JP2010132689A - ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 - Google Patents

ジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体 Download PDF

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Abstract

【課題】Ｗｅｅ１キナーゼ阻害剤として、がん治療に有用である新規化合物の提供。
【解決手段】一般式（Ｉ）
Figure 2010132689

［式中、Ａｒ１はアリール基又は複素芳香環基；Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基、又はアリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基；Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基若しくはアルキニル基、又はアリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を；Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を；Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基；Ｔ及びＵは窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のジヒドロピラゾロピリミジノン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害剤として、各種がん治療の分野において有用である。
細胞は、ＤＮＡに損傷を受けると細胞周期を一時的に停止し、これを修復するチェックポイント機構を持っている［セル・プロリフェレーション（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ）、第３３巻、２６１−２７４頁］。ヒトのがんの約半数において、がん抑制遺伝子であるｐ５３が変異あるいは欠損しているためにＧ１チェックポイントの機能が失われている。しかしながら、そのようながん細胞にはまだＧ２チェックポイント機能が残されており、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対して感受性を低下させる要因の１つとなっていると考えられている。
Ｗｅｅ１キナーゼは細胞周期のＧ２チェックポイントに関与するチロシンキナーゼである。Ｗｅｅ１は、細胞周期のＧ２期からＭ期への進行に関与するＣｄｃ２（Ｃｄｋ１）のチロシン１５をリン酸化することによりＣｄｃ２を不活性化し、細胞周期を一時的にＧ２期に停止させる［ザ・エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ）、第１２巻、７５−８５頁］。したがって、ｐ５３の機能が欠損したがん細胞では、ＤＮＡ損傷時にこれを修復し細胞死を回避するために、Ｗｅｅ１によるＧ２チェックポイント機能が重要であると考えられる。これまでに、ＲＮＡ干渉によるＷｅｅ１発現の低下や化合物によるＷｅｅ１の阻害は、がん細胞のアドリアマイシンやエックス線、ガンマ線に対する感受性を増加させることが報告された［キャンサー・バイオロジー・アンド・セラピー（Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｙ）、第３巻、３０５−３１３頁，あるいはキャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁］。以上のことから、Ｗｅｅ１阻害剤は、ｐ５３欠損がん細胞のＧ２チェックポイント機能を阻害することにより、ＤＮＡ作用性の抗がん剤や放射線に対する感受性を高めることが出来ると考えられる。
低分子のＷｅｅ１キナーゼ阻害剤としては、例えば米国特許出願ＵＳ２００５／０２５０８３６号公報、国際公開第２００３／０９１２５５号パンフレット、キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６１巻、８２１１−８２１７頁又はバイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１５巻、１９３１−１９３５頁等に記載の化合物が知られているが、これら文献に記載の化合物は本発明の化合物とは構造が全く異なる。
一方、国際公開第２００４／０５６７８６号パンフレット、国際公開第２００５／０２１５３２号パンフレット又は国際公開第２００６／０９１７３７号パンフレットには、本発明の化合物と骨格が比較的類似するジヒドロピラゾロピリジン等を有する種々の化合物が開示されている。しかしながら、それらの文献には当該化合物のＷｅｅ１キナーゼ阻害作用及び本発明化合物について何ら具体的な開示も示唆もされていない。
本発明の目的は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有する新規な抗がん剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）
Figure 2010132689
 ［式中、
Ａｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；
Ｒ１ｊは水素原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を意味し；
Ｒ１ｋ及びＲ１ｍは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物（ただし、Ｒ１がメチル基であって、かつＲ２が無置換のフェニル基である化合物を除く）が優れたキナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明化合物（Ｉ）は、キナーゼ阻害作用、特にＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することにより、例えば脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等、各種がんの治療剤として有用である。
特に、本発明化合物（Ｉ）は、例えば乳がん、肺がん、膵がん、結腸がん、卵巣がん、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等の治療剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル並びにそれらの製造法及び用途に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の水酸基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「低級アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基を有するアルカノイル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルカノイル基を意味し、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキルアミノ基」とは、前記ヒドロキシ低級アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルアミノ基、１，２−ジヒドロキシエチルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基等が挙げられる。
「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基」とは、前記ヒドロキシ低級アルキル基にモノ置換又はジ置換、好ましくはモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバモイル基、１，２−ジヒドロキシエチルカルバモイル基、３−ヒドロキシプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「複素芳香環基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式芳香族複素環基又は該単環式芳香族複素環基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式芳香族複素環基が互いに縮合した縮合環式芳香族複素環基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「低級アルキレン基」とは、炭素数１ないし６の直鎖又は分岐状のアルキレン基を意味し、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルケニル基を意味し、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、１−ブテニル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−１−プロペニル基、１−エチル−１−エテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基、４−ペンテニル基等が挙げられる。
「低級アルキニル基」とは、炭素数２ないし６の直鎖又は分岐状のアルキニル基を意味し、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、１−ブチニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−エチル−２−プロピニル基、１−メチル−２−ブチニル基、４−ペンチニル基等が挙げられる。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の同一又は異なる前記低級アルコキシ基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１，２−ジメトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基、すなわち、炭素数２ないし７のアルコキシカルボニル基を意味し、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキルスルホニル基を意味し、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基等が挙げられる。
本発明化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基、水酸基若しくはテトラゾリル基等の酸性の複素環基を有する場合の当該カルボキシル基、水酸基若しくは酸性複素環基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
本発明の化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ａｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味する。
「ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基」とは、無置換の前記アリール基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
該置換基の「低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基」とは、無置換の前記複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に同一若しくは異なる１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルキル基を有する前記複素芳香環基を意味し、例えば４−メチル−１−イミダゾリル基、１−メチル−４−ピラゾリル基等が好適である。
該置換基の−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基において、Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ａ１の「低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基」とは、無置換のイミノ基、又は前記低級アルキル基で置換されたイミノ基を意味し、該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ａ２の「水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基」とは、無置換のメチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基か、又は水酸基、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味する。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
該置換基としては、例えば水酸基等が好適である。
Ｑ１の「低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基」とは、無置換のメチレン基、又は同一若しくは異なる１又は２の前記低級アルキル基で置換されたメチレン基を意味する。
該置換基の低級アルキル基としてはメチル基等が好適である。
Ｑ２の「低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基」とは、無置換のエチレン基、又は置換可能な任意の位置が同一若しくは異なる１若しくは２以上、好ましくは１若しくは２の前記低級アルキル基で置換されたエチレン基を意味する。
該置換基の低級アルキル基としてはメチル基等が好適である。
Ｒ１ａ又はＲ１ｂの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ１ａ又はＲ１ｂのヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって形成する低級アルキレン基としては、例えばトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が好適である。これらは結合する「Ａ２」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基を意味し；「Ａ２」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基を意味し；「Ａ２」が１−ビニル−２−イリデン基のとき、該１−ビニル−２−イリデン基とともに、それぞれ１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、１−シクロヘプテニル基、１−シクロオクテニル基を意味し、中でも１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、シクロブチル基、シクロヘキシル基、１−シクロヘキセニル基等がより好ましい。
上記低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式（ａａ１）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
中でも、式（ａａ１’）から選択される基がより好ましい。
Figure 2010132689
−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基において、Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味する。
Ｒ１ｃの低級アルケニルとしては、例えばビニル基、アリル基等が好適である。
Ｒ１ｃの−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基において、Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ａ３の「水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基」とは、無置換のメチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基か、又は水酸基、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味する。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、２−メチルー２−ヒドロキシプロピル基等が好適である。
該置換基としては、水酸基、低級アルキル基等が好適である。
Ｑ３の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
Ｑ３の低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式（ａａ２）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ１ｄ又はＲ１ｅのヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
Ｒ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になって形成する低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が好適である。これらは結合する「Ａ３」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基を意味し；「Ａ３」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基を意味し；「Ａ３」が１−ビニル−２−イリデン基のとき、該１−ビニル−２−イリデン基とともに、それぞれ１−シクロブテニル基、１−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基を意味し、中でもシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等がより好ましい。
上記低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式（ａａ３）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基において、Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味する。
Ｒ１ｆの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ１ｆのハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
Ｒ１ｆの低級アルケニル基としては、例えばアリル基等が好適である。
Ｒ１ｆの低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基の好ましい態様としては、例えば
（ｉ）Ａ３が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が単結合であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき；
（ｉｉ）Ａ３がメチン基であり、Ｑ３が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよい基であるとき；
（ｉｉｉ）Ａ３が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び／若しくは水酸基で置換されていてもよい基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくは低級アルキル基であるとき；又は
（ｉｖ）Ａ３が窒素原子であり、Ｑ３が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき;より好ましくは上記（ｉ）のとき等が挙げられる。
より具体的には、−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロプロピルメチル基、１−アセチル−３−アゼチジニル基、シクロペンチル基、２−ヒドロキシシクロペンチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−シアノエチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル基、アセチル基、プロピオニル基、２−メトキシアセチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基、２−（メチルスルホニル）エチル基、ジメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイルメチル基、２−（ジメチルアミノ）アセチル基等が好適であり、中でもメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−メトキシエチル基、アセチル基、より好ましくはメチル基等が好適である。
Ｒ１ｃとしては、水素原子又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基、より好ましくは−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基が好ましい。
−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基の好ましい態様としては、例えば
（ｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるとき；
（ｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるとき；
（ｉｉｉ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２がメチン基であり、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるとき；
（ｉｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１が単結合であり、Ｑ２がエチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき；又は
（ｖ）Ａ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１がメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるとき等が挙げられる。
中でも、上記（ｉ）又は（ｉｉ）のときが好適であり、式（ａａ１’）
Figure 2010132689
から選択される基がより好ましい。
より具体的には、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基としては、例えば
１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−プロピル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−シクロブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル基、４−（１−アセチル−３−アゼチジニル）−１−ピペラジニル基、４−シクロペンチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシシクロペンチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−シアノエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−１−ピペラジニル基、４−（３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−プロピオニル−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−（２−（メチルスルホニル）エチル）−１−ピペラジニル基、４−（ジメチルカルバモイル）基、４−（ジメチルカルバモイルメチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１−ピペラジニル基、４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル基、ピペリジノ基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、ペルヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基、ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、３−アゼチジニル基、４−ピペリジル基、１−メチル−４−ピペリジル基、１−エチル−４−ピペリジル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル基、１−（２−メチルスルホニルエチル）−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル基、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル基、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基、３−アゼチジニルオキシ基、１−メチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−エチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−プロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ基、４−ピペリジルオキシ基、１−メチル−４−ピペリジルオキシ基、１−エチル−４−ピペリジルオキシ基、１−シクロブチル−４−ピペリジルオキシ基、２−ジメチルアミノエトキシ基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、メチルプロピルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノメチル基等が好適であり、中でも１−ピペラジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−イソプロピル−１−ピペラジニル基、４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピル−１−ピペラジニル基、４−シクロブチル−１−ピペラジニル基、４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル基、４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル基、４−ヒドロキシピペリジノ基、モルホリノ基、１，１−ジオキシドチオモルホリノ基、４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル基、４−ピペリジル基、１−メチル−４−ピペリジル基、１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル基、４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル基、１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル基、１−エチル−３−アゼチジニルオキシ基、１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ基、１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ基等、より好ましくは４−メチル−１−ピペラジニル基、４−エチル−１−ピペラジニル基、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、１−メチル−４−ピペリジル基等が好ましい。
Ａｒ１の置換基としては、例えば低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等が好適である。
Ａｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。また、Ａｒ１の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。
したがって、Ａｒ１としては、例えばフェニル基、ピラゾリル基又はピリジル基等に、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基又は−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基等が置換した基が好適であり、特に１つの−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基が置換したフェニル基か、１つの−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基に加えて、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基等が置換したフェニル基等が好ましい。
より具体的には、Ａｒ１としては、例えば
フェニル基、４−ヒドロキシメチル−３−メチルフェニル基、４−イソプロピルオキシフェニル基、４−アセチルフェニル基、３，５−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル基、４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−（２−メトキシアセチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−メチルフェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、３−メチル−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、４−（４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）−３−メチルフェニル基、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、３−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基等が好適であり、中でも４−アセチルフェニル基、３，５−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル基、３−メチル−４−（１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−シクロプロピルメチル−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）−３−メチルフェニル基、４−（４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチルスルホニル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−メチルフェニル基、４−（４−ヒドロキシピペリジノ）−３−ヒドロキシメチルフェニル基、３−メチル−４−モルホリノフェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−モルホリノフェニル基、３−メチル−４−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）フェニル基、４−（４−メチル−５−オキソ−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）フェニル基、４−（４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（４−ヒドロキシ−１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基、４−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−ピペリジル）−３−メチルフェニル基、４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−４−ピペリジル）フェニル基、３−メチル−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジル）フェニル基、４−（１−エチル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基、４−（１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ）−３−メチルフェニル基等、より好ましくは４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−メチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−エチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）フェニル基、４−（１−メチル−４−ピペリジル）フェニル基等が好ましい。
Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味する。
Ｒ１の「ハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基、又は前記ハロゲン原子に置換された、前記低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味し、当該ハロゲン原子は各基の置換可能な任意の位置に同一又は異なって、１又は２以上、好ましくは１ないし３置換することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
Ｒ１の「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等、より好ましくはエチル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ１の「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基」としては、例えばアリル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等が好適であり、アリル基等が特に好ましい。
Ｒ１の「ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基」としては、例えば２−プロピニル基等が好適である。
Ｒ１の「ハロゲン原子で置換されていてもよいシクロ低級アルキル基」としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基等が好適である。
Ｒ１の「ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基としてはハロゲン原子、シアノ基、アミノ基等、より好ましくはハロゲン原子が好適である。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基等が好適である。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基としては、例えば２−ピリジル基、３−クロロ−２−ピリジル基等が好適である。
Ｒ１の前記置換基を有していてもよいアラルキル基としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基等が好適である。
Ｒ１の好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。より具体的にはエチル基、イソプロピル基等である。
Ｒ１のもう１つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基が挙げられる。より具体的にはアリル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等、より好ましくはアリル基等である。
Ｒ１のもう１つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基が挙げられる。より具体的には２−プロピニル基等である。
Ｒ１のもう１つの好ましい態様としては、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよいフェニル基又はベンジル基が挙げられる。より具体的には２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−シアノフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基、ベンジル基、α−メチルベンジル基等、より好ましくは２−クロロフェニル基等である。
Ｒ１としては、アリル基等の低級アルケニル基が最も好ましい。
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい。
Ｒ２の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ２の低級アルケニル基としては、例えばアリル基等が好適である。
Ｒ２の低級アルキニル基としては、例えば２−プロピニル基等が好適である。
上記Ｒ２の低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えばメトキシメチル基、メチルスルホニルメチル基、アセチル基又は式（ｂｂ１）で表される基等が好適である。
Figure 2010132689
Ｒ１ｊは水素原子又は低級アルキル基を意味し、例えば水素原子、メチル基等が好適である。
Ｒ２の「ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基」とは、無置換の前記アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が好適である。
該置換基の−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基において、Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ａ４の「ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有するメチン基を意味する。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基等が好適である。
Ｑ４の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基、トリメチレン基等が好適である。
Ｑ４の低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式（ｂｂ２）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等が好適である。
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好適である。
Ｒ１ｇ又はＲ１ｈの低級アルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等が好適である。
Ｒ１ｇ及びＲ１ｈが一緒になって形成する低級アルキレン基としては、例えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基等が好適である。これらは結合する「Ａ４」が窒素原子のとき、該窒素原子とともに、それぞれ１−アジリジニル基、１−アゼチジニル基、１−ピロリジニル基、ピペリジノ基を意味し；「Ａ４」がメチン基のとき、該メチン基とともに、それぞれシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基を意味し、中でも１−ピロリジニル基、ピペリジノ基、シクロブチル基、シクロヘキシル基等がより好ましい。
上記低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば式（ｂｂ３）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
中でも、式（ｂｂ３’）から選択される基がより好ましい。
Figure 2010132689
−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基において、Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する。
Ｒ１ｉの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ１ｉのハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基等が好適である。
−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基の好ましい態様としては、例えば
（ｉ）Ａ４が窒素原子であり、Ｑ４が単結合若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基であり、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基であるとき；
（ｉｉ）Ａ４が窒素原子か、若しくはハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ４がカルボニル基であり、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるとき；
（ｉｉｉ）Ａ４がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ４が単結合若しくは酸素原子で置き換えられていてもよいメチレン基であり、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくは低級アルコキシカルボニル基であるとき；
（ｉｖ）Ａ４がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ４がエチレン基であり、ここで該エチレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていてもよく、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが、それぞれ独立して、水素原子、水酸基若しくは低級アルキル基であるとき；
（ｖ）Ａ４がハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ４が単結合であり、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていてもよいとき；又は
（ｖｉ）Ａ４が窒素原子であり、Ｑ４が単結合であり、かつＲ１ｇ及びＲ１ｈが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基が、それぞれ独立して、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていてもよいとき等;より好ましくは上記（ｉｉｉ）のとき等が挙げられる。
より具体的には、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基としては、例えば
アミノ基、メチルアミノメチル基、ジメチルアミノメチル基、イソプロピルメチルアミノ基、１−アミノ−１−メチルエチル基、メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、アセチル基、メチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル基、１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル基、メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、メトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、１−ヒドロキシシクロブチル基、４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基等が挙げられ、中でもアミノ基、ジメチルアミノメチル基、メチルスルホニルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル基、カルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、メチル基、１−フルオロ−１−メチルエチル基、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル基、メトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、１−ヒドロキシシクロブチル基、２−オキソ−１−ピロリジニル基、３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル基等、より好ましくは１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が好適である。
Ｒ２のアリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基の置換基である−Ｑ５−Ａｒａで表される基において、Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。
Ａｒａの「ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基」とは、無置換の前記アリール基又は複素芳香環基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記アリール基又は複素芳香環基を意味し、該置換基はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が好適である。
Ａｒａの前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。また、Ａｒａの前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばピリジル基等が好適である。
したがって、Ａｒａの前記置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基の好ましい具体例としては、例えばフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基等が挙げられる。
Ｑ５の低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基等が好適である。
Ｑ５の低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば（ｂｂ４）から選択される基が好適である。
Figure 2010132689
したがって、−Ｑ５−Ａｒａで表される基としては、具体的には、例えばベンジル基、ベンゾイル基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、２−ピリジル基等が好適である。
Ｒ２の「アリール基、アラルキル複素基又は芳香環基」の置換基としては、例えば−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基等が好適である。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアリール基の「アリール基」それ自体としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよいアラルキル基の「アラルキル基」それ自体としては、例えばベンジル基等が好適である。
Ｒ２の前記置換基を有していてもよい複素芳香環基の「複素芳香環基」それ自体としては、例えばチエニル基、ピラゾリル基、ピリジル基等が好適である。
したがって、Ｒ２の前記置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基としては、具体的には、例えば
フェニル基、３−シアノフェニル基、３−ニトロフェニル基、３−カルボキシフェニル基、３−アミノフェニル基、３−ジメチルアミノメチルフェニル基、３−メチルスルホニルアミノフェニル基、３−カルバモイルフェニル基、３−メチルカルバモイルフェニル基、３−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−ヒドロキシメチルフェニル基、４−ヒドロキシメチルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−チエニル基、１−メチル−３−ピラゾリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−フルオロ−２−ピリジル基、６−ブロモ−２−ピリジル基、５−シアノ−２−ピリジル基、５−カルボキシ−２−ピリジル基、４−メチルアミノメチル−２−ピリジル基、６−アミノ−２−ピリジル基、６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジル基、６−イソプロピルメチルアミノ−２−ピリジル基、６−（１−アミノ−１−メチルエチル）−２−ピリジル基、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−アセチルアミノメチル）−２−ピリジル基、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシカルボニルアミノメチル）−２−ピリジル基、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル）−２−ピリジル基、６−ジメチルカルバモイル−２−ピリジル基、６−アセチル−２−ピリジル基、４−メチル−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）−２−ピリジル基、５−トリフルオロメチル−２−ピリジル基、６−ヒドロキシメチル−２−ピリジル基、６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ピリジル基、６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−２−ピリジル基、６−（１−メトキシカルボニル−１−メチルエチル）−２−ピリジル基、６−メトキシ−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル基、５−メトキシカルボニル−２−ピリジル基、６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピリジル基、６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−ピリジル基、６−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ピリジル基、６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ピリジル基等が好適であり、中でもフェニル基、３−ジメチルアミノメチルフェニル基、３−ジメチルカルバモイルフェニル基、３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、６−アミノ−２−ピリジル基、６−（Ｎ−メチル−Ｎ−メチルスルホニルアミノメチル）−２−ピリジル基、６−メチル−２−ピリジル基、６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルプロピル）−２−ピリジル基、６−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−ピリジル基、６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−ピリジル基、６−（２−オキソ−１−ピロリジニル）−２−ピリジル基、６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−２−ピリジル基等、より好ましくは６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジル基等が好適である。
Ｒ２としては、低級アルキル基又は前記置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基等が好適である。
一般式（Ｉ）のＲ１及びＲ２の好ましい態様としては、例えばＲ１がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、かつ、Ｒ２が−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であるときが挙げられる。
Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し、例えば水素原子、メチル基、エチル基等、より好ましくは水素原子が好適である。
Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を意味する。
Ｒ４のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である
Ｒ４の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
Ｒ４の−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基において、Ｒ１ｋ及びＲ１ｍは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味する。
Ｒ１ｋ又はＲ１ｍの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、イソプロピル基等が好適である。
したがって、−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基としては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、イソプロピルメチルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ４としては、水素原子等が好適である。
Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味するが、ともに窒素原子のときが好適である。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ１がメチル基であって、かつＲ２がフェニル基である化合物は本発明化合物から除かれる。
一般式（Ｉ−１）
Figure 2010132689
［式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し；Ｒ１０はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し；Ｒ２０はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し、Ａ１、Ａ２、Ａ４、Ａｒａ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ４、Ｑ５、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは前記の意味を有する］で表される化合物（ただし、Ｒ１０がメチル基であって、かつＲ２０が無置換のフェニル基である化合物を除く）、一般式（Ｉ−２）
Figure 2010132689
［式中、Ｒ１１は式（ａ−１）又は（ａ−２）
Figure 2010132689
で表される基を意味し；Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し；Ｒ８ｃは水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５、Ｒ６及びＲ２０は前記の意味を有する］で表される化合物、及び一般式（Ｉ−３）
Figure 2010132689
［式中、Ｒ１２は式（ａ−１）
Figure 2010132689
で表される基を意味し；Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し；Ｒ２１は低級アルキル基を意味し、Ａ１、Ａ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物は前記一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）で表される化合物におけるＲ５及びＲ６の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。
Ｒ５又はＲ６のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
Ｒ５又はＲ６の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６のヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６の低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６のヒドロキシ低級アルキルアミノ基としては、例えばヒドロキシメチルアミノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基等が好適である。
Ｒ５又はＲ６のヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基としては、例えばヒドロキシメチルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチルカルバモイル基等が好適である。
Ｒ５及びＲ６の好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるときか、いずれか一方が水素原子で、他方が低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルカノイル基であるとき等が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）又は（Ｉ−３）で表される化合物における−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基の好ましい態様は、一般式（Ｉ）における−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基と同様である。
一般式（Ｉ−１）のＲ１０及びＲ２０の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。
Ｒ１０のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、２，２−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が好適であり、中でもエチル基、イソプロピル基がより好ましい。
Ｒ１０のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基としては、例えばアリル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等が好適であり、アリル基等が特に好ましい。
Ｒ１０のハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基としては、例えば２−プロピニル基等が好適である。
Ｒ１０の好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基が挙げられる。より具体的にはエチル基、イソプロピル基等である。
Ｒ１０のもう１つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基が挙げられる。より具体的にはアリル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−ブテニル基等、より好ましくはアリル基等である。
Ｒ１０のもう１つの好ましい態様としては、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキニル基が挙げられる。より具体的には２−プロピニル基等である。
Ｒ１０としては、アリル基等の低級アルケニル基が特に好ましい。
Ｒ２０の「ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基」の好適な態様は、一般式（Ｉ）におけるＲ２の「ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基若しくは複素芳香環基」と同様である。
Ｒ２０の好ましい態様としては−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）のＲ１０及びＲ２０の好ましい態様としては、例えばＲ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、かつ、Ｒ２０が−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であるときが挙げられる。
一般式（Ｉ−１）のＲ１０、Ｒ２０及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基の好ましい態様としては、例えばＲ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基、より好ましくは低級アルケニル基であり、Ｒ２０が−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基、より好ましくはピリジル基であり、かつ、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基が式（ａａ１’）
Figure 2010132689
から選択される基であるときが挙げられる。
一般式（Ｉ−１）で表される化合物のうち、Ｒ１０がメチル基であって、かつＲ２０がフェニル基である化合物は本発明化合物から除かれる。
一般式（Ｉ−２）のＲ１１及びＲ２０の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。
Ｒ１１の式（ａ−１）又は（ａ−２）で表される基における、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ又はＲ８ｂのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適であり、Ｒ８ｃの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
Ｒ７ａ及びＲ７ｂの好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるときか、いずれか一方が水素原子で、他方がハロゲン原子又はシアノ基であるとき等が挙げられる。
式（ａ−１）で表される基の好適な具体例としては、例えば２−クロロフェニル基、２，６−ジクロロフェニル基、２−クロロ−６−シアノフェニル基等が挙げられる。
Ｒ８ａ及びＲ８ｂの好ましい態様としては、例えばともに水素原子であるとき等が挙げられる。
したがって、式（ａ−２）で表される基の好適な具体例としては、例えばベンジル基、α−メチルベンジル基等が挙げられる。
一般式（Ｉ−３）のＲ１２及びＲ２１の好適な具体例、好ましい態様等を以下に説明する。
Ｒ１２の式（ａ−１）で表される基の好ましい態様は、前記一般式（Ｉ−２）における式（ａ−１）で表される基の好適な態様と同様である。
Ｒ２１の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
用語「置換可能な任意の位置」とは、炭素、窒素、酸素及び／又は硫黄原子上に置換可能な水素原子を有し、当該水素原子の置換が化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす部位を意味する。
本発明化合物において、低級アルキレン基を構成するメチレン基の例えば酸素、硫黄、スルフィニル、スルホニル、カルボニル、ビニレン、及び置換若しくは無置換のイミン等による置き換えは、その置き換えが化学的に許容され、その結果、安定な化合物をもたらす場合に許容される。
本発明の化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明の化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明は、本発明化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
更に本発明化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステルの具体例としては、例えば実施例記載の化合物、その塩又はエステル等が挙げられるが、中でも
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミド、
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
３−（２−エチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミド、
２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オン、
２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−６−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−（２−クロロフェニル）−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、又は
２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン等、より好ましくは
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミド、
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、又は
２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン等がより好適である。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は実施例・製造例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
Figure 2010132689
［式中、Ｌ１は脱離基を意味し；
Ｒ１ｐはハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；
Ｒ２ｐは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｑ４ｐ−Ａ４ｐ（Ｒ１ｇｐ）Ｒ１ｈｐで表される基及び−Ｑ５ｐ−Ａｒａｐで表される基並びに保護されていてもよいカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊｐ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；
Ａ４ｐは窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
Ａｒａｐはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基並びに保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
Ｑ４ｐは単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｑ５ｐは単結合、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくは保護されていてもよいカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｇｐ及びＲ１ｈｐは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉｐ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｉｐはイミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；
Ｒ１ｊｐはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
Ｒ４ｐは水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋｐ）Ｒ１ｍｐで表される基を意味し；
Ｒ１ｋｐ及びＲ１ｍｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し、Ｔ及びＵは前記の意味を有する］で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）
Figure 2010132689
［式中、
Ａｒ１ｐはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、カルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１ｐ−Ａ１ｐ−Ｑ２−Ａ２ｐ（Ｒ１ａｐ）Ｒ１ｂｐで表される基並びに保護されていてもよい、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基及びヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
Ａ１ｐは単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又はイミノ基の保護基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
Ａ２ｐは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
Ｑ１ｐは単結合、保護されていてもよいカルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
Ｒ１ａｐ及びＲ１ｂｐは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃｐ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｃｐは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３ｐ−Ａ３ｐ（Ｒ１ｄｐ）Ｒ１ｅｐで表される基を意味し；
Ａ３ｐは窒素原子を意味するか、又は保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
Ｑ３ｐは単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、保護されていてもよいカルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｄｐ及びＲ１ｅｐは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、低級アルキル基若しくは保護されていてもよいヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、保護されていてもよいカルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆｐ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは保護されていてもよい水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ１ｆｐはイミノ基の保護基、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し、Ｑ２及びＲ３は前記の意味を有する］で表される化合物又はその塩とを反応させ一般式（ＩＶ）
Figure 2010132689
［式中、Ａｒ１ｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ３、Ｒ４ｐ、Ｔ及びＵは前記の意味を有する］で表される化合物とし、所望により、保護基を除去することにより、一般式（Ｉ）
Figure 2010132689
［式中、Ａｒ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ及びＵは前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
Ｌ１で示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられ、中でも塩素原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基等が好適である。
本製造法は、一般式（Ｉ）で表される化合物の一般的な製造法である。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、水酸基、カルボキシル基、カルボニル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水酸基の保護基、カルボキシル基の保護基又はカルボニル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等；例えばベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にアセチル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、メチルスルホニル基等が好ましい。
「水酸基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメチル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基；例えばアリル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
「カルボニル基の保護基」としては、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばエチレンケタール、トリメチレンケタール、ジメチルケタール等のアセタール、ケタール等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基の使用量は、通常、一般式（ＩＩ）で表される化合物１モルに対して、等モルないし過剰モル、好ましくは１ないし３モルである。
反応温度は、通常、０℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１５０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、所望により、アミノ基、水酸基、カルボキシル基及びカルボニル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第３版、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９９９年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
一般式（Ｉ）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の「塩」とは、有機化学の分野で用いられる慣用的なものを意味し、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該アミノ基若しくは塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
一般式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法［国際公開第２００６／００４０４０号パンフレット、国際公開第２００３／００３７８７２号パンフレット、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第４８巻、２３７１−２３８７頁、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇ ＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．）、第１４巻、５７９３−５７９７頁又はジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイエティ、パーキン・トランスアクションＩＩ（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｐｅｒｋｉｎ・Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ ＩＩ）、第３巻、８４３頁等参照］若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は実施例・製造例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせること により製造することができる。
製造法Ａ
Figure 2010132689
［式中、Ｅｔはエチル基を、Ｌ２は脱離基を、Ｍｅはメチル基を意味し、Ｒ１ｐ、Ｒ２ｐ、Ｒ４ｐ及びＵは前記の意味を有する］
製造法Ａは一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｌ１の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつＴが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−１）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば、一般式（ＩＩ−１）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、式（３）で表される化合物とし、次いで該化合物（３）にＲ１ｐで表される基を導入して化合物（５）とし、最後に該化合物（５）のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。
式（１）で表される化合物と式（２）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、式（３）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、ヒドラジン誘導体（２）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし１００℃、好ましくは２０℃ないし８０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（３）に化合物（４）を作用させて化合物（５）を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、化合物（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは２．０モルないし５．０モル用いて行われる。
Ｌ２で表される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が好適である。
反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコキシド等の塩基存在下で行うか、あるいは、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で行われる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
化合物（５）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−１）を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた、メチルチオ基をメチルスルフィニル基又はメチルスルホニル基へと酸化する方法が応用でき、通常、例えばベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば化合物（５）１モルに対して、０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モルのメタクロロ過安息香酸、オキソン等の酸化剤を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、３０分間ないし８時間が好ましい。
なお、一般式（１）又は（２）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
Figure 2010132689
［式中、Ｍは一般的な有機金属原子を意味し；Ｒ１００ｐはハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基又は複素芳香環基を意味し、Ｍｅ、Ｒ２ｐ、Ｒ４ｐ及びＵは前記の意味を有する］
製造法Ｂは一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｐで表される基がハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基又は複素芳香環基であり、Ｌ１の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつＴが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−２）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば、一般式（ＩＩ−２）で表される化合物は、前記製造法Ａにおいて製造される式（３）で表される化合物と式（６）で表される有機金属化合物とを、金属塩触媒又は金属塩試薬の存在下、反応させ、式（７）で表される化合物とし、次いで該化合物（７）のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。
化合物（３）と化合物（６）を反応させて化合物（７）を製造する工程は、通常、金属塩触媒又は金属塩試薬、化合物（３）の１モルに対して、化合物（６）を０．５モルないし５モル、好ましくは０．７モルないし３モル用いて行われる。
反応で用いられる金属塩触媒又は金属塩試薬としては、例えば銅、ニッケル、パラジウム等のクロスカップリング反応で一般的に用いられる遷移金属が挙げられ、例えば酢酸銅（ＩＩ）、トリフルオロメタンスルホン酸銅、ヨウ化銅等が好ましい。
Ｍで表される一般的な有機金属原子とは、クロスカップリング反応に一般的に用いられる有機金属原子を意味し、例えばリチウム、ホウ素、ケイ素、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛、スズ等、より好ましくはホウ素、亜鉛、スズ等が挙げられ、具体的な使用形態としては、例えばホウ素はホウ酸又はホウ酸エステル等が、亜鉛は塩化亜鉛、臭化亜鉛又はヨウ化亜鉛等が、スズはトリ低級アルキルスズ等が挙げられる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば水、ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、室温ないし反応に用いる溶媒の沸点、好ましくは２０℃ないし２００℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは２４時間ないし３日間である。
また上記反応は、塩基の存在下行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばリン酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機塩基が挙げられる。
当該塩基の使用量としては、通常、化合物（３）の１モルに対して、当該塩基を０．５モルないし５モル、好ましくは等モルないし３モル用いて行われる。
化合物（７）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−２）を製造する工程は、製造法Ａにおける化合物（５）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−１）を製造する工程と同様に行うことができる。
なお、一般式（６）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｃ
Figure 2010132689
［式中、Ｒｐは水素原子又はイミノ基の保護基を意味し；Ｒ２００ｐはハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｑ４ｐ−Ａ４ｐ（Ｒ１ｇｐ）Ｒ１ｈｐで表される基及び−Ｑ５ｐ−Ａｒａｐで表される基並びに保護されていてもよいカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、Ａ４ｐ、Ａｒａｐ、Ｅｔ、Ｍ、Ｍｅ、Ｑ４ｐ、Ｑ５ｐ、Ｒ１ｇｐ、Ｒ１ｈｐ、Ｒ１ｐ、Ｒ４ｐ及びＵは前記の意味を有する］
Ｒｐのイミノ基の保護基としては、例えばベンジル基、パラメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が好適である。
製造法Ｃは一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ２ｐで表される基がハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、−Ｑ４ｐ−Ａ４ｐ（Ｒ１ｇｐ）Ｒ１ｈｐで表される基及び−Ｑ５ｐ−Ａｒａｐで表される基並びに保護されていてもよいカルボキシル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基であり、Ｌ１の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつＴが窒素原子である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば、一般式（ＩＩ−３）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（８）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させ、加水分解した後、該化合物を環化させることにより式（９）で表される化合物とし、次いで該化合物（９）に式（１０）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させてＲ２００ｐで表される基を導入して化合物（１１）とし、最後に該化合物（１１）のメチルチオ基を酸化してメチルスルホニル基とすることにより製造することができる。
式（１）で表される化合物と式（８）で表されるヒドラジン誘導体とを塩基の存在下反応させる工程は、通常、化合物（１）１モルに対して、ヒドラジン誘導体（８）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中行うことができる。
当該塩基は、通常、化合物（１）１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは８時間ないし２４時間である。
上記反応で得られた化合物を加水分解する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、通常、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水等の溶媒又はこれらの混合溶媒中、例えば塩酸、硫酸等の酸、又は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の塩基を用いて行うことができる。
反応温度は、通常、５０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
上記加水分解反応後、得られた化合物を環化させて化合物（９）を製造する工程は、当該加水分解後、反応液を酸性にすることにより、そのまま環化反応が進行するか、又は環化反応が進行しない場合には、当該加水分解後の化合物を、無水酢酸の存在下、加熱還流するか、若しくは当該加水分解後の化合物に塩化チオニルを作用させることによって行われる。
無水酢酸を用いての環化反応の場合、無水酢酸の使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
塩化チオニルを作用させる場合、塩化チオニルの使用量は、過剰モルが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
化合物（９）に式（１０）で表される有機金属化合物を触媒の存在下反応させてＲ２００ｐで表される基を導入して化合物（１１）を製造する工程は、製造法Ｂにおける化合物（３）から化合物（６）を製造する工程と同様に行うことができる。
また、上記工程は式（１０）で表される有機金属化合物に替えてＲ２００ｐで表される基を有するハロゲン化化合物を用いることによっても行うことができる。当該ハロゲン化化合物を用いる場合、触媒としてはヨウ化胴（Ｉ）−ジアミン錯体が好適である。
化合物（１１）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−３）を製造する工程は、製造法Ａにおける化合物（５）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−１）を製造する工程と同様に行うことができる。
なお、一般式（８）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｄ
Figure 2010132689
［式中、Ｅｔ、Ｍｅ、Ｒ４ｐ、Ｒ１００ｐ及びＵは前記の意味を有する］
製造法Ｄは一般式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｒ１ｐで表される基がハロゲン原子、シアノ基及び低級アルキル基並びに保護されていてもよいアミノ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基又は複素芳香環基であり、Ｌ１の脱離基がメチルスルフィニル基であり、かつＴがメチン基である化合物、すなわち、一般式（ＩＩ−４）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば、一般式（ＩＩ−４）で表される化合物は、式（１２）で表される化合物と式（１３）で表されるアミノ化合物とを反応させ、加水分解した後、該化合物を環化させることにより式（１４）で表される化合物とし、次いで該化合物（１４）のメチルチオ基を酸化してメチルスルフィニル基とすることにより製造することができる。
式（１２）で表される化合物と式（１３）で表されるアミノ化合物とを反応は、通常、化合物（１２）の１モルに対して、アミノ化合物（１３）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
また、上記反応は塩基の存在下に行うことが好ましく、当該塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ルチジン等の有機塩基又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を使用することができる。
当該塩基は、通常、化合物（１２）の１モルに対して、等モルないし過剰モル用いるのが好適である。また当該塩基が液体である場合には、当該塩基を溶媒兼塩基として用いることができる。
反応温度は、通常、−７８℃ないし２００℃、好ましくは２０℃ないし１２０℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
上記反応で得られた化合物を加水分解する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたカルボン酸エステルの加水分解反応方法を応用することができ、製造法Ｃにおける化合物（１）とヒドラジン誘導体（８）の反応後の加水分解工程と同様に行うことができる。
上記加水分解反応後、得られた化合物を環化させて化合物（１４）を製造する工程は、例えば塩化メチレン、ブタノール、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ピリジン等又はその混合溶媒等の不活性溶媒中、上記加水分解後に得られた化合物に、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ブロモトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジフェニルりん酸アジド、１，１’−カルボニルジイミダゾール等の縮合剤を作用させることにより行うことができる。
当該縮合剤は、通常、原料化合物１モルに対して、１モルないし過剰モル、好ましくは１モルないし１．５モルを用いることができる。
反応温度は、通常、−５０℃ないし１００℃、好ましくは−２０℃ないし５０℃である。
反応時間は、通常、３０分間ないし７日間、好ましくは１時間ないし２４時間である。
化合物（１４）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−４）を製造する工程は、製造法Ａにおける化合物（５）のメチルチオ基を酸化して化合物（ＩＩ−１）を製造する工程と同様に行うことができる。
なお、一般式（１２）又は（１３）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
下記に本発明化合物の薬理試験例を示す。
薬理試験1（Ｗｅｅ１キナーゼ阻害作用）
（１）Ｗｅｅ１キナーゼの精製
アミノ末端にグルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）を融合したＷｅｅ１キナーゼのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製し、昆虫細胞Ｓｆ９株に感染させて高発現させた。感染細胞を回収して可溶化した後、ＧＳＴタグ付加Ｗｅｅ１キナーゼタンパク質をグルタチオンカラムに吸着させ、グルタチオンでカラムから溶出し、活性画分を脱塩カラムで脱塩し精製酵素とした。
（２）Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定
Ｗｅｅ１キナーゼの活性測定において、基質は合成ペプチドであるＰｏｌｙ（Ｌｙｓ，Ｔｙｒ）Ｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ（Ｌｙｓ：Ｔｙｒ （４：１））をシグマ社より購入して用いた。
反応液量は２１．１μＬで、反応緩衝液の組成は５０ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／１ｍＭジチオトレイトールで、そこに精製したＷｅｅ１キナーゼと２．５μｇの基質ペプチドと１０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２５００Ｃｉ／ｍｍｏｌ以上）を添加して、３０℃で３０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸緩衝液を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、１３０ｍＭリン酸緩衝液で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰはアマシャムバイオサイエンス社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物は、表１に示されるように優れたＷｅｅ１阻害活性作用を示す。
Figure 2010132689
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用について以下説明する。
薬理試験2（細胞を用いた薬剤効果判定方法（Ｃｄｃ２（Ｃｄｋ１）チロシン１５−リン酸化阻害作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地とＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、カンプトテシンはシグマ社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールとプロテアーゼインヒビターカクテルはシグマ社から、ウサギ抗Ｃｄｃ２抗体とマウス抗Ｃｄｃ２抗体はサンタクルズバイオテクノロジー社から、ウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体と西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体はセルシグナリングテクノロジー社から、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質はキルケガードアンドペリーラボラトリーズ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）及びヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。カンプトテシンをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）にて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにカンプトテシンの終濃度が２００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し、更に４０００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地で希釈した後、カンプトテシンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２を酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ法）で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ここで、細胞溶解緩衝液とは、２０ｍＭ ヘペス（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ 塩化ナトリウム、１ｍＭ エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、０．１％ ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテル、１％ プロテアーゼインヒビターカクテル、１ｍＭ ジチオトレイトール、２ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、１０ｍＭ フッ化ナトリウム、及び１０ｍＭ グリセロール２リン酸を含んだ水溶液である。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。ヌンク社より購入した９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄し、５％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（５％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．０５％ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート及び０．１％ＢＳＡ含有トリス−塩酸緩衝生理食塩水（０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔ）で３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソープイムノプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を５マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。
ＷｉＤｒ細胞を用いる方法では、細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液を９６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ゲムシタビンをＰＢＳにて溶解し更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、細胞溶解緩衝液を１００マイクロリットルずつ加え、４℃で２時間震盪した後、−８０℃で凍結・融解したものを細胞溶解液とした。この細胞溶解液中のＣｄｃ２及びチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２をＥＬＩＳＡ法で測定し、Ｃｄｃ２に対するチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％リン酸化阻害濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。ＥＬＩＳＡ法によるＣｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２００倍に希釈したウサギ抗Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１５分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。ＥＬＩＳＡ法によるチロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２測定は下記の通り行った。９６穴マキシソーププラスチックプレートに５０ｍＭ 炭酸−重炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で１００倍に希釈したウサギ抗チロシン１５−リン酸化Ｃｄｃ２抗体溶液を１穴あたり５０マイクロリットルずつ分注し４℃、１晩静置し抗体を固相化した。次に、ＰＢＳで３回洗浄し、５％ＢＳＡ／ＰＢＳを３００マイクロリットルずつ加え２時間室温で静置し、再びＰＢＳで３回洗浄し、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで１００倍に希釈したマウス抗Ｃｄｃ２抗体溶液を５０マイクロリットルずつ加え、細胞溶解液を１０マイクロリットル添加し４℃で１晩静置した。次に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで３回洗浄後、１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで２０００倍希釈した西洋ワサビペルオキシダーゼ標識抗マウスＩｇＧ抗体溶液を７０マイクロリットルずつ加え室温で３時間静置した。最後に０．１％ＢＳＡ／ＴＢＳ−Ｔで５回洗浄後、シュアブルーリザーブＴＭＢペルオキシダーゼ基質を１００マイクロリットルずつ分注し、暗所室温にて１０分間発色反応を行い、１Ｍ 塩酸を１００マイクロリットルずつ分注することで反応を停止させ、比色法にて測定した。
本発明に係わる化合物は、表２、表３に示されるように、ヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９及びＷｉＤｒ）に対し、優れたＣｄｃ２−チロシン１５リン酸化阻害作用を示す。
Figure 2010132689
Figure 2010132689
次に、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物の細胞におけるチェックポイント解除作用について以下説明する。
薬理試験３（細胞を用いた薬剤効果判定方法（チェックポイント解除作用））
ａ）試薬
牛胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＤＭＥＭ培地はインビトロジェン社から、ゲムシタビンは日本イーライリリー社から、ノコダゾールと４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドールはシグマ社から、ウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体はアップステイト社から、蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体はモレキュラープローブ社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト大腸がん細胞（ＷｉＤｒ）は、アメリカン・タイプ・カルチャ・コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ； ＡＴＣＣ）より入手した。
ｃ）効果判定法
細胞を１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地に懸濁し、１穴あたり２０００個／１００マイクロリットルの細胞懸濁液をベクトン・ディッキンソン社より購入したポリ−Ｄ−リジンコートの９６穴プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ゲムシタビンをリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）にて溶解し、更に１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、あらかじめ細胞を播いておいたプレートにゲムシタビンの最終濃度が１００ｎＭになるように５０マイクロリットルずつ分注し、２４時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をジメチルスルホキシドにて段階希釈し更に１２００ｎＭノコダゾールを含む１０％ＦＢＳ添加ＤＭＥＭ培地で希釈した後、ゲムシタビンを処理した細胞を播いてあるプレートに５０マイクロリットルずつ分注した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を取り除き、−２０℃に冷却しておいたメタノールを１００マイクロリットルずつ加え、プレートを−２０℃に一晩置くことで細胞を固定した。次に、メタノールで固定した細胞をＰＢＳで洗い、１％ウシ血清アルブミンを含むＰＢＳ（１％ＢＳＡ／ＰＢＳ）を５０マイクロリットルずつ加え３０分間室温で静置し、続いて１％ＢＳＡ／ＰＢＳで２５０倍に希釈したウサギ抗リン酸化ヒストンＨ３抗体を５０マイクロリットルずつ加え室温で９０分間静置した。次にＰＢＳで洗浄後、１％ＢＳＡ／ＰＢＳで１０μｇ／ｍＬに希釈した４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール及び２５０倍に希釈した蛍光標識（Ａｌｅｘａ Ｆｌｕｏｒ ４８８）抗ウサギＩｇＧ抗体を含む溶液を５０マイクロリットルずつ加え暗所室温で６０分間反応させた。最後にＰＢＳで洗浄後、蛍光強度を測定することによりリン酸化ヒストンＨ３陽性細胞（チェックポイントを解除することで細胞分裂期へと移行した細胞）の割合を算出し、被検化合物の細胞に対する５０％チェックポイント解除作用濃度（ＥＣ５０，ｎＭ）を求めた。
本発明に係わる化合物は、表４に示されるように、ヒト由来の癌細胞（ＷｉＤｒ）に対し、優れたチェックポイント解除作用を示す。
Figure 2010132689
薬理試験４（腫瘍増殖抑制効果）
ヒト大腸癌株ＷｉＤｒ（ＡＴＣＣより入手）をＦ３４４／Ｎ Ｊｃｌ−ｒｎｕヌードラットの背部皮下に移植した。移植８日後にゲムシタビン（Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）５０ｍｇ／ｋｇ（Ｇｅｍｚａｒ注、イーライリリー）を静脈内投与し、その２４時間後に被験化合物を溶媒（５％グルコース）に溶解し、静脈内に８時間持続注入した。腫瘍体積（０．５ｘ長径ｘ短径２）の測定はゲムシタビン投与日をＤａｙ０とし、Ｄａｙ０，３，６，１０及び１３に行った。腫瘍体積率（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｔｕｍｏｒ ｖｏｌｕｍｅ）はＤａｙ０における腫瘍体積を１として算出した。また、腫瘍増殖率（％Ｔ／Ｃ）は次式により求めた。
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＞０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ３，６，１０，１３におけるコントロール群の腫瘍体積変化量）ｘ１００
被験化合物投与群のＤａｙ０からの腫瘍体積変化量が＜０の場合：
％Ｔ／Ｃ＝（Ｄａｙ３，６，１０，１３における各被験化合物群の腫瘍体積変化量／Ｄａｙ０における各被験化合物群の腫瘍体積）ｘ１００
腫瘍増殖抑制効果の結果を表５に示す。
Figure 2010132689
ゲムシタビン投与により腫瘍増殖率は減少したが、本発明化合物をゲムシタビンと併用投与することにより腫瘍増殖率は更に減少し、高用量併用群においては腫瘍の退縮が観察された。
以上のとおり、本発明化合物は他の抗がん剤と組み合わせて使用することにより他の抗がん剤の作用を増強させた。
薬理試験５（細胞を用いた薬剤効果判定方法（放射線（Ｘ線）増感作用））
ａ）試薬
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）はモルゲート社から、ＲＰＭＩ１６４０培地と０．２５％トリプシンＥＤＴＡはインビトロジェン社から、サイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットはベクトンディッキンソン社から、ナイロンネットフィルターはミリポア社から、それぞれ入手した。
ｂ）細胞
ヒト非小細胞肺がん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）はＡＴＣＣより入手した。
ｃ）効果判定法
ＮＣＩ−Ｈ１２９９細胞を１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し、１穴あたり１０００００個／２ミリリットルの細胞懸濁液をヌンク社より購入した６穴ヌンクロンデルタ処理プラスチックプレートに分注し、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で１晩培養した。ソフテックス社のＭ−１５０ＷＥを用いて細胞に５０００ＲのＸ線を照射した後、１６時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養した。被検化合物をＤＭＳＯにて段階希釈した後、Ｘ線を処理した細胞を播いてあるプレートに２マイクロリットルずつ添加した。８時間、３７℃、５％ＣＯ２−９５％空気中で培養後、培養液を各サンプルの一部として取り置き、プレートに残った細胞は０．２５％トリプシンを６００マイクロリットルずつ加えて室温で静置することで単細胞懸濁液とした。この単細胞懸濁液と取り置いた培養液をサンプルごとに混合し、遠心分離した後上清を除くことでサンプリングを完了した。このサンプルをサイクルテストプラスＤＮＡリージェントキットの緩衝液１ミリリットルに懸濁し−８０℃で凍結保存した。保存したサンプルは測定日に融解させ、遠心分離後上清を除き、サイクルテストプラスのＡ溶液２５０マイクロリットルに懸濁し室温にて１０分間静置した後、Ｂ溶液を１５０マイクロリットル加え室温で更に１０分間静置した。その後Ｃ溶液を１５０マイクロリットル加え４℃で１０分間静置し、ナイロンネットフィルターを通過させることでＤＮＡの染色を完了した。ベクトンディッキンソン社のＦＡＣＳ Ｃａｌｉｂｕｒを用いてＦＡＣＳ法により各細胞のＤＮＡ量の定量を行い、ＤＮＡ断片化を起こした細胞の割合を測定した。
Figure 2010132689
本発明化合物は、表６に示されるように、ヒト由来のがん細胞（ＮＣＩ−Ｈ１２９９）に対し、優れたＤＮＡ断片化誘導作用を示す。
以上のとおり、本発明化合物はＸ線と組み合わせて使用することによりＸ線の作用を増強させた。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、医薬組成物、抗がん剤として供することができる。
本明細書で用いる「がん」という用語は、各種肉腫及び癌腫を含み、固形がん及び造血器がんを含む。ここで、固形がんは、例えば、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルス腫瘍、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユーイング腫、軟部肉腫等である。一方、造血器がんとしては、例えば、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、真性多血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫等である。
本明細書で用いる「がんの治療」という用語は、がん患者に対して、抗がん剤を投与することにより、がん細胞の増殖を阻害することを意味する。好ましくは、かかる治療は、がん増殖を後退、即ち、測定可能ながんの大きさを減縮させることができる。更に好ましくは、かかる治療は、がんを完全に消失させる。
本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適ながんとしては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、肺がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫、急性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫等が挙げられる。
本発明に係る医薬組成物又は抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオール、天然若しくは硬化オイルなど〕； 水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコール（例えば、エタノール）、グリセロール、ポリオール、ブドウ糖水溶液、マンニトール、植物オイルなど； 添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コーティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
本発明の医薬組成物又は抗がん剤に係る製剤は、各種の形態を選択することができ、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤若しくは液剤等の経口製剤、或いは、例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の非経口製剤、坐剤、軟膏剤等が挙げられる。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体（添加物）を使用して製造することもできる。そのような担体（添加物）としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類； 例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類； 例えばステアリン酸等の脂肪酸； 例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩； 例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子； 例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩； 例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類； 例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体； その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には、製剤全体の重量を基準として、例えば、上記式（Ｉ）で示される化合物０．１〜１００重量％、好ましくは５〜９８重量％の有効成分を含んでいてもよい。
液状製剤は、水、アルコール類又は例えば大豆油、ピーナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等の液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤、点滴剤（静脈内輸液）等の形態として製造される。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射又は皮下注射の形で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、静脈内注射用液体（例えばクエン酸及びクエン酸ナトリウム等の水溶液）若しくは電解質溶液（点滴静注及び静脈内注射用）等、又はこれらの混合溶液が挙げられる。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま或いは適当な担体（添加物）を加えたものを用時溶解する形態もとり得る。これらの注射液は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与用の懸濁剤、シロップ剤等の液剤は、製剤全体の重量を基準として、例えば、０．１〜１０重量％の有効成分を含むことができる。
これら製剤は常法又は慣用技術に従って当業者が容易に製造することができる。例えば経口製剤の場合、例えば本発明化合物の適量と、乳糖適量を混合し、経口投与に適した硬ゼラチンカプセルに詰めることにより製造することができる。一方、本発明化合物を含む製剤が注射剤の場合は、例えば、本発明化合物適量を０．９％生理食塩水適量と混合し、この混合物を注射用バイアルに詰めることにより製造することができる。
本発明化合物は各種がん治療に有用な他剤と組み合わせて、又は放射線療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
放射線療法それ自体は、がん治療の分野における一般的な方法を意味する。当該放射線療法にはＸ線、γ線、中性子線、電子線、陽子線等、種々の放射線種、線源が用いられるが、最も一般的な放射線療法は線形加速器を用いる外部放射線によるものでγ線を照射する。
本発明化合物は放射線療法と組み合わせることにより、当該放射線療法の治療効果を高めることができ、がん治療の分野において放射線増感剤としても有用なものとなり得る。
本発明化合物のもう1つの側面は、がん治療の分野において他の抗がん剤の増感剤としても有用なことである。
本発明化合物は、放射線療法と組み合わせ、及び／又は以下に示す他の抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
ここで放射線又は抗がん剤の「増感剤」とは、がん治療の分野において、放射線療法及び／又は抗がん剤を使用した化学療法と組み合わせて使用することにより、それら放射線療法及び／又は化学療法の治療効果を相加的又は相乗的に高める薬剤を意味する。
本発明に係る組み合わせ製剤中の各製剤は、各種の形態を選択することができ、それぞれ上記製剤と同様に製造することができる。また、本発明化合物と他の抗がん剤を含む合剤の場合にも、常法又は慣用技術に従って、当業者が容易に製造することができる。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤が挙げられる。
本明細書で用いる「抗がん性アルキル化剤」は、抗がん活性を有するアルキル化剤を意味し、ここで、「アルキル化剤」とは、一般に、有機化合物の水素原子をアルキル基で置換するアルキル化反応において、アルキル基を与えるものをいう。「抗がん性アルキル化剤」は、例えば、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性代謝拮抗物質」は、抗がん活性を有する代謝拮抗物質をいい、ここで、「代謝拮抗物質」とは、広義には、生体にとって重要な代謝物（ビタミン、補酵素、アミノ酸、糖類など）と構造上又は機能上類似しているために、正常な物質代謝を行わなくさせる物質や、電子伝達系を阻害することによって高エネルギー中間体をつくれなくさせる物質を包含する。「抗がん性代謝拮抗物質」は、例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムなどであり、好ましくは、シタラビン、ゲムシタビンなどである。
本明細書で用いる「抗がん性抗生物質」は、抗がん活性を有する抗生物質をいい、ここで、「抗生物質」とは、微生物によってつくられ、微生物その他の生物細胞の発育その他の機能を阻害する物質を包含する。「抗がん性抗生物質」は、例えば、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス又はバルルビシンなどであり、好ましくは、ドキソルビシン、マイトマイシンＣなどである。
本明細書で用いる「植物由来抗がん剤」は、植物を起源として見いだされた抗がん活性を有する化合物であるか、或いは、その化合物に化学修飾を加えた化合物を包含する。「植物由来抗がん剤」は、例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、ビノレルビンなどであり、好ましくは、エトポシドなどである。
本明細書で用いる「抗がん性カンプトテシン誘導体」は、カンプトテシン自身を含み、構造的にカンプトテシンに関連するがん細胞増殖阻害性化合物を意味する。「抗がん性カンプトテシン誘導体」としては、特に限定されないが、カンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテシンなどが挙げられ、好ましくは、カンプトテシンなどである。なお、イリノテカンは、生体内で代謝されてＳＮ−３８として抗がん作用を示す。カンプトテシン誘導体は、作用機構及び活性はほぼカンプトテシンと同様と考えられる（新田 他、癌と化学療法、１４，８５０−８５７（１９８７）など）。
本明細書で用いる「抗がん性白金配位化合物」は、抗がん活性を有する白金配位化合物をいい、ここで、「白金配位化合物」は、イオンの形態で白金を提供する白金配位化合物を意味する。好ましい白金化合物としては、シスプラチン；シス−ジアンミンジアコ白金（ＩＩ）−イオン；クロロ（ジエチレントリアミン）−白金（ＩＩ）クロリド；ジクロロ（エチレンジアミン）−白金（ＩＩ）；ジアンミン（１，１−シクロブタンジカルボキシラト）白金（ＩＩ）（カルボプラチン）；スピロプラチン；イプロプラチン；ジアンミン（２−エチルマロナト）−白金（ＩＩ）；エチレンジアミンマロナト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）スルファト白金（ＩＩ）；アクア（１，２−ジアミノジシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）マロナト白金（ＩＩ）；（４−カルボキシフタラト）（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）−（イソシトラト）白金（ＩＩ）；（１，２−ジアミノシクロヘキサン）オキサラト白金（ＩＩ）；オルマプラチン；テトラプラチン；カルボプラチン；ネダプラチン及びオキザリプラチンであり、好ましくは、カルボプラチン又はシスプラチンなどである。また、本明細書で挙げた他の抗がん性白金配位化合物は、公知であり、商業的に入手可能であり、及び／又は、慣用技術によって当業者が製造することができる。
本明細書で用いる「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」とは、抗がん活性を有するチロシンキナーゼ阻害剤をいい、ここで、「チロシンキナーゼ阻害剤」とは、ＡＴＰのγ−リン酸基をタンパク質の特定のチロシンのヒドロキシル基に転移する「チロシンキナーゼ」を阻害する化学物質をいう。「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」としては、ゲフィチニブ、イマチニブ、エルロチニブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「モノクローナル抗体」は、単クローン性抗体ともいわれ、単一クローンの抗体産生細胞が産生する抗体をいい、例えば、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トラスツズマブなどが挙げられる。
本明細書で用いる「インターフェロン」とは、抗がん活性を有するインターフェロンをいい、一般に、ウイルス感染に際して、ほとんどすべての動物細胞が生産・分泌する分子量約２万の糖タンパク質であり、ウイルス増殖抑制のみならず、細胞（特に腫瘍細胞）の増殖抑制や、ナチュラルキラー活性の増強をはじめ多様な免疫エフェクター作用があり、サイトカインの１種と位置づけられる。「インターフェロン」としては、例えば、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、インターフェロンγ−ｎ１などが挙げられる。
本明細書で用いる「生物学的応答調節剤」とは、いわゆるバイオロジカル・レスポンス・モディファイヤー（ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｍｏｄｉｆｉｅｒ； ＢＲＭ）であり、一般に、生体のもつ防御機構や組織細胞の生存、増殖、又は分化など生物学的反応を調節することによって、腫瘍や感染あるいはその他の疾病に対して、個体に利する方向にもっていくことを目的とする物質や薬剤の総称をいう。「生物学的応答調節剤」としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ウベニメクスなどが挙げられる。
本明細書で用いる「その他抗がん剤」とは、抗がん活性を有する上記のいずれにも属しない抗がん剤をいう。「その他抗がん剤」としては、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、ゴセレリン、などが挙げられる。
上記「抗がん性アルキル化剤」、「抗がん性代謝拮抗物質」、「抗がん性抗生物質」、「植物由来抗がん剤」、「抗がん性白金配位化合物」、「抗がん性カンプトテシン誘導体」、「抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤」、「モノクローナル抗体」、「インターフェロン」、「生物学的応答調節剤」、及び「その他抗がん剤」は、いずれも公知であり、商業的に入手可能であり、或いは、それ自体公知の方法ないし周知・慣用的な方法によって当業者が製造することができる。また、 ゲフィチニブの製造方法は、例えば、米国特許第５，７７０，５９９号明細書に；セツキシマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９６／４０２１０号パンフレットに； ベバシズマブの製造方法は、例えば、国際公開ＷＯ９４／１０２０２号パンフレットに； オキザリプラチンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４２０，３１９号明細書、同第５，９５９，１３３号明細書に； ゲムシタビンの製造方法は、例えば、米国特許第５，４３４，２５４号明細書、同第５，２２３，６０８号明細書に； カンプトテシンの製造方法は、米国特許第５，１６２，５３２号明細書、同第５，２４７，０８９号明細書、同第５，１９１，０８２号明細書、同第５，２００，５２４号明細書、同第５，２４３，０５０号明細書、同第５，３２１，１４０号明細書に； イリノテカンの製造方法は、例えば、米国特許第４，６０４，４６３号明細書に； トポテカンの製造方法は、例えば、米国特許第５，７３４，０５６号明細書に； テモゾロミドの製造方法は、例えば、日本特許公報平４−５０２９号明細書に； リツキシマブの製造方法は、日本公表特許公報平２−５０３１４３号明細書に、それぞれ記載されている。
上記の抗がん性アルキル化剤については、例えば、ナイトロジェンマスタード Ｎ−オキシドは、ナイトロミン（商品名）として三菱ウェルファーマから； シクロホスファミドは、エンドキサン（商品名）として塩野義製薬から； イホスファサミドは、イフォミド（商品名）として塩野義製薬から； メルファランは、アルケラン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； ブスルファンは、マブリン（商品名）として武田薬品から； ミトブロニトールは、ミエブロール（商品名）として杏林製薬から； カルボコンは、エスキノン（商品名）として三共から； チオテパは、テスパミン（商品名）として住友製薬から； ラニムスチンは、シメリン（商品名）として三菱ウエルファーマから； 及びニムスチンは、ニダラン（商品名）として三共から； テモゾロミドは、テモダール（商品名）としてシェリングから； 及びカルムスチンは、グリアデル ウォファー（商品名）としてグリフォードから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性代謝拮抗剤については、例えば、メトトレキサートは、メトトレキセート（商品名）として武田薬品から； ６−メルカプトプリンリボシドは、チオイノシ（商品名）としてアベンティスから； メルカプトプリンは、ロイケリン（商品名）として武田薬品から； ５−フルオロウラシルは、５−ＦＵ（商品名）として協和発酵から； テガフールは、フトラフール（商品名）として大鵬薬品から； ドキシフルリジンは、フルツロン（商品名）として日本ロシュから； カルモフールは、ヤマフール（商品名）として山之内製薬から； シタラビンは、シロサイド（商品名）として日本新薬から； シタラビンオクホスファートは、ストラシド（商品名）として日本化薬から； エノシタビンは、サンラビン（商品名）として旭化成から； Ｓ−１は、ＴＳ−１（商品名）として大鵬薬品から； ゲムシタビンは、ゲザール（商品名）としてリリーから； フルダラビンは、フルダラ（商品名）として日本シェーリングから； 及びペメトレクスド ジソディウムは、アリムタ（商品名）としてイーライリリーから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性抗生物質としては、例えば、アクチノマイシンＤは、コスメゲン（商品名）として万有製薬から； ドキソルビシンは、アドリアシン（商品名）として協和発酵から； ダウノルビシンは、ダウノマイシン（商品名）として明治製菓から； ネオカルチノスタチンは、ネオカルチノスタチン（商品名）として山之内製薬から； ブレオマイシンは、ブレオ（商品名）として日本化薬から； ペプロマイシンは、ペプロ（商品名）として日本化薬から； マイトマイシンＣは、マイトマイシン（商品名）として協和発酵から； アクラルビシンは、アクラシノン（商品名）として山之内製薬から； ピラルビシンは、ピノルビン（商品名）として日本化薬から； エピルビシンは、ファルモルビシン（商品名）としてファルマシアから； ジノスタチンスチマラマーは、スマンクス（商品名）として山之内製薬から； イダルビシンは、イダマイシン（商品名）としてファルマシアから； 及びシロリムスは、ラパムン（商品名）としてワイスから； バルルビシンは、バルスター（商品名）としてアンスラ ファーマシューティカルからそれぞれ市販で入手することができる。
上記の植物由来抗がん剤としては、例えば、ビンクリスチンは、オンコビン（商品名）として塩野義製薬から； ビンブラスチンは、ビンブラスチン（商品名）として杏林製薬から； ビンデシンは、フィルデシン（商品名）として塩野義製薬から； エトポシドは、ラステット（商品名）として日本化薬から； ソブゾキサンは、ペラゾリン（商品名）として全薬工業から； ドセタキセルは、タキソテール（商品名）としてアベンテイスから； パクリタキセルは、タキソール（商品名）としてブリストルから； 及びビノレルビンは、ナベルビン（商品名）として協和発酵から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性白金配位化合物としては、例えば、シスプラチンは、ランダ（商品名）として日本化薬から； カルボプラチンはパラプラチン（商品名）としてブリストルから； ネダプラチンは、アクプラ（商品名）として塩野義製薬から；及びオキザリプラチンは、エロキサチン（商品名）としてサノフィから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性カンプトテシン誘導体としては、例えば、イリノテカンは、カンプト（商品名）としてヤクルトから； トポテカンは、ハイカムチン（商品名）としてグラクソスミスクラインから； 及びカンプトテシンは、米国アルドリッチケミカルなどから、それぞれ市販で入手することができる。
上記の抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲフィチニブは、イレッサ（商品名）としてアストラゼネカから； イマチニブは、グリベック（商品名）としてノバルティスから； 及びエルロチニブは、タルセバ（商品名）としてオーエスアイ ファーマシューティカルから、それぞれ市販で入手することができる。
上記のモノクローナル抗体としては、例えば、セツキシマブは、エルビタックス（商品名）としてブリストルマイヤーズスクイブから； ベバシズマブは、アバスチン（商品名）としてジェネンテックから； リツキシマブは、リツキサン（商品名）としてバイオジェンから； アレムツズマブは、カンパス（商品名）としてベルレックスから； 及びトラスツズマブは、ハーセプチン（商品名）として中外製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のインターフェロンとしては、例えば、インターフェロンαは、スミフェロン（商品名）として住友製薬から； インターフェロンα−２ａは、カンフェロン−Ａ（商品名）として武田薬品から； インターフェロンα−２ｂは、イントロンＡ（商品名）としてシェリングプラウから； インターフェロンβは、ＩＦＮβ（商品名）として持田製薬から； インターフェロンγ−１ａは、イムノマックス−γ（商品名）として塩野義製薬から； 及びインターフェロンγ−ｎ１は、オガンマ（商品名）として大塚製薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記の生物学的応答調節剤としては、例えば、クレスチンは、クレスチン（商品名）として三共から； レンチナンは、レンチナン（商品名）としてアベンテイスから； シゾフィランは、ソニフィラン（商品名）として科研製薬から； ピシバニールは、ピシバニール（商品名）として中外製薬から； 及びウベニメクスは、ベスタチン（商品名）として日本化薬から、それぞれ市販で入手することができる。
上記のその他抗がん剤としては、例えば、ミトキサントロンは、ノバントロン（商品名）として日本ワイスレダリーから； Ｌ−アスパラギナーゼは、ロイナーゼ（商品名）として協和発酵から； プロカルバジンは、ナツラン（商品名）として日本ロシュから； ダカルバジンは、ダカルバジン（商品名）として協和発酵から； ヒドロキシカルバミドは、ハイドレア（商品名）としてブリストルから； ペントスタチンは、コフォリン（商品名）として化学及び血清療法研究所から； 及びトレチノインは、ベサノイド（商品名）として日本ロシュから； アレファセプトは、アメビブ（商品名）としてバイオジェンから； ダルベポエチン アルファは、アラネスプ（商品名）としてアムジェンから； アナストロゾールは、アリミデックス（商品名）としてアストラゼネカから； エキセメスタンは、アロマシン（商品名）としてファイザーから； ビカルタミドは、カソデックス（商品名）としてアストラゼネカから； リュープロレリンは、リュープリン（商品名）として武田薬品から； フルタミドは、ユーレキシン（商品名）としてシェリングプラウから； フルベストラントは、ファスロデックス（商品名）としてアストラゼネカから； ペガプタニブ オクタソディウムは、マクゲン（商品名）としてギリードサイエンスから； デニリューキン ジフティトクスは、オンタック（商品名）としてリガンドから； アルデスリューキンは、プロリューキン（商品名）としてキロンから； チロトロピン アルファは、チロゲン（商品名）としてゲンザイムから； アルセニック トリオキシドは、トリセノックス（商品名）としてセル セラピューティクスから； ボルテゾミブは、ベルケイド（商品名）としてミレニウムから； カペシタビンは、ゼロダ（商品名）としてロシュから； 及びゴセレリンは、ゾラデックス（商品名）としてアストラゼネカから、それぞれ市販で入手することができる。
本発明は治療的に有効量の本発明化合物、その塩又はエステルを、投与が必要な対象に投与することからなるがんの治療法をも包含する。
本発明に係る方法において、好ましい治療単位は、本発明化合物の投与形態、使用される本発明化合物の種類、使用される本発明化合物の剤型； 併用される他の抗がん剤の種類、投与形態、剤型など；及び治療されるがん細胞、患者の状態などによって変化してもよい。所定の条件において最適な治療は、慣用の治療決定単位を基にして、及び／又は、本明細書を考慮して、当業者が決定することができる。
本発明に係る方法において、本発明化合物の治療単位は、具体的に言うと、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位、病気の軽重、患者の年令、医師の診断、がんの種類等によって変えることができるが、一応の目安として、例えば、１日当たりの成人１人当りの投与量は、経口投与の場合、例えば、１ないし１０００ｍｇの範囲内とすることができる。また非経口投与、好ましくは静脈内投与、更に好ましくは点滴静注の場合、例えば、１日当たり１ないし１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）の範囲内とすることができる。ここで、点滴静注の場合、例えば、１〜４８時間連続して投与してもよい。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、例えば、１日１回ないし５回である。また、隔日投与、隔々日投与などの間けつ投与等の投与方法でも用いることができる。非経口投与の場合の治療の休薬期間は、例えば、１〜６週間である。
また、本発明化合物と併用される他の抗がん剤の治療単位は、特に限定されないが、公知文献などにより当業者が必要に応じて決定することができる。例えば、以下に示す通りである。
５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）の治療単位は、経口投与の場合、例えば、１日２００〜３００ｍｇを１〜３回に連日投与し、注射剤の場合は、例えば、１日５〜１５ｍｇ／ｋｇを最初の５日間連日１日１回静注又は点滴静注し、以後、５〜７．５ｍｇ／ｋｇ を隔日に１日１回静注又は点滴静注する（投与量は、適宜増減してもよい）。
Ｓ−１（テガフール・ギメスタット・オスタットカリウム）の治療単位は、例えば、初回投与量（１回量）を体表面積に合わせて次の基準量とし、朝食後及び夕食後の１日２回、２８日間連日経口投与し、その後１４日間休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。体表面積当たりの初回基準量（テガフール相当量）は、１．２５ｍ２未満：４０ｍｇ／回、１．２５ｍ２以上〜１．５ｍ２未満：５０ｍｇ／回、１．５ｍ２以上：６０ｍｇ／回であり、患者の状態により適宜増減する。
ゲムシタビンの治療単位は、例えば、ゲムシタビンとして１回１ｇ／ｍ２を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返す。年齢、症状又は副作用の発現に応じて適宜減量する。
ドキソルビシン（例えば、塩酸ドキソルビシン）の治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１０ｍｇ（０．２ｍｇ／ｋｇ）（力価）で４〜６日間連日静脈内ワンショット投与後、７〜１０日間休薬し、これを１コースとし、２〜３コース繰り返す。ここで、総投与量は、５００ｍｇ（力価）／ｍ２（体表面積）以下が好ましく、その範囲内で適宜増減してもよい。
エトポシドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日６０〜１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）で５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１７５〜２００ｍｇを５日間連続投与し、３週間休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
ドセタキセル（ドセタキセル水和物）の治療単位は、例えば、１日１回、ドセタキセルとして６０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を１時間以上かけて３〜４週間間隔で点滴静注する（投与量は、適宜増減することができる）。
パクリタキセルの治療単位は、例えば、１日１回２１０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３時間かけて点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。これを１コースとして、繰り返す。投与量は適宜増減することができる。
シスプラチンの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回５０〜７０ｍｇ／ｍ２（体表面積）で投与し、３週間以上休薬する（投与量は、適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
カルボプラチンの治療単位は、例えば、１日１回３００〜４００ｍｇ／ｍ２を３０分以上かけて点滴静注し、少なくとも４週間休薬する（投与量は適宜増減してもよい）。これを１コースとして繰り返す。
オキザリプラチンの治療単位は、１日１回８５ｍｇ／ｍ２を静注し、２週間休薬し、これを１コースとして繰り返す。
イリノテカン（例えば、塩酸イリノテカン）の治療単位は、例えば、１日１回１００ｍｇ／ｍ２、１週間間隔で３〜４回点滴静注し、少なくとも２週間休薬する。
トポテカンの治療単位は、例えば、１日１回１．５ｍｇ／ｍ２を５日間点滴静注し、少なくとも３週間休薬する。
シクロホスファミドの治療単位は、静脈内注射の場合、例えば、１日１回１００ｍｇ連日静注し、患者が耐えられる場合は１日２００ｍｇに増量してもよく、総量で３０００〜８０００ｍｇ投与するが、適宜増減してもよい。また必要に応じて筋肉内、胸腔内、又は腫瘍内に注射又は注入してもよい。一方、経口投与の場合は、例えば、１日１００〜２００ｍｇで投与する。
ゲフィチニブの治療単位は、例えば、１日１回２５０ｍｇを経口投与する。
セツキシマブの治療単位は、例えば、第１日目に４００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、その後２５０ｍｇ／ｍ２を毎週点滴静注する。
ベバシズマブの治療単位は、例えば、３ｍｇ／ｋｇを毎週点滴静注する。
トラスツズマブの治療単位は、例えば、通常、成人に対して１日１回、トラスツズマブとして初回投与時には４ｍｇ／ｋｇ（体重）を、２回目以降は２ｍｇ／ｋｇを９０分以上かけて１週間間隔で点滴静注する。
エキセメスタンの治療単位は、例えば、通常、成人には１日１回２５ ｍｇを食後に経口投与する。
リュープロレリン（例えば、酢酸リュープロレリン）の治療単位は、例えば、通常、成人には１２週に１回として１１．２５ｍｇを皮下に投与する。
イマチニブの治療単位は、例えば、通常、慢性骨髄性白血病の慢性期の成人には１日１回４００ｍｇを食後に経口投与する。
５−ＦＵとロイコボリンを組み合わせた場合の治療単位は、例えば、第１日目から第５日目に５−ＦＵ ４２５ｍｇ／ｍ２、ロイコボリン ２００ｍｇ／ｍ２を点滴静注し、これを４週間間隔で繰り返す。
実施例・製造例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例及び製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ―ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））又はＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、ＶＸＲ―３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
製造例１
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル
フタル酸無水物２８０ｇのトルエン３Ｌ溶液にヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル２５０ｇを加えた。この反応混合物をディーンスターク水分離器の下、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、生成する固体を濾取し、粗（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを５１６ｇ得た。
上記化合物のアセトニトリル３．５Ｌ溶液に炭酸カリウム５２０ｇ、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド４３．３ｇ、及びアリルブロミド２５０ｍＬを順次加え、室温下１８時間攪拌した。反応溶液に水１．５Ｌを加え、アセトニトリル層を分離濃縮した。この残渣並びに水層に水１Ｌを加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、析出する無色固体をヘキサンで洗浄後乾燥し、粗アリル（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）カルバミン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを４６０ｇ得た。
上記化合物のテトラヒドロフラン３．０Ｌ溶液に氷浴下メチルヒドラジン１００ｍＬを加え、室温に戻した後、１８時間攪拌した。析出する不溶物を濾別した後、濾液を濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチル３対１の混合溶媒を加え、析出する不溶物を濾別した。この操作を５回繰り返した後、濾液を減圧留去し、得られた残渣を減圧蒸留し、表題化合物を淡黄色油状物として２１１ｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１７３．４
２）２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１４２ｇのテトラヒドロフラン１．５Ｌ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２６０ｍＬ、及び上記１で得たヒドラジン１０６ｇを加え、加熱還流下１８時間攪拌した。室温に冷却した後、反応溶液を減圧留去し、残渣にジエチルエーテル５００ｍＬを加えて析出する固体を濾別した。濾液を減圧留去した後、残渣を氷浴にて冷却し、トリフルオロ酢酸４００ｍＬをゆっくり加え、室温にて１時間攪拌、更に７０℃にて１時間攪拌した。反応溶液を減圧留去し、エタノール５００ｍＬ加え氷浴にて冷却後、６Ｎ水酸化ナトリウム溶液１．０Ｌを加え室温下１５分間攪拌した。氷浴にて冷却した反応溶液を濃塩酸４００ｍＬにより酸性にした後、減圧留去した。残渣をクロロホルムと水に分配、クロロホルム層を抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、生成する黄色固体を濾取、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄後、乾燥し、表題化合物を黄色固体として９９．１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６６（１．０Ｈ，ｂｒｓ），５．８３（１．０Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，９．８，５．４Ｈｚ），５．１３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．０６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．３４（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．５１（３．０Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２３．３
製造例２
２−（２−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）４−［２−（２−クロロフェニル）ヒドラジノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル９．４ｇ、２−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩８．３ｇのテトラヒドロフラン３００ｍＬ溶液に室温にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１６．２ｍＬ加え、１８時間加熱還流した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗４−［２−（２−クロロフェニル）ヒドラジノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルを黄色油状物として得た。
２）２−（２−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物１３．８ｇのメタノール１００ｍＬ−テトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌した。反応系を減圧濃縮し残渣に５Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とした後、２−プロパノール−クロロホルム（２０／８０）混合溶媒で抽出した。溶媒を減圧留去し、粗４−［２−（２−クロロフェニル）ヒドラジノ］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸を白色固体として得た。
上記化合物にトルエン５００ｍＬ、塩化チオニル６０ｍＬを加え１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え２−プロパノール−クロロホルム（２０／８０）混合溶媒で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し表題化合物５．８ｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．４４−７．７７（４Ｈ，ｍ）、２．５６（３Ｈ，ｓ）．
ＡＰＣＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９３．０
製造例３
２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）４−ヒドラジノ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
ヒドラジン一水和物９．７１ｇをエタノール２００ｍＬに溶解して０℃に冷却した溶液に、４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル１５．０ｇをエタノール２００ｍＬに溶解したものを添加し、１時間攪拌した。析出した固体を濾取、蒸留水で洗浄後乾燥して表題化合物を白色固体として９．６６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．５６（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２９
２）４−〔２−（１−メチルエチリデン）ヒドラジノ〕−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物９．６６ｇをアセトン３００ｍＬに溶解し、７０℃にて１２時間攪拌した。反応溶液を室温に冷却した後、減圧下溶媒を留去して表題化合物を白色固体として９．６６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７５（１Ｈ，ｓ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６９
３）４−（２−イソプロピルヒドラジノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
上記化合物９．６６ｇをメタノール１８０ｍＬに溶解し、０℃に冷却した。反応溶液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム２．２６ｇのメタノール３６ｍＬ溶液と０．１５ｍＬの濃塩酸を添加し、３０分間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して表題化合物を黄色アモルファスとして１０．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（１Ｈ，ｓ），８．６２（１Ｈ，ｓ），４．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），１．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１４（７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７１
４）２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記化合物１０．２ｇのメタノール１００ｍＬ溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３００ｍＬを加えて３時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、５Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨ２程度として３時間半攪拌した。反応溶液をクロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を橙色アモルファスとして７．５２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７１（１Ｈ，ｓ），４．８５（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２５
製造例４
６−（メチルチオ）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
４−クロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル２５ｇ、フェニルヒドラジン１２．７ｍＬのテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液にトリエチルアミン６０ｍＬ加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧下濃縮した後、水を加えエーテルで洗浄し、５Ｎ塩酸水溶液を加え酸性とした。析出した固体を濾取し、水、２−プロパノールで洗浄し、表題化合物１０．８ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１２．１８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｓ），８．１３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝７．１，１．０Ｈｚ），２．６１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５９．１
製造例５
［５−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
１）［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコール４．２４ｇ、Ｎ−エチルピペラジン４．２４ｇのＮ−メチルピロリドン４．２４ｍＬ溶液に炭酸カリウム４．２４ｇを加え、１４０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
２）［５−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
上記反応で得られた化合物のエタノール−水（１／１）８０ｍＬ溶液に、鉄７．０ｇ及び塩化アンモニウム１５ｇを加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性とした。クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を２．４９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．１０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３５
製造例６
４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
１）１−（２−エトキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりに４−（２−エトキシエチル）ピペラジンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに４−ニトロフルオロベンゼンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で表題化合物を黄色個体として１．５０ｇ得た。
２）４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−（２−エトキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として１．０１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，２．２Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．５５−２．４７（６Ｈ，ｍ），１．１０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０
製造例７
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
１）１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりに４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−ニトロ−２−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で表題化合物を黄色個体として得た。
２）４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｓ），４．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．５３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．０９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３６
製造例８
４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
１）１−（シクロプロピルメチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりに４−（シクロプロピルメチル）ピペラジンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で表題化合物を黄色個体として２８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０２（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），３．０４−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．７５１（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３３（２Ｈ，ｓ），０．８２−０．９７（１Ｈ，ｍ），０．５１−０．５８（２Ｈ，ｍ），０．１１−０．１７（２Ｈ，ｍ）．
２）４−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルアニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−（シクロプロピルメチル）−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として２３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．５１−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｓ），０．７９−０．７１（１Ｈ，ｍ），０．４１−０．３５（２Ｈ，ｍ），０．０２− −０．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４６
製造例９
４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
１）１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレートを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で粗ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−メチル−４−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色個体として４．９１ｇ得た。
上記反応で得られた化合物のメタノール５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩を３．８６ｇ得た。
２）１−シクロプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例９−１で得た化合物５００ｍｇのメタノール２０ｍＬ溶液に、［（１−エトキシシクロプロピル）−オキシ］トリメチルシラン０．７７７ｍＬ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム２４４ｍｇ及び酢酸０．１ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として４４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０３（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．９６−３．０３（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．８１（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．６６−１．７３（１Ｈ，ｍ），０．４２−０．５０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２
３）４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−シクロプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として３２６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．３３（２Ｈ，ｓ），２．３７−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．１７（４Ｈ，ｍ），１．８０（３Ｈ，ｓ），１．３６−１．３１（１Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．３，４．１Ｈｚ），０．０１−−０．０３（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３２
製造例１０
［５−アミノ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
１）（５−ニトロ−２−ピペラジン−１−イルフェニル）メタノール塩酸塩の製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は実施例製造例５−１と同様の方法で粗ｔｅｒｔ−ブチル ４−［２−（ヒドロキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピペラジン−１−カルボキシレートを黄色個体として５．６ｇ得た。
上記の反応で得られた化合物５．６ｇのメタノール５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、粗（５−ニトロ−２−ピペラジン−１−イルフェニル）メタノール塩酸塩を白色固体として４．５ｇ得た。
２）［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノールの製造
製造例９−２で用いた４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに５−ニトロ−２−ピペラジン−１−イルフェニル）メタノールを用いる以外は製造例９−２と同様の方法で表題化合物を黄色個体として０．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｓ），３．４５（１Ｈ，ｓ），３．０７−３．００（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．７８（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６９（１Ｈ，ｍ），０．５６−０．４０（４Ｈ，ｍ）．
３）５−アミノ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに［２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−ニトロフェニル］メタノールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として３４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．３７−２．２７（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．１９（４Ｈ，ｍ），１．３６−１．３２（１Ｈ，ｍ），０．１１（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．２，４．２Ｈｚ），０．０１−−０．０２（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４８
製造例１１
４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
１）１−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例９−１で得た化合物５００ｍｇのエタノール２０ｍＬ溶液に、アセトン１．１３ｇ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム１８３ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした。クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を黄色固体として１２０ｍｇ得た。
２）４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルアニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−イソプロピル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として９１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７３（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．３７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．６２（２．０Ｈ，ｓ），２．６６（４．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６−２．６０（１．０Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（４．０Ｈ，ｍ），２．０９（３．０Ｈ，ｓ），０．９８（６．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３４
製造例１２
｛５−アミノ−２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝メタノールの製造
１）｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−５−ニトロフェニル｝メタノールの製造
製造例９−１で得た化合物５００ｍｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬ溶液に、メトキシアセチルクロリド０．１６７ｍＬ、炭酸カリウム５０６ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加えてクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−５−ニトロフェニル｝メタノールを黄色固体として１３５ｍｇ得た。
２）｛５−アミノ−２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝メタノールの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに｛２−［４−（メトキシアセチル）ピペラジン−１−イル］−５−ニトロフェニル｝メタノールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７６（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６７（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３８（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），４．８９（１．０Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７９（２．０Ｈ，ｓ），４．４８（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．０９（２．０Ｈ，ｓ），３．５４−３．４１（４．０Ｈ，ｍ），３．２８（３．０Ｈ，ｓ），２．７０−２．６２（４．０Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８０
製造例１３
４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アニリンの製造
１）１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の製造
製造例９−１で用いた２−フルオロ−５−ニトロトルエンの代わりに４−フルオロニトロベンゼンを用いる以外は製造例９−１と同様の方法で粗４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩を４．３３ｇ得た。
２）１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
製造例１３−１で得た化合物４５８ｍｇのエタノール１０ｍＬ溶液に、メチルビニルスルホン０．４９ｍＬ、Ｎ，Ｎ−ジイイソプロピルエチルアミン０．５ｍＬを加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを得た。
３）４−｛４−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペラジン−１−イル｝アニリンの製造
製造例１３−２で得た化合物のメタノール２０ｍＬ溶液に１０％パラジウム炭素２００ｍｇを加え、１気圧水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。パラジウム炭素をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物を６１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６４（２Ｈ，ｓ），３．３５−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｓ），２．９２（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．８６（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８４
製造例１４
４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−メチルアニリンの製造
１）４−（２メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドの製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりにチオモルホリンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに５−ニトロ−２−フルオロトルエンを用い、炭酸カリウムの代わりにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で粗４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリンを得た。
上記反応で得られた化合物のクロロホルム１００ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸１９ｇを加え、氷冷下２４時間攪拌した。反応液を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を４．８５ｇ得た。
２）４−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）−３−メチルアニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに４−（２メチル−４−ニトロフェニル）チオモルホリン１，１−ジオキシドを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を白色個体として１．０１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８−９．８７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１４−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｓ），３．２６（８Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４１
製造例１５
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルアニリンの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）エチルアミンの製造
２−メチル−４−ニトロフェノール２ｇ、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩１．８７ｇ及び炭酸カリウム５．４ｇのアセトニトリル３０ｍＬ溶液を１２０℃で２３時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、表題化合物を白色固体として６００ｍｇ得た。
２）４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３−メチルアニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）エチルアミンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を白色個体として５４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．４９（６Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１９５
製造例１６
４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３、５−ジメチルアニリンの製造
１）２−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンの製造
２，６−ジメチル−４−ニトロフェノール１．９ｇ、２−ジメチルアミノエタノール１．７１ｍＬにジイソプロピル アゾジカルボキシレート３．４ｍＬを加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を２Ｎ塩酸水で抽出した。水層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を６６７ｍｇ得た。
２）４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−３、５−ジメチルアニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに２−（２，６−ジメチル−４−ニトロフェノキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を白色個体として３０５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．１９（２Ｈ，ｓ），３．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．４０−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７２（６Ｈ，ｓ），２．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０９
製造例１７
３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの製造
１）１−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
２−ブロモ−５−ニトロトルエン２１６ｍｇ、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール２０８ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）１０ｍｇの１，２−ジメトキシエタン１０ｍＬ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液５ｍＬを加え、１６時間加熱還流した。反応液を水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色固体として３５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，２．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．００（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８
２）３−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）アニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−メチル−４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピラゾールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を白色個体として３１１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８８
製造例１８
３−メチル−４−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アニリンの製造
１）１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンの製造
製造例１３−２で用いた１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを用いる以外は製造例１３−２と同様の方法で表題化合物を得た。
２）３−メチル−４−｛１−［２−（メチルスルホニル）エチル］ピペリジン−４−イル｝アニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペリジンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を白色個体として３９０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ），３．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．４１（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１２．０，３．７Ｈｚ），２．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．７，２．４Ｈｚ），１．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２５．４，１２．０，３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２８３
製造例１９
２−メチル−Ｎ １ −（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの製造
１）１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミンの製造
製造例５−１で用いたＮ−エチルピペラジンの代わりに１−メチルピペリジン−４−アミンを用い、２−フルオロ−５−ニトロベンジルアルコールの代わりに２−フルオロ−５−ニトロトルエンを用い、Ｎ−メチルピロリドンの代わりにジメチルスルホキシドを用いる以外は製造例５−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．７Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．５７−３．４８（１Ｈ，ｍ），２．９７−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．１９（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．６１（２Ｈ，ｍ）．
２）２−メチル−Ｎ１−（１−メチルピペリジン−４−イル）ベンゼン−１，４−ジアミンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−アミンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を青紫固体として１．０５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．３８−６．２９（３Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０９−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８３−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．９９（３Ｈ，ｓ），１．９０−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．４７−１．３５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２０
製造例２０
３−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリンの製造
１）１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンの製造
製造例１２−１で用いたメトキシアセチルクロリドの代わりにメタンスルホニルクロリドを用いる以外は製造例１２−１と同様の方法で表題化合物を橙色固体として２９７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．１０−８．０４（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．４６−３．４０（４Ｈ，ｍ），３．１５−３．１０（４Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００
２）３−メチル−４−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］アニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として２１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４０−３．３１（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７０
製造例２１
４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３−メチルアニリンの製造
１）３−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩の製造
製造例１６−１で用いた２，６−ジメチル−４−ニトロフェノールの代わりに２−メチル−４−ニトロフェノールを用い、２−ジメチルアミノエタノールの代わりに３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボン酸＝ｔｅｒｔブチルエステルを用いる以外は製造例１６−１と同様の方法でｔｅｒｔ−ブチル ３−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン−１−カルボキシレートを得た。
上記反応で得られた化合物のメタノール５０ｍＬ溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、３−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩を無色固体として１．４６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ６）δ：９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．９Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．２３（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝６．６，４．８Ｈｚ），４．４７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，６．６Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５，４．８Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０９
２）１−イソプロピル−３−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジンの製造
製造例１１−１で用いた１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピペラジン塩酸塩の代わりに３−（２−メチル−４−ニトロフェノキシ）アゼチジン塩酸塩を用いる以外は製造例１１−１と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として１４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．０９−８．０２（２Ｈ，ｍ），６．６３−６．５８（１Ｈ，ｍ），４．８４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．９１−３．８４（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．４３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ），０．９９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５１
３）４−［（１−イソプロピルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３−メチルアニリンの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりに１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピペラジンを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を淡褐色固体として１０７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．５５−６．５２（１Ｈ，ｍ），６．４７−６．４０（２Ｈ，ｍ），４．６４（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８５−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０７−３．００（２Ｈ，ｍ），２．４０（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．１５（３Ｈ，ｓ），０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２１
製造例２２
３−［４−（４−アミノフェニルピペラジン−１−イル］プロパンニトリルの製造
１）３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンニトリルの製造
製造例１３−２で用いたメチル ビニル スルホンの代わりにアクリロニトリルを用いる以外は製造例１３−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１．０８ｇ得た。
２）３−［４−（４−アミノフェニルピペラジン−１−イル］プロパンニトリルの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパンニトリルを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を茶褐色固体として１５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３１
製造例２３
１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
１）１−フルオロ−３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの製造
エピフルオロヒドリン２７２ｍｇ、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン５００ｍｇのエタノール１５ｍＬ溶液を１５時間加熱還流した後、反応液を減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチルから固体化させ、表題化合物を黄色固体として３００ｍｇ得た。
２）１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロプロパン−２−オールの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−フルオロ−３−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を褐色液体として１６９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５４
製造例２４
１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの製造
１）２−メチル−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールの製造
製造例２３−１で用いたエピフルオロヒドリンの代わりに１，２−エポキシ−２−メチルプロパンを用いる以外は製造例２３−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２５０ｍｇ得た。
２）１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−メチル−１−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を茶色固体として１８０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４３（２Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５０
製造例２５
２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロペンタノールの製造
１）２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロペンタノールの製造
製造例２３−１で用いたエピフルオロヒドリンの代わりにシクロペンテン オキシドを用いる以外は製造例２３−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６７０ｍｇ得た。
２）２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロペンタノールの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］シクロペンタノールを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を褐色液体として１５９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．２０−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．１１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５８−２．６４（１Ｈ，ｍ），１．９４−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．５９−１．７４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６２
製造例２６
４−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸アミドの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンン−１−カルボン酸アミドの製造
製造例１２−１で用いたメトキシアセチルクロリドの代わりにジメチルカルバモイル クロリドを用いる以外は製造例１２−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５６０ｍｇ得た。
２）４−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸アミドの製造
製造例１３−３で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンン−１−カルボキサミドを用いる以外は製造例１３−３と同様の方法で表題化合物を茶色固体として１７６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４９
製造例２７
４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリンの製造
１）１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの製造
Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−ヒドロキシアゼチジン５００ｍｇのクロロホルム１５ｍＬ溶液にトリエチルアミン０．５８１ｍＬ、メタンスルホニル クロリド０．１８５ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去し、粗Ｎ−（ジフェニルメチル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンを得た。上記反応で得られた化合物のＤＭＳＯ１０ｍＬ溶液に、１−（４−ニトロフェニル）ピペラジン４３３ｍｇ、炭酸カリウム４３３ｍｇを加え、１００℃で３時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）で精製した。得られたジフェニルメチル体の無水酢酸６ｍＬ溶液に、触媒量のトリフルオロボランエーテル溶液を加え、９０℃で４時間加熱した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に炭酸水素ナトリウムを加え、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルム＝１：１０）で精製後、酢酸エチル：ヘキサンから固体化して表題化合物を黄色固体として１６０ｍｇ得た。
２）４−［４−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）ピペラジン−１−イル］アニリンの製造
製造例５−２で用いた［５−ニトロ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに１−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を茶色固体として１１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．８５−４．１５（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２５（１Ｈ，ｍ），３．０８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（４Ｈ，ｂｒｓ），１．８７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７５
製造例２８
２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミドの製造
１）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］酢酸アミドの製造
製造例２７−１で用いたＮ−（ジフェニルメチル）−３−（メタンスルホニルオキシ）アゼチジンの代わりに２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミドを用いる以外は製造例２７−１と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１．５３ｇ得た。
２）２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル酢酸アミドの製造
製造例５−２で用いた１−［２−（メチルスルホニル）エチル］−４−（４−ニトロフェニル）ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］アセタミドを用いる以外は製造例５−２と同様の方法で表題化合物を茶色固体として１．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．２３（２Ｈ，ｓ），３．０９（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈ，ｓ），２．７０（４Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６３
実施例１
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
Figure 2010132689
１）３−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン７．５ｇ、酢酸銅（ＩＩ）６．１ｇ、［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸１０ｇのクロロホルム溶液にピリジン２０ｍＬを加え、室温で３日間撹拌した。反応液に３０％アンモニア水溶液を、飽和食塩水を順次加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、３−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルを黄色油状物として６．７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．０６（２Ｈ，ｍ），７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９６（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ）．
２）３−［２−アリル−６−（メチルスルフィニル）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルの製造
上記反応で得られた化合物６．７ｇのクロロホルム溶液に、０℃にてｍ−クロロ過安息香酸６．５ｇを加え、３０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、粗３−［２−アリル−６−（メチルスルフィニル）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルを５．６ｇ得た。
３）３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチルの製造
上記反応で得られた粗生成物１．７ｇのトルエン溶液に４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリン０．８７ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２ｍＬを加え、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチルを淡黄色固体として２．２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．１８−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．２１（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｂｒｓ）．
４）３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）安息香酸メチル２．２ｇの１，４−ジオキサン−メタノール（５０／５０）溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で２時間半撹拌した。１Ｎ塩酸で中和した後、溶媒を留去してカルボン酸とした。得られたカルボン酸のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．６７ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．１８ｇ、ジメチルアミンの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１１ｍＬを加え、室温で６時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え、クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドを淡黄色固体として５６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．３８（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９９−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．７１（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３
実施例２
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに２−フェニル−１，３，２−ジオキサボリナンを用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色個体として５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．６２（８Ｈ，ｍ），５．６５−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９７−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．５１−２．７７（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２
実施例３
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１７．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．１７−７．６３（６Ｈ，ｍ），５．６５−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９８−３．０６（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．７６（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７８
実施例４
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−モルホリン−４−イルフェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（５−アミノ−２−モルホリン−４−イルフェニル）メタノールを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３５．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．６９（１Ｈ，ｂｓ），７．４７−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（２Ｈ，ｍ），５．６６−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．５Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），４．４２（２Ｈ，ｄ，５．８Ｈｚ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），２．９５−２．９９（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６５
実施例５
２−アリル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．３２（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９６−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６８−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
実施例６
２−アリル−１−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．２２（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９７−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
実施例７
３−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ベンゾニトリルの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−シアノフェニルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．６９−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９８−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８１
実施例８
２−アリル−１−（３−メトキシフェニル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５０−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．７Ｈｚ），７．０５−６．９０（４Ｈ，ｍ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），２．９４−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
実施例９
３−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７
実施例１０
３−［２−アリル−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−［（４−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１３．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．５９−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４４−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．９６−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．６７（４Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５７
実施例１１
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３２．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．４１−７．５４（５Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６３−５．７４（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄ，＝１０．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１０−３．２１（６Ｈ，ｍ），２．７５−２．９９（８Ｈ，ｍ），１．６７−１．８２（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．５５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３９
実施例１２
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４９．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．５６（６Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６３−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１３（３Ｈ，ｓ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．８９（４Ｈ，ｓ），２．７９（４Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．６７−１．８５（１Ｈ，ｍ），０．４７−０．５４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５３
実施例１３
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２４．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．２７−７．６５（６Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６３−６．７２（１Ｈ，ｍ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｓ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｓ），２．７５−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．７５（１Ｈ，ｍ），０．４５−０．５６（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６９
実施例１４
３−（２−アリル−６−｛［４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（１，１−ジオキシド−チオモルホリン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１０．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．３９−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６５−５．７７（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３７−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．１８−３．２１（４Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），２．２８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６２
実施例１５
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル安息香酸アミドの製造
実施例１−４で用いたＮ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジエチルアミンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５８．５ｍｇ得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．４３（５Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｂｒｓ），１．１０（３Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１
実施例１６
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル安息香酸アミドの製造
実施例１−４で用いたＮ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにＮ−エチル−Ｎ−メチルアミンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして６５．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５７−７．３５（６Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２２（５Ｈ，ｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），２．９１（１Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｂｒｓ），１．１０（３Ｈ，ｂｒｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７
実施例１７
３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル安息香酸アミドの製造
実施例１−４で用いたＮ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにＮ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色アモルファスとして７６．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．６７−７．３７（６Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ），３．４１（１Ｈ，ｓ），３．２３−３．１１（６Ｈ，ｂｒｍ），３．００（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６１（４Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例１８
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−ニトロフェニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−ニトロフェニルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），８．２２−８．１８（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．０Ｈｚ），４．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９７−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１
実施例１９
２−アリル−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニルボロン酸の製造
窒素雰囲気下、２Ｍヨウ化メチルマグネシウムのジエチルエーテル溶液２５ｍＬのジエチルエーテル１００ｍＬに氷冷下、３’−ブロモアセトフェノン５．２９ｍＬを加え、２０分間攪拌した。反応液に水、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−（３−ブロモフェニル）プロパン−２−オールを得た。
窒素雰囲気下、得られた化合物のテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液に−６０℃以下にてｎ−ブチルリチウムの１．６６Ｍヘキサン溶液３３ｍＬを滴下し、２０分攪拌した。反応液にトリイソプロポキシボラン１１．０８ｍＬを加え、３０分間攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄し、得られた水層を１０％リン酸水溶液にて酸性にした。酢酸エチルにて抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶を集め表題化合物を白色固体として３．１３ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．９６（２Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｓ），１．４３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）．
２）２−アリル−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに上記で得られたボロン酸を用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３５．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．３Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例２０
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−４−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりにピリジン−４−イルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として５．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７
実施例２１
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりにピリジン−３−イルボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として２６．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，１．５Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．６Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７
実施例２２
２−アリル−１−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−（３−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
３−ブロモベンズアルデヒド２１．９ｇのテトラヒドロフラン２００ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液１５０ｍＬを加えた。反応液に４Ｎ塩酸を加えジエチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜４／１）にて精製し、表題化合物４．２０ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４８（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝２．０，７．３Ｈｚ），７．２５−７．１８（２Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４（１Ｈ，ｑｑ，Ｊ＝６．８，６．８Ｈｚ），０．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），０．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
２）１−ブロモ−３−（２−メチル−１−プロピレン−１−イル）ベンゼンの製造
上記１で得られたアルコール４ｇのトルエン７０ｍＬ溶液にｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２．４ｇを加え、２時間加熱還流した。氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン）にて分離精製し、表題化合物１．９ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
３）３−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジメチルオキシランの製造
上記２で得られたアルケン１．９ｇのクロロホルム４０ｍＬ溶液に、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸３．４ｇを徐々に加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液に亜硫酸ナトリウム溶液を加えた後、室温で１時間撹拌した。水を加え、０．１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物２．０ｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（２Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．０８（３Ｈ，ｓ）．
４）１−（３−ブロモフェニル）−２−メチル−２−プロパノールの製造
上記３で得られたオキシラン１．８ｇのジクロロメタン１００ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０Ｍトルエン溶液１６ｍＬを滴下し、２０分間撹拌した。反応溶液に３０％ロシェル塩水溶液２０ｍＬを加えた後、０℃で２時間撹拌し、セライト濾過にて不溶物を除去した。濾液を３０％ロシェル塩水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて分離精製し、表題化合物８７０ｍｇを油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．１２（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ）．
５）［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］ボロン酸の製造
上記４で得られたアルコール８７０ｍｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液に、窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍヘキサン溶液５．５ｍＬを滴下した後、トリイソプロピルボロン酸９２５ｍｇを滴下して、２０分間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、ジエチルエーテルで洗浄した。１０％リン酸を用いて水層を弱酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物２７４ｍｇを得た。特に精製することなく、次の反応に用いた。
６）２−アリル−１−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに上記５で得られたボロン酸を用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．２０（７Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２８−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｓ），２．７５−２．６０（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５１４
実施例２３
Ｎ−［３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）フェニル］アセトアミドの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに［３−（アセチルアミノ）フェニル］ボロン酸を用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．６５−７．５５（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．２２−７．１４（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．８１（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．４Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２５−３．１３（４Ｈ，ｍ），２．６９−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例２４
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに［３−（メチルスルホニル）フェニル］ボロン酸を用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７５ｍｇ得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．８１（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．６０（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．３０−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．７４−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２０
実施例２５
２−アリル−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに実施例１９−１で得られたボロン酸を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として２６．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），２．５１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９９−１．７８（４Ｈ，ｍ），１．６３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例２６
２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸を用いることで得られる２−アリル−１−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン３．０ｇのクロロホルム５０ｍＬ溶液に塩化メタンスルホニル２．９ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１１ｍＬを順次加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を０．５Ｎ塩酸水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−アリル−１−［３−（メチルスルホニルオキシメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを黄色油状物として得た。
上記化合物１．５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液にジメチルアミンの２Ｍテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを加え、室温にて１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２．５ｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９０（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．２６（４Ｈ，ｍ），５．７３−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），２．２７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ Ｍ＋Ｈ］＋３５６．１
２）２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物１００ｍｇに４Ｎ塩酸−酢酸エチル溶液を加え室温にて攪拌後、溶媒を減圧留去して２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩を得た。
上記化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸７０ｍｇを加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−（メチルスルフィニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物のジメチルスルホキシド−トルエン（１／１０）１０ｍＬ溶液に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン５０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物１１．４ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．４８−７．３３（６Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．８０−５．６０（１Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．２８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例２７
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［３−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２６−１で用いたＮ，Ｎ−ジメチルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例２６−２で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２６−１〜２６−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．４８（６Ｈ，ｍ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６２−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．０９（１ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｓ），２．９０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．５０−２．６２（８Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．９０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３９
実施例２８
３−（２−エチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
１）２−エチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１−２で用いた１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに１−エチルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は製造例１−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５．８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（１Ｈ，ｓ），４・１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．４８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１１
２）３−（２−エチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミドの製造
実施例１−１で用いる２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記で得られる２−エチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−１〜１−４と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２４．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．６０−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３２（３Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．１４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．９５−２．９１（４Ｈ，ｍ），２．６７−２．５４（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
実施例２９
２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オンの製造
Figure 2010132689
１）２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン４．４４ｇ、ヨウ化銅（Ｉ）３．８０ｇ、２−ヨードピリジン５．３３ｇ、炭酸カリウム３．８０ｇの１，４−ジオキサン５０ｍＬ溶液にＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン２．４ｍＬを加え、９５℃にて終夜攪拌した。反応液を冷却した後、アンモニア水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として５．１５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．２９−７．２５（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３００
２）２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オンの製造
２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン８９８ｍｇのトルエン２０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）７９６ｍｇを加え３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６０ｍＬ、［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノール８００ｍｇ、テトラヒドロフラン１０ｍＬを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）混合溶液にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００）にて精製した。得られた結晶をエタノールにて再結晶し表題化合物を白色結晶として９４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，７．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．６Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，１０．４Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０１（４Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２
実施例３０
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１８．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８，０，８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７９（１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７
実施例３１
２−アリル−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−［４−（ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として９５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．１Ｈｚ），７．８８−７．８０（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．６Ｈｚ），７．２２−７．１９（１Ｈ，ｍ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６５（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．４Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．９３−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
実施例３２
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２．２８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．８７−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２６−７．２１（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２３−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６３−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４３
実施例３３
２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として１１．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．９６−５．６６（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
実施例３４
６−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−カルボキサミドの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ピリジンカルボキサミドを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として１．２１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，９．６，６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１６（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
実施例３５
２−アリル−６−｛［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに［４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１９．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８３−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．７９（３Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６４−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８１−３．９１（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．１３（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．９９−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５２
実施例３６
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４１．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．７７−８．７５（１Ｈ，ｍ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ），７．５８−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．５Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．３Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．３Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．００−２．９４（４Ｈ，ｍ），２．７２−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５
実施例３７
２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−（４−ブロモ−３−メチルフェニル）−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロールの製造
４−ブロモ−３−メチルアニリン９．３０ｇ、２，５−ヘキサンジオン６．８５ｇの酢酸３０ｍＬ溶液を８０℃にて５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にてろ過し、溶媒を濃縮後、ヘキサンを加え得られた固体を集め表題化合物１０．９０ｇ白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），５．８９（２Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．０２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２６４，２６６
２）４−［４−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）−２−メチルフェニル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１で得られた化合物２．６４ｇのテトラヒドロフラン５２ｍＬ溶液をドライアイス−アセトン浴にて冷却し、−６５℃以下にて２．６６Ｍ−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液を４．１４ｍＬ加えた。１５分間撹拌した後、−６５℃以下にて１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−オン２．０ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を加えた。１０分間撹拌後、水を加え室温まで昇温し、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を３．１９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．８８（２Ｈ，ｓ），４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．１８−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．０３（６Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８５
３）４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記２で得られた化合物２．６４ｇのエタノール２６ｍＬに５０％ヒドロキシルアミンの水溶液４．５ｍＬ、４Ｎ塩酸１０ｍＬを加え９０℃にて２日間撹拌した。反応液を濃縮し炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）及び塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物をアモルファスとして４０１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７５
４）４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記３で得られた化合物４００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ、メタノール２ｍＬ溶液に窒素雰囲気下、１０％パラジウム炭素１００ｍｇを加え、水素雰囲気下にて４時間撹拌した。反応系を窒素に置換し触媒をろ去し濃縮後、表題化合物を白色固体として２１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．６８−６．６４（２Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７９−２．７５（３Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．７２−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．４８（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７７
５）２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
水素化リチウムアルミニウム２０ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬに氷冷下、上記４）で得られた化合物６０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を加えた。反応液を６０℃に加温し、１時間４０分間撹拌した。反応液を室温まで戻し、４Ｎ水酸化ナトリウム溶液を０．０５ｍＬ、水０．１ｍＬを加え、析出した固体をろ去し、溶媒を濃縮後、粗３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを得た。
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに上記反応で得られた粗３−メチル−４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として３２．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５６−８．５３（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４３−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．４，６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．７４−２．６２（１Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．７３（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６
実施例３８
２−アリル−６−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）４−｛４−［（２−アリル−３−オキソ−１−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル）アミノ］−２−メチルフェニル｝ピペリジン−１−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに実施例３７−４で得られた４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−１−カルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造を用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），７．９０−７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．４，６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．３４−４．２２（２Ｈ，ｍ），２．８９−２．７８（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４２
２）２−アリル−６−［（３−メチル−４−ピペリジン−４−イルフェニル）アミノ］−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得られた化合物にトリフルオロ酢酸１ｍＬを加え、攪拌後、炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルム、イソプロパノールの混合溶媒にて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として３４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．５６（１Ｈ，ｍ），８．０８−８．０４（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１８．６，１０．２，６．１Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４９−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．１７−３．１０（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．８５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２
３）２−アリル−６−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］−３−メチルフェニル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記２）で得られた化合物３４ｍｇとグリコアルデヒドダイマー２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬの溶液に、０．３Ｍシアノ水素化ホウ素ナトリウム、０．１５Ｍ塩化亜鉛の混合メタノール溶液を１ｍＬ加えた。室温にて5分撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）にて精製し、表題化合物を白色固体として２０．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５４（1Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９，１．５Ｈｚ），７．９０−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７４−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．７８−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４，４．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３０−２．２０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．７５（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
実施例３９
２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルアニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３３．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．８２−７．９３（２Ｈ，ｍ），６．９８−７．６２（４Ｈ，ｍ），５．６４−５．７５（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝９．９Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．９０（４Ｈ，ｂｓ），２．８０（４Ｈ，ｂｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），１．７２（１Ｈ，ｂｓ），０．５０（４Ｈ，ｂｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８３
実施例４０
２−アリル−６−｛［４−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−シクロブチル−１−ピペラジニル）−３−メチルアニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３６．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８２−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．６２（４Ｈ，ｍ），５．６３−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９５（４Ｈ，ｂｓ），２．５６（４Ｈ，ｂｓ），２．８０−２．８９（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．６８−２．１３（６Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９７
実施例４１
２−アリル−６−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−３−メチルアニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），７．８３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．７０（４Ｈ，ｍ），５．６３−５．７６（１Ｈ，ｍ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｂｓ），２．６３（４Ｈ，ｂｓ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１
実施例４２
２−アリル−６−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）−３−メチルアニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１７．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），７．８２−７．９１（２Ｈ，ｍ），７．０１−７．５７（４Ｈ，ｍ），５．６４−５．７３（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．５Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９７（４Ｈ，ｂｓ），２．７３（５Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
実施例４３
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−６−メチルピリジンを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチル−１−ピペラジニル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１５．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），７．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．７Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５７
実施例４４
２−アリル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（１−メチル−４−ピペリジニル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として１０．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．８７−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．４，６．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），２．５０−２．４４（１Ｈ，ｍ），２．３５（１Ｈ，ｓ），２．１１−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８０（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４２
実施例４５
２−アリル−６−｛［４−（１−エチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（１−エチル−４−ピペリジニル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として１４．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８７−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．２Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），２．４９−２．４７（３Ｈ，ｍ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６
実施例４６
２−アリル−６−（｛４−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イル］フェニル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペリジニル］エタノールを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として１６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．８９−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．０，６．５Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．３Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），１．８９−１．７８（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７２
実施例４７
２−アリル−６−（｛３−メチル−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］フェニル｝アミノ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに２−メチル−Ｎ１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−１，４−ベンゼンジアミンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，３．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），６．６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，１４．８，１０．０），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），３．３６−３．２４（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．７５（２Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．２３−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．０２（５Ｈ，ｍ），１．６０−１．４５（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７１
実施例４８
２−アリル−６−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに［５−アミノ−２−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として５７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．９３−７．８３（２Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．２０（１Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．４Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．８２−４．７７（５Ｈ，ｍ），３．０４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６７（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
実施例４９
２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）｛６−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−ピリジニル｝イミドジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに（６−ブロモピリジン−２−イル）イミドジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いる以外は実施例２９−１と同様な方法で表題化合物を白色固体として２．００ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．５１（１８Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
２）２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
｛６−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］−２−ピリジニル｝イミドジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル１０３ｍｇのトルエン２ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）５３ｍｇを加え３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１０５ｍＬ、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン４９ｍｇを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／１〜０／１）にて精製した。濃縮後、白色固体９３．２ｍｇ得た。
得られた化合物にトリフルオロ酢酸２ｍＬを加え、攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルにて抽出し、食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去し、表題化合物を白色固体として５１．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５８（２Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４１２
実施例５０
２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例４９−２で用いた３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例４９−１〜４９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として９６６ｍｇ得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５８
実施例５１
２−アリル−１−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−アリル−１−［６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに（６−ブロモピリジン−２−イル）メタノールを用いる以外は実施例２９−１と同様な方法で表題化合物を白色固体として３．４０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７６−５．６６（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．８４−４．７７（４Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３０
２）２−アリル−１−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］−２−ピリジニル｝−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン塩酸塩の製造
上記１で得られた化合物１．３７ｇのテトラヒドロフラン２０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．１６ｍＬ、塩化メタンスルホン酸０．４５１ｍＬを加え３０分間攪拌した後、反応液にジメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液６ｍＬを加え８時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル１０ｍＬ、４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液１．５ｍＬを加えた後、溶媒を減圧下濃縮し、メタノール、ジエチルエーテルにて結晶化し、表題化合物を白色固体として１．５０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．１７（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．０Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０，１．３Ｈｚ），３．７５（２Ｈ，ｓ），２．１４（６Ｈ，ｓ），１．７８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７
３）２−アリル−１−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記２で得た化合物１００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸６５ｍｇを加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−アリル−１−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルスルフィニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物４０ｍｇのジメチルスルホキシド−トルエン（１／１０）１０ｍＬ溶液に、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン４０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物８．４ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．７４−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例５２
２−アリル−１−｛６−［（ジメチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５１で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例５１−１〜５１−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として６８２ｍｇ得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３３（６Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２４
実施例５３
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
Figure 2010132689
１）２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの製造
窒素雰囲気下、６−ブロモピリジン−２−カルボン酸メチルエステル８．７２ｇのジエチルエーテル溶液３００ｍＬ溶液にヨウ化メチルマグネシウムの３Ｍジエチルエーテル３０ｍＬを加えた。反応液に水、２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールを黄色油状物として８．５１ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），１．５５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１６，２１８
２）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例２９−１と同様な方法で表題化合物を１２．８９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９５（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５９（４Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：３５８
３）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記生成物１．１０ｇのトルエン２０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）８１７ｍｇを加え２０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．６１ｍＬ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン７０６ｍｇを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去し残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝１／１〜０／１、酢酸エチル／エタノール＝９８／２）にて精製した。濃縮後、酢酸エチルより再結晶し黄色固体として１．２０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．５Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．７３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１
４）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・１水和物の製造
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（２．１７ｇ，９２．２重量％，２．００ｇ含有，５．６０ｍｍｏｌ）のトルエン３０ｍＬ溶液に、攪拌下３０℃以下にてｍ−クロロ過安息香酸１．６６ｇを加え、反応液を同温度で３０分間攪拌した。その後、３０℃以下にてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．９２ｍＬ及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン１．１９ｇを加え、スラリーを室温にて２時間以上攪拌した。その後、トルエン３０ｍＬ及びイソプロパノール５０ｍＬを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬ及び１５％食塩水１０ｍＬの混合液で有機層を洗浄した。分液した水層を更にトルエン２０ｍＬで抽出した。併せた有機層を４０ｍＬまで濃縮し、イソプロパノール４０ｍＬを加えた。その混合物を４０ｍＬまで濃縮し、室温で一夜熟成させた。結晶を濾取した後、イソプロパノール２０ｍＬで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥してイソプロパノール和物（２．９９ｇ，７５．６重量％）を淡黄色結晶として得た（収率８１％）。
上記イソプロパノール和物（１０．２０ｇ，７８．４重量％，８．００ｇ含有，１５．９８ｍｏｌ）をエタノール１２０ｍＬ及び水６０ｍＬの混合溶媒に５０℃にて溶かし、これにエタノール−水（２：１）６０ｍＬを加えた。４５℃以上を保ちながら得られた溶液に水１６０ｍＬを加え、これに５０℃にて種晶８０ｍｇを加えた。同温度で１時間熟成させた後、５０℃にて１時間以上かけて水１６０ｍＬを加えた。その後、スラリーを室温に戻し、一夜熟成させた。５℃以下で１時間熟成させた後、結晶を濾取し、エタノール−水（１：２．５）８０ｍＬで洗浄し、減圧下室温にて一夜乾燥することにより、２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・１水和物（７．９７ｇ，９５．６重量％）を淡黄色結晶として得た（収率９５％）。融点１２４−１２６℃
実施例５４
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として５６．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．１Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ），１．４６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２５
実施例５５
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１
実施例５６
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（１−メチル−４−ピペリジニル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として６０．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．３，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），２．４９−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．０４（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例５７
２−アリル−６−｛［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジニル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７６−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．７８（４Ｈ，ｂｒｓ），１．５８（９Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例５８
２−アリル−６−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−エチル−１−ピペラジニル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５０．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７６−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
実施例５９
２−アリル−６−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−イソプロピル−１−ピペラジニル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３２．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７６−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９７（１Ｈ，ｓ），３．２５−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．８２−２．７０（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２９
実施例６０
２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として７６．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７６−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９８（１Ｈ，ｓ），３．２０−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．８５−２．７９（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．６５（１Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ），０．５４−０．４４（４Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７
実施例６１
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−メトキシエチル）−１−ピペラジニル］アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４６．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７５−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９９−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２５−３．２１（４Ｈ，ｍ），２．７３−２．６３（６Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４５
実施例６２
２−アリル−６−（｛４−［４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−エトキシエチル）−１−ピペラジニル］アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４８．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７６−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０２−３．９６（１Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２５−３．１８（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．６３（６Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５９
実施例６３
６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−アセチル−１−ピペラジニル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６６．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７６−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０３−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．１６（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２９
実施例６４
２−アリル−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）−１−ピペラジニル］エタノールを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７６−５．６５（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０３−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１
実施例６５
２−アリル−６−（｛４−［（ジエチルアミノ）メチル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［（ジエチルアミノ）メチル］アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として４６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１．０Ｈ，ｓ），７．８９（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７８（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５５（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３６（２．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１．０Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１．０Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１．０Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１．０Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７６（２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９３（１．０Ｈ，ｂｒｓ），３．５７（２．０Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（４．０Ｈ，ｂｒｓ），１．５９（６．０Ｈ，ｓ），１．０７（５．９Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８８
実施例６６
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３ − オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として１７．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，８．２，１．０Ｈｚ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．７０（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０７
実施例６７
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［５−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３ − オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに５−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンアミンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１７．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（ｓ，１Ｈ），８．２４−８．２７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．８３−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．７０（ｄｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１０．０，６．１Ｈｚ），５．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），４．７５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．８８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１７−３．３３（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，９Ｈ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
実施例６８
２−アリル−６−アニリノ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３ − オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにアニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として７．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，７．２Ｈｚ）．５．７０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，１０．４，６．４Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｓ），１．５６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０３
実施例６９
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−（６−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタノールの製造
窒素雰囲気下、ｎ−塩化ブチルマグネシウムの０．９Ｍテトラヒドロフラン溶液１６ｍＬに−１０℃にてｎ−ブチルリチウムの２．６６Ｍヘキサン溶液１０．８ｍＬを滴下し後、２，６−ジブロモピリジン９．４８ｇのトルエン６０ｍＬ溶液を０℃以下で滴下した。反応液を１．５時間攪拌した後、ドライアイス−アセトン浴にて冷却しシクロブタノン５．０ｇを−５０℃以下にて加えた。１０分間攪拌後、反応液に水、２Ｎ塩酸を加え有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜４／１）にて精製し、表題化合物を黄色油状物として５．３０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），２．５３−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．１２−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９１−１．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２２８，２３０
２）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例５３−２と同様な方法で表題化合物を１．４４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．５６−２．５０（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．０３（１Ｈ，ｍ），１．９７−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０
３）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として８０．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｔｄｄ，Ｊ＝５．９，１７．１，１０．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２０（１Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０６（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３
実施例７０
２−アリル−６−｛［４−（４−シクロプロピル−１−ピペラジニル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）−２−ピリジニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例６９−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例６９−１〜６９−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６５．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，８．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｓ），３．１８（４Ｈ，ｓ），２．８２（４Ｈ，ｓ），２．５３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．１５−２．０４（１Ｈ，ｍ），１．９６−１．８６（１Ｈ，ｍ），１．５９（４Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３９
実施例７１
２−｛４−［４−（｛２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］ピペリジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．０８（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），１．８０−１．８６（７Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７１
実施例７２
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−アミンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ），７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．５４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０２
実施例７３
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−メチル−ペルヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ），３．５１（２Ｈ，ｂｒ），２．７２（２Ｈ，ｂｒ），２．５８（２Ｈ，ｂｒ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０４（２Ｈ，ｂｒ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
実施例７４
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ），３．６５（２Ｈ，ｂｒ），３．１５（４Ｈ，ｂｒ），２．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例７５
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（（２ＲＳ）−３−フルオロ−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに（±）−１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−３−フルオロプロパン−２−オールを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．３３−４．５９（２Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｂｒ），３．２２（４Ｈ，ｂｒ），２．８９（２Ｈ，ｂｒ），２．６５−２．８４（３Ｈ，ｍ），２．４９−２．５３（１Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６３
実施例７６
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルプロパン−２−オールを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．１９（４Ｈ，ｂｒ），２．８３（４Ｈ，ｂｒ），２．４１（２Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２１（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５９
実施例７７
４−［４−（｛２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペラジン−１−カルボキサミドを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４１（４Ｈ，ｂｒ），３．１７（４Ｈ，ｂｒ），２．８８（６Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５８
実施例７８
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−［（４−ピペラジン−１−イルフェニル）アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル−４−［（４−トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用い実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（トリフルオロアセチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを黄色固体として８１ｍｇ得た。
上記で得られた化合物８１ｍｇにメタノール３．０ｍＬ、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．０ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、水を加えテトラヒドロフラン、酢酸エチル混合溶媒にて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を黄色固体として３２．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３９−３．３０（６Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９
実施例７９
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−［｛４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フェニル｝アミノ］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として１２．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），６．０５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．９４（１Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），２．８１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９８
実施例８０
（±）−２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（（２ＲＳ）−２−ヒドロキシプロピル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに１−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］プロパン−２−オールを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｂｒ），３．２１（４Ｈ，ｂｒ），２．８７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），２．３６−２．４２（２Ｈ，ｍ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４５
実施例８１
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−２−オールの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン３１ｍＬのテトラヒドロフラン４００ｍＬをドライアイス−アセトン浴にて冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．６６Ｍヘキサン溶液８２．７ｍＬを加えた後、６−ブロモピコリン３４．４ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬを−７０℃以下で滴下した。滴下後、アセトン２９．４ｍＬを−６０℃以下にて加えた。３５分間攪拌後、反応液に水を加え、有機溶媒を減圧下濃縮した。ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣を蒸留にて精製し表題化合物を無色油状物質として２７．６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｓ），１．２３（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：２３０，２３２
２）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例５３−２と同様な方法で表題化合物を２０．７０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．８，１．２Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．９７（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．２５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２
３）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１．０６ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７８−５．６２（１Ｈ，ｍ），５．１３−４．９４（２Ｈ，ｍ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
実施例８２
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例８１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例８１−１〜８１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４９．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８１−７．６６（１Ｈ，ｂｒｍ），７．７８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７９−５．６１（１Ｈ，ｍ），５．１５−４．９１（２Ｈ，ｍ），４．７８−４．４８（２Ｈ，ｍ），３．２６−３．１５（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７３−２．６９（４Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｓ），１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例８３
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例８１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例８１−１〜８１−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３６．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），７．８９−７．７６（２Ｈ，ｂｒｍ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７７−５．６４（１Ｈ，ｂｒｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．７１−４．５８（２Ｈ，ｂｒｍ），３．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），２．９９（２Ｈ，ｓ），２．５６−２．４５（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．０７（２Ｈ，ｍ），１．９５−１．８１（４Ｈ，ｍ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例８４
２−アリル−１−［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例６９−１で用いたシクロブタノンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用い、実施例６９−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例６９−１〜６９−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として４９．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０２−３．９３（４Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．６，５．４Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５７
実施例８５
２−アリル−１−［６−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例６９−１で用いたシクロブタノンの代わりにテトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オンを用いる以外は実施例６９−１〜６９−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５１．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．１７（１Ｈ，ｓ），４．０３−３．９２（４Ｈ，ｍ），３．２６（４Ｈ，ｓ），２．６９（４Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１９（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．７，５．７Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例８６〜８７
２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ ＊ ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、及び２−アリル−１−｛６−［（１Ｓ ＊ ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノールの製造
２−アセチル−６−ブロモピリジン４．５０ｇのエタノール５０ｍＬ溶液を氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム４２６ｍｇ加えた。１時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、表題化合物を無色油状物質として４．５８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２，２０４
２）２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、及び２−アリル−１−｛６−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例５３−２と同様な方法で表題化合物のラセミ体混合物３９６ｍｇを得た。
上記ラセミ体６．５２ｇを光学活性カラム（ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤカラム、５ｃｍ×５０ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝６０／４０、流速１００ｍＬ／ｍｉｎ）で光学分割し、先行画分から２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン３．０８ｇ（９９．５％ｅｅ）を白色固体として、後画分より２−アリル−１−｛６−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルチオ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン２．９１ｇ（９９．８％ｅｅ）を白色固体として得た。（両者は未同定であるため、便宜上、一方を１Ｒ＊体と、他方を１Ｓ＊体とした。）
先行画分（１Ｒ＊）体
保持時間４．９分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝１／１；流速１ｍＬ／ｍｉｎ）
１Ｈ−ＮＭＲ、ＡＰＣＩ−ＭＳはラセミ体と同じ。
後画分（１Ｓ＊）体
保持時間６．７分（光学活性カラム；ダイセル社製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ、０．４６ｃｍ×１５ｃｍ；０．１％ジエチルアミン、ヘキサン／エタノール＝１／１；流速１ｍＬ／ｍｉｎ））
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．９６−４．９２（２Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．２Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４
３）２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、及び２−アリル−１−｛６−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応２）で得られた化合物を用いる以外は実施例５３−３と同様の方法で、２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（実施例８６の化合物）、及び２−アリル−１−｛６−［（１Ｓ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（実施例８７の化合物）をそれぞれ黄色固体として５２．５ｍｇ、５７．９ｍｇ得た。
実施例８６の化合物：
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７４−５．６６（１Ｈ，ｍ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），４．９８−４．９１（２Ｈ，ｍ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．２６（４Ｈ，ｓ），２．７０（４Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
実施例８７の化合物：１Ｈ−ＮＭＲ、ＥＳＩ−ＭＳとも実施例８６の化合物と同じ。
実施例８８
（±）−２−アリル−１−｛６−［（１ＲＳ）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例８６−２で用いるキラル体原料２−アリル−１−｛６−［（１Ｒ＊）−１−ヒドロキシエチル］ピリジン−２−イル｝−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりにラセミ体原料を用い、実施例８６−３で用いる４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例８６−１〜８６−３と同様の方法で表題化合物を白色固体として８３．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．０，６．２Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．２Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．９９（４Ｈ，ｓ），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０１
実施例８９
１−（６−アセチルピリジン−２−イル）−２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２−アセチル−６−ブロモピリジンを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を白色固体として３３．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８９（１Ｈ，ｓ），８．２７−８．２２（２Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．７，６．５Ｈｚ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｓ），２．４９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例９０
１−（６−アセチルピリジン−２−イル）−２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２−アセチル−６−ブロモピリジンを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１１．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．０，２．２Ｈｚ），８．００−７．９４（２Ｈ，ｍ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７３−５．６３（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．３，１．１Ｈｚ），４．９４−４．８７（３Ｈ，ｍ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８５
実施例９１
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）（６−ブロモピリジン−２−イル）酢酸エチルエステルの製造
実施例８１−１で用いたアセトンの代わりに炭酸ジエチルを用いる以外は実施例８１−１と同様な方法で表題化合物を無色油状物として４１２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．８３（２Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２４４，２４６
２）２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノールの製造
上記反応で得られた化合物３５５ｍｇのトルエン１０ｍＬ溶液に、ドライアイス−アセトン浴下、水素化ジイソブチルアルミニウムの１．０１Ｍトルエン溶液５．７６ｍＬを加え４０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として１２３ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２０２，２０４
３）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られた２−（６−ブロモピリジン−２−イル）エタノールを用いる以外は実施例５３−２と同様な方法で表題化合物を無色固体として３６．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６９−５．６４（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４４
４）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２５．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７７−５．６５（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１３−４．９３（２Ｈ，ｂｒｍ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８７
実施例９２
２−｛４−［４−（｛２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
実施例５３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例５３−１〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として６０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．２７（４Ｈ，ｂｒｓ），３．０９（２Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８６（４Ｈ，ｂｒ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７２
実施例９３
２−｛４−［４−（｛２−アリル−１−［６−（１−フルオロ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
実施例９２で得た化合物１６ｍｇのクロロホルム３ｍＬに溶かし、これに三フッ化ビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄０．１ｍｌを加え、室温にて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。クロロホルム層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。これをカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム＝３：１）で精製した後、酢酸エチル−ヘキサン溶液から固体化して表題化合物８ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．９０（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．０，６．０Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．２２（２Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．７３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４
実施例９４
２−アリル−１−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）（メチル）アミノ］エタノールの製造
２，６−ジブロモピリジン７．４５ｇとＮ−メチルエタノールアミン１２ｍＬを１４０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として３．９８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，７．３Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．０７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３１，２３３
２）２−アリル−１−｛６−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として４０．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），５．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．２４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１２（３Ｈ，ｓ），２．６８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１６
実施例９５
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステルの製造
窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン１４ｍＬのテトラヒドロフラン１００ｍＬをドライアイス−アセトン浴にて冷却し、ｎ−ブチルリチウムの２．６６Ｍヘキサン溶液３８ｍＬを加えて調製したリチウムジイソプロピルアミドを、６−ブロモピコリン４．５５ｍＬ、炭酸ジエチル６．０６ｍＬのテトラヒドロフラン１００ｍＬに−６０℃以下で滴下した。２０分間攪拌した後、ヨウ化メチル６．２３ｍＬを加え室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０〜８／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として１０．７２ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），０．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７２，２７４
２）３−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２，３−ジメチルブタン−２−オールの製造
窒素雰囲気下、２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロピオン酸エチルエステル２．７２ｇのジエチルエーテル２０ｍＬ溶液に、氷冷下、ヨウ化メチルマグネシウムの２Ｍジエチルエーテル溶液１３ｍＬを加えた。反応液を室温下３時間攪拌した後、水、１０％リン酸水溶液を加えジエチルエーテルにて抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜８／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として１．４７ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．３８（６Ｈ，ｓ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２５８，２６０
３）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１，２−トリメチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７４．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｓ），５．０８（２Ｈ，ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｓ），２．６６（４Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，ｓ），１．０９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例９６
Ｎ−［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］アセトアミドの製造
実施例５０で得られた化合物２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン５０ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液に無水酢酸０．２ｍＬを加え、５０℃で６時間撹拌した。減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用塩基性薄層クロマトグラフィ（クロロホルム／メタノ−ル＝４０／１）にて精製し、表題化合物４７ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，２ｄｒｏｐｓ ｏｆ ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．１Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１．１Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３４−３．１３（４Ｈ，ｍ），２．８７−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．２４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５００
実施例９７
２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５０で得られた化合物２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン２０ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン０．０１２ｍＬと４−クロロ酪酸クロリド１２．４ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解させ、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム５ｍｇを加えて室温で３０分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィ（クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）にて精製し、表題化合物５ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９−７．３４（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１３−４．０４（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．７６−２．６１（６Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．０９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋：５２６
実施例９８
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−［（６−ブロモピリジン−２−イル）オキシ］エタノールの製造
水素化ナトリウム（５５％〜７２％）２．４ｇのトルエン１００ｍＬ懸濁液にエチレングリコールモノビニルエーテル８．８１ｇを加えた後、２，６−ジブロモピリジン９．４８ｇを加え、１１０℃にて終夜攪拌した。反応液を室温まで放冷した後、水を加え有機層を分離した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール１００ｍＬとｐ−トルエンスルホン酸水和物５７６ｍｇを加え５時間攪拌した。減圧下濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物として７．７４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１８，２２０
２）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例５３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様な方法で表題化合物を白色固体として８７０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１８．６，１１．３，５．５Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），４．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．６Ｈｚ），４．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．３Ｈｚ），２．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．４７（４Ｈ，ｂｒｓ），２．２５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７
実施例９９
Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
１）２−アリル−１−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５１−１で得られた化合物３．２９ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬの溶液にイミダゾール１．３６ｇ、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン１．８１ｇを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて精製、溶媒を減圧下留去した。残渣にトルエン４０ｍＬ、ｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）３．２０ｇを加え３０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．２０ｍＬ、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン２．２９ｇを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝１００／１〜１００／３）にて精製し、溶媒を減圧下留去した。残渣に４Ｎ塩酸５０ｍＬを加え攪拌した後、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液にて溶液をアルカリ性にした。クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）混合溶液にて抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を留去し、酢酸エチルにて結晶化し表題化合物を３．７８ｇ黄色結晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１６．８，１０．２，５．９Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），２．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７３
２）２−アリル−１−｛６−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得られた化合物３．７８ｇのテトラヒドロフラン１２０ｍＬ溶液にトリエチルアミン４．４６ｍＬ、塩化メタンスルホン酸１．０ｍＬを加え攪拌した。反応液にメチルアミンの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液２０ｍＬを加え終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０〜０／１００〜クロロホルム）にて精製し、表題化合物を黄色固体として３．３８ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｓ），３．２１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．５１（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８６
３）Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
上記２で得られた化合物１．７０ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．５０ｍＬ、塩化メタンスルホン酸０．４ｍＬを加え攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル１５ｍＬ、エタノール１０ｍＬより結晶化し、表題化合物を黄色固体として８４９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５６４
実施例１００
Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの製造
実施例９９−３で用いたメタンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例９９−１〜９９−３と同様な方法で表題化合物を黄色アモルファスとして７７．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（０．３３Ｈ，ｓ），８．８２（０．６７Ｈ，ｓ），７．８７−７．６４（２．００Ｈ，ｍ），７．４７（２．００Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．９Ｈｚ），７．１７（０．６７Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０７（０．３３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（２．００Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），５．７３−５．６２（１．００Ｈ，ｍ），５．０５−４．９９（１．００Ｈ，ｍ），４．９２（１．００Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．７８（２．００Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．７０（１．３３Ｈ，ｓ），４．６２（０．６７Ｈ，ｓ），３．２２（４．００Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．１２（２．００Ｈ，ｓ），３．０２（１．００Ｈ，ｓ），２．６３（４．００Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．３９（３．００Ｈ，ｓ），２．１９（３．００Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２８
実施例１０１
Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルアセタミドの製造
実施例９９−１で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用い、また実施例９９−３で用いたメタンスルホニルクロリドの代わりに、無水酢酸を用いる以外は実施例９９−１〜９９−３と同様な方法で表題化合物を白色アモルファスとして２１．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（０．３３Ｈ，ｓ），８．８３（０．６７Ｈ，ｓ），７．８８−７．８０（２．００Ｈ，ｍ），７．５８（０．３３Ｈ，ｓ），７．４９（０．６７Ｈ，ｓ），７．３４−７．３０（１．００Ｈ，ｍ），７．１８（０．６７Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．０９（０．３３Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．０３（１．００Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．６Ｈｚ），５．７３−５．６１（０．９９Ｈ，ｍ），５．０５−４．９９（１．００Ｈ，ｍ），４．９４−４．８８（１．００Ｈ，ｍ），４．８１−４．７５（２．００Ｈ，ｍ），４．７０（１．３３Ｈ，ｓ），４．６２（０．６７Ｈ，ｓ），３．１２（２．００Ｈ，ｓ），３．０３（１．００Ｈ，ｓ），２．９７（４．００Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），２．６５（４．００Ｈ，ｂｒｓ），２．４１（３．００Ｈ，ｓ），２．３３（１．００Ｈ，ｓ），２．３２（２．００Ｈ，ｓ），２．１９（３．００Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４２
実施例１０２
Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの製造
実施例９９−１で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例９９−１〜９９−３と同様な方法で表題化合物を白色固体として１０．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．５０（２Ｈ，ｓ），３．３８（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），２．９２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．９１（３Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），２．３２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７８
実施例１０３
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
Figure 2010132689
１）２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールの製造
実施例９５−１で得られた化合物１０．７２ｇのトルエン５０ｍＬの溶液に、ドライアイス−アセトン浴下、１．０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液１００ｍＬを加え、室温まで昇温し４０分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を無色油状物として８．７４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．５２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．７４（２Ｈ，ｓ），１．３２（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２３０，２３２
２）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例５３−２と同様な方法で表題化合物を７．４５ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），４．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．５Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．７８（２Ｈ，ｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ），１．３７（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７２
３）２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１．４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５２−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，２．４Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１４−４．９６（２Ｈ，ｂｒｍ），４．６４（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），２．６５（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１５
実施例１０４
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６９（６Ｈ，ｂｒｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５９
実施例１０５
２−アリル−６−（｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７３．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．０８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．６１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．７９−２．６５（６Ｈ，ｍ），１．３８（６Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７３
実施例１０６
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を白色固体として８３．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），５．７８−５．６５（１Ｈ，ｂｒｍ），５．１４−４．９４（２Ｈ，ｂｒｍ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｂｒｓ），２．６９（４Ｈ，ｂｒｓ），２．４５（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２９
実施例１０７
２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（１−メチルピペリジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を白色固体として４９．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８６（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．７８−３．６６（１Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），４．６７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｓ），２．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），１．９５−１．８２（４Ｈ，ｂｒｍ），１．３９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１４
実施例１０８
２−エチル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに実施例２８−１で得られた化合物を用い、実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｓ），７．３８−７．３５（２Ｈ），７．２８−７．２６（２Ｈ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７９（２Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７
実施例１０９
２−エチル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに実施例２８−１で得られた化合物を用い、実施例１０３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．００（４Ｈ，ｍ），２．６７（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．３８（６Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３
実施例１１０
２−エチル−１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１０３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに実施例２８−１で得られた化合物を用いる以外は実施例１０３−１〜１０３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２１ｍｇ得た
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ），７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２６−７．２５（１Ｈ，），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８０（２Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｍ），２．６４（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），１．３９（６Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３
実施例１１１
２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−ベンジル−６−（メチルチオ）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例４で得られた化合物１００ｍｇのエタノール１０ｍＬ溶液に水酸化カリウム３３ｍｇ及びベンジルブロミド０．０９２ｍＬを順次加え、２３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて分離精製し表題化合物７４ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．５３−７．２０（１０Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４９
２）２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物７４ｍｇのクロロホルム２ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸４６ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−ベンジル−６−（メチルスルフィニル）−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物２５ｍｇのトルエン５ｍＬ溶液に、４−［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）］アニリン２５ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２４．７ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），６．９１−７．５３（１３Ｈ，ｍ），４．９７（２Ｈ，ｓ），２．９１（４Ｈ，ｓ），２．５５−２．６９（４Ｈ，ｂｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０６
実施例１１２
６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１１−１で用いたベンジルブロミドの変わりに３−ブロモ−１−プロピンを用い、実施例１１１−２で用いた３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１１１−１〜１１１−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として６５．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．１８（９Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），３．０２−２．９９（４Ｈ，ｍ），２．７４−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
実施例１１３
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
Figure 2010132689
１）１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３で合成した２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン５００ｍｇのテトラヒドロフラン１３．６ｍＬ溶液にギ酸アンモニウム４４０ｍｇ、［１、１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド２３０ｍｇを加え９０℃にて３時間攪拌した。反応液を室温に冷却し蒸留水を加え、クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黒色アモルファス７７０ｍｇを得た。得られた化合物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４．０ｍＬ溶液に水素化ナトリウム６１．０ｍｇを添加し、３０分間攪拌した。反応溶液にプロパルギルブロミド０．３１６ｍＬを加え３時間半攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水を加え、クロロホルム−イソプロパノール（８０／２０）混合溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し黒色アモルファスを得た。得られたアモルファスをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物を白色化合物として２５４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）２．６２（３Ｈ，ｓ），２．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．５９（６Ｈ、ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５７
２）１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−３で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は、実施例５３−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｍ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例１１４
６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例２９−１で得られる２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１７．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５
実施例１１５
６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例２９−１で得られる２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８５，（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），３．２３（４Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４１
実施例１１６
６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例２９−１で得られる２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，８．４Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．６Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．７８（２Ｈ，ｓ），３．０１（４Ｈ，ｍ），２．６８（４Ｈ，ｍ），２．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４７０
実施例１１７
１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例８１−２で得られる２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．４５（２Ｈ、ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄ，８．８Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｍ），２．３７（２Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３
実施例１１８
６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン
実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として７．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．９２−７．８６（２Ｈ、ｍ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．９０（２Ｈ，ｓ），３．８１−３．６５（４Ｈ），３．６６（４Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｍ），２．１７（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｓ），１．５９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２７
実施例１１９
２−｛４−［４−（｛１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．２７（４Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５７０
実施例１２０
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），３．８２−３．６０（４Ｈ），３．２７（４Ｈ，ｍ），２．７４（４Ｈ，ｍ），２，１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例１２１
６−（｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），４．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８２−３．６４（４Ｈ），３．２５（４Ｈ，ｍ），２．７５（４Ｈ，ｍ），２．１３（１Ｈ，ｔ．Ｊ＝２．４Ｈｚ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５７
実施例１２２
６−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、２−アリル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として４５．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．６２−３．５５（２Ｈ，ｂｒｍ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．２０（４Ｈ，ｂｒｍ），２．７６−２．６４（６Ｈ，ｂｒｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９９
実施例１２３
６−（｛４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、２−アリル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−エトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として３１．８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），３．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．２７−３．１９（４Ｈ，ｂｒｍ），２．７８−２．６４（６Ｈ，ｂｒｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１３
実施例１２４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−（４−｛［１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］アミノ｝フェニル）ピペラジン−１−イル］アセトアミドの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、２−アリル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として３４．３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｓ），３．２７−３．２１（４Ｈ，ｂｒｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．８２−２．７１（４Ｈ，ｂｒｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５２６
実施例１２５
６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例８１−２で得られる２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｍ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．１７（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｓ），２．１５（３Ｈ，ｓ），２．１２（１Ｈ，ｓ），１．２６（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１
実施例１２６
２−｛４−［４−（｛１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−３−オキソ−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル｝アミノ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例８１−２で得られる２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色個体として２７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２Ｈｚ），７．８０−７．６０（１Ｈ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．８３（１Ｈ，ｓ），３．２６−３．２３（６Ｈ），３．１１（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈ，ｓ），２．７３（４Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４１
実施例１２７
１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、実施例８１−２で得られる２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例１１３−２で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］アニリンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として３１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．６Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０−４．８（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６９（６Ｈ，ｍ）２．１１（１Ｈ，ｓ），１．２４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５５７
実施例１２８
６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、２−アリル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として５１．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６２−７．４３（１Ｈ，ｂｒｍ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．３０−３．１９（４Ｈ，ｍ），２．７１−２．６１（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５
実施例１２９
［６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］アセトニトリルの製造
実施例１１３−１で用いた２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、２−アリル−１−（６−メチルピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、同様に実施例１１３−１で用いた３−ブロモ−１−プロピンの代わりにヨードアセトニトリルを用いる以外は実施例１１３−１〜１１３−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として２１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（１Ｈ，），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．２３（２Ｈ，ｓ），３．２２（４Ｈ，ｍ），２．７２（３Ｈ，ｓ），２．６３（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５６
実施例１３０
２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・一トリフルオロ酢酸塩の製造
１）１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例４で用いたフェニルヒドラジンの代わりにメチルヒドラジンを用いる以外は製造例４と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として２．３ｇ得た。
２）２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン９０ｍｇのクロロホルム−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１）溶液にｏ−メトキシフェニルボロン酸２８０ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）３２０ｍｇ、ピリジン０．１５ｍＬを加え、室温で撹拌した。反応液に２８％アンモニア水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロホルムで抽出した。粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを６８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．５２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ），３．８１（３Ｈ，ｓ），３．３３（３Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ）．
３）２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・１トリフルオロ酢酸塩の製造
２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン９１ｍｇのクロロホルム溶液に０℃にてｍ−クロロ過安息香酸６８ｍｇを加え、１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、粗２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを得た。
得られた上記化合物３０ｍｇのトルエン溶液に３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン５８ｍｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬを加え、１３０℃で１２時間撹拌した。溶媒を留去し、逆相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色アモルファスの２−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン・一トリフルオロ酢酸塩として５６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ：８．７４（１Ｈ，ｓ），７．６２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．５５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．６Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１８−７．１１（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．２４（７Ｈ，ｍ），３．１３−３．０３（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６０
実施例１３１
２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例２で得られた化合物２ｇのアセトニトリル５０ｍＬ溶液にヨウ化メチル２ｍＬ及び炭酸ナトリウム２．２ｇを順次加え、１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）にて分離精製し表題化合物１．１４ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｓ），７．４２−７．６３（４Ｈ，ｍ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３０７
２）２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物１．１４ｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸９１６ｍｇを加え、室温にて２０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−（メチルスルフィニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物２００ｍｇのトルエン２０ｍＬ溶液に、４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）］アニリン２００ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．２ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物１６１ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．５８（７Ｈ，ｍ），４．８２（２Ｈ，ｓ），３．２８（３Ｈ，ｓ），２．５２−３．０４（８Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８０
実施例１３２
２−（２−クロロフェニル）−１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１３１−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１３１−１〜１３１−２と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．３７−７．６１（６Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．２７（３Ｈ，ｓ），２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），２．５３−２．７５（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６４
実施例１３３
２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（２−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−１で用いた［３−（メトキシカルボニル）］フェニルボロン酸の代わりに３−チエニルボロン酸を用いる以外は実施例１−１と同様な方法で表題化合物を白色固体として１５ｍｇ得た。
２）２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−２で用いた３−［２−アリル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル］安息香酸メチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物を用い、実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−２〜１−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として１０．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．５３（９Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．９６（４Ｈ，ｍ），２．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３３
実施例１３４
２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−（２−クロロフェニル）−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例２で得られた化合物２９２ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬ溶液に（２−ピリジル）トリブチルスズ７３６ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）３６２ｍｇ及びピリジン１．１ｍＬを順次加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）にて分離精製し表題化合物６５．２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７６−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３７０
２）２−（２−クロロフェニル）−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物６５．２ｍｇのクロロホルム５ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸４４．２ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−（２−クロロフェニル）−６−（メチルスルフィニル）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物のトルエン５ｍＬ溶液に、４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）］アニリン６０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２４．７ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６８−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．７Ｈｚ），７．４１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．４Ｈｚ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．０３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．７７−２．５３（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５４３
実施例１３５
２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−ベンジル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１−２で用いた１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりにベンジルヒドラジンを用いる以外は製造例１−２と同様な方法で表題化合物を白色固体として２．９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８（１Ｈ，ｓ），８．６３（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３３（５Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７３
２）２−ベンジル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得られた化合物２００ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬ溶液に（２−ピリジル）トリブチルスズ３００ｍｇ、酢酸銅（ＩＩ）２６７ｍｇ及びピリジン１．０ｍＬを順次加え、室温にて４８時間攪拌した。反応液に２８％アンモニア水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）にて分離精製し表題化合物１１１．２ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１２−７．３１（４Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．４４（２Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５０
３）２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
上記１で得た化合物１１１．２ｍｇのクロロホルム１０ｍＬ溶液にｍ−クロロ過安息香酸７８．１ｍｇを加え、室温にて１５分間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗２−ベンジル−６−（メチルスルフィニル）−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを白色固体として得た。
上記化合物のトルエン５ｍＬ溶液に、４−［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）］アニリン３０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬを順次加え、１２０℃にて１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて分離精製し表題化合物２２．６ｍｇを黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｓ），６．９２−７．４０（８Ｈ，ｍ），５．３７（２Ｈ，ｓ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｂｓ），２．５７−２．７７（４Ｈ，ｂｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０７
実施例１３６
２−（２−クロロフェニル）−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）１−［６−（トリブチルスタニル）ピリジン−２−イル］シクロブタノールの製造
実施例６９−１で得た１−（６−ブロモ−２−ピリジニル）シクロブタノール２９３．１ｍｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液を窒素雰囲気下、アセトン−ドライアイス浴にて−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍヘキサン溶液１．８ｍＬをゆっくり加え、３０分間攪拌した。続いて、−７８℃下にて塩化トリ−ｎ−ブチルスズ０．３６ｍＬのテトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液を加え、反応溶液を３０分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）にて精製し、表題化合物を淡黄色油状物として４８．７ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３９
２）２−（２−クロロフェニル）−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１３５−２で用いた２−（トリブチルスタニル）ピリジンの代わりに上記反応で得られた化合物を用いる以外は実施例１３５−２と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として６．７ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４０
３）２−（２−クロロフェニル）−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例１−２で用いた原料の代わりに、上記反応で得られた化合物を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−２〜１−３と同様な方法で表題化合物を黄色固体として３．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ），７．６２−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．４７−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．２０（３Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．０７−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．５５（３Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．３３−２．０８（３Ｈ，ｍ），２．０３−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３−１．１９（２Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５９８
実施例１３７
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、製造例３で得た２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７７（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２４（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３，２１（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５０３
実施例１３８
１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、製造例３で得た２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに実施例１０３−１で得た２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを用い、実施例５３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として５５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ），７．３７−７．３２（２Ｈ），７．３０−７．２４（１Ｈ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．９４（４Ｈ，ｍ），２．６２（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５３１
実施例１３９
１−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、製造例３で得た２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに実施例１０３−１で得た２−（６−ブロモピリジン−２−イル）−２−メチルプロパン−１−オールを用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として４３ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｍ），２．６１（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），１．５２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３９（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５１７
実施例１４０
２−イソプロピル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例５３−２で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに、製造例３で得た２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用い、実施例５３−２で用いた２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールの代わりに２−ブロモピリジンを用い、実施例５３−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は、実施例５３−２〜５３−３と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１４．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７８（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５９−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．３３−４．２６（１Ｈ，ｍ），２．９５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．８２−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５９
実施例１４１
３−クロロ−２−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
１）アセトン（６−クロロピリジン−２−イル）ヒドラゾンの製造
２−クロロ−６−ヒドラゾンにアセトンを加え減圧下濃縮し表題化合物を白色固体として３．１０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．０５（３Ｈ，ｓ），１．８８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋１８４，１８６
２）アセトン（６−クロロピリジン−２−イル）［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ヒドラゾンの製造
上記化合物３６７ｍｇと４−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン２８７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５．０ｍＬ溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（５５％〜７２％）４８ｍｇを加えた。３時間攪拌後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１〜４／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１２８ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４３４，４３６
３）４−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）ヒドラジノ］−５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジンの製造
上記化合物２００ｍｇのメタノール２ｍＬ溶液に２Ｎ塩酸１ｍＬを加え終夜攪拌した。更に２Ｎ塩酸を２ｍＬ加え４日間攪拌後、反応液に炭酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜５／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１２９ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＡＳＳ（ｍ／ｅ）：３９２，３９４（Ｍ＋Ｈ）
４）２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物１２９ｍｇのクロロホルム２．０ｍＬ、ピリジン１ｍＬ溶液に氷冷下クロロ炭酸メチル０．１ｍＬを加え５０分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。１０％リン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。表題化合物を白色固体として１４７ｍｇ得た。
５）１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−２−（６−クロロピリジン−２−イル）−２−［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］ヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物１４７ｍｇ、炭酸カリウム９０ｍｇ、３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル６７ｍｇのＮ−メチルピロリドン２．５ｍＬ溶液を９０℃にて３時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）にて精製し、表題化合物を白色アモルファスとして６２．１ｍｇ得た。
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８７，５８９
６）３−クロロ−２−［１−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリルの製造
上記化合物６２ｍｇのテトラヒドロフラン３．０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．１ｍＬを加え、１５分間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／クロロホルム＝９０／１０〜２／１）にて精製し、ジエチルエーテルより結晶化し、表題化合物を白色固体として８．５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．６８（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９，４３１
７）３−クロロ−２−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
上記で得られた化合物８．５ｍｇにトルエン３ｍＬ、ｍ−クロロ過安息香酸（＞６５％）８．５ｍｇを加え４０分間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５ｍＬ、３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン５ｍｇを加え終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜０／１００）にて精製し、表題化合物を白色固体として７．０６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），７．７３−７．６３（４Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．０４（２Ｈ，ｍ），２．９７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５８６，５８８
実施例１４２
３−クロロ−２−（１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
１）５−ヨード−４−（１−メチルヒドラジノ）−２−（メチルチオ）ピリミジンの製造
４−クロロ−５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン１．２５ｇのエタノール１５ｍＬ溶液に炭酸カリウム６０３ｍｇを加え、氷冷下、メチルヒドラジン０．２８ｍＬを滴下した。室温にて終夜攪拌した後、水を加え析出した結晶をろ取し、乾燥後、表題化合物を白色固体として８５１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９７
２）２−［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物１６０ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液にクロロ炭酸メチル０．０５ｍＬを加え終夜攪拌した後、更にクロロ炭酸メチル０．０８ｍＬ加えた。反応液を減圧下濃縮後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物を白色固体として１３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．４７（１Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．７８（３Ｈ，ｓ），３．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５５
３）１−（２−クロロ−６−シアノフェニル）−２−［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルヒドラジンカルボン酸メチルエステルの製造
上記化合物３６ｍｇ、炭酸カリウム２６ｍｇ、３−クロロ−２−フルオロベンゾニトリル２０ｍｇのＮ−メチルピロリドン１ｍＬ溶液を９０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜６／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として３２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．６１（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４９０，４９２
４）３−クロロ−２−［１−メチル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリルの製造
上記化合物５６ｍｇのテトラヒドロフラン２．０ｍＬ溶液に氷冷下、塩化イソプロピルマグネシウムの２．０Ｍテトラヒドロフラン溶液０．１ｍＬを加え、１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１２．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），３．３９（３Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３２，３３４
５）３−クロロ−２−（１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
実施例１４１−７で用いた３−クロロ−２−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに上記反応で得られた化合物１２．２ｍｇを用い実施例１４１−７と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として１１．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８４（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４８９，４９１
実施例１４３
２−（１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
１）２−｛２−［５−ヨード−２−（メチルチオ）ピリミジン−４−イル］−２−メチルヒドラジノ｝ベンゾニトリルの製造
実施例１４２−２で得られた化合物４４３ｍｇ、炭酸カリウム５１９ｍｇ、２−フルオロベンゾニトリル０．６７９ｍＬのＮ−メチルピロリドン５ｍＬ溶液を９０℃にて終夜攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１９／１〜２／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として１２５ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．５０（１Ｈ，ｓ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、７．８Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．４Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（３Ｈ，ｓ），２．５３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３９７
２）２−［１−メチル−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル］ベンゾニトリルの製造
上記反応で得られた化合物１２５ｍｇ、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物２５ｍｇ、炭酸水素ナトリウム５０ｍｇのジオキサン５ｍＬの溶液を４気圧の一酸化炭素雰囲気下、９０℃にて６時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を濃縮しシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１）にて精製し、表題化合物を白色固体として２２．７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．０，１．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．７Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９８
３）２−（１−メチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの製造
実施例１４１−７で用いた３−クロロ−２−（１−（６−クロロピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの代わりに上記反応で得られた化合物１６ｍｇを用い実施例１４１−７と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として１２．１ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（１Ｈ，ｓ），７．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５６−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．３４（３Ｈ，ｓ），２．９６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），２．６１（４Ｈ，ｂｒｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５５
実施例１４４
６−（２−クロロフェニル）−２−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
１）４−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
４−クロロ−３−オキソブタン酸エチルエステル３０．４ｇにトリエチルオルトギ酸エステル６０ｍＬと無水酢酸７０ｍＬを加えた反応溶液を１１０℃にて３時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣にｎ−ヘキサン１００ｍＬを加え、生じた淡黄色の針状結晶を濾取、乾燥し、粗４−クロロ−２−（エトキシメチレン）−２−オキソブタン酸エチルエステルを１９．５ｇ得た。
メチルイミドチオカルバメート０．５硫酸塩６．３１ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ懸濁液に水酸化ナトリウム１．８１ｇの２０ｍＬ水溶液を加え室温下１０分間攪拌した。この溶液に上記で得られた粗生成物１０．０ｇのテトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を加え室温下１０分攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水で分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を淡黄色アモルファスとして７．６０ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（１Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｓ），４．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６３（３Ｈ，ｓ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３８９
２）４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸エチルエステルの製造
上記反応で得た化合物２０５ｍｇのエタノール溶液３．０ｍＬに２，６−ルチジン０．１５ｍＬと２−クロロアニリン０．１３ｍＬを加え、１８時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却、生じる無色固体を濾取後、エタノールで洗浄することで表題化合物を１６９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．３，１．４Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．３，６．８，１．４Ｈｚ），４．８４（２Ｈ，ｓ），４．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．６６（３Ｈ，ｓ），１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３３８
３）６−（２−クロロフェニル）−２−（メチルチオ）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
上記反応で得た化合物７４１ｍｇの３ｍＬメタノール溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加え室温下１８時間攪拌した。２Ｎ塩酸を加え酸性とした後、クロロホルムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することで粗４−｛［（２−クロロフェニル）アミノ］メチル｝−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボン酸を６８４ｍｇ得た。
この粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３．０ｍＬに溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８６ｍｇ、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１０８ｍｇを加え室温下３時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル及び水を加え、分配し、有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）で精製し、表題化合物を無色アモルファスとして４２．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．００（１Ｈ，ｓ），７．５６−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．３１（３Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），２．６６（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２９２
４）６−（２−クロロフェニル）−２−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
実施例１−２で用いた原料の代わりに上記反応で得た化合物を用い、また実施例１−３で用いた４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンの代わりに３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリンを用いる以外は実施例１−２〜１−３と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として１９．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８７（１Ｈ，ｓ），７．５５−７．３４（７Ｈ，ｍ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７１（２Ｈ，ｓ），２．９６−２．９３（４Ｈ，ｍ），２．６０−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４２９
実施例１４５
６−ベンジル−２−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−５−オンの製造
実施例１４４−２で用いた２−クロロアニリンの代わりにベンジルアミンを用いる以外は実施例１４４−２〜１４４−４と同様な方法で表題化合物を淡黄色固体として４．０ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７９（１Ｈ，ｓ），７．４３−７．２９（８Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．７５（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），２．９８−２．９２（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４４９
実施例１４６
２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−オンの製造
１）４−［２−アリル−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ヒドラジノ］−６−クロロニコチン酸エチルエステルの製造
４，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル４．４０ｇと製造例１−１で得られた１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．４４ｇをテトラヒドロフラン７０ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン７．０ｍＬを加え７０℃にて終夜攪拌した。反応液にトルエン３０ｍＬを加えテトラヒドロフランを留去後１２０℃にて６時間攪拌し、更に終夜加熱還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１６／１〜１２／１）にて精製し、表題化合物を無色油状物質として１．２９ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．４７（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｓ），５．９３−５．７８（１Ｈ，ｍ），５．２８−５．１５（２Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３５６，３５８
２）２−アリル−６−クロロ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３−オンの製造
製造例１−２で用いた１−アリルヒドラジンカルボン酸＝ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに上記反応で得られた化合物１．２９ｇを用い製造例１−２と同様な方法を行うことにより、表題化合物を白色固体として７３９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．２０（１Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｓ），５．９７（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．０Ｈｚ），５．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２１０，２１２
３）２−アリル−６−クロロ−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−ピリジニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに上記反応で得られる化合物を用いる以外は実施例２９−１と同様な方法で表題化合物を４７ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５４−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ），５．７２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．２Ｈｚ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．５Ｈｚ），４．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．６０（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．２，１．３Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｓ），１．６５（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋３４５，３４７
４）２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−２−オンの製造
上記反応で得られた化合物４６ｍｇと４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン５１ｍｇのトルエン５．０ｍＬ溶液にジイソプロピルエチルアミン０．０７ｍＬを加え、耐圧反応管中、２００℃にて３日間攪拌した。反応液を室温まで戻した後、濃縮し、残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチル〜酢酸エチル／エタノール＝４９／１）及びシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２９／１）にて精製し、表題化合物を黄色固体として６．２ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．７０（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９６−６．８６（５Ｈ，ｍ），５．７３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ），５．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．１，１．０Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．６６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），１．４４（６Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋５００
実施例１４７
１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−アリル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに製造例３で合成した２−イソプロピル−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを、また２−ヨードピリジンの代わりに実施例５３−１で合成した２−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−２−プロパノールを用い、実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（１−メチルピペラジン−４−イル）アニリンを用いる以外は実施例２９−１〜２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として３９．９ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．１８（１Ｈ，ｓ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），２．５２−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７７（４Ｈ，ｍ），１．５８（６Ｈ，ｓ），１．４８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５０２
実施例１４８
２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
１）２−アリル−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−１で用いた２−ヨードピリジンの代わりに２，６−ジブロモピリジンを用いる以外は実施例２９−１と同様の方法で表題化合物を白色固体物質として２．９４ｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９４（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），５．６９（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．１，１０．２，６．３Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．２，１．２Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），２．６０（３Ｈ，ｓ）．
２）２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
２−アリル−１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン（１５０ｍｇ）のジオキサン溶液５ｍｌに、１−メチルイミダゾリジン−２−オン（９６ｍｇ）、ヨウ化銅（７６ｍｇ）、炭酸カリウム（１１０ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（８５μｌ）を加え、封管中、１００℃にて一晩加熱撹拌した。
反応液を冷却後、アンモニア水溶液を加え、クロロホルムで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を留去した。得られた粗精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物を白色固体物質として１３６．４ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．９２（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．６Ｈｚ）７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．６６（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．０，６．４Ｈｚ），５．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］３９８
３）２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの製造
実施例２９−２で用いた［５−アミノ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］メタノールの代わりに４−（４−メチルピペラジン−１−イル）アニリン、２−アリル−６−（メチルチオ）−１−ピリジン−２−イル−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンの代わりに２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−（メチルチオ）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オンを用いる以外は実施例２９−２と同様の方法で表題化合物を黄色固体として１１５．６ｍｇ得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：８．８１（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１６．８，１０．４，６．０Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），４．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），３．０２（４Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，Ｓ），２．６０（４Ｈ，ｍ）２．３７（３Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳＦｏｕｎｄ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］５４１
適宜対応する原料を用い、上記実施例と同様の方法により、以下の表に示す化合物番号１ａ〜１８９ａの化合物を得た。
Figure 2010132689
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下表に上記化合物の１H−NMRとMSデータを示す。
Figure 2010132689
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本発明の化合物は、優れたＷｅｅ１キナーゼ阻害作用を有することから医薬の分野、特に各種がん治療の分野において有用である。

Claims (22)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
    Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒ１ｊは水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を意味し；
    Ｒ１ｋ及びＲ１ｍは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物（ただし、Ｒ１がメチル基であって、かつＲ２が無置換のフェニル基である化合物を除き、また、下記化合物：
    ３−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミド；
    ２−アリル−６−｛［３−（ヒドロキシメチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン；
    ２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン；
    １−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−（２−プロピニル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン；
    １−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン；及び
    ２−アリル−１−［６−（３−メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン）：
    も除く。）、その塩又はエステル。
  2. 一般式（Ｉ−１）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し；
    Ｒ１０はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を意味し；
    Ｒ２０はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
    Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物（ただし、Ｒ１０がメチル基であって、かつＲ２０が無置換のフェニル基である化合物を除く）、その塩又はエステル。
  3. 一般式（Ｉ−２）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し；
    Ｒ１１は式（ａ−１）又は（ａ−２）
    Figure 2010132689
     で表される基を意味し；
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し；
    Ｒ８ｃは水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ２０はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
    Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  4. 一般式（Ｉ−３）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆ水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基又はヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基を意味し；
    Ｒ１２は式（ａ−１）
    Figure 2010132689
     で表される基を意味し；
    Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子又はシアノ基を意味し；
    Ｒ２１は低級アルキル基を意味する］で表される請求項１記載の化合物、その塩又はエステル。
  5. Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  6. Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  7. Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルケニル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  8. Ｒ１０がエチル基又はイソプロピル基である請求項５記載の化合物、その塩又はエステル。
  9. Ｒ１０がアリル基、２−メチル−２−プロペニル基又は３−メチル−２−ブテニル基である請求項７記載の化合物、その塩又はエステル。
  10. Ｒ２０がハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、フェニル基、チエニル基、ピラゾリル基又はピリジル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  11. Ｒ２０が−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  12. −Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基において、
    （ｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基で置換されていてもよい基であるか、
    （ｉｉ）Ａ１、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が水酸基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるか、
    （ｉｉｉ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２がメチン基であり、Ｑ１及びＱ２が単結合であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられた基であるか、
    （ｉｖ）Ａ１が酸素原子であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１が単結合であり、Ｑ２がエチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、低級アルキル基であるか、又は
    （ｖ）Ａ１及びＱ２が単結合であり、Ａ２が窒素原子であり、Ｑ１がメチレン基であり、かつＲ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、低級アルキル基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  13. Ｒ１０がハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルケニル基又は低級アルキニル基であり、Ｒ２０が−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基を有する、フェニル基又はピリジル基であり、かつ、−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基が式（ａａ１’）
    Figure 2010132689
     から選択される基である請求項２記載の化合物、その塩又はエステル。
  14. Ｒ１ｃが水素原子又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基であって、ここで−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基において、
    （ｉ）Ａ３が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が単結合であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基であるか、
    （ｉｉ）Ａ３がメチン基であり、Ｑ３が単結合若しくは低級アルキレン基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基が−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていてもよい基であるか、
    （ｉｉｉ）Ａ３が水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基であり、Ｑ３が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２のメチレン基が、それぞれ独立して、酸素原子、カルボニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていてもよく、及び／又は水酸基で置換されていてもよい基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基若しくは低級アルキル基であるか、又は
    （ｉｖ）Ａ３が窒素原子であり、Ｑ３が低級アルキレン基であり、ここで該低級アルキレン基を構成する１のメチレン基がカルボニル基で置き換えられた基であり、かつＲ１ｄ及びＲ１ｅが、それぞれ独立して、水素原子若しくは低級アルキル基である請求項１２又は１３記載の化合物、その塩又はエステル。
  15. 以下の化合物である請求項１記載の化合物又はその塩。
    ２−アリル−１−［３−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−アリル−１−［３−（ジメチルアミノメチル）フェニル］−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ３−（２−エチル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル安息香酸アミド、
    ２−アリル−６−｛［３−ヒドロキシメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−ピリジン−２−イル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピミジン−３−オン、
    ２−アリル−１−（６−アミノピリジン−２−イル）−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−アリル−６−｛［４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ６−｛［４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−２−アリル−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−アリル−６−（｛４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］フェニル｝アミノ）−１−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−アリル−１−［６−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）ピリジン−２−イル］−６−｛［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−［６−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリジン−２−イル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    Ｎ−｛［６−（２−アリル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−３−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）ピリジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド、
    ２−ベンジル−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    ２−（２−クロロフェニル）−１−［６−（１−ヒドロキシシクロブチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［３−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、
    １−［６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン、又は
    １−［６−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ピリジン−２−イル］−２−イソプロピル−６−｛［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン。
  16. 治療的に有効量の請求項１記載の化合物、その塩又はエステル及び薬学的に許容されうる担体又は希釈剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  17. 請求項１６記載の医薬組成物を含むことを特徴とする抗がん剤。
  18. がん治療において同時に、別々に、又は順次に投与するための組み合わせ製剤であって、以下の（ａ）及び（ｂ）の２つの別個の製剤を含むことを特徴とする組み合わせ製剤。
    （ａ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、一般式（Ｉ）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
    Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒ１ｊは水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を意味し；
    Ｒ１ｋ及びＲ１ｍは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物（ただし、Ｒ１がメチル基であって、かつＲ２が無置換のフェニル基である化合物を除く）又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤、並びに
    （ｂ）薬学的に許容し得る担体又は希釈剤と一緒に、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩若しくはエステルを含む製剤；
    ここで、抗がん性アルキル化剤は、ナイトロジェン マスタード Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファサミド、メルファラン、ブスルファン、ミトブロニトール、カルボコン、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド又はカルムスチンであり、
    抗がん性代謝拮抗剤は、メトトレキサート、６−メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、５−フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、Ｓ−１、ゲムシタビン、フルダラビン又はペメトレクスド ジソディウムであり、
    抗がん性抗生物質は、アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ネオカルチノスタチン、ブレオマイシン、ペプロマイシン、マイトマイシンＣ、アクラルビシン、ピラルビシン、エピルビシン、ジノスタチンスチマラマー、イダルビシン、シロリムス、又はバルルビシンであり、
    植物由来抗がん剤は、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、エトポシド、ソブゾキサン、ドセタキセル、パクリタキセル、又はビノレルビンであり、
    抗がん性白金配位化合物は、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、又はオキザリプラチンであり、
    抗がん性カンプトテシン誘導体は、イリノテカン、トポテカン、又はカンプトテシンンであり、
    抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤は、ゲフィチニブ、イマチニブ、又はエルロチニブであり、
    モノクローナル抗体は、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ又はトラスツズマブであり、
    インターフェロンは、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、又はインターフェロンγ−ｎ１であり、
    生物学的応答調節剤は、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、又はウベニメクスであり、そして、
    その他抗がん剤は、ミトキサントロン、Ｌ−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、トレチノイン、アレファセプト、ダルベポエチン アルファ、アナストロゾール、エキセムスタン、ビカルタミド、リュープロレリン、フルタミド、フルベストラント、ペガプタニブ オクタソディウム、デニリューキン ジフティトクス、アルデスリューキン、チロトロピン アルファ、アルセニック トリオキシド、ボルテゾミブ、カペシタビン、又はゴセレリンである。
  19. 薬学的に許容される担体又は希釈剤と一緒に、一般式（Ｉ）
    Figure 2010132689
     ［式中、
    Ａｒ１はハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル基、低級アルキル基で置換されていてもよい複素芳香環基及び−Ｑ１−Ａ１−Ｑ２−Ａ２（Ｒ１ａ）Ｒ１ｂで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ａ１は単結合、酸素原子若しくは硫黄原子を意味するか、又は低級アルキル基で置換されていてもよいイミノ基を意味し；
    Ａ２は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ１は単結合、カルボニル基又は低級アルキル基で置換されていてもよいメチレン基を意味し；
    Ｑ２は単結合又は低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基を意味し；
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｃ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｃは水素原子、低級アルケニル基又は−Ｑ３−Ａ３（Ｒ１ｄ）Ｒ１ｅで表される基を意味し；
    Ａ３は窒素原子を意味するか、又は水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよい、メチン基若しくは１−ビニル−２−イリデン基を意味し；
    Ｑ３は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｄ及びＲ１ｅは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基、ビニレン基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｆ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくは水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｆは水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルカノイル基を意味し；
    Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよい、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基若しくはシクロ低級アルキル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、アミノ基及び低級アルキル基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し；
    Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基若しくは低級アルキニル基を意味するか、又はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、−Ｑ４−Ａ４（Ｒ１ｇ）Ｒ１ｈで表される基及び−Ｑ５−Ａｒａで表される基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基、アラルキル基若しくは複素芳香環基を意味し、ここで該低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルキニル基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｊ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子で置換されていてもよく；
    Ａ４は窒素原子を意味するか、又はハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基若しくはヒドロキシ低級アルキル基で置換されていてもよいメチン基を意味し；
    Ａｒａはハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基を有していてもよい、アリール基又は複素芳香環基を意味し；
    Ｑ４は単結合又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｑ５は単結合、酸素原子、硫黄原子、カルボニル基又は低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基若しくは低級アルキルスルホニル基を意味するか、又は一緒になって低級アルキレン基を意味し、ここで該低級アルキレン基を構成する１若しくは２以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは−Ｎ（Ｒ１ｉ）−で表される基で置き換えられていても、及び／若しくはハロゲン原子若しくは低級アルキル基で置換されていてもよく；
    Ｒ１ｉは水素原子、低級アルキル基又はハロ低級アルキル基を意味し；
    Ｒ１ｊは水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ３は水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基又は−Ｎ（Ｒ１ｋ）Ｒ１ｍで表される基を意味し；
    Ｒ１ｋ及びＲ１ｍは、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；
    Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、窒素原子又はメチン基を意味する］で表される化合物（ただし、Ｒ１がメチル基であって、かつＲ２が無置換のフェニル基である化合物を除く）又はその薬学的に許容し得る塩又はエステル、並びに抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項２４の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  20. 請求項１６記載の医薬組成物を含むことを特徴とする放射線増感剤。
  21. 請求項１６記載の医薬組成物を含むことを特徴とする、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、モノクローナル抗体、生物学的応答調節剤、及びその他抗がん剤（ここで、各抗がん剤の定義は、請求項１８の記載と同じである）からなる群から選択される抗がん剤又はその薬学的に許容し得る塩の増感剤。
  22. 抗がん剤を製造するための請求項１記載の化合物、その塩又はエステルの使用。
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