhibidor de la quinasa, especialmente un excelente efecto inhibidor de la quinasa Weel, y han completado la presente invención:

imagen1

15 en la que, A1 se selecciona entre la siguiente fórmula (aa1):

imagen1

R1c es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e;

20 A3 es un átomo de nitrógeno, o es una metina o grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituye el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un

25 grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y / o sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1f es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, que puede tener un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h; A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metina opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y / o sustituido por un grupo alquilo inferior; R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior -alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior,

o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior; R1i es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior; R5 and R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior.

Los compuestos (I) de la invención tienen un efecto inhibidor de la quinasa, especialmente un efecto inhibidor de la quinasa Weel, y por lo tanto son útiles como remedios para diversos cánceres tales como cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer úterocervical, cáncer de pelvis / ureter renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, cáncer de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, Tumor de Ewing, sarcoma de parte blanda, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin.

En particular, los compuestos (I) de la invención son útiles como remedios, por ejemplo, para cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer de ovario, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin.

La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) y sus sales, así como a sus procedimientos de producción y su uso.

Los significados de los términos usados en esta descripción se describen más adelante, y la invención se describe en más detalle más abajo en el presente documento.

"Átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo.

"Grupo alquilo inferior" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, incluyendo por ejemplo, un grupo metilo, un etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo.

"Grupo halo-alquilo inferior" significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente en el que cualquier posición sustituible está sustituida por un uno o dos o más, preferiblemente entre 1 y 3, iguales o diferenets, átomos de halógeno mencionados anteriormente, incluyendo, por ejemplo, un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2-fluoroetilo, un grupo 1,2-difluoroetilo, un grupo clorometilo, un grupo 2-cloroetilo, un grupo 1,2-dicloroetilo, un grupo bromometilo, un grupo yodometilo.

"Grupo hidroxi-alquilo inferior" significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente en el que cualquier posición sustituible está sustituida por un uno o dos o más, , preferiblemente 1 ó 2 grupos hidroxilo, incluyendo, por ejemplo, un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dihidroxietilo, un grupo 3hidroxipropilo.

"Grupo alcoxi inferior" significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, a un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo sec-butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo terc-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, un grupo hexiloxi, un grupo isohexiloxi.

"Grupo alcanoílo inferior" significa un grupo alcanoílo que tiene el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente, o que es, un grupo alcanoílo que tiene entre 2 y 7 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un

grupo isobutirilo, un grupo valerilo, un grupo isovalerilo, un grupo pivaloílo.

"Grupo alquileno inferior" significa un grupo alquileno lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno, un grupo hexametileno.

"Grupo alquenilo inferior" significa un grupo alquenilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo vinilo, un grupo 1-propenilo, un grupo alilo, un grupo isopropenilo, un grupo 3-butenilo, un grupo 2-butenilo, un grupo 1butenilo, un grupo 1-metil-2-propenilo, un grupo 1-metil-1-propenilo, un grupo 1-etil-1-etenilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 4-pentenilo.

"Grupo alquinilo inferior" significa un grupo alquinilo lineal o ramificado que tiene entre 2 y 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo etinilo, un grupo 1-propinilo, un grupo 2-propinilo, un grupo 3-butinilo, un grupo 2-butinilo, un grupo 1-butinilo, un grupo 1metil-2-propinilo, un grupo 1-etil-2-propinilo, un grupo 1-metil-2-butinilo, un grupo 4-pentinilo.

"Grupo alcoxi inferior -alquilo inferior" significa el grupo alquilo inferior mencionado anteriormente en el que cualquier posición sustituible está sustituida por uno o dos o más, preferiblemente 1 ó 2, iguales o diferentes, grupos alcoxi inferior mencionados anteriormente, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 1-metoxi-1-metiletilo, un grupo 1,2-dimetoxietilo, un grupo 3metoxipropilo.

"Grupo alcoxicarbonilo inferior" significa un grupo alcoxicarbonilo que tiene el grupo alcoxi inferior mencionado anteriormente, o que es, un grupo alcoxicarbonilo que tiene entre 2 y 7 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo, un grupo butoxicarbonilo, un grupo isobutoxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo pentiloxicarbonilo.

"Grupo alquilsulfonilo inferior" significa un grupo alquilsulfonilo lineal o ramificado que tiene entre 1 y 6 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo propilsulfonilo, un grupo isopropilsulfonilo, un grupo butilsulfonilo, un grupo sec-butilsulfonilo, un grupo isobutilsulfonilo, un grupo tercbutilsulfonilo, un grupo pentilsulfonilo, un grupo un grupo isopentilsulfonilo, un grupo hexilsulfonilo, un grupo isohexilsulfonilo.

“Sales" de los compuestos de la invención significa sales normales farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, cuando los compuestos tienen un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo,

o un grupo heterocíclico ácido tal como un grupo tetrazolilo, pueden formar sales de adición de base en el grupo carboxilo, el grupo hidroxilo o el grupo heterocíclico ácido; o cuando los compuestos tienen un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, pueden formar sales de adición de ácido en el grupo amino o su grupo heterocíclico básico.

Las sales de adición de base incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio, sales de magnesio; sales de amonio; y sales de de amina orgánica tales como sales de trimetilamina, sales de trietilamina, sales de diciclohexilamina, sales de etanolamina, sales de dietanolamina, sales de trietanolamina, sales de procaína, sales de N,N'-dibenziletilenodiamina.

Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácidos inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; y sulfonatos tales como metanosulfonatos, isetionatos, benzenosulfonatos, p-toluenosulfonatos.

"Ésteres" de los compuestos de la invención significa ésteres normales farmacéuticamente aceptables en el grupo carboxilo, si los hay, de los compuestos. Incluyen, por ejemplo, ésteres con un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo, un grupo sec-butilo, un grupo terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo neopentilo, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; ésteres con un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo fenetilo; ésteres con un grupo alquenilo inferior tal como un grupo alilo, un grupo 2butenilo; ésteres con un grupo alcoxi inferior -alquilo inferior tales como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo; ésteres con un grupo alcanoíloxi inferior -alquilo inferior tal como un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo 1-pivaloiloxietilo; ésteres con un grupo alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilmetilo, un grupo isopropoxicarbonilmetilo; ésteres con un grupo carboxi-alquilo inferior tal como un grupo carboximetilo; ésteres con un grupo alcoxicarboniloxi inferior-alquilo inferior tal como un grupo 1-(etoxicarboniloxi)etilo, un grupo 1-(ciclohexiloxicarboniloxi) etilo; ésteres con un grupo carbamoiloxi-alquilo inferior tal como un grupo carbamoiloximetilo; ésteres con un grupo ftalidilo; ésteres con un grupo (5-sustituido-2-oxo-1 ,3-dioxol-4-il)metilo tal como un grupo (5-metil-2-oxo-1,3dioxol-4-il)metilo.

Para ilustrar los compuestos de la invención más concretamente, los ejemplos de los símbolos usados en la fórmula (I) y otros se describen más adelante en más detalle.

R1 es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior.

El "grupo alquenilo inferior" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, especialmente preferiblemente un grupo alilo.

El "grupo alquinilo inferior" para R1 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo 2propinilo.

R1

Realizaciones preferidas de son, por ejemplo, un grupo alquenilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, más concretamente, un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo; más preferiblemente un grupo alilo.

Otras realizaciones preferidas de R1 son, por ejemplo, un grupo alquinilo inferior opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, más concretamente, un grupo 2-propinilo.

Especialmente un grupo alquenilo inferior tal como un grupo alilo etc. se prefiere para

R1 .

R1

es, por ejemplo, preferiblemente un grupo alilo, un grupo 2-metil-2-propenilo, un grupo 3-metil-2-butenilo, un grupo 2-propinilo, más preferiblemente un grupo alilo. R2 es un grupo fenilo, piridilo or tienilo group, que puede tener un grupo de -Q4A4(R1g)R1h

.

El "grupo fenilo, piridilo o tienilo, que puede tener un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h" R2 significa el grupo fenilo, piridilo o tienilo no sustituido anteriormente mencionado, o el grupo fenilo, piridilo o tienilo anteriormente mencionado sustituido por el grupo de -Q4-A4(R1g)R1h. El grupo puede ser igual o diferente, uno o dos o más, preferiblemente 1 ó 2 grupos de -Q4A4(R1g)R1h en cualquier posición sustituible en él.

En el grupo de -Q4-A4(R1g)R1h para el sustituyente, A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metina opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y / o sustituido por un grupo alquilo inferior; R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de N(R1i)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior.

El "el grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior" A4 significa un grupo metino no sustituido, o un grupo metino que tiene un substituyente seleccionado entre un grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior.

Uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q4 puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y / o sustituido por un grupo alquilo inferior.

5 El grupo alquileno inferior en el que R1g y R1h conjuntamente forman, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno, un grupo pentametileno. Cuando "A4" al que están unidos es un átomo de nitrógeno, pueden formar cjunto con el átomo de nitrógeno, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 1pirrolidinilo, un grupo piperidino; cuando "A4" es un grupo metino, forman junto con el grupo

10 metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo. Por encima de todo, son más preferidios un grupo 1-pirrolidinilo, un grupo piperidino, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclohexilo. Uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior anteriormente mencionado puede estar reemplazado independientemente por un átomo de

15 oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo inferior. Los ejemplos de los grupos reemplazados o sustituidos están preferiblemente seleccionados entre la siguiente fórmula (bb3'):

imagen1

20

R1i en el grupo de -N(R1i)-es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo halo-alquilo inferior. El grupo alquilo inferior para R1i es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.

R1i

25 El grupo halo-alquilo inferior para es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fluorometilo, un grupo difluorometilo. Realizaciones preferidas del grupo de -Q4-A4(R1g)R1h son, por ejemplo, como sigue:

(i) A4 es un átomo de nitrógeno, Q4 es un enlace sencillo o un grupo metileno opcionalmente

sustituido por un grupo alquilo inferior, y R1g y R1h son independientemente un átomo de 30 hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior

o un grupo alquilsulfonilo inferior;

(ii) A4 es un átomo de nitrógeno o es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un grupo carbonilo, y R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior;

(iii) A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un enlace sencillo o un grupo metileno opcionalmente reemplazado por un átomo de oxígeno, y R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo alcoxicarbonilo inferior;

(iv)

A4 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, Q4 es un enlace sencillo, y R1g y R1h conjuntamente forman un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo de -N(R1i)-; o

(v)

A4 es un átomo de nitrógeno, Q4 es un enlace sencillo, y R1g y R1h conjuntamente forman un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)-; más preferiblemente anteriormente (iii).

Más concretamente, el grupo de Q4-A4(R1g)R1h es, por ejemplo, preferiblemente un grupo amino, un grupo dimetilaminometilo, un grupo metilsulfonilamino, un grupo N-metil-Nmetilsulfonilaminometilo, un grupo carbamoilo, un grupo dimetilcarbamoilo, un grupo metilo, un grupo 1-fluoro-1-metiletilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2hidroxi-1,1-dimetiletilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 2-hidroxi-1,1-dimetilpropilo, un grupo metoxi, un grupo 2-hidroxietoxi, un grupo 1-hidroxiciclobutilo, un grupo 2-oxo-1pirrolidinilo, o un grupo 3-metil-2oxoimidazolidin-1-ilo, incluso más preferiblemente un grupo 1hidroxi-1-metiletilo etc..

R2

Realizaciones preferidas de son, por ejemplo, un fenilo o piridilo, más preferiblemente un grupo piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g) R1h .

Concretamente, por lo tanto, el grupo fenilo, piridilo o tienilo que puede tener el grupo de -Q4-A4(R1g)R1h para R2 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo fenilo, un grupo 3dimetilaminometilfenilo, un grupo 3-dimetilcarbamoilfenilo, un grupo 3-(1-hidroxi-1metiletil)fenilo, un grupo 3-tienilo, un grupo 2-piridilo, un grupo 6-amino-2-piridilo, un grupo 6(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-piridilo, un grupo 6-metil-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxi1-metiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1 ,1-dimetiletil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-2metilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-2-piridilo, un grupo 6-(2hidroxietoxi)-2-piridilo, un grupo 6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridilo, un grupo 6-(2-oxo-1-pirrolidinil)2-piridilo, o un grupo 6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)-2-piridilo, más preferiblemente un grupo 6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridilo etc.

Realizaciones preferidas de R1 y R2 en la fórmula (I) son, por ejemplo, R1 es un

alquenilo inferior o alquinilo inferior, más preferiblemente grupo alquenilo inferior, y R2 es un

fenilo o piridilo, más preferiblemente grupo piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4 (R1g) R1h .

A1 en la fórmula (I) se selecciona entre la siguiente fórmula (aa1):

imagen1

R1c en el grupo de -N(R1c)-es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3 -A3(R1d)R1e . El grupo alquenilo inferior para R1c es, por ejemplo, preferiblemente un grupo vinilo, un 15 grupo alilo.

En el grupo de -Q3-A3(R1d)R1e para R1cA3 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metino o 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede

20 estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior; R1d and R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior, o conjuntamente forman un

25 grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y / o sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior. El "grupo metino o grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo

30 hidroxilo, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior" para A3 significa un grupo metino no sustituido o grupo 1-vinil-2-ilideno, o un grupo metino o un grupo 1-vinil2-ilidene que tiene un sustituyente seleccionado entre un grupo constituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior y un grupo hidroxi-alquilo inferior.

El sustituyente es preferiblemente un grupo hidroxilo, un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo y un grupo etilo.

El grupo alquileno inferior para Q3 es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metileno, un grupo etileno, un grupo trimetileno.

Uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior para Q3 puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior.

El átomo de halógeno para R1d o R1e es, por ejemplo, preferiblemente un átomo de flúor, un átomo de cloro.

El alquilo inferior para R1d o R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo.

El grupo hidroxi-alquilo inferior para R1d o R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo.

El grupo alquileno inferior que para R1d y R1e conjuntamente forman es, por ejemplo, preferiblemente un grupo etileno, un grupo trimetileno, un grupo tetrametileno. Cuando " A3" al que se unen es un átomo de nitrógeno, entonces forman junto con el átomo de nitrógeno, un grupo 1-aziridinilo, un grupo 1-azetidinilo, un grupo 1-pirrolidinilo; cuando " A3" es un grupo metino, forman junto con el grupo metino, un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo; cuando "A3" es un grupo 1-vinil-2-ilideno, entoces forman junto con el grupo 1-vinil2-ilideno, un grupo 1-ciclobutenilo, un grupo 1-ciclopentenilo, un grupo 1-ciclohexenilo. Sobre todo, los más preferido son un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo.

Uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior anteriormente mencionado puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y / o sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior.

R1f

en el grupo de -N(R1f)-es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior. Realizaciones preferidas del grupo de -Q3 -A3 (R1d)R1e son, por ejemplo, como sigue:

(i)

A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un enlace sencillo, y R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior; o

(ii)

A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo inferior, Q3 es un grupo alquileno inferior en el que uno o dos grupos metileno que constituyen

el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un grupo hidroxilo, and R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano

o un grupo alquilo inferior; más preferiblemente anterior (i).

Más concretamente, el grupo de -Q3-A3(R1d)R1e es, por ejemplo, preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo, un grupo hidroximetilo, un grupo 1-hidroxi-1-metiletilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2metoxietilo, un grupo 2-etoxietilo, un grupo 2-hidroxi-2-metilpropilo, un grupo 3-fluoro-2hidroxipropilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo 2-metoxiacetilo, un grupo tercbutoxicarbonilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo 2-(metilsulfonil)etilo; más preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2metoxietilo, un grupo acetilo; más preferiblemente un grupo metilo..

R1c

es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo de -Q3-A3 (R1d)R1e, más preferiblemente un grupo de -Q3-A3 (R1d)R1e .

Realizaciones preferidas de A1 son, por ejemplo, un grupo 1-piperazinilo, un grupo 4metil-1-piperazinilo, un grupo 4-etil1-piperazinilo, un grupo 4-isopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-terc-butil-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclopropil-1-piperazinilo, un grupo 4-ciclobutil-1piperazinilo, un grupo 4-ciclopropilmetil-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-metoxietil)-1-piperazinilo group, un grupo 4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinilo, un grupo 4-acetil-1-piperazinilo, un grupo 4-metilsulfonil-1-piperazinilo, un grupo 4-metil-3-oxo-1piperazinilo, un grupo 4-piperidilo, un grupo 1-metil-4piperidilo, un grupo 1-(2-hidroxietil)-4piperidilo, un grupo 4-hidroxi-1-metil-4-piperidilo, más preferiblemente un grupo 4-metil-1piperazinilo, un grupo 4-etil-1-piperazinilo, un grupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinilo, un grupo 4acetil-1-piper-azinilo, un grupo 1-metil-4-piperidilo.

R5 y R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior.

Realizaciones preferidas de R5 y R6 son, por ejemplo, de manera que ambos de ellos son átomos de hidrógeno, o cualquiera de ellos es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo y un grupo etilo o un grupo hidroxialquilo inferior tal como un grupo hidroximetilo y un grupo 2-hidroxietilo.

En el compuesto de fórmula (I), R5, R6, y A1 puede estar en cualquier posición sustituible del grupo fenilo adyacente.

El grupo de la fórmula: es preferiblemente un grupo 4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 3-metil-4-(4-metil-1piperazinil)fenilo, un grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-etil-1piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-(2-hidroxietil)1-piperazinil)fenilo, un grupo 4-(4-acetil-1piperazinil)fenilo, un grupo 4-(1-metil-4-piperidil)fenilo.

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Las expresiones "cualquier posición sustituible" significa posiciones que tienen hidrógeno (s) sustituible (s) sobre átomo (s) de carbono, nitrógeno, oxígeno y / o azufre donde la substitución de hidrógeno está químicamente permitida y la substitución da como resultado un compuesto estable

En los compuestos de la invención, el reemplazo del (de los) grupo (s) metileno que constituyen el grupo alquileno inferior por diversos radicales tales como oxígeno, azufre, sulfinilo, sulfonilo, carbonilo, vinileno, e imina sustituida o no sustituida se permite en el caso que el reemplazo se permite químicamente y el reemplazo da como resultado un compuesto estable.

Dependiendo del tipo del sustituyente y su forma de sal, los compuestos de la invención pueden estar en la forma de isómeros estéreos y tautómeros tales como isómeros ópticos, diastereómeros, isómeros geométricos; y los compuestos de la invención incluyen todos esos estereoisómeros y tautómeros y sus mezclas.

La invención incluye diversos cristales, formas amorfas, sales, hidratos y solvatos de los compuestos de la invención.

Los ejemplos de los compuestos de fórmula (I) y sus sales son, por ejemplo, los compuestos y sus sales descritos en los Ejemplos; y se prefieren más los siguientes compuestos: 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il)-N,Ndimetilbenzamida, 2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3Hpirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3Hpirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3H

pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona,

2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H

pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amin0}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanesulfonamida, 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

Los procedimientos para producir los compuestos de la invención se describen más adelante.

Los compuestos (I) de la invención se pueden producir, por ejemplo, de acuerdo con los procedimientos de producción mencionados más adelante o de acuerdo con los procedimientos mostrados e los Ejemplos y Ejemplos de Producción. Sin embargo, los procedimientos de producción para los compuestos (I) de la invención no se deben limitar a los ejemplos de reacción.

Procedimiento 1 de Producción Un compuesto de una fórmula general (II):

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en la que L1 es un grupo saliente; R1p es un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo inferior; R2p es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, que puede tener un grupo de -Q4p-A4p(R1gp) 5 R1hp; Q4p es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en la que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo opcionalmente sustituido, y / o sustituido por un grupo alquilo inferior; R1gp y R1hp son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, 10 un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior -alquilo inferior, un grupo alcanoílo inferior, un grupo alcoxicarbonilo inferior o un grupo alquilsulfonilo inferior, o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente 15 protegido o un grupo de -N(R1ip)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo

inferior, se hace reaccionar con un compuesto de una fórmula general (III) o su sal:

imagen1

en la que A1p se selecciona entre la siguiente fórmula (aap 1):

imagen1

Q3p-A3p(R1dp)R1ep

R1cp es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior, o un grupo de -; A3p es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metano o un grupo 1-vinil-2-ilideno que puede estar sustituido por un grupo hidroxilo opcionalmente protegido, un grupo alquilo inferior o un 25 grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido; Q3p es un enlace sencillo o un grupo alquileno inferior, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior; R1dp y R1ep son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo opcionalmente 5 protegido, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido,

o conjuntamente forman un grupo alquileno inferior en el que dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo opcionalmente protegido, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1fP)-, y / o sustituido

10 por un grupo hidroxilo opcionalmente protegido o un grupo alquilo inferior; R1fP es un grupo protector de imino, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior, un grupo halo-alquilo

R5p R6p

inferior, un grupo alquenilo inferior o un grupo alcanoílo inferior; y son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo inferior o un grupo hidroxi-alquilo inferior opcionalmente protegido, proporcionando un compuesto de una fórmula general (IV):

15

imagen1

en la que A1p, R1p, R2p, R5p y R6p tienen los mismos significados que antes, y opcionalmente el grupo protector se retira de él para producir un compuesto de una fórmula general (I):

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en la que A1, R1, R2, R5 y R6 tienen los mismos significados que antes. El grupo saliente para L1 incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno tal como un

25 átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo; un grupo sulfonilo orgánico tal como un grupo metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo, un grupo fenilsulfonilo; y un grupo sulfoniloxi orgánico tal como un grupo metilsulfoniloxi, un grupo trifluorometilsulfoniloxi, un grupo p-tolilsulfoniloxi; preferiblemente un átomo de cloro, un grupo

metilsulfinilo, un grupo metilsulfonilo.

Este procedimiento de producción es un procedimiento general para producir los compuestos de fórmula (I).

En la reacción anterior, cuando los reactivos tienen un grupo amino, un grupo imino, un grupo hidroxilo, un grupo carboxilo, un grupo carbonilo o similares que no participan en la reacción, después el grupo amino, el grupo imino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo se puede proteger de manera adecuada con un grupo protector de amino o imino, un grupo protector de hidroxilo, un grupo protector de carboxilo o un grupo protector de carbonilo, y después de esto los reactivos se pueden hacer reaccionar, y después de la reacción, el grupo protector se puede eliminar.

No específicamente definido, "grupo protector de amino o imino" puede ser cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, incluye un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 3,4-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobenzilo, un grupo pnitrobencilo, un grupo benzohidrilo, un grupo tritilo; un grupo alcanoílo inferior tal como un grupo formilo, un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo, un grupo pivaloilo; un grupo benzoilo; un grupo arilalcanoílo tal como un grupo fenilacetilo, un grupo fenoxiacetilo; un grupo alcoxicarbonilo inferior tal como un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propiloxicarbonilo, un grupo terc-butoxicarbonilo; un grupo aralquiloxicarbonilo tal como un grupo benziloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo fenetiloxicarbonilo; un grupo alquilsililo inferior tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo alquilsulfonilo inferior tal como un grupo metilsulfonilo, un grupo etilsulfonilo; un grupo arilsulfonilo tal como un grupo bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo; y es especialmente preferiblemente un grupo acetilo, un grupo benzoílo, un grupo tertbutoxicarbonilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo metilsulfonilo.

No específicamente definido, "grupo protector de hidroxilo" puede ser cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo; un grupo alquilsililo inferior tal como un grupo trimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo; un grupo alcoximetilo inferior tal como un grupo metoximetilo, un grupo 2-metoxietoximetilo; un grupo tetrahidropiranilo; un grupo trimetilsililetoximetilo; un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo 2,3-dimetoxibencilo, un grupo o-nitrobencilo, un grupo pnitrobencilo, un grupo tritilo; un grupo acilo tal como un grupo formilo, un grupo acetilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo metoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo tritilo, un grupo trimetilsililetoximetilo, un grupo terc-butildimetilsililo,

un grupo acetilo.

No específicamente definido, "grupo protector de carboxilo" puede ser cualquiera que tenga su función. Por ejemplo, incluye un grupo alquilo inferior tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo terc-butilo; un grupo halo-alquilo inferior tal como un grupo 2,2,2-tricloroetilo; un grupo alquenilo inferior tal como un grupo alilo; un grupo aralquilo tal como un grupo bencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo pnitrobencilo, un grupo benzohidrilo, un grupo tritilo; y es especialmente preferiblemente un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo terc-butilo, un grupo alilo, un grupo bencilo, un grupo pmetoxibencilo, un grupo benzohidrilo.

No específicamente definido, "grupos protectores de carbonilo" pueden ser cualesquiera que tenga su función. Por ejemplo, incluye acetales y cetales tales como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetileno cetal.

Para la reacción del compuesto de fórmula (II) y el compuesto de fórmula (III), en general, una cantidad equimolar o excesiva molar, preferiblemente entre una cantidad equimolar a 1,5 moles del compuesto (III) se uso con relación a un mol del compuesto (II).

La reacción se logra en general en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente tolueno, benceno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido y sus disolventes mezclados.

Preferiblemente, la reacción se logra en la presencia de una base. La base incluye, por ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina; y bases inorgánicas tales como carbonato ácido de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio.

La cantidad de la base a usar puede estar en general entre una cantidad equimolar a una cantidad molar excesiva, preferiblemente entre 1 y 3 moles con relación a un mol del compuesto de fórmula (II).

La temperatura de reacción puede estar en general entre 0°C y 200°C, preferiblemente entre 20°C y 150°C.

El tiempo de reacción puede estar en general entre 5 minutos y 7 días, preferiblemente entre 30 minutos y 24 horas.

Después de la reacción, el sistema se puede procesar de una manera ordinaria para obtener un producto bruto del compuesto de fórmula (IV). Una vez obtenido, el compuesto de fórmula (IV) se purifica de una manera ordinaria, o no se purifica, opcionalmente se procesa para retirar el grupo protector del grupo amino, el grupo hidroxilo, el grupo carboxilo y el grupo carbonilo en él, opcionalmente cuando se combina de manera adecuada, produciendo por lo tanto el compuesto de fórmula (I).

El procedimiento de retirada del grupo protector varía, dependiendo del tipo del grupo protector y de la estabilidad del compuesto (I) propuesto. Por ejemplo, la desprotección se puede lograr de acuerdo con los procedimientos descritos en las referencias [véase Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª. Ed., por T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)] o de acuerdo con los procedimientos similares a ello. Por ejemplo, en el presente documento se puede emplear procedimiento de solvolisis con una ácido o una base, que comprende el procesamiento del compuesto protegido con entre 0,01 moles y una cantidad demasiado excesiva de un ácido, preferiblemente ácido trifluoroacético, ácido fórmico o ácido clorhídrico,

o con entre una cantidad equimolar a una cantidad demasiado excesiva de una base, preferiblemente hidróxido de potasio o hidróxido de calcio; y un procedimiento de reducción química con un complejo de hidruro metálico, o una reducción catalítica con un catalizador de paladio-carbono o un catalizador de níquel Raney.

Los compuestos de fórmula (I) se puede aislar y purificar fácilmente en cualquier procedimiento de separación normal. Los ejemplos del procedimiento son, por ejemplo, extracción con disolvente, recristalización, cromatografía en columna, cromatografía en capa fina preparativa.

Los compuestos se pueden convertir en sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables o de una manera ordinaria; y por el contrario, sus sales o ésteres también se pueden convertir en los compuestos libres de una manera ordinaria.

"Sales" del compuesto de fórmula (III) significan sales normales usadas en el campo de la química orgánica. Por ejemplo, cuando el compuesto tiene un grupo amino o un grupo heterocíclico básico, después su sal son sales de adición de ácido en el grupo amino o el grupo heterocíclico básico.

Las sales de adición de ácido incluyen, por ejemplo, sales de ácido inorgánico tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sales de ácidos orgánicos tales como maleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos, trifluoroacetatos; sulfonatos tales como metanesulfonatos, isetionatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos.

Los compuestos de fórmulas (II) y (III) pueden estar comercialmente disponible, o se pueden producir de acuerdo con los procedimientos descritos en las referencias [véanse los documentos WO2006/004040, WO2003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, p. 2371 -2387; Bioorg. &Med. Chem. Lett., Vol. 14, p. 5793 -5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, Vol. 3, p. 843] o de acuerdo con los procedimientos similares en ellos, o de acuerdo con los procedimientos descritos más adelante, o de acuerdo con los procedimientos descritos en los ejemplos y Ejemplos de producción, opcionalmente como se combine de manera adecuada.

Procedimiento A de producción

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5

en la que Et es un grupo etilo; L2 es un grupo saliente; Me es un grupo metilo; R1p y R2p tienen los mismos significados que antes. El procedimiento A de producción es un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (II) donde el grupo saliente para L1 es un grupo metilsulfinilo, o eso es, un compuesto 10 de fórmula (II-1).

De acuerdo con este procedimiento de producción, el compuesto de fórmula (I-1) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I) y un derivados de hidracina de fórmula (2) en la presencia de una base proporcionando un compuesto de fórmula (3), y después introducir un grupo de R1p en el compuesto (3) proporcionando un compuesto (5), y

15 finalmente oxidar en grupo metiltio en el compuesto (5) en un grupo metilsulfinilo. En la etapa de reacción del compuesto de fórmula (1) y el derivado de hidracina de fórmula (2) en la presencia de una base proporcionando el compuesto de fórmula (3), en general, entre 0,5 moles y una excesiva cantidad molar, preferiblemente entre una cantidad equimolar y 3,0 moles del derizado de hidracina (2) se usa con relación a un mol del

20 compuesto (1). En general, la reacción se logra en un disolvente inerte. El disolvente inerte es, por ejemplo, preferiblemente cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, etil éter, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mezclados.

Preferiblemente, la reacción se logra en la presencia de una base. La base incluye, por 25 ejemplo, bases orgánicas tales como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4dimetilaminopiridina; bases inorgánicas tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,

carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio.

En general, la cantidad de la base a usar está preferiblemente entre una cantidad equimolar y una cantidad excesiva molar con relación a un mol del compuesto (1). Cuando la base es líquidad, entonces la base puede servir también como disolvente.

La temperatura de reacción puede estar en general entre -78ºC y 100ºC, preferiblemente entre 20ºC y 80ºC.

El tiempo de reacción puede estar en general entre 5 minutos y 7 días, preferiblemente entre 30 minutos y 24 horas.

En la etapa de reacción del compuesto (3) y el compuesto (4) proporcionando el compuesto (5), en general, entre 0,5 moles y una cantidad excesiva molar, preferiblemente entre 2,0 moles y 5,0 moles del compuesto (4) se usa con relación a un mol del compuesto (3).

El grupo saliente para L2 está preferiblemente un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo.

En general, la reacción se puede lograr en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano, benceno, tolueno, acetonitrilo, dimetilformamida en la presencia de una base tal como hidruro de sodio, amiduro de sodio, alcóxido de sodio, o en un disolvente tal como metanol, etanol, acetonitrilo en la presencia de una base tales como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio.

En general, la temperatura de reacción está preferiblemente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y, en general, el tiempo de reacción está preferiblemente entre 1 hora y 48 horas.

Para la etapa de oxidación el grupo metiltio en el compuesto (5) produciendo el compuesto (II-1), aplicable es un procedimiento de oxidación de un grupo metiltio en un grupo metilsulfinilo o un grupo metilsulfonilo per se bien conocidos en el campo de la química orgánica. en general, por ejemplo, en un disolvente inerte tal como benceno, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, acetonitrilo o dimetilformamida, entre 0,5 moles y una cantidad excesiva molar, preferiblemente entre una cantidad equimolar y 1,5 moles de un agente oxidante tal como ácido metacloroperbenzoico u oxona se puede usar con relación a un mol del compuesto (5) para la oxidación.

La temperatura de reacción es, en general, preferiblemente entre 0ºC y el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y, en general, el tiempo de reacción está preferiblemente entre 30 minutos y 8 horas.

Los compuestos de fórmulas (1) y (2) pueden estar comercialmente disponibles, o se pueden producir de acuerdo con los procedimientos conocidos o de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos, o de acuerdo con los procedimientos similares de ellos, opcionalmente combinados adecuadamente. Procedimiento de producción B

imagen1

5

en el que M es un átomo de metal orgánico ordinario; RP es un átomo de hidrógeno, o un grupo protector de imino ; Et, M, Me, R1p y R2p tienen el mismo significado que antes. El grupo protector de imino para RP es, por ejemplo, preferiblemente un grupo bencilo, 10 un grupo parametoxibencilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benziloxicarbonilo.

El procedimiento de producción B es un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I-1). De acuerdo con este procedimiento de producción, el compuesto de fórmula (II-1) se puede producir haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (1) y un derivado de hidracina de fórmula (8) en la presencia de una base, después hidrolizar el compuesto resultante y

15 ciclarlo proporcionando un compuesto de fórmula (9), y después hacer reaccionar el compuesto (9) con un compuesto metálico orgánico de fórmula (10) en la presencia de un catalizador para introducir de esa manera un grupo de R2p en él proporcionando un compuesto (5), y finalmente oxidar el grupo metiltio en el compuesto (5) en un grupo metilsulfonilo.

En la etapa de reacción el compuesto de fórmula (1) y el derivado de hidracina de 20 fórmula (8) en la presencia de una base, en general, la cantidad del derivado de hidracina (8) a usar puede estar entre 0,5 moles y una cantidad excesiva molar, preferiblemente entre una

cantidad equimolar a 1,5 moles con relación a un mol del compuesto (1).

La reacción se puede lograr en general en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina, o una base inorgánica tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato ácido de sodio, en un disolvente inerte tal como cloruro de metileno, cloroformo, tetrahidrofurano, etil éter, benceno, tolueno, dimetilformamida, o sus disolventes mezclados.

En general, la cantidad de la base a usar está preferiblemente entre una cantidad equimolar y una cantidad excesiva molar con relación a un mol del compuesto (1). Cuando la base es líquida, la base puede servir también como disolvente.

La temperatura de reacción puede estar en general entre -78°C y 200°C, preferiblemente entre 20°C y 100°C.

El tiempo de reacción puede estar en general entre 5 minutos y 7 días, preferiblemente entre 8 horas y 24 horas.

Para la etapa de hidrólisis del compuesto obtenido en la reacción anterior, aplicable es un procedimiento of hidrólisis de carboxilatos per se bien conocidos en el campo de la química orgánica. En general, en un disolvente tales como metanol, etanol, tetrahidrofurano, dioxano, agua o en disolvente mezclado, el compuesto se puede procesar con un ácido tal como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o una base tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio o hidróxido de calcio.

En general, la temperatura de reacción está preferiblemente entre 50°C y el punto de ebullición del disolvente usado en la reacción; y en general, el tiempo de reacción está preferiblemente entre 1 hora y 48 horas.

Después de la hidrólisis, el compuesto se cicla produciendo el compuesto (9). Por esto, el líquido de reacción se puede hacer ácido después de la hidrólisis, después de lo cual la ciclación puede seguir como tal. En el caso en que la ciclación no continúe, entonces el compuesto hidrolizado se puede calentar a reflujo con calentamiento en la presencia de anhídrido acético, o el compuesto hidrolizado se puede procesar con cloruro de tionilo para lograr la ciclación propuesta del compuesto.

En la ciclación con anhídrido acético, la cantidad de anhídrido acético a usar es preferiblemente una cantidad excesiva molar, y el tiempo de reacción está, en general, preferiblemente entre 1hora y 48 horas.

En caso en el que el compuesto hidrolizado se procese con cloruro de tionilo, la cantidad de cloruro de tionilo a usar es preferiblemente una cantidad excesiva molar, y el tiempo de reacción está, en general, preferiblemente entre 1 hora y 48 horas.

Se puede lograr la etapa de reacción del compuesto (9) con el compuesto metálico

orgánico de fórmula (10) en la presencia de un catalizador introduciendo por lo tanto un grupo de R2p en él para producir el compuesto (5), usando un compuesto haluro que tiene un grupo

R2p

de en lugar del compuesto metálico orgánico de fórmula (10). Cuando se usa tal compuesto haluro, entonces el catalizador es preferiblemente un complejo yoduro de cobre (l) -diamina.

La etapa de oxidación del grupo metiltio en el compuesto (5) para producir el compuesto (II-1) se puede lograr de la misma manera que para la etapa de oxidación del grupo metiltio en el compuesto (5) produciendo el compuesto (II-1) en el procedimiento de producción

A.

El compuesto de fórmula (8) puede estar comercialmente disponible, o se puede producir de acuerdo con procedimientos conocidos o de acuerdo con los procedimientos descritos en los Ejemplos, o de acuerdo con los procedimientos similares a él, opcionalmente cuando se combinan adecuadamente.

Los ejemplos de ensayo farmacéuticos para los compuestos de la invención se muestran más adelante.

Ensayo 1 farmacéutico (efecto inhibidor de la quinasa Weel)

(1) Purificación de la quinasa Weel:

Un ADNc de la quinasa Weel con glutatión-S-transferasa (GST) condensada a su terminal amino se insertó en un vector de expresión de baculovirus para construir un baculovirus recombinante, con el que las células de una línea celular Sf9 de insecto se infectaron para alta expresión en ellas. Las células infectadas se recuperaron y se solubilizaron, y después la proteína quinasa Weel etiquetada con GST se adsorbió por una columna de glutatión, y se eluyó de la columna con glutatión, y se desaló la fracción activa en una columna desaladora proporcionando una enzima purificada.

(2) Determinación de la actividad de la quinasa Weel: En la determinación de la actividad de la quinasa Well, un péptido sintético, bromhidrato de Poli(Lys,Tyr) (Lys:Tyr (4:1)) comprado en Sigma se usó como el sustrato.

La cantidad de la mezcla de reacción fue 21,1 µl; y la composición del tampón de reacción fue tampón 50 mM Tris-HCI (pH 7,4)/10 mM cloruro de magnesio/1 mM ditiotreitol. La quinasa Weel purificada, 2,5 µg del péptido sustrato, 10 µM de adenosin trifosfato (ATP) no marcado y 1 µCi de [ATP marcado con ү-33P] (2500 Ci/mmol o más) se añadieron a ella, y se incubaron a 30°C durante 30 minutos. A continuación, 10 µl de 350 mM tampón fosfato se añadió a la mezcla de reacción para detener la reacción. El péptido sustrato se adsorbió mediante una placa de 96 pocillos con papel de filtro P81, después se lavaron unas cuantas veces con 130 mM tampón fosfato, y se contó su radiactividad con un contados de centelleo líquido. El ATP marcado con [ү-33P] se compró en Amersham Bioscience.

5 Para añadir el compuesto de ensayo al sistema de reacción, el compuesto se diluyó con dimetilsulfóxido (DMSO) para preparar una serie de diluciones. 1,1 µl de cada dilución se añadió al sistema de reacción. Como un control, 1,1 µl de DMSO se añadió al sistema de reacción. Como en la Tabla 1, los compuestos de la invención muestran una excelente actividad

10 inhibidora de Weel.

Tabla 1

Compuesto

Efecto inhibidor de Weel (CI50, nM)

Ejemplo 1

7

Ejemplo 2

7,6

Ejemplo 3

13

Ejemplo 4

18

Ejemplo 5

20

Ejemplo 9

11

Ejemplo 18

8,8

Ejemplo 20

6,3

Ejemplo 21

17

15

Ensayo 2 farmacéutico (efecto inhibidor de crecimiento de tumor)

Células humanas de cáncer de colon WiDr (conseguidas de la ATCC) se implantaron en el área subcutánea de la espalda de ratones desnudos F344/N Jcl-mu. Ocho días después 20 del implante, gemcitabina (50 mg/kg, inyección Gemzar, Eli-Lilly) se administró por vía intravenosa a ellos; y después de 24 horas, se disolvió un compuesto de ensayo en un disolvente (5 % de glucosa) y se les proporcionó mediante inyección intravenosa continua durante 8 horas. Se determine el volumen de tumor (0,5 x (diámetro mayor) x (diámetro menor) el día 0, 3, 6, 10 y 13. Día 0 significa el día en el que se administró gemcitabina. El volumen de

tumor relativo es un valor relativo, como se calcula en base al volumen de tumor de 1 el día 0. El porcentaje de crecimiento de tumos (%T/C) se obtuvo de acuerdo con la siguiente fórmula: Cuando el cambio de volumen de tumor desde el día 0 en el grupo sometido a la administración del compuesto de ensayo es más que 0 (>0):

5

% de T/C = [(cambio de volumen de tumor en los compuestos de ensayo el día 3, 6, 10, 13)/(cambio de volumen de tumor en el control el día 3, 6, 10, 13)] x 100.

Cuando el cambio de volumen de tumor el día 0 en el grupo sometido al compuesto administración es menor de (0 < 0):

10

%T/C = [(cambio de volumen de tumor en los compuestos de ensayo el día 3, 6, 10, 13)/(cambio de volumen de tumor en los compuestos de ensayo el día 0)] x 100.

Los datos del efecto de inhibición del crecimiento de tumor se muestran en la Tabla 2. Tabla 2

Compuesto

n %T/C

día 3

día 6 día 10 día 13

Control

4 100 100 100 100

Gemcitabina 50 mg/kg

4 22 31 54 65

Compuesto del Ejemplo 9, 0,75 mg/kg/hr

3 86 74 81 89

Gemcitabina + Compuesto del Ejemplo 9, 0,5 mg/kg/hr

3 -1 3 24 43

Gemcitabina + Compuesto del Ejemplo 9, 0,75 mg/kg/hr

4 -20 -37 2 14

La administración de Gemcitabina redujo el porcentaje de crecimiento de tumor, pero cuando gemcitabina se combina con el compuesto de la invención, entonces el porcentaje de crecimiento de tumor se redujo adicionalmente. En particular, en el grupo donde la dosis química era alta, los animales mostraron involución de tumor.

Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención en combinación con otro agente anticáncer aumentó el efecto del otro agente anticáncer.

Ensayo 3 farmacéutico (procedimiento de determinación de la potencia de fármaco con células (efecto de sensibilización de radiación (rayos X))

a) Reactivos:

Suero fetal bovino (FBS) se consiguió de Morgate; medio RPMI 1640 y 0,25 % de tripsina EDTA eran de Invitrogen; ensayo de ciclo más kit de reactivo de ADN era de Becton Dickinson; y filtro de red de nylon era de Millipore.

b) Células:

Células cancerosas de pulmón de células no pequeñas humanas (NCI-H1299) se consiguieron de ATCC

c) Procedimiento determinación del efecto

Células NCI-H1299 se suspendieron en medio RPMI1640 añadido a 10% de FBS, y se aplicó la suspensión de células a una placa de plástico de de 6 pocillos procesada con Nunclondelta comprado en Nunc, en una cantidad de 100.000 células/2 ml/pocillo, y se incubaron durante toda una noche en 5 % de CO2-95 % de aire a 37°C. Usando Softex's M150WE, las células se irradiaron con rayos X 5000 R, y después además se incubaron en 5 % de CO2-95 % de aire a 37°C durante 16 horas. Un compuesto de ensayo se diluyó paso a paso con DMSO, y se aplicó a una placa con las células procesadas por rayos X mostradas en él, en una cantidad de 2 µL. Esto se incubó en 5 % CO2 -95 % de aire a 37°C durante 8 horas, y después el cultivo se recogió parcialmente. Se añadió 0,25 % de trpsina a las células remanentes en la placa, en una cantidad de 600 µl, y se mantuvieron de manera estática a temperatura ambiente para preparar una única suspensión de células. La suspensión de células única y el cultivo tomado previamente se mezclaron para cada muestra, después se centrifugaron, y se retiró el sobrenadante. Se completó de esta manera el muestreo. La muestra se suspendió en un tampón (1 ml) de ensayo de ciclo más kit de reactivo de ADN, y se

congelaron y almacenaron a -80°C. La muestra almacenada se descongeló en la fecha de ensayo, se centrifugó y el sobrenadante se retiró, y esto se suspendió en ensayo de ciclo más solución A (250 µl), se dejó de manera estática a temperatura ambiente durante 10 minutos, y después solución B (150 µl) se añadió a ella y de mantuvo de manera estática además a 5 temperatura ambiente durante 10 minutos. A continuación, se añadió solución C (150 µl) a ella, se mantuvo de manera estática a 4°C durante 10 minutos, y después se filtró a través filtro de malla de nylon hasta que con lo cual la tinción de ADN completa. Usando Becton Dickinson's FACS Calibur, la cantidad de ADN en cada célula se determinó de manera cuantitativa de acuerdo con un procedimiento FACS, y se determinó la relación de las células que habían

10 provocado fragmentación de ADN.

Tabla 3

Efecto de inducción de fragmentación de ADN (H1299) (subG1, %)

Rayos X

Compuesto del Ejemplo 9 Rayos X + Compuesto del Ejemplo 9

27,1

3,9 54,8

15 Como en la Tabla 3, el compuesto de la invención tiene un excelente efecto de inducción de fragmentación de ADN a las células cancerosas (NCI-H1299) derivadas de seres humanos. Como se ha mencionado anteriormente, el compuesto de la invención en combinación

20 con rayos X aumentó el efecto de los rayos X. Los compuestos de fórmula (I) se pueden administrar por vía oral o parenteral, y después se formuló en preparaciones adecuadas para tales modos de administración, los compuestos se pueden usar como composiciones farmacéuticas y agentes anticáncer. El término "cáncer" como se define en esta memoria descriptiva incluye diversos

25 sarcoma y carcinoma e incluye cáncer sólido y cáncer hematopoyético. El cáncer sólido como se define en el presente documento incluye, por ejemplo, tumor cerebral, cáncer cervicocerebral, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer

30 rectal, cáncer de ovario, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer úterocervical, cáncer de pelvis / uréter renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, tumor de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, Tumor de Ewing, sarcoma de parte blanda. Por otra parte, el cáncer hematopoyético incluye, por ejemplo, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, policitemia vera, linfoma maligno, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodgkin.

El término "tratamiento de cáncer" como se define en esta memoria descriptiva significa que el agente anticáncer se administra a un caso de cáncer case de manera que inhiba el crecimiento de células cancerosas en el caso. Preferiblemente, el tratamiento da como resultado regresión del crecimiento de cáncer, o eso es, reduce el tamaño de un cáncer detectable. Más preferiblemente, el tratamiento da como resultado una desaparición completa de cáncer.

Los compuestos de la invención se espera que sean eficaces especialmente para cáncer sólido humano. El cáncer sólido humano incluye, por ejemplo, cáncer de cerebro, cáncer cervicocerebral, cáncer de esófago, cáncer de tiroides, cáncer de células pequeñas, cáncer de células no pequeñas, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de estómago, cáncer de vesícula biliar/conducto biliar, cáncer de hígado, cáncer de páncreas, cáncer de colon, cáncer rectal, cáncer de ovario, coriocarcinoma, cáncer de cuerpo uterino, cáncer úterocervical, cáncer de pelvis / uréter renal, cáncer de vejiga, cáncer de próstata, cáncer de pene, cáncer de testículos, cáncer fetal, cáncer de Wilms, cáncer de piel, melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, Tumor de Ewing, sarcoma de parte blanda, leucemia aguda, leucemia linfática crónica, leucemia mielocítica crónica, linfoma de Hodgkin.

La composición farmacéutica y agente anticáncer de la invención puede contener vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Aquí, el "vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable" se refiere a excipientes [por ejemplo, grasas, cera de abejas, polioles semi-sólidos y líquidos, aceites naturales o hidrogenados, etc.]; agua (por ejemplo, agua destilada, particularmente agua destilada para inyección, etc.), solución salina fisiológica, alcohol (por ejemplo, etanol), glicerol, polioles, solución acuosa de glucosa, manitol, aceites vegetales, etc.); aditivos [por ejemplo, agente de extensión, agente disgregante, ligando, lubricante, agente humectante, estabilizante, emulsionante, dispersante, conservante, edulcorante, colorante, agente sazonador o aromatizante, agente de concentración, diluyente, sustancia tampón, disolvente o agente solubilizante, compuesto químico para lograr el efecto almacenamiento, sal para modificar la presión osmótica, agente de revestimiento o antioxidante], y similares.

Con relación a cada preparación de la composición farmacéutica y agente anticáncer de la invención, se pueden seleccionar diversas formas de preparación, y sus ejemplos incluyen preparaciones orales tales como comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos o líquidos, o preparaciones parenterales líquidas tales como soluciones o suspensiones, supositorios, ungüentos y similares.

Las preparaciones sólidas se pueden preparar en la forma de comprimido, cápsula, gránulo y polvo sin ningún aditivo, o prepararse usando vehículos apropiados (aditivos). Los ejemplos de tales vehículos (aditivos) pueden incluir sacáridos tales como lactosa o glucosa; almidón de maíz, trigo o arroz; ácidos grasos tales como ácido esteárico; sales inorgánicas tales como metasilicato aluminato de magnesio o fosfato de calcio anhidro; polímeros sintéticos tales como polivinilpirrolidona o polialquilen glicol; alcoholes tales como alcohol estearílico o alcohol bencílico; derivados de celulosa sintéticos tales como metilcelulosa, carboximetilcelulosa, etilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa; y otros aditivos convencionalmente usados tales como gelatina, talco, aceite vegetal o goma arábiga.

Estas preparaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas, gránulos y polvos pueden en general contener, por ejemplo, 0,1 a 100% en peso, y preferiblemente 5 a 98% en peso, del compuesto de la Fórmula (I) anterior como ingrediente activo, basado en el peso total de la preparación.

Las preparaciones líquidas se producen en las formas de suspensión, jarabe, inyección e infusión por goteo (fluido intravenoso) usando aditivos apropiados que se usan convencionalmente en preparaciones líquidas, tales como agua, alcohol o un aceite derivado de plantas tal como aceite de soja, aceite de cacahuete y aceite de sésamo.

En particular, cuando la preparación se administra por vía parenteral en una forma de inyección intramuscular, inyección intravenosa o inyección subcutánea, disolvente o diluyente apropiado se puede ejemplificar por agua destilada para inyección, una solución acuosa de clorhidrato de lidocaína (para inyección intramuscular), solución salina fisiológica, solución acuosa de glucosa, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, líquido para inyección intravenosa (por ejemplo, una solución acuosa de ácido cítrico, citrato de sodio y similares) o una solución electrolítica (para infusión por goteo intravenosa e inyección intravenosa), o una solución mixta de las mismas.

Tal inyección puede estar en una forma de una solución disuelta previamente, o en una forma de polvo per se o polvo asociado con un vehículo adecuado (aditivo) que se disuelve en el momento de uso. El líquido de inyección puede contener, por ejemplo, 0,1 a 10% en peso de un ingrediente activo basado en el peso total de la preparación.

Las preparaciones líquidas tales como suspensión o jarabe para administración oral puede contener, por ejemplo, 0,1 a 10% en peso de un ingrediente activo basado en el peso total de la preparación.

La preparación se puede realizar por una persona experta en la técnica de acuerdo con procedimientos convencionales o técnicas comunes. Por ejemplo, una preparación se puede llevar a cabo, si la preparación es una preparación oral, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invención con una cantidad apropiada de lactosa y llenando esta mezcla en cápsulas de gelatina duras que son adecuadas para la administración oral. Por otra parte, la preparación se puede llevar a cabo, si la preparación que contiene el compuesto de la invención es una inyección, por ejemplo, mezclando una cantidad apropiada del compuesto de la invención con una cantidad apropiada de 0,9% solución salina fisiológica y llenando esta mezcla en viales para inyección.

Los compuestos de la invención se pueden usar, opcionalmente combinados con cualquier otro agente útil para tratamiento de diversos cánceres o con radioterapia. Los ingredientes individuales para tal combinación se pueden administrar en diferentes momentos

o al mismo tiempo en forma de preparaciones divididas o una preparación durante el plazo de tratamiento. De acuerdo con lo anterior, la invención se debe interpretar que incluye todos los modos de administración al mismo tiempo o en momentos diferentes, y la administración en esta invención se debe interpretar así. El alcance de la combinación del compuesto de la invención y cualquier otro agente útil para las enfermedades anteriormente mencionadas deben incluir, en principio, cualquier y cada una de sus combinaciones con cualquiera y cada uno de los agentes farmacéuticos útiles para el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas.

Terapia de radiación en sí misma significa un procedimiento ordinario en el campo de

tratamiento of cáncer. Para la terapia de radiación, se pueden empelar diversas radiaciones tales como rayos X, rayos ү, rayos de neutrones, haz de electrones, haz de protones; y fuentes de radiación. En una terapia de radiación más popular, se usa un acelerador lineal para irradiación con radiaciones externas, rayos ү.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con terapia de radiación para potenciar el efecto terapéutico en la terapia de radiación; y los compuestos pueden por lo tanto ser útiles como un sensibilizante de radiación en el campo de tratamiento de cáncer.

Otro aspecto de los compuestos de la invención es que los compuestos son también útiles como un sensibilizante para cuales quiera otros agentes anticáncer en el campo de tratamiento of cáncer.

Los compuestos de la invención se pueden combinar con la terapia de radiación y / o combinarse con cualesquiera otros agentes anticáncer descritos más adelante y su uso para tratamiento of cáncer.

"Sensibilizante" para terapia de radiación o agente anticáncer como se define en el presente documento significa un agente médico que, cuando se usa cuando se combina con terapia de radiación y / o quimioterapia con un agente anticáncer, puede de manera aditiva o sinérgica aumentar el efecto terapéutico de esa terapia de radiación y / o quimioterapia.

Los agentes que están en las preparaciones combinadas en la invención pueden teenr cualesquiera formas seleccionadas de cualquier manera, y se pueden producir de la misma manera que para las preparaciones anteriormente mencionadas. El agente combinado que comprende el compuesto de la invención y algún otro agente anticáncer se puede producir fácilmente por los expertos en la técnica de acuerdo con procedimientos ordinarios o técnicas convencionales.

La combinación anteriormente mencionada incluye no solamente las composiciones de la invención que contienen otra sustancia activa sino también aquellos que contienen dos o más sustancias activas diferentes. Existen muchos ejemplos de la combinación de la composición de la invención y uno o dos o más sustancias activas seleccionadas entre los remedios para las enfermedades anteriormente mencionadas.

Los agentes a combinar con las composiciones incluyen, por ejemplo, un agente anticáncer seleccionados entre el grupo constituido por agentes alquilantes anticáncer, antimetabolitos anticáncer, antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de plantas, compuestos de coordinación de platino anticáncer, derivados de camptotecina anticáncer, inhibidores de la tirosina quinasa anticáncer, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de respuesta biológica y otros agentes anticáncer así como su (s) sal (es) o éster (es) farmacéuticamente aceptable (s).

La expresión "agente alquilante anticáncer " como se usa en la presente memoria descriptiva se refiere a un agente alquilante que tiene actividad anticáncer, y el término "agente alquilante" en el presente documento en general se refiere a un agente que proporciona un grupo alquilo en la reacción de alquilación en el que un átomo de hidrógeno de un compuesto orgánico está sustituido con un grupo alquilo. El término "agente alquilante anticáncer" se puede ejemplificar mediante N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida o carmustina.

La expresión "antimetabolito anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un antimetabolito que tiene actividad anticáncer, y el término "antimetabolito" en el presente documento incluye, en un amplio sentido, substancias que altera el metabolismo normal y substancias que inhiben el sistema de transferencia electrónica para evitar la producción de intermedios ricos en energía, debido a sus similitudes estructurales o funcionales con los metabolitos que son importantes para organismos vivos (tales como vitaminas, coenzymas, aminoácidos y sacáridos). El término "antimetabolitos anticáncer" se puede ejemplificar por metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina o disodio pemetrexado, y se prefieren citarabina, gemcitabina y similares.

La expresión "antibiótico anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un antibiótico que tiene actividad anticáncer, y el "antibiótico" en el presente documento incluye sustancias que se producen mediante microorganismos e inhiben el crecimiento celular y otras funciones de microorganismos y de otros organismos vivos. El término "antibiótico anticáncer" se puede ejemplificar por actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, zinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimus o valrubicina, y se prefieren doxorubicina, mitomicina C y similares.

La expresión "agente anticáncer derivado de planta" como se usa en la memoria descriptiva incluye compuestos que tienen actividades anticáncer que se originan de plantas, o los compuestos preparados mediante la aplicación de modificación química a los compuestos anteriores. El término "agente anticáncer derivado de planta" se puede ejemplificar por vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina, y los preferidos son etopósido y similares.

La expresión "derivado de camptotecina anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a compuestos que están estructuralmente relacionados con camptotecina e inhiben el crecimiento de células cancerosas, incluyendo camptotecina per se. El término "derivado de camptotecina anticáncer" no está particularmente limitado a, pero se puede ejemplificar por, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecán, irinotecán o 9aminocamptotecina, siendo preferida camptotecina. Además, irinotecán se metabolizó in vivo y muestra efecto anticáncer como SN-38. El mecanismo de acción y la actividad de los derivados de camptotecina se creen que son virtualmente los mismos a los de camptotecina (por ejemplo, Nitta, et aI., Gan to Kagaku Ryoho, 14,850 -857 (1987)).

La expresión " compuesto de coordinación de platino anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiera a un compuesto de coordinación de platino que tiene actividad anticáncer, y el término "compuesto de coordinación de platino" en el presente documento se refiere a un compuesto de coordinación de platino que proporciona platino en forma de ion. Los compuestos de platino preferidos incluyen cisplatino; ion de cis-diaminadiacuoplatino (II); cloruro de cloro(dietilenotriamina)-platino (II); dicloro(etilenodiamina)-platino (II); diamina(1, 1ciclobutanedicarboxilato) platino (II) (carboplatin); espiroplatino; iproplatino; diamina(2etilmalonato) platino (II); etilendiaminamalonatoplatino (II); aqua(1,2diaminodiciclohexano)sulfatoplatino (II); aqua(1,2-diaminodiciclohexano) malonatoplatino (II); (1,2-diaminociclohexano)malonatoplatino (II); (4-carboxiftalato)(1,2-diaminociclohexano) platino (II); (1,2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platino (II); (1,2diaminociclohexano)oxalatoplatino (II); ormaplatino; tetraplatino; carboplatino, nedaplatino y oxaliplatino, y se prefiere cisplatino. Además, otros compuesto de coordinación de platino anticáncer mencionados en la memoria descriptiva se conocen y están comercialmente disponibles y / o se pueden producir por los expertos en la técnica mediante técnicas convencionales.

La expresión "inhibidor de la tirosina quinasa anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un inhibidor de tirosina quinasa que tiene actividad anticáncer, y el término "inhibidor de la tirosina quinasa" en el presente documento se refiere a una sustancia química que inhibe "tirosina quinasa" que transfiere un grupo ү-fosfato de ATP a un grupo hidroxilo de una tirosina específica en proteína. El término "inhibidor de la tirosina quinasa anticáncer." Se puede ejemplificar por gefitinib, imatinib o erlotinib.

La expresión "anticuerpo monoclonal" como se usa en la memoria descriptiva, que también se conoce como anticuerpo clonal, se refiere a un anticuerpo producido por una célula que produce anticuerpo monoclonal, y sus ejemplos incluyen cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab y trastuzumab.

El término "interferón" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un interferón que tiene actividad anticáncer, y es una glicoproteína que tiene un peso molecular de aproximadamente 20.000 que se produce y se secreta por la mayoría de las células animales tras infección viral. No tiene solamente el efecto de inhibición de crecimiento viral sino también diversos mecanismos efectores inmune incluyendo inhibición de crecimiento de células (en particular, células tumorales) y potenciación de la actividad de las células destructoras naturales, que se designan de esta manera como un tipo de citoquina. Los ejemplos de "interferón" incluyen interferón α, interferón α-2a, interferón α-zb, interferón β, interferón ү-1a e interferón ү-n1.

La expresión "modificador de respuesta biológica" como se usa en la memoria descriptiva es la denominada modificador de respuesta biológica o BRM y es en general el término genérico para las sustancias o fármacos para modificar la defensa de mecanismos de organismos vivos o respuestas biológicas tal como supervivencia, crecimiento o diferenciación de células de tejido con el fin de dirigirlas para que sean útiles para un individuo contra tumor, infección u otras enfermedades. Los ejemplos del "modificador de respuesta biológica"

incluyen krestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex.

La expresión "otro agente anticáncer" como se usa en la memoria descriptiva se refiere a un agente anticáncer que no pertenece a ninguno de los agentes descritos anteriormente que tienen actividades anticáncer. Los ejemplos del "otro agente anticáncer" incluyen mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodium, denileukin diftitox, aldesleukina, tirotropina alfa, trióxido arsénico, bortezomib, capecitabina, y goserelina.

Las expresiones anteriormente descritas "agente alquilante anticáncer", " antimetabolito anticáncer", "antibiótico anticáncer ", "agente anticáncer derivado de platas", " coordinación de coordinación de platino anticáncer ", "derivado de camptotecina anticáncer ", "inhibidor de la tirosina quinasa anticáncer ", "anticuerpo monoclonal ", "interferón", "modificador de respuesta biológica" y "otro agente anticáncer" son todos conocidos y están o bien comercialmente disponibles o se pueden producir por los expertos en la técnica mediante procedimientos conocidos per se o mediante procedimientos convencionales. El procedimiento para la preparación de gefitinib se describe, por ejemplo, en el documento USP No. 5.770.599; el procedimiento para la preparación de cetuximab se describe, por ejemplo, en el documento WO 96/40210; el procedimiento para la preparación de bevacizumab se describe, por ejemplo, en el documento WO 94/10202; el procedimiento para la preparación de oxaliplatino se describe, por ejemplo, en el documento USP números 5.420.319 y 5.959.133; el procedimiento para la preparación de gemcitabina se describe, por ejemplo, en los documentos USP números 5.434.254 y 5.223.608; y el procedimiento para la preparación de camptotecina se describe en los documentos USP números. 5.162.532, 5.247.089, 5.191.082, 5.200.524,

5.243.050 y 5.321.140; el procedimiento para la preparación de irinotecán se describe, por ejemplo, en el documento USP Nº 4.604.463; el procedimiento para la preparación de topotecán se describe, por ejemplo, en el documento USP Nº 5.734.056; el procedimiento para la preparación de temozolomida se describe, por ejemplo, en el documento JP-B Nº 4-5029; y el procedimiento para la preparación de rituximab se describe, por ejemplo, en el documento JP-W Nº 2-503143.

Los agentes alquilantes anticáncer anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por los siguientes: N-óxido de mostaza de nitrógeno de Mitsubishi Pharma Corp. como Nitromin (nombre comercial); ciclofosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nombre comercial); ifosfamida de Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide (nombre comercial); melfalan de GlaxoSmithKline Corp. como Alkeran (nombre comercial); busulfan de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Mablin (nombre comercial); mitobronitol de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nombre comercial); carboquona de Sankyo Co., Ltd. como Esquinon (nombre comercial); tiotepa de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Tespamin (nombre comercial); ranimustina de Mitsubishi Pharma Corp. como Cymerin (nombre comercial); nimustine de Sankyo Co., Ltd. como Nidran (nombre comercial); temozolomida de Schering Corp. como Temodar (nombre comercial); y carmustine de Guilford Pharmaceuticals Inc. como Gliadel Wafer (nombre comercial).

Los antimetabolitos anticáncer anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: metotrexato de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Methotrexate (nombre comercial); 6-mercaptopurina ribósido de Aventis Corp. como Thioinosine (nombre comercial); mercaptopurina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leukerin (nombre comercial); 5-fluorouracilo de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como 5-FU (nombre comercial); tegafur de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. as Futraful (nombre comercial); doxifluridine from Nippon Roche Co., Ltd. as Furutulon (nombre comercial); carmofur de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nombre comercial); citarabina de Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cilocide (nombre comercial); citarabina ocfosfato de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Strasid (nombre comercial); enocitabina de Asahi Kasei Corp. como Sanrabin (nombre comercial); S-1 de Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. como TS-1 (nombre comercial); gemcitabina de Eli Lilly &Co. como Gemzar (nombre comercial); fludarabina de Nippon Schering Co., Ltd. como Fludara (nombre comercial); y pemetrexed disodio de Eli Lilly & Co. como Alimta (nombre comercial).

Los antibióticos anticáncer anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. como Cosmegen (nombre comercial); doxorubicina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como adriacin (nombre comercial); daunorubicina de Meiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomicyn; neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. as Neocarzinostatin (nombre comercial); bleomicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bleo (nombre comercial); pepromicina de Nippon Kayaku Co, Ltd. como Pepro (nombre comercial); mitomicina C de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Mitomycin (nombre comercial); aciarubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Aciacinon (nombre comercial); pirarubicina de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Pinorubicin (nombre comercial); epirubicia de Pharmacia Corp. como Pharmorubicin (nombre comercial); zinostatina estimalamer de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nombre comercial); idarubicina de Pharmacia Corp. como Idamycin (nombre comercial); sirolimus de Wyeth Corp. como Rapamune (nombre comercial); y valrubicina de Anthra Pharmaceuticals Inc. como Valstar (nombre comercial).

Los agentes anticáncer anteriormente mencionados derivados de plantas están

comercialmente disponibles como se ejemplifica por lo siguiente: vincristina, de Shionogi & Co., Ltd. como Oncovin (nombre comercial); vinblastina de Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Vinblastine (nombre comercial); vindesina de Shionogi &Co., Ltd. como Fildesin (nombre comercial); etopósido de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Lastet (nombre comercial); sobuzoxano de Zenyaku Kogyo Co., Ltd. como Perazolin (nombre comercial); docetaxel de Aventis Corp. como Taxsotere (nombre comercial); paclitaxel de Bristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nombre comercial); y vinorelbina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine (nombre comercial).

Los compuestos de coordinación de platino anticáncer anteriormente mencionado están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: cisplatino de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Randa (nombre comercial); carboplatino de Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatin (nombre comercial); nedaplatino de Shionogi &Co., Ltd. como Aqupla (nombre comercial); y oxaliplatino de SanofiSynthelabo Co. como Eloxatin (nombre comercial).

Los derivados de camptotecina anticáncer anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: irinotecán de Yakult Honsha Co., Ltd. como Campto (nombre comercial); topotecán de GlaxoSmithKline Corp. como Hycamtin (nombre comercial); y camptotecina de Aldrich Chemical Co., Inc., Estados Unidos.

Los inhibidores de la anticáncer tirosina quinasa anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: gefitinib de AstraZeneca Corp. como Iressa (nombre comercial); imatinib de Novartis AG como Gleevec (nombre comercial); y erlotinib de OSI Pharmaceuticals Inc. como Tarceva (nombre comercial).

Los anticuerpos monoclonales anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: cetuximab de Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux (nombre comercial); bevacizumab de Genentech, Inc. como Avastin (nombre comercial); rituximab de Biogen Idec Inc. como Rituxan (nombre comercial); alemtuzumab de Berlex Inc. como Campath (nombre comercial); y trastuzumab de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nombre comercial).

Los interferones anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: interferón α de Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. como Sumiferon (nombre comercial); interferón α -2a de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nombre comercial); interferón α-2b de Schering-Plough Corp. como Intron A (nombre comercial); interferón β de Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. como IFNβ (nombre comercial); interferón ү-Ia de Shionogi & Co., Ltd. como Imunomax-ү (nombre comercial); e interferón ү-n1 de Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. como Ogamma (nombre comercial).

Los modificadores de respuesta biológica anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: krestin de Sankyo Co., Ltd. como krestin (nombre comercial); lentinan de Aventis Corp. como Lentinan (nombre comercial); sizofiran de Kaken Seiyaku Co., Ltd. como Sonifiran (nombre comercial); picibanil de Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nombre comercial); y ubenimex de Nippon Kayaku Co., Ltd. como Bestatin (nombre comercial).

Los otros agentes anticáncer anteriormente mencionados están comercialmente disponibles, como se ejemplifica por lo siguiente: mitoxantrona de Wyeth Lederle Japan, Ltd. como Novantrone (nombre comercial); L-asparaginasa de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Leunase (nombre comercial); procarbazina de Nippon Roche Co., Ltd. como Natulan (nombre comercial); dacarbazina de Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Dacarbazine (nombre comercial); hidroxicarbamida de Bristol-Myers Squibb Co. como Hydrea (nombre comercial); pentostatina de Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nombre comercial); tretinoina de Nippon Roche Co., Ltd. como Vesanoid (nombre comercial); alefacept de Biogen Idec Inc. como Amevive (nombre comercial); darbepoetina alfa de Amgen Inc. como Aranesp (nombre comercial); anastrozol de AstraZeneca Corp. como Arimidex (nombre comercial); exemestano de Pfizer Inc. como Aromasin (nombre comercial); bicalutamida de AstraZeneca Corp. como Casodex (nombre comercial); leuprorelina de Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nombre comercial); flutamida de Schering-Plough Corp. como Eulexin (nombre comercial); fulvestrant de AstraZeneca Corp. como Faslodex (nombre comercial); pegaptanib octasodio de Gilead Sciences, Inc. como Macugen (nombre comercial); denileukin diftitox de Ligand Pharmaceuticals Inc. como Ontak (nombre comercial); aldesleukina de Chiron Corp. como Proleukin (nombre comercial); tirotropina alfa de Genzyme Corp. como Thyrogen (nombre comercial); trióxido arsénico de Cell Therapeutics, Inc. como Trisenox (nombre comercial); bortezomib de Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nombre comercial); capecitabina de Hoffmann-La Roche, Ltd. como Xeloda (nombre comercial); y goserelina de AstraZeneca Corp como Zoladex (nombre comercial).

Los compuestos de la invención se pueden usar en un procedimiento para el tratamiento de cáncer, que comprende la administración a un sujeto en necesidad del mismo de una cantidad del compuesto de la invención terapéuticamente eficaz o su sal o éster.

La unidad terapéutica preferida puede variar de acuerdo con, por ejemplo, la vía de administración del compuesto de la invención, el tipo del compuesto de la invención usado, y la forma de dosificación del compuesto de la invención usado; el tipo, la vía de administración y forma de dosificación del otro agente anticáncer usado en combinación; y el tipo de células a tratar, la condición del paciente, y similares. El tratamiento óptimo en las condiciones dadas se puede determinar por los expertos en la técnica, basado en la unidad terapéutica convencional

y / o basado en el contenido de la presente memoria descriptiva.

La unidad terapéutica para el compuesto de la invención puede variar de acuerdo con, específicamente, el tipo de compuesto usado, el tipo de composición de combinación, frecuencia de aplicación y el sitio específico a tratar, gravedad de la enfermedad, edad del paciente, diagnosis del doctor, el tipo de cáncer, o similares. Sin embargo, como un ejemplo de referencia, la dosis diaria para un adulto puede estar en un intervalo entre, por ejemplo, 1 a

1.000 mg en el caso de administración oral. En el caso de administración parenteral, preferiblemente administración intravenosa, y más preferiblemente infusión por goteo intravenosa, la dosis diaria puede estar dentro de un intervalo de, por ejemplo, 1 a 100 mg/m2 (área de superficie corporal). Aquí, en el caso de infusión por goteo intravenosa, la administración se puede llevar a cabo de manera continua, por ejemplo, 1 a 48 horas. Además, la frecuencia de administración puede variar dependiendo del procedimiento de administración y síntomas, pero es, por ejemplo, de una a cinco veces al día. Como alternativa, se puede emplear la administración intermitente de manera periódica tal como la administración cada día diferente, administración cada dos días o similares así como el procedimiento de administración. El peryodo de retirada de medicación en el caso de administración parenteral es, por ejemplo, 1 a 6 semanas.

Aunque la unidad terapéutica para el otro agente anticáncer usado en combinación con el compuesto de la invención no se limita particularmente, se puede determinar si se necesita, por los expertos en la técnica de acuerdo con la bibliografía conocida. Los ejemplos pueden ser como sigue.

La unidad terapéutica de 5-fluorouracilo (5-FU) es tal que, en el caso de administración oral, por ejemplo, 200 a 300 mg al día se administra de una vez a tres veces de manera consecutiva, y en el caso de inyección, por ejemplo, 5 a 15 mg/kg al día se administra una vez

al día durante los primeros 5 consecutivos mediante inyección intravenosa o infusión por goteo intravenosa, y después 5 a 7,5 mg/kg se administra una vez cada dos días mediante inyección intravenosa o infusión por goteo intravenosa (la dosis se puede incrementar o disminuir de manera apropiado).

La unidad terapéutica de S-1 (Tegafur, Gimestat y Ostat potasio) es tal que, por ejemplo, la dosis inicial (dosis única) se establece para la siguiente cantidad estándar de acuerdo con el área de superficie del cuerpo, y se administra por vía oral dos veces al día después del desayuno y después de la cena, durante 28 días consecutivos, seguido de la retirada de la medicación durante 14 días. Esto se establece como un curso de administración, que se repite. La cantidad inicial estándar por área de superficie corporal unitaria (equivalente Tegafur) es 40 mg en una administración para un área menor de 1,25 m2; 50 mg en una administración para un área de 1,25 m2 hasta menos de 1,5m2; 60 mg en una administración para un área de 1,5 m2 o más. Esta dosis aumenta o disminuye de manera apropiada dependiendo de la condición del paciente.

La unidad terapéutica para gemcitabina es, por ejemplo, 1 g como gemcitabina/m2 en una administración, que se administra mediante infusión por goteo intravenosa durante un período de 30 minutos, y una administración por semana se continúa durante 3 semanas, seguido de la retirada de la medicación en la cuarta semana. Esto se establece como un curso de administración, que se repite. La dosis disminuye de manera apropiada de acuerdo con la edad, síntoma o desarrollo de los efectos secundarios.

La unidad terapéutica para doxorubicina (por ejemplo, doxorubicina clorhidrato) es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, 10 mg (0,2 mg/kg) (título) se administra una vez al día mediante administración intravenosa de una sola inyección durante 4 a 6 días consecutivos, seguido de retirada de la medicación durante 7 a 10 días. Esto se establece como un curso de administración, que se repite dos o tres veces. Aquí, la dosis total es preferiblemente 500 mg (título)/m2 (área de superficie corporal) o menos, y se puede aumentar

o disminuir de manera apropiada dentro del intervalo.

La unidad terapéutica para etopósido es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, 60 a 100 mg/m2 (área se superficie corporal) al día se administra durante 5 días consecutivos, seguido de la retirada de la medicación durante tres semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada). Esto se establece como un curso de administración, que se repite. Mientras tanto, en el caso de administración oral, por ejemplo, 175 a 200 mg al día se administra durante 5 días consecutivos, seguido de la retirada de la medicación durante tres semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada). Esto se establece como un curso de administración, que se repite.

La unidad terapéutica para docetaxel (docetaxel hidrato) es tal que, por ejemplo, 60 mg como docetaxel/rn2 (área se superficie corporal) se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenosa durante un período de 1 hora o más en un intervalo de 3 a 4 semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada).

La unidad terapéutica de paclitaxel es tal que, por ejemplo, 210 mg/m2 (área se superficie corporal) se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenosa durante un período de 3 horas, seguido de la retirada de la medicación durante al menos 3 semanas. Esto se establece como un curso de administración, que se repite. La dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada.

La unidad terapéutica para cisplatino es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, 50 a 70 mg/m2 (área se superficie corporal) se administra una vez al día, seguido de la retirada de la medicación durante 3 semanas o más (la dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada). Esto se establece como un curso de administración, que se repite.

La unidad terapéutica para carboplatino es tal que, por ejemplo, 300 a 400 mg/m2 se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenosa durante un período de 30 minutos o más, seguido de la retirada de la medicación durante al menos 4 semanas (la dosis se puede aumentar o disminuir de manera apropiada). Esto se establece como un curso de administración, que se repite.

La unidad terapéutica para oxaliplatino es tal que 85 mg/m2 se administra una vez al día mediante inyección intravenosa, seguido de la retirada de la medicación durante semanas. Esto se establece como un curso de administración, que se repite.

La unidad terapéutica para irinotecán (por ejemplo, clorhidrato de irinotecán) es tal que, por ejemplo, 100 mg/m2 se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenosa durante 3 ó 4 veces en un intervalo de una semana, seguido de la retirada de la medicación durante al menos dos semanas.

La unidad terapéutica para topotecán es tal que, por ejemplo, 1,5 mg/m2 se administra una vez al día mediante infusión por goteo intravenosa durante 5 días, seguido de la retirada de la medicación durante al menos 3 semanas.

La unidad terapéutica para ciclofosfamida es tal que, por ejemplo, en el caso de inyección intravenosa, 100 mg se administra una vez al día mediante inyección intravenosa durante días consecutivos. Si el paciente lo puede tolerar, la dosis diaria se puede incrementar hasta 200 mg. La dosis total es 3.000 a 8.000 mg, que se puede aumentar o disminuir de manera apropiada. Si es necesario, se puede aumentar o infundir por vía intramuscular, intratorácica o intratumoral. Por otra parte, en el caso de administración oral, por ejemplo, 100 a 200 mg se administra al día.

La unidad terapéutica para gefitinib es tal que 250 mg se administra por vía oral una vez al día.

La unidad terapéutica para cetuximab es tal que, por ejemplo, 400 mg/m2 se administra el primer día mediante infusión por goteo intravenosa, y después 250 mg/m2 se administra cada semana mediante infusión por goteo intravenosa.

La unidad terapéutica para bevacizumab es tal que, por ejemplo, 3 mg/kg se administra cada semana mediante infusión por goteo intravenosa.

La unidad terapéutica para trastuzumab es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, una vez al día, 4 mg como trastuzumab/kg (peso corporal) se administra inicialmente, seguido de infusión por goteo intravenosa de 2 mg/kg durante un período de 90 minutos o más

cada semana a partir de la segunda administración.

La unidad terapéutica para exemestano es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, 25 mg se administra por vía oral una vez al día después de la comida.

La unidad terapéutica para leuprorelina (por ejemplo, leuprorelina acetato) es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto, 11,25 mg se administra por vía subcutánea en 12 semanas.

La unidad terapéutica para imatinib es tal que, por ejemplo, típicamente para un adulto en la fase crónica de leucemia mielógena crónica, 400 mg se administra por vía oral una vez al día después de la comida.

La unidad terapéutica para una combinación de 5-FU y leucovorina es tal que, por ejemplo, 425 mg/m2 de 5-FU y 200 mg/m2 de leucovorina se administran desde el primer día hasta el quinto día mediante infusión por goteo intravenosa, y este curso se repite en un intervalo de 4 semanas.

La invención se describe más concretamente con referencia a los siguientes ejemplos y Ejemplos de producción, que, sin embargo, no se pretende que restrinjan el alcance de la invención.

En cromatografía en capa fina en los Ejemplos y los Ejemplos de producción, Silica gel60F254 (Merck) se usó para la placa, y se usó un detector de UV para detección. WakogelTM C-300 o C-200(Wako Pure Chemical Industries) o NH (Fuji Silysia Chemical) se usó para gel de sílice en columna. En espectrometría EM, se usó JMS-SX102A (JEOL) o QUATIROII (Micromass). En espectrometría RMN, se usó dimetilsulfóxido como es estándar interno en una solución pesada de dimetilsulfóxido; se usó un espectrómetro de Gemini-300 (300 MHz; Varian), VXR-300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 40 MHz; Varian) o Inova 400(400 MHz; Varian); y todos los valores δ están en ppm.

Los significados de las abreviaturas en RMN se mencionan a continuación.

s: singlete δ: doblete dd: doble doblete

t: triplete dt: doble triplete

q: cuartete

m: multiplete

a: ancho

J: constante de acoplamiento Hz: hercio

DMSO-d6: dimetilsulfóxido pesado

Ejemplo de Producción 1: Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dl]pirimidin-3-ona 1) 1-alilhidracinacarboxilato de terc-butiIo:

250 g de hidracinacarboxilato de terc-butilo se añadió a solución en tolueno (3 l) de 280 g de anhídrido ftálico. Usando un separados de agua Dean-Stark, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Esto se enfrió hasta temperatura ambiente, el sólido formado se recogió mediante filtración obteniendo 516 g de (1 ,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2il)carbamato de bruto.

520 g de carbonato de potasio, 43,3 g de cloruro de benciltrietilammonio y 250 ml de bromuro de alilo se añadieron en ese orden a solución en acetonitrilo (3,5 l) del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. 1,5 l de agua se añadió a la solución de reacción, y la fase de acetonitrilo se separó y se concentró. Se añadió un litro de agua al residuo y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo, y la fase de acetato de etilo se lavó con solución salina acuosa saturada, y después se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y el sólido incoloro precipitado se lavó con hexano y se secó obteniendo 460 g de alil(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)carbamato de terc-butilo bruto.

Con enfriamiento en un baño de hielo, 100 ml de metilhidracina se añadió a solución en tetrahidrofurano (3,0 l) del compuesto anterior, después se reestablece hasta temperatura ambiente, y se agita durante 18 horas. La materia insoluble precipitada se recogió mediante filtración, y después de concentró el filtrado. Una mezcla de disolvente de hexano/acetato de etilo (3/1) se añadió al resto, y la materia insoluble precipitada se recogió mediante filtración. Esta operación se repitió cinco veces, después el filtrado se concentró a presión reducida, es residuo resultante se destiló a presión reducida obteniendo 211 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido. IEP-EM encontrado: m/z [M+H]+ 173,4.

2) Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

260 ml de N,N-diisopropiletilamina y 106 g de la hidracina obtenida en el 1 anterior se añadieron a solución en tetrahidrofurano (1,5 l) de 142 g de 4-cloro-2-(metiltio)piridina-5carboxilato de etiIo, y se agitó con calentamiento a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la solución de reacción se evaporó a presión reducida, y se añadieron 500 ml de dietil éter al residuo, y el sólido precipitado se separó mediante filtración. El filtrado se evaporó a presión reducida, el residuo se enfrió en un baño de hielo, 400 ml de ácido trifluoroacético se añadió gradualmente al mismo, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después a 70°C durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida, 500 ml de etanol se añadió a la misma y se enfrió en un baño de hielo, y 1,0 l de solución 6 N de hidróxido de sodio se añadió a la misma y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se enfrió en un baño de hielo, la solución de reacción se hizo ácida con 400 ml de ácido clorhídrico concentrado, y después se evaporó a presión reducida. El residuo se repartió en cloroformo y agua, y la fase de cloroformo se extrajo, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato sódico anhidro. Se retiró el disolvente por evaporación a presión reducida, y el sólido de color Amarillo formado se recogió mediante filtración, se lavó con etanol y dietil éter, y se secó obteniendo 99,1 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (1,0H, s a), 5,83 (1,0H, ddt, J = 17,1, 9,8, 5,4 Hz), 5,13 (1,0H, d, J = 9,8 Hz), 5,06 (1,0H, d, J = 17,1 Hz), 4,34 (2,0H, d, J = 5,4 Hz), 2,51 (3,0H, s), IEPEM Encontrado: m/z [M+H]+ 223.3.

Ejemplo de Producción 2:

Producción de 6-(metiltio)-1-fenil-12-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

60 ml de trietilamina se añadió a solución en tetrahidrofurano (200 ml) de 25 g de 4cloro-2-(metiltio) pirimidina-5-carboxilato de etilo y 12,7 ml de fenilhidracina, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró a presión reducida, se añadió agua al residuo, después se lavó con éter, y se hizo ácido con solución acuosa 5 N de ácido clorhídrico añadido al mismo. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, y se lavó con agua y 2-propanol obteniendo 10,8 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 12,18 (1 H, s), 9,02 (1 H, s), 8,13 (2H, dd, J = 8,8, 1,0 Hz), 7,52 (2H, td, J = 7,1, 1,6 Hz), 7,26 (1 H, tt, J = 7,1, 1,0 Hz), 2,61 (3H, s), IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 259,1.

Ejemplo 1: Producción de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenillamino}-3-oxo-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-dlpirimidin1-il)-N,N-dimetilbenzamida

imagen1

1) Producción de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo:

20 ml de piridina se añadió a una solución en cloroformo de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltio)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6,1 g de acetato de cobre (II) y 10 g de ácido [3(metoxicarbonil)]fenilbórico, y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. Solución acuosa de amoníaco al 30 % y solución salina acuosa saturada se añadieron al líquido de reacción en ese orden, y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada, después se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por evaporación. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 6,7 g de 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metiIo en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,92 (1H, s), 8,11 -8,06 (2H, rn), 7,65 -7,59 (2H, rn), 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,13 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,45 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,51 (3H, s).

2) Producción de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1il]benzoato de metilo:

A 0°C, 6,5 g de ácido m-cloroperbenzoico se añadió a una solución en cloroformo de 6,7 g del compuesto obtenido en la reacción anterior, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio al líquido de reacción, y se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20). La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente se retiró por evaporación obteniendo 5,6 g de 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo bruto.

3) Producción de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H

pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo:

0,87 g de 4-(4-metil-1-piperazinil)anilina y 2 ml de N,N-diisopropiletilamina se añadieron a una solución en tolueno de 1,7 g del producto bruto obtenido en la reacción anterior, y se agitó a 70°C durante 12 horas. El disolvente se retiró por evaporación, y el producto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin1-il]benzoato de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,81 (1H, s), 8,18-8,13 (1H, m), 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,66 7,56 (2H, m), 7,45 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,97 (3H, s), 3,26 -3,21 (4H, rn), 2,72 -2,64 (4H, rn), 2,43 (3H, s a).

4) Producción de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin1-il)-N,N-dimetilbenzamida:

Solución acuosa 1 N de hidróxido de sodio se añadió a una solución en 1,4dioxano/metanol (50/50) de 2,2 g de 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2

dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]benzoato de metilo, y se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esto se neutralizó con ácido clorhídrico 1 N, y el disolvente se retiró por evaporación obteniendo un ácido carboxílico libre del éster de partida. A una solución en N,Ndimetilformamida del ácido carboxílico resultante, se añadieron 1,67 g de clorhidrato de 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, 1,18 g de 1-hidroxibenzotriazol, y 11 ml de solución 1,0 M de dimetilamina/tetrahidrofurano, y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y agua se añadieron al líquido de reacción, se extrajo con cloroformo/isopropanol (80/20), y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanol) obteniendo 560 mg de 3-(2-alil-6-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-1-il)-N,Ndimetilbenzamida en forma de un sólido de color amarillo pálido. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,81 (1H, s), 7,57 -7,51 (2H, rn), 7,49 -7,38 (4H, rn), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,32 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99 -2,92 (4H, m), 2,84 -2,71 (4H, m), 2,50 (3H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.

Ejemplo 2: Producción de 2-aliil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-(3-tienil)-1,2

dihidro-3Hpirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona

17,5 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el que, sin embargo, ácido 3-tienilbórico se usó en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)jfenilbórico usado en el Ejemplo 1-1, y [5-amino-2-(4metilpiperazin-1-il)fenil]metanol se usó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il) anilina usada en el Ejemplo 1-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 7,17 -7,63 (6H, m), 5,65 -5,77 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,98 -3,06 (4H, m), 2,50 -2,76 (4H, m), 2,39 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 478.

Ejemplo 3:

Producción de 2-aliil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de ácido 3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenilbórico:

En una atmósfera de nitrógeno con enfriamiento con hielo, 5,29 ml de 3'bromoacetofenona se añadió a 25 ml de de solución 2 M de yoduro de metil magnesio/dietil éter y 100 ml de dietil éter, y se agitó durante 20 minutos. Se añadieron agua y 2 N ácido clorhídrico al líquido de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 2(3-bromofenil)propan-2-ol bruto.

En una atmósfera de nitrógeno, 33 ml de solución 1,66 M de n-butil litio/hexano se añadió gota a gota a solución en tetrahidrofurano (200 ml) del compuesto obtenido a -60°C o inferior, y se agitó durante 20 minutos. Se añadió 11,08 ml de triisopropoxiborano al líquido de reacción, y se agitó durante 30 minutos. Se añadió agua al líquido de reacción, se lavó con dietil éter, y la fase acuosa resultante se hizo ácida con solución de ácido fosfórico al 10%. Esto se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y se recogió el cristal resultante obteniendo 3,13 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,96 (2H, s), 7,88 (1H, s a), 7,60 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,93 (1H, s), 1,43 (6H, d, J = 13,7 Hz).

2) Producción de 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-dj pirimidin-3-ona:

35,2 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 1-1 a 1-3, para el que, sin embargo, el anterior ácido bórico se usó en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)jfenilbórico usado en el Ejemplo 1-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,80 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,47 (2H, d, J = 4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 -7,28 (1H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,0, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,98 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,21 (4H, t, J = 4,1 Hz), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1,62 (6H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 500.

Ejemplo 4: Producción de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro-3H-pirazolo[3 4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4djpirimidin3-ona:

2,9 ml de cloruro de metanesulfonilo y 11 ml de N,N-diisopropiletilamina se añadieron en ese orden a solución en cloroformo (50 ml) de 3,0 g de 2-alil-1-[3-(hidroximetil)fenil]-6(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona que se había obtenido mediante el uso de ácido [3-(hidroximetil)fenil]bórico en lugar de ácido [3-(metoxicarbonil)]jfenilbórico usado en el Ejemplo 1-1, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Líquido de reacción se lavó con 0,5 N ácido clorhídrico, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 2-alil-1-[3-(metilsulfoniloximetil)fenil]-6-(metiItio)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona bruta en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

20 ml de solución 2 M de dimetilamina/tetrahidrofurano se añadió a solución en tetrahidrofurano (100 ml) de 1,5 g del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniendo 2,5 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,90 (1H, s), 7,53-7,26 (4H, m), 5,73-5,62 (1H, m), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,44 (2H, d, J = 3,7 Hz), 3,49 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,27 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z M+H]+356,1.

2) Producción de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona:

Solución 4 N de ácido clorhídrico/acetato de etilo se añadió a 100 mg del compuesto obtenido en el anterior 1, se añadió a temperatura ambiente, y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo clorhidrato de 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil) fenil]-6(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona.

70 mg de ácido m-cloroperbenzoico se añadió a solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) del compuesto anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Líquido de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 2alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metilsulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona en forma de un sólido de color blanco.

50 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0.1 ml of N,N-diisopropiletilamina se añadieron en ese orden a solución en dimetilsulfóxido/tolueno (1/10, 10 ml) del compuesto anterior, y se añadió a 120°C durante 15 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, se añadió agua al mismo, y se extrajo con acetato de etilo y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y se separó el residuo y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) obteniendo 11,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,80 (1H, s), 7,48 -7,33 (6H, rn), 6,87 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,80 5,60 (1H, rn), 5,09 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H, s), 3,18 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,37 (3H, s), 2,28 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.

Ejemplo 5: Producción de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona

imagen1

1) Producción de 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

2,4 ml de N,N'-dimetiletilenodiamina se añadió a solución en 1,4-dioxano (50 ml) de 4,44 g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 3,80 g of copper(l) iodide, 5.33 9 of 2-yodopiridina and 3.80 g de carbonato de potasio, y se agitó durante toda una noche a 95°C. Líquido de reacción se enfrió, se añadió al mismo amoníaco acuoso y se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y se cristalizó con acetato de etilo obteniendo 5,15 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (1H, s), 8,52 (1H, d, J = 5,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7,29 -7,25 (1H, rn), 5,68 (1H, ddt, J = 17,0, 10,2,6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 300. 2) Producción de 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2dihidro-3H-25 pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona:

796 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %) se añadió a solución en tolueno (20 ml) de 898 mg de 2-alil6-(metiltio)-1-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, y se agitó durante 30 minutos. 1,60 ml de N,N-diisopropiletilamina, 800 mg de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1il)fenil]metanol y 10 ml de tetrahidrofurano se añadieron al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a líquido de reacción, y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100). El cristal resultante se volvió a cristalizar en etanol obteniendo 941 mg del compuesto del título en forma de un cristal de color blanco.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,84 (1H, s), 8,53 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, dd, 7,88 (1H, dd, J = 8,8, 7,6 Hz), 7,87 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (1H, s), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, dd, J = 8,8, 4,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4,5,6 Hz), 5,50 (1H, s), 5,01 (1H, d, 10,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,79 (2H, s), 4,79 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,01 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,37 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 472.

Ejemplo 6: Producción de 2-alil-1-(6-ammopiridin-2-il)-6-U3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro-3Hpirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona

1) Producción de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]-2piridinil}imidedicarboxilato de di-terc-butilo:

2,00 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 5-1, para el que, sin embargo, (6-bromopiridin-2il)imidedicarboxilato de di-terc-butilo se usó en lugar de 2-yodopiridina usado en el Ejemplo 5-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,92 (1H, s), 7,92 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,63 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2,6,3 Hz), 5,03 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,82 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,51 (18H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.

2) Producción de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona

53 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %) se añadió a solución en tolueno (2 ml) de 103 mg de {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-2,3-dihidro-1H-pirazolo[3,4-djpirimidin-1-il]-2piridinillimidedicarboxilato de di-terc-butilo, y se agitó durante 30 minutos. 0,105 ml de N,Ndiisopropiletilamina y 49 mg de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina se añadieron al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió al líquido de reacción, acetato de etilo se añadió a la misma para extracción, el extracto resultante se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo =1/1 a 0/1). Después de concentrar, se obtuvieron 93,2 mg de un sólido de color blanco.

2 ml de ácido trifluoroacético se añadió al compuesto obtenido, se agitó, y se añadió al mismo carbonato ácido de sodio, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina

acuosa, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 51,8 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,81 (1H, s), 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, s), 7,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2,5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,58 (2H, s), 2,95 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,66 (4H, s), 2,42 (3H, s), 2,31 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 412.

Ejemplo 7: Producción de 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

966 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 6-1 a 6-2, para el que, sin embargo, 4-(4-metilpiperazin-1il)anilina se usó en lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usado en el Ejemplo 6-2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,80 (1H, s), 7,59 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,39 (1H, s a), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H, d, 30 J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2,5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,57 (2H, s), 3,20 (4H, t, J = 5,1 Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,38 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 458. Ejemplo 8:

Producción de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)methil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona 1) Producción de 2-alil-1-[6-(hidroximetil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4djpirimidin-3-ona:

3.40 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco de la misma manera que en el Ejemplo 5-1, para el que, sin embargo, (6-bromopiridin-2-il)metanol se usó en lugar de 2-yodopiridina usado en el Ejemplo 5-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,76-5,66 (1H, rn), 5,07 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,0 Hz), 4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,84-4,77 (4H, rn), 2,58 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 330.

2) Producción de clorhidrato de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)methil]-2-piridinil}-6-(metiltio)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona:

1,16 ml de trietilamina y 0,451 ml de cloruro de metanesulfonilo se añadieron a solución en tetrahidrofurano (20 ml) de 1,37 9 del compuesto obtenido en el anterior 1, y se agitó durante 30 minutos, y después 6 ml de solución 2,0 M dimetilamina/tetrahidrofurano se añadió a líquido de reacción y se agitó durante 8 horas. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, y se concentró a presión reducida. 10 ml de acetato de etilo y 1,5 ml de solución 4 N de ácido clorhídrico-dioxano se añadieron al residuo resultante, después el disolvente se concentró a presión reducida, y el residuo se cristalizó con metanol/dietil éter obteniendo 1,50 g del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (1H, s), 7,36 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 1 0,2,1,5 Hz), 4,14 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,00 (2H, dt, J = 6,0, 1.3 Hz), 3,75 (2H, s), 2,14 (6H, s), 1,78(3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 357.

3) Producción de 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

65 mg de ácido m-cloroperbenzoico se añadió a solución en N,N-dimetilformamida (2 ml) de 100 mg del compuesto obtenido en el anterior 2, y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Líquido de reacción se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 2-alil-1-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-(metilsulfinil)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona bruta en forma de un sólido de color blanco.

40 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina y 0,1 ml de N,N-diisopropiletilamina se añadieron en ese orden a solución en dimetilsulfóxido/tolueno (1/10, 10 ml) de 40 mg del compuesto anterior, y se añadió a 120°C durante 15 horas. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, se añadió agua al mismo, se extrajo con acetato de etilo, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y el residuo se separó y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (acetato de etilo) obteniendo 8,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 7,82 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz),

7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 6,3 Hz), 5,74-5,63 (1H, rn),

5,00 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,89 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 20 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,64

5 (2H, s), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,64 (4H, d, J = 4,4 Hz), 2,39 (3H, s), 2,34 (6H, s). IEP-EM

Encontrado: m/z [M+H]+ 500.

Ejemplo 9: Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-[[4-(4-metilpiperazin-110 il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

imagen1

1) Producción de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol:

15 En una atmósfera de nitrógeno, 30 ml de 3 M yoduro de metil magnesio/dietil éter se añadió 300 ml de solución en dietil éter de 8,72 g de 6-bromopiridina-2-carboxilato de metilo. Se añadieron agua y 2 N ácido clorhídrico al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Estos se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina

20 acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 8,51 g de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol bruto en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,56 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,38 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,36 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 1,55(6H, s).

25 IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 216, 218.

2) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

12,89 g del compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 5-1, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la reacción anterior se usó en lugar de 2yodopiridina usado en el Ejemplo 5-1. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,95 (1H, s), 7,91 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,81 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,59 (4H, s), 1,59 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ : 358.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-di-5 hidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

817 mg de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %) se añadió a solución en tolueno (20 ml) de 1,10 g del producto anterior, y se agitó durante 20 minutos. 1,61 ml de N,Ndiisopropiletilamina y 706 mg de 4-(4-metilpiperazin-1-il) anilina se añadieron al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió al líquido de reacción, se extrajo con acetato de etilo, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. El disolvente se retiró por evaporación, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 1/1 a 0/1, acetato de etilo/etanol =98/2). Después de concentrar, esto se volvió a cristalizar en acetato de etilo obteniendo 1,20 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, dd, J = 8,0, 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, s a), 7,48 15 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0,6,5 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,73 (4H, s a), 2,44 (3H, s), 1,59 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 501.

Ejemplo 10:

Producción de 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]12-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

50,3 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-1 a 9-3, para el que, sin embargo, 4-(4-etil-1piperazinil)anilina se usó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usado en el Ejemplo 9-3.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 -5,64 (1H, rn), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (1H, s a), 3,23 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,65 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,51 (2H, c, J = 7,3 Hz), 1,59 (6H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.

Ejemplo 11:

Producción de 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona

66,4 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-1 a 9-3, para el que, sin embargo, 4-(4-acetil-1piperazinil)anilina se usó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usada en el Ejemplo 9-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 -5,65 (1H, m), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,03 -3,95 (1H, m), 3,80 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (2H, t, J = 4,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,16 (3H, s), 1,59 (6H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 529.

Ejemplo 12: Producción de 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1metiletil)piridin-2-il]-12-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona

40 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-1 a 9-3, para el que, sin embargo, 2-[4-(4-aminofenil)-1piperazinil]etanol se usó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usado en el Ejemplo 9-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,76 -5,65 (1H, rn), 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,03 -3,95 (1H, m), 3,69 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,73 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,59 (6H, s), IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 531.

Ejemplo 13: Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-dihidro3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de 1-(6-bromo-2-pirimidinil)ciclobutanol:

En una atmósfera de nitrógeno a -10°C, 10,8 ml de solución 2,66 M de n-butil litio/hexano se añadió gota a gota 16 ml de 0,9 M de solución de cloruro de nbutilmagnesio/tetrahidrofurano, y solución en tolueno (60 ml) de 9,48 g de 2,6-dibromopiridina se añadió gota a gota a la misma a 0°C o menos. El líquido de reacción se agitó durante 1,5 horas, después se enfrió en un baño de hielo/acetona, y se añadió 5,0 g de ciclobutanona al mismo -50°C o menor. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron agua 2 N ácido clorhídrico al líquido de reacción, y la fase orgánica se separó, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columen de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 20/1 a 4/1) obteniendo 5,30 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ:7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 2,53-2,48 (4H, rn), 2,12-2,01 (1H, rn), 1,91-1,82 (1H, rn), IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 228, 230.

2) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin3-ona:

1,44 g del compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 9-2, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (1H, s), 7,95 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 2,56 -2,50 (4H, m), 2,15 -2,03 (1H, m), 1,97 -1,84 (1H, m). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 370.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

80,8 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-35 2-piridinil]-6-(metiltio)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usado en el Ejemplo 9-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 12,2, 8,3 Hz), 7,48 (1H, s a), 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,70 (1H, tdd, J = 5,9, 17,1, 10,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,20 (1H, s), 3,24 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65 (4H, s a), 2,53 (4H, t, J = 8,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m), 1,96-1,84 (1H, rn).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 513.

Ejemplo 14: Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-di-45 hidro-3H-pryazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de 1-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol:

En una atmósfera de nitrógeno, 400 ml de tetrahidrofurano que contiene 31 ml de diisopropilamina se enfrió en un baño de hielo seco/acetona, y 82,7 ml de solución 2,66 M de n-butil litio/hexano se añadió a la misma, y 50 ml de tetrahidrofurano que contiene 34,4 g de 6bromopicolina se añadió gota a gota a la misma s -70°C o menor. Después de la adición, se añadieron 29,4 ml de acetona a la misma a -60°C o menor. Después de agitar durante 35 minutos, se añadió agua al líquido de reacción, y el disolvente orgánico se concentró a presión reducida. Esto se extrajo con dietil éter, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar a presión reducida, el residuo se purificó mediante destilación obteniendo 27,60 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H, s), 1,23 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ :230, 232.

2) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

20,70 g del compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 9-2,

para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,93 (1H, s), 7,84 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3 Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 1 0,2,1,0 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 Hz), 4,77 (2H, d, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,25 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 372.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1,06 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usado en el Ejemplo 9-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 7,79 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,66 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78-5,62 (1H, rn), 5,13-4,94 (2H, rn), 4,63 (2H, s), 3,23 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,98 (2H, 20 s), 2,64 (4H, s), 2,40 (3H, s), 1,24 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.

Ejemplo 15: Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-[[4-(1-metilpiperidin-4il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

36,8 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 14-1 a 14-3, para el que, sin embargo, 4-(1-metilpiperidin4-il)anilina se usó en lugar de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina usado en el Ejemplo 14-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,85 (1H, s), 7,89 -7,76 (2H, brm), 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,77 -5,64 (1H, m a), 5,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,6 Hz), 4,71 -4,58 (2H, m a), 3,05 (2H, d, J = 11,2 Hz), 2,99 (2H, s), 2,56-2,45 (1H, rn), 2,38 (3H, s), 2,21 -2,07 (2H, rn), 1,95 -1,81 (4H, rn), 1,24 (6H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 514.

Ejemplo 16: Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato de etilo:

En una atmósfera de nitrógeno, 100 ml de tetrahidrofurano que contenía 14 ml de diisopropilamina se enfrió en un baño de hielo seco-acetona, y 38 ml de solución 2,66 M de nbutil litio/hexano se añadió al mismo para preparar diisopropilamiduro de litio. Esto se añadió gota a gota a 100 ml de tetrahidrofurano que contiene 4,55 ml de 6-bromopicolina y 6,06 ml de carbonato de dietilo, a -60°C o menor. Después de agitar durante 20 minutos, 6,23 ml de yoduro de metilo se añadió al mismo y se calentó hasta temperatura ambiente. Se añadió agua al líquido de reacción, se extrajo con dietil éter, se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 8/1) obteniendo 10,72 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 4,16 (2H, c, J = 7,0 Hz), 1,59 (6H, s), 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 0,00 (1H, d, J = 3,4 Hz). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 272, 274.

2) Producción de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,3-dimetilbutan-2-01:

En una atmósfera de nitrógeno, 13 ml de solución 2 M de yoduro de metil magnesio/dietil éter se añadió a solución en dietil éter (20 ml) de 2,72 g de 2-(6-bromopiridin-2il)-2-metilpropionato de etilo con enfriamiento en un baño de hielo. Líquido de reacción se añadió a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se añadieron al mismo agua y solución acuosa al 10% de ácido fosfórico, se extrajo con dietil éter, se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada, y después se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 8/1) obteniendo 1,47 g del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1,38 (6H, s), 1,09 (6H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 258, 260.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1,2-trimetilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona:

74,5 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-2 a 15 9-3, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,81 (1H, s a), 7,45 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), 5,71 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,63 (2H, s), 3,24 (4H, s), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1,47 (6H, s),1,09 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 543.

Ejemplo 17:

Producción de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]1,2-dihidro-25 3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona

Con enfriamiento con hielo, 0,012 ml de trietilamina y 12,4 mg de cloruro de ácido 4clorobutirico se añadieron a solución en tetrahidrofurano (1 ml) de 20 mg del compuesto obtenido en el Ejemplo 7, 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona, y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de reacción, se extrajo con cloroformo, y la fase orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, el residuo resultante se disolvió en 1 ml de N,Ndimetilformamida, y 5 mg de terc-butóxido de potasio se añadió al mismo y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió solución de cloruro amónico saturado a la mezcla de reacción, se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada y se secó con sulfato sódico anhidro. El disolvente se retiró por evaporación a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de capa fina preparativa cloroformo/metanol = 10/1) obteniendo 5 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 8,34 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,85 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,49 -7,34 (1H, brm), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 8,8

Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,13 -4,04 (2H, m), 3,30 -3,20 (4H, m), 2,76 -2,61 (6H, m), 2,42 (3H, s), 2,21 -2,09 (2H, m). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 526.

Ejemplo 18:

Producción de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-djpirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanesulfonamida

1) Producción de 2-alil-1-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-djpirimidin-3-ona:

1,36 g de imidazol y 1,81 g de terc-butil(cloro)dimetilsilano se añadieron a solución en N,N-dimetilformamida (30 ml) de 3,.29 g del compuesto obtenido en el Ejemplo 8-1, y se agitó durante toda una noche. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con dietil éter. Esto se lavó con solución salina acuosa saturada, y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Después se concentró a presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 9/1 a 4/1), y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. Se añadieron 40 ml de tolueno y 3,20 g de ácido m-cloroperbenzoico (> 65 %) al residuo, y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron 5,20 ml de N,N-diisopropiletilamina y 2,29 g de 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina al líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio se añadió a líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/etanol = 100/1 a 100/3), y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida. 50 ml de 4 N ácido clorhídrico se añadió al residuo, y se agitó, y después la solución se hizo alcalina con solución acuosa 4 N de hidróxido de sodio. Esto se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20), se secó con sulfato de magnesio anhidro, el disolvente se retiró por evaporación, y el residuo se cristalizó en acetato de etilo obteniendo 3,78 g del compuesto del título en forma de un cristal de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 6,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,40 (1H, s a), 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2,5,9 Hz), 5,06 (1H, d, J = 1 0,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,81 (2H,

d, J = 5,5 Hz), 4,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (4H, s a), 3,14 (1H, t, J = 5,5 Hz), 2,64 (4H, s a), 2,40 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 473.

2) Producción de 2-alil-1-{6-[(metilamino)metil]piridin-2-il}-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

4,46 ml de trietilamina y 1,0 ml de cloruro de metanosulfonilo se añadieron a solución en tetrahidrofurano (120 ml) de 3,78 g del compuesto obtenido en el anterior 1, y se agitó. 20 ml de solución 2,0 M de metilamina/tetrahidrofurano se añadió a líquido de reacción, y se agitó durante toda una noche. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice básica (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100 a cloroformo) obteniendo 3,38 g del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,02 (1H, dd, J = 1 0,2, 1,5 Hz), 4,92 (1H, 25 dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,91 (2H, s), 3,21 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,62 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 486.

3) Producción de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanesulfonamida:

1,50 ml de trietilamina y 0,4 ml de cloruro de metanosulfonilo se añadieron a solución en tetrahidrofurano (50 ml) de 1,70 g del compuesto obtenido en el anterior 2, y se agitó. Se añadió agua al líquido de reacción, y se extrajo con acetato de etilo. Esto se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se cristalizó en 15 ml de acetato de etilo y 10 ml de etanol obteniendo 849 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,89 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,3 Hz), 7,47 (1H, s a), 7,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,50 (2H, s), 3,38 (4H, s a), 2,95 (3H, s), 2,92 (4H, s a), 2,91 (3H, S), 40 2,58

(3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 564.

Ejemplo 19: 5 Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

imagen1

10 1) Producción de 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-1-ol:

En un baño de hielo/acetona, 100 ml de una solución en tolueno de 1,01 M de hidruro

de diisobutilaluminio se añadió a solución en tolueno (50 ml) de 10,72 g del compuesto

obtenido en el Ejemplo 16-1, calentado hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 40

15 minutos. Con enfriamiento con hielo, se añadió solución acuosa saturada de cloruro de amonio al líquido de reacción, y la fase orgánica se separó. Esto se lavó con solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, de concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo) obteniendo 8,74 g del compuesto

20 del título en forma de una sustancia oleosa incolora. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz), 3,74 (2H, s), 1,32 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 230, 232.

25 2) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

7,45 g del compuesto del título se obtuvo de la misma manera que en el Ejemplo 9-2, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2

(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol usado en el Ejemplo 9-2. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,93 (1H, s), 7,86 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,67 20 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2,6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,37

5 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 372.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-1,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

10 1,4 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2piridinil]-6-(metiltio)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usado en el Ejemplo 9-3.

15 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,81 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 -7,41 (3H, m), 7,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,92 (2H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 5,72 (1H, s a), 5,14 -4,96 (2H, brm), 4,64 (2H, s a), 3,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (4H, t, J = 5,0 Hz), 2,65 (4H, s a), 2,41 (3H, s), 1,38 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 515.

20 Ejemplo 20: Producción de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-U4-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil]aminol-2-(2propinil)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-dlpirimidin-3-ona

imagen1

1) Producción de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

440 mg de formiato de amonio y 230 mg de dicloruro de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]paliadio (ll) se añadieron a solución de tetrahidrofurano (13,6 ml) de 500 mg de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-ona producida en el Ejemplo 9, y se añadió a 90°C durante 3 horas. Líquido de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió agua destilada al mismo, y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo 770 mg de una sustancia amorfa de color negro. 61,0 mg de hidruro de sodio se añadió a solución de N,Ndimetilformamida (14,0 ml) del compuesto resultante, y se agitó durante 30 minutos. 0,316 ml de bromuro de propargilo se añadió a la solución de reacción, y se agitó durante 3,5 horas. Solución acuosa saturada de carbonato ácido de sodio y solución salina acuosa saturada se añadieron a líquido de reacción, y se extrajo con una solución mixta de cloroformo/isopropanol (80/20). Esto se secó con sulfato sódico anhidro, y el disolvente se retiró por evaporación a presión reducida obteniendo una sustancia amorfa de color negro. La sustancia amorfa resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo) obteniendo 254 mg del compuesto del título en forma de un compuesto de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,94 (1H, s), 7,94 (2H, d, J = 3,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 3,6 Hz), 4,97 (2H, d, J = 2,4 Hz), 2,62 (3H, s), 2,16 (1H, t, J = 2,4 Hz), 1,59 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 357.

2) Producción de 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2(2-propinil)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

7,3 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo de la misma manera que en el Ejemplo 9-3, para el que, sin embargo, el compuesto obtenido en la anterior reacción se usó en lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona usado en el Ejemplo 9-3. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,83 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,47 (2H, d, J = 7,6 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 7,6 Hz), 4,89 (2H, d, J = 2,0 Hz), 3,23 (4H, m), 2,63 (4H, m), 2,39 (3H, s), 2,13 (1H, t, J = 2,0 Hz), 1,59 (6H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]+ 499.

Ejemplo 21:

Producción de 2-alil-1-[6-1(3-methl-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Producción de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin3-ona:

De la misma manera que en el Ejemplo 5-1, pero usando 2,6-dibromopiridin en lugar de 2-yodopiridin usado en el Ejemplo 5-1, 2.94 g del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400M Hz, CDCI3) δ: 8,94 (1 H, s), 7,95 (1 H, d, J = 7,8Hz), 7,73 (1 H, t, J = 8,0 Hz), 7,43 (1 H,d,J=7,8Hz),5,69 (1 H,ddt,J=17,1,10 ,2,6,3Hz),5,06 (1 H, 35 dd,J=1 0,2,1,2Hz), 5,00 (1 H, d, J = 17,1 Hz), 4,88 (2H, d, J = 6,3Hz), 2,60 (3H, s).

2) Producción de 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

1-metilimidazolidin-2-ona (96 mg), yoduro de cobre (76 mg), carbonato de potasio (110 mg) y N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (85 µL) se añadieron a una solución en dioxano (5 ml) de 2-alil-1-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona (150 mg), y se agitó durante toda una noche en un tubo sellado con calor a 100°C.

Líquido de reacción se enfrió, solución acuosa de amoníaco se añadió a él, y se extrajo tres veces con cloroformo. La fase orgánica se lavó con solución salina acuosa saturada, se secó con sulfato de magnesio anhidro, se filtró, y el disolvente se retiró por evaporación. El producto obtenido bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice obteniendo 136,4 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,92 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,41 (1H, d, J = 7,6 Hz), 5,66 (1H, ddd, J = 16,8, 10,0, 6,4 Hz), 5,06 (1H, d, J = 10,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,4 Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 2,94 (3H, s), 2,57 (3H, s). IEP-EM Encontrado: m/z [M+H] 398.

3) Producción de 2-alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{[4-(4metilpiperazin-1-il)fenil]amino}1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

De la misma manera que en el Ejemplo 5-2, pero usando 4-(4-metilpiperazin-1-il)anilina en lugar de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol usado en el Ejemplo 5-2 y usando 2

alil-1-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-ona en lugar de 2-alil-6-(metiltio)-1-piridin-2-il3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 115,6 mg del compuesto del título se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,4, 8,0

5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,0 Hz), 5,68 (1H, ddd, J = 16,8, 10,4, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz), 4,02 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (4H, rn), 2,94 (3H, S), 2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s).

IEP-EM Encontrado: m/z [M+H]541.

10

Aplicabilidad Industrial

Los compuestos de la invención tienen un excelente efecto inhibidor de la quinasa Weel y, por lo tanto, son útiles en el campo de medicinas, especialmente tratamiento de diversos cánceres.

15

20

25

30

Claims (17)

1. Reivindicaciones

   1. Un compuesto de fórmula general (I):

   imagen1

   en la que, A1 se selecciona entre las siguientes fórmulas (aa1):

   imagen1

   10

   R1c es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior o un grupo de -Q3-A3(R1d)R1e; A3 es un átomo de nitrógeno, o es una metina o grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6o un grupo hidroxi-alquilo C1-6; Q3 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-6, en el que uno o dos o más grupos metileno

   15 que constituye el grupo alquileno puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo carbonilo, un grupo sulfinilo o un grupo sulfonilo, y /

   o sustituido por un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1-6; R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo 20 ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6 o un grupo hidroxi-alquilo C1-6, o conjuntamente forman un grupo alquileno C1-6 , en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el

   grupo alquileno inferior puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo, un grupo vinileno o un grupo de -N(R1f)-, y / o sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo

   25 C1-6;

   R1f

   es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6, un grupo halo-alquilo C1-6, un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alcanoílo C2-7; R1 es un grupo alquenilo C2-6 o un grupo alquinilo C2-6 ; R2 es un grupo fenilo, piridilo o tienilo, que puede tener un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h; A4 es un átomo de nitrógeno, o es un grupo metina opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6o un grupo hidroxi-alquilo C1-6; Q4 es un enlace sencillo o un grupo alquileno C1-6, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-6 puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno o un grupo carbonilo, y / o sustituido por un grupo alquilo C1-6; R1g y R1h son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo alcanoílo C2-7, un grupo alcoxicarbonilo C2-7 o un grupo alquilsulfonilo C1-7,

   o conjuntamente forman un grupo alquileno C2-6, en el que uno o dos o más grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-6puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, un grupo sulfinilo, un grupo sulfonilo, un grupo carbonilo o un grupo de -N(R1i)-, y / o sustituido por un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-6; R1i es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo halo-C1-6 inferior; R5 and R6 son independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6o un grupo hidroxi-alquilo C1-6, o su sal.

2. 2.

   El compuesto según la reivindicación 1, o su sal, en el que R1 es un grupo alquenilo C2-6.

3. 3.

   El compuesto según la reivindicación 2, o su sal, en el que R1 es un grupo alilo.

4. 4.

   El compuesto según cualquier reivindicación anterior, o su sal, en el que R2 es un grupo fenilo o piridilo que tiene un grupo de -Q4-A4(R1g)R1h .

5. 5.

   El compuesto según cualquier reivindicación anterior, o su sal, en el que R1c es un átomo de hidrógeno o un grupo de -Q3 -A3 (R1d)R1e, y en el grupo de -Q3 -A3 (R1d)R1e;

   (i)

   A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o un grupo alquilo C1_6, Q3 es un enlace sencillo, y R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-_6; o

   (ii)

   A3 es un grupo metino opcionalmente sustituido por un grupo hidroxilo o o un grupo alquilo C1-6, Q3 es un grupo alquileno C1-6 en el que uno o dos grupos metileno que constituyen el grupo alquileno C1-6 puede estar reemplazado independientemente por un átomo de oxígeno, un grupo carbonilo o un grupo sulfonilo, y / o sustituido por un grupo hidroxilo, y R1d y R1e son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo ciano o un grupo alquilo C1-_6.

6. 6. El compuesto según la reivindicación 1, o su sal, que es como sigue:

   3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1

   il)-N,N-dimetilbenzamida, 2-alil-1-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3Hpirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3Hpirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-piridin-2-il-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona, 2-alil-1-(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-etilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6-{[4-(4-acetilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-1-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro3Hpirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1-[6-(2-oxopirrolidin-1-il)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H

   pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amin0}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanesulfonamida, o 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

7. 7.

   El compuesto según la reivindicación 1, o su sal, que es 3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-1il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida.

8. 8.

   El compuesto según la reivindicación 1, o su sal, que es 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidi n-3-ona.

9. 9.

   El compuesto según la reivindicación 1, o su sal, que es 1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)piridin-2-il]6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3ona.

10. 10.

    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto según cualquier reivindicación anterior, o su sal, y vehículo o diluyente

    farmacéuticamente aceptable.

11. 11.

    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal para uso en terapia.

12. 12.

    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal para uso en el tratamiento of cáncer.

13. 13.

    El uso del compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer.

14. 14.

    El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal para uso como un sensibilizador de radiación.

15. 15.

    Una preparación combinada para la administración simultánea, separada, o secuencial en el tratamiento of cáncer, que comprende las siguientes dos preparaciones separadas (a) y (b):

    (a)

    una preparación que comprende, conjuntamente con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o su sal farmacéuticamente aceptable; y

    (b)

    una preparación que comprende, conjuntamente con vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, un agente anticáncer seleccionado entre el grupo constituido por agentes alquilantes anticáncer, antimetabolitos anticáncer, antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de plantas, compuestos de complejo coordinados con platino anticáncer, derivados de camptotecina anticáncer, inhibidores de la tirosina quinasa anticáncer, anticuerpos monoclonales, interferones, modificadores de la respuesta biológica, y otros agentes anticáncer o sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que : los agentes alquilantes anticáncer son N-óxido de mostaza de nitrógeno, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan, busulfan, mitobronitol, carbocuona, tiotepa, ranimustina, nimustina, temozolomida y carmustina; los metabolitos anticáncer son metotrexato, 6-mercaptopurina ribósido, mercaptopurina, 5fluorouracilo, tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabina ocfosfato, enocitabina, S-1, gemcitabina, fludarabina y disodio pemetrexado,; los antibióticos anticáncer son actinomicina D, doxorubicina, daunorubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirubicina, zinostatina estimalamer, idarubicina, sirolimus y valrubicina; los agentes anticáncer derivados de plantas son vincristina, vinblastina, vindesina, etopósido, sobuzoxano, docetaxel, paclitaxel y vinorelbina; los compuestos de complejo coordinados de platino anticáncer son cisplatino, carboplatino, nedaplatino, y oxaliplatino; los derivados de camptotecina anticáncer son irinotecán, topotecán, y camptotecina; los inhibidores de la tirosina quinasa anticáncer son gefitinib, imatinib, y erlotinib;

    los anticuerpos monoclonales son cetuximab, bevacizumab, rituximab, bevacizumab, alemtuzumab, y trastuzumab; los interferones son interferón α, interferón α -2a, interferón α -2b, interferón β, interferón ү-1a, e interferón ү-n1, los modificadores de respuesta bilológica son krestina, lentinan, sizofiran, picibanil y ubenimex, y los otros agentes anticáncer son mitoxantrona, L-asparaginasa, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelina, flutamida, fulvestrant, pegaptanib octasodium, denileukin diftitox, aldesleukina, tirotropina alfa, trióxido arsénico, bortezomib, capecitabina, y goserelina.

16. 16.

    Una composición farmacéutica que comprende, conjuntamente con el vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o su sal farmacéuticamente aceptable; y un agente anticáncer seleccionado entre el grupo constituido por agentes alquilantes anticáncer, antimetabolitos anticáncer, antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de plantas, compuestos de complejo coordinados de platino anticáncer, derivados de camptotecina anticáncer, inhibidores de la tirosina quinasa, anticáncer, anticuerpos monoclonales, modificadores de la respuesta biológica, y otros agentes agente anticáncer, en la que la definición de cada agente anticáncer es la misma que se ha definido en la reivindicación 15, o su sal farmacéuticamente aceptable.

17. 17.

    Un sensiblizador para un agente anticáncer que comprende la composición farmacéutica según la reivindicación 10, en el que el agente anticáncer se selecciona entre el grupo constituido por agentes alquilantes anticáncer, antimetabolitos anticáncer, antibióticos anticáncer, agentes anticáncer derivados de plantas, compuestos de complejo coordinados de platino anticáncer, derivados de camptotecina anticáncer, inhibidores de la tirosina quinasa, anticáncer, anticuerpos monoclonales, modificadores de la respuesta biológica, y otros agentes agente anticáncer, en el que la definición de cada agente anticáncer es la misma que se ha definido en la reivindicación 15, o su sal farmacéuticamente aceptable.