TW202328142A - 含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法和應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一種含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法和應用。本發明提供了一種含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽。該化合物能夠抑制Wee1，且對Plk1具有較佳的選擇性，可治療癌症。

Description

含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法和應用
本申請要求申請日為2021年9月18的中國專利申請202111127449.0的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。本申請要求申請日為2022年9月13的中國專利申請202211113781.6的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物合成領域。具體涉及含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法，以及其作為生物抑制劑在製備治療癌症的藥物中的應用。
Wee1樣蛋白激酶1（Wee1-Like Protein Kinase 1, Wee1）是人類Wee蛋白激酶家族成員之一，它在進化上高度保守並大量存在各類真核生物中。Wee1激酶是DNA複製、組蛋白轉錄和染色體濃縮中一個關鍵的調控樞紐，而這些生物學過程的異常必將影響染色質的完整性、遺傳物質的傳遞和表觀遺傳學特徵，組蛋白結構的改變、染色體丟失、染色質的結構改變和惡性腫瘤發生發展都密切相關。
Wee蛋白激酶家族包括Wee1-A，Wee1-B和Myt1三種蛋白激酶。Wee1-A主要存在於體細胞中，Wee1-B主要存在於胚胎細胞中，Myt1在體細胞和胚胎細胞中都存在。Wee1激酶最初的研究源於酵母，Wee1是一種細胞分裂週期的突變體，在酵母中呈低表現。人類Wee1激酶是調控細胞週期G2期到M期的關鍵靶點。在細胞週期進入有絲分裂前，Wee1激酶促進其完成DNA複製和DNA損傷修復。Wee1在細胞週期的S期和G2期非常活躍，可磷酸化抑制細胞分裂控制蛋白2（cell division control protein2, Cdc2）的酪胺酸（Tyr）15位點繼而降低Cdc2激酶的生物活性最後可特異地調控細胞週期和有絲分裂。單細胞真核生物如芽殖或裂殖酵母基因敲除Wee1後可以存活，Wee1基因敲除的小鼠胚胎在囊胚階段即死亡，其原因是細胞不能繼續增殖。染色體濃縮也受Wee1激酶調控，Fasulo等使用S期特異性抑制劑和拓撲異構酶抑制劑干擾DNA複製，發現Wee1和細胞週期檢測點激酶1(checkpoint kinase 1, Chk1)的同源基因Grp在果蠅染色體濃縮延遲中起到關鍵作用。
Wee1激酶是參與細胞週期G 2/M檢查點和DNA損傷修復過程的關鍵激酶。超過50%的腫瘤存在p53基因缺失或突變，導致細胞週期G 1/S檢查點的缺陷，使得腫瘤細胞DNA的複製及損傷修復過程更依賴於G 2/M檢查點。抑制Wee1激酶活性後，腫瘤細胞的DNA損傷不能及時修復便進入M期，造成基因組不穩定性和染色體缺失，引發有絲分裂災難，導致腫瘤細胞凋亡。在很多種癌變細胞中Weel激酶高表現，通過對Weel激酶的抑制，可以使腫瘤細胞直接跳過G2期的DNA修復，提前進入有絲分裂，致腫瘤細胞死亡，達到治療癌症的目的。
Polo樣激酶1（Polo-like Kinase 1, Plk1）主要在細胞週期G2和M期表現——協助紡錘體的形成、染色單體分離和胞質分裂。同時，Plk1在細胞週期各個時相起至關重要作用，例如控制細胞進入有絲分裂的細胞週期蛋白B（Cyclin B）/細胞週期蛋白依賴性激酶1（cyclin-dependent kinase 1, CDK1）複合物。此外，Plk1也可以使抗細胞凋亡蛋白Bcl-xl磷酸化，抑制Plk1可以降低p-Bcl-xl基因的表現，從而促進細胞凋亡。目前發現Plk1抑制劑能夠帶來包括骨髓抑制等副作用。近期研究發現，成年哺乳動物的動脈壁細胞對Plk1抑制劑更加敏感。長期使用Plk1抑制劑不僅能導致高血壓，還會引起血管破裂等嚴重心血管問題。
目前尚未有Wee1抑制劑藥物上市，現有在研Wee1抑制劑如AZD1775，正處於臨床II期，除抑制對Wee1有抑制作用外，對Plk1也有一定的抑制作用。因此，開發具有Plk1選擇性的Wee1抑制劑能夠給臨床開發帶來新的選擇。
本發明所要解決的技術問題是現有的Wee1抑制劑對Plk1選擇性偏低，為此，本發明提供了一種含嘧啶并二氫吡唑啉酮類衍生物、其藥學上可接受的鹽及其製備方法和應用。該化合物能夠抑制Wee1，且對Plk1具有較佳的選擇性，可治療癌症。
因此，本發明的目的，即在提供如通式(IA)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中， X為CH或N； Y為C或N； 環A選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環C選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR a、-(CH 2) nOR a、-(CH 2) nSR a、-(CH 2) nNR bR a、-O(CH 2) nNR dR c、-(CH 2) nC(O)R a、-(CH 2) nC(O)NR bR a、-(CH 2) nNR bC(O)R a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR bR a、-(CH 2) nS(O)(=NR b)R a、-(CH 2) nN=S(=O)R bR a或-(CH 2) nNR bS(O) mR a，所述的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； L為連接基團，選自L 1、L 1-L 2、L 1-L 2-L 3或L 1-L 2-L 3-L 4； L 1、L 2、L 3和L 4各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR e-、-C(O)-、-S(O) m1-、-(CR cR d) n1-、-(CHR c=CHR d) n1-、-C≡C-、-NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-S(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2O-、-(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(CR fR g) n2-、-(CHR c=CHR d) n1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(C≡C)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eC(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eS(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)NR e(R fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O)(=NR e)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1N=S(=O)R e(CR fR g) n2-或-(CR cR d) n1S(O) m1NR e(CR fR g) n2-； R c、R d、R e、R f和R g各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，R c、R d、R e、R f和R g任意兩個以及它們所在的原子連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基、被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基和被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代；且 x、y和z各自獨立地為0~10的整數； n、n1和n2各自獨立地為0~10的整數； m和m1各自獨立地為0、1或2。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)所示的結構如下， 其中， X為CH或N； 環A選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR a、-(CH 2) nOR a、-(CH 2) nSR a、-(CH 2) nNR bR a、-O(CH 2) nNR dR c、-(CH 2) nC(O)R a、-(CH 2) nC(O)NR bR a、-(CH 2) nNR bC(O)R a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR bR a、-(CH 2) nS(O)(=NR b)R a、-(CH 2) nN=S(=O)R bR a或-(CH 2) nNR bS(O) mR a，所述的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； L為連接基團，選自L 1、L 1-L 2、L 1-L 2-L 3或L 1-L 2-L 3-L 4； L 1、L 2、L 3和L 4各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR e-、-C(O)-、-S(O) m1-、-(CR cR d) n1-、-(CHR c=CHR d) n1-、-C≡C-、-NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-S(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2O-、-(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(CR fR g) n2-、-(CHR c=CHR d) n1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(C≡C)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eC(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eS(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)NR e(R fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O)(=NR e)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1N=S(=O)R e(CR fR g) n2-或-(CR cR d) n1S(O) m1NR e(CR fR g) n2-； R c、R d、R e、R f和R g各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，R c、R d、R e、R f和R g任意兩個以及它們所在的原子連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基、被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基和被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基和中的一個或多個取代基所取代； R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代；且 x和y各自獨立地為0~10的整數； n、n1和n2各自獨立地為0~10的整數； m和m1各自獨立地為0、1或2。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽裡，部分基團基於如下所述的定義，其餘基團的定義如其他任一優選實施方式所述（以下簡稱為“在本發明的一個優選實施方式中”）： X為CH或N； R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代； 環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； y為0、1或2； R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； L為L 1-L 2-L 3； L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2； L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2； L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1； 環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為1或2； R 1各自獨立地為氘、鹵素、氰基、3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中： X為CH或N； R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代； 環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； y為0、1或2； R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； L為L 1-L 2-L 3；所述的L 1與所述的環A連接； L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2；所述的(CR cR d) n1O-中的O與所述的環A或所述的L 2連接； L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2； L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1；所述的-NR eC(O)-中的C(O)與所述的環B連接； 環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為2； 其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基； 另一個R 1為3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，X為CH或N。
在本發明的一個優選實施方式中，R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的一個優選實施方式中，環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； y為0、1或2； R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基。
在本發明的一個優選實施方式中，L為L 1-L 2-L 3； L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2； L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2； L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1。
在本發明的一個優選實施方式中，L為L 1-L 2-L 3；所述的L 1-與所述的環A連接；L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2；所述的(CR cR d) n1O-中的O與所述的環A或所述的L 2連接；L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2；L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1；所述的-NR eC(O)-中的C(O)與所述的環B連接。
在本發明的一個優選實施方式中，環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為1或2； R 1各自獨立地為氘、鹵素、氰基、3-12元雜環基或-C(=O) NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為2； 其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基； 另一個R 1為3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基、乙基或異丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R裡，所述的C 2-6烯基可為C 2-4烯基，又可為乙烯基、丙烯基或烯丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被鹵素所取代時，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基可為C 3-6環烷基，又可為環丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基可為飽和單環。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R可為 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R可為 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環B裡，所述的C 6-14芳基可為苯基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基可為5-6元雜芳基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基可為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述環B為 ，其中，X 4為N或CH。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基可為3-6元雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為O。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基可為氧雜環丁基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2-1裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 2-2裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 2為 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的L可為-(CH 2) 2-O-、-O-(CH 2) 2-O-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 3-O-、-(CH 2) 4-O-、-(CH 2)-O-(CH 2) 2-O-或-(CH 2) 2-NH-(C=O)-，其左端與所述的環A連接。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環A裡，所述的C 6-14芳基可為苯基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基可為5-6元雜芳基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基可為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述環A為 ，其中，X 1、X 2和X 3各自獨立地為N或CR 1；R 1各自獨立地為-CN、F或H。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的鹵素可為氟、氯、溴或碘，又可為氟或溴。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基可為單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基或橋環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基可為6元單環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基可為8-11元螺環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基可為8-9元稠環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基可為8-9元橋環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6烷基所取代時，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6氘代烷基所取代時，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6氘代烷基所取代時，所述的C 1-6氘代烷基可為三氘代甲基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基可為C 3-6環烷基，又可為環丙基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基可為飽和單環。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基可為6元單環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基可為6元單環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的C 1-6烷基可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基可為6元單環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基可為6元單環雜環基。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的雜原子數可為1個或2個。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的雜原子可為N、O和S中的一種或多種，又可為N。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 1可為F、Cl、Br、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 1可為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，x為2； 其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基； 另一個R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的通式(I)所示的化合物不含有氘，其中的氫均為自然豐度下的氫。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的通式(I)所示的化合物裡的雜環基為飽和雜環。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(V)所示： 其中： X 2為N或CR 1； L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-； R、R 1和R 2如通式(I)所定義。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(VI)所示： 其中： 環A、環B、L、X、R、R 1、R 2、x和y如通式(I)所定義；z為0~10的整數。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(VII)所示： 其中： 環A、環B、L、X、Y、R、R 1、R 2、x和y如通式(I)所定義；z為0~10的整數。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L為L 1-L 2-L 3-L 4；其中，L 4選自鍵、-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-C(=O)NH-或-OCH 2CH 2-；L 1~L 3如通式(I)所定義。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 2為-O-或-CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 3為-CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-；所述L 2為-O-或-CH 2-；所述L 3為-CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 4選自鍵、-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-或-OCH 2CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 1為N、CH或CF。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 2為N、CH、CF或CCN。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 3為N、CH或CF。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 4為N或CH。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 1為N、CH或CF；所述X 2為N、CH、CF或CCN；所述X 3為N、CH或CF；所述X 4為N或CH。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R選自甲基、乙基、異丙基、環丙基或烯丙基，所述的甲基、乙基、異丙基、環丙基和烯丙基，任選地，進一步被氟、甲基、乙基和環丙基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R選自 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基、5-10元雜芳基氧基、被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基和被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代： R 1-1和R 1-2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、任選取代的3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的進一步優選實施方式中，所述R 1選自鹵素、6-10元含氮雜環基、C(=O)NH-6-10元含氮雜環基或C(=O)N(CH 3)-6-10元含氮雜環基，所述的6-10元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基和C 1-3烷基取代的3-8元雜環基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的進一步優選實施方式中，所述R 1選自鹵素、6-10元含氮雜環基、C(=O)NH-6-10元含氮雜環基或C(=O)N(CH 3)-6-10元含氮雜環基，所述的6-10元含氮雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、甲基、氘代甲基、環丙基、氧雜環丁烷基和N-甲基哌嗪基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的進一步優選實施方式中，所述R 1選自F、Cl、Br、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基、5-10元雜芳基氧基或-N=S(=O)(CH 3) 2，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基，任選地，進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的進一步優選實施方式中，所述R 2選自氫、異丙基、氧雜環丁烷基或-N=S(=O)(CH 3) 2，所述的異丙基和氧雜環丁烷基，任選地進一步被羥基或氰基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的進一步優選實施方式中，所述R 2選自H、 、 、 或 。
本發明的目的在於提供一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中通式(I)所示的結構如下： 其中， X為CH或N； 環A選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR a、-(CH 2) nOR a、-(CH 2) nSR a、-(CH 2) nNR bR a、-O(CH 2) nNR dR c、-(CH 2) nC(O)R a、-(CH 2) nC(O)NR bR a、-(CH 2) nNR bC(O)R a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR bR a、-(CH 2) nS(O)(=NR b)R a、-(CH 2) nN=S(=O)R bR a或-(CH 2) nNR bS(O) mR a，所述的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； L為連接基團，選自L 1、L 1-L 2、L 1-L 2-L 3或L 1-L 2-L 3-L 4； L 1、L 2、L 3和L 4各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR e-、-C(O)、-S(O) m1-、-(CR cR d) n1-、-(CHR c=CHR d) n1-、-C≡C-、-NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-S(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2O-、-(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(CR fR g) n2-、-(CHR c=CHR d) n1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(C≡C)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eC(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eS(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)NR e(R fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O)(=NR e)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1N=S(=O)R e(CR fR g) n2-或-(CR cR d) n1S(O) m1NR e(CR fR g) n2-； R c、R d、R e、R f和R g各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，R c、R d、R e、R f和R g任意兩個以及它們所在的原子連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代；且 x和y各自獨立地為0~10的整數； n、n1和n2各自獨立地為0~10的整數； m和m1各自獨立地為0、1或2。
在本發明的一個優選實施方式中，所述環A苯基、5-6元單環雜芳基、C 5-10雙環稠環烷基、5-10元雙環稠雜環基或8-10元雙稠環雜芳基。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(II)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； L、X、R、R 1和R 2如通式(I)所定義。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(III)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； L 1~L 3、R、R 1和R 2如通式(I)所定義。
本發明還提供了一種優選方案，所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如通式(IV)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； R、R 1和R 2如通式(I)所定義。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 2為-O-或-CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 3為-CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述L 4選自鍵、-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-C(=O)NH-、-NHC(=O)-或-OCH 2CH 2-。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 1為N、CH或CF。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 2為N、CH、CF或CCN。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 3為N、CH或CF。
在本發明的一個優選實施方式中，所述X 4為N或CH。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或-CH 2R a，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
在本發明的一個優選實施方式中，所述R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基，任選地，進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
本發明還提供了一種優選方案，如上所示的各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的如上所示的各通式化合物具體選自如下化合物：
     
。
本發明還涉及一種製備通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，包含以下步驟： 式(IIIa)所示化合物經由分子內反應，包括但不限於Mitsunobu反應得到式(III)所示化合物、其立體異構體及其藥學上可接受的鹽； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如通式(III)所定義。
本發明還涉及一種式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如下： R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如通式(III)所定義。
本發明還提供了一種優選方案，如上所示的式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，所述的如上所示的通式化合物具體選自如下化合物： 。
本發明還涉及一種式(IIIa)所示的中間體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如下： R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如通式(III)所定義。
本發明還涉及一種通式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，且包含以下步驟， 式(IIIa-1)所示的化合物與式(IIIa-2)所示化合物經親核取代反應或碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-3)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物直接或其中的一個經進一步氧化反應轉化為可離去基團後，再經親核取代反應到式(IIIa-5)所示化合物；或者，式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物經碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-5)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-5)所示化合物經脫除保護基後得到式(IIIa)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中， Z 1選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 2選自鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 3選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Pg 1和Pg 2為羥基保護基，各自獨立地選自甲氧甲基(MOM)、四氫-2 H-吡喃-2-基(THP)、對甲氧基苄基(PMB)或第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等； Z 1和Z 3中至少一個為胺基，其中一個為胺基時，另一個為鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如通式(III)所定義。
本發明還涉及一種通式( IIIa )所示的中間體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，且包含以下步驟， 式(IIIa-1)所示的化合物與式(IIIa-2)所示化合物經親核取代反應或碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-3)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物直接或其中的一個經進一步氧化反應轉化為可離去基團後，再經親核取代反應到式(IIIa-5)所示化合物；或者，式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物經碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-5)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-5)所示化合物經脫除保護基後得到式(IIIa)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中， Z 1選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 2選自鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 3選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Pg 1和Pg 2為羥基保護基，各自獨立地選自甲氧甲基(MOM)、四氫-2 H-吡喃-2-基(THP)、對甲氧基苄基(PMB)或第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等； Z 1和Z 3中至少一個為胺基，其中一個為胺基時，另一個為鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如通式(III)所定義。
本發明還涉及一種藥物組合物，其包含如上所述各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明還涉及一種藥物組合物，其包含有治療疾病效劑量的如上所述各通式化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑。
本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或，上述藥物組合物在製備治療由Wee1介導的疾病的藥物中的用途。
本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或，上述藥物組合物在製備治療細胞異常生長的藥物中的用途。
本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或，上述藥物組合物在製備治療腫瘤或癌症的藥物中的用途。
本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或，上述藥物組合物在製備Wee1抑制劑中的用途。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的Wee1抑制劑對Plk1具有選擇性。
在本發明的一個優選實施方式中，所述的Wee1抑制劑在體外使用。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療由Wee1介導的疾病的方法。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療細胞異常生長的方法。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療腫瘤或癌症的用途。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療由Wee1介導的疾病的用途。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療細胞異常生長的用途。
另一方面，本發明進一步涉及如上所述通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，或其藥物組合物治療腫瘤或癌症的用途。
發明的詳細說明
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的技術術語有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪鏈烴中缺少一個氫的烴基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至8個碳原子的烷基，更優選1至6個碳原子的烷基，最優選1至3個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更優選的是含有1至6個碳原子的低級烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本發明優選甲基、乙基、異丙基、第三丁基、鹵代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羥基取代的烷基。
術語“伸烷基”是指烷基的一個氫進一步被取代的基團，即飽和脂肪鏈烴中缺少兩個氫的烴基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有1至8個碳原子的伸烷基，更優選1至6個碳原子的伸烷基，最優選1至3個碳原子的伸烷基。非限制性實例包括“伸甲基”（-CH 2-）、“伸乙基”（-(CH 2) 2-）、“伸正丙基”（-(CH 2) 3-）、“伸異丙基”（-(CH)(CH 3)(CH 2)-）、“伸正丁基”（-(CH 2) 4-）等。
術語“烯基”指至少含有兩個碳原子和至少包含一個碳-碳雙鍵組成的不飽和脂肪族烴基團，其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有2至8個碳原子的烯基，更優選2至6個碳原子的烯基，最優選2至4個碳原子的烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“炔基”指至少含有兩個碳原子和至少包含一個碳-碳三鍵組成的不飽和脂肪族炔基團，其為包含2至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，優選含有2至8個碳原子的炔基，更優選2至6個碳原子的炔基，最優選2至4個碳原子的炔基。例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環非芳香環狀烴取代基，環烷基環原子包含3至20個碳原子，優選包含3至12個碳原子，更優選包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等，優選環丙基、環丁基、環己基、環戊基和環庚基；多環環烷基包括螺環烷基、稠環烷基和橋環烷基等。
術語“螺環烷基”指含有5至20個碳原子，單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。螺環烷基環原子優選為6至14個碳原子，更優選為7至10個碳原子。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，優選為單螺環烷基和雙螺環烷基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括： 等； 術語“稠環烷基”指含有5至20個碳原子，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。稠環烷基環原子優選為6至14個碳原子，更優選為7至10個碳原子。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括： 等。
術語“橋環烷基”指含有5至20個碳原子，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。橋環烷基環原子優選為6至14元個碳原子，更優選為7至10個碳原子。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括： 等。
所述環烷基環可以稠合於環烷基或芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環可以為環烷基或芳基環，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環非芳香環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、磷、硼或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。雜環基優選包含3至12個環原子，其中1～4個是雜原子；更優選包含3至8個環原子；最優選包含3至8個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括氧雜環丁烷、四氫吡喃基、氮雜環庚烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、吡啶酮基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基、吡喃基等，優選氧雜環丁烷、四氫呋喃基、四氫吡喃基、氮雜環庚烷基、哌啶基、吡啶酮基和哌嗪基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基等；其中涉及到的螺環、稠環和橋環的雜環基任選與其他基團通過單鍵相連接，或者通過環上的任意兩個或者兩個以上的原子與其他環烷基、雜環基、芳基和雜芳基進一步并環連接。
術語“螺雜環基”指含有5至20個環原子，單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧、磷、硼或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。螺雜環基環原子優選為6至14元，更優選為7至10元。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，優選為單螺雜環基和雙螺雜環基。更優選為4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括： 和 等。
術語“稠雜環基”指含有5至20個環原子，系統中的每個環與體系中的其他環共用毗鄰的一對原子的多環雜環基團，其中一個或多個環原子選自氮、氧、磷、硼或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。稠雜環基環原子優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，優選為雙環或三環，更優選為5元/5元或5元/6元雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括： 等。
術語“橋雜環基”指含有5至20個環原子，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧、磷、硼或S(O) m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，其整體不具有芳香性（即整體不能形成共軛的π電子系統），但可以有一個環或多個環具有共軛的π電子系統。橋雜環基環原子優選為6至14元，更優選為7至10元。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，優選為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括： 和 等。
所述雜環基環可以稠合於環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環上，其中與母體結構連接在一起的環可以為環烷基、雜環基、芳基環或雜芳基環，其非限制性實例包括： 等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自氧代基（=O）、硫代基（=S）、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至20元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)基團，芳基環原子優選為6至14元，更優選為6至10元，例如苯基和萘基。更優選苯基。
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至20個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫或氮等。雜芳基分為單環雜芳基和多環雜芳基；雜芳基環原子優選為5至14元，更優選為5至10元；單環雜芳基環原子優選為5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基、噠嗪基、噁二唑基等，優選吡啶基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基和噁二唑基。多環雜芳基一般指所述雜芳基環稠合於芳基或雜芳基形成多環稠雜芳基，其中與母體結構連接在一起的環可以為芳基環或雜芳基環，多環稠雜芳基優選雙環稠雜芳基，雙環稠雜芳基非限制性實例包括： 等。
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“鹵代烷基”指烷基中的氫被一個或多個鹵素取代的基團，其中烷基的定義如上所述。鹵代烷基的非限制性實例包括：一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基等，鹵代烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥烷基”指烷基中的氫被一個或多個羥基取代的基團，其中烷基如上所定義。羥烷基的非限制性實例包括：羥甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、1-羥基丙基、1-羥基丁基等，羥烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基，烷硫基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基優選為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羥基”指-OH。
“鹵素”指氟（F）、氯（Cl）、溴（Br）或碘（I）。
“胺基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氫呋喃。
“EA”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲醯胺。
“DIPEA”指二異丙基乙胺。
“DEAD”指偶氮二甲酸二乙酯。
“m-CPBA”指間氯過氧苯甲酸。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙醯胺。
“Et 2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二異丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀醯亞胺。
“NIS”指N-碘代丁二醯亞胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd 2(dba) 3”指三(二亞苄基丙酮)二鈀。
“Pd/C”指鈀碳。
“Dppf”指1,1’-雙二苯基膦二茂鐵。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二矽基胺基鉀。
“LiHMDS”指雙三甲基矽基胺基鋰。
“MeLi”指甲基鋰。
“n-BuLi”指正丁基鋰。
“NaBH(OAc) 3”指三乙醯氧基硼氫化鈉。
“X選自A、B、或C”、“X選自A、B和C”、“X為A、B或C”、“X為A、B和C”等不同用語均表達了相同的意義，即表示X可以是A、B、C中的任意一種或幾種。
本發明所述的氫均可被其同位素氘所取代，本發明涉及的實施例化合物中的任一氫也均可被氘取代。
本發明的所有化合物，如所示化合物結構與名稱有衝突，以結構表示為準。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫，優選為5個，更優選為1～3個氫彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(通過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
“藥物組合物”表示含有一種或多種本文所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前驅藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
“可藥用鹽”是指本發明化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時具有安全性和有效性，且具有應有的生物活性。
下面通過實施例的方式進一步說明本發明，但並不因此將本發明限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未註明具體條件的實驗方法，按照常規方法和條件，或按照商品說明書選擇。
化學合成方法:
在此描述的化合物可以利用商業化可獲得的或者由已知實驗方法可製備的起始原料，通過有機合成領域技術人員掌握的多種方法進行合成。本發明的化合物可以採用下述方法，或合成有機化學領域中已知的合成方法，結合本領域技術人員所掌握的方法變化來合成。優選的合成方法包括但不限於以下描述。有關各個反應步驟的更詳細說明，請參閱下面的“實施例”部分。
如無特殊說明，合成步驟中的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自西格瑪奧德里奇(Sigma-Aldrich Co. Ltd)、畢得醫藥(Bide Pharmatech Ltd.)、韶遠化學(Accela ChemBio Co. Ltd)等公司。
在無特殊說明的情況下，本發明的所有反應均在連續的磁力攪拌下，在乾燥氮氣或氬氣氛下進行，溶劑為乾燥溶劑，反應溫度單位為攝氏度。
分析方法和儀器設備：
用於實施例表徵的LCMS數據是通過帶有DAD檢測器的Agilent 1260-6120/6125 MSD系統獲得的。測試方法包括：
LCMS方法A： 管柱：HALO C18 4.6 × 30 mm, 2.7 μm； 管柱溫度：45℃； 流動相：溶劑A為0.025%三氟乙酸+99.975%水；溶劑B為0.025%三氟乙酸+99.975%乙腈； 流速：1.8 mL/min； 梯度：在0.8分鐘內，溶劑B由5%至95%線性遞增，然後在95%下保持0.8分鐘，最後溶劑B在5%下保持到2.0分鐘。
LCMS方法B： 管柱：HALO C18 4.6 × 30 mm, 2.7 μm； 管柱溫度：45℃； 流動相：溶劑A為0.1%甲酸+99.9%水；溶劑B為0.1%甲酸+99.9%乙腈 流速：1.8 mL/min； 梯度：在0.8分鐘內，溶劑B由5%至95%線性遞增，然後在95%下保持0.8分鐘，最後溶劑B在5%下保持到2.0分鐘。
LCMS方法C： 管柱：Xbrigde® C18 4.6 × 50 mm, 2.5 μm 管柱溫度：40℃ 流動相：溶劑A為0.05%氨水+99.5%水；溶劑B為100%乙腈 流速：1.8 mL/min 梯度：在2.5分鐘內，溶劑B由5%至95%線性遞增到1分鐘，然後在95%下保持到2分鐘，最後溶劑B從2.05分鐘開始保持5%到2.5分鐘。
用於實施例表徵的NMR數據是通過Bruker傅立葉轉換光譜儀( 1H NMR: 400 MHz)獲得的。數據以化學位移(多重性、氫原子數目)的形式給出。化學位移以內標四甲基矽烷( δ 四甲基矽烷＝0 ppm)和/或參考溶劑峰來進行指定，所述參考溶劑峰在 1H NMR光譜中對於氘代二甲基亞碸(DMSO- d 6 )為2.49 ppm，對於氘代甲醇(CD 3OD)為3.30 ppm，對於氘代乙腈(CD 3CN)為1.94，對於氘代氯仿(CDCl 3)為7.24 ppm。
純化方法：
實施例和中間體的純化通過矽膠色譜法、反相矽膠色譜法和/或超臨界流體色譜法(SFC)進行。矽膠色譜法一般是以矽膠或預裝矽膠柱為載體、石油醚/乙酸乙酯或二氯甲烷/甲醇等體系為沖提液；反相矽膠色譜法一般是以C18矽膠柱為載體，使用UV檢測器(214 nm和254 nm)和製備型LCMS進行檢測，流動相包括乙腈/水(0.1%甲酸)、乙腈/水(0.1%三氟乙酸)和乙腈/水(0.1%氨水)等體系。超臨界流體色譜法(SFC)一般是採用不同類型的管柱作為載體，以CO 2/含0.2% NH 3的甲醇(7M氨甲醇溶液)等體系為流動相。
實施例 1
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基呱嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-7-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環七蕃-2 3-酮
步驟 1：2-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)-乙基-1-醇( 1a)
室溫下，向2-(2-氟-5-硝基苯基)乙酸(2.00 g, 10.0 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中依次加入1-甲基哌嗪(2.01 g, 20.1 mmol)和碳酸鉀(2.77 g, 20.1 mmol)，所得混合物在60℃下攪拌16小時。待反應結束後，反應液過濾，濾液減壓濃縮後，殘餘物用1 M鹽酸調pH至6-7並減壓濃縮。所得殘餘物溶於四氫呋喃(15 mL)中，室溫下加入硼烷二甲硫醚的四氫呋喃溶液(32 mL, 64.0 mmol, 2 M)，所得混合物在60℃下攪拌2小時。待反應結束後，用飽和碳酸鈉溶液(15 mL)淬滅，然後用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(DCM: MeOH = 100:1-10:1)得到化合物 1a(600 mg, 產率：18%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 266.0。
步驟2：1-甲基-4-(4-硝基-2-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)哌嗪(1b)
室溫下，向化合物 1a(400 mg, 1.50 mmol)的二氯甲烷(5 mL)溶液中依次加入3,4-二氫-2 H-吡喃(253 mg, 3.01 mmol)和對甲苯磺酸吡啶鹽(378 mg, 1.50 mmol)，所得混合物在回流下攪拌16小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮並用水(15 mL)稀釋，乙酸乙酯(15 mL × 3)萃取，合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(DCM: MeOH = 100:1-10:1)純化得到化合物 1b(150 mg, 產率：28%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 349.9。
步驟 3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯胺( 1c)
室溫下，向化合物 1b(140 mg, 0.40 mmol)的甲醇(5 mL)溶液中加入鈀碳(14 mg)，所得混合物在氫氣氛圍中於室溫下攪拌16小時。待反應結束後，反應液過濾並濃縮，所得粗產物經矽膠色譜法(DCM: MeOH = 100:1-10:1, 含1%三乙胺)純化後得到化合物 1c(100 mg, 產率：78%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 319.9。
步驟 4：2,6-二溴-4-(甲氧甲氧基)吡啶( 1d)
在0℃下，向2,6-二溴-4-羥基吡啶(500 mg, 1.97 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液中加入氫化鈉(79 mg, 1.97 mmol, 60%wt)，所得混合物在0℃下攪拌1小時後，加入溴甲基甲基醚(371 mg, 2.97 mmol)並在0℃下繼續攪拌1小時。待反應結束後，加入飽和氯化銨溶液(20 mL)淬滅反應，乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併的有機相用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: DCM = 20:1-3:1) 純化得到化合物 1d(500 mg, 產率：77%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 297.7。
步驟 5：1-(6-溴-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)乙基-1-酮( 1e)
室溫下，向化合物 1d(3.00 g, 10.10 mmol)的1,4-二氧六環(15 mL)溶液中依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.44 g, 9.52 mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II) (709 mg, 1.01 mol)和三乙基胺(2.41 g, 23.80 mmol)，然後混合物在氮氣保護中於80℃下攪拌12小時。待反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入1 M稀鹽酸(20 mL)並在室溫下攪拌2小時。反應結束後加入飽和氟化鉀溶液(20 mL)淬滅，乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝10:3)純化得到化合物 1e(1.40 g, 產率：53%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 259.9。
步驟 6：2-(6-溴-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)丙基-2-醇( 1f)
在0℃下，向化合物 1e(300 mg, 2.69 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中緩慢滴加甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(2.7 mL, 8.07 mmol, 3 mol/L)，所得混合物在0℃下攪拌2小時。待反應完全後，加入冰水(20 mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝20:1-5:1)純化得到化合物 1f(480 mg, 產率：58%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 275.8。
步驟 7：2-烯丙基-6-甲硫基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 1g)
室溫下，向4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(64.00 g, 0.28 mol)和1-烯丙基肼-1-羧酸第三丁酯(50.00 g, 0.29 mol)的四氫呋喃(500 mL)溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺(89.00 g, 0.29 mol)，所得混合物在氮氣保護中於75℃下攪拌72小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物分散於乙酸乙酯(500 mL)中，過濾並將濾液減壓濃縮。所得殘餘物溶於三氟乙酸(150 mL)並在70℃下攪拌1小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物在0℃下溶於乙醇(300 mL)中並加入6 M氫氧化鈉溶液(550 mL)，所得混合物在25℃下攪拌15分鐘。待反應結束後，反應液pH值用1 M鹽酸溶液調至6後用二氯甲烷(500 mL × 3)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物分散於二氯甲烷(64 mL)和石油醚(640 mL)的混合溶劑中並攪拌30分鐘，過濾，所得濾餅經乾燥得到化合物 1g(40.00 g, 產率：66%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 222.9。
步驟 8：2-烯丙基-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲硫基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 1h)
室溫下，向化合物 1g(402 mg, 1.81 mmol)和化合物 1f(500 mg, 1.81 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)溶液中加入碳酸鉀(625 mg, 4.52 mmol)、碘化亞銅(344 mg, 1.81 mmol)和 N, N'-二甲基-1,2-乙二胺(239 mg, 2.72 mmol)。所得混合物於95℃下在氮氣氛圍中攪拌16小時。待反應結束後，反應液降至室溫，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA = 3:7)純化得到化合物 1h(400 mg, 產率：55%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 417.8。
步驟 9：2-烯丙基-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 1i)
室溫下，向化合物 1h(130 mg, 0.31 mmol)的甲苯(3 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(65 mg, 0.38 mmol)，所得混合物在25℃下攪拌1小時。然後加入化合物 1c(100 mg, 0.31 mmol)和 N, N-二異丙基乙胺(309 mg, 2.39 mmol)，所得混合物在45℃下繼續攪拌16小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物通過矽膠色譜法(DCM: MeOH = 100:1-10:1, 含1%三乙胺)純化得到化合物 1i(150 mg, 產率：49%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 688.9。
步驟 10：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(2-羥乙基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 1j)
將化合物 1i(150 mg, 0.21 mmol)溶於三氟乙酸和水(5 mL, 10/1)混合溶液中，所得混合物在25℃下反應0.5小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過製備HPLC (色譜管柱：Gemini C18 150 × 21.2 mm, 5 μm；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸)；梯度：15-50%；流速：20 mL/min)純化並凍乾後得到化合物 1j(45 mg, 產率：35%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 560.7。
步驟 11：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-7-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯并環庚烷-2 3-酮( 實施例 1)
室溫下，向三丁基膦(163 mg, 0.80 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中依次加入偶氮二甲酸二第三丁酯(185 mg, 0.80 mmol)的甲苯(2 mL)溶液和化合物 1j(45 mg, 0.080 mmol)，所得混合物在微波100℃下反應2小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過製備HPLC (色譜管柱：Gemini C18 150 × 21.2 mm, 5 μm；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸)；梯度：15-45%；流速：20 mL/min)純化並凍乾得到 實施例 1(9 mg, 產率：20%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 542.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.66 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.86 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.63−5.71 (m, 1H), 5.02 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.69 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.22 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.57 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 3.39 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.94−3.00 (m, 2H), 2.64 (t, J= 12.6 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.39 (s, 6H)。
實施例 2
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：2-(2-(2-氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氫-2 H-吡喃( 2a)
在0℃下，向2-氟-5-硝基苯酚(1.00 g, 6.37 mmol)、2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基-1-醇(0.94 mg, 6.44 mmol)和三苯基膦(2.23 g, 8.50 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(3.36 g, 19.3  mmol)，所得混合物在60℃下攪拌2小時。待反應完全後，反應液直接減壓濃縮，所得粗產物通過製備HPLC (管柱：C18 spherical 40-60 μm, 100 A, 80 g；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸)，0-100%, 30 min；流速：50 mL/min)純化並凍乾得到化合物 2a(1.60 g, 產率：78%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 286.3。
步驟 2：1-甲基-4-(4-硝基-2-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)哌嗪( 2b)
室溫下，向化合物 2a(1.30 g, 4.56 mmol)的二甲基亞碸(20 mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(0.92 g, 9.19 mmol)和碳酸鉀(1.27 g, 9.19 mmol)，所得混合物在120℃下攪拌2小時。待反應結束後，反應體系降到室溫，加入水(100 mL)稀釋並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過製備HPLC (管柱：C18 spherical 40-60 μm, 100 A, 120 g；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸)，0-100%, 30 min；流速：50 mL/min)純化並凍乾後得到化合物 2b(1.40 g, 產率：74%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 365.9。
步驟 3：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺( 2c)
室溫下，向化合物 2b(1.30 g, 3.88 mmol)的四氫呋喃和水混合溶液(5.5 mL, 10/1)中加入鈀碳(1.27 g)，所得混合物在氫氣氛圍中於室溫下攪拌16小時。待反應結束後，反應液過濾並濃縮，所得粗產物經矽膠色譜法(DCM: MeOH = 10:1)純化後得到化合物 2c(700 mg, 產率：59%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 335.9。
步驟 4：1-(6-溴-4-羥基吡啶-2-基)乙基-1-酮( 2d)
室溫下，向2,6-二溴-4-羥基吡啶(2.50 g, 9.95 mmol)的1,4-二氧六環(40 mL)溶液中依次加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.00 g, 8.29 mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II) (582 mg, 0.83 mmol)和三乙基胺(2.09 g, 20.7 mmol)，然後混合物在氮氣保護中於80℃下攪拌12小時。待反應結束後，將反應液冷卻至室溫，加入1 M稀鹽酸(20 mL)並在室溫下攪拌2小時。反應結束後加入飽和氟化鉀溶液(20 mL) 淬滅，反應液減壓濃縮，加入水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝2:1)純化得到化合物 2d(1.23 g, 產率：69%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 216.0。
步驟 5：2-溴-4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶( 2e)
在氮氣保護下，將化合物 2d(1.20 g, 5.60 mmol)的四氫呋喃(15 mL)溶液降溫到-78℃後，加入甲基溴化鎂的四氫呋喃溶液(3.7 mL, 8.88 mmol, 2.4 mol/L)並在-78℃下攪拌1小時。待反應完全後，加入水淬滅反應並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝1:1)純化得到化合物 2e(0.40 g, 產率：31%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 232.4。
步驟 6：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 2f)
室溫下，向化合物 2e(350 mg, 1.56 mmol)和化合物 1g(365 mg, 1.64 mmol)的1,4-二氧六環(5 mL)溶液中加入碳酸鉀(522 mg, 3.78 mmol)、碘化亞銅(300 mg, 1.58 mmol)和 N, N'-二甲基-1,2-乙二胺(208 mg, 2.36 mmol)。所得混合物於95℃下在氮氣氛圍中攪拌16小時。待反應結束後，反應液降至室溫，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(DCM: MeOH = 20:1)純化得到化合物 2f(210 mg, 產率：29%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 374.1。
步驟 7：2-烯丙基-1-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-甲硫基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 2g)
室溫下，向化合物 2f(100 mg, 0.27 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中依次加入三乙基胺(108 mg, 1.07 mmol)、4-二甲胺基吡啶(6.54 mg, 0.05 mmol)和第三丁基二苯基氯矽烷(294 mg, 1.07 mmol)。所得混合物於30℃下攪拌16小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA = 5:1)純化得到化合物 2g(150 mg, 產率：82%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 611.7。
步驟 8：2-烯丙基-1-(4-(第三丁基二苯基矽氧基)-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-甲基亞硫醯基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 2h)
室溫下，向化合物 2g(45 mg, 0.074 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入間氯過氧苯甲酸(26 mg, 0.15 mmol)。所得混合物於室溫下攪拌16小時。反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA = 1:99)純化得到化合物 2h(35 mg, 產率：68%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 627.6。
步驟 9：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(2-羥基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 2i)
室溫下，向化合物 2h(55 mg, 0.088 mmol)和化合物 2c(88 mg, 0.26 mmol)的二氯甲烷(2 mL)溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺(57 mg, 0.44 mmol)，所得混合物於40℃下攪拌16小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物溶於鹽酸的乙醇溶液(5 mL, 2 M)中，所得混合物於25℃下攪拌30分鐘。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過製備HPLC (管柱：C18 spherical 40-60 μm, 100 A, 40 g；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸), 0-100%, 30 min；流速：30 mL/min)純化並凍乾後得到化合物 2i(40 mg, 產率：80%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 577.4。
步驟 10：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 2)
在0℃下，向化合物 2i(22 mg, 0.038 mmol)和三苯基膦(201 mg, 0.77 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(13 mg, 0.075 mmol)，所得混合物於60℃下攪拌16小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過製備HPLC (管柱：C18 spherical 40-60 μm, 100 A, 20 g；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸)，0-100%, 30 min；流速：20 mL/min)純化並凍乾後得到 實施例 2(2 mg, 產率：9%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 559.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.78 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 0.8 Hz, 2H), 5.61 (dd, J= 17.0, 10.2 Hz, 1H), 4.97 (dd, J= 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.82 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.51 (dd, J= 9.4, 3.6 Hz, 2H), 4.32 (dd, J= 9.8, 3.5 Hz, 2H), 2.94 – 2.86 (m, 4H), 2.44 – 2.41 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 1.42 (s, 6H).
實施例 3
2 2-異丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)(異丙基)胺基甲酸第三丁酯( 3a)
室溫下，向(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(9.00 g, 34.2 mmol)和異丙醇(6.16 g, 103 mmol)的四氫呋喃(100 mL)溶液中依次加入三苯基膦(13.4 g, 51.3 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(8.93 g, 51.3 mmol)，所得混合物在50℃下攪拌12個小時。待反應完全後，反應液用水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA = 1:1)純化得到化合物 3a(4.50 g, 產率：43%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 305.1。
步驟 2：1-(異丙基)肼-1-基甲酸第三丁酯( 3b)
室溫下，向化合物 3a(4.50 g, 14.8 mmol)的乙醇(100 mL)溶液中加入水合肼(3.40 g, 69.0 mmol)，所得混合物在80℃下攪拌2小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝3:1)純化得到化合物 3b(2.00 g, 產率：68%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 175.1。
步驟 3：4-(2-(第三丁氧羰基)-2-異丙基肼基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯( 3c)
室溫下，向4-氯-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯(3.98 g, 11.4 mmol)和化合物 3b(2.0 g, 11.4 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺(3.68 g, 28.5 mmol)，所得混合物在氮氣保護中於75℃下攪拌12小時。待反應完全後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝1:1)純化得到化合物 3c(3.00 g, 產率：70%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 370.9。
步驟 4：2-異丙基-6-甲硫基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 3d)
室溫下，將化合物 3c(3.00 g, 8.11 mmol)溶於三氟乙酸和二氯甲烷(30 mL, 1/2)的混合溶液中，所得混合物在室溫下攪拌4小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物在0℃下溶于乙醇和水(20 mL, 2/1)的混合溶液中，然後加入氫氧化鈉(1.36 g, 33.6 mmol)，所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(DCM: MeOH＝10:1)純化得到化合物 3d(1.00 g, 產率：55%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 225.0。
步驟 5：2-異丙基-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲硫基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 3e)
化合物 3e(600 mg, 產率：52%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 8。其中以化合物 3d替代化合物 1g。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 419.9。
步驟 6：2-異丙基-1-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基]-6-甲基亞硫醯基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 3f)
化合物 3f(300 mg, 產率：69%)的合成步驟參見實施例 2的步驟 8。其中以化合物 3e替代化合物 2g。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 436.1。
步驟 7：2-異丙基-1-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基]-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-(四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基乙氧基)苯基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 3g)
室溫下，向化合物 3f(200 mg, 0.46 mmol)和化合物 2c(462 mg, 1.38 mmol)的二氯甲烷(4 mL)溶液中加入 N, N-二異丙基乙胺(178 mg, 1.38 mmol)，所得混合物於室溫下攪拌12小時。待反應結束後，加入水(5 mL)稀釋，二氯甲烷(10 mL × 2)萃取。合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並減壓濃縮。所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA＝3:1)純化得到化合物 3g(150 mg, 產率：44%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 707.3。
步驟 8：2-異丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(2-羥基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 3h)
室溫下，將化合物 3g(150 mg, 0.21 mmol)溶於鹽酸的乙醇溶液(5 mL, 2 M)中，所得混合物於25℃下攪拌3小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得粗產物通過製備型HPLC (管柱：C18 spherical 40-60 μm, 100 A, 40 g；流動相：乙腈/水(含0.1%甲酸), 0-100%, 30 min；流速：40 mL/min)純化，凍乾後得到化合物 3h(100 mg, 產率：80%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 578.8。
步驟 9：2 2-異丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 3)
實施例 3(20 mg, 產率：41%)的合成步驟參見實施例 2的步驟 10。其中以化合物 3h替代化合物 2i。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 560.9。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.37 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.09 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.57 – 4.53 (m, 2H), 4.39 – 4.35 (m, 2H), 4.23 – 4.15 (m, 1H), 2.96 (s, 4H), 2.50 – 2.46 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.45 (s, 12H)。
實施例 4
2 2-(2,2-二氟乙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)(2,2-二氟乙基)胺基甲酸第三丁酯( 4a)
室溫下，向(1,3-二氧代異二氫吲哚-2-基)胺基甲酸第三丁酯(4.50 g, 17.0 mmol)和2-溴-1,1-二氟乙烷(3.72 g, 26.0 mmol)的乙腈(50 mL)溶液中依次加入四丁基碘化銨(1.26 g, 30.0 mmol)和碳酸鉀(4.71 g, 34.0 mmol)，所得混合物在50℃下攪拌14小時。待反應完全後，反應液用水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，合併的有機相經飽和食鹽水洗滌，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗產物通過矽膠色譜法(PE: EA = 1:1)純化得到化合物 4a(4.50 g, 產率：79%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 326.1。
步驟 2：1-(2,2-二氟乙基)肼-1-羧酸第三丁酯( 4b)
化合物 4b(1.80 g, 產率：65%)的合成步驟參見實施例 3的步驟 2。其中以化合物 4a替代化合物 3a。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 196.1。
步驟 3：4-(2-(第三丁氧羰基)-2-(2,2-二氟乙基)肼基)-2-甲硫基-嘧啶-5-羧酸乙酯( 4c)
化合物 4c(3.00 g, 產率：82%)的合成步驟參見實施例 3的步驟 3。其中以化合物 4b替代化合物 3b。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 392.1。
步驟 4：2-(2,2-二氟乙基)-6-甲硫基-1 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 4d)
化合物 4d(1.00 g, 產率：59%)的合成步驟參見實施例 3的步驟 4。其中以化合物 4c替代化合物 3c。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 246.9。
步驟 5：2-(2,2-二氟乙基)-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲硫基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 4e)
化合物 4e(800 mg, 產率：55%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 8。其中以化合物 4d替代化合物 1g。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 441.9。
步驟 6：2-(2,2-二氟乙基)-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-甲基亞硫醯基-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 4f)
化合物 4f(300 mg, 產率：70%)的合成步驟參見實施例 2的步驟 8。其中以化合物 4e替代化合物 2g。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 457.8。
步驟 7：2-(2,2-二氟乙基)-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 4g)
化合物 4g(200 mg, 產率：40%)的合成步驟參見實施例 3的步驟 7。其中以化合物 4f替代化合物 3f。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 729.3。
步驟 8：2-(2,2-二氟乙基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(2-羥基乙氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 4h)
化合物 4h(100 mg, 產率：58%)的合成步驟參見實施例 3的步驟 8。其中以化合物 4g替代化合物 3g。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 600.9。
步驟 9：2 2-(2,2-二氟乙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 4)
實施例 4(16.8 mg, 產率：17%)的合成步驟參見實施例 2的步驟 10。其中以化合物 4h替代化合物 2i。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 582.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.49 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.18 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.40 – 6.13 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.65 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.97 (s, 4H), 2.50 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
實施例 5
2 2-環丙基甲基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
實施例 5(24.6 mg)的合成步驟參見實施例 4步驟 1-9。其中以環丙基甲基溴替代2-溴-1,1-二氟乙烷。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 572.8。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.46 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 4.65 – 4.60 (m, 2H), 4.45 – 4.38 (m, 2H), 4.14 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.02 (s, 4H), 2.51 (s, 4H), 2.29 (s, 3H), 1.47 (s, 6H), 0.79 (s, 1H), 0.35 – 0.31 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 0.03 – 0.01 (d, J= 5.1 Hz, 2H)。
實施例 6
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-7-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷( 6a)
在0℃下，向3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-8-羧酸第三丁酯(800 mg, 3.77 mmol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中加入氫化鋁鋰(286 mg, 7.54 mmol)。將反應混合物在氮氣保護下50℃攪拌16小時。待反應結束後，加入十水合硫酸鈉淬滅反應，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物 6a(400 mg, 產率：84%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 127.0。
步驟 2：8-甲基-3-(4-硝基-2-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷( 6b)
化合物 6b(500 mg, 產率：52%)的合成步驟參見實施例 2的步驟 2。其中以化合物 6a替代1-甲基哌嗪。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 391.8。
步驟 3：4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-3-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺( 6c)
化合物 6c(300 mg, 產率：68%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 3。其中以化合物 3b替代化合物 1b。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 361.9。
步驟 4：2-烯丙基-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-3-基)-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 6d)
化合物 6d(160 mg, 產率：43%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 9。其中以化合物 6c替代化合物 1c。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 730.7。
步驟 5：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(2-羥基乙氧基)-4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-3-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-3-酮( 6e)
化合物 6e(50 mg, 產率：20%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 10。其中以化合物 6d替代化合物 1i。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 602.8。
步驟 6：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-7-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 6)
實施例 6(12.9 mg, 產率：33%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 11。其中以化合物 6e替代化合物 1j。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 584.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.06 (s, 1H), 8.79 – 8.75 (m, 1H), 8.12 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.79 – 7.78 (m, 1H), 7.06 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.87 – 6.79 (m, 2H), 5.72 – 5.58 (m, 1H), 4.99 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.50 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 4.30 (m, 2H), 4.05 (s, 1H), 3.65 (d, J= 10.2 Hz, 0.5H), 3.52 (s, 0.5H), 3.16 (dd, J= 10.1, 2.2 Hz, 1H), 2.94 – 2.89 (m, 0.5H), 2.78 (dd, J= 10.1, 2.3 Hz, 0.5H), 2.63 (s, 1H), 2.56 (dd, J= 10.5, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (m, 2.6H), 2.14 (s, 1.4H), 1.95 (m, 1H), 1.84 – 1.73 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.44 (s, 6H)。
實施例 7
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮螺環[5.5]十一烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
實施例 7(2.0 mg)的合成步驟參見實施例 6步驟 1-6。其中以3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯替代3,8-二氮雜二環(3.2.1)辛烷-8-羧酸第三丁酯。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 626.7。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.79 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.00 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.73 – 5.62 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.93 – 4.86 (m, 3H), 4.57 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.02 – 2.99 (m, 8H), 2.70 (s, 3H), 1.76 – 1.70 (m, 8H), 1.55 (s, 6H)。
實施例 8
( S)-2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
實施例 8(13 mg)的合成步驟參見實施例 6步驟 2-6。其中以( S)-1,3-二甲基哌嗪替代化合物 6a。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 572.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.69 – 5.61 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.01 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.78 (dd, J= 16.1, 6.3 Hz, 1H), 4.63 – 4.43 (m, 1H), 4.37 – 4.32 (m, 3H), 3.45 (s, 1H), 3.05 (s, 1H), 2.74 – 2.62 (m, 2H), 2.48 – 2.44 (m, 1H), 2.36 (s, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (s, 1H), 1.45 (s, 6H), 0.82 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 9
( R)-2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯雜環八蕃-2 3-酮
實施例 9(3.2 mg)的合成步驟參見實施例 6步驟 2-6。其中以( R)-1,3-二甲基哌嗪替代化合物 6a。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 572.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.46 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.59 – 5.69 (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.01 (d, J= 11.4 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.75 – 4.79 (m, 1H), 4.65 – 4.62 (m, 1H), 4.43 – 4.35 (m, 3H), 3.47 (s, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.68 (s, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.13 (s, 1H), 1.45 (d, J= 1.8 Hz, 6H), 0.83 (d, J= 6.3 Hz, 3H)。
實施例 10
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并(3,4-d)嘧啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：1-(3-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)-4-甲基哌嗪( 10a)
室溫下，向2-氯-3-甲氧基-5-硝基吡啶(1.00 g, 5.31 mmol)的四氫呋喃(150 mL)中加入1-甲基哌嗪(542 mg, 5.42 mmol)和三乙胺(1.07 g, 10.63 mmol)，所得混合物在氮氣保護中於60℃下攪拌5 小時。待反應結束後，反應液減壓濃縮，所得殘餘物經矽膠色譜法 (DCM: MeOH = 10: 1) 純化得到化合物 10a(1.20 g, 產率：90%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 252.9。
步驟 2：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基-3-羥基吡啶( 10b)
室溫下，將化合物 10a(1.20 g, 4.76 mmol)和吡啶鹽酸鹽(5 g)混合，所得混合物在180℃下攪拌16小時。待反應體系冷卻後，於0℃下分批加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL) 中，調節pH至8。然後混合液用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取，合併的有機相經無水硫酸鈉乾燥、過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法(流動相：二氯甲烷/甲醇；梯度：0%-30%, 30 min；流速：30 mL/min)純化得到化合物 10b(1.00 g, 產率：88%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 238.9。
步驟 3：1-甲基-4-(5-硝基-3-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-2-基)哌嗪( 10c)
室溫下，向化合物 10b(700 mg, 2.94 mmol)的四氫呋喃(30 mL)中依次加入2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙基-1-醇(1.28 g, 8.82 mmol)和三正丁基膦(1.19 g, 5.88 mmol)，之後將體系降溫至0℃。在0℃下緩慢向體系中滴加偶氮二甲酸二第三丁基酯(1.35 g, 5.88 mmol)，然後將體系用氮氣置換保護並於60℃下反應6 小時。待反應完全後，反應液用飽和食鹽水(30 mL)稀釋並用乙酸乙酯(30 mL × 2)萃取，合併的有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，濾液減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠色譜法(流動相：二氯甲烷/甲醇；梯度：0%-20%, 30 min；流速：30 mL/min)純化得到化合物 10c(500 mg, 產率：46%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 366.9。
步驟 4：6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-胺( 10d)
化合物 10d(336 mg, 產率：74%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 3。其中以化合物 10c替代化合物 1b。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 336.9。
步驟 5：2-烯丙基-1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧甲氧基)吡啶-2-基)-6-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-(2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)吡啶-3-基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-3-酮( 10e)
化合物 10e(270 mg, 產率：48%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 9。其中以化合物 10d替代化合物 1c。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 706.0。
步驟 6：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-(2-羥基乙氧基) -6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1,2-二氫-3 H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-3-酮( 10f)
化合物 10f(80 mg, 產率：36%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 10。其中以化合物 10e替代化合物 1i。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 578.2。
步驟 7：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并(3,4-d)嘧啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 10)
實施例 10(2.1 mg, 產率：9%)的合成步驟參見實施例 1的步驟 11。其中以化合物 10f替代化合物 1j。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 559.7。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.61 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.93 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.64 – 5.62 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.00 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.92 – 4.76 (m, 3H), 4.66 – 4.51 (m, 2H), 4.44 – 4.32 (m, 2H), 3.21 – 2.83 (m, 4H), 2.65 – 2.55 (m, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.45 (s, 6H)。
實施例 11-13 的合成參考實施例 6 ，表徵數據如下表所示：
實施例編號 結構 名稱 NMR LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +
11 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.50 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.00 (d, J= 16.9 Hz, 2H), 4.64 (dd, J= 16.8, 3.5 Hz, 1H), 4.54 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 6.7 Hz, 2H), 4.18 (dd, J= 49.9, 3.5 Hz, 1H), 2.96 (s, 4H), 2.49 – 2.45 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.46 (s, 6H). 577.3
12 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-甲基-2-氧代哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡咯并(3,4-d)嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.85 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.88 – 6.82 (m, 1H), 5.70 – 5.60 (m, 1H), 5.02 – 4.89 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.41 – 4.30 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.84 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.54 (s, 6H). 573.1
13 (S)-2-(2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡咯并(3,4-d)嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-1 6-基)-2-甲基丙腈 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J= 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.81 – 5.58 (m, 1H), 5.07 – 4.95 (m, 4H), 4.74 – 4.66 (m, 1H), 4.52 – 4.36 (m, 3H), 3.50 – 3.38 (m, 1H), 3.13 – 3.02 (m, 1H), 3.00 – 2.86 (m, 1H), 2.80 (d, J= 10.5 Hz, 1H), 2.73 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 2.48 – 2.38 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.16 – 2.05 (m, 1H), 1.75 (s, 6H), 0.87 (d, J= 6.2 Hz, 3H). 582.3
實施例 17
( S)-2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-4 5-氟-1 6-(2-羥基丙-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：2-(2-(2,3-二氟-5-硝基苯氧基)乙氧基)四氫-2H-吡喃( 17a)
在氮氣保護下，向三苯基膦(1.00 g, 0.038 mol)的四氫呋喃(35 mL)溶液中依次加入偶氮二甲酸二乙酯(6.64 g, 0.038 mol)、2,3-二氟-5-硝基苯酚(2.00 g, 0.011 mol)和2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙-1-醇(1.67 g, 0.014 mol)。反應混合物在60℃下攪拌2小時。待反應完成後，濃縮反應混合物。所得殘餘物通過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇=100：16)純化得到化合物 17a(1.50 g, 產率：42%)。
1H NMR (300 MHz, CDCl 3) δ 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 4.73 – 4.69 (m, 1H), 4.40 – 4.37 (m, 2H), 4.19 – 4.11 (m, 1H), 3.92 – 3.88 (m, 2H), 3.59 – 3.52 (m, 1H), 1.85 – 1.41 (m, 6H)。
步驟 2：(2 S)-1-(2-氟-4-硝基-6-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)-2,4-二甲基哌嗪( 17b)
在氮氣保護下，向 N,N-二甲基乙醯胺(40 mL)中依次加入化合物 17a(1500 mg, 4.95 mmol)、( S)-1,3-二甲基哌嗪(827 mg, 4.95 mmol)和碳酸鉀(1367 mg, 13.95 mmol)。將反應混合物在120℃下攪拌3小時。待反應結束後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮後所得殘餘物通過矽膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯= 5：1)純化得到化合物 17b(800 mg, 產率：50%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=398.1。
步驟 3：4-(( S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯胺( 17c)
在氫氣氛圍下，向化合物 17b(800 mg, 2.01 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入Pd/C (800 mg)。將該反應混合物在0℃下攪拌1.5 小時。待反應結束後，將反應混合物過濾，濃縮後得到化合物 17c(650 mg, 產率：88%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=368.2。
步驟 4：2-烯丙基-6-((4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-(2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)苯基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 17d)
在室溫下，向化合物 1h(0.40 g, 0.96 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯氧基苯甲酸(181 mg, 1.05 mmol)。將反應混合物在25℃攪拌1小時後，加入化合物 17c(352 mg, 0.96 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(309 mg, 2.39 mmol)。將反應混合物在45℃下攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物濃縮。所得殘餘物通過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：8)純化得到化合物 17d(150 mg, 產率：21%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 737.3。
步驟 5：( S)-2-烯丙基-6-((4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-氟-5-(2-羥基乙氧基)苯基)胺基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 17e)
在室溫下，將化合物 17d(150 mg, 0.20 mmol)溶於鹽酸的乙醇溶液(10 mL)中，並將反應液在25℃下攪拌1小時。待反應結束後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150×21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：40%-50%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 17e(20 mg, 產率：16%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 609.2。
步驟 6：( S)-2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-4 5-氟-1 6-(2-羥丙-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并(3,4-d)嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 17)
向化合物 17e(20 mg, 0.033 mmol)的四氫呋喃(2 mL)溶液中，依次加入三苯基膦(51 mg, 0.19 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(34 mg, 0.20 mmol)。將反應混合物在50℃下反應5小時。待反應完全後，濃縮混合液。所得殘餘物通過製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：5%-50%；流速：20 mL/min)純化得到 實施例 17(4.6 mg, 產率：33%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 591.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.77 (d, J= 12.4 Hz, 1H), 5.65 – 5.59 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.04 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 4.88 – 4.80 (m, 3H), 4.57 (t, 2H), 4.35(t, 2H), 2.79 – 2.63 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.10 – 2.08 (m, 1H), 1.79 (t, J= 10.2 Hz, 1H) 1.45 (s, 6H), 0.73 (d, J= 6.2Hz, 3H)。
實施例18的合成參考實施例17，實施例26-31的合成參考實施例6，表徵數據如下表所示：
實施例編號 結構 名稱 NMR MS (ESI), m/z: [M+H] +
18 ( S)-2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-4 6-氟-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡咯并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.94 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 5.71 – 5.60i (m, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.01 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 4.90 – 4.83 (m, 2H), 4.78 – 4.70 (m, 1H), 4.66 – 4.57(m, 1H), 4.48 – 4.41 (m, 1H), 4.39 – 4.24 (m, 2H), 3.61 (s, 1H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 2.78 – 2.69 (s, 1H), 2.61 – 2.53 (m, 2H), 2.41 (s, 2H), 2.24 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (d, J= 5.2 Hz, 6H), 0.89 (d, J= 6.3 Hz, 3H) 591.2
26 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,2,4-三甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H)., 5.66 – 5.56 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.97 (dd, J= 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.31 – 4.19 (m, 2H), 2.14(s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.07 – 0.80 (m, 6H) 587.2
27 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2-甲基-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.43 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 (d, J= 2.4, 2H), 7.80 (dd, J=7.5, 1.5, 1H), 7.03 (d, J= 2.2, 1H), 6.99 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.66 – 5.55 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.99 – 4.95 (m, 1H), 4.85 – 4.82 (m, 1H), 4.81 – 4.74 (m, 2H), 4.63 – 4.56 (m, 1H), 4.55 – 4.50 (m, 2H), 4.46 – 4.37 (m, 3H), 4.35 – 4.29 (m, 2H), 3.42 – 3.35 (m, 2H), 3.08 – 3.00 (m, 1H), 2.80 – 2.72 (m, 1H), 2.57 – 2.52 (m, 1H), 2.28 – 2.19 (m, 1H), 1.97 – 1.89 (m, 1H), 1.41 (d, J= 2.0, 6H), 0.80 (d, J= 6.2, 3H) 615.2
28 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2-甲基-4-環丙基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ8.81 (s, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.78 (dd, J= 8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 – 5.58 (m, 1H), 5.01 (dd, J= 10.3, 1.0 Hz, 1H), 4.97 – 4.89 (m, 3H), 4.70 – 4.63 (m, 1H), 4.53 – 4.37 (m, 3H), 4.18 – 4.07 (m, 1H), 3.12 – 2.81 (m, 4H), 2.73 – 2.64 (m, 1H), 2.35 (t, J= 10.1 Hz, 1H), 1.82 – 1.76 (m, 1H), 1.54 (d, J= 1.8 Hz, 6H), 0.86 (d, J= 6.2 Hz, 3H), 0.56 – 0.45 (m, 4H) 599.3
29 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.39 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.94 – 6.84 (m, 2H), 5.66 – 5.54 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.97 (dq, J= 9.9, 1.1 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 4.51 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 4.33 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.42 – 3.31 (m, 4H), 2.54 – 2.47 (m, 4H), 1.97 – 1.73 (m, 2H), 1.66 – 1.49 (m, 2H), 1.42 (s, 6H) 642.9
30 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-8-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.57 – 7.33 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.95 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 5.73-5.63 (m, 1H), 5.31 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 4.98 (dq, J= 10.4, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (dq, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 2.84 – 2.77 (m, 1H), 2.65 – 2.59 (m, 1H), 2.56 – 2.48 (m, 2H), 2.43 – 2.35 (m, 2H), 2.23 – 2.08 (m, 3H), 2.13 – 2.09 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.91 – 1.81 (m, 1H), 1.70 – 1.54 (m, 2H), 0.90 (d, J= 6.2 Hz, 3H) 571.2
31 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2-甲基-4-三氘代甲基-哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-8-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.18 – 8.13 (m, 1H), 7.79 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.87 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.69 – 5.61 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.99 – 4.94 (m, 1H), 4.85 – 4.70 (m, 3H), 4.64 – 4.55 (m, 1H), 4.43 – 4.26 (m, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.06 – 2.99 (m, 1H), 2.76 – 2.66 (m, 1H), 2.62 – 2.55 (m, 1H), 2.38 – 2.27 (m, 1H), 2.09 – 2.00 (m, 1H), 1.42 (d, J= 2.0 Hz, 6H), 0.79 (d, J= 6.3 Hz, 3H) 576.3
實施例 32
( S)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-8-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑基[3,4- d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：2-氟丙基-2-烯-1-醇( 32a)
在0℃下，向含有氫化鋁鋰(19.97 g, 0.53 mol)乙醚(10 mL)中加入三氯化鋁(23.38 g, 0.18 mol)，並將該反應混合物攪拌30分鐘。向上述反應體系中加入2-氟丙-2-烯酸甲酯(18.24 g, 0.18 mol)，並將反應混合物在0℃氬氣氛圍下攪拌2小時。待反應完成後，向反應混合物中加入水(100 mL)和氫氧化鈉水溶液(15%, 100 mL)。將所得混合物使用布氏漏斗過濾，並用乙醚(100 mL)洗滌濾餅。收集濾液並用無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體，將所得濾液在0℃下減壓濃縮得到化合物 32a(6.0 g, 產率：75%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 77.0。
步驟 2：((1,3-二氧亞基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)(2-氟丙-2-烯基)胺基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯( 32b)
在0℃下，將化合物 32a(3.00 g, 0.039 mol)和((1,3-二氧亞基-2,3-二氫-1H-異吲哚-2-基)胺基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯(5.19 g, 0.020 mol)的四氫呋喃(30 mL)溶液中加入DEAD (6.86 g, 0.039 mol)和三苯基膦(10.33 g, 0.039 mol)。將反應混合物在室溫攪拌12小時。待反應完成後，向反應體系中加入水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體。將合併後的濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯 = 5：2)得到化合物 32b(6.2 g, 產率：46%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M + Na] += 343.1。
步驟 3：(1-(2-氟丙-2-烯基)乙氮基)甲烷酸-2-甲基丙-2-基酯( 32c)
將化合物 32b(1.70 g, 5.31 mmol)和水合肼(575 mg, 6.90 mmol)溶於乙醇(10 mL)，並將該反應混合物在70°C下攪拌1小時。待反應結束後，將反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。將所的殘留物溶解於石油醚-四氫呋喃(石油醚：四氫呋喃 = 1：1)的混合溶劑並再次過濾。所得濾液經過減壓濃縮得到化合物 32c(600 mg, 59%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M– t-Bu+H] += 135.1。
步驟 4：4-(2-(2-氟丙-1-烯-3-基)-2-(((2-甲基丙-2-基)氧基)羰基)乙氮基)-2-(甲基硫基)嘧啶-5-甲酸乙酯( 32d)
在0℃下，將化合物 32c(130 mg, 0.68 mmol)、三乙基胺(137 mg, 1.36 mmol)和4-氯-2-(甲基巰基)嘧啶-5-羧酸乙酯(474 mg, 2.04 mmol)的乙醇(1.5 mL)溶液攪拌12小時。待反應結束後，向反應體系中加入水(15 mL)，並用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體。將合併後的濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯 = 100%至0%)得到化合物 32d(160 mg, 產率：56%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M + H] += 387.1。
步驟 5：2-(2-氟丙-2-烯-1-基)-6-(甲基巰基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 32e)
將化合物 32d(90 mg, 0.23 mmol)的三氟乙酸/二氯甲烷溶液(V/V=1/1)在室溫下攪拌1小時。待反應完成後，將反應液減壓濃縮，並將所的殘留物加入氫氧化鈉溶液(6 mol/L，乙醇：水 = 1：1)中室溫攪拌1小時。向反應混合物中加入水(15 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(15 mL × 2)萃取。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體。將合併後的濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇 = 0%~20%)得到化合物 32e(45 mg, 產率：79%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M + H] += 241.0。
步驟 6：2-(2-氟丙-2-烯-1-基)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-(甲基巰基)吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 32f)
向化合物 32e(50 mg, 0.21 mmol)的甲苯溶液(0.5 mL)中加入2-(6-溴-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)丙-2-醇(57 mg, 0.21 mmol)、 N,N-二甲基-1,2-乙二胺(36 mg, 0.42 mmol)、碘化亞銅(40 mg, 0.21 mmol)和碳酸銫(135 mg, 0.42 mmol)，並將該反應混合物在90℃氬氣氛圍下攪拌12小時。向反應混合物中加入水(1.5 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(1.5 mL × 2)萃取。合併有機相後用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾除去固體。將合併後的濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠柱色譜(石油醚：乙酸乙酯 = 100%~90%)得到化合物 32f(8 mg, 產率：9%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M + H] += 436.1。
步驟 7：3-(5-胺基-2-((2 S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烷-1-醇( 32g)
在氫氣氛圍下，向3-(2-((2 S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)丙烷-1-醇(300 mg, 1.02 mmol)的四氫呋喃/水(10 mL)中加入Pd/C (50 mg)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物濃縮得到化合物 32g(200 mg, 產率: 74%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=264.1。
步驟 8：6-((4-((2 S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-羥丙基)苯基)胺基)-2-(2-氟丙基-2-烯-1-基)-1-(6-(2-羥丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 32h)
在室溫下，向化合物 32f(100 mg, 0.23 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入3-氯氧基苯甲酸(44 mg, 0.25 mmol)。將反應混合物在25℃攪拌2小時後加入 32g(121 mg, 0.46 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(89 mg, 0.69 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌16小時。待反應完成後，濃縮反應液。所得殘餘物通過矽膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：8)純化得到化合物 32h(120 mg, 產率: 80%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=651.2。
步驟 9：6-((4-((2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-3-(3-羥丙基)苯基)胺基)-2-(2-氟丙基-2-烯-1-基)-1-(6-(2-羥丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 32i)
室溫下，將化合物 32h(140 mg, 0.22 mmol)溶於鹽酸的乙醇溶液(10 mL)中，並將反應混合物在25℃下攪拌1小時。待反應完成後，濃縮反應混合物。所得殘餘物通過製備HPLC(色譜管柱：Gemini-C18 150 × 21.2mm，5 µm；流動相：乙腈-水(0.05%氨水)；梯度：10 – 50%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 32i(90 mg, 產率: 69%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=607.3。
步驟 10：(S)-4 4-(2, 4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-8-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑基[3,4- d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯并環八烷-2 3-酮( 實施例 32)
向化合物 32i(80 mg, 0.13 mmol)的四氫呋喃(8 mL)溶液中，依次加入三苯基膦(277 mg, 1.06 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(184 mg, 1.06 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。待反應完全後，減壓濃縮反應混合物。所得殘餘物用水(10 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。合併有機相後減壓濃縮，所得殘餘物通過製備HPLC(色譜管柱型號：Gemini-C18 150 × 21.2 mm，5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：10 - 50%；流速：20 mL/min)純化得到 實施例 32(13.6 mg, 產率: 17 %)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=589.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.52 – 7.34 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 5.86 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 4.64 (dd, J= 16.9, 3.5 Hz, 1H), 4.23 (dd, J= 50.0, 3.5 Hz, 1H), 2.78 – 2.72 (m, 1H), 2.68 – 2.60 (m, 1H), 2.41 – 2.30 (m, 2H), 2.21 – 2.03 (m, 11H), 1.84 (m, 1H), 1.71 – 1.58 (m, 2H), 0.92 (d, J= 6.1 Hz, 3H)。
實施例 33
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑基[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：4-(5-胺基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丁基-1-醇( 33a)
在氫氣氛圍下，向4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)丁-3-炔-1-醇(300 mg, 1.04 mmol)的四氫呋喃(5 mL)和水(0.5 mL)的溶液中加入Pd/C (10 wt%, 100 mg)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完成後，過濾反應液並收集濾液。將濾液減壓濃縮得到化合物 33a(200 mg，產率：73%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 264.1。
步驟 2：2-烯丙基-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)-吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 33b)
向化合物 1h(158 mg, 0.379 mmol)的甲苯溶液中(5 mL)加入 m-CPBA (73 mg, 0.42 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。然後在反應體系中加入化合物 33a(100 mg, 0.38 mmol)和二異丙基胺(98 mg, 0.76 mmol)，並將反應混合物在40℃攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 93：7)純化得到產物 33b(120 mg，產率：50%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 633.3
步驟 3：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙基-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮( 33c)
將化合物 33b(120 mg, 0.19 mmol)的鹽酸-乙醇溶液(2 mL)在室溫下攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經過製備HPLC(色譜柱：Gemini-C18 150 × 21.2 mm，5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：25 – 40%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 33c(40 mg，產率：36%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 589.2
步驟 4：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑基[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 33)
在氮氣氛圍下，將化合物 33c(40 mg, 0.068 mmol)和三苯基膦(89 mg, 0.34 mmol)的四氫呋喃溶液(3 mL)中冷卻至0℃，隨後加入DEAD (59 mg, 0.34 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經過製備HPLC(色譜管柱：Gemini-C18 150 × 21.2 mm，5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：10 – 40%；流速：20 mL/min)純化得到 實施例 33(17.5 mg，產率：45%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 571.2。
1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.14 (s, 0.6H), 8.05 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.65 (ddt, J= 16.2, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.98 (dd, J= 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.27 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 2.73 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.65 – 2.62 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.48 – 2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.83 – 1.65 (m, 4H), 1.37 (s, 6H)。
實施例 34
2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6，9-雙氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯甲醛( 34a)
向2-氯-5-硝基苯甲醛(7.6 g, 0.041 mmol)和碳酸鉀(11 g, 0.082 mol)的 N,N-二甲基乙醯胺溶液(70 mL)中加入1-甲基哌嗪(8.2 g, 0.082 mol)，並將該反應混合物在90℃攪拌4小時。待反應完成後，將反應混合物用水(300 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(200 mL × 3)。將合併後的有機相用水(200 mL)和飽和食鹽水(200 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，所得固體用石油醚和乙酸乙酯的混合溶液(石油醚：乙酸乙酯 = 4：1，20 mL)洗滌後得到化合物 34a(9.2 g，產率：90%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 250.1。
步驟 2：(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-5-硝基苯基)甲醇( 34b)
在0℃下，向化合物 34a(5.0 g, 0.020 mol)的甲醇溶液(40 mL)中加入硼氫化鈉(3.0 g, 0.080 mol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：5)純化得到化合物 34b(4.5 g，產率：89%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 252.1。
步驟 3：1-甲基-4-(4-硝基-2-((2-(吡喃-2-基氧基)乙氧基)甲基)苯基)哌嗪( 34c)
在0℃下，向化合物 34b(4400 mg, 17.51 mol)的 N,N-二甲基甲醯胺溶液(60 mL)中加入氫化鈉 (60%wt, 1050 mg, 26.26 mol)。將該反應混合物在0℃攪拌2小時。向反應體系中加入2-(2-氯乙氧基)吡喃(5765 mg, 35.02 mmol)。將該反應混合物在30℃攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機相合併後經過水(20 mL)稀釋，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：3)純化得到化合物 34c(2200 mg，產率：28%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 350.1。
步驟 4：4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((2-(吡喃-2-基)乙氧基)甲基)苯胺( 34d)
在0℃下，向化合物 34c(1000 mg, 2.86 mmol)和氯化鎳(1366 mg, 10.54 mmol)的乙醇溶液(40 mL)中加入硼氫化鈉(399 mg, 10.51 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物過濾，並將濾液減壓濃縮。所得殘留物經矽膠柱色譜(二氯甲烷：甲醇 = 10：1)純化得到化合物 34d(520 mg, 產率：56%)。
步驟 5：2-(2-氟丙基-2-烯-1-基)-1-(6-(-2-羥基丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基吡啶-1-基)-3-((2-吡喃-2-基氧基)乙氧基)甲基)苯基)胺基)吡唑基[3,4-d]嘧啶-3-酮( 34e)
在0℃下，向化合物 32f(236 mg, 0.52 mmol)的甲苯溶液(10 mL)中加入3-氯過氧苯甲酸(113 mg, 0.65 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。在反應體系中加入化合物 34d(190 mg, 0.54 mmol)和二異丙基胺(211 mg, 1.63 mmol)。將該反應混合物在50℃攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。有機相合併後經過水(10 mL)稀釋，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：6)純化得到化合物 34e(300 mg，產率：67%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 737.1。
步驟 6：2-(2-氟丙基-2-烯-1-基)-1-(4-羥基-6-(-2-羥基丙基-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)吡唑基[3,4-d]嘧啶-3-酮( 34f)
將化合物 34e(250 mg, 0.34 mmol)的鹽酸-乙醇(10 mL)溶液在室溫下攪拌2小時。待反應結束後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：5%-60%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 34f(170 mg, 產率：82%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 609.1。
步驟 7：2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-雙氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑基[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 34)
在氮氣氛圍下，將化合物 34f(75 mg, 0.12 mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(128 mg, 0.74 mmol)和三苯基膦(194 mg, 0.74 mmol)加入四氫呋喃(12 mL)中。將該反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應結束後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將有機相合併後減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.05%甲酸)；梯度：10%-40%；流速：20 mL/min)純化得到 實施例 34(20 mg, 產率：26%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 591.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.47 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.09 – 7.06 (m, 2H), 7.03 – 7.00 (m, 1H), 5.24 (br, 1H), 4.65 – 4.58 (m, 4H), 4.55 – 4.49 (m, 4H), 4.12 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 4.1 Hz, 2H), 2.75 (t, J= 4.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.34 (s, 6H)。
實施例 35
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：1-(6-(2-羥基丙烷-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((2-(吡喃-2-氧基)乙氧基)甲基)苯基)胺基)-2-(丙-2-烯-1-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 35a)
在室溫下，向化合物 1h(248 mg, 0.60 mmol)的甲苯溶液中(5 mL)加入3-氯過氧苯甲酸(118 mg, 0.69 mmol)。將反應混合物在室溫攪拌1小時。然後在反應體系中加3-(5-胺基-2-(8-甲基-3,8-二氮雜環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)丙烷-1-醇(200 mg, 0.57 mmol)和二異丙基胺(221 mg, 1.71 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉(10 mL)淬滅，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。有機相合併後用水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌。有機相經過無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮，所得殘餘物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：6)純化得到化合物 35a(200 mg，產率：66%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 719.2。
步驟 2：1-(4-羥基-6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-2-(丙-2-烯-1-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 35b)
在室溫下，將化合物 35a(300 mg, 0.42 mmol)的鹽酸-乙醇溶液(15 mL)攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.05%氨水)；梯度：5%-60%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 35b(120 mg, 產率：44%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 591.1。
步驟3：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙烷-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 35)
向化合物 35b(120 mg, 0.20 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL)中，加入三苯基膦(319 mg, 1.22 mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(212 mg, 1.22 mmol)。將反應混合物在50℃攪拌1小時。待反應完成後，反應混合物用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。有機相合併後減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.01%甲酸)；梯度：10%-50%；流速：20 mL/min)純化得到 實施例 35(22 mg, 產率：19%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 573.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.52 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 2H), 7.07 – 7.04 (m, 1H), 5.74 – 5.64 (m, 1H), 5.02 (dq, J= 10.2, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dq, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.57 (s, 4H), 4.48 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J= 4.6 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.38 (s, 6H)。
實施例 36
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：(9-(2-甲醯基-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲酸第三丁酯( 36a)
在室溫下，向2-氯-5-硝基苯甲醛(2000 mg, 10.77 mmol)的 N,N-二甲基乙醯胺(40 mL)溶液中加入(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲酸第三丁酯(2752 mg, 10.77 mmol)和無水碳酸鉀(4468 mg, 32.33 mmol)。將反應混合物在80℃攪拌16小時。減壓濃縮反應混合物除去溶劑後，將殘留物加水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。有機相合併後用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。將過濾所得濾液減壓濃縮，得到化合物 36a(4000 mg，產率：90%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 404.1。
步驟 2：(9-(2-(羥基甲基)-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲酸第三丁酯( 36b)
在0℃下，向化合物 36a(2.0 g, 4.9 mmol)的乙醇溶液(50 mL)中，緩慢加入硼氫化鈉(0.74 g, 19 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。待反應完成後，將混合物減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇= 100：4)純化，得到化合物 36b(1.8 g，產率：82%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 406.1。
步驟 3：(2-(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)甲醇( 36c)
在室溫下，向化合物 36b(1.8 g, 4.4 mmol)的二氯甲烷溶液(30 mL)中加入鹽酸-1,4-二氧六環溶液(15 mL)。將反應混合物在25℃攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗品化合物 36c(1.8 g)。該產物被直接應用於下一步反應。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 306.1。
步驟 4：(2-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)甲醇( 36d)
在室溫下，向化合物 36c(1300 mg, 4.25 mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(100 mL)中加入醋酸(5 mL)和40%甲醛水溶液(20 mL, 25 mmol)。將反應混合物在30℃攪拌1小時後，加入氰基硼氫化鈉(3609 mg, 17.03 mmol)。將反應混合物在30℃繼續攪拌16小時後，使用氫氧化鈉水溶液(濃度1 mol/L)調節混合物的pH = 10。將所得混合物用二氯甲烷(100 mL × 3)萃取，合併有機相，減壓濃縮，所得殘留物經矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 100：12到100：15)純化得到化合物 36d(1.0 g，產率：66%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 320.1。
步驟 5：3-甲基-9-(4-硝基-2-((2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷( 36e)
在0℃下，向化合物 36d(700 mg, 2.19 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中加入氫化鈉(79 mg, 3.3 mmol)，並將反應混合物在0℃下攪拌1小時。向反應體系中加入2-(2-氯乙氧基)吡喃(722 mg, 4.38 mmol)，並將反應混合物在30℃攪拌15小時。待反應結束後，將反應混合物加水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)，減壓濃縮後，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：10)純化，得到化合物 36e(300 mg，產率：28%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 448.1。
步驟 6：4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-((2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯胺( 36f)
在0℃下，向化合物 36e(300 mg, 0.67 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入氯化鎳(347 mg, 2.68 mmol)和硼氫化鈉(203 mg, 5.36 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：10到100：15)純化，得到產物 36f(150 mg，產率：48%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 418.1。
步驟 7：2-烯丙基-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5])十一烷-3-基)-3-((2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-3-酮( 36g)
在0℃下，向化合物 1h(150 mg, 0.36 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(68 mg, 0.40 mmol)，並將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將化合物 36f(225 mg, 0.54 mmol)和 N,N-二異丙基乙基胺(186.5 mg, 1.44 mmol)的二氯甲烷溶液(1 mL)加入反應體系，並將反應混合物在室溫攪拌16小時。待反應完成後，減壓濃縮除去溶劑，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 97：3)純化得到化合物 36g(200 mg，產率：51%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 787.4。
步驟 8：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(9-甲基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 36h)
將化合物 36g(200 mg, 0.25 mmol)的鹽酸-乙醇溶液(4 mol/L, 5 mL)在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：40%-50%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 36h(80 mg，產率：45%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 659.1。
步驟 9：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷基-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 36)
在室溫下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 36h(80 mg, 0.12 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)。將該混合物冷卻至0℃，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(106 mg, 0.61 mmol)和三苯基膦(159 mg, 0.61 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 36(13 mg，產率：17%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 641.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.19 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.32 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 1.3 Hz, 2H), 5.69 – 5.59 (m, 1H), 4.97 (dq, J= 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.78 (dq, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.54 – 4.48 (m, 4H), 4.43 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 3.8 Hz, 2H), 2.67 (t, J= 3.8 Hz, 4H), 2.35 (s, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.53 – 1.44 (m, 8H), 1.34 (s, 6H)。
實施例 37
2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-雙吡啶-雜環八蕃-2 3-酮
步驟1：2-(2-氟-烯丙基)-6-((5-(4-羥基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 37a)
在0℃下，向化合物 32f(296 mg, 0.68 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(141 mg, 0.82 mmol)，並將混合物在25 oC攪拌1小時。在室溫下，向反應體系中加入4-(5-胺基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-吡啶-3-基)丁-1-醇(180 mg, 0.68 mmol)的 N,N-二甲酯甲醯胺(1 mL)溶液和 N,N-二異丙基乙基胺(264 mg, 2.04 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌16小時。待反應完成後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(30 mL)淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。有機相合併後用飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：20)純化得到化合物 37a(210 mg，產率：42%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=652.1。
步驟2：2-(2-氟烯丙基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-(4-羥基丁基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 37b)
將化合物 37a(210 mg, 0.32 mmol)的鹽酸-乙醇溶液(4 mol/L, 5 mL)在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：20%-30%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 37b(130 mg，產率：66%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 608.2。
步驟3：2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-雙吡啶-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 37)
在室溫下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 37b(130 mg, 0.21 mmol)的四氫呋喃溶液(30 mL)。將該混合物冷卻至0℃，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(187 mg, 1.07 mmol)和三苯基膦(280 mg, 1.07 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：20%-40%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 37(30 mg，產率：24%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 590.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.80 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 49.8, 3.6 Hz, 1H), 2.98 – 2.93 (m, 4H), 2.78 – 2.58 (m, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.84 – 1.82 (m, 2H), 1.73 – 1.67 (m, 2H), 1.40 (s, 6H)。
實施例 38
2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(3,5)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷( 38a)
氮氣氛圍下，在0℃向(3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基)甲酸第三丁酯(3.0 g, 0.014 mol)的四氫呋喃(50 mL)溶液中加入四氫鋁鋰(1.07 g, 0.028 mol)。將反應混合物在60℃攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物過濾。將濾液減壓濃縮得到化合物 38a(1.2 g，產率：99%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 127.1。
步驟 2：2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-硝基苯甲醛( 38b)
氮氣氛圍下，將2-氯-5硝基苯甲醛(1.7 g, 9.2 mmol)、化合物 38a(1.2 g, 9.1 mmol)和碳酸鉀(3.8 g, 27 mmol)加入 N,N-二甲基乙醯胺(30 mL)。將該反應混合物在100℃攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物用水(30 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：3)得到化合物 38b(800 mg，產率：28%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 276.0。
步驟 3：(2-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-5-硝基苯基)甲醇( 38c)
氮氣氛圍下，在在0℃向化合物 38b(800 mg, 2.91 mmol)的甲醇溶液(15 mL)中加入硼氫化鈉(439 mg, 11.6 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所的殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：3)純化得到化合物 38c(600 mg，產率：67%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 278.1。
步驟 4：8-甲基-3-(4-硝基-2-((2-吡喃-2-氧基)乙氧基)甲基)苯基)-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷( 38d)
氮氣氛圍下，在0℃向化合物 38c(600 mg, 2.16 mmol)和氫化鈉(77 mg, 3.2 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(15 mL)的懸濁液中加入2-(2-氯乙氧基)吡喃(712 mg, 4.33 mmol)。將該反應混合物在30℃攪拌16小時。待反應結束後，將反應混合物用水(60 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：6)得到化合物 38d(330 mg，產率：34%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 406.0。
步驟 5：4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-((2-(吡喃-2-氧基)乙氧基)甲基)苯胺( 38e)
氮氣氛圍下，在0℃向化合物 38d(330 mg, 0.81 mmol)的乙醇溶液(10 mL)中加入硼氫化鈉(123 mg, 3.25 mmol)和氯化鎳(422 mg, 3.25 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：4)純化得到化合物 38e(200 mg，產率：59%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 376.1。
步驟 6：2-(2-氟-丙-2-烯-1-基)-1-(6-2(-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-3-((2-(吡喃-2-氧基)乙氧基)甲基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 38f)
在室溫下，將化合物 32f(104 mg, 0.24 mmol)和3-氯過氧苯甲酸(50 mg, 0.29 mmol)的甲苯溶液(10 mL)在室溫攪拌1小時。之後，向反應體系中加入化合物 38e(90 mg, 0.24 mmol)和 N,N-二異丙基乙基胺(155 mg, 1.20 mmol)，並將該反應混合物在50℃攪拌16小時。待反應完成後，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10 mL)淬滅反應，並用乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取淬滅後的混合物。合併後的有機相經過水(10 mL)和飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 20：1)得到化合物 38f(110 mg，產率：54%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 763.1。
步驟 7：2-(2-氟-丙-2-烯-1-基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)-吡啶-2-基)-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)苯基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 38g)
在室溫下，將化合物 38f(110 mg, 0.14 mmol)的鹽酸-乙醇溶液(10 mL)攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：10%-50%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 38g(80 mg，產率：79%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 635.1。
步驟 8：2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(3,5)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 38)
氮氣氛圍下，化合物 38g(64 mg, 0.10 mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(105 mg, 0.61 mmol)和三苯基膦(159 mg, 0.61 mmol)的二氯甲烷溶液(14 mL)在40℃攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物用水(10 mL)稀釋，乙酸乙酯(10 mL × 3)萃取。將有機相合併後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.05%甲酸)；梯度：10%-40%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 38(11 mg，產率：17%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 617.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.48 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.38 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.7 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.70 – 4.61 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.55 (t, J= 4.3 Hz, 1H), 4.17 (dd, J= 49.8, 3.6 Hz, 2H), 3.89 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.65 (dd, J= 10.1, 2.6 Hz, 2H), 2.31 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.80-1.78 (m, 4H), 1.40 (s, 6H)。
實施例 39
2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟1：(4-(2-溴-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酸第三丁酯( 39a)
在室溫下，向2-溴-1-氟-4-硝基苯(5000 mg, 22.73 mmol)的 N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)溶液中加入哌嗪-1-基甲酸第三丁酯(6384 mg, 34.09 mmol)和無水碳酸鉀(9424 mg, 68.18 mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌16小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：1)得到化合物 39a(6000 mg，產率：61%)
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=385.9。
步驟2：(4-(2-(4-羥基-丁-炔基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-基)甲酸第三丁酯( 39b)
氮氣氛圍下，向化合物 39a(1000 mg, 2.60 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液中依次加入3-丁炔-1-醇(362 mg, 5.17 mmol)、碘化亞銅 (98 mg, 0.52 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(181 mg, 0.26 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(1001 mg, 7.75 mmol)。將反應混合物在80℃ 16小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(100 mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：3)得到化合物 39b(300 mg，產率：28%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 376.1。
步驟3：(4-(4-胺基-2-(4-羥基丁基)苯基]哌嗪-1-基)甲酸第三丁酯( 39c)
氫氣氛圍下，向化合物 39b(300 mg, 0.80 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入水(1 mL)和鈀碳(60 mg)。將反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌4小時。待反應完成後，過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到化合物 39c(250 mg，產率：81%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 350.3。
步驟4：4-(4-((2-(2-氟烯丙基)-1-(6-(2-羥基丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基) 吡啶-2-基)-3-氧雜-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)胺基)-2-(4-羥基丁基)苯基)哌嗪-1-基)甲酸第三丁基酯( 39d)
在冰浴冷卻下，向化合物 32f(311 mg, 0.72 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(148 mg, 0.86 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入化合物 39c(248 mg, 0.71 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(369 mg, 2.85 mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅(30 mL)，並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。合併後的有機相經過飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：7)得到化合物 39d(200 mg，產率：34%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 737.1。
步驟5：2-(2-氟烯丙基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙基-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(哌嗪-1-基)苯基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 39e)
將化合物 39d(200 mg, 0.27 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 5 mL)並將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC(色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：25%-35%；流速：20 mL/min)純化得化合物 39e(70 mg，產率：41%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 593.1。
步驟6：2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 39)
在室溫下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 39e(70 mg, 0.12 mmol)的四氫呋喃溶液(10 mL)。將該混合物冷卻至0℃，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(187 mg, 1.07 mmol)和三苯基膦(280 mg, 1.07 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：20%-40%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 39(4.8 mg，產率：12%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 575.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 7.06 – 7.02 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.82 (d, J= 15.9 Hz, 2H), 4.66 (dd, J= 16.8, 3.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 4.30 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H) , 3.05-3.01 (m, 4H), 2.84-2.78 (m, 4H), 2.70-2.65 (m, 2H), 1.89 – 1.67 (m, 4H), 1.41 (s, 6H)。
實施例 40
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4- d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：1-(1-(2-溴-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪( 40a)
氮氣氛圍下，向2-溴-1-氟-4-硝基苯(3000 mg, 13.66 mmol)的 N,N-二甲基乙醯胺(40 mL)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(2999 mg, 16.36 mmol)和無水碳酸鉀(5654 mg, 40.91 mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(300 mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，得到化合物 40a(500 mg，產率：96%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 382.9。
步驟 2：4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-硝基苯基)丁-3-炔-1-醇( 40b)
氮氣氛圍下，向化合物 40a(1000 mg, 2.618 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)溶液中依次加入3-丁炔-1-醇(237 mg, 3.39 mmol)、碘化亞銅 (98 mg, 0.52 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(181 mg, 0.26 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(1001 mg, 7.75 mmol)。將反應混合物在80℃攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(100 mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：20)得到化合物 40b(450 mg，產率：46%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 373.1。
步驟 3：4-(5-胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)丁-1-醇( 40c)
氫氣氛圍下，向化合物 40b(450 mg, 1.21 mmol)的甲醇(20 mL)溶液中加入鈀碳(257 mg, 2.42 mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌2小時。待反應完成後，過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到化合物 40c(300 mg，產率：76%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 347.1。
步驟 4：6-((3-(4-羥基丁基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2-(丙基-2-烯-1-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 40d)
向化合物 32f(192 mg, 0.44 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(95 mg, 0.55 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入化合物 40d(160 mg, 0.46 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(179 mg, 1.39 mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅(30 mL)，並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。合併後的有機相經過飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，得到粗品化合物 40d(400 mg)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 716.1。
步驟 5：1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)胺基)-2-(丙基-2-烯-1-基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 40e)
將化合物 40d(300 mg, 0.42 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 20 mL)並將該混合物在室溫下攪拌1小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：5%-60%；流速：20 mL/min)純化得化合物 40e(90 mg，產率：30%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 672.2。
步驟 6：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 40)
在室溫下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 40e(64 mg, 0.095 mmol)的1,2-二氯乙烷溶液(14 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(100 mg, 0.57 mmol)和三苯基膦(150 mg, 0.57 mmol)，並將反應混合物在40℃攪拌1小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(10 mL)，並用乙酸乙酯萃取(10 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：10%-40%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 40(12 mg，產率：18%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 654.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 – 7.04 (m, 1H), 7.02 – 6.97 (m, 1H), 5.75 – 5.63 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.1 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.92 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 2.70 – 2.53 (m, 6H), 2.41 – 2.20 (m, 6H), 2.16 (s, 3H), 1.87 – 1.72 (mk, 6H), 1.58 – 1.48 (m, 2H), 1.41 (s, 6H)。
實施例 41
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-環八蕃-2 3-酮
步驟 1：9-(2-溴-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸第三丁酯( 41a)
氮氣氛圍下，向2-溴-1-氟-4-硝基苯(1000 mg, 4.55 mmol)的 N,N-二甲基乙醯胺(20 mL)溶液中加入(3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲酸第三丁酯(1.38 g, 5.43 mmol)和無水碳酸鉀(1.87 g, 13.6 mmol)。將該反應混合物在80℃攪拌3小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(300 mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併後的有機相經過水(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(石油醚：乙酸乙酯 = 100：5到100：10)得到化合物 41a(1.2 g，產率：53%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 454.0。
步驟 2：3-(2-溴-4-硝基苯基)-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷( 41b)
在室溫下，向化合物 41a(1.2 g, 2.6 mmol)的二氯甲烷溶液(15 mL)中加入鹽酸-1,4-二氧六環溶液(15 mL)。將反應混合物在室溫攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到粗品化合物 41b(1.5 g)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 354.0。
步驟 3：3-(2-溴-4-硝基苯基)-9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷( 41c)
在室溫下，向化合物 41b(1.2 g, 2.6 mmol)的二氯甲烷溶液(100 mL)中加入醋酸(5 mL)和甲醛水溶液(40%, 20 mL)。將反應混合物在30℃攪拌1小時後，向反應中加入氰基硼氫化鈉(0.82 g, 13 mmol)。將反應混合物在30℃攪拌16小時，使用1 mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH至10，並用二氯甲烷(100 mL × 3)對淬滅後的混合物萃取。合併有機相，減壓濃縮得到化合物 41c(1.0 g, 產率：71%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 367.9。
步驟 4：4-(2-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-5-硝基苯基)3-丁炔-1-醇( 41d)
氮氣氛圍下，向化合物 41c(600 mg, 1.63 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)溶液中依次加入3-丁炔-1-醇(228 mg, 3.26 mmol)、碘化亞銅 (62 mg, 0.33 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(114 mg, 0.16 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(631 mg, 4.89 mmol)。將反應混合物在80℃ 16小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(100 mL)，並用乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：12到100：15)得到化合物 41d(300 mg，產率：46%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 358.1。
步驟 5：4-(5-胺基-2-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)丁-1-醇( 41e)
氫氣氛圍下，向化合物 41d(300 mg, 0.84 mmol)的四氫呋喃(10 mL)溶液中加入水(1 mL)和鈀碳(63 mg)。將反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌4小時。待反應完成後，過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到化合物 41e(200 mg，產率：65%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 332.3。
步驟 6：2-烯丙基-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙基-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 41f)
向化合物 1h(200 mg, 0.48 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(99 mg, 0.58 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入化合物 41e(206 mg, 0.62 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(248 mg, 1.92 mmol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅(30 mL)，並用乙酸乙酯萃取(20 mL × 3)。合併後的有機相經過飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：10到100：15)得到化合物 41f(120 mg，產率：30%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 701.2。
步驟 7：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-(4-羥基丁基)-4-(9-甲基-3, 9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 41g)
將化合物 41f(180 mg, 0.26 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 5 mL)並將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：40%-50%；流速：20 mL/min)純化得化合物 41g(80 mg，產率：43%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 657.2。
步驟 8：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 41)
在室溫下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 41g(100 mg, 0.15 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(100 mg, 0.76 mmol)和三苯基膦(200 mg, 0.76 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(30 mL)，並用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：20%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 41(23 mg，產率：23%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 639.4。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.13 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.15 – 7.13 (m, 2H), 7.03 – 6.98 (m, 1H), 5.74 – 5.63 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.85 (dd, J= 17.2, 1.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 2.71 (t, J= 5.2 Hz, 4H), 2.62 (t, J= 6.9 Hz, 2H), 2.42 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.90 – 1.72 (m, 4H), 1.58 – 1.49 (m, 8H), 1.41 (s, 6H)。
實施例 42
2-(2 2-烯丙基-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-1 6-基)-2-甲基丙腈
步驟 1：2-(6-(2-烯丙基-6-(甲硫基)-3-氧代-2,3-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈( 42a)
氮氣氛圍下，向2-(6-溴-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈(200 mg, 0.70 mmol)的1,4-二氧六環(5 mL)溶液中加入2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(156 mg, 0.70 mmol)、碘化亞銅(133 mg, 0.70 mmol)和 N,N-二甲基乙二胺(93 mg, 1.1 mmol)。將該混合物在95℃攪拌4小時。待反應完成後，過濾反應液，並將濾液減壓濃縮。所得殘餘物經過矽膠柱層析色譜(石油醚：乙酸乙酯 = 100：20到100：40)純化得到化合物 42a(200 mg，產率：60%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=427.0。
步驟 2：2-(6-(2-烯丙基-6-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((2-((四氫-2H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)胺基)-3-氧雜-2,3-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-2-甲基丙腈( 42b)
向化合物 42a(200 mg, 0.47 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(89 mg, 0.52 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-((2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯胺(197 mg, 0.56 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(248 mg, 1.92 mmol)，並將該反應混合物在40℃攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：7)得到化合物 42b(200 mg，產率：53%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 728.1。
步驟 3：2-(6-(2-烯丙基-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)胺基)-3-氧雜-2,3-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)-4-羥基吡啶-2-基)-2-甲基丙腈( 42c)
將化合物 42b(200 mg, 0.28 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 3 mL)並將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：30%-40%；流速：20 mL/min)純化得化合物 42c(90 mg，產率：49%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 600.1。
步驟 4：2-(2 2-烯丙基-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-1 6-基)-2-甲基丙腈( 實施例 42)
在冰浴冷卻下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 42c(90 mg, 0.15 mmol)的四氫呋喃溶液(20 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(132 mg, 0.76 mmol)和三苯基膦(197 mg, 0.76 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 42(13.5 mg，產率：16%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 582.2。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.46 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.09 – 7.06 (m, 1H), 7.04 – 7.00 (m, 2H), 5.70 – 5.60 (m, 1H), 4.98 (dq, J= 10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (dq, J= 17.2, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 3.8 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 3.87 – 3.82 (m, 2H), 2.76 (t, J= 4.5 Hz, 5H), 2.60 – 2.48 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.63 (s, 6H)。
實施例 43
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：4-(2-甲醯基-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯( 43a)
向2-氯-5-硝基苯甲醛(3000 mg, 16.22 mmol)和 N-第三丁氧羰基哌嗪(3620 mg, 19.46 mmol)的 N,N-二甲基乙醯胺(50 mL)溶液中加入碳酸鉀(4477 mg, 32.44 mmol)，並將反應混合物在120℃攪拌16小時。帶反應完成後，將反應混合物用水(100 mL)稀釋，乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮得到化合物 43a(3000 mg，產率：55%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+Na] += 358.0。
步驟 2：4-(2-(羥基甲基)-4-硝基苯基)哌嗪-1-甲酸-2-甲基丙-2-基酯( 43b)
在冰水浴冷卻下，向化合物 43a(3.00 g, 8.96 mmol)的甲醇(40 mL)溶液中加入硼氫化鈉(1362 mg, 35.84 mmol)。將該反應混合物在25 ºC攪拌2 小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 96：4到90：10)純化得到化合物 43b(2380 mg, 產率: 79%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=338.0。
步驟 3：(5-硝基-2-(哌嗪-1-基)苯基)甲醇( 43c)
在冰水浴冷卻下，向化合物 43b(2380 mg, 7.06 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入鹽酸/1,4-二氧六環(4 mol/L, 10 mL)溶液，並將反應混合物在室溫下攪拌2小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，得到化合物 43c(1700 mg，產率：88%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +=238.0。
步驟 4：(5-硝基-2-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)甲醇( 43d)
在冰水浴冷卻下，向化合物 43c(1700 mg, 5.03 mmol)的乙醇(40 mL)溶液中加入氰基硼氫化鈉(1570 mg, 24.92 mmol)、氧雜環丁-3-酮(897 mg, 12.5 mmol)和氯化鋅(1694 mg, 12.46 mmol)。將反應混合物在60℃攪拌4小時。待反應完成後，將反應混合物加水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(50 mL × 3)萃取。合併後的有機相用無水硫酸鈉乾燥後過濾，減壓濃縮後所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 96：4到90：10)純化得到化合物 43d(1560 mg，產率：86%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 294.1。
步驟 5：1-(4-硝基-2-(((2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)氧基)甲基)苯基)-4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪( 43e)
在冰水浴冷卻下，向化合物 43d(1400 mg, 4.76 mmol)和2-(2-氯乙氧基)吡喃(2366 mg, 14.34 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺溶液(10 mL)加入氫化鈉(60%wt, 1147 mg, 28.68 mol)。將該反應混合物在60℃攪拌24小時。待反應結束後，將反應混合物用水(50 mL)稀釋，乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。有機相合併後經過水(20 mL)稀釋，飽和食鹽水(20 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後過濾。將濾液減壓濃縮，所得殘留物經過矽膠色譜法(二氯甲烷：甲醇 = 90:10~85:15)純化得到化合物 43e(600 mg，產率：30%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 422.1。
步驟 6：4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-3-(((2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)氧基)甲基)苯胺( 43f)
在0℃下，向化合物 43e(600 mg, 1.43 mmol)的乙醇(10 mL)溶液中加入氯化鎳(369 mg, 2.86 mmol)和硼氫化鈉(218 mg, 5.02 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 80：20到75：25)純化，得到產物 43f(300 mg，產率：54%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 392.2。
步驟 7：1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-((甲氧基甲基)氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)-3-(((2-(3,4,5,6-四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基)氧基)甲基)苯基)胺基)-2-(丙-2-烯基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 43g)
向化合物 1h(319 mg, 0.77 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(145 mg, 0.843 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入化合物 43f(40 mg, 0.11 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(28 mg, 0.21 mmol)，並將該反應混合物在室溫攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 85：15到80：20)得到化合物 43g(370 mg，產率：64%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 761.2。
步驟 8：6-((3-(((2-羥基乙基)氧基)甲基)-4-(4-(氧雜環丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)胺基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-2-(丙-2-烯基)-2,3-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 43h)
將化合物 43g(370 mg, 0.49 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 10 mL)並將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：25%-40%；流速：20 mL/min)純化得化合物 43h(80 mg，產率：59%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 632.9。
步驟 9：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 43)
在冰水浴冷卻下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 43h(180 mg, 0.28 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(248 mg, 1.43 mmol)和三苯基膦(375 mg, 1.43 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 43(28 mg，產率：16%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 615.3。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 – 7.07 (m, 3H), 5.74 – 5.64 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.02 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.83 (dd, J = 17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.76 – 4.50 (m, 8H), 4.48 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 3.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 4H), 1.38 (s, 6H)。
實施例 44
2 2-(2-氟代烯丙基)-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮
步驟1：2-(2-氟烯丙基)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-6-((4-(9-甲基-3,9-)二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-3-((2-((四氫-2 H-吡喃-2-基)氧基)乙氧基)甲基)苯基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3 ,4-d]嘧啶-3-酮( 44a)
向化合物 32f(150 mg, 0.36 mmol)的甲苯(5 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(66 mg, 0.38 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)-3-((2-(吡喃-2-甲氧基)乙氧基)甲基)苯胺(216 mg, 0.52 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(67 mg, 0.52 mmol)，並將該反應混合物在室溫攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：10到100：15)得到化合物 44a(120 mg，產率：37%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 805.1。
步驟2：2-(2-氟烯丙基)-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((3-((2-羥基乙氧基)甲基)-4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)胺基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 44b)
將化合物 44a(120 mg, 0.15 mmol)溶於鹽酸-乙醇溶液中(4 mol/L, 5 mL)並將該混合物在室溫下攪拌0.5小時。待反應完成後，減壓濃縮反應混合物，所得殘留物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：45%-55%；流速：20 mL/min)純化得化合物 44b(80 mg，產率：71%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 677.1。
步驟3：2 2-(2-氟代烯丙基)-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 4-(9-甲基-3,9-二氮雜螺環[5.5]十一烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 44)
在冰水浴冷卻下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 44b(80 mg, 0.12 mmol)的四氫呋喃溶液(15 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(103 mg, 0.59 mmol)和三苯基膦(155 mg, 0.59 mmol)，並將反應混合物在50℃攪拌2小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 44(16 mg，產率：22%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 659.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.26 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.06 – 7.04 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.68 – 4.57 (m, 4H), 4.53 – 4.47 (m, 4H), 4.12 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 2.44 – 2.34 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.53 – 1.45 (m, 8H), 1.35 (s, 6H)。
實施例 45
2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1 H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-雙吡啶雜環八蕃-2 3-酮
步驟 1：1-(1-(3-溴-5-硝基吡啶-2-基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪( 45a)
在室溫下，向3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(2.0 g, 8.4 mol)的二氯甲烷(30 mL)溶液中加入1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪(1.5 g, 8.4 mol)和三乙胺(2.55 g, 25.2 mol)，並將該反應混合物在室溫下攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物加水(100 mL)稀釋，並用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。合併後的有機相使用飽和食鹽水(100 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥並過濾。將所得濾液減壓濃縮得到化合物 45a(3.3 g，產率：92%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 383.9。
步驟 2：4-(2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-硝基吡啶-3-基)-3-丁炔-1-醇( 45b)
氮氣氛圍下，向化合物 45a(3.3 g, 8.6 mmol)的 N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)溶液中依次加入3-丁炔-1-醇(1.21 g, 17.2 mmol)、碘化亞銅(0.33 g, 1.7 mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(0.60 g, 0.85 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(3.33 g, 25.8 mmol)。將反應混合物在80℃ 16小時。待反應完成後，將反應混合物用水稀釋(100 mL)，並用乙酸乙酯萃取(50 mL × 3)。合併後的有機相經過水(30 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥和過濾後減壓濃縮，所得殘留物經矽膠柱層析色譜(二氯甲烷：甲醇 = 100：15到100：20)得到化合物 45b(1.7 g，產率：48%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 374.1。
步驟 3：4-(5-胺基-2-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)丁-1-醇( 45c)
氫氣氛圍下，向化合 45b(600 mg, 1.68 mmol)的甲醇(10 mL)溶液中加入鈀碳(127 mg, 3.36 mmol)。將反應混合物在氫氣氛圍下室溫攪拌4小時。待反應完成後，過濾反應混合物並減壓濃縮濾液，得到化合物 45c(500 mg，產率：81%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 348.1。
步驟 4：2-烯丙基-6-((5-(4-羥基丁基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1-(6-(2-羥基丙-2-基)-4-(甲氧基甲氧基)吡啶-2-基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 45d)
向化合物 1h(300 mg, 0.79 mmol)的甲苯(10 mL)溶液中加入3-氯過氧苯甲酸(149 mg, 0.809 mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時。隨後，向反應體系中加入溶解於二氯甲烷(1 mL)和 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)的化合物 45c(375 mg, 1.08 mmol)和 N,N-二異丙基乙胺(95 mg, 1.1 mmol)，並將該反應混合物在室溫攪拌16小時。待反應完成後，將反應混合物加水(50 mL)稀釋，並用二氯甲烷(20 mL × 3)萃取。將合併後的有機相用飽和食鹽水(100 mL)洗滌和無水硫酸鈉乾燥後，過濾除去固體。將所得濾液減壓濃縮，得到粗品化合物 45d(350 mg，產率：56%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 717.1。
步驟 5：2-烯丙基-1-(4-羥基-6-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基)-6-((5-(4-羥基丁基)-6-(4-(4-甲基哌嗪) -1-基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)胺基)-1,2-二氫-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮( 45e)
在室溫下，將化合物 45d(350 mg, 0.49 mmol)溶於鹽酸的乙醇溶液(10 mL)中，並將反應液在25℃下攪拌1小時。待反應結束後，將反應混合物濃縮，所得殘餘物通過製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%氨水)；梯度：45%-55%；流速：20 mL/min)純化得到化合物 45e(180 mg, 產率：49%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 673.0。
步驟 6：2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-雙吡啶雜環八蕃-2 3-酮( 實施例 45)
在冰水浴冷卻下，向氮氣氛圍下的耐壓封管中加入化合物 45e(180 mg, 0.27 mmol)的二氯甲烷溶液(20 mL)，並向反應體系中加入偶氮二甲酸二乙酯(233 mg, 1.34 mmol)和三苯基膦(351 mg, 1.34 mmol)，並將反應混合物在40℃攪拌5小時。待反應完成後，將反應體系用飽和檸檬酸水溶液調節pH = 3到4，乙酸乙酯(30 mL)洗滌。收集水相並用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH = 8到9後用乙酸乙酯萃取(30 mL × 3)。合併有機相後使用無水硫酸鈉乾燥，過濾後減壓濃縮。所得殘留物經製備HPLC (色譜管柱: Gemini-C18 150 × 21.2 mm, 5 µm；流動相：乙腈-水(0.1%甲酸)；梯度：25%-30%；流速：20 mL/min)純化得 實施例 45(11 mg，產率：6%)。
LC-MS (ESI), m/z: [M+H] += 655.1。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.72 – 5.62 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.31 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 3.21 (d, J= 12.0 Hz, 4H), 2.73 – 2.61 (m, 5H), 2.36 – 2.21 (m, 6H), 2.14 (s, 3H), 1.87 – 1.76 (m, 4H), 1.76 – 1.65 (m, 2H), 1.59 – 1.47 (m, 3H), 1.40 (s, 6H)。
實施例 46 、 50 和 51 的合成參考實施例 2 ；實施例 47 、 48 、 49 、 53 、 54 、 55 、 57 、 59 、 68 、 70 、 71 、 72 和 75 的合成參考實施例 6 ；實施例 52 、 54 、 55 、 60 和 76 的合成參考實施例 34; 實施例 56 、 58 、 61 和 74 的合成參考實施例 32 ；實施例 69 、 73 和 77 參考實施例 3 ；實施例 62 、 63 、 64 、 65 、 66 、 78 參考 37 ；實施例 67 和 74 的合成參考實施例 33 。表徵數據如下表所示：
編號 結構 名稱 1 H NMR LC-MS (ESI), m/z: [M+H] +
46 2 2-烯丙基-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.44 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.33 – 8.26 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 5.71 – 5.61 (m, 1H), 5.02 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 17.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.96 (s, 4H), 2.48 – 2.40 (m, 4H), 2.23 (s, 3H). 500.7
47 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.36 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.93 – 6.79 (s, 2H), 5.74 – 5.54 (s, 1H), 5.00 (d, J= 10.2, 1.3, 1H), 4.92 – 4.72 (m, 3H), 4.63 – 4.45 (s, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.53 (s, 1H), 3.16 (s, 1H), 2.97 – 2.80 (m, 2H), 2.73 – 2.65 (m, 1H), 2.34 – 2.24 (m, 3H), 2.02 – 1.94 (m, 2H), 1.70 – 1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). 584.7
48 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ 8.87 (s, 1H), 8.72 (d, J= 2.0, 1H), 7.90 (d, J= 2.0, 1H), 7.84 (d, J= 2.0, 1H), 7.18 (d, J= 2.0, 1H), 5.77 – 5.66 (m, 1H), 5.07 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.00 – 4.93 (m, 3H), 4.75 – 4.67 (m, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 4.49 – 4.42 (m, 2H), 4.02 (s, 1H), 3.48 – 3.40 (m, 1H), 3.25 – 3.16 (m, 1H), 2.99 – 2.77 (m, 3H), 2.70 – 2.61 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.59 (s, 6H), 1.10 (d, J= 6.3, 3H). 574.2
49 2 2-烯丙基-4 5-溴-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(2,6)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.85 (s, 1H), 7.72 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 6.7, 2.0 Hz, 2H), 5.75 – 5.67 (m, 1H), 5.05 (dq, J= 10.0, 1.2 Hz, 1H), 4.96 – 4.89 (m, 3H), 4.74 (d, J= 6.1 Hz, 2H), 4.62 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 1.50 (s, 6H). 540.1
50 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-雜環八蕃-4 4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.39 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H). 5.65 – 5.54 (m, 1H), 5.00 – 4.93 (m, 1H), 4.86 – 4.77 (m, 3H), 4.67 – 4.59 (m, 2H), 4.44 – 4.38 (m, 2H), 2.69 – 2.61 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.04 – 1.93 (m, 3H), 1.79 – 1.72 (m, 2H), 1.62 – 1.51 (m, 2H), 1.43 (s, 6H). 601.2
51 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)- N-甲基- N-(1-甲基哌啶-4-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-雜環八蕃-4 4-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 – 10.62 (m, 1H), 8.96 – 8.90 (m, 1H), 8.43 – 8.34 (m, 1H), 8.22 – 8.14 (m, 1 H), 7.95 – 7.85 (m, 1H), 7.10 – 7.04 (m, 1H), 7.03 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.3, 1.7 Hz, 1H), 5.64 – 5.53 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.96 (dd, J= 10.3, 0.9 Hz, 1H), 4.83 – 4.76 (m, 3H), 4.64 – 4.40 (m, 2H), 4.27 (t, J= 8.3 Hz, 2H), 3.17 – 3.06 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.69 – 2.61 (m, 1H), 2.59 (d, J= 3.4 Hz, 1H), 2.43 – 2.40 (m, 1H), 2.15 (s, 1H), 2.02 (s, 2H), 1.98 – 1.92 (m, 1H), 1.82 – 1.65 (m, 3H), 1.58 – 1.48 (m, 2H), 1.42 (s, 6H). 615.2
52 ( S)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.19 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.04 – 4.86 (m, 1H), 4.70 – k4.56 (m, 2H), 4.48 – 4.30 (m, 3H), 4.14 (dd, J= 49.9, 3.5 Hz, 1H), 3.53 – 3.41 (m, 1H), 3.11 – 3.01 (m, 1H), 2.80 – 2.70 (m, 1H), 2.65 – 2.55 (m, 2H), 2.47 – 2.43 (m, 1H), 2.41 – 2.34 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.11 – 2.02 (m, 1H), 1.45 ( d, J = 1.7 Hz, 6H), 0.82 ( d, J = 6.3 Hz, 3H). 591.2
53 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-((2 S,5 R)-2,4,5-三甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.48 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.11 – 7.05 (m, 2H), 6.91 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 5.69 – 5.57 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.01 (d, J= 11.5 Hz, 1H), 4.91 – 4.72 (m, 3H), 4.67 – 4.58 (m, 1H), 4.47 – 4.31 (m, 3H), 3.28 – 3.18 (m, 1H), 2.96 – 2.74 (m, 2H), 2.46 – 2.34 (m, 1H), 2.20-2.18 (m, 3H), 2.01 – 1.90 (m, 1H), 1.45 (d, J= 2.2 Hz, 6H), 0.95 (d, J= 6.1 Hz, 3H), 0.78 (d, J= 6.0 Hz, 3H). 587.2
54 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-羥基哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.96 – 6.83 (m, 2H), 5.68 – 5.61 (m,1H), 5.30 (s, 1H), 5.01 (dd, J= 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.8 (dd, J= 10.3, 1.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.54 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.61 – 3.53 (m, 1H), 3.23 – 3.20 (m, 2H), 2.68 – 2.60 (m, 2H), 1.88 – 1.80 (m, 2H), 1.60 – 1.53 (m, 2H), 1.45 (s, 6H). 560.1
55 ( S)-2-(1-(2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-4 4-基)-4-甲基哌嗪-2-基)乙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.24 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 8.6, 2.3 Hz, 1H), 5.71 – 5.58 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 5.00 (d, J= 10.3 Hz, 1H), 4.88 – 4.75 (m, 3H), 4.71 – 4.61 (m, 1H), 4.51 – 4.29 (m, 3H), 3.88 – 3.83 (m, 1H), 3.18 – 3.10 (m, 1H), 2.91 – 2.83 (m, 1H), 2.76 – 2.65 (m, 1H), 2.64 – 2.54 (m, 1H), 2.50 – 2.31 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.45 (s, 6H). 598.2
56 ( S)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-7-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.08 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 5.26 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 4.78 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 4.60 (dd, J= 16.9, 3.5 Hz, 1H), 4.19 (dd, J= 50.0, 3.4 Hz, 2H), 2.90 – 2.75 (m, 3H), 2.74 – 2.43 (m, 5H), 2.08 (d, J= 15.2 Hz, 9H), 1.80 (s, 1H), 0.91 (d, J= 6.2 Hz, 3H). 574.8
57 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-氟-2 2,2 3-二氫-2 1H-5,8-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.46 (dd, J= 7.9, 2.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 11.0, 8.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 6.95 – 6.88 (m, 1H), 5.68 – 5.58 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.00 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 4.87 – 4.78 (m, 3H), 4.63 – 4.56 (m, 2H), 4.42 – 4.32 (m, 2H), 1.46 (s, 6H). 479.1
58 ( S)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 – 7.08 (m, 3H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.78 (dd, J= 16.0, 5.7 Hz, 2H), 4.62 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 4.15 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.08 – 2.98 (m, 1H), 2.74 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 2.70 – 2.59 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.14 – 2.07 (m, 1H), 1.82 – 1.67 (m, 5H), 1.38 (d, J= 2.9 Hz, 6H), 0.65 (d, J= 6.2 Hz, 3H). 603.2
59 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-3,7-二氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3,8-二酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.64 (s, 2H), 8.40 (s, 2H), 7.71 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 1.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 8.5, 2.3 Hz, 1H), 5.77 – 5.60 (m, 1H), 5.42 – 5.34 (m, 1H), 5.05 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.93 – 4.89 (m, 2H), 3.67– 3.56 (m, 2H), 3.10 – 3.04 (m, 1H), 3.03 – 2.94 (m, 1H), 2.81 (m, 2H), 2.80 – 2.68 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.22 – 2.15 (m, 1H), 1.87 – 1.79 (m, 2H), 1.45 (d, J= 2.1 Hz, 6H), 0.71 (d, J= 6.2 Hz, 3H). 584.4
60 ( S)-2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.34 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.65 – 4.57 (m, 4H), 4.55 – 4.47 (m, 3H), 4.13 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.09 – 2.99 (m, 1H), 2.74 – 2.65 (m, 2H), 2.64 – 2.56 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.13 – 2.07 (m, 1H), 1.80 (t, J= 9.9 Hz, 1H), 1.35 (s, 6H), 0.64 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 605.3
61 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-8-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.53 – 7.37 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.81 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 4.65 (dd, J= 16.9, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, J= 50.0, 3.6 Hz, 1 H), 2.67 (m, 2H), 2.59 – 2.54 (m, 1H), 2.32 (m, 2H), 2.23 – 2.13 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 1.96 – 1.77 (m, 6H), 1.52 – 1.32 (m, 4H). 601.2
62 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.25 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.12 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.19 – 7.10 (m, 2H), 7.03 (dd, J= 8.5, 2.5 Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.82 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.32 (t, J= 6.1 Hz, 2H), 4.19 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.14 (s, 2H), 2.95 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 2.69 – 2.62 (m, 2H), 2.60 – 2.54 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.04 – 1.94 (m, 2H), 1.93 – 1.69 (m, 6H), 1.42 (s, 6H). 615.1
63 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(六氫呋喃[3,4-b]吡嗪-1(2H)-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.26 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.31 (s, 2H), 8.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.15 – 7.10 (m, 2H), 7.04 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.90 – 4.80 (m, 3H), 4.66 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.29 (m, 2H), 4.20 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.63 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.57 – 3.47 (m, 3H), 3.46 – 3.40 (m, 2H), 3.06 – 2.97 (m, 1H), 2.82 – 2.77 (m, 1H), 2.73 – 2.64 (m, 2H), 1.84-1.75 (m, 4H), 1.42 (d, J= 5.9 Hz, 6H). 617.3
64 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(3-羥基氧雜環丁烷-3-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.33 (s, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.18 – 7.06 (m, 2H), 4.96 – 4.87 (m, 2H), 4.76 – 4.66 (m, 1H), 4.38 – 4.29 (m, 1H), 4.19 – 4.12 (m, 1H), 2.86 – 2.78 (m, 2H), 2.73 – 2.67 (m, 1H), 2.53 – 2.47 (m, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.94 – 1.77 (2H). 603.1
65 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.35 (d, J= 2.6 Hz, 2H), 8.04 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.80 (d, J= 15.9 Hz, 2H), 4.65 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.30 (t, J= 6.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (d, J= 10.4 Hz, 2H), 2.84 – 2.76 (m, 2H), 2.71 – 2.64 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.03 – 1.92 (m, 2H), 1.87 – 1.67 (m, 4H), 1.62 – 1.56 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). 616.3
66 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.07 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 – 7.09 (m, 2H), 7.02 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.82 (d, j= 15.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 3.5 Hz, 0.5H), 4.65 (dd, J= 16.8, 3.5 Hz, 1H), 4.29 (t, J= 6.5 Hz, 2H), 4.19 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 2.77 (t, J= 4.5 Hz, 3H), 2.66 (t, J= 7.1 Hz, 2H), 2.46 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.89 – 1.80 (m, 2H), 1.79 – 1.71 (m, 2H), 1.41 (s, 6H). 589.3
67 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.17 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.13 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 – 7.09 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 8.6, 2.5 Hz, 1H), 5.71 – 5.60 (m, 1H), 4.99 (dq, J= 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.81 (dq, J= 17.1, 1.5 Hz, 1H), 4.65 – 4.53 (m, 2H), 4.33 – 4.26 (m, 2H), 4.08 – 3.94 (m, 2H), 3.07 – 2.98 (m, 1H), 2.74 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 2.66 – 2.59 (m, 5H), 2.17 (s, 3H), 2.15 – 2.11 (m, 1H), 1.77 – 1.73 (m, 6H), 1.37 (d, J= 2.7 Hz, 6H), 0.64 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 585.2
68 ( S)-2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.27 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.37 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.18 – 7.14 (m, 2H), 7.12 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.74 – 5.63 (m, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.3 Hz, 1H), 4.84 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.68 – 4.61 (m, 1H), 4.60 – 4.51 (m, 2H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.88 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.11 – 3.02 (m, 1H), 2.77 – 2.69 (m, 2H), 2.68 – 2.60 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.18 – 2.09 (m, 1H), 1.84 – 1.81 (m, 1H), 1.38 (s, 6H), 0.68 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 587.2
69 2 2-異丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.21 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.53 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.13 – 7.08 (m, 2H), 7.05 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.64 (t, J= 3.9 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.05 – 4.00 (m, 1H), 3.90 (t, J= 4.2 Hz, 2H), 2.76 (t, J= 4.7 Hz, 4H), 2.46 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.34 (s, 6H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H).  575.1
70 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(8-甲基-3,8-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.19 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.48 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.05 – 6.99 (m, 1H), 6.83 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.74 – 5.62 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 5.02 (d, J= 10.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 17.1 Hz, 1H), 4.63 – 4.53 (m, 4H), 4.48 (d, J= 5.3 Hz, 2H), 4.33 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.65 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 2.30 (d, J= 9.5 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.79 (m, 4H), 1.39 (s, 6H). 599.1
71 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.24 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.50 (d, J= 2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.13 – 7.06 (m, 2H), 7.03 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 5.73 – 5.63 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.1 Hz, 1H), 4.83 (dd, J= 17.1, 1.3 Hz, 1H), 4.60 – 4.53 (m, 4H), 4.47 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.96 (d, J= 10.9 Hz, 2H), 2.79 – 2.54 (m, 8H), 2.42 – 2.28 (m, 4H), 1.84 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 1.63 – 1.49 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). 656.2
72 ( S)-2-(2 2-烯丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-16-基)-2-甲基丙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ  10.34 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.56 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.54 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.75 – 5.65 (m, 1H), 5.02 (dd, J= 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.86 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.68 – 4.59 (m, 3H), 4.57 – 4.47 (m, 3H), 3.89 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 3.12 – 2.98 (m, 1H), 2.81 – 2.57 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.18 – 2.11 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 0.68 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 596.3
73 ( S)-2 2-異丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.27 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.48 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.71 – 4.61 (m, 3H), 4.51 (s, 1H), 4.06 – 3.97 (m, 1H), 3.93 – 3.87 (m, 2H), 3.09 – 3.04 (m, 1H), 2.79 – 2.62 (m, 4H), 2.20-2.15 (m, 4H), 1.85 (s, 1H), 1.34 (s, 6H), 1.30 (d, J= 6.8 Hz, 6H), 0.69 (t, J= 9.1 Hz, 3H). 589.1
74 2 2-烯丙基-1 6-(2-羥基丙基-2-基)-4 6-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.22 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.28 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 5.70 – 5.56 (m, 1H), 4.98 (dd, J= 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.79 (dd, J= 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.56 (d, J= 5.9 Hz, 3H), 4.27 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.91 (t, J= 4.6 Hz, 6H), 2.66 – 2.58 (m, 3H), 2.42 (s, 6H), 2.19 (s, 3H), 1.78 – 1.73 (m, 2H), 1.71 – 1.62 (m, 2H), 1.36 (s, 6H). 572.3
75 2 2-烯丙基-1 6-((二甲基(氧亞基)-基 6-硫亞基)胺基)-4 4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.29 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.58 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.19 – 7.15 (m, 1H), 7.11 – 7.09 (m, 1H), 7.05 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.20 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 5.79 – 5.68 (m, 1H), 5.11 – 5.07 (m, 1H), 4.98 – 4.92 (m, 1H), 4.63 – 4.59 (m, 4H), 4.54 – 4.50 (m, 2H), 3.89 – 3.85 (m, 2H), 2.85 – 2.81 (m, 4H), 2.27 (s, 3H). 606.1
76 ( S)-2-(2 2-(2-氟烯丙基)-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-1 6-基)-2-甲基丙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.55 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 2.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.67 – 4.49 (m, 7H), 4.24 (dd, J= 50.0, 3.4 Hz, 1H), 3.94 – 3.82 (m, 2H), 3.11 – 3.04 (m, 1H), 2.79 – 2.61 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.19 – 2.06 (m, 1H), 1.84 – 1.82 (m, 1H), 1.67 (s, 6H), 0.68 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 614.0
77 ( S)-2-(2 2-異丙基-4 4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-2 3-氧代-2 2,2 3-二氫-2 1H-6,9-二氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-雜環八蕃-1 6-基)-2-甲基丙腈 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.32 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (s, 0.46H), 7.66 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.18 – 7.11 (m, 2H), 7.08 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.80 – 4.69 (m, 2H), 4.66-4.64 (m, 1H), 4.53-4.50 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.94-3.89 (m, 2H), 3.09 – 3.03 (m, 1H), 2.78 – 2.60 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.13-2.11 (m, 1H), 1.86 – 1.88 (m, 1H), 1.63 (s, 6H), 1.31 (dd, J= 6.8, 1.8 Hz, 6H), 0.67 (d, J= 6.1 Hz, 3H). 598.4
78 2 2-(2-氟烯丙基)-1 6-(2-羥基丙-2-基)-4 6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-2 2,2 3-二氫-2 1H-9-氧雜-3-氮雜-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1(2,4),4(3,5)-二吡啶雜環八蕃-2 3-酮 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ10.30 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.31 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (d, J= 2.6 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.80 (d, J= 16.1 Hz, 2H), 4.65 (dd, J= 16.7, 3.5 Hz, 1H), 4.28 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 4.16 (dd, J= 49.8, 3.5 Hz, 1H), 3.24 – 3.21 (m, 4H), 2.69 – 2.60 (m, 5H), 2.40 – 2.30 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 1.87 – 1.80 (m, 4H), 1.73 – 1.67 (m, 2H), 1.59 – 1.48 (m, 2H), 1.40 (s, 6H). 673.1
生物評價
以下結合測試進一步描述解釋本發明，但這些實施例並非意味著限制本發明的範圍。
一、酶學活性實驗
1 、 Wee1 激酶活性測試1. 實驗目的： 測試本發明實施例化合物對Wee1激酶的抑制活性。 2. 實驗儀器和試劑： WEE1：Carna Biosciences； ULight-Topo IIa，Europium-anti-phospho-Topo IIa antibody來自Perkin Elmer； Fluorescein-Poly GAT，LanthaScreen® Tb-PY20 Antibody Kit來自Invitrogen； HEPES來自Gibco； EGTA，Brij-35 溶液，DTT，ATP，DMSO來自Sigma。 3. 實驗方法： 化合物配置10 mM的DMSO母液並根據實驗起始濃度在實驗中稀釋到100X備用，每孔加入100 nL化合物溶液（100X）到384孔板，然後加入5 µL Wee1 (終濃度5 nM) 酶溶液(酶緩衝液為50 mM HEPES pH 7.5, 10 mM MgCl 2, 2 mM DTT, 0.01% BSA和0.0015% Brij-35)混勻室溫孵育10分鐘加入5 µL含有Fluorescein-Poly GAT (終濃度0.2 µM)的基質溶液和ATP(終濃度0.8 µM)，配置在酶緩衝液中，在37°C反應30分鐘，終止反應並加入10 µL檢測液（含有Tb-PY20抗體，終濃度2 nM及終濃度15 mM的EDTA的酶緩衝液）混勻，室溫孵育60分鐘，使用Envision2104 Multilable Reader檢測(激發光340 nm，發射光520 nm和495 nm)，計算在520 nm 和在495 nm下RFU的比率，將比率值轉換為抑制百分比值。抑制率=(最大比率-樣品比值)/(最大比率-最小比率)*100。IC 50使用XLfit計算。 4. 實驗結果： 本發明化合物對Wee1激酶的抑制活性通過以上試驗進行測定，測得的IC 50值見表1所示。
2 、 Plk1 激酶活性測試1. 實驗目的： 測試本發明實施例化合物對Plk1激酶的抑制活性。 2. 實驗儀器和試劑： Plk1：BPS Biosciences； ULight-Topo IIa，Europium-anti-phospho-Topo IIa antibody來自Perkin Elmer； Fluorescein-Poly GAT，LanthaScreen® Tb-PY20 Antibody Kit來自Invitrogen； HEPES來自Gibco； EGTA，Brij-35 溶液，DTT，ATP，DMSO來自Sigma。 3. 實驗方法： 化合物配置10 mM 的DMSO母液並根據實驗起始濃度在實驗中稀釋到100X備用。隨後將每個化合物稀釋液100 nL加入384孔板中，在每個孔中加入5 µL含有Plk1（終濃度15 nM）的1×激酶緩衝液（50mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl 2，2m M DTT，1mM EGTA和0.01% Tween-20）中，混合液在室溫下孵育10分鐘。在每個孔中加入5 μL基質溶液，其中含有ULight-Topo IIa（終濃度50nM）和ATP（終濃度5 μM），在1×激酶緩衝液中，在室溫下孵育30分鐘，然後加入10 µL檢測溶液（Europium-anti-phospho-Topo IIa抗體終濃度2 nM，EDTA終濃度20 mM的1×檢測緩衝液），混合，並在室溫下孵育60分鐘。然後用Envision2104多功能讀取器分析所有樣品（激發波長320nm，發射波長665 nm和615 nm）。計算在665 nm和在615 nm下RFU的比率，將比率值轉換為抑制百分比值。抑制率=（最大比率-樣品比率）/（最大比率-最小比率）*100。然後通過繪製劑量-反應曲線，然後使用Excel軟體中的XLfit應用程式計算IC 50值。 4. 實驗結果： 本發明化合物對Plk1激酶的抑制活性通過以上試驗進行測定，測得的IC 50值見表1所示。 表1本發明化合物對Wee1和Plk1激酶的抑制動活性以及Wee1/Plk1選擇性
實施例編號 Wee1激酶IC 50 Plk1激酶IC 50(nM) Wee1/Plk1選擇性倍數N
AZD1775 ++ +++ *
1 +++ ++++++ ***
2 ++ +++++ ***
3 ++ +++++ ***
4 ++ +++++ **
5 ++ ++++++ ***
6 + +++++ *****
7 ++ +++++ **
8 ++ ++++++ *****
9 ++ +++++ *****
10 ++ +++++ ***
11 + +++++ ****
12 ++ ++++ **
13 ++ ++++ **
17 ++ +++++ ****
18 +++ +++++ ***
26 ++ +++++ *****
27 ++ +++++ ****
28 ++ ++++++ ****
29 ++ ++++ **
30 +++ +++++ **
31 ++ +++++ *****
32 ++ +++++ **
33 ++ +++++ *****
34 ++ +++++ ****
35 ++ +++++ ****
36 ++ +++++ ***
37 ++ +++++ ****
38 ++ +++++ ****
39 ++ +++++ ****
40 ++ +++++ ****
41 ++ +++++ ****
42 ++ +++++ ***
43 ++ +++++ ***
44 ++ +++++ ***
45 ++ +++++ ****
46 ++ +++++ *****
47 ++ +++++ ****
48 ++ +++++ ***
50 ++ NA /
51 +++ +++++ **
52 ++ +++++ *****
53 ++ +++++ *****
54 ++ ++++ **
55 +++ ++++++ ****
56 ++ NA /
57 ++ NA /
58 ++ ++++++ *****
60 ++ ++++++ *****
61 +++ +++++ **
62 ++ +++++ *****
63 ++ +++++ ****
64 +++ ++++++ ***
65 ++ ++++++ ****
66 ++ +++++ ****
67 ++ ++++++ ****
68 ++ ++++++ ****
69 ++ ++++++ *****
70 ++ +++++ ****
71 ++ +++++ ***
72 ++ ++++++ *****
73 ++ ++++++ ****
74 ++ +++++ ****
75 ++ +++++ ***
76 ++ ++++++ *****
77 ++ ++++++ *****
78 ++ +++++ ***
以上表格中“+”、“++”、“+++”、“+++”、“++++”、“+++++”和“++++++”表示含義如下： “+”表示IC 50≤1 nM；“++”表示大於1 nM＜IC 50≤10 nM；“+++”表示10 nM＜IC 50≤100 nM；“++++”表示100 nM＜IC 50≤1 µM；“+++++”表示1 µM＜IC 50≤10 µM；“++++++”表示IC 50＞10 µM； Wee1/Plk1選擇性倍數（N）為化合物對Plk1激酶的抑制活性與化合物對Wee1激酶的抑制動活性的比值，即N=IC 50(Plk1)/IC 50(Wee1)； 以上表格中“*”、“**”、“***”和“****”表示含義如下： “*”表示20＜N≤100，“**”表示100＜N≤500；“***”表示500＜N≤1000，“****”表示1000＜N≤2500，“*****”表示N＞2500。 “NA”表示未測試。 5. 實驗結論： 以上數據顯示，本發明實施例化合物對Wee1激酶具有良好的抑制活性，對Plk1激酶抑制活性較小；且本發明實施例化合物對Wee1/Plk1激酶活性具有良好的選擇性。
二、 代謝穩定性測定1. 實驗目的： 測試化合物在肝細胞中的穩定性。 使用台盼藍測定冷凍保存的肝細胞的活力，並用緩衝液將細胞濃度調節至10 6個細胞/mL。在24孔板中，將400 μL陽性對照/測試化合物溶液（培養介質中含2 μM化合物）與400 μL肝細胞（每毫升200萬個細胞）一起培養。在不同時間點（0、15、30、60、90和120分鐘），通過將300 μL人硫酸吲哚酚（IS）添加到30 μL反應混合物中並在4°C以4000 rpm離心15分鐘，來停止反應。取100 μL上清液用LC-MS/MS分析。體外肝細胞清除率是根據化合物從其初始濃度的消除半衰期(t 1/2)來估計的。計算每種化合物（測試或對照）與IS的峰面積比。藥物消除速率常數k（min-1）、t1/2（min）和體外內在清除率CLint（微升/分鐘/百萬細胞）根據以下等式計算： K=-斜率 t 1/2= 0.693/k 體外CL int= (0.693/t 1/2)×（培養體積（μL）/細胞數（百萬）） CL in=體外CL int× (肝重(g)/體重(Kg)) × (細胞數（百萬）/肝重(g)) CL hepatic= (Q hep× F u× CL int)/(Q hep+ F u× CL int) 提取率= CL hepatic/Q hep4.實驗結果： 通過以上方案得出本發明所示的化合物在人肝穩定性試驗實驗的結果如下表2所示： 表 2
實施例編號 穩定性 t 1/2(min) 體外CL int（μL/min/） 提取率
AZD1775 148 4.7 0.4
33 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
34 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
35 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
58 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
60 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
62 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
66 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
74 ＞373 ＜1.9 ＜0.2
5. 實驗結論：以上數據顯示，本發明實施例化合物在人肝細胞穩定性試驗實驗中顯示出較好的代謝穩定。
雖然以上描述了本發明的具體實施方式，但是本領域的技術人員應當理解，這些僅是舉例說明，在不背離本發明的原理和實質的前提下，可以對這些實施方式做出多種變更或修改。因此，本發明的保護範圍由所附申請專利範圍限定。
無。

Claims (30)

  1. 一種通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽： 其中， X為CH或N； 環A選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR a、-(CH 2) nOR a、-(CH 2) nSR a、-(CH 2) nNR bR a、-O(CH 2) nNR dR c、-(CH 2) nC(O)R a、-(CH 2) nC(O)NR bR a、-(CH 2) nNR bC(O)R a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR bR a、-(CH 2) nS(O)(=NR b)R a、-(CH 2) nN=S(=O)R bR a或-(CH 2) nNR bS(O) mR a，所述的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； L為連接基團，選自L 1、L 1-L 2、L 1-L 2-L 3或L 1-L 2-L 3-L 4； L 1、L 2、L 3和L 4各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR e-、-C(O)-、-S(O) m1-、-(CR cR d) n1-、-(CHR c=CHR d) n1-、-C≡C-、-NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-S(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2O-、-(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(CR fR g) n2-、-(CHR c=CHR d) n1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(C≡C)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eC(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eS(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)NR e(R fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O)(=NR e)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1N=S(=O)R e(CR fR g) n2-或-(CR cR d) n1S(O) m1NR e(CR fR g) n2-； R c、R d、R e、R f和R g各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，R c、R d、R e、R f和R g任意兩個以及它們所在的原子連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基、被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基和被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地選自氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基和中的一個或多個取代基所取代； R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代；且 x和y各自獨立地為0~10的整數； n、n1和n2各自獨立地為0~10的整數； m和m1各自獨立地為0、1或2。
  2. 如請求項1所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， 其中， X為CH或N； 環A選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 環B選自C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、-(CH 2) nR a、-(CH 2) nOR a、-(CH 2) nSR a、-(CH 2) nNR bR a、-O(CH 2) nNR dR c、-(CH 2) nC(O)R a、-(CH 2) nC(O)NR bR a、-(CH 2) nNR bC(O)R a、-(CH 2) nS(O) mR a、-(CH 2) nS(O) mNR bR a、-(CH 2) nS(O)(=NR b)R a、-(CH 2) nN=S(=O)R bR a或-(CH 2) nNR bS(O) mR a，所述的C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R a和R b各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； L為連接基團，選自L 1、L 1-L 2、L 1-L 2-L 3或L 1-L 2-L 3-L 4； L 1、L 2、L 3和L 4各自獨立地選自鍵、-O-、-S-、-NR e-、-C(O)、-S(O) m1-、-(CR cR d) n1-、-(CHR c=CHR d) n1-、-C≡C-、-NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-S(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1O(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2-、-O(CR cR d) n1NR e(CR fR g) n2O-、-(CR cR d) n1S(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(CR fR g) n2-、-(CHR c=CHR d) n1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1(C≡C)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eC(O)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1NR eS(O) m1(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1C(O)NR e(R fR g) n2-、-(CR cR d) n1S(O)(=NR e)(CR fR g) n2-、-(CR cR d) n1N=S(=O)R e(CR fR g) n2-或-(CR cR d) n1S(O) m1NR e(CR fR g) n2-； R c、R d、R e、R f和R g各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，R c、R d、R e、R f和R g任意兩個以及它們所在的原子連結形成形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 1各自獨立地選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基或5-14元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基C 1-6氘代烷基、、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基、5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起連結形成C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基或5-14元雜芳基，所述的C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基和5-14元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-6烷基、C 1-6鹵代烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷硫基、C 1-6羥烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、C 6-14芳基、5-14元雜芳基、C 3-12環烷基氧基、3-12元雜環基氧基、C 6-14芳基氧基和5-14元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代；且 x和y各自獨立地為0~10的整數； n、n1和n2各自獨立地為0~10的整數； m和m1各自獨立地為0、1或2。
  3. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述環A選自苯基、5-6元單環雜芳基、C 5-10雙環稠環烷基、5-10元雙環稠雜環基或8-10元雙環稠雜芳基。
  4. 如請求項1-3中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(II)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； L、X、R、R 1和R 2如請求項1或2所述。
  5. 如請求項1-4中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(III)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； L 1~L 3、R、R 1和R 2如請求項1或2所述。
  6. 如請求項1-5中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(IV)所示： 其中， X 1、X 2和X 3各自獨立地選自N或CR 1； X 4為N或CR 2； R、R 1和R 2如請求項1或2所述。
  7. 如請求項1-6中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基或-CH 2R a，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代： R a選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
  8. 如請求項1-7中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， R 1選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 1以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
  9. 如請求項1-8中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， R 2選自氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基或5-10元雜芳基氧基，所述的胺基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基，任選地，進一步被氫、氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代； 或者，任意兩個R 2以及它們所在的原子一起形成C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基或5-10元雜芳基，所述的C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基和5-10元雜芳基，任選地，進一步被氘、鹵素、羥基、巰基、硝基、氰基、胺基、氧代基、硫代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷硫基、C 1-3羥烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基、C 6-10芳基、5-10元雜芳基、C 3-8環烷基氧基、3-8元雜環基氧基、C 6-10芳基氧基和5-10元雜芳基氧基中的一個或多個取代基所取代。
  10. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： a)   所述的R裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基、乙基或異丙基； b)   所述的R裡，所述的C 2-6烯基為C 2-4烯基，又可為乙烯基、丙烯基或烯丙基； c)   所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被鹵素所取代時，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘，又可為氟； d)   所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基為C 3-6環烷基，又可為環丙基； e)   所述的R裡，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基為飽和單環； f)   所述的環B裡，所述的C 6-14芳基為苯基； g)   所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基為5-6元雜芳基； h)   所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子數為1個或2個； i)   所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； j)   所述的R 2裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基； k)   所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基為3-6元雜環基； l)   所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； m)  所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為O； n)   所述的R 2-1裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基； o)   所述的R 2-2裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為異丙基； p)   所述的環A裡，所述的C 6-14芳基為苯基； q)   所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基為5-6元雜芳基； r)   所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子數為1個或2個； s)   所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； t)   所述的R 1裡，所述的鹵素為氟、氯、溴或碘，又可為氟或溴； u)   所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基為單環雜環基、螺環雜環基、稠環雜環基或橋環雜環基； v)   所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； w)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； x)   所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6烷基所取代時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基； y)   所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6氘代烷基所取代時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基； z)   所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基為C 3-6環烷基，又可為環丙基； aa)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 3-12環烷基所取代時，所述的C 3-12環烷基為飽和單環； bb) 所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基為6元單環雜環基； cc)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； dd) 所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； ee)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基； ff)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基為6元單環雜環基； gg) 所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； hh) 所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被被一個或多個C 1-6烷基所取代的3-12元雜環基所取代時，所述的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； ii)  所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的C 1-6烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基或第三丁基，又可為甲基； jj)  所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基為6元單環雜環基； kk) 所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； ll)  所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； mm) 所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基為6元單環雜環基； nn) 所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的雜原子數為1個或2個； oo) 所述的R 1-1和R 1-2裡，所述的被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的雜原子為N、O和S中的一種或多種，又可為N； pp) 所述的通式(I)所示的化合物不含有氘，其中的氫均為自然豐度下的氫； qq) 所述的通式(I)所示的化合物裡的雜環基為飽和雜環。
  11. 如請求項10所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： rr)  所述的R 1裡，所述的3-12元雜環基進一步被C 1-6氘代烷基所取代時，所述的C 1-6氘代烷基為三氘代甲基； ss)  所述的環B裡，所述的5-14元雜芳基為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基； tt)  所述的R 2裡，所述的3-12元雜環基為氧雜環丁基； uu) 所述的環A裡，所述的5-14元雜芳基為吡啶基、嘧啶基或吡嗪基； vv) 所述R 1為F、Cl、Br、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  12. 如請求項11所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： ww) 所述R為 、 、 、 、 或 ； xx)   所述環B為 ，其中，X 4為N或CH； yy)   所述R 2為 、 、 、 或 ； zz)  所述的L為-(CH 2) 2-O-、-O-(CH 2) 2-O-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 3-O-、-(CH 2) 4-O-、-(CH 2)-O-(CH 2) 2-O-或-(CH 2) 2-NH-(C=O)-，其左端與所述的環A連接； aaa)  x為2；其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基；另一個R 1為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
  13. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： bbb) X為CH或N； ccc)  R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代； ddd) 環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基；y為0、1或2；R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代；R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； eee) L為L 1-L 2-L 3；L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2；L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2；L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1； fff)  環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基；x為1或2；R 1各自獨立地為氘、鹵素、氰基、3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
  14. 如請求項13所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其滿足以下條件中的一個或多個： ggg) L為L 1-L 2-L 3；所述的L 1-與所述的環A連接；L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2；所述的(CR cR d) n1O-中的O與所述的環A或所述的L 2連接；L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2；L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1；所述的-NR eC(O)-中的C(O)與所述的環B連接； hhh) 環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基；x為2；其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基；另一個R 1為3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代；R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
  15. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，其定義如下任一方案所述： 方案1： X為CH或N； R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代； 環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； y為0、1或2； R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； L為L 1-L 2-L 3； L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2； L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2； L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1； 環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為1或2； R 1各自獨立地為氘、鹵素、氰基、3-12元雜環基或-C(=O) NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基； 方案2： X為CH或N； R為C 1-6烷基或C 2-6烯基，所述的C 1-6烷基和C 2-6烯基，任選地，進一步被氘、鹵素和C 3-12環烷基中的一個或多個取代基所取代； 環B為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； y為0、1或2； R 2為氘、C 1-6烷基、3-12元雜環基或-N=S(=O)R 2-1R 2-2，所述的C 1-6烷基和3-12元雜環基，任選地，進一步被氘、羥基和氰基中的一個或多個取代基所取代； R 2-1和R 2-2各自獨立地為C 1-6烷基； L為L 1-L 2-L 3；所述的L 1與所述的環A連接； L 1為-(CR cR d) n1O-或-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1各自獨立地為1或2；所述的(CR cR d) n1O-中的O與所述的環A或所述的L 2連接； L 2為-(CR cR d) n1-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；n1為1或2； L 3為-O-、-(CR cR d) n1-或-NR eC(O)-；R c和R d各自獨立地為氫或氘；R e為氫或氘；n1為1；所述的-NR eC(O)-中的C(O)與所述的環B連接； 環A為C 6-14芳基或5-14元雜芳基； x為2； 其中一個R 1為氫、氘、鹵素或氰基； 另一個R 1為3-12元雜環基或-C(=O)NR 1-1R 1-2，所述的3-12元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 3-12環烷基、3-12元雜環基、被一個或多個氰基取代的C 1-6烷基和被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基中的一個或多個取代基所取代； R 1-1和R 1-2各自獨立地為氫、C 1-6烷基、3-12元雜環基或被一個或多個C 1-6烷基取代的3-12元雜環基。
  16. 如請求項1-9中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，L為L 1-L 2-L 3-L 4； L 4選自鍵、-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-C(=O)NH-、-NH C(=O)-或-OCH 2CH 2-； L 1~L 3如請求項1或2所述。
  17. 如請求項1-9和16中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-； L 2為-O-或-CH 2-； L 3為-CH 2-。
  18. 如請求項1-9和16-17中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，通式(I)進一步如通式(V)所示： 其中， X 2為N或CR 1； L 1選自-O-、-CH 2-、-OCH 2-、-CH 2O-、-CH 2CH 2-或-OCH 2CH 2-； R、R 1和R 2如請求項1或2所述。
  19. 如請求項1-9和16-18中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中， X 1為N、CH或CF； X 2為N、CH、CF或CCN； X 3為N、CH或CF； X 4為N或CH。
  20. 如請求項1-9和16-19中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R選自甲基、乙基、異丙基、環丙基或烯丙基，所述的甲基、乙基、異丙基、環丙基和烯丙基，任選地，進一步被氟、甲基、乙基和環丙基中的一個或多個取代基所取代。
  21. 如請求項1-9和16-20中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 1選自鹵素、6-10元含氮雜環基、-C(=O)NH-6-10元含氮雜環基或-C(=O)N(CH 3)-6-10元含氮雜環基，所述的6-10元雜環基，任選地，進一步被羥基、氧代基、C 1-3烷基、C 1-3鹵代烷基、C 1-3氘代烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3羥烷基、氰基取代的C 1-3烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、C 3-8環烷基、3-8元雜環基和C 1-3烷基取代的3-8元雜環基中的一個或多個取代基所取代。
  22. 如請求項1-9和16-21中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，R 2選自氫、異丙基、氧雜環丁烷基或-N=S(=O)(CH 3) 2，所述的異丙基和氧雜環丁烷基，任選地，進一步被羥基或氰基中的一個或多個取代基所取代； 優選地，R 2選自H、 、 、 或 。
  23. 如請求項1或2所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其中，所述的通式(I)所示化合物選自如下化合物：      
    。
  24. 一種製備如請求項5所述的通式(III)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包含以下步驟， 式(IIIa)所示化合物經由分子內反應，包括但不限於Mitsunobu反應得到式(III)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如請求項5所述。
  25. 一種式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如下： R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如請求項5所述； 例如，所述的式(IIIa)所示的化合物具體選自如下化合物： 。
  26. 一種式(IIIa)所示的中間體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，其具體結構如下： R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如請求項5所述。
  27. 一種製備如請求項25所述的通式(IIIa)所示的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的製備方法，其中，包含以下步驟， 式(IIIa-1)所示的化合物與式(IIIa-2)所示化合物經親核取代反應或碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-3)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物直接或其中的一個經進一步氧化反應轉化為可離去基團後，再經親核取代反應到式(IIIa-5)所示化合物；或者，式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物經碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-5)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-5)所示化合物經脫除保護基後得到式(IIIa)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中， Z 1選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 2選自鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 3選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Pg 1和Pg 2為羥基保護基，各自獨立地選自甲氧甲基(MOM)、四氫-2 H-吡喃-2-基(THP)、對甲氧基苄基(PMB)或第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等； Z 1和Z 3中至少一個為胺基，其中一個為胺基時，另一個為鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如請求項25所述。
  28. 一種製備如請求項26所述的通式(IIIa)所示的中間體化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的方法，其中，包含以下步驟， 式(IIIa-1)所示的化合物與式(IIIa-2)所示化合物經親核取代反應或碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-3)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物直接或其中的一個經進一步氧化反應轉化為可離去基團後，再經親核取代反應到式(IIIa-5)所示化合物；或者，式(IIIa-3)所示化合物與式(IIIa-4)所示化合物經碳-氮偶聯反應得到式(IIIa-5)所示化合物；優選的，所述的碳-氮偶聯反應選自Ullmann偶聯反應、Buchwald-Hartwig偶聯反應或Chan-Lam偶聯反應等； 式(IIIa-5)所示化合物經脫除保護基後得到式(IIIa)所示化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽； 其中， Z 1選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 2選自鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Z 3選自胺基、鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯；優選胺基、氟、氯、溴、甲硫基、甲磺醯基、亞甲基磺醯基、硼酸或頻哪醇硼酸酯等； Pg 1和Pg 2為羥基保護基，各自獨立地選自甲氧甲基(MOM)、四氫-2 H-吡喃-2-基(THP)、對甲氧基苄基(PMB)或第三丁基二苯基矽基(TBDPS)等； Z 1和Z 3中至少一個為胺基，其中一個為胺基時，另一個為鹵素、C 1-6烷硫基、磺醯基、亞磺醯基、硼酸或硼酸酯； R、R 1、R 2、X 1、X 2、X 3、X 4、L 1、L 2和L 3如請求項26所述。
  29. 一種藥物組合物，其包含如請求項1-23中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽，以及一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑；所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽的用量可為治療有效劑量。
  30. 一種如請求項1-23中任一項所述的化合物、其立體異構體或其藥學上可接受的鹽、請求項29所述的藥物組合物在製備藥物或Wee1抑制劑中的用途，所述的藥物為治療由Wee1介導的相關疾病、細胞異常生長、腫瘤或癌症的藥物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR060635A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
JP7140337B2 (ja) * 2017-03-23 2022-09-21 シャンハイ ドーァ ノボ ファーマテック カンパニー，リミティド ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－３－オンの大環状誘導体、その医薬組成物及び応用
WO2019037678A1 (zh) * 2017-08-24 2019-02-28 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
WO2019074979A1 (en) * 2017-10-09 2019-04-18 Girafpharma, Llc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
US11613545B2 (en) * 2017-11-01 2023-03-28 Wuxi Biocity Biopharmaceutics Co., Ltd. Macrocyclic compound serving as Wee1 inhibitor and applications thereof
CN111315747B (zh) * 2018-01-05 2023-05-02 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 二氢吡唑酮并嘧啶类化合物及其制备方法和用途
WO2020083404A1 (zh) * 2018-10-26 2020-04-30 南京明德新药研发有限公司 作为Wee1抑制剂的嘧啶并吡唑酮类衍生物及其应用
KR20220166789A (ko) * 2020-02-18 2022-12-19 테세우스 파마슈티칼스, 인크. 거대고리 화합물 및 이의 용도
CN113387962A (zh) * 2020-03-12 2021-09-14 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN115197221B (zh) * 2021-04-02 2024-05-24 轩竹(北京)医药科技有限公司 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途

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