JP2006518381A - プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なヘテロアリール置換ピロール - Google Patents

Abstract

本発明は、プロテインキナーゼのインヒビターである化合物、特にＥＲＫ２プロテインキナーゼのインヒビター、ＧＳＫ２プロテインキナーゼのインヒビター、ＰＫＡプロテインキナーゼのインヒビター、ＣＤＫ２プロテインキナーゼのインヒビター、増殖性障害および神経変性障害に関与する哺乳動物のプロテインキナーゼのインヒビターである化合物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的組成物および種々の障害の処置の処置においてそれらの組成物を利用する方法を提供する。

Description

（関連出願の引用）
本出願は、２００３年２月７日出願の米国仮特許出願第６０／４４５，９６２号および２００３年４月１８日出願の米国仮特許出願第６０／４６３，８４７号に対して優先権を主張し、それらの内容は本明細書中で参考として援用される。

（発明の分野）
本発明は、医薬品化学の分野に属し、そしてプロテインキナーゼインヒビター、特にＥＲＫキナーゼのインヒビター、ＣＤＫ２キナーゼのインヒビター、ＧＳＫ３キナーゼのインヒビター、およびＰＫＡキナーゼのインヒビターであるピリミジン化合物、そのような化合物を含む組成物ならびに使用方法に関する。それらの化合物は、癌およびプロテインキナーゼインヒビターによって軽減される他の疾患を処置するために有用である。

（発明の背景）
哺乳動物のマイトジェン活性化プロテイン（ＭＡＰ）１キナーゼは、細胞内シグナル伝達経路を媒介するセリン／スレオニンキナーゼである（ＣｏｂｂおよびＧｏｌｄｓｍｉｔｈ，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７０，１４８４３；Ｄａｖｉｓ、１９９５，Ｍｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｄｅｖ．４２，４５９）。ＭＡＰキナーゼファミリーのメンバーは、配列の類似性および保存された構造ドメインを共有し、そのメンバーとしては、ＥＲＫ２（細胞外シグナルにより調節されたキナーゼ）、ＪＮＫ（Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）、およびｐ３８キナーゼが挙げられる。ＪＮＫおよびｐ３８キナーゼは、炎症促進性サイトカインであるＴＮＦ−αおよびインターロイキン−１に応答して活性化され、そして細胞ストレス（例えば、熱ショック、高浸透圧、紫外線照射）、リポ多糖類およびプロテイン合成のインヒビターによって活性化される（Ｄｅｒｉｊａｒｄら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７６，１０２５；Ｈａｎら、１９９４，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６５，８０８；Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，７４２０；ＳｈａｐｉｒｏおよびＤｉｎａｒｅｌｌｏ、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９２，１２２３０）。対照的に、ＥＲＫは、マイトジェンおよび成長因子によって活性化される（Ｂｏｋｅｍｅｙｅｒら、１９９６，Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ．４９，１１８７）。

ＥＲＫ２は、広く分布するプロテインキナーゼであり、それは、Ｔｈｒ１８３およびＴｙｒ１８５の両方が、上流ＭＡＰキナーゼキナーゼであるＭＥＫ１によってリン酸化された場合に、最大の活性を達成する（Ａｎｄｅｒｓｏｎら、１９９０，Ｎａｔｕｒｅ ３４３，６５１；Ｃｒｅｗｓら、１９９２，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５８，４７８）。活性化の際に、ＥＲＫ２は、多くの調節タンパク質をリン酸化し、それらのタンパク質としては、プロテインキナーゼＲｓｋ９０（Ｂｊｏｒｂａｅｋら、１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，１８８４８）およびプロテインキナーゼＭＡＰＫＡＰ２（Ｒｏｕｓｅら、１９９４，Ｃｅｌｌ ７８，１０２７）、ならびに転写因子（例えば、ＡＴＦ２（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１６，１２４７）、Ｅｌｋ−１（Ｒａｉｎｇｅａｕｄら、１９９６）、ｃ−Ｆｏｓ（Ｃｈｅｎら、１９９３，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０，１０９５２）およびｃ−Ｍｙｃ（Ｏｌｉｖｅｒら、１９９５，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２１０，１６２））が挙げられる。ＥＲＫ２はまた、Ｒａｓ／Ｒａｆ依存性経路の下流標的であり（Ｍｏｏｄｉｅら、１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６０，１６５８）、これらの潜在的に腫瘍形成性のタンパク質からシグナルを中継するのを助長し得る。ＥＲＫ２は、乳癌細胞の負の増殖制御において一定の役割を果たすことが示されており（ＦｒｅｙおよびＭｕｌｄｅｒ、１９９７，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５７，６２８）、ヒトの乳癌におけるＥＲＫ２の過剰発現が報告されている（Ｓｉｖａｒａｍａｎら、１９９７，Ｊ Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９９，１４７８）。活性化ＥＲＫ２はまた、エンドセリン刺激性気道平滑筋細胞の増殖に関係付けられており、このことはこのキナーゼを喘息に関連づける（Ｗｈｅｌｃｈｅｌら、１９９７，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１６，５８９）。

グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３（ＧＳＫ−３）は、別個の遺伝子により各々コードされるαアイソフォームおよびβアイソフォームから構成されるセリン／スレオニンキナーゼである［Ｃｏｇｈｌａｎら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｂｉｏｌｏｇｙ，７，７９３−８０３（２０００）；ＫｉｍおよびＫｉｍｍｅｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｄｅｖ．，１０，５０８−５１４（２０００）］。ＧＳＫ−３は、糖尿病、アルツハイマー病、中枢神経系障害（例えば、躁うつ病および神経変性疾患）、ならびに心筋細胞肥大などを含む種々の疾患へ関係付けられている［ＷＯ９９／６５８９７；ＷＯ００／３８６７５；およびＨａｑら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．（２０００）１５１，１１７］。これらの疾患は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たす特定の細胞シグナル伝達経路の異常作動に関連する。ＧＳＫ−３は、多数の調節タンパク質をリン酸化してその調節タンパク質の活性を調節することが見出されている。これらのタンパク質としては、グリコーゲン合成に必要な律速酵素であるグリコーゲンシンターゼ、微小管結合タンパク質Ｔａｕ、遺伝子転写因子β−カテニン、翻訳開始因子ｅ１Ｆ２Ｂ、ならびにＡＴＰクエン酸リアーゼ、アキシン（ａｘｉｎ）、熱ショック転写因子−１、ｃ−Ｊｕｎ、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｍｙｂ、ＣＲＥＢ、およびＣＥＰＢαが挙げられる。これらの多様なタンパク質標的は、細胞代謝、細胞増殖、細胞分化および細胞発生の多くの局面において、ＧＳＫ−３を関係付ける。

ＩＩ型糖尿病の処置に関連するＧＳＫ−３媒介性経路において、インスリン誘発性シグナル伝達は、細胞のグルコース取り込みおよび細胞のグリコーゲン合成を導く。この経路に沿って、ＧＳＫ−３は、インスリン誘発性シグナルの負の制御因子である。通常は、インスリンの存在は、ＧＳＫ−３媒介性リン酸化の阻害およびグリコーゲンシンターゼの不活性化を引き起こす。ＧＳＫ−３の阻害は、増加したグリコーゲン合成および増加したグルコース取り込みを導く［Ｋｌｅｉｎら、ＰＮＡＳ，９３，８４５５−９（１９９６）；Ｃｒｏｓｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３０３，２１−２６（１９９４）；Ｃｏｈｅｎ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｔｒａｎｓ．，２１，５５５−５６７（１９９３）；Ｍａｓｓｉｌｌｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９９，１２３−１２８（１９９４）］。しかしながら、そのインスリン応答が減退した糖尿病患者においては、グリコーゲン合成およびグルコース取り込みは、比較的高い血中のインスリンレベルの存在にもかかわらず、増加しない。このことは、最終的には心臓血管疾患、腎不全および失明を生じ得る急性の影響および長期の影響を伴う、異常に高い血中グルコース濃度を導く。そのような患者においては、ＧＳＫ−３の正常なインスリン誘発性阻害は起こらない。ＩＩ型糖尿病の患者においては、ＧＳＫ−３は、過剰発現されることもまた、報告されている［ＷＯ００／３８６７５］。ＧＳＫ−３の治療的インヒビターは、それゆえに、インスリンに対する減退した応答を患う糖尿病患者を処置するために、有用であると考えられる。

ＧＳＫ−３活性は、アルツハイマー病に関連する。この疾患は、周知のβ−アミロイドペプチドおよび細胞内の神経細線維もつれの形成により特徴付けられる。その神経細線維もつれは、過剰リン酸化Ｔａｕタンパク質を含み、そこでは、Ｔａｕが異常な部位でリン酸化されている。ＧＳＫ−３は、細胞モデルおよび動物モデルにおいてこれらの異常な部位をリン酸化することが公知である。さらに、ＧＳＫ−３の阻害は、細胞においてＴａｕの過剰リン酸化を防止する［Ｌｏｖｅｓｔｏｎｅら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｂｉｏｌｏｇｙ ４、１０７７−８６（１９９４）；Ｂｒｏｗｎｌｅｅｓら、Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ ８，３２５１−５５（１９９７）］。それゆえに、ＧＳＫ−３活性は、神経細線維もつれの発生およびアルツハイマー病の進行を促進する。

ＧＳＫ−３の別の基質は、β−カテニンであり、このβ−カテニンは、ＧＳＫ−３によるリン酸化の後に分解される。低下したレベルのβ−カテニンは、精神分裂病患者において報告されており、また、ニューロン細胞死の増加に関連する他の疾患にも関連付けられている［Ｚｈｏｎｇら、Ｎａｔｕｒｅ，３９５，６９８−７０２（１９９８）；Ｔａｋａｓｈｉｍａら、ＰＮＡＳ，９０，７７８９−９３（１９９３）；Ｐｅｉら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ，５６，７０−７８（１９９７）］。

ＧＳＫ−３活性は、脳卒中に関連する［Ｗａｎｇら、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８５９，３８１−５（２０００）；Ｓａｓａｋｉら、Ｎｅｕｒｏｌ Ｒｅｓ，２３，５８８−９２（２００１）；Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，７月２日，印刷中（２００２）］。

ＰＫＡ（ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼとしても公知）は、エネルギー代謝、遺伝子転写、増殖、分化、生殖機能、分泌、神経活動、記憶、収縮性および運動性を含む多くの生命機能を調節することが示されている（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．，Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ．，１９９４，５，２８５−２９４）。ＰＫＡは、４量体のホロ酵素であり、このホロ酵素は、ホモ２量体の調節サブユニットに結合している２つの触媒サブユニットを含む。ホモ２量体の調節サブユニットは、この触媒サブユニットを阻害する作用をする。ｃＡＭＰの結合（酵素活性化）の際には、上記触媒サブユニットは、上記調節サブユニットから解離し、活性なセリン／スレオニンキナーゼを生じる（ＭｃＫｎｉｇｈｔ，Ｇ．Ｓ．ら、Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ．Ｈｏｒｍ．Ｒｅｓ．，１９８８，４４，３０７）。上記触媒サブユニットの３つのアイソフォーム（Ｃ−α、Ｃ−βおよびＣ−γ）が、現在までのところ報告されており（Ｂｅｅｂｅ，Ｓ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，２６７，２５５０５）、原発性黒色腫および転移黒色腫におけるＣ−αサブユニットの高い発現に主に起因して、Ｃ−αサブユニットが最も広範に研究されている（Ｂｅｃｋｅｒ，Ｄ．ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，１９９０，５，１１３３）。現在までのところ、そのＣ−αサブユニットの活性を調節するための戦略は、抗体、調節２量体を標的にすることによりＰＫＡ活性を遮断する分子、およびアンチセンスオリゴヌクレオチド発現の使用を含む。

サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、β−シートに富んだアミノ末端葉およびより大きなカルボキシ末端葉からなるセリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、カルボキシ末端葉は、大部分、α−へリックスである。ＣＤＫは、全てのプロテインキナーゼによって共有される１１個のサブドメイン、および３３〜４４ｋＤの分子量範囲を呈する。ＣＤＫ１、ＣＫＤ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を含むこのファミリーのキナーゼは、十分に活性であるために、ＣＤＫ２ Ｔｈｒ１６０に対応する残基で、リン酸化を必要とする［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。

各ＣＤＫ複合体は、調節サイクリンサブユニット（例えば、サイクリンＡ、サイクリンＢ１、サイクリンＢ２、サイクリンＤ１、サイクリンＤ２、サイクリンＤ３、およびサイクリンＥ）ならびに触媒キナーゼサブユニット（例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、およびＣＤＫ６）から形成される。各々の異なるキナーゼ／サイクリン対は、Ｇ１相、Ｓ相、Ｇ２相およびＭ相として公知の、細胞周期の異なる特定の相を調節する機能をする。［Ｎｉｇｇ，Ｅ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２，２１−３２（２００１）；Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。

上記ＣＤＫは、細胞増殖障害（特に癌）に関係付けられている。細胞増殖は、細胞分裂周期の直接的または間接的な調節解除の結果であって、ＣＤＫは、この周期の種々の相の調節において重要な役割を果たす。例えば、サイクリンＤ１の過剰発現は、一般的に、乳癌、結腸癌、肝細胞癌腫および神経膠腫を含む多数のヒト癌と関連している［Ｆｌａｔｔ，Ｐ．，Ｐｉｅｔｅｎｐｏｌ，Ｊ．，Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ Ｒｅｖｉｅｗｓ，３２，２８３−３０５（２０００）］。ＣＤＫ２／サイクリンＥ複合体は、細胞周期の初期Ｇ_１相からＳ相までの進行において鍵となる役割を果たし、サイクリンＥの過剰発現は、種々の固形腫瘍と関連している。それゆえに、サイクリンＤ１のインヒビター、サイクリンＥのインヒビターまたはそれらと関連するＣＤＫのインヒビターは、癌治療に対する有用な標的である［Ｋａｕｂｉｓｃｈ，Ａ．，Ｓｃｈｗａｒｔｚ，Ｇ．，Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｊｏｕｒｎａｌ，６，１９２−２１２（２０００）］。

ＣＤＫ（特にＣＤＫ２）はまた、アポトーシスおよびＴ細胞の発生において一定の役割を果たす。ＣＤＫ２は、胸腺細胞アポトーシスの重要な調節因子として同定されている（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｏ．ら，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，７０９−７１３（２０００）］。ＣＤＫ２キナーゼ活性の刺激は、特異的な刺激に応じて、胸腺細胞におけるアポトーシスの進行と関連している。ＣＤＫ２キナーゼ活性の阻害は、このアポトーシスを遮断し、胸腺細胞の保護を生じる。

細胞周期およびアポトーシスを調節することに加えて、上記ＣＤＫは、転写のプロセスに直接関与している。多数のウイルスが、それらの複製プロセスにＣＤＫを必要とする。ＣＤＫインヒビターがウイルス複製を抑制する例としては、ヒトサイトメガロウイルス、ヘルペスウイルスおよび水痘−帯状疱疹ウイルスが挙げられる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．、Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。

ＣＤＫの阻害はまた、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病）の処置のために有用である。アルツハイマー病と関連した一対のねじれた細線維（Ｐａｉｒｅｄ Ｈｅｌｉｃａｌ Ｆｉｌａｍｅｎｔ）（ＰＨＦ）の出現は、ＣＤＫ５／ｐ２５によるＴａｕタンパク質の過剰リン酸化によって引き起こされる［Ｍｅｉｊｅｒ，Ｌ．，Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ Ｕｐｄａｔｅｓ，３，８３−８８（２０００）］。

プロテインキナーゼの活性化に関連した種々の状態を処置することにおいて有用である新しい治療的処置を開発する、対処されていない高い医学的必要が存在する。これらの状態の多くに関しては、現在利用可能な治療の選択肢は不十分である。

従って、プロテインキナーゼの活性化に関連した種々の状態を処置することにおいて有用である、プロテインキナーゼの新しくかつ有効なインヒビター（ＥＲＫ２のインヒビター、ＧＳＫ３のインヒビター、ＰＫＡのインヒビター、およびＣＤＫ２のインヒビターを含む）に対する大きな関心が存在する。

（発明の要旨）
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、ＥＲＫ２プロテインキナーゼのインヒビター、ＧＳＫ３プロテインキナーゼのインヒビター、ＰＫＡプロテインキナーゼのインヒビター、およびＣＤＫ２プロテインキナーゼのインヒビターとして有効であることが見出されている。これらの化合物は、式Ｉ：

またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここでＡ、Ｒ^ｚ、Ｑ、Ｕ、Ｒ^ｙ、Ｒ^１、およびＲ^２は、以下で定義されるとおりである。

これらの化合物およびそれらの薬学的組成物は、様々な障害（増殖性障害および神経障害を含む）を処置するかまたはその重篤度を軽減するために有用である。

（発明の説明）
本発明は、式Ｉ：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ａは、ＮまたはＣＲ^ｘから選択され；
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−により置換され；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは：
同一の窒素原子上の２つのＲは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和環、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の部分不飽和環、または１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員のアリール環を形成し、このへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
各Ｒ^ｙは、独立して、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、またはＯＲから選択され；
Ｒ^Ｚは、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ_２Ｒであり；
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
各ｙは、独立して、０〜６であり；
各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の飽和二環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の部分不飽和二環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の完全不飽和二環式環から選択され、この単環式環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、この二環式環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから選択されるか、または：
Ｒ^ｘおよびＵ−Ｒ^１は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和環を形成し、このへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
Ｑは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＱの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−により置換され；
Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、または−ＮＲ^６（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２から選択され；
各Ｒ^３は、独立して、−ＣＮ、−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＲ^４、−ＮＲＣＯＲ^４、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲＳＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から選択され；
各Ｒ^４は、独立して、ＲまたはＡｒから選択され；
Ｒ^５は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^４から選択され；
各ｗは、独立して、０〜４から選択され；そして
各Ｒ^６は、Ｒ、Ａｒ、−ＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
ただし、ＡがＮの場合には、Ｑは原子価結合以外であり、Ｒ^２は、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基以外である。

本明細書で使用される場合、そうではないと示されない限り、以下の定義が適用される。語句「必要に応じて置換された」は、語句「置換または非置換の」と互換可能に使用される。そうではないと示されない限り、必要に応じて置換された基は、その基の各置換可能な位置に置換基を有し得、そして各置換は、他の置換から独立している。

本明細書中で使用する場合の「脂肪族」または「脂肪族基」との用語は、直鎖または分枝の、完全飽和であるかまたは１個以上の不飽和単位を含有するＣ_１〜Ｃ_１２炭化水素鎖を意味するか、あるいは完全飽和であるかもしくは１個以上の不飽和単位を含有するが芳香族ではなく（また、本明細書中にて、「炭素環式」、または「シクロアルキル」とも呼ばれる）、そしてその分子の残りに対して単一の結合点を有する単環式Ｃ_３〜Ｃ_８炭化水素または二環式Ｃ_８〜Ｃ_１２炭化水素を意味し、ここで上記二環式環系中のどの個々の環も、３〜７員を有する。例えば、適当な脂肪族基としては、直鎖または分枝のアルキル基、直鎖または分枝のアルケニル基、直鎖または分枝のアルキニル基、およびそれらの混成体（例えば、（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキルまたは（シクロアルキル）アルケニル）が挙げられるが、これらに限定されない。

「アルキル」、「アルコキシ」「ヒドロキシアルキル」「アルコキシアルキル」、および「アルコキシカルボニル」との用語は、単独で使用されるかまたはより大きな部分の一部として使用され、１〜１２個の炭素原子を含む直鎖および１〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖の両方を含む。「アルケニル」および「アルキニル」との用語は、単独で使用されるかまたはより大きな部分の一部として使用され、２〜１２個の炭素原子を含む直鎖および２〜１２個の炭素原子を含む分枝鎖の両方を含む。

「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」および「ハロアルコキシ」との用語は、場合によっては、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル、アルケニルまたはアルコキシを意味する。「ハロゲン」との用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。

「ヘテロ原子」との用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、窒素および硫黄の任意の酸化された形態ならびに任意の塩基性窒素の４級化形態を含む。また、「窒素」との用語は、複素環式環の置換可能な窒素を含む。例として、酸素、硫黄、もしくは窒素から選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、飽和環または部分不飽和環において、その窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるように）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるように）またはＮＲ^＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるように）であり得る。

「アリール」との用語は、単独で使用されるかまたは「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５〜１４環員を有する単環式環系、全部で５〜１４環員を有する二環式環系および全部で５〜１４環員を有する三環式環系を意味し、ここで、この系の少なくとも１個の環は芳香族であり、この系の各環は、３〜７環員を含有する。「アリール」との用語は、「アリール環」との用語と互換可能に使用され得る。

「複素環」、「ヘテロシクリル」、または「複素環式」との用語は、本明細書中で使用される場合、５〜１４環員を有する単環式環系、５〜１４環員を有する二環式環系および５〜１４環員を有する三環式環系をいい、それらの環系では、１つ以上の環員がヘテロ原子であり、ここでその系の各環は、３〜７環員を含有する。

「ヘテロアリール」との用語は、単独で使用されるかまたは「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアリールアルコキシ」のようなそれより大きい部分の一部として使用され、全部で５〜１４環員を有する単環式環系、全部で５〜１４環員を有する二環式環系および全部で５〜１４環員を有する三環式環系をいい、ここで、この系の少なくとも１個の環は、芳香族であり、この系内の少なくとも１個の環は、１つ以上のヘテロ原子を含有し、ここでその系の各環は、３〜７環員を含有する。「ヘテロアリール」との用語は、「ヘテロアリール環」との用語または「複素芳香族」との用語と互換可能に使用され得る。

アリール基（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキルなどを含む）またはヘテロアリール基（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシなどを含む）は、１つ以上の置換基を含み得る。アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基またはヘテロアラルキル基の不飽和炭素原子上の適切な置換基は、ハロゲン、オキソ、Ｎ_３、−Ｒ^Ｏ、−ＯＲ^Ｏ、−ＳＲ^Ｏ、１，２−メチレン−ジオキシ、１，２−エチレンジオキシ、保護されたＯＨ（例えば、アシルオキシ）、フェニル（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換されたＰｈ、−Ｏ（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換されたＯ−（Ｐｈ）、−ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、Ｒ^Ｏで置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＮＲ^ＯＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＣＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^Ｏ、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^Ｏ、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−ＮＲ^ＯＳＯ_２Ｒ^Ｏ、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^Ｏ）_２、または−（ＣＨ_２）_ｙＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^Ｏから選択され、ここで、各Ｒ^Ｏは、独立して、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール環もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員複素環式環、フェニル（Ｐｈ）、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ_２（Ｐｈ）−ＣＨ_２（Ｐｈ）から選択され、この０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員ヘテロアリール環のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、この０〜４個のヘテロ原子を有する非置換５〜６員複素環式環のヘテロ原子は、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される。Ｒ^Ｏの脂肪族基上の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族から選択される。

脂肪族基または非芳香族複素環式環は、１つ以上の置換基を含み得る。脂肪族基の飽和炭素上、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の適切な置換基は、アリール基またはヘテロアリール基の不飽和炭素について上に列挙された置換基および以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ^＊、＝ＮＮ（Ｒ^＊）_２、＝Ｎ−、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^＊、＝ＮＮＨＣＯ_２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ_２（アルキル）、または＝ＮＲ^＊から選択され、ここで、各Ｒ^＊は、独立して水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族から選択される。Ｒ^＊の脂肪族基上の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロＣ_１〜４脂肪族から選択される。

非芳香族複素環式環の窒素上の置換基は、−Ｒ^＋、−Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＣＯ_２Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｒ^＋、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^＋）_２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ^＋）_２、または−ＮＲ^＋ＳＯ_２Ｒ^＋から選択され；ここで、Ｒ^＋は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族、必要に応じて置換されたフェニル（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−Ｏ（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２（Ｐｈ）、必要に応じて置換された−ＣＨ_２ＣＨ_２（Ｐｈ）、非置換５〜６員ヘテロアリール環もしくは非置換５〜６員複素環式環から選択される。Ｒ^＋の脂肪族基またはフェニル環上の置換基は、ＮＨ_２、ＮＨ（Ｃ_１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ_１〜４脂肪族）_２、ハロゲン、Ｃ_１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ_１〜４脂肪族）、ＮＯ_２、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２（Ｃ_１〜４脂肪族）、−Ｏ（ハロＣ_１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ_１〜４脂肪族）から選択される。

「アルキリデン鎖」との用語は、完全飽和であり得るかまたは１つ以上の不飽和単位を有し得る直鎖炭素鎖もしくは分枝炭素鎖をいい、アルキリデン鎖は、その分子の残りに対する２つの結合点を有する。

本発明の化合物は、化学的に実現可能かつ安定な化合物に限定される。それ故に、上記の化合物における置換基および変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物または化学的に実現可能な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。安定な化合物または化学的に実現可能な化合物は、水分または他の化学的に反応性の条件がない状態で、少なくとも一週間の間、４０℃以下の温度で維持された場合、化学構造が実質的に変化しない化合物である。

そうではないと言及されない限り、本明細書中で示される構造はまた、その構造の全ての立体化学的形態（すなわち、各不斉中心に対するＲ配置およびＳ配置）を含む。それ故に、本化合物の単一の立体化学的異性体ならびに本化合物の鏡像異性体混合物および本化合物のジアステレオマー混合物は、本発明の範囲内にある。そうではないと言及されない限り、本明細書中に示される構造はまた、１つ以上の同位体が富んだ原子の存在においてのみ異なる化合物を含む。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の置換、または^１３Ｃもしくは^１４Ｃに富んだ炭素による炭素の置換以外は、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。

本発明の化合物は、二者択一の互変異性の形態で存在し得る。そうではないと示されない限り、いずれかの互変異性体の表現は、他の互変異性体を含む。

式Ｉの好ましいＵ基は、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、および−Ｎ（Ｒ）ＣＯ_２−から選択される。式Ｉのより好ましいＵ基は、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖、および−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−から選択される。式Ｉの最も好ましいＵ基は、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、およびＣ_１〜４アルキリデン鎖から選択される。

１つの実施形態に従って、本発明は、Ｕが−Ｎ（Ｒ）−である式Ｉの化合物に関する。

式ＩのＵ−Ｒ^１基およびＲ^ｘ基が一緒になって、必要に応じて置換された環を形成する場合には、それによって形成される好ましい環は、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する５〜６員の完全不飽和環であり、これらのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。式ＩのＵ−Ｒ^１基およびＲ^ｘ基により形成される、より好ましい環は、０〜２個の窒素原子を有する５〜６員の飽和環、０〜２個の窒素原子を有する５〜６員の部分不飽和環、または０〜２個の窒素原子を有する５〜６員の完全不飽和環である。式ＩのＵ−Ｒ^１基およびＲ^ｘ基により形成されるそのような環の例としては、必要に応じて置換されたピロリジノ環、必要に応じて置換されたピロロ環、および必要に応じて置換されたイミダゾロ環が挙げられる。

式Ｉの好ましいＲ^１基は、Ｒ、Ａｒ、および−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択される。式Ｉのより好ましいＲ^１基は、Ｒ、Ａｒ、および−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３から選択される。式Ｉの最も好ましいＲ^１基は、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和単環式環、あるいは、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和単環式環から選択され、５〜６員の単環式環のへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、９〜１０員の単環式環のへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのような基の例としては、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、イソオキサゾリル、テトラヒドロフラニル、必要に応じて置換されたフェニル、ピリジル、キナゾリニル、（ＣＨ_２）_２Ｎ（Ｅｔ）_２、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２シクロプロピル、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、およびモルホリン−４−イルが挙げられる。式ＩのＲ^１基が、必要に応じて置換されたフェニルである場合には、そのフェニル環上の好ましい置換基は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、Ｏベンジル、Ｏフェニル、ＯＣＦ_３、ＯＨ、ＳＯ_２ＮＨ_２、およびメチレンジオキシである。式ＩのＲ^１基が、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３である場合には、そのような基の例としては、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）（必要に応じて置換されたフェニル）、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）エチル、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）_２、−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）イソプロピル、および−ＣＨ（ＣＨ_２ＯＨ）ＣＨ_２シクロプロピルが挙げられる。

式Ｉの好ましいＱ基は、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖から選択され、ここでＱの１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−により置換される。式Ｉのより好ましいＱ基は、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖からから選択され、ここでＱの１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−により置換される。式Ｉの最も好ましいＱ基は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−である。

式Ｉの好ましいＲ^２基は、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２、または−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２から選択される。式Ｉのより好ましいＲ^２基は、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択される。

式ＩのＲ^２基が、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３である場合には、好ましいＲ^３基は、ＲまたはＡｒから選択され、ここでＡｒは、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和環から選択され、５〜６員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、９〜１０員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのようなＲ^３基の例としては、ピロリジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル［１，４］ジアゼパン−１−イル、４−フェニル−ピペラジン−１−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、イミダゾリル、フラン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロフラン−２−イル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、ベンジル、−ＣＨ_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_２ＯＨ、シクロプロピル、およびイソプロピルから選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。

式ＩのＲ^２基が、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２である場合には、好ましいＲ^３基は、独立してＲ、ＯＲ^４、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、またはＣＮから選択される。式ＩのＲ^２部分のより好ましいＲ^３基は、独立して、Ｒ、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＮ、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和環もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和環から選択され、これらの５〜６員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、これらの９〜１０員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのようなＲ^３基の例としては、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。

式ＩのＲ^２基が、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２である場合には、好ましいＲ^５基は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、または（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２から選択される。より好ましくは、式ＩのＲ^２部分のＲ^５基は、Ｒまたは（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４から選択される。最も好ましくは、式ＩのＲ^２部分のＲ^５基は、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_２ＯＨから選択される。好ましいＲ^３基は、独立して、Ｒ、ＯＲ^４、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、またはＣＮから選択される。式ＩのＲ^２部分のより好ましいＲ^３基は、独立して、Ｒ、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＮ、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和環から選択され、これらの５〜６員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、これらの９〜１０員の環のそのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのようなＲ^３基の例としては、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される、必要に応じて置換された基が挙げられる。

式Ｉの好ましいＲ^ｙ基は、独立して、水素、メチル、またはエチルから選択される。より好ましくは、式Ｉの各Ｒ^ｙ基は、水素である。

式Ｉの好ましいＲ^ｚ基としては、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜４脂肪族、Ｃ（Ｏ）Ｒ、およびＣ（Ｏ）ＯＲが挙げられる。式Ｉのより好ましいＲ^ｚ基としては、水素、メチル、エチル、Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_２フェニル、およびＣＨ_２フェニルが挙げられる。最も好ましくは、式ＩのＲ^ｚ基は、水素である。

別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＩまたはＩＩ’：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−により置換され；
各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基から選択されるか、または：
同一の窒素原子上の２つのＲは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和環、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の部分不飽和環、または１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員のアリール環を形成し、このへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
Ｒ^１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
各ｙは、独立して、０〜６であり；
各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の飽和二環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の部分不飽和二環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の完全不飽和二環式環から選択され、この単環式環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、この二環式環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから選択されるか、または：
Ｒ^ｘおよびＵ−Ｒ^１は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和環を形成し、これらのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
Ｑは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＱの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−により置換され；
Ｒ^２’は、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
各Ｒ^３は、独立して、−ＣＮ、−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＲ^４、−ＮＲＣＯＲ^４、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲＳＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から選択され；
各Ｒ^４は、独立して、ＲまたはＡｒから選択され；
Ｒ^５は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^４から選択され；
各ｗは、独立して、０〜４から選択され；そして
各Ｒ^６は、独立して、Ｒ、Ａｒ、−ＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２から選択される。

式ＩＩの好ましいＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^ｘ基、およびＱ基は、式Ｉ（前出）のＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^ｘ基、およびＱ基について記載されたＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^ｘ基、およびＱ基である。

式ＩＩ’の好ましいＵ基、Ｒ^１基、およびＱ基は、式Ｉ（前出）のＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^ｘ基、およびＱ基について記載されたＵ基、Ｒ^１基、およびＱ基である。

式ＩＩもしくはＩＩ’のＲ^２’基が−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２である場合には、好ましいＲ^３基は、独立してＲ、ＯＲ^４、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、またはＣＮから選択される。式ＩＩもしくはＩＩ’のＲ^２’部分のより好ましいＲ^３基は、独立してＲ、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＮ、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和環から選択され、これらの５〜６員の環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、これらの９〜１０員の環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのようなＲ^３基の例としては、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。

式ＩＩまたはＩＩ’のＲ^２’基が−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２である場合には、好ましいＲ^５基は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、または（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２から選択される。より好ましくは、式ＩＩもしくはＩＩ’のＲ^２’部分のＲ^５基は、Ｒまたは（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４から選択される。最も好ましくは、式ＩＩまたはＩＩ’のＲ^２部分のＲ^５基は、ＯＨ、ＣＨ_２ＯＨ、（ＣＨ_２）_２ＯＨから選択される。好ましいＲ^３基は、独立してＲ、ＯＲ^４、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、またはＣＮから選択される。式ＩＩまたはＩＩ’のＲ^２部分のより好ましいＲ^３基は、独立してＲ、ＯＲ^４、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、ＣＮ、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、もしくは０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の飽和環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の部分不飽和環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された９〜１０員の完全不飽和環から選択され、これらの５〜６員の環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、これらの９〜１０員の環のこのへテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択される。そのようなＲ^３基の例としては、フェニル、ピリジル、モルホリン−４−イル、イミダゾリル、ＯＨ、およびＣＨ_２ＯＨから選択される必要に応じて置換された基が挙げられる。

別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＩＩまたはＩＩＩ’：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここでＵ、Ｒ^ｘ、Ｒ^１およびＲ^３は、上に定義されるとおりである。

式ＩＩＩの好ましいＵ基、Ｒ^ｘ基、Ｒ^１基およびＲ^３基は、式Ｉの化合物について上に記載されたＵ基、Ｒ^ｘ基、Ｒ^１基およびＲ^３基である。

式ＩＩＩ’の好ましいＵ基、Ｒ^１基およびＲ^３基は、式Ｉの化合物について上に記載されたＵ基、Ｒ^１基およびＲ^３基である。

別の実施形態に従って、本発明は、式ＩＶまたはＩＶ’：

の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここでＵ、Ｒ^ｘ、Ｒ^１、Ｒ^３、およびＲ^５は、上に定義されるとおりである。

式ＩＶの好ましいＵ基、Ｒ^ｘ基、Ｒ^１基、Ｒ^３基およびＲ^５基は、式Ｉの化合物について上に記載されたＵ基、Ｒ^ｘ基、Ｒ^１基、Ｒ^３基およびＲ^５基である。

式ＩＶ’の好ましいＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^３基およびＲ^５基は、式Ｉの化合物について上に記載されたＵ基、Ｒ^１基、Ｒ^３基およびＲ^５基である。

本発明の別の実施形態は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、またはＩＶ’のいずれか１つの化合物に関し、ここでＵは−Ｎ（Ｒ）−である。

別の実施形態に従って、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩ’、ＩＩＩ、ＩＩＩ’、ＩＶ、またはＩＶ’のいずれか１つの化合物に関し、ここでＵは−ＮＨ−である。

式Ｉの代表的な化合物が、以下の表１に示される。

本発明の化合物は、以下のスキームＩにより、本明細書中の合成実施例により、および当業者に公知の一般的方法により実証されるように、調製され得る。

試薬および条件：（ａ）Ｂｒ_２、ＣＨＣｌ_３、０℃；（ｂ）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ；（ｃ）保護；（ｄ）ビス（ピナコラト）ジボロン、ＫＯＡｃ、Ｐｄ触媒、８０℃；（ｅ）４，６−ジクロロピリミジン、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、８５℃；（ｆ）Ｒ^１−Ｕ−Ｈ、エタノール、８０℃；（ｇ）脱保護およびけん化；（ｈ）ＨＯＢｔ、ＥＤＣｌ，ＴＥＡ、Ｒ^２−ＮＨ_２、ＤＭＦ。

上記のスキームＩは、式Ｉの化合物を調製するための一般的方法を示し、ここで、Ｑは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。工程（ａ）で、ピロール化合物１は、臭素化されて中間体化合物２を形成する。化合物２のトリクロロアセチル基は、メトキシドを用いて処理されてメチルエステル化合物３を形成する。工程（ｃ）で、ピロール環の−ＮＨ基は、適切なアミノ保護基により保護される。当業者は、種々の保護基が上の反応のために適切であることを理解する。アミノ保護基は、当該分野において周知であり、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓにより刊行されているＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、１９９１において詳細に記載されている。

保護されたピロリル化合物４は、ビス（ピナコラト）二ホウ素により処理されて化合物５を形成し、続いて化合物５は、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４存在下で４，６−ジクロロピリミジンにより処理されてピロール−ピリミジン化合物６を形成する。化合物６のクロロ基は、工程（ｆ）で、種々の基によって容易に置換され、一般式７の化合物を形成する。当業者は、広く種々の−Ｕ−Ｒ^１基が、工程（ｆ）でクロロ基を置換して化合物７を形成することに従うことを理解する。あるいは、当業者は、化合物６のクロロ基が、他の脱離基（例えば、Ｉ、ＯＴｓ、ＯＴｆなど）により容易に置換され、続いてこの脱離基が本発明のＵ−Ｒ^１基により置換され得ることを、理解する。工程（ｇ）で、ピロリル保護基が除去され、そしてこのエステルは、けん化されて、化合物８を形成する。続いて、化合物８のカルボキシル部分は、種々のアミンと結合されて、Ｑが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である本発明の化合物を形成し得る。

ＥＲＫキナーゼインヒビター、ＣＤＫ２キナーゼインヒビター、ＧＳＫ３キナーゼインヒビター、またはＰＫＡキナーゼインヒビターとして本発明において利用される化合物の活性は、当該分野で公知の方法に従って、インビトロ、インビボ、または細胞株においてアッセイされ得る。インビトロアッセイは、活性化ＥＲＫ、活性化ＣＤＫ２、活性化ＧＳＫ３、または活性化ＰＫＡのリン酸化活性またはＡＴＰアーゼ活性のいずれかの阻害を決定するアッセイを含む。代替的なインビトロアッセイは、上記インヒビターがＥＲＫ、ＣＤＫ２、ＧＳＫ３、またはＰＫＡに結合する能力を定量する。インヒビター結合は、結合前に上記インヒビターを放射標識すること、インヒビター／ＥＲＫ複合体、インヒビター／ＣＤＫ２複合体、インヒビター／ＧＳＫ３複合体、またはインヒビター／ＰＫＡ複合体を単離すること、および結合された放射標識量を決定することにより、測定され得る。あるいは、インヒビター結合は、競合実験を実施することによって決定され得、ここで、化合物は、公知の放射性リガンドに結合された、ＥＲＫ、ＣＤＫ２、ＧＳＫ３、またはＰＫＡとともに、インキュベートされる。ＥＲＫキナーゼインヒビター、ＣＤＫ２キナーゼインヒビター、ＧＳＫ３キナーゼインヒビター、またはＰＫＡキナーゼインヒビターとして本発明において利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例において述べられる。

別の実施形態に従って、本発明は、本発明の化合物または薬学的に受容可能なその誘導体と、薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、またはビヒクルとを含有する組成物を提供する。本発明の組成物における化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、プロテインキナーゼ（特に、ＥＲＫキナーゼ、ＣＤＫ２キナーゼ、ＧＳＫ３キナーゼ、またはＰＫＡキナーゼ）を測定可能に阻害するために有効であるような量である。好ましくは、本発明の組成物は、そのような組成物を必要としている患者への投与のために処方される。最も好ましくは、本発明の組成物は、患者への経口投与のために処方される。

用語「患者」は、本明細書中で使用される場合、動物（好ましくは、哺乳動物）を意味し、そして最も好ましくは、ヒトを意味する。

用語「薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、またはビヒクル」とは、ともに処方される化合物の薬理学的活性を損わない、非毒性のキャリア、補助剤、またはビヒクルをいう。本発明の組成物において使用され得る薬学的に受容可能なキャリア、補助剤またはビヒクルとしては、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

用語「測定可能に阻害する」は、本明細書中で使用される場合、上記組成物とＥＲＫキナーゼ、ＣＤＫ２キナーゼ、ＧＳＫ３キナーゼ、またはＰＫＡキナーゼとを含有するサンプルと、上記組成物の非存在下でＥＲＫキナーゼ、ＣＤＫ２キナーゼ、ＧＳＫ３キナーゼ、またはＰＫＡキナーゼを含有する等量のサンプルとの間の、ＥＲＫ活性、ＣＤＫ２活性、ＧＳＫ３活性、またはＰＫＡ活性における測定可能な変化を意味する。

「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントへの投与の際に、本発明の化合物またはその阻害活性代謝産物もしくは阻害活性残留物を、直接的にか間接的にかのいずれかで提供可能である本発明の化合物の任意の非毒性の塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体を意味する。本明細書中で使用される場合、用語「その阻害活性代謝産物または阻害活性残留物」は、その代謝産物または残留物もまた、ＥＲＫキナーゼ、ＣＤＫ２キナーゼ、ＧＳＫ３キナーゼ、またはＰＫＡキナーゼのインヒビターであることを意味する。

本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、薬学的に受容可能な無機酸由来の塩および有機酸由来の塩ならびに無機塩基由来の塩および有機塩基由来の塩を含む。適切な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタノン酸塩、グリセロリン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサノン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびウンデカノン酸塩が挙げられる。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体は薬学的に受容可能ではないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製において用いられ得る。

適切な塩基由来の塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ^＋（Ｃ_１−４アルキル）_４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書中で開示されている化合物のあらゆる塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水溶性生成物もしくは脂溶性生成物または水分散性生成物もしくは油分散性生成物が、このような四級化から得られ得る。

本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸内に、鼻腔内に、頬側に、口腔粘膜に、膣内に、または移植レザバを介して投与され得る。本明細書中で使用される場合、用語「非経口」とは、皮下注射または皮下輸液技術、静脈内注射または静脈内輸液技術、筋内注射または筋内輸液技術、関節内注射または関節内輸液技術、滑液包内注射または滑液包内液技術、胸骨内注射または胸骨内輸液技術、髄腔内注射または髄腔内輸液技術、肝臓内注射または肝臓内輸液技術、病巣内注射または病巣内輸液技術および頭蓋内注射または頭蓋内輸液技術が挙げられる。好ましくは、上記組成物は、経口的に、腹腔内に、または静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能形態は、水性懸濁液または油性懸濁液であり得る。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用いて、当該分野において公知の技術に従って処方され得る。上記滅菌注射可能調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の、滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液）でもあり得る。用いられ得る受容可能なビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー液および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌不揮発性油が、溶媒または懸濁媒質として通常用いられる。

本目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含むあらゆる低刺激性不揮発性油が用いられ得る。脂肪酸（例えば、オレイン酸およびそのグリセリド誘導体）は、注射可能物質の調製において有用であり、天然の薬学的に受容可能な油（例えば、オリーブ油またはヒマシ油）も、特に、それらのポリオキシエチル化型において同様に有用である。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長鎖アルコールの希釈剤または分散剤（例えば、カルボキシメチルセルロース）、または薬学的に受容可能な投薬形態の処方物において一般的に使用される同様の分散剤（乳化剤および懸濁剤を含む）も含有し得る。薬学的に受容可能な固体投薬形態、液体投薬形態、または他の投薬形態の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ）と、他の乳化剤もしくはバイオアベイラビリティ増強剤とはまた、処方の目的のために使用され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態において経口的に投与され得、これらの投薬形態としては、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または水性液剤が挙げられるが、これらに限定されない。経口的用途のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的に添加される。カプセル形態における経口投与のために、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁剤が経口的用途のために必要とされる場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望される場合は、特定の甘味剤、矯味矯臭剤または着色剤もまた添加され得る。

あるいは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、上記薬剤と、室温では固体であるが直腸温度では液体であり、従って直腸において溶解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製され得る。このような物質としては、ココアバター、蜜ロウおよびポリエチレングリコールが挙げられる。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、特に、処置標的が、局所適用により容易に接近可能である領域または器官を含む場合に、局所的に投与され得、このような場合としては、眼、皮膚、または下部腸管の疾患が挙げられる。適切な局所処方物は、これらの領域または器官の各々のために、容易に調製される。

下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤処方物（上を参照のこと）もしくは適切な浣腸処方物においてもたらされ得る。局所経皮パッチもまた、使用され得る。

局所適用のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、１種以上のキャリア中に懸濁もしくは溶解された活性成分を含有する、適切な軟膏において処方され得る。本発明の化合物の局所投与のためのキャリアとしては、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化用ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、上記薬学的に受容可能な組成物は、１種以上の薬学的に受容可能なキャリア中に懸濁もしくは溶解される活性成分を含有する、適切なローション剤もしくはクリームにおいて処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルろう、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。

眼での使用に関して、上記薬学的に受容可能な組成物は、保存剤（例えば、塩化ベンジルアルコニウム（ｂｅｎｚｙｌａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ））を含むか含まないかのいずれかで、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食塩水中の微粉化懸濁物として処方され得るか、もしくは、好ましくは、ｐＨ調整された等張性滅菌生理食水中の溶液として処方され得る。あるいは、眼科用途のために、上記薬学的に受容可能な組成物は、軟膏（例えば、ワセリン）中で処方され得る。

本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、鼻腔内エアロゾルもしくは吸入剤によっても投与され得る。このような組成物は、薬学的処方物の分野で周知の技術に従って調製され得、かつベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フッ化炭素、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を用いて、生理食塩水中の溶液として調製され得る。

最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与のために処方される。

単一投薬形態において組成物を生成するためのキャリア物質と組み合わされ得る本発明の化合物の量は、処置される宿主、特定の投与様式に依存して変化する。好ましくは、上記組成物は、０．０１ｍｇ／体重ｋｇ／日〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日の間のインヒビター投与量が、これらの組成物を受ける患者に投与され得るように処方されるべきである。

任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、種々の要因に依存することもまた、理解されるべきであり、これらの要因としては、用いられる具体的化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物併用、ならびに処置する医師の判断および処置されている特定の疾患の重篤度が挙げられる。上記組成物中の本発明の化合物の量はまた、その組成物中の特定の化合物にも依存する。

処置もしくは予防されるべき特定の状態または疾患に依存して、その状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤がまた、本発明の組成物中に存在し得る。本明細書中で使用される場合、特定の疾患もしくは状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置されている疾患もしくは状態のために適切」であるとして公知である。

例えば、化学療法剤または他の抗増殖剤は、増殖性疾患および癌を処置するために、本発明の化合物と組み合わされ得る。公知の化学療法剤の例としては、Ｇｌｅｅｖｅｃ^ＴＭ、アドリアマイシン、デキサメタゾン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、フルオロウラシル、トポテカン、タキソール、インターフェロン、および白金誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。

本発明のインヒビターである薬剤の他の例はまた、限定されることなく、以下とも組み合わされ得る：アルツハイマー病のための処置（例えば、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）およびＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標））；パーキンソン病のための処置（例えば、Ｌ−ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピンロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴライド、トリヘキセフェンジル、およびアマンタジン）；多発性硬化症（ＭＳ）を処置するための薬剤（例えば、βインターフェロン（例えば、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）およびＲａｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、およびミトキサントロン）；喘息のための処置（例えば、アルブテロールおよびＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標））；精神分裂病を処置するための薬剤（例えば、ジプレキサ、リスペルダル、セロクエルおよびハロペリドール）；抗炎症剤（例えば、コルチコステロイド、ＴＮＦブロッカー、ＩＬ−１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン）；免疫調節剤および免疫抑制剤（例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、マイコフェノール酸モフェチル（ｍｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅ ｍｏｆｅｔｉｌ）、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、およびスルファサラジン）；神経栄養因子（例えば、アセチルコリンエステラーゼインヒビター、ＭＡＯインヒビター、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネルブロッカー、リルゾール、および抗パーキンソン剤）；心臓血管疾患を処置するための薬剤（例えば、β−ブロッカー、ＡＣＥインヒビター、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネルブロッカー、およびスタチン）；肝臓疾患を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤）；血液障害を処置するための薬剤（例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および成長因子）；ならびに免疫欠損障害を処置するための薬剤（例えば、γグロブリン）。

本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、その治療剤を唯一の活性剤として含有する組成物において、通常投与される量以下である。好ましくは、ここに開示される組成物中のさらなる治療剤の量は、その薬剤を唯一の治療上の活性剤として含有する組成物において通常存在する量の、約５０％〜１００％の範囲である。

別の実施形態に従って、本発明は、生物学的サンプルにおいてＥＲＫキナーゼ活性、ＣＤＫ２キナーゼ活性、ＧＳＫ３キナーゼ活性、またはＰＫＡキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、上記生物学的サンプルを、本発明の化合物もしくはこの化合物を含有する組成物と接触させる工程を包含する。好ましくは、上記方法は、本明細書中（前出）で記載されるように、上記生物学的サンプルを、本発明の好ましい化合物と接触させる工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「生物学的サンプル」としては、細胞培養物もしくはその抽出物；哺乳動物もしくはその抽出物から得られた生検材料；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液、またはその抽出物が挙げられるが、これらに限定されない。

生物学的サンプルにおけるＥＲＫキナーゼ活性、ＣＤＫ２キナーゼ活性、ＧＳＫ３キナーゼ活性、またはＰＫＡキナーゼ活性の阻害は、当業者に公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例としては、血液輸血、器官移植、生体標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、患者においてＥＲＫキナーゼ活性、ＣＤＫ２キナーゼ活性、ＧＳＫ３キナーゼ活性、またはＰＫＡキナーゼ活性を阻害する方法に関し、この方法は、本発明の化合物またはこの化合物を含有する組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。好ましくは、上記方法は、本明細書中で上記されるように、本発明の好ましい化合物を上記患者に投与する工程を包含する。

本発明の別の局面は、患者におけるＥＲＫ媒介性疾患、ＣＤＫ２媒介性疾患、ＧＳＫ３媒介性疾患、またはＰＫＡ媒介性疾患を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の本発明の化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その処置を必要としている患者に投与する工程を包含する。好ましい実施形態に従って、本発明は、式Ｉの好ましい化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与に関する。より好ましい実施形態は、本明細書中で上記されるようなより好ましい式Ｉの化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物の投与に関する。

別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介性疾患、ＣＤＫ２媒介性疾患、ＧＳＫ３媒介性疾患、またはＰＫＡ媒介性疾患を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩの化合物もしくはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その処置を必要としている患者に投与する工程を包含する。別の実施形態に従って、上記方法は、本明細書中で上記されるような、治療有効量の式ＩＩの好ましい化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その処置を必要としている患者に投与する工程を包含する。

別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介性疾患、ＣＤＫ２媒介性疾患、ＧＳＫ３媒介性疾患、またはＰＫＡ媒介性疾患を処置するための方法に関し、この方法は、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの化合物またはこれらの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その処置を必要としている患者に投与する工程を包含する。別の実施形態に従って、上記方法は、本明細書中で上記されるような、治療有効量の式ＩＩＩもしくは式ＩＶの好ましい化合物またはこの化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を、その処置を必要としている患者に投与する工程を包含する。

本発明の別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＥＲＫ媒介性の疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物を上記患者に投与する工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」は、ＥＲＫが一定の役割を果たすことが公知のあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＥＲＫ媒介性状態」または「ＥＲＫ媒介性疾患」はまた、ＥＲＫインヒビターを用いる処置により軽減されるそれらの疾患もしくは状態も意味する。このような状態としては、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫、心臓血管疾患（心臓肥大を含む）、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、アレルギー性障害（喘息を含む）、炎症、神経障害およびホルモン関連疾患が挙げられるが、これらに限定されない。用語「癌」としては、以下の癌が挙げられるが、これらに限定されない：乳癌、卵巣癌、子宮頚部癌、前立腺癌、精巣癌、尿生殖器管癌、食道癌、喉頭癌、神経膠芽細胞腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆管癌、腎臓癌、骨髄性障害、リンパ球障害、ホジキン病、毛様細胞癌、口腔前庭および咽頭（口腔）の癌、唇の癌、舌癌、口の癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ならびに白血病が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＰＫＡに媒介される疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物を上記患者に投与する工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＰＫＡ媒介性状態」または「ＰＫＡ媒介性疾患」は、ＰＫＡが一定の役割を果たすことが公知のあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＰＫＡ媒介性状態」または「ＰＫＡ媒介性疾患」はまた、ＰＫＡインヒビターによる処置により軽減されるそれらの疾患または状態も意味する。ＰＫＡ媒介性の疾患または状態としては、増殖性疾患および癌が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、患者におけるＣＤＫ−２媒介性の疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物を上記患者に投与する工程を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＣＤＫ−２媒介性状態」または「ＣＤＫ−２媒介性疾患」は、ＣＤＫ２が一定の役割を果たすことが公知のあらゆる疾患または他の有害な状態を意味する。用語「ＣＤＫ２媒介性状態」または「ＣＤＫ２媒介性疾患」はまた、ＣＤＫ２インヒビターによる処置により軽減されるそれらの疾患または状態も意味する。このような状態としては、癌、アルツハイマー病、再狭窄、新脈管形成、糸球体腎炎、サイトメガロウイルス、ＨＩＶ、ヘルペス、乾癬、アテローム性動脈硬化症、脱毛症および自己免疫疾患（例えば、慢性関節リウマチ）が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、患者においてＧＳＫ３媒介性疾患もしくはＧＳＫ３媒介性状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。

別の実施形態に従って、本発明は、患者においてＧＳＫ３媒介性疾患もしくはＧＳＫ３媒介性状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法を提供し、この方法は、本発明に従う組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。

本明細書中で使用される場合、用語「ＧＳＫ−３媒介性疾患」は、ＧＳＫ−３が一定の役割を果たすことが公知のあらゆる疾患または他の有害な状態もしくは疾患を意味する。このような疾患または状態としては、自己免疫疾患、炎症性疾患、代謝障害、神経障害および神経変性障害、ならびに心臓血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

別の実施形態に従って、本発明は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ＡＩＤＳ関連性痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中、または禿頭症より選択される疾患もしくは状態を処置するための方法に関し、この方法は、有効量の本発明の化合物、もしくはこの化合物を含有する組成物を投与する工程、を包含する。

好ましい実施形態に従って、本発明の方法は、患者における脳卒中を処置することもしくはその重篤度を軽減することに関し、この方法は、本発明に従う化合物またはこの化合物を含有する組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。

別の実施形態に従って、本発明は、患者において過剰にリン酸化されたＴａｕタンパク質の生成を阻害する方法に関し、この方法は、本発明に従う化合物またはこの化合物を含有する組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。

別の実施形態に従って、本発明は、患者においてβ−カテニンのリン酸化を阻害する方法に関し、この方法は、本発明に従う化合物またはこの化合物を含有する組成物を上記患者に投与する工程、を包含する。

別の好ましい実施形態に従って、本発明は、患者において神経変性障害もしくは神経障害を処置することまたはその重篤度を軽減することに関し、この方法は、本発明に従う化合物またはこの化合物を含有する組成物を上記患者に投与する工程を包含する。

別の実施形態に従って、本発明は、増殖性障害、心臓障害、炎症性障害、自己免疫障害、ウイルス疾患、または骨障害より選択される疾患もしくは状態を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法に関し、この方法は、有効量の本発明に従う化合物またはこの化合物を含有する組成物を投与する工程、を包含する。好ましくは、上記方法は、有効量の本発明の好ましい化合物またこの化合物を含有する組成物を投与する工程、を包含する。

より好ましくは、本発明は、癌を処置するかまたはその重篤度を処置するための方法に関する。

最も好ましくは、本発明は、膵臓癌、前立腺癌もしくは卵巣癌を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法に関する。

代替的な実施形態において、本発明の方法は、さらなる治療剤を含有しない組成物を利用し、この方法は、さらなる治療剤を上記患者に別々に投与する、さらなる工程を包含する。これらのさらなる治療剤が別々に投与される場合、それらは、本発明の組成物の投与前か、投与に続いてかまたは投与後に、患者に投与され得る。

本発明の化合物もしくはその薬学的組成物はまた、移植可能な医療用デバイス（例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテル）をコーティングするための組成物にも組み込まれ得る。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後に血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されている。しかし、ステントまたは他の移植可能なデバイスを使用している患者は、凝塊形成または血小板活性化の危険に曝されている。これらの所望されない効果は、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物で上記デバイスを事前にコーティングすることにより、防止または軽減され得る。適切なコーティングおよびコーティングされた移植可能なデバイスの一般的な調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。上記コーティングは、代表的に、生体適合性ポリマー材料（例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、酢酸エチレンビニル、およびそれらの混合物）である。上記コーティングは、上記組成物に制御放出特性を与えるために、フルオロシリコーン、ポリサッカリド、ポリエチレングリコール、リン脂質もしくはそれらの組み合わせの適切なトップコートによって必要に応じてさらに覆われ得る。本発明の化合物によりコーティングされた移植可能なデバイスは、本発明の別の実施形態である。

本明細書中で記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の実施例が述べられる。これらの実施例は、単に例示目的のために過ぎず、いかなる様式においても本発明を限定するものとして解釈されないことを理解するべきである。

（合成実施例）
（実施例１）

４−ブロモ２−トリクロロアセチルピロール：ＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）中の２−トリクロロアセチルピロール（１０．６ｇ、５０ｍｍｏＬ）の溶液を０℃まで冷却し、そしてこの溶液に臭素（８．５３ｇ、５３．５ｍｍｏＬ）を滴下した。この反応混合物を、１０分間、０℃で攪拌し、次いで３０分間、室温で攪拌した。この溶液を、Ｈ_２Ｏにより希釈し、そしてＣＨＣｌ_３により抽出し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液により洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、次いで減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサンから再結晶化し、そして白色結晶固体（８．０ｇ）として生成物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ５．６６分およびＭＳ ２８７．９（Ｍ−１ピークとして）。

（実施例２）

４−ブロモメチル２−ピロールアセテート：メタノール（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−トリクロロアセチルピロール（８．０ｇ、２７．８ｍｍｏＬ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（４．３７Ｍ、６．５ｍＬ）を０℃で２０分かけてゆっくりと添加し、そして結果として生じた反応混合物を、３０分間攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして酢酸エチル（１００ｍＬ）により希釈した。この有機層を、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、そして減圧下で濃縮し、次いでこの粗生成物をヘキサンから再結晶化して白色固体（４．６ｇ）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ５．６６分。

（実施例３）

４−ブロモメチルＮ−メシチレンスルホンアミド２−ピロールアセテート：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモメチルピロールアセテート（１．１ｇ、５．０ｍｍｏＬ）の溶液に、ＮａＨ（３００ｍｇ、７．５ｍｍｏＬ）を添加し、そして結果として生じた混合物を３０分間攪拌した。結果として生じた溶液に、ＭｔｓＣｌ（１．２ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの反応物を１時間、室温で攪拌した。この反応物を、１Ｍ ＨＣｌでクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％ＥｔＯＡｃ／へキサン）により精製して白色固体（１．５ｇ）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ９．０分。

（実施例４）

４−ボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）ピナコラトールエステルメチルＮ−メシチレンスルホンアミド２−ピロールアセテート：反応フラスコに、４−ブロモメチルＮ−メシチレンスルホンアミド２−ピロールアセテート（１．８ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）を充填し、次いで窒素により２０分間パージした。結果として生じた溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．４ｇ、１４．２ｍｍｌ）および１，１−ビス（ジフェニルホスフィノフェロ）パラジウム（ｐａｌｌｉｄｉｕｍ）（１５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた反応混合物を、６時間、８０℃で攪拌した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、Ｈ_２Ｏにより洗浄し、ＭｇＳＯ_４により乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）により精製して白色固体（０．８ｇ）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ９．５分。ＭＳ ４３４．２。

（実施例５）

４−クロロ−６−Ｎ−メシチレンスルホンアミドメチルピロール２’アセテートピリミジン：エチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍＬ）中の４，６ジクロロピリミジン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）と４−ボロン酸ピナコラトールエステルメチルＮ−メシチレンスルホンアミド２−ピロールアセテート（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素により２０分間パージした。結果として生じた溶液に、テトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（ｐａｌｌｉｄｕｍ）（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ、０．３８ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、７時間、８５℃で攪拌した。次いで、この反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、ブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、そして減圧下で濃縮した。この粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して白色固体（６６ｍｇ）として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ８．７６分、ＭＳ ４２０（Ｍ＋１ピークとして）。

（実施例６）

４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メシチレンスルホンアミド−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル：エチレングリコールジメチルエーテル（２．５ｍＬ）中の４，６−ジクロロピリミジン（６５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とピロールボロンエステル（１５０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）との混合物を、Ｎ_２により２０分間泡立たせた。この溶液に、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２０ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（０．３８ｍＬまたは２Ｍ）を添加した。結果として生じた混合物を、７時間、８５℃で攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチルにより希釈し、そしてブラインにより洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４により乾燥し、そして濃縮した。この粗生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュカラム（ＳｉＯ２）により精製して白色固体６６ｍｇとして表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ８．７６分、ＭＳ ４２０（Ｍ＋１ピークとして）。

（実施例７）

４−（６−フェニル−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）中の４−（６−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１−メシチレンスルホンアミド−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（２２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に、アニリン（０．１ｍＬ）を添加し、そして６時間、７５℃で攪拌した。次いで、この混合物を、ＥｔＯＡｃにより希釈し、Ｈ_２Ｏ、ブラインにより洗浄し、そしてＮａ_２ＳＯ_４により乾燥し、そして濃縮して白色固体１８ｍｇを得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ６．６分。次いで、この白色固体を、ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ（１Ｍ、０．５ｍＬ）中に懸濁し、そして２時間、７５℃で攪拌した。この溶液を、濃ＨＣｌにより中和してＰＨ＝２〜３にした。結果として生じた白色沈殿を、減圧濾過により収集した。ＭＳ ２８１（Ｍ＋１ピークとして）およびＨＰＬＣ Ｒ_ｔ３．９分。

（実施例８）

４−（６−フェニルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−１）：ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の４−（６−フェニル−アミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢｔ（７．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１６μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。結果として生じた溶液を、５分間攪拌し、次いで、（Ｓ）−３−クロロフェニルグリシノールＨＣｌ塩（１１．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、２時間攪拌した。この粗生成物を、Ｇｉｌｓｏｎより精製した。これにより、白色固体として２０ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ Ｒ_ｔ５．０分 ＭＳ ４３４．１（Ｍ＋１ピークとして）およびＭＳ ４３２．１（Ｍ−１ピークとして）。

（実施例９）

２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジン：ナトリウムジシアナミド（１０ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、水中に溶解し、そして約−３０℃に冷却された濃塩酸（６０ｍＬ）に直ちに添加した。このスラリーを、その温度で約１５分間攪拌し、そして次いで、３５℃に５分間加温し、その後４５分間、４℃に冷却した。次いで、白色沈殿を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で２４時間乾燥した。約５ｇのＮ−シアノクロロ−ホルムアミジンを得た：^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ_６）：δ７．５９（ｓ，１Ｈ）。

ジクロロメタン中のＤＭＦ（１．１当量、６．０ｍＬ、７７ｍｏｌ）の溶液に、室温でオキシ塩化リン（１．０等量、６．５ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、そして次いで、約１０分後、１．０当量のＮ−シアノクロロホルムアミジン（６．２５ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で一晩攪拌し、そして次いで、水で３回洗浄し、そしてブラインで１回洗浄した。この有機相を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、濾過し、そして減圧下でエバポレートした。このようにして得られた白色固体（約４ｇ）を、２，４−ジクロロ−１，３，５−トリアジンとして同定した：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．８８（ｓ，１Ｈ）。

（実施例１０）

４−（４−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）-１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル：１０ｍＬフラスコに、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（１．０当量、０．３４ｍｍｏｌ、１４９ｍｇ）、（４−クロロ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−フェニル−アミン（１．１当量、０．３７ｍｍｏｌ、７８ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２当量、０．０７ｍｍｏｌ、８０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１ｍＬ、２Ｎ）、メタノール（１ｍＬ）およびベンゼン（５ｍＬ）を添加した。結果として生じた混合物を、８０℃で２時間加熱し、次いで、酢酸エチル中に希釈し、そして水、ブラインにより洗浄した。この有機層を、硫酸ナトリウムにより乾燥し、次いで、減圧下で濃縮した。次いで、この粗混合物を、分取ＨＰＬＣにより精製して５５ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ、Ｒ_ｔ＝８．８分、ＦＩＡ、ＥＳ＋＝４７８．１。

（実施例１１）

４−（４−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸：５ｍＬフラスコに、メタノール（２ｍＬ）中の４−（４−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１−（２，４，６−トリメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチルエステル（０．１２ｍｍｏｌ、５５ｍｇ）と水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、１Ｎ）とを充填した。結果として生じた混合物を、８０℃で５時間加熱し、次いで、溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、高度な減圧下で乾燥した。ＨＰＬＣ、Ｒ_ｔ＝４．１分、ＦＩＡ、ＥＳ＋＝２８２．１、ＥＳ−＝２８０．２。

（実施例１２）

４−（４−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（Ｓ）−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−２８）：５ｍＬフラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（４−フェニルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．０当量、０．１２ｍｍｏｌ、３４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．１当量、０．１３ｍｍｏｌ、１７ｍｇ）を添加した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２当量、０．２４ｍｍｏｌ、４０μＬ）とＥＤＣＩ（１．２当量、０．１４ｍｍｏｌ、２７ｍｇ）とを添加した。２０分間の攪拌後、２−（Ｓ）−アミノ−２−（３−クロロ−フェニル）−エタノール塩酸塩（１．１当量、０．１３ｍｍｏｌ、２６ｍｇ）を添加した。２４時間の室温での攪拌後、溶媒を減圧下でエバポレートした。この粗生成物を、分取ＨＰＬＣにより精製して１０．５ｍｇの表題化合物を得た。ＨＰＬＣ、Ｒ_ｔ＝５．１分；ＦＩＡ、ＥＳ＋＝４３５．０、ＥＳ−＝４３３．２；^１Ｈ ＮＭＲが、構造と一致することが見出された。

（実施例１３）
４−（６−イソプロピルアミノ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−１６）：Ｍ＋＝４００．１；Ｍ−＝３９８．２；

（実施例１４）
４−［６−（１−ヒドロキシメチル−プロピルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−１８）：Ｍ＋＝４３０．１；Ｍ−＝４２８．２；

（実施例１５）
４−（４−ヒドロキシ−６−イソプロピルアミノ−［１，３，５］トリアジン−２−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（Ｉ−４５）：Ｍ＋＝４４５．２；Ｍ−＝４４３。

（実施例１６）
（ＥＲＫ阻害アッセイ）
化合物を、分光測定的共役酵素（ｃｏｕｐｌｅｄ−ｅｎｚｙｍｅ）アッセイにより、ＥＲＫ２の阻害についてアッセイした（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。このアッセイにおいて、固定濃度の活性化ＥＲＫ２（１０ｎＭ）を、ＤＭＳＯ（２．５％）中の種々の濃度の化合物とともに、１０分間、３０℃で、０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．５）（１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、２００μＭ ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬ ピルビン酸キナーゼ、５０μｇ／ｍＬ 乳酸デヒドロゲナーゼ、および２００μＭ ｅｒｋｔｉｄｅペプチドを含有する）中でインキュベートした。この反応を、６５μＭ ＡＴＰの添加により開始した。３４０ｎＭでの吸光度の減少速度をモニターした。ＩＣ_５０を、インヒビター濃度の関数として速度データから評価した。

上記アッセイを用いて、本発明の化合物がＥＲＫ２を阻害することが見出された。

（実施例１７）
（ＥＲＫ２阻害：細胞増殖アッセイ）
化合物は、細胞増殖アッセイにより、ＥＲＫ２の阻害に関してアッセイされ得る。このアッセイにおいて、完全培地が、ＲＰＭＩ １６４０培地（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）への１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン／ストレプトマイシン溶液の添加により調製される。結腸癌細胞（ＨＴ−２９細胞株）を、９６ウェルプレートの８４ウェルの各々に、１０，０００細胞／ウェル／１５０μＬの播種密度で添加する。この細胞を、３７℃で２時間インキュベートすることにより、上記プレートに接着させる。試験化合物の溶液を、連続希釈により完全培地中に調製して、以下の濃度を得る：２０μＭ、６．７μＭ、２．２μＭ、０．７４μＭ、０．２５μＭ、および０．０８μＭ。この試験化合物溶液（５０μＬ）を、７２個の細胞含有ウェルの各々に添加する。１２個の残りの細胞含有ウェルには、最大増殖を測定するために、完全培地（２００μＬ）のみを添加してコントロール群を形成する。残りの１２個の空のウェルには、バックグラウンドを測定するために、完全培地を添加してビヒクルコントロール群を形成する。このプレートを、３７℃で３日間インキュベートする。^３Ｈ−チミジンのストック溶液（１ｍＣｉ／ｍＬ、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）を希釈して、ＲＰＭＩ培地中２０μＣｉ／ｍＬとし、次いで、この溶液の２０μＬを各ウェルに添加する。このプレートを、３７℃で８時間、さらにインキュベートし、次いで、収集し、そして液体シンチレーションカウンターを用いて^３Ｈ−チミジンの取り込みについて分析する。

（実施例１８）
（ＣＤＫ−２阻害アッセイ）
化合物を、標準の共役酵素アッセイを用いて、化合物がＣＤＫ−２を阻害する能力について以下の様式でスコリーニングした（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。

０．１Ｍ ＨＥＰＥＳ（７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、２５ｍＭ ＮａＣｌ、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００ｍＭ ＮＡＤＨ、３０ｍｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼ、１０ｍｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼ、１００ｍＭ ＡＴＰ、１００μＭ ペプチドを含有するアッセイストック緩衝溶液（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）に、本発明の化合物のＤＭＳＯ溶液を添加して、最終濃度３０μＭにした。結果として生じた混合物を、３０℃で１０分間インキュベートした。

上記反応を、このアッセイにおいて最終濃度２５ｎＭを与える１０μＬのＣＤＫ−２／サイクリンＡストック溶液の添加により開始した。ＢｉｏＲａｄ Ｕｌｔｒａｍａｒｋプレートリーダー（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、ＣＡ）を用いて、３０℃で５分の読み取り時間をかけて３４０ｎｍでの吸光度をモニタリングすることにより、反応速度を得た。Ｋ_ｉ値を、インヒビター濃度の関数として速度データから決定した。

上記アッセイを用いて、本発明の化合物がＣＤＫ−２を阻害することが見出された。

（実施例１９）
（ＰＫＡ阻害アッセイ）
化合物を、標準の共役酵素アッセイを用いて、化合物がＰＫＡを阻害する能力についてスコリーニングした（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。

アッセイは、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣ_ｌ２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、１ｍＭ ＤＴＴおよび３％ＤＭＳＯの混合物中で実施された。このアッセイにおける最終基質濃度は、５０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）および８０μＭ ペプチド（Ｋｅｍｐｔｉｄｅ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。アッセイを、３０℃かつ１８ｎＭ ＰＫＡで実施した。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。

ＡＴＰを除く上に列挙した試薬全てと目的とする試験化合物とを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。５５μｌのそのストック溶液を、９６ウェルプレートにプレートし、その後、試験化合物の連続希釈液（代表的に、最終濃度５μＭから始まる）を含有する２μｌのＤＭＳＯストック液を添加した。このプレートを、１０分間、３０℃でプレインキュベートし、そして反応を、５μｌのＡＴＰ（最終濃度５０μＭ）の添加により開始した。初期の反応速度を、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｐｌｕｓプレートリーダーにより１５分のタイムコースで決定した。ＩＣ_５０データおよびＫ_ｉデータを、Ｐｒｉｓｍソフトウェアパッケージ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ａ ｆｏｒ Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いた非線形回帰分析から計算した。

上記アッセイを用いて、本発明の化合物がＰＫＡを阻害することが見出された。

（実施例２０）
（ＧＳＫ−３阻害についてのＫ_ｉの決定）
化合物を、標準の共役酵素システムを用いて、化合物がＧＳＫ−３β（ＡＡ １〜４２０）活性を阻害する能力についてスコリーニングした（Ｆｏｘら、（１９９８）Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ ７、２２４９）。反応を、１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、２５ｍＭ ＮａＣｌ、３００μＭ ＮＡＤＨ、１ｍＭ ＤＴＴおよび１．５％ＤＭＳＯを含有する溶液中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｔ Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および３００μＭ ペプチド（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）であった。反応を、３０℃かつ２０ｎＭ ＧＳＫ−３βで実施した。共役酵素システムの成分の最終濃度は、２．５ｍＭ ホスホエノールピルビン酸、３００μＭ ＮＡＤＨ、３０μｇ／ｍｌ ピルビン酸キナーゼおよび１０μｇ／ｍｌ 乳酸デヒドロゲナーゼであった。

ＡＴＰを除く上に列挙した試薬全てと目的とする試験化合物とを含有するアッセイストック緩衝溶液を調製した。このアッセイストック緩衝溶液（１７５μｌ）を、０．００２μＭ〜３０μＭに及ぶ最終濃度で５μｌの目的の試験化合物を有する９６ウェルプレート中、３０℃で１０分間インキュベートした。代表的に、１２点の力価測定は、娘プレートにおいて、ＤＭＳＯを用いて試験化合物の連続希釈液（１０ｍＭの化合物ストック液から）を調製することにより実施した。反応を、２０μｌのＡＴＰ（最終濃度２０μＭ）の添加により開始した。１０分間かけて、３０℃で、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘプレートリーダー（Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて、反応速度を得た。Ｋ_ｉ値を、インヒビター濃度の関数として速度データから決定した。

上記アッセイを用いて、本発明の化合物がＧＳＫ−３を阻害することが見出された。

本発明の多くの実施形態が本明細書中で記載されるが、本発明者らの基本的な実施例が、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために変化され得ることは、明らかである。従って、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。

Claims (18)

1. 式Ｉ：
   

   

   の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
   Ａは、ＮまたはＣＲ^ｘから選択され；
   Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−により置換され；
   各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは：
   同一の窒素原子上の２つのＲは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和環、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の部分不飽和環、または１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員のアリール環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   各Ｒ^ｙは、独立して、Ｒ、ＣＮ、ＮＯ_２、ハロゲン、Ｎ（Ｒ）_２、ＳＲ、またはＯＲから選択され；
   Ｒ^Ｚは、水素、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基、Ｃ（Ｏ）Ｒ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ、またはＳＯ_２Ｒであり；
   Ｒ^１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
   各ｙは、独立して、０〜６であり；
   各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の飽和二環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の部分不飽和二環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の完全不飽和二環式環から選択され、該単環式環の該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、該二環式環の該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから選択されるか、または：
   Ｒ^ｘおよびＵ−Ｒ^１は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｑは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＱの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−により置換され；
   Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、または−ＮＲ^６（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２から選択され；
   各Ｒ^３は、独立して、−ＣＮ、−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＲ^４、−ＮＲＣＯＲ^４、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲＳＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から選択され；
   各Ｒ^４は、独立して、ＲまたはＡｒから選択され；
   Ｒ^５は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^４から選択され；
   各ｗは、独立して、０〜４から選択され；そして
   各Ｒ^６は、Ｒ、Ａｒ、−ＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
   ただし、ＡがＮの場合には、Ｑは原子価結合以外であり、Ｒ^２は、必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基以外である、化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、ここで：
   Ｕが、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒ）ＣＯ_２−から選択されるか、または：
   Ｕ−Ｒ^１およびＲ^ｘは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の完全不飽和環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｒ^１は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
   Ｑは、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖であり、ここでＱの１つのメチレン単位は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−により置換され；そして
   Ｒ^２は、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２、または−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２から選択される、化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が式ＩＩまたはＩＩ’：
   

   

   の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩であり、
   Ｕは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＵの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−により置換され；
   各Ｒは、独立して、水素または必要に応じて置換されたＣ_１〜６脂肪族基から選択されるか、あるいは：
   同一の窒素原子上の２つのＲは、それらに結合する窒素原子と一緒になって、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和環、１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員の部分不飽和環、または１〜４個のヘテロ原子を有する４〜８員のアリール環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｒ^１は、ＣＮ、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
   各ｙは、独立して、０〜６であり；
   各Ａｒは、独立して、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和単環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和単環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和単環式環、あるいは０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の飽和二環式環、０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の部分不飽和二環式環、または０〜４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された８〜１０員の完全不飽和二環式環から選択され、該単環式環の該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され、該二環式環の該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｒ^ｘは、Ｒ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、Ｎ（Ｒ）_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、またはＣＯ_２Ｒから選択されるか、または：
   Ｒ^ｘおよびＵ−Ｒ^１は一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜７員の完全不飽和環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｑは、原子価結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）−、またはＣ_１〜６アルキリデン鎖から選択され、ここでＱの２つまでのメチレン単位は、必要に応じて、そして独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２−、−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−ＣＯ−、−ＣＯ_２−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＮ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｒ）＝ＮＮ（Ｒ）−、または−Ｃ（Ｒ）＝Ｎ−Ｏ−により置換され；
   Ｒ^２’は、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；
   各Ｒ^３は、独立して、−ＣＮ、−Ｒ^４、−ＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＲ^４、−ＮＲＣＯＲ^４、−ＮＲＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−ＮＲＳＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＲ^４、または−ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２から選択され；
   各Ｒ^４は、独立して、ＲまたはＡｒから選択され；
   Ｒ^５は、Ｒ、（ＣＨ_２）_ｗＯＲ^４、（ＣＨ_２）_ｗＮ（Ｒ^４）_２、または（ＣＨ_２）_ｗＳＲ^４から選択され；
   各ｗは、独立して、０〜４から選択され；そして
   各Ｒ^６は、独立して、Ｒ、Ａｒ、−ＣＯＲ^４、−ＣＯ_２Ｒ^４、−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２、−ＳＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）_ｙＲ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^３）_２から選択される、化合物。
4. 請求項３に記載の化合物であって、前記化合物が式ＩＩＩまたはＩＩＩ’：
   

   

   の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
5. 請求項３に記載の化合物であって、前記化合物が式ＩＶまたはＩＶ’：
   

   

   の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩である、化合物。
6. 請求項４または５のいずれかに記載の化合物であって、
   Ｕが、原子価結合、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−Ｏ−、−Ｏ−Ｎ（Ｒ）−、Ｃ_１〜４アルキリデン鎖、−Ｎ（Ｒ）ＣＯ−、または−Ｎ（Ｒ）ＣＯ_２−から選択されるか、または：
   Ｕ−Ｒ^１およびＲ^ｘは一緒になって、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の飽和環、０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の部分不飽和環、または０〜２個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された５〜６員の完全飽和環を形成し、該へテロ原子は、独立して、窒素、酸素、または硫黄から選択され；
   Ｒ^１は、Ｒ、Ａｒ、−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）Ｒ^３、または−（ＣＨ_２）_ｙＣＨ（Ｒ^５）ＣＨ（Ｒ^３）_２から選択され；そして
   各Ｒ^３は、独立して、Ｒ、ＯＲ^４、Ａｒ、ＣＯ_２Ｒ^４、−（ＣＨ_２）Ｎ（Ｒ^６）_２、またはＣＮから選択される、化合物。
7. 請求項１に記載の化合物であって、前記化合物が：
   

   

   

   

   からなる群から選択される、化合物。
8. 有効量の請求項１に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、補助剤、またはビヒクルを含む、組成物。
9. 請求項８に記載の組成物であって、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択される治療剤をさらに含む、組成物。
10. 生物学的試料において、ＥＲＫ２キナーゼ活性、ＧＳＫ３キナーゼ活性、ＰＫＡキナーゼ活性、もしくはＣＤＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、
    該生物学的試料を、
    ａ）請求項１に記載の化合物；または
    ｂ）請求項８に記載の組成物
    と接触させる工程
    を包含する、方法。
11. 患者において、ＥＲＫ２キナーゼ活性、ＧＳＫ３キナーゼ活性、ＰＫＡキナーゼ活性、もしくはＣＤＫ２キナーゼ活性を阻害する方法であって、
    該患者に、
    ａ）請求項１に記載の化合物；または
    ｂ）請求項８に記載の組成物
    を投与する工程
    を包含する、方法。
12. 疾患もしくは状態を処置するか、またはその重篤度を軽減するための方法であって、該疾患もしくは状態は、アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＭＬ、ルー・ゲーリグ病）、多発性硬化症（ＭＳ）、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流／虚血、脳卒中、または禿頭症から選択され、該方法は、処置を必要とする患者に、有効量の請求項８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
13. 請求項１１に記載の方法であって、前記疾患または状態は脳卒中である、方法。
14. 神経変性障害もしくは神経障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、有効量の請求項８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
15. 増殖性障害、心臓障害、炎症性障害、自己免疫障害、ウイルス疾患、もしくは骨障害を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、有効量の請求項８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
16. 癌を処置するかまたはその重篤度を軽減するための方法であって、該方法は、処置を必要とする患者に、有効量の請求項８に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
17. 請求項１６に記載の方法であって、前記癌が、脳癌（神経膠腫）、乳癌、結腸癌、頭頚部癌、腎臓癌、肺癌、肝臓癌、黒色腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、または甲状腺癌から選択される、方法。
18. 請求項１２に記載の方法であって、前記患者に、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、心臓血管疾患を処置するための薬剤、肝臓疾患を処置するための薬剤、抗ウイルス剤、血液障害を処置するための薬剤、糖尿病を処置するための薬剤、または免疫欠損障害を処置するための薬剤から選択されるさらなる治療剤を投与する工程を包含し、
    該さらなる治療剤は、処置される疾患のために適切であり；そして
    該さらなる治療剤は、前記組成物と一緒に単一投薬形態として投与されるか、または複数投薬形態の一部として前記組成物とは別々に投与される、方法。