BRPI0710081A2

BRPI0710081A2 - composto e uso do mesmo, agente anticancerìgeno, preparação combinada para administração simultánea, separada ou sequencial no tratamento de cáncer, composição farmacêutica, sensibilizador de radiação e sensibilizador para um agente anticancerìgeno

Info

Publication number: BRPI0710081A2
Application number: BRPI0710081-7A
Authority: BR
Inventors: Toshiro Sakamoto; Satoshi Sunami; Fuyuki Yamamoto; Kenji Niiyama; Makoto Bamba; Keiji Takahashi; Hidetomo Furuyama; Takeshi Sagara; Sachie Otsuki; Toshihide Nishibata; Takashi Yoshizumi; Hiroshi Hirai
Original assignee: Banyu Pharma Co Ltd
Priority date: 2006-04-27
Filing date: 2007-04-25
Publication date: 2011-08-02
Also published as: PT2017278T; NZ571196A; EP2016080B1; US20110189130A1; CY1111069T1; EP2017278A1; KR101409161B1; WO2007126128A1; CY1118526T1; JPWO2007126128A1; LT2017278T; ES2348751T3; CA2650119C; GT200800211A; UA96152C2; DK2017278T3; EP2017278A4; PL2016080T3; AU2007244185B2; PT2016080E

Abstract

<B>COMPOSTO E USO DO MESMO, AGENTE ANTICANCERìGENO, PREPARAçãO COMBINADA PARA ADMINISTRAçãO SIMULTáNEA, SEPARADA, OU SEQüENCIAL NO TRATAMENTO DE CáNCER, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, SENSIBILIZADOR DE RADIAçãO E SENSIBILIZADOR PARA UM AGENTE ANTICANCERìGENO A invenção refere-se a compostos de uma fórmula geral (I): em que A1 é selecionado da seguinte fórmula (aa1); R^ 1^ é um grupo alquenila inferior ou grupo alquinila inferior; R^ 2^ é um grupo fenila, piridila ou tienila; R^ 5^ e R^ 6^ são um átomo de hidrogênio, um grupo alquenila inferior, ou um grupo hidróxi alquila inferior, etc. Os compostos da invenção têm excelente efeito inibitório quinase weel e são portanto, úteis no campo da medicina, especialmente no tratamento de vario cânceres.

Description

COMPOSTO E USO DO MESMO, AGENTE ANTICANCERÍGENO, PREPARAÇÃO

COMBINADA PARA ADMINISTRAÇÃO SIMULTÂNEA, SEPARADA, OUSEQÜENCIAL NO TRATAMENTO DE CÂNCER, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA,SENSIBILIZADOR DE RADIAÇÃO E SENSIBILIZADOR PARA. UM AGENTE

ANTICANCERÍGENO

CAMPO TÉCNICO

A presente invenção é útil no campo da medicina. Maisprecisamente, os derivados de diidropirazolopirimidinona dainvenção são úteis no campo do tratamento de vários câncerescomo um inibidor quinase, especialmente como um inibidorquinase Weel.

TÉCNICA ANTERIOR

As células têm um mecanismo de ponto de verificação demodo que, quando o DNA é danificado no mesmo, então ascélulas temporariamente interrompem o ciclo celular e reparamo DNA danificado (Ceil Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274).Cerca da metade dos cânceres humanos, um gene do câncer-supressor, p53 é mutado ou esgotado e as células desse modoperdem a função de ponto de verificação Gl do mesmo.Entretanto, tais células cancerosas ainda mantêm a função deponto de verificação G2 permanecendo nc mesmo, que éconsiderada ser um .fator de baixar a sensibilidade dascélulas aos agentes anticancerigenos ativos-DNA e àsradiações.

Uma quinase Weel é uma tirosina quinase que participa noponto de verificação G2 de um ciclo celular. A tirosina 15Cdc2 (Cdkl) dos posforilatos Weel que participa no progressoao estágio M do estágio G2 em um ciclo celular, inativandodesse modo Cdc2 e interrompendo temporariamente o ciclocelular no estágio G2 (The EMBO Journal,' Vol. 12, pp. 75-85).Conformemente, nas células cancerígenas que perdem a funçãop53 nas mesmas, considera-se que a função de ponto deverificação G2 por Weel é importante para reparar o DNAdanificado para escapar da morte celular. Precedentemente,relatou-se que a redução da expressão de Weel pelainterferência de RNA ou pela inibição de Weel por compostospode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas aoadriamicin, raio-X e raio gama (Câncer Biology & Therapy,Vol. 3, pp. 305-313; Câncer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217). Ά partir do acima, considera-se que um inibidor Weelpode inibir a função de ponto de verificação G2 de célulascancerígenas de p53-esgotadas, realçando desse modo asensibilidade das células aos agentes anticancerígenosativos-DNA e às radiações.

Como um inibidor quinase Weel de baixo peso molecularconhecido, por exemplo, são compostos descritos no Pedido US2005/0250836, W02003/091255, Câncer Research, Vol. 61, pp.8211-8217, ou Bioorg & Med. Chem. Lett., Vo 1. 15, pp. 1931-1935. Entretanto, os compostos descritos nestas referênciasdiferem completamente dos compostos da invenção no ponto desuas estruturas.

De um lado, W0004/056786, W02005/021532 ou W02006/091737descreve vários compostos, tais como diidropirazolopiridinasque são relativamente similares aos compostos da invenção noponto de seus esqueletos. Entretanto, estas referências nãofazem nenhuma descrição concreta nem sugerem qualquer efeitoinibidor quinase Weel daqueles compostos assim como oscompostos da invenção.DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

Um objeto da invenção é fornecer um agenteanticancerígeno novo que tem um efeito inibidor quinase,especialmente um efeito inibidor quinase Weel.

Em conseqüência dos estudos assíduos, os presentesinventores encontraram que os compostos da seguinte fórmulageral (I) têm um efeito inibitório quinase excelente,especialmente um efeito inibitório quinase excelente Weel, eterminaram a presente invenção:<formula>formula see original document page 4</formula>

em que,

A1 é selecionado da seguinte fórmula (aal);

<formula>formula see original document page 4</formula>

Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo alquenilainferior ou um grupo -Q3-A3(Rld)Rle;

A3 é um átomo de nitrogênio, ou é uma metina ou grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído .. por um grupohidroxila, um grupo alquila inferior ou um grupo alquilainferior-hidróxi;

Q3 é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior,em que um ou dois ou mais grupos metileno constituem o grupoalquileno inferior que pode ser independentemente substituídopor um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupocarbonila, um grupo sulfinila ou um grupo sulfonila, e/ousubstituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo hidroxila ou um grupo alquila inferior;

Rld e Rle são, independentemente um átomo de hidrogênio,um átomo do halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, umgrupo alquila inferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi,ou juntos formam um grupo alquileno inferior onde um ou doisou mais grupos metileno constituem o grupo alquileno inferiorque pode ser independentemente substituído por um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um gruposulfonila, um grupo carbonila, um grupo vinileno ou um grupo-N(Rlf)-, e/ou substituído por um grupo hidroxila ou um grupoalquila inferior;R1f é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior,um grupo alquila inferior-halo, um grupo alquenila inferiorou um grupo alcanoila inferior;

R1 é um grupo alquenila inferior ou um grupo alquinilainferior;

R2 é um grupo fenila, piridila ou tienila, que pode terum grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh;

A4 é um átomo de nitrogênio, ou é um grupo metinaopcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo alquila inferior ou um grupo alquilainferior-hidróxi ;

Q4 é uma ligação simples ou um grupo alquileno inferior,onde um ou dois ou mais grupos metileno constituem o grupoalquileno inferior que pode ser independentemente substituídopor um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e/ousubstituído por um grupo alquila inferior;

R1g e R1h são, independentemente um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, umgrupo alquila inferior, um grupo alquila inferior-alcóxiinferior, um grupo alcanoila inferior, um grupoalcoxicarbonila inferior ou um grupo alquilsulfonilainferior, ou juntos formam um grupo alquileno inferior, ondeum ou dois ou mais grupos metileno constituem o grupoalquileno inferior que pode ser independentemente substituídopor um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um gruposulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou um grupo-N(R1i)-, e/ou substituído por um átomo de halogênio ou umgrupo alquila inferior;

R1i "é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferiorou um grupo alquila inferior-halo;

R5 e R6 são, independentemente um átomo de hidrogênio,um grupo alquila inferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi.

Os compostos (I) da invenção têm um efeito inibidorquinase, especialmente um efeito inibidor quinase Weel, e sãoconseqüentemente úteis como remédios para vários cânceres,tais como, câncer cerebral, câncer cervicocerebral, cânceresofágico, câncer de tiróide, câncer celular pequeno, câncercelular não-pequeno, câncer de mama, câncer pulmonar, câncerde estômago, câncer de vesicula biliar/canal da bilis, câncerde fígado, câncer pancreático, câncer do cólon, câncer retal,câncer ovariano, coriocarcinoma, câncer do corpo do útero,câncer uterocervical, câncer pelve renal/uréter, câncer debexiga, câncer de próstata, câncer do pênis, câncer dostestículos, câncer fetal, câncer Wilms', câncer de pele,melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor Ewing1S,sarcoma de parte macio, leucemia aguda, leucemia linfáticacrônica, leucemia míelocítica crônica, linfoma de Hodgkin's.

Em particular, os compostos (I) da invenção são úteiscomo remédios, por exemplo, para o câncer da mama, câncerpulmonar, câncer pancreático, câncer do cólon, câncerovariano, leucemia aguda, leucemia linfática crônica,leucemia míelocítica crônica, linfoma de Hodgkin's.

A invenção refere-se a compostos da fórmula (I) e seussais, assim como a seus métodos de produção e seu uso.

Os significados dos termos usados nesta descrição sãodescritos abaixo, e a invenção é descrita mais detalhadamentea seguir.

"Átomo- de halogênio" significa um átomo de flúor, umátomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

"Grupo alquila inferior" significa um grupo alquilalinear ou ramificado que tem 1 a 6 átomos de carbono,incluindo, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, umgrupo propila, um grupo isopropila, um grupo butila, um grupoisobutila, um grupo sec-butila, um grupo tert-butila, umgrupo pentila, um grupo isopentila, um grupo hexila, um grupoisohexila.

"Grupo alquila inferior-halo" significa um grupo alquilainferior acima mencionado em que qualquer posiçãosubstituível é substituída por um ou dois ou mais,preferivelmente de 1 a 3, os mesmos ou diferentes átomos dehalogênio acima mencionados, incluindo, por exemplo, um grupofluorometila, um grupo difluorometila, um grupotrifluorometila, um grupo 2-fluoroetila, um grupo 1,2-difluoroetila, um grupo clorometila, um grupo 2-cloroetila,um grupo 1,2-dicloroetila, um grupo bromometila, um grupoiodometila.

"Grupo alquila inferior-hidróxi" significa o grupoalquila inferior acima mencionado em que qualquer posiçãosubstituivel é substituída por um ou dois ou mais,preferivelmente 1 ou 2 grupos hidroxila, incluindo, porexemplo, um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila, umgrupo 1-hidróxi-l-metiletila, um grupo 1,2-diidroxietila, umgrupo 3-hidroxipropila.

"Grupo alcóxi inferior" significa um grupo linear ouramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono, incluindo, porexemplo, um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi,um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo sec-butóxi, umgrupo isobutóxi, um grupo tert-butóxi, um grupo pentilóxi, umgrupo isopentilóxi, um grupo hexilóxi, um grupo isohexilóxi.

"Grupo alcanoila inferior" significa um grupo alcanoilaque tem o grupo alquila inferior acima mencionado, ou que é,um grupo alcanoila tendo de 2 a 7 átomos de carbono,incluindo, por exemplo, um grupo acetila, um grupopropionila, um grupo butirila, um grupo isobutirila, um grupovalerila, um grupo isovalerila, um grupo pivaloíla.

"Grupo alquileno inferior" significa um grupo alquilenolinear ou ramificado tendo de 1 a 6 átomos de carbono,incluindo, por exemplo, um grupo metileno, um grupo etileno,um grupo trimetileno, um grupo tetrametileno, um grupopentametileno, um grupo hexametileno.

"Grupo alquenila inferior" significa um grupo alquenilalinear ou ramificado que tem de 2 a 6 átomos de carbono,incluindo, por exemplo, um grupo vinila, um grupo 1-propenila, um grupo alila, um grupo isopropenila, um grupo 3-butenila, um grupo 2-butenila, um grupo 1-butenila, um grupol-metil-2-propenila, um grupo 1-metil-l-propenila, um grupo1-metil-l-etenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo 2-metil-l-propenila, um grupo 3-metil-2-butenila, um grupo 4-pentenila.

"Grupo alquinila inferior" significa um grupo alquinilalinear ou ramificado que tem de 2 a 6 átomos de carbono,incluindo, por exemplo, um grupo etinila, um grupo 1-propinila, um grupo 2-propinila, um grupo 3-butinila, umgrupo 2-butinila, um grupo 1-butinila, um grupo l-metil-2-propinila, um grupo l-etil-2-propinil, um grupo l-metil-2-butinila, um grupo 4-pentinila.

"Grupo alquila inferior-alcóxi inferior" significa ogrupo alquila inferior acima mencionado em que qualquerposição substituivel é substituída por um ou dois ou mais,preferivelmente 1 ou 2, os mesmos ou diferentes grupos alcóxiinferiores acima mencionados, incluindo, por exemplo, umgrupo metoximetila, um grupo etoximetila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 2-etoxietila, um grupo 1-metóxi-l-metiletila, um grupo 1,2-dimetoxietila, um grupo 3-metoxipropila.

"Grupo alcoxicarbonila inferior" significa um grupoalcoxicarbonila que tem o grupo alcóxi inferior acimamencionado, ou que é, um grupo alcoxicarbonila que tem de 2 a7 átomos de carbono, incluindo, por exemplo, um grupometoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupopropoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupobutoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo tert-butoxicarbonila, um grupo pentiloxicarbonila.

"Grupo alquilsulfonila inferior" significa um grupoalquilsulfonila linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomosde carbono, incluindo, por exemplo, um grupo metilsulfonila,um grupo etilsulfonila, um grupo propilsulfonila, um grupoisopropilsulfonila, um grupo butilsulfonila, um grupo sec-butilsulfonila, um grupo isobutilsulfonila, um grupo tert-butilsulfonila, um grupo pentilsulfonila, um grupoisopentilsulfonila, um grupo hexilsulfonila, um grupoisohexilsulfonila.

"Sais" dos compostos da invenção significam saisordinários farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo, quandoos compostos têm um grupo carboxila, um grupo hidroxila, ouum grupo heterociclico acidico tal como um grupo tetrazolila,a seguir eles podem formar sais de adição base no grupo carboxila, no grupo hidroxila ou no grupo heterociclicoacidico; ou quando os compostos têm um grupo amino ou umgrupo heterociclico básico, a seguir eles podem formar saisde adição ácido no grupo amino ou no grupo heterociclicobásico.

Os sais de adição base incluem, por exemplo, sais demetais alcalinos, tais como sais de sódio, sais de potássio;sais de metais alcalinos-terrosos, tais como sais de· cálcio,sais de magnésio; sais de amônio; e sais amina orgânicos,tais como sais de trimetilamina, sais de trietilamina, sais de diciclohexilamina, sais de etanolamina, sais dedietanolamina, sais de trietanolamina, sais de procaina, saisde Ν, N'-dibenziletilenodiamina.

Os sais de adição ácidos incluem, por exemplo, sais deácido inorgânico, tais como cloridrato, sulfatos, nitratos, fosfatos, percloratos; sais de ácido orgânico, tais comomaleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos,trifluoroacetatos; e sulfonatos, tais como metanossulfonatos,isotionatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos.

"Esteres" dos compostos da invenção significam ésteres ordinários farmaceuticamente aceitáveis no grupo carboxila,eventualmente, dos compostos. Incluem, por exemplo, ésterescom um grupo alquila inferior, tal como um grupo metila, umgrupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, um grupobutila, um grupo sec-butila, um grupo tert-butila, um grupo péntila, um grupo isopentila, um grupo neopentila, um grupociclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila;ésteres com um grupo aralquila, tal como um grupo benzila, umgrupo fenetila; ésteres com um grupo alquenila inferior, talcomo um grupo alila, um grupo 2-butenila; ésteres com um grupo alquila inferior-alcóxi inferior, tal como um grupometoximetila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 2-etoxietila;ésteres com um grupo alquila inferior-alcanoilóxi inferiortal como um grupo acetoximetila, um grupo pivaloiloximetila,um grupo 1-pivaloiloxietila; ésteres com um grupo alquilainferior-alcoxicarbonila inferior, tal como um grupometoxicarbonilmetila, um grupo isopropoxicarbonilmetila;ésteres com um grupo alquila inferior-carbóxi tal como umgrupo carboximetila; ésteres com um grupo alquila inferior-alcoxicarbonilóxi inferior, tal como um grupo 1-(etoxicarbonilóxi)etila, um grupo 1-(ciclohexiloxicarbonilóxi)etila; ésteres com um grupo alquilainferior-carbamoilóxi, tal como um grupo carbamoiloximetila;ésteres com um grupo ftalidila; ésteres com um grupo (5-substituído-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)metila, tal como um grupo(5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metila.

Para ilustrar os compostos da invenção maisconcretamente, os exemplos preferidos dos símbolos usados nafórmula (I) e outros são descritos abaixo maisdetalhadamente.

R1 é um grupo alquenila inferior ou um grupo alquinilainferior.

O "grupo alquenila inferior" para R1 é, por exemplo,preferivelmente um grupo alila, um grupo 2-metil-2-propenila,um grupo 3-metil-2-butenila, especial preferivelmente umgrupo alila.

O "grupo alquinila inferior" para R1 é, por exemplo,preferivelmente um grupo 2-propinila.

As modalidades preferidas de R1 são, por exemplo, umgrupo alquenila inferior opcionalmente substituído por umátomo de halogênio, mais concretamente, um grupo alila, umgrupo 2-metil-2-propenila, um grupo 3-metil-2-butenila; maispreferivelmente um grupo alila.

Outras modalidades preferidas de R1 são, por exemplo, umgrupo alquinila inferior opcionalmente substituído por umátomo de halogênio, mais concretamente, um grupo 2-propinila.

Especialmente um grupo alquenila inferior, tal como umgrupo alila, etc., é preferido para R1.R1 é, por exemplo, preferivelmente um grupo alila, umgrupo 2-metil-2-propenila, um grupo 3-metil-2-butenila, umgrupo 2-propinila, mais preferivelmente um grupo alila.

R2 é um grupo fenila, piridila ou tienila, que pode terum grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh.

0 "grupo fenila, piridila ou tienila" que pode ter umgrupo -Q4-A4(Rlg)Rlh" para R2 significa o grupo fenila,piridila ou tienila acima mencionado não substituído, ou ogrupo fenila, piridila ou tienila acima mencionadosubstituído pelo grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh. O grupo pode ter osmesmos ou diferentes, um ou dois ou mais, preferivelmente 1ou 2 grupos -Q4-A4(Rlg)Rlh em qualquer posição substituível nomesmo.

No grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh para o substituinte, A4 é um átomode nitrogênio, ou é um grupo metina opcionalmente substituídopor um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupoalquila inferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi; Q4 éuma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, onde umou dois ou mais grupos metileno constituem o grupo alquilenoinferior que pode ser independentemente substituído por umátomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e/ou substituído porum grupo alquila inferior; Rlg e Rlh são, independentemente umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior, um grupoalquila inferior-alcóxi inferior, um grupo alcanoílainferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupoalquilsulfonila inferior, ou juntos formam um grupo alquilenoinferior, onde um ou dois ou mais grupos metileno constituemo grupo alquileno inferior que pode ser independentementesubstituído por um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, umgrupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonila ou umgrupo -N(Rli)-, e/ou substituído por um átomo de halogênio ouum grupo alquila inferior.

0 "grupo metina opcionalmente substituído por um átomode halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferiorou um grupo alquila inferior-hidróxi" para A4 significa umgrupo metina não substituído, ou um grupo metina que tem umsubstituinte selecionado do grupo consistindo em um átomo dehalogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior e umgrupo alquila inferior-hidróxi.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem ogrupo alquileno inferior para Q4 podem ser independentementesubstituídos por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila,e/ou substituídos por um grupo alquila inferior.

O grupo alquileno inferior que Rlg e Rlh formam juntos é,por exemplo, preferivelmente um grupo etileno, um grupotrimetileno, um grupo tetrametileno, um grupo pentametileno.Quando "A4" a qual eles se ligam é um átomo de nitrogênio,então eles formam com o átomo de nitrogênio, um grupo 1-aziridinila, um grupo 1-azetidinila, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo piperidino; quando "A4" é um grupometina, eles formam com o grupo metina, um grupociclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila, umgrupo ciclohexila. Sobretudo, mais preferidos são os grupospirrolidinila, piperidino, ciclobutila, ciclohexila.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem ogrupo alquileno inferior acima mencionado podem serindependente substituídos por um átomo de oxigênio, um átomode enxofre, um grupo sulfinila ou um grupo sulfonila, umgrupo carbonila ou um grupo -N(Rlx)-, e/ou substituídos porum átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior. Osexemplos dos grupos substituídos ou substituídos sãoselecionados preferivelmente da seguinte fórmula (bb3'):

<formula>formula see original document page 12</formula>

Ril no grupo -N(R1jl)- é um átomo de hidrogênio,alquila inferior ou um grupo alquila inferior-halo.

O grupo alquila inferior para Rl1 é, porpreferivelmente um grupo metila, um grupo etila.O grupo alquila inferior-halo para Rl1 é, por exemplo,preferivelmente um grupo fluorometila, um grupodifluorometila.

Modalidades preferidas do grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh são, porexemplo, como segue:

(i) A4 é um átomo de nitrogênio, Q4 é uma ligação simplesou um grupo metileno opcionalmente substituído por um grupoalquila inferior, e Rlg e Rlh são, independentemente um átomode hidrogênio, grupo alquila inferior, um grupo alcanoílainferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou um grupoalquilsulfonila inferior;

(ii) A4 é um átomo de nitrogênio ou é um grupo metinaopcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo alquila inferior ou um grupo alquilainferior-hidróxi, Q4 é um grupo carbonila, e Rlg e Rlh sãoindependentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo alquilainferior;

(iii) A4 é um grupo metina opcionalmente substituído porum átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquilainferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi, Q4 é umaligação simples ou um grupo metileno opcionalmentesubstituído por um átomo de oxigênio, e Rlg e Rlh sãoindependentemente um átomo de hidrogênio, um átomo dehalogênio, um grupo, hidroxila, um grupo alquila inferior ouum grupo alcoxicarbonila inferior;

(iv) A4 é um grupo metina opcionalmente substituído porum átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo alquilainferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi, Q4 é umaligação simples, e Rlg e Rlh formam juntos um grupo alquilenoinferior, no qual um ou dois ou mais grupos metilenoconstituem o grupo alquila inferior que pode serindependentemente substituído por um átomo de oxigênio ou umgrupo -N(Rlx)-; ou

(v) A4 é um átomo de nitrogênio, Q4 é uma ligaçãosimples, e Rlg e Rlh formam juntos um grupo alquilenoinferior, no qual um ou dois ou mais grupos metilenoconstituem o grupo alquileno inferior que pode serindependentemente substituído por grupo carbonila ou um grupo-N (Rl1)-; mais preferencialmente acima (iii).

Mais concretamente, o grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh é, por exemplo,preferivelmente um grupo amino, um grupo dimetilaminometila,um grupo metilsulfonilamino, um grupo N-metil-N-metilsulfonilaminometila, um grupo carbamoíla, um grupodimetilcarbamoíla, um grupo metila, um grupo 1-flúor-l-metiletila, um grupo hidroximetila, um grupo 1-hidróxi-l-metiletila, um grupo 2-hidróxi-l,1-dimetiletila, um grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, um grupo 2-hidróxi-l,1-dimetilpropila, um grupo metóxi, um grupo 2-hidroxietóxi, umgrupo 1-hidroxiciclobutila, um grupo 2-oxo-l-pirrolidinila,ou um grupo 3-metil-2-oxoimidazolidin-i-ila, maispreferivelmente um grupo 1-hidróxi-l-metiletila, etc.

As modalidades preferidas de R2 são, por exemplo, umafenila ou uma piridila, mais preferivelmente o grupo piridilaque tem um grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh.

Concretamente, portanto, o grupo fenila, piridila outienila que pode ter o grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh para R2 é, porexemplo, preferivelmente um grupo fenila, um grupo 3-dimetilaminometilfenila, um grupo 3-dimetilcarbamoilfenila,um grupo 3- (1-hidróxi-l-metiletil)fenila, um grupo 3-tienila,um grupo 2-piridila, um grupo 6-amino-2-piridila, um grupo 6-(N-metil-N-metilsulfonilaminometil)-2-piridila, um grupo 6-metil-2-piridila, um grupo 6-(1-hidróxi-l-metiletil)-2-piridila, um grupo 6-(2-hidróxi-l,1-dimetiletil)-2-piridila,um grupo 6- (2-hidróxi-2-metilpropil)-2-piridila, um grupo 6-(2-hidróxi-l,1-dimetilpropil)-2-piridila, um grupo 6-(2-hidroxietóxi)-2-piridila, um grupo 6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridila, um grupo 6-(2-oxo-l-pirrolidinil)-2-piridila, ou umgrupo 6- (3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)-2-piridila, maispreferivelmente um grupo ' 6-(1-hidróxi-l-metiletil)-2-piridila, etc.

As modalidades preferidas de R1 e R2 na fórmula (I) são,por exemplo, R1 é uma alquenila inferior ou alquinilainferior, mais preferivelmente um grupo alquenila inferior, eR2 é uma fenila ou piridila, mais pref erivelmente um grupopiridila que tem um grupo -Q4-A4(Rlg)Rlh.

A1 na fórmula (I) é selecionado da seguinte fórmula(aal) :

<formula>formula see original document page 15</formula>

R1c no grupo -N(Rlc)- é um átomo de hidrogênio, um grupoalquenila inferior ou um grupo -Q3-A3(Rld)Rle.

O grupo alquenila inferior para Rlc é, por exemplo,preferivelmente um grupo vinila, um grupo alila.

No grupo -Q3-A3(Rld)Rle para Rlc, A3 é um átomo denitrogênio, ou é um grupo metina ou l-vinil-2-ilidenoopcionalmente substituído por um grupo hidroxila, um grupoalquila inferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi; Q3 éuma única ligação ou um grupo alquileno inferior, onde um oudois ou mais grupos metileno constituem o grupo alquilenoinferior que pode ser independente substituído por um átomode oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo carbonila, umgrupo sulfinila ou um grupo sulfonila, e/ou substituído porum átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila ouum grupo alquila inferior; Rld e Rle são, independentemente umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano,um grupo hidroxila, um grupo alquila inferior ou um grupoalquila inferior-hidróxi, ou formam juntos um grupo alquilenoinferior onde um ou dois ou mais grupos metileno constituem ogrupo alquileno inferior que pode ser independentementesubstituído por um átomo de oxigênio, por um átomo deenxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, um grupocarbonila, um grupo vinileno ou um grupo -N(Rlf)-, e/ousubstituído por um grupo hidroxila ou um grupo alquilainferior.

O "grupo metina ou l-vinil-2-ilideno opcionalmentesubstituído por um grupo hidroxila, um grupo alquila inferiorou um grupo alquila inferior-hidróxi" para A3 significa umgrupo metina ou 1-vinil-2-ilideno não substituído, ou umgrupo metina ou 1-vinil-2-ilideno que tem um substituinteselecionado de um grupo que consiste em um grupo hidroxila,um grupo alquila inferior e um grupo alquila inferior-hidróxi.

0 substituinte é preferivelmente um grupo hidroxila, umgrupo alquila inferior, tal como um grupo metila e um grupoetila.

0 grupo alquileno inferior para Q3 é, por exemplo,preferivelmente um grupo metileno, um grupo etileno, um grupotrimetileno.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem ogrupo alquileno inferior para Q3 podem ser independentementesubstituídos por um átomo de oxigênio, por um átomo deenxofre, um grupo carbonila, um grupo sulfinila ou um gruposulfonila, e/ou substituídos por um átomo de halogênio, umgrupo ciano, um grupo hidroxila ou um grupo alquila inferior.

0 átomo de halogênio para Rld e Rle é, por exemplo,preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro.

A alquila inferior para Rld e Rle é, por exemplo,preferivelmente um grupo metila, um grupo etila.

0 grupo alquila inf erior-hidróxi para Rld e Rle é, porexemplo, preferivelmente um grupo hidroximetila, um grupo 2-hidroxietila.

0 grupo alquila inferior que para Rld e Rle formam juntosé, por exemplo, preferivelmente um grupo etileno, um grupotrimetileno, um grupo tetrametileno. Quando xvA3" aos quaiseles se ligam é um átomo de nitrogênio, então eles formamjuntos com o átomo de nitrogênio, um grupo 1-aziridinila, umgrupo 1-azetidinila, um grupo pirrolidinila; quando "A3" forum grupo metina, eles formam juntos com o grupo metina, umgrupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupociclopentila; quando "A3" for um grupo l-vinil-2-ilideno,então eles formam juntos com o grupo l-vinil-2-ilideno, umgrupo 1-ciclobutenila, um grupo 1-ciclopentenila, um grupo 1-ciclohexenila. Sobretudo, mais preferidos são os gruposciclopropila, ciclobutila, ciclopentila.

Um ou dois ou mais grupos metileno que constituem ogrupo alquileno inferior acima mencionado podem serindependentemente substituídos por um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre, um grupo sulfinila ou um grupo sulfonila,um grupo carbonila, um grupo vinileno ou um grupo -N(Rlf)-e/ou substituídos por um grupo hidroxila ou um grupo alquilainferior.

Rlf no grupo -N(Rlf)- é um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquila inferior-halo, um grupoalquenila inferior ou um grupo alcanoíla inferior.

Modalidades preferidas do grupo -Q3-A3(Rld)Rle são, porexemplo, como segue:

(i) A3 é um grupo metina opcionalmente substituído porum grupo hidroxila ou um grupo alquila inferior, Q3 é umaligação simples, e Rld e Rle são, independentemente um átomode hidrogênio ou um grupo alquila inferior; ou

(ii) A3 é um grupo metina opcionalmente substituído porum grupo hidroxila ou um grupo alquila inferior, Q3 é umgrupo alquileno inferior onde um ou dois grupos metileno queconstituem o grupo alquileno inferior podem serindependentemente substituídos por um átomo de oxigênio, umgrupo carbonila ou um grupo sulfonila, e/ou substituídos porum grupo hidroxila, e Rld e Rle são, independentemente umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ouum grupo alquila inferior; mais preferivelmente acima (i).

Mais concretamente, o grupo -Q3-A3(Rld)Rle é, por exemplo,preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupopropila, um grupo isopropila, um grupo tert-butila, um grupohidroximetila, um grupo 1-hidróxi-l-metiletila, um grupo 2-hidroxietila, um grupo 2-metoxietila, um grupo 2-etoxietila,um grupo 2-hidróxi-2-metilpropila, um grupo 3-flúor-2-hidroxipropila, um grupo acetila, um grupo propionila, umgrupo 2-metoxiacetila, um grupo tert-butoxicarbonila, umgrupo metilsulfonila, um grupo 2-(metilsulfonil)etila; maispreferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupotert-butila, um grupo 2-hidroxietila, ura grupo 2-metoxietila,um grupo acetila; mais preferivelmente um grupo metila.

R1c é pref erivelmente um átomo de hidrogênio ou um grupo-Q3-A3(Rld)Rle, mais pref erivelmente um grupo -Q3-A3(R1d)R1e.

As modalidades preferidas de R1 são, por exemplo, umgrupo 1-piperazinila, um grupo 4-metii-l-piperazinila, umgrupo 4-etil-l-piperazinila, um grupo 4-isopropil-l-piperazinila, um grupo 4-tert-butil-l-piperazinila, um grupo4-ciclopropil-l-piperazinila, um grupo 4-ciclobutil-1-piperazinila, um grupo 4-ciclopropilmetil-l-piperazinila, umgrupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinila, um grupo 4-(2-metoxietil)-1-piperazinila, um grupo 4-(2-metoxiacetil)-1-piperazinila, um grupo 4-acetil-l-piperazinila, um grupo 4-metilsulfonil-l-piperazinila, um grupo 4-metil-3-oxo-l-piperazinila, um grupo 4-piperidila, um grupo l-metil-4-piperidila, um grupo 1-(2-hidroxietil)-4-piperidila, um grupo4-hidróxi-l-metil-4-piperidila, mais preferivelmente um grupo4-metil-l-piperazinila, um grupo 4-etil-l-piperazinila, umgrupo 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinila, um grupo 4-acetil-l-piperazinila, um grupo l-metil-4-piperidila.

Modalidades preferidas de R5 e R6 são, por exemplo, demodo que ambos são átomos de hidrogênio, ou qualquer um delesé um átomo de hidrogênio e o outro é um grupo alquilainferior, tal como um grupo metila e um grupo etila ou umgrupo alquila inf erior-hidróxi, tal como um grupohidroximetila e um grupo 2-hidroxietila.

No composto de fórmula (I), R5, R6 e A1 podem estar emqualquer posição substituivel do grupo fenila adjacente.

O grupo da fórmula:<formula>formula see original document page 19</formula>

é preferivelmente um grupo 4-(4-metil-l-

piperazinil)fenila, um grupo 3-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)fenila, um grupo 3-hidroximetil-4-(4-metil-l-piperazinil)fenila, um grupo 4-(4-etil-l-piperazinil)fenila,um grupo 4-(4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil)fenila, um grupo4-(4-acetil-l-piperazinil)fenila, um grupo 4-(l-metil-4-piperidil)fenila.

0 termo "qualquer posição substituível" significaposições que têm hidrogênios substituiveis sobre carbono,nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou enxofre onde asubstituição de hidrogênio é permitida quimicamente e osresultados da substituição em um composto estável.

Nos compostos da invenção, a recolocação para os gruposmetileno que constituem o grupo alquileno inferior por váriosradicais, tais como oxigênio, enxofre, sulfinila, sulfonila,carbonila, vinileno, e imina substituída ou não substituídasão permitidos no caso em que a recolocação é permitidaquimicamente e os resultados da recolocação em um compostoestável.

Dependendo do tipo do substituinte e da forma de sal domesmo, os compostos da invenção podem estar na forma deestereoisômeros e tautômeros, tais como isômeros óticos,diastereômeros, isômeros geométricos; e os compostos dainvenção incluem todos aqueles estereoisômeros e tautômeros esuas misturas.

A invenção inclui vários cristais, formas amorfas, sais,hidratos e solvatos dos compostos da invenção. Mais, as pró-drogas dos compostos da invenção estão dentro do escopo dainvenção.

Os exemplos dos compostos da fórmula (I) e seus saissão, por exemplo, os compostos e seus sais descritos nosexemplos; e mais preferidos são os seguintes compostos:

3- (2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida,

2-alil-6-{[3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-l-(3-tienil)-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-l-[3-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil]-6-{ [4- (4-metilpiperaζin-1-i1)fenil]amino}-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1-piridin—2-il-l, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-l-(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-l-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-6-{ [4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1- [6- (1hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4d]pirimidin-3-ona,

6-{ [4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-alil-l - [6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-l, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-l-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-l-[6-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{ [4 - (l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-l,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1-[ 6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-1, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,

N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il)piridin-2-il] metil}-N-metilmetanossulfonamida,

1-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridín-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-2-(2-propinil)-1,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e

2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]—6—{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

Os métodos para produzir os compostos da invenção sãodescritos abaixo.

Os compostos (I) da invenção podem ser produzidos, porexemplo, de acordo com os métodos de produção mencionadosabaixo ou de acordo com os métodos mostrados nos exemplos enos exemplos da produção. Entretanto, os métodos de produçãopara os compostos (I) da invenção não devem ser limitadosàqueles exemplos de reação.

Método de Produção 1

Um composto de uma fórmula geral (II) :onde L1 é um grupo de partida; Rlp é um grupo alquenilainferior ou um grupo alquinila inferior; R2p é um grupofenila, piridila ou tienila, que pode ter um grupo -Q4p-A4p(Rlgp)Rlhp; Q4p é uma ligação simples ou um grupo alquilenoinferior, onde um ou dois ou mais grupos metileno constituemo grupo alquileno inferior que pode ser independentementesubstituído por um átomo de oxigênio ou um grupo carbonilaopcionalmente protegido, e/ou substituído por um grupoalquila inferior; Rlgp e Rlhp são, independentemente um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo hidroxila opcionalmente protegido, um grupo alquilainferior, um grupo alquila inferior-alcóxi inferior, um grupoalcanoila inferior, um grupo alcoxicarbonila inferior ou umgrupo alquilsulfonila inferior, ou formam juntos um grupoalquileno inferior onde um ou dois ou mais grupos metilenoconstituem o grupo alquileno inferior que pode serindependentemente substituído por um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, umgrupo carbonila opcionalmente protegido ou um grupo -N(Rlip)-,e/ou substituído por um átomo de halogênio ou um grupoalquila inferior,

é reagido com um composto de uma fórmula geral (III) ou seusal:

<formula>formula see original document page 22</formula>

em que Alp é selecionado da seguinte fórmula (aapl):

<formula>formula see original document page 22</formula>

R1cp é um átomo de hidrogênio, um grupo alquenilainferior, ou um grupo -Q3p-A3p(R1dp)R1ep; A3p é um átomo denitrogênio, ou é um grupo metina ou um grupo 1-vinil-2-ilideno que pode ser substituído por um grupo hidroxilaopcionalmente protegido, um grupo alquila inferior ou umgrupo alquila inferior-hidróxi opcionalmente protegido; Q3p éuma ligação simples ou um grupo alquileno inferior, onde umou dois ou mais grupos metileno constituem o grupo alquilenoinferior que pode ser independentemente substituído por umátomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupo carbonilaopcionalmente protegido, um grupo sulfinila ou um gruposulfonila, e/ou substituído por um átomo de halogênio, umgrupo ciano, um grupo hidroxila opcionalmente protegido ou umgrupo alquila inferior; Rldp e Rlep são, independentemente umátomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano,um grupo hidroxila opcionalmente protegido, um grupo alquilainferior ou um grupo alquila inferior-hidróxi opcionalmenteprotegido, ou formam juntos um grupo alquileno inferior ondeum ou dois ou mais grupos metileno constituem o grupoalquileno inferior que pode ser independentemente substituídopor um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um gruposulfinila, um grupo sulfonila, um grupo carbonilaopcionalmente protegido, um grupo vinileno ou um grupo -N(Rlfp)-, e/ou substituído por um grupo hidroxilaopcionalmente protegido ou um grupo alquila inferior; Rlfp éum grupo imino protegido, um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior, um grupo alquila inferior-halo, um grupoalquenila inferior ou um grupo alcanoíla inferior; R5p e R6psão, independentemente um átomo de hidrogênio, um grupoalquila inferior ou um grupo alquila inferior-hidróxiopcionalmente protegido, para proporcionar um composto de umafórmula geral (IV):

<formula>formula see original document page 23</formula>

em que Alp, Rlp, R2p, R5p, R6p têm os mesmos significados comoacima, e opcionalmente o grupo protetor é removido do mesmopara produzir um composto de uma fórmula geral (I) :em que A1, R1iR2fR5fR6 têm os mesmos significados comoacima.

O grupo de partida para L1 inclui, por exemplo, um átomode halogênio, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo,um átomo de iodo; um grupo sulfonila orgânico, tal como umgrupo metilsulfinila, um grupo metilsulfonila, um grupoetilsulfonila, um grupo fenilsulfonila; e um gruposulfonilóxi orgânico, tal como um grupo metilsulfonilóxi, umgrupo trifluorometilsulfonilóxi, um grupo p-tolilsulfonilóxi;preferivelmente um átomo de cloro, um grupo metilsulfinila,um grupo metilsulfonila .

Este método de produção é um método geral para produziros compostos da fórmula (I).

Na reação acima, quando os reagentes têm um grupo amino,um grupo imino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, umgrupo carbonila ou similares que não participam na reação,então o grupo amino, o grupo imino, o grupo hidroxila, ogrupo carboxila e o grupo carbonila podem ser apropriadamenteprotegidos com um grupo amino ou imino protetor, um grupohidroxila protetor, um grupo carboxila protetor ou um grupocarbonila protetor, e depois disso os reagentes podem serreagidos, e após a reação, o grupo protetor pode serremovido.

Definido não especificamente, "grupo amino ou iminoprotetor" pode ser qualquer um que tem sua função. Porexemplo, o mesmo inclui um grupo aralquila, tal como um grupobenzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 3,4-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo benzidrila, um grupo tritila; um grupoalcanoíla inferior, tal como um grupo formila, um grupoacetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupopivaloíla; um grupo benzoila; um grupo arilalcanoila, talcomo um grupo fenilacetila, um grupo fenoxiacetila; um grupoalcoxicarbonila inferior, tal como um grupo metoxicarbonila,um grupo etoxicarbonila, um grupo propiloxicarbonila, umgrupo tert-butoxicarbonila; um grupo aralquiloxicarbonila,tal como um grupo benxiloxicarbonila, um grupo p-nitrobenziloxicarbonila, um grupo fenetiloxicarbonila; umgrupo alquilsilila inferior, tal como um grupotrimetilsilila, um grupo tert-butildimetilsilila; um grupotetraidropiranila; um grupo trimetilsililetoximetila; umgrupo alquilsulf onila inferior, tal como um grupometilsulfonila, um grupo etilsulfonila; um grupoarilsulfonila, tal como um grupo benzenossulfonila, um grupotoluenossulfonila; e é especial preferivelmente um grupoacetila, um grupo benzoila, um grupo tert-butoxicarbonila, umgrupo trimetilsililetoximetila, um grupo metilsulfonila.

Definido não especificamente, "grupo hidroxila protetor"pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmoinclui um grupo alquila inferior, tal como um grupo metila,um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, umgrupo tert-butila; um grupo alquilsilila inferior, tal comoum grupo trimetilsilila, um grupo tert-butildimetilsilila; umgrupo alcoximetila inferior, tal como um grupo metoximetila,um grupo 2-metoxietoximetila; um grupo tetraidropiranila; umgrupo trimetilsililetoximetila; um grupo aralquila, tal comoum grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 2,3-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo tritila; um grupo acila, tal como umgrupo formila, um grupo acetila; e é especial preferivelmenteum grupo metila, um grupo metoximetila, um grupotetraidropiranila, um grupo tritila, um grupotrimetilsililetoximetila, um grupo tert-butildimetilsilila,um grupo acetila.

Definido não especificamente, "grupo carboxila protetor"pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmoinclui um grupo alquila inferior, tal como um grupo metila,um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, umgrupo tert-butila; um grupo alquila inferior-halo, tal comoum grupo 2,2,2-tricloroetila; um grupo alquenila inferior,tal como um grupo alila; um grupo aralquila, tal como umgrupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo p-nitrobenzila, um grupo benzidrila, um grupo tritila; e éespecial preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, umgrupo tert-butila, um grupo alila, um grupo benzila, um grupop-metoxibenzila, um grupo benzidrila.

Definido não especificamente, "grupo carbonila protetor"pode ser qualquer um que tem sua função. Por exemplo, o mesmoinclui acetais e cetais, tais como etileno cetal, trimetilenocetal, dimetileno cetal.

Para a reação do composto de fórmula (II) e o compostoda fórmula (III), geralmente, uma quantidade equimolar oumolar excessiva, preferivelmente de uma quantidade equimolara 1,5 mol do composto (III) é usada em relação a um mol docomposto (II).

A reação é alcançada geralmente em um solvente inerte. Osolvente inerte é, por exemplo, preferivelmente tolueno,benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetraidrofurano,dioxano, dimetilformamida, N-metilpirrolidona,dimetilsulfóxido e seus solventes misturados.

Preferivelmente, a reação é alcançada na presença de umabase. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais comotrietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; e bases inorgânicas, tais comohidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato depotássio, carbonato do césio, hidróxido de sódio, hidróxidode potássio.

A quantidade da base a ser usada pode ser geralmente deuma quantidade equimolar a uma quantidade molar excessiva,pref erivelmente 1 a 3 moles em relação a um mol do compostoda fórmula (II).A temperatura da reação pode ser geralmente de O0C a200 0C, preferivelmente de 20°C a 150°C.

O tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7dias, preferivelmente 30 minutos a 24 horas.

Após a reação, o sistema pode ser processado em umamaneira ordinária para obter um produto bruto do composto dafórmula (IV) . Assim obtido, o composto da fórmula (IV) épurificado em uma maneira ordinária, ou não purificado, éopcionalmente processado removendo o grupo protetor do grupoamino, grupo hidroxila, grupo carboxila e grupo carbonila nomesmo, opcionalmente como combinado apropriadamente, dessemodo produzindo o composto da fórmula (I).

O método de remover o grupo protetor varia, dependendodo tipo do grupo protetor e na estabilidade do compostopretendido (I). Por exemplo, a desproteção pode ser alcançadade acordo com os métodos descritos nas referências [vejaProtective Groups in Organic Synthesis, 3aEd., por T.W.Greene, John Wiley & Sons (1999)] ou de acordo com os métodossimilares a isso. Por exemplo, empregável no mesmo é ummétodo de solvólise com um ácido ou uma base, que compreendeo processamento do composto protegido com 0,01 mol a umagrande quantidade excessiva de um ácido, preferivelmenteácido trifluoroacético, ácido fórmico ou ácido clorídrico, oucom uma quantidade equimolar a uma grande quantidadeexcessiva de uma base, preferivelmente hidróxido de potássioou hidróxido de cálcio; e um método da redução química com umcomplexo de hidreto de metal, ou redução catalítica com umcatalisador de paládio-carbono ou um catalisador Níquel deRaney.

Os compostos da fórmula (I) podem prontamente serisolados e purificados em qualquer método de separaçãoordinário. Os exemplos do método são, por exemplo, extraçãodo solvente, recristalização, cromatografia de coluna,cromatografia de camada fina preparativa.

Os compostos podem ser convertidos em seus sais ouésteres farmaceuticamente aceitáveis em uma maneiraordinária; e no contrário, seus sais ou ésteres podemigualmente ser convertidos em compostos livres em uma maneiraordinária.

"Sais" do composto de fórmula (III) significam saisordinários usados no campo da química orgânica. Por exemplo,quando o composto tem um grupo amino ou um grupoheterocíclico básico, então seus sais são sais de adiçãoácido no grupo amino ou no grupo heterocíclico básico.

Os sais de adição ácidos incluem, por exemplo, sais deácido inorgânico, tais como cloridratos, sulfatos, nitratos,fosfatos, percloratos; sais de ácido orgânico, tais comomaleatos, fumaratos, tartratos, citratos, ascorbatos,trifluoroacetatos; sulfonatos tais como, metanossulfonatos,isotionatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos.

Os compostos das fórmulas (II) e (III) podem sercomercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordocom os métodos descritos nas referências [veja W02006/004040,W02003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp.2371-2387; Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 14, pp. 5793-5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II,Vol. 3, p. 843] ou de acordo com os métodos similares nomesmo, ou de acordo com os métodos descritos abaixo, ou deacordo com os métodos descritos nos exemplos e nos exemplosde produção, opcionalmente como combinados apropriadamente.

Método de Produção A

<formula>formula see original document page 28</formula>onde Et é um grupo etila; L2 é um grupo de partida; Me éum grupo metila; Rlp e R2p têm os mesmos significados queacima.

0 método de produção Δ é um método para produzir umcomposto de fórmula (II) onde o grupo de partida para L1 é umgrupo metilsulfinila, ou isto é, um composto da fórmula (II —1) ·

De acordo com este método de produção, o composto dafórmula (II-I) pode ser produzido reagindo um composto dafórmula (1) e um derivado de hidrazina de fórmula (2) napresença de uma base para dar um composto de fórmula (3), edepois disso introduzindo um grupo de Rlp no composto (3)para dar um composto (5), e finalmente oxidando o grupometiltio no composto (5) em um grupo metilsulfinila.

Na etapa de reagir o composto de fórmula (1) e oderivado de hidrazina da fórmula (2) na presença de uma basepara dar o composto de fórmula (3), geralmente, de 0,5 mol auma quantidade molar excessiva, de preferência uma quantidadeequimolar a 3,0 moles do derivado de hidrazina (2) é usada emrelação a um mol do composto (1).

Geralmente, a reação é alcançada em um solvente inerte.O solvente inerte é, por exemplo, preferivelmente cloreto demetileno, clorofórmio, tetraidrofurano, éter etilico,benzeno, tolueno, dimetilformamida, ou seus solventesmisturados.

Preferivelmente, a reação é alcançada na presença de umabase. A base inclui, por exemplo, bases orgânicas, tais comotrietilamina, diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina; bases inorgânicas, tais como hidróxidode sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio,carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de sódio.Geralmente, a quantidade da base a ser usada épreferivelmente de uma quantidade equimolar a uma quantidademolar excessiva em relação a um mol do composto (1). Quando abase é liquida, então a base pode servir igualmente como umsolvente.

A temperatura de reação pode ser geralmente de -780C a10°C, preferivelmente de 20°C a 80°C.

O tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7dias, preferivelmente de 30 minutos a 24 horas.

Na etapa de reagir o composto (3) e o composto (4) paradar o composto (5), geralmente, de 0,5 mol a uma quantidademolar excessiva, preferivelmente de 2,0 mol a 5,0 moles docomposto (4) é usada em relação a um mol do composto (3) .

O grupo de partida para L2 é preferivelmente um átomo dehalogênio, tal como um átomo de cloro, um átomo de bromo, umátomo de iodo.

Geralmente, a reação pode ser alcançada em um solventeinerte, tal como tetraidrofurano, benzeno, tolueno,acetonitrila, dimetilformamida na presença de uma base, talcomo hidreto de sódio, amida de sódio, alcóxido de sódio, ouem um solvente, tal como metanol, etanol, acetonitrila napresença de uma base, tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, carbonato de potássio.

Geralmente, a temperatura de reação é preferivelmente de0°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação; e,geralmente, o tempo de reação é preferivelmente de 1 hora a48 horas.

À etapa de oxidar o grupo metiltio no composto (5) paraproduzir o composto (II-I), aplicável é um método de oxidarum grupo metiltio em um grupo met ilsulf inila ou um grupometilsulfonila per se bem conhecido no campo da químicaorgânica. Geralmente, por exemplo, em um solvente inerte talcomo benzeno, tolueno, cloreto de metileno, clorofórmio,tetrahidrofurano, acetonitrila ou dimetilformamida, de 0,5mol a uma quantidade molar excessiva, preferivelmente de umaquantidade equimolar a 1,5 mol de um agente de oxidação, talcomo ácido metacloroperbenzóico ou oxona pode ser usadorelativo a um mol do composto (5) para a oxidização.

A temperatura de reação é, geralmente, preferivelmentede 0°C ao ponto de ebulição do solvente usado na reação; e,geralmente, o tempo de reação é preferivelmente de 30 minutosa 8 horas.

Os compostos das fórmulas (1) e (2) podem estarcomercialmente disponíveis, ou podem ser produzidos de acordocom métodos conhecidos ou de acordo com os métodos descritosnos exemplos, ou de acordo com os métodos similares a isso,opcionalmente como combinados apropriadamente.

Método de Produção B

<formula>formula see original document page 31</formula>

Em que M é um átomô de metal orgânico ordinário; RP é umátomo de hidrogênio ou um grupo imino-protetor; Et, M, Me,Rlp e R2p têm os mesmos significados como acima.

0 grupo imino-protetor para Rp é, por exemplo,preferivelmente um grupo benzila, um grupo parametoxibenzilaum grupo terc-butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila.

0 método de produção B é um método para a produção de umcomposto de fórmula (II-I) .

De acordo com este método de produção, o composto defórmula (II-I) pode ser produzido pela reação de um compostode fórmula (1) e um derivado de hidrazina de fórmula (8), napresença de uma base, então hidrolisando o compostoresultante e ciclizando-lhe para obter um composto de fórmula(9), e, posteriormente, reagindo o composto (9) com umcomposto de metal orgânico de fórmula (10), na presença de umcatalisador para, assim, introduzir um grupo de R2p dentrodeste para obter um composto (5), e, finalmente, oxidando ogrupo metiltio no composto (5) em um grupo metilsuifonila.

Na etapa de reação do composto de fórmula (1) e oderivado de hidrazina da fórmula (8), na presença de umabase, em geral, a quantidade de derivado de hidrazina (8) aser usada pode ser de 0,5 mol para uma quantidade molarexcessiva, preferivelmente de uma quantidade equimolar a 1,5mol relativa a um mol do composto (1).

A reação pode ser realizada geralmente na presença deuma base orgânica, tais como, trietilamina,diisopropiletilamina, piridina, 4-dimetilaminopiridina ou umabase inorgânica, tais como hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidrogenocarbonato de sódio, em um solvente inerte como ocloreto de metileno, clorofórmio, tetrahidrofurano, éteretilico, benzeno, tolueno, dimetilformamida ou solventemisturados dos mesmos.

Em geral, a quantidade da base a ser usada épreferivelmente de uma quantidade equimolar a uma quantidademolar excessiva relativa a um mol do composto (1) . Quando abase é liquida, a base pode servir também como um solvente.

A temperatura de reação pode ser geralmente de -78°C a200°C, preferivelmente de 20°C a 100°C.

O tempo de reação pode ser geralmente de 5 minutos a 7dias, preferivelmente de 8 horas a 24 horas.

Para a etapa de hidrolisação o composto obtido na reaçãoacima aplicável é um método de hidrólise de carboxilatos porsi bem conhecido no campo da química orgânica. Em geral, emum solvente, tal como, metanol, etanol, tetrahidrofurano,dioxano, água ou solvente misturados dos mesmos, o compostopode ser processado com um ácido, tal como, ácido clorídricoou ácido sulfúrico ou com uma base, tal como, hidróxido desódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio.

Em geral, a temperatura de reação é preferencialmente de50°C até o ponto de ebulição do solvente utilizado na reação,e, em geral, o tempo de reação é preferivelmente de 1 hora a48 horas.

Após a hidrólise, o composto resultante é ciclizado paraproduzir o composto (9) . Por isso, a reação liquida pode setornar acidica após a hidrólise, em seguida a ciclização podeacontecer como tal. No caso em que a ciclização não acontece,então, o composto hidrolisado pode ser refluxado sob calor napresença de anidrido acético ou o composto hidrolisado podeser processado com cloreto de tionila para alcançar aciclização pretendida do composto.

Na ciclização com anidrido acético, a quantidade deanidrido acético a ser usada é preferencialmente umaquantidade molar excessiva e o tempo de reação é, em geral,preferencialmente de 1 hora a 48 horas.

No caso onde o composto hidrolisado é processado comcloreto de tionila, a quantidade de cloreto de tionila a serutilizada é preferencialmente uma quantidade molar excessivae o tempo de reação é, em geral, preferencialmente de 1 horaa 48 horas.

A etapa de reação do composto (9) com o composto demetal orgânico de fórmula (10), na presença de um catalisadorpara, deste modo, introduzir um grupo de R2p dentro destepara produzir o composto (5) pode ser obtida usando umcomposto halogenado tendo um grupo de R2p no lugar docomposto de metal orgânico de fórmula (10) . Quando um dessescompostos halogenados é usado, então, o catalisador épreferivelmente um complexo de iodeto de cobre (I)-diamina.

A etapa de oxidação do grupo metiltio no composto (5)para produzir o composto (II-I) pode ser obtida da mesmamaneira como para a etapa de oxidação do grupo metiltio nocomposto (5) para produzir o composto (II-I) na produção dométodo A.O composto de fórmula (8) pode estar comercialmentedisponível ou pode ser produzido de acordo com métodosconhecidos ou de acordo com os métodos descritos nosExemplos, ou de acordo com os métodos similares do mesmo,opcionalmente como devidamente combinado.

Os exemplos dos testes farmacêuticos para os compostosda invenção são mostradas abaixo.

Teste farmacêutico 1 (Quinase Weel - Efeito inibitório)

(1) Purificação da quinase Weel:

Um cDNA de quinase WeeL com glutationa-S-transferase(GST) fundido no terminal amino deste foi inserido dentro deum vetor de expressão baculovírus para construir umbaculovírus recombinante, com o qual as células de umalinhagem celular de inseto Sf9 foram infectadas para uma altaexpressão das mesmas. As células infectadas foram recuperadase solubilizadas e, em seguida, a proteína quinase Weelmarcada por GST foi absorvida por uma coluna glutationa eeluída a partir da coluna com glutationa, e a fração ativafoi dessalinizada em uma coluna de dessalinização para daruma enzima purificada.

(2) Determinação de atividade da quinase WeeL:

Na determinação da atividade da quinase WeeL, umpeptídeo sintético, Poli(Lis, Tír) Hidrobrometo (LísrTir(4:1)) comprado da Sigma foi utilizado como substrato.

A quantidade da mistura de reação foi de 21,1 μL; e acomposição do tampão de reação foi de 50 mM de tampão Tris-HCl (pH 7,4)/10 mM de cloreto de magnésio/1 mM deditiotreitol. A quinase Weel purificada, 2,5 pg dosubstratato de peptídeos, 10 μΜ de adenosina trifosfato (ATP)não-marcada e 1 pCi de ATP marcada-[γ-33Ρ] (2500 Ci/mmol oumais) foram adicionados a este, e incubados a 30°C durante 30minutos. Em seguida, 10 yL de 350 mM de tampão fosfato foramadicionados à mistura de reação para interromper a reação. 0substrato de peptídeo foi absorvido por uma placa de 96 poçosde filtro de papel P81, em seguida lavado rapidamente com 130mM de tampão de fosfato e sua radioatividade foi contada comum contador de cintilação líquido. 0 ATP marcado-[γ-33Ρ] foicomprado da Amersham Bioscience.

Para adicionar o composto de teste para o sistema dereação, o composto foi diluído com dimetilsulfóxido (DMSO)para preparar uma série de diluições. 1,1 yL de cada diluiçãofoi adicionado ao sistema de reação. Como um controle, 1,1 pLde DMSO foi adicionado ao sistema de reação.

Tal como na Tabela 1, os compostos da invenção exibemuma excelente atividade inibitória-Weel.

<table>table see original document page 35</column></row><table>

Teste Farmacêutico 2 (crescimento tumoral-efeito inibitório)

Células cancerígenas do cólon humano WiDr (obtidas apartir ATCC) foram implantadas na região subcutânea da partede trás de ratos nus F344/N Jcl. Oito dias após aimplantação, gemcitabina (50 mg/Kg, injeção Gemzar, Eli-Lilly) foi administrada a eles por via intravenosa, e depoisde 24 horas, um composto de teste foi dissolvido em umsolvente (5% de glicose), e dados a eles através de contínuainjeção intravenosa por 8 horas. 0 volume de tumor (0,5 χ(maior diâmetro) χ (menor diâmetro)2) foi determinado no dia0, 3, 6, 10 e 13. Dia 0 significa o dia em que foiadministrado gemcitabina. 0 volume de tumor relativo é umvalor relativo, como calculado na base do volume de tumor de1 no dia 0. O percentual de crescimento tumoral (% T/C) foiobtido de acordo com a seguinte fórmula:

Quando a mudança de volume de tumor a partir do dia 0 nogrupo submetido à administração composto de teste for maiordo que 0 (> 0) :

% T/C = [ (mudança de volume de tumor no composto de teste nosdias 3, 6, 10, 13)/(mudança do volume de tumor no controlenos dias 3, 6, 10, 13)] χ 100.

Quando a mudança de volume de tumor a partir do dia 0 nogrupo submetido à administração de composto de teste formenor do que 0 (<0):

% T/C = [ (mudança de volume de tumor no composto de teste nosdias 3, 6, 10, 13)/(mudança de volume de tumor nos compostosteste no dia 0)] χ 100.

Os dados do efeito inibidor de crescimento de tumor sãoapresentados na Tabela 2.

Tabela 2

<table>table see original document page 36</column></row><table>

Administração de Gemcitabina reduziu a porcentagem docrescimento tumoral, mas quando Gemcitabina é combinada com ocomposto da invenção, então, a porcentagem do crescimentotumoral foi ainda mais reduzida. Em particular, no grupo ondea dose química foi elevada, os animais apresentaram involuçãotumoral.

Como mencionado acima, os compostos da invenção emcombinação com outro agente anticancerigeno aumentou o efeitodo outro agente anticancerigeno.Teste Farmacêutico 3 (Método de determinação da potência dadroga com efeito de sensibilização celular (radiações (raio-X) )

a) Reagentes:

Soro fetal bovino (FBS) foi obtido a partir de Morgate;meio RPMI 1640 e 0,25% de EDTA tripsina foram de Invitrogen;kit de reagente DNA cycle test plus foi de Becton Dickinson,e filtro de rede de náilon foi de Millipore.

b) Células:

Células cancerígenas pulmonares de células não pequenas(NCI-H12 99) humanas foram obtidos da ATCC.

c) Método de determinação do efeito:

Células NCI-H1299 foram suspensas em meio RPMI 1640 comadição de FBS a 10% e a suspensão celular foi aplicada a uma placa plástica processada por Nunclondelta de 6 poçoscomprada da Nunc, em uma quantidade de 100.000células/2ml/poço, e incubada durante a noite toda em 5% deC02-95% de ar a 37°C. Usando M-150WE da Softex, as célulasforam irradiadas com 5000 R raio-X, e, em seguida, incubadasnovamente em 5% de C02-95% de ar a 37 0C durante 16 horas. Umcomposto de teste foi gradativamente diluído com DMSO, eaplicado a uma placa com as células processadas por raio-Xsemeadas nesta, em uma quantidade de 2 yL. Este foi incubadoem 5% de C02-95% de ar a 37°C durante 8 horas, e, em seguida, a cultura foi parcialmente retirada. 0,25% de tripsina foiadicionado às células remanescentes na placa, em umaquantidade de 600 μί, e estaticamente mantidas em temperaturaambiente para preparar uma única suspensão celular. A únicasuspensão celular e a cultura anteriormente preparada foram misturadas para cada amostra, em seguida centrifugadas, e osobrenadante foi removido. A amostragem foi assim completada.A amostra foi suspensa em um tampão (1 mL) de teste de cicloplus kit de reagente de DNA, e congelada e armazenada a -80°C. A amostra armazenada foi descongelada na data do teste, centrifugada e o sobrenadante foi removido, e este foisuspenso na solução A de teste de ciclo plus (250 μL) ,deixada esteticamente em temperatura ambiente por 10 minutose, em seguida, a solução B (150 pL) foi adicionada a este emais adicionalmente mantida estaticamente em temperaturaambiente por 10 minutos. Em seguida, a solução C (150 pL) foiadicionada a este, estaticamente mantida a 40C durante 10minutos e, em seguida, filtrada através de filtro de rede denáilon para, desta maneira, completar a coloração de DNA.Usando um calibrador FACS de Becton Dickinson, a quantidadede DNA em cada célula foi quantitativamente determinada deacordo com um processo FACS, e a proporção das células quecausaram fragmentação do DNA foi determinada.

Tabela 3

<table>table see original document page 38</column></row><table>

Como na Tabela 3, o composto da invenção tem umaexcelente fragmentação de DNA-efeito de indução para célulascancerígenas derivadas de humanos (NCI-H1299)

Como mencionado acima, o composto da invenção emcombinação com raio-X aumentou o efeito do raio-X.

Os compostos de fórmula (I) podem ser administrados oralou parenteralmente, e depois formulados em preparaçõesadequadas para tais modos de administração, os compostospodem ser utilizados como composições farmacêuticas e agentesanticancerígenos.

0 termo "câncer", tal como denominado nesta descriçãoinclui vários carcinoma e sarcoma e inclui câncer sólido ecâncer hematopoiético. 0 câncer sólido como aqui referidoinclui, por exemplo, tumor cerebral, câncer cervicocerebral,câncer esofágico, câncer da tiróide, câncer de pequenascélulas, câncer de células não pequenas, câncer da mama,câncer pulmonar, câncer do estômago, câncer da vesículabiliar/ducto biliar, câncer de fígado, câncer pancreático,câncer de cólon, câncer de reto, câncer de ovário,coriocarcinoma, câncer do corpo uterino, cânceruterocervical, câncer renal pelvis/ureter, câncer da bexiga,câncer de próstata, câncer de pênis, câncer dos testículos,câncer fetal, tumor de Wilms, câncer de pele, Melanomamaligno, neuroblastoma, osteossarcoma, tumor de Ewing,sarcoma de parte mole. Por outro lado, o câncer hematopoéticoinclui, por exemplo, leucemia aguda, leucemia linfáticacrônica, leucemia mielocítica crônica, policitemia vera,linfoma, mieloma múltiplo, linfoma de Hodgkin, linfoma não- Hodgkin.

0 termo "tratamento de câncer", tal como denominadonesta descrição significa que um agente anticancerígeno éadministrado a um caso de câncer, de modo a inibir ocrescimento das células cancerígenas no caso.Preferencialmente, o tratamento resulta na regressão docrescimento do câncer, ou seja, reduz o tamanho de um câncerdetectável. Mais preferencialmente, o tratamento resulta nocompleto desaparecimento do câncer

Os compostos da invenção são esperados para seremeficazes especialmente para câncer sólido humano. 0 câncersólido humano inclui, por exemplo, câncer cerebral, câncercervicocerebral, câncer esofágico, câncer da tireóide, câncerde pequenas células, câncer de células não tão pequenas,câncer de mama, câncer pulmonar, câncer de estômago, câncer vesícula da bilíar/ducto bíliar, câncer hepático, câncerpancreático, câncer de cólon, câncer do reto, câncer deovário, coriocarcinoma, câncer do corpo uterino, cânceruterocervical, câncer da ureter/pélvis renal, câncer dabexiga, câncer de próstata, câncer do pênis, câncer dostestículos, câncer fetal, câncer de Wilms, câncer de pele,melanoma maligno, neuroblastoma, osteosarcoma, tumor deEwing, sarcoma da parte macia, leucemia aguda, leucemialinfática crônica, leucemia mielocítica crônica, linfoma deHodgkin.

A composição farmacêutica e o agente anticancerígeno dainvenção podem conter um diluente ou veículofarmaceuticamente aceitável. Aqui, o "diluente ou veiculofarmaceuticamente aceitável", refere-se a excipientes [porexemplo, gorduras, cera de abelha, polióis semi-sólidos elíquidos, óleos hidrogenados ou naturais, etc.]; água (porexemplo, água destilada, especialmente água destilada parainjeção, etc.), soro fisiológico, álcool (por exemplo,etanol), glicerol, polióis, solução aquosa de glicose,manitol, óleos vegetais, etc.); aditivos [por exemplo, agenteprorrogador, agente desintegrante, aglutinante, lubrificante,agentes umectantes, estabilizante, emulsificante,

dispersante, conservante, adoçante, corante, agentearomatizante ou condimentar, agente concentrante, diluente,substância tampão, agente solubilizante ou solvente, químicospara alcançar efeito de estocagem, sal para modificar apressão osmótica, agente de revestimento ou antioxidante], esimilares.

Com relação a cada preparação da composição farmacêuticae do agente anticancerígeno da invenção, várias formas depreparação podem ser selecionadas, e os exemplos destasincluem preparações orais, como comprimidos, cápsulas, pós,grânulos ou líquidos ou preparações parenterais líquidasesterilizadas, tais como, soluções ou suspensões,supositórios, pomadas e similares.

Preparações sólidas podem ser preparadas na forma decomprimido, cápsula, gránulo e pó, sem quaisquer aditivos, oupreparadas usando veículos apropriados (aditivos). Exemplosde tais veículos (aditivos) podem incluir sacarídeos, talcomo, lactose ou glicose, amido de milho, de trigo ou dearroz; ácidos graxos, tais como, o ácido esteárico; saisinorgânicos, tais como, aluminato metasilicato de magnésio ouanidro fosfato de cálcio, polímeros sintéticos, tais como,polivinilpirrolidona ou polialquileno glicol; álcoois, taiscomo, álcool estearílico ou álcool benzílico; derivadossintéticos de celulose, tais como, metilcelulose,carboximetilcelulose, etilcelulose ouhidroxipropilmetilcelulose; e outros aditivosconvencionalmente usados, tais como, gelatina, talco, óleovegetal e goma arábica.

Estas preparações sólidas, tais como comprimidos,cápsulas, granulados e pós podem geralmente conter, porexemplo, 0,1 a 100% em peso, e de preferência 5 a 98% empeso, dos compostos da Fórmula (!) acima como um ingredienteativo, baseado no peso total da preparação.

Preparações líquidas são produzidas na forma desuspensão, xarope, injeção e infusão por gotejamento (fluidointravenoso) usando aditivos convencionalmente apropriadosusados em preparações líquidas, tais como água, álcool ou umderivado de óleo de planta, tal como, óleo de soja, óleo deamendoim e óleo de gergelim.

Em particular, quando a preparação é administradaparenteralmente em uma forma de uma injeção intramuscular,injeção intravenosa ou injeção subcutânea, solvente oudiluente adequado podem ser exemplificados pela águadestilada por injeção, uma solução aquosa de cloridrato delidocaína (por injeção intramuscular), soro fisiológico,solução aquosa de glicose, etanol, polietileno glicol,propileno glicol, líquidos para injeção intravenosa (porexemplo, uma solução aquosa de ácido cítrico, citrato desódio e similares) ou uma solução eletrolítica (para infusãopor gotejamento intravenoso e injeção intravenosa) ou umasolução mista dos mesmos.

Tal injeção pode estar em uma forma de uma soluçãodissolvida preliminarmente, ou em uma forma de pó per se oupó associado a um veículo adequado (aditivo) em que édissolvido no momento do uso. A injeção líquida pode conter,por exemplo, 0,1 a 10% em peso de um ingrediente ativobaseado no peso total da preparação.

Preparações líquidas tais como suspensão ou xarope paraadministração oral podem conter, por exemplo, 0,1 a 10% empeso de um ingrediente ativo baseado no peso total dapreparação.

A preparação pode ser preparada por uma pessoa que tenhaconhecimento versado na técnica de acordo com os métodosconvencionais ou técnicas comuns. Por exemplo, uma preparaçãopode ser realizada, se a preparação for uma preparação oral,por exemplo, misturando uma quantidade adequada dos compostosda invenção com uma quantidade adequada de lactose epreenchendo essa mistura dentro de cápsulas duras de gelatinaque são adequadas para administração oral. Por outro lado,·apreparação pode ser realizada, se a preparação que contiveros compostos da invenção for uma injeção, por exemplo,misturando uma quantidade adequada dos compostos da invençãocom uma quantidade adequada de salina fisiológica 0,9% epreenchendo esta mistura em frascos para injeção. -

Os compostos da invenção podem ser processados,opcionalmente como combinado com qualquer outro agenteutilizado para o tratamento de vários cânceres ou comradioterapia. Os ingredientes individuais para cadacombinação podem ser administrados em horários diferentes ouao mesmo tempo como preparações divididas ou única preparaçãodurante o período de tratamento. Assim sendo, a invenção deveser interpretada, de modo a incluir todos os modos deadministração ao mesmo tempo ou em tempos diferentes, e aadministração nesta invenção deve ser interpretada assim. 0escopo da combinação dos compostos da invenção e qualqueroutro agente útil para as doenças acima mencionadas devemincluir, em princípio, toda e qualquer combinação destes comtodo e qualquer agente farmacêutico útil para o tratamentodas doenças acima mencionadas.

Terapia por radiação por si própria significa um métodocomum no campo do tratamento do câncer. Para terapia porradiação, são empregadas varias radiações, tais como, raio-X,raio-γ, raio nêutron, feixe de elétrons, feixe de prótons; efontes de radiação. Na terapia de radiação mais popular, umacelerador linear é usado para irradiação com radiaçõesexternas, raio-γ.

Os compostos da invenção podem ser combinados comterapia de radiação para reforçar o efeito terapêutico naterapia de radiação e os compostos podem ser, portanto,úteis, tal como um sensibilizador de radiação no campo dotratamento do câncer.

Outro aspecto dos compostos da invenção é que oscompostos também são úteis como um sensibilizador paraquaisquer outros agentes anticancerigenos no campo dotratamento de câncer

Os compostos da invenção podem ser combinados comterapia de radiação e/ou combinados com outros agentesanticancerigenos descritos abaixo em seu uso para tratamentode câncer.

"Sensibilizadores" para terapia de radiação ou agenteanticancerigeno como denominado aqui é compreendido paraindicar um agente clinico que, quando utilizado comocombinado com radioterapia de radiação e/ou quimioterapia,com um agente anticancerigeno pode aditivamente ousinergisticamente aumentar o efeito terapêutico da terapia deradiação e/ou quimioterapia.

Os agentes a estarem nas preparações combinadas dainvenção podem tem qualquer forma selecionada de qualquermaneira e eles podem ser produzidos da mesma maneira comopara as preparações acima mencionadas. 0 agente combinadocompreendendo o composto da invenção e algum outro agenteanticancerigeno pode ser facilmente produzido por qualquer versado de acordo com os métodos comuns ou técnicasconvencionais.

A combinação acima mencionada inclui não só ascomposições da invenção que contêm outra substância ativa,mas também aquelas que contêm duas ou mais substânciasativas. Existem muitos exemplos da combinação entre acomposição da invenção e uma ou duas ou mais substânciasativas selecionadas entre os remédios para as doenças acimamencionadas.

Os agentes a serem combinados com as composiçõesincluem, por exemplo, um agente anticancerigeno selecionadodo grupo consistindo em agentes de alquilaçãoanticancerigenos, antimetabólitos anticancerígeno,

antibióticos anticancerigenos, agentes anticancerigenosderivados de plantas, compostos de coordenação platinadosanticancerigenos f anticancerígeno derivados de camptotecina,anticancerigenos inibidores de tirosina quinase, anticorposmonoclonais, interferons, modificadores da resposta biológicae outros agentes anticancerigenos, bem como saisfarmaceuticamente aceitáveis ou éster(s) dos mesmos.

0 termo "agente de alquilação anticancerígeno", comoutilizado no presente relatório refere-se a um agente dealquilação tendo atividade anticancerígena e o termo "agentede alquilação" aqui geralmente refere-se a um agente dando umgrupo alquila em uma reação de alquilação em que um átomo dehidrogênio de um composto orgânico é substituído com um grupoalquila. 0 termo "agente de alquilação anticancerígeno" podeser exemplificado por N-óxido de mostarda de nitrogênio,ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano, busulfano,mitobronitol, carboquone, tiotepa, ranimustina, nimustina,temozolomida ou carmustina.

O termo "antimetabólitos anticancerigenos", . comoutilizado neste relatório refere-se a um antimetabólito tendoatividade anticancerígena, e o termo "antimetabólito" aqui,inclui, em um amplo sentido, substâncias que perturbem ometabolismo normal e substâncias em que inibem o sistema detransferência de elétrons para evitar a produção deintermediários ricos em energia, devido à sua similaridadeestrutural ou funcional para metabólitos que são importantespara os organismos vivos (tais como, vitaminas, coenzimas,aminoácidos e sacarídeos). O termo "antimetabólitoanticancerígeno" pode ser exemplificado por metotrexato, 6-mercaptopurina riboside, mercaptopurina, 5-fluorouracil,tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, citarabinaocfosfato, enocitabina, S-l, gemcitabina, fludarabina oupemetrexed dissódio, e os preferidos são citarabina,gemcitabina e similares.O termo "antibiótico anticancerigeno", como utilizadoneste relatório refere-se a um antibiótico tendo atividadeanticancerigena, e "antibiótico" aqui inclui substâncias quesão produzidas por microorganismos e inibem o crescimentocelular e outras funções de microrganismos e de outrosorganismos vivos. 0 termo "antibiótico anticancerigeno" podeser exemplificado por actinomicina D, doxorrubicina,daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina, peplomicina,mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina, epirrubicina,zinostatina estimalamero, idarubicina, sirolimus ouvalrubicina, e os preferidos são doxorrubicina, mitomicina Ce similares.

O termo "agente anticancerigeno derivado de plantas",como utilizado neste relatório inclui compostos tendoatividades anticancerigenas que se originam a partir deplantas, ou compostos preparados aplicando modificaçãoquímica dos compostos precedentes. O termo "agenteanticancerigeno derivado de plantas" pode ser exemplificadopor vincristina, vinblastina, vindesina, etoposida,sobuzoxana, docetaxel, paclitaxel e vinorelbina, e ospreferidos são etoposida e similares.

O termo "derivado de camptotecina anticancerigeno"conforme usado neste relatório refere-se aos compostos quesão estruturalmente relacionados à camptotecina e que inibemo crescimento da célula cancerígena, incluindo camptotecinaper se. O .termo "derivado de camptotecina anticancerigeno"não é particularmente limitado a, mas pode ser exemplificadopor camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, topotecano,irinotecano ou aminocamptotecina-9, com camptotecina sendopreferida. Além disso, irinotecano é metabolizado in vivo eexibe efeitos ant!cancerígenos como SN-38. Acredita-se que omecanismo de ação e as atividades dos derivados decamptotecina são praticamente os mesmos que os dacamptotecina (por exemplo, Nitta, et al., Gan to KagakuRyohor 14, 850-857 (1987)).O termo "composto de coordenação de platinaanticancerígeno", como utilizado neste relatório refere-se aum composto de coordenação de platina tendo atividadeanticancerígena' e o termo "composto de coordenação deplatina" aqui se refere a um composto de coordenação deplatina que fornece platina em forma de ions. Compostos deplatina preferidos incluem cisplatina; cis-diaminadiaquoplatina-ion (II); cloro(dietilenotriamina)-platina(II)cloreto; dicloro (etilenodiamina)-platina (II);diamina(1,1-ciclobutanodicarboxilato)platina (II)(carboplatina); Espiroplatino; iproplatino; diamina(2-etilmalonato)platina(11); etilenodiaminamalonatoplatina (II);aqua(1,2-diaminodiciclohexano)sulfatoplatina (II); aqua (1,2-diaminodiciclohexano)malonatoplatina (II); (1,2-diaminociclohexano)malonatoplatina (II); (4-carboxifitalato)(1,2-diaminociclohexano)platina(II); (1, 2-diaminociclohexano)-(isocitrato)platina(II); (1, 2-diaminociclohexano)oxalatoplatina(II); ormaplatina; tetraplatina; carboplatina,nedaplatina e oxaliplatino, e o preferido é cisplatina. Alémdisso, outros compostos de coordenação de platinaanticancerigenos mencionados neste relatório são conhecidos eestão disponíveis comercialmente e/ou produzíveis por umapessoa versada nas técnicas convencionais.

O termo "inibidor de tirosina quinase anticancerígeno", como utilizado neste relatório refere-se a um inibidor detirosina quinase tendo atividade anticancerígena e o termo"inibidor de tirosina quinase" aqui refere-se a umasubstância química de inibição de "tirosina quinase" quetransfere um grupo γ-fosfato do ATP para um grupo hidroxilade uma tirosina específica na proteína. 0 termo "inibidor detirosina quinase anticancerígeno" pode ser exemplificado porgefitinib, imatinib ou erlotinib.

O termo "anticorpos monoclonais", conforme utilizadoneste relatório, que também é conhecido como anticorpo clonalúnico, refere-sé a um anticorpo produzido por uma célulaprodutora de anticorpo monoclonal, e exemplos do mesmoincluem cetuximab, bevacizumab, rituximab, alemtuzumab etrastuzumab.

O termo "interferon", como utilizado neste relatóriorefere-se a um interferon com atividade anticancerigena, e éuma glicoproteina tendo um peso molecular de cerca de 20.000,que é produzido e secretado por principalmente célulasanimais sobre infecção viral. Não tem somente efeito deinibir o crescimento viral, mas também vários mecanismosimuno efetores incluindo a inibição do crescimento de células(em particular, células tumorais) e o melhoramento daatividade de célula killer natural, sendo, assim designadocomo um tipo de citocina. Exemplos de "interferon" inclueminterferon α, interferon a-2A, interferon α-2b, interferon β,interferon γ-la e interferon γ-n1.

O termo "modificador da resposta biológica", comoutilizado neste relatório é a chamado de modificador deresposta biológica ou BRM e é geralmente o termo genéricopara as substâncias ou drogas para modificação dos mecanismosde defesa dos organismos vivos ou respostas biológicas, taiscomo, sobrevivência, crescimento ou diferenciação de tecidoscelulares, a fim de direcioná-los a serem utilizadas contra otumor individual, infecções ou outras doenças. Exemplos de"modificador de resposta biológica" incluem krestina,lentinana, sizofirano, picibanil e ubenimex.

O termo "outro agente anticancerígeno" como utilizadoneste relatório refere-se a um agente anticancerígeno que nãopertence a qualquer das situações acima descritas de agentestendo atividades anticancerígenas. Exemplos de "outro agenteanticancerígeno" incluem mitoxantrona, L-Asparaginase,procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida, pentostatina,tretinoína, alefacept, darbepoetina alfa, anastrozol,exemestana, bicalutamida, leuprorelina, flutamida,

fulvestrante, pegaptanib octasódico, denileuquina diftitoxi,aldesleuquina, tirotropina alfa, trióxido de arsênico,bortezomib, capecitabina, e goserelina.

Os termos acima descritos "agente de alquilaçãoanticancerigeno", "antimetabólito anticancerigeno","antibiótico anticancerigeno", "agente anticancerigenoderivado de planta", "composto de coordenação de platinaanticancerigeno", "derivados de camptotecinaanticancerigeno", "inibidor da tirosina quinaseanticancerigeno", "anticorpo monocional", "interferon","modificador de resposta biológica" e "outro agenteanticancerigeno" são todos conhecidos e encontram-sedisponíveis comercialmente ou produzíveis por uma versada natécnica através de métodos conhecidos per se ou por métodosconvencionais e bem-conhecidos. O processo de preparação degefitinib é descrito, por exemplo, na patente US No.5.770.599; o processo de preparação do cetuximab é descrito,por exemplo, no WO 96/40210, o processo de preparação debevacizumab é descrito, por exemplo, no WO 94/10202, oprocesso para preparação do oxaliplatino é descrito, porexemplo, nas patentes US n°s 5.420.319 e 5.959.133; oprocesso de obtenção da gemcitabina é descrito, por exemplo,nas patentes US n°s. 5.434.254 e 5.223.608; e o processo depreparação da camptotecina é descrito na patente US n°s5.162.532, 5.247.089, 5.191.082, 5.200.524, 5.243.050 e5.321.140; o processo de preparação de irinotecano édescrito, por exemplo, na patente US No. 4.604.463; oprocesso para a preparação de topotecan é descrito, porexemplo, na patente US No. 5.734.056; o processo depreparação do temozolomida é descrito, por exemplo, no JP-BN.° 4-5029; e o processo de preparação de rituximab édescrito, por exemplo , no JP-W No. 2-503143.

Os agentes de alquilação anticancerigenos mencionadosacima estão disponíveis comercialmente, como exemplificadopelos seguintes: mostarda de nitrogênio de N-óxido daMitsubishi Pharma Corp como Nitromin (nome comercial),ciclof osf amida da Shionogi & Co., Ltd. como Endoxan (nomecomercial), ifosfamida da Shionogi & Co., Ltd. como Ifomide(nome comercial) ; melfalano da GlaxoSmithKline Corp comoAlkeran (nome comercial); busulfano da Takeda PharmaceuticalCo., Ltd. como Mablin (nome comercial); mitobronitol deKyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como Myebrol (nomecomercial); carboquono da Sankyo Co., Ltd. como Esquinon(nome comercial); tiotepa da Sumitomo Pharmaceutical Co.,Ltd. como Tespamin (nome comercial); ranimustina daMitsubishi Pharma Corp como Cymerin (nome comercial);nimustina pela Sankyo Co. Ltda., como Nidran (nomecomercial); temozolomida da Schering Corp como Temodar (nomecomercial); carmustina da Guilford Pharmaceuticals Inc. comoGliadel Wafer (nome comercial).

Os antimetabólitos anticancerigenós estão disponíveiscomercialmente, como exemplificado pelos que seguem:metotrexato pela Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. comometotrexato (nome comercial); 6-mercaptopurina riboside pelaAventis Corp como Thioinosine (nome comercial);mercaptopurina pela Takeda Pharmaceutical Co Ltda., comoLeukerin (nome comercial), 5-fluorouracil pela Kyowa HakkoKogyo Co., Ltd. como 5-FU (nome comercial); tegafur pelaTaiho Pharmaceutical Co., Ltd. como Futraful (nomecomercial); doxifluridina pela Nippon Roche Co Ltda., comoFurutulon (nome comercial); carmofur pela YamanouchiPharmaceutical Co., Ltd. como Yamafur (nome comercial);citarabina pela Nippon Shinyaku Co., Ltd. como Cylocide (nomecomercial); citarabina ocfosfato pela Nippon KAYAKU Co., Ltd.como Strasid (nome comercial); enocitabina pela Asahi KaseiCorp como Sanrabin (nome comercial); S-I pela TaihoPharmaceutical Co., Ltd. como TS-I (nome comercial);gemcitabina pela Eli Lilly & Co. como Gemzar (nomecomercial); fludarabina pela Nippon Schering Co., Ltd. comoFludara (nome comercial); e pemetrexed disódico pela EliLilly & Co. como Alimta (nome comercial).

Os antibióticos anticancerigenós acima mencionados estãodisponíveis comercialmente, como exemplificado pelos queseguem: actinomicina D de Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. comoCosmegen (nome comercial); doxorrubicina de Kyowa Hakko KogyoCo., Ltd. como adriacin (nome comercial); daunorrubicina deMeiji Seika Kaisha Ltd. como Daunomycin (nome comercial);neocarzinostatina de Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. comoNeocarzinostatin (nome comercial); bleomicina pela NipponKAYAKU Co., Ltd. como Bleo (nome comercial); pepromicina deNippon KAYAKU Co, Ltd como Pepro (nome comercial); mitomicinaC de Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltda., como Mitomicina (nomecomercial); aclarubicina de Yamanouchi Pharmaceutical Co.,Ltd. como Aclacinon (nome comercial); pirarubicina de NipponKAYAKU Co., Ltd. como Pinorubicin (nome comercial),epirrubicina de Pharmorubicin Corp. como Pharmorubicin (nomecomercial) ; zinostatina estimalamero pela YamanouchiPharmaceutical Co., Ltd. como Smancs (nome comercial);idarubicina pela Pharmacia Corp como Idamycin (nomecomercial), sirolimus pela Wyeth Corp como Rapamune (nomecomercial) e valrubicina pela Antra Pharmaceuticals Inc comoValstar. (nome comercial).

Os agentes anticancerigenos derivados de plantasmencionados acima estão comercialmente disponível, tal comoexemplificado pelos que seguem: vincristina pela Shionogi &Co., Ltd. como Oncovin (nome comercial); vinblastina pelaKyorin Pharmaceutical Co., Ltd. como vinblastina (nomecomercial); vindesine pela Shionogi & Co., Ltd. como Fildesin(nome comercial); etoposida pela Nippon KAYAKU Co., Ltd. comoLastet (nome comercial); sobuzoxana pela Zenyaku Kogyo Co.,Ltd. como Perazolin (nome comercial), docetaxel pela AventisCorp como Taxsotere (nome comercial); paclitaxel pelaBristol-Myers Squibb Co. como Taxol (nome comercial); evinorelbina pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como Navelbine(nome comercial).

Os compostos de coordenação de platina anticancerigenosacima mencionados estão disponíveis comercialmente, comoexemplificados pelos que seguem: cisplatina pela NipponKAYAKU Co., Ltd. como Randa (nome comercial); carboplatinapela Bristol-Myers Squibb Co. como Paraplatin (nomecomercial); nedaplatina pela Shionogi & Co., Ltd. como Aqupla(nome comercial); e oxaliplatina pela Sanofi-Synthelabo Co.como Eloxatin (nome comercial).

Os derivados de camptotecina anticancerigenosmencionados acima estão comercialmente disponível, tal comoexemplificado pelos que seguem: irinotecano pela YakultHonsha Co., Ltd. como Campto (nome comercial).; Topotecanopela GlaxoSmithKline Corp como Hycamtin (nome comercial) ecamptotecina pela Aldrich Chemical Co . Inc., USA

Os inibidores da tirosina quinase anticancerigenosmencionados acima estão disponíveis comercialmente, comoexemplificado pelos que seguem: gefitinib pela AstraZenecaCorp como Iressa (nome comercial); imatinib pela Novartis AGcomo Gleevec (nome comercial) e erlotinib pela OSIPharmaceuticals Inc. como Tarceva (nome comercial ).

Os anticorpos monoclonais acima mencionados estãodisponíveis comercialmente, como exemplificado pelos queseguem: cetuximab pela Bristol-Myers Squibb Co. como Erbitux(nome comercial); bevacizumab pela Genentech, Inc. comoAvastin (nome comercial), rituximab pela Biogen Idec Inc.como Rituxan (nome comercial); alemtuzumab pela Berlex Inc.como Campath (nome comercial) e trastuzumab pela ChugaiPharmaceutical Co., Ltd. como Herceptin (nome comercial).

Os interferons acima mencionados estão disponíveiscomercialmente, como exemplificado pelos que seguem:interferon α pela Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. comoSumiferon (nome comercial); interferon a-2A pela TakedaPharmaceutical Co., Ltd. como Canferon-A (nome comercial) ;interferon a-2b pela Schering-Plow Corp como intron A (nomecomercial); interferon β pela Moehida Pharmaceutical Co.,Ltd. como IFN3 (nome comercial); Interferon γ-la pelaShionogi & Co., Ltd. como Imunomax-γ (nome comercial) einterferon γ-ηΐ pela Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. comoOgamma (nome comercial).

Os modificadores de resposta biológica acima mencionadosestão disponíveis comercialmente, como exemplificado pelosque seguem: krestin pela Sankyo Co., Ltd. como krestin (nomecomercial); lentinan pela Aventis Corp como Lentinan (nomecomercial); sizofirano pela Kaken Saiyaku Co., Ltd . ComoSonifiran (nome comercial); picibanil pela ChugaiPharmaceutical Co., Ltd. como Picibanil (nome comercial) eubenimex pela Nippon KAYAKU Co., Ltd. como Bestatin (nomecomercial).

Outros agentes anticancerígenos mencionados acima estãodisponíveis comercialmente, como exemplificado pelos queseguem: mitoxantrona pela Wyeth Lederle Japan Ltda, comoNovantrone. (nome comercial); L-Asparaginase pela Kyowa HakkoKogyo Co., Ltd. como Leunase (nome comercial); procarbazinapela Nippon Roche Co. Ltd. como Natulan (nome comercial);dacarbazina pela Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. como dacarbazina(nome comercial) ; hidroxicarbamida pela Bristol-Myers SquibbCo. como Hydrea (nome comercial); pentostatina pela KagakuOyobi Kessei Ryoho Kenkyusho como Coforin (nome comercial) ;tretinoína pela Nippon Roche Co., Ltd. Como Vesanoid (nomecomercial); alefacept pela Biogen Idec Inc. como Amevive(nome comercial); darbepoetina alfa pela Amgen Inc. comoAranesp (nome comercial); anastrozol pela AstraZeneca Corp .Como Arimidex (nome comercial); exemestane pela Pfizer Inc.como Aromasin (nome comercial); bicalutamida pela AstraZenecaCorp como Casodex (nome comercial); leuprorelin pela TakedaPharmaceutical Co., Ltd. como Leuplin (nome comercial);flutamida pela Schering-Plow Corp . Como Eulexin (nomecomercial); fulvestrante pela AstraZeneca Corp como Faslodex(nome comercial); pegaptanib octasódico pela Gilead SciencesInc. como Macugen (nome comercial); denileucina diftitox pelaOntak Pharmaceuticals Inc como Ontak. (nomecomercial);aldesleucina: pela Chiron Corp como Proleukin (nomecomercial); tirotropina alfa pela Genzyme Corp como Thyrogen(nome comercial); trióxido de arsênico pela CellTherapeutics, Inc. como Trisenox (nome comercial); bortezomibpela Millennium Pharmaceuticals, Inc. como Velcade (nomecomercial); capecitabina pela Hoffmann-La Roche, Ltd. comoXeloda (nome comercial) e goserelina pela AstraZeneca Corpcomo Zoladex (nome comercial).A invenção também refere-se a um método para otratamento de câncer, que compreende administrar a um sujeitoem necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamenteeficaz, do composto da invenção ou o seu sal ou éster domesmo.

No processo de acordo com a invenção, a unidadeterapêutica preferida pode variar de acordo com, por .exemplo,a rota de administração do composto da invenção, o tipo decomposto da invenção utilizado, a forma de dosaqem docomposto da invenção utilizado; o tipo, a rota deadministração e a forma de dosagem de outros agentesanticancerigenos utilizados em combinação, bem como, o tipode célula a ser tratada, a condição do paciente, e similares0 melhor tratamento sobre as dadas condições pode serdeterminado por uma pessoa versada na técnica, com base noconjunto de unidade terapêutica convencional e/ou com base noconteúdo do presente relatório.

No processo de acordo com a invenção, a unidadeterapêutica para o composto da invenção pode variar de acordocom, especificamente, o tipo de composto utilizado, o tipo decomposição combinada, freqüência de aplicação e o localespecifico a ser tratado, seriedade da doença, idade dopaciente, diagnóstico do médico, o tipo de câncer ou similar.No entanto, como uma referência exemplificativa, a dosediária de um adulto pode estar dentro de uma faixa de, porexemplo, 1 a 1000 mg no caso da administração oral. No casode administração parenteral, preferivelmente administraçãointravenosa, e mais preferivelmente por infusão porgotejamento intravenoso, a dose diária pode estar dentro deuma faixa de, por exemplo, 1 a 100 mg/m2 (área de superfíciecorporal). Aqui, no caso de infusão por gotejamentointravenosa, a administração pode ser realizada continuamentepor, por exemplo, 1 a 48 horas. Além disso, a freqüência deadministração pode. variar, dependendo do método deadministração e sintomas, mas é, por exemplo, uma a cincovezes por dia. Alternativamente, periodicamente aadministração intermitente, tal como administração todos osdias, a administração de dois em dois dias ou similares podeser empregada, bem como, o método de administração. 0 períodode retirada da medicação, no caso de administraçãoparenteral, por exemplo, é de 1 a 6 semanas.

Embora a unidade terapêutica para outro agenteanticancerígeno utilizado em combinação com o composto dainvenção não é particularmente limitado, pode serdeterminado, se necessário, por uma pessoa versada no assuntoacordo com· a literatura conhecida. Como exemplos podem sercomo se segue.

A unidade terapêutica do 5-fluorouracila (5-FU) é talque, no caso da administração por via oral, por exemplo, 200a 300 mg por dia são administrados uma a três vezconsecutivamente, e no caso de injeção, por exemplo, de 5 a15 mg/kg por dia são administrados uma vez ao dia durante osprimeiros 5 dias consecutivos pela injeção intravenosa ouinfusão intravenosa por gotejamento e, em seguida, 5 a 7,5mg/kg administrados uma vez por dia por dia sim, dia não pelainjeção intravenosa ou infusão intravenosa por gotejamento (adose pode ser apropriadamente aumentada ou diminuída).

A unidade terapêutica de S-I (Tegafur, Gimestate eOstate de potássio) é tal que, por exemplo, a dose inicial(dose única) é definida para a seguinte quantidade padrão deacordo com a área de superfície corporal e é administrada porvia oral duas vezes ao dia, depois do café da manhã e depoisdo jantar, durante 28 dias consecutivos, seguidos da retiradada medicação por 14 dias. Isto é definido como um curso deadministração, em que é repetido. A quantidade padrão inicialpor unidade de área superficial corporal (equivalenteTegafur) é de 40 mg, em uma administração de uma áreainferior a 1,25 m2; 50 mg em uma administração para uma áreade 1,25 m2 a menos de 1,5 m2, 60 mg, em uma administraçãopara uma área de 1,5 m2 ou mais. Esta dose é aumentada oudiminuída adequadamente dependendo da condição do doente.A unidade terapêutica de gemcitabina é, por exemplo, 1 gcomo gemcitabine/m2 em uma administração, em que éadministrada por infusão intravenosa por gotejamento duranteum período de 30 minutos, e uma administração por semana écontinuada durante 3 semanas, seguida da retirada damedicação na quarta semana. Isto é definido como um curso deadministração, que é repetido. A dose apropriada é diminuídade acordo com a idade, sintoma ou de desenvolvimento deefeitos colaterais.

A unidade terapêutica para doxorrubicina (por exemplo,cloridrato de doxorrubicina) é tal que, por exemplo, no casoda injeção intravenosa de 10 mg (0,2 mg/kg) (títulos) sãoadministradoa uma vez ao dia por administração de uma picadavia intravenosa por 4 a 6 dias consecutivos, seguida daretirada de medicação por 7 a 10 dias. Isto é definido comoum curso de administração, que é repetido duas ou três vezes.Aqui, a dose total é de preferência 500 mg (títulos)/m2 (áreade superfície corporal) ou menos, e pode ser aumentada oudiminuída adequadamente dentro do intervalo.

A unidade terapêutica para etoposide é tal que, porexemplo, no caso de injeção intravenosa, 60 a 100 mg/m2 (áreade superfície corporal) são administrados por dia durante 5dias consecutivos, seguida de retirada de medicação por trêssemanas (a dose pode ser adequadamente aumentada oudiminuída). Isto é definido como um curso de administração,que é repetido. Entretanto, no caso da administração por viaoral, por exemplo, 175 a 200 mg por dia são administrados por5 dias consecutivos, seguida de retirada de medicação portrês semanas (a dose pode ser aumentada ou diminuídaadequadamente). Isto é definido como um curso deadministração, que é repetido.

A unidade terapêutica para o docetaxel (docetaxelhidratado) é de tal que, por exemplo, 60 mg como docetaxel/m2(área de superfície corporal) são administrados uma vez aodia por infusão por gotejamento intravenoso durante umperíodo de 1 hora ou mais, com um intervalo de 3 a 4 semanas(a dose pode ser aumentada ou diminuída adequadamente).

A unidade terapêutica para o paclitaxel é tal que, porexemplo, 210 mg/m2 (área de superfície corporal) sãoadministrados uma vez ao dia por infusão intravenoso porgotejamento durante um período de 3 horas,- seguida daretirada de medicação por pelo menos 3 semanas. Isto édefinido como um curso de administração, que é repetido. Adose pode ser aumentada ou diminuída adequadamente.

A unidade terapêutica para cisplatina é tal que, porexemplo, no caso de injeção intravenosa, 50 a 70 mg/m2 (áreade superfície corporal) são administrados uma vez ao dia,seguido da retirada de medicação por 3 ou mais semanas (adose pode ser adequadamente aumentada ou diminuída) . Isto édefinido como um curso de administração, que é repetido.

A unidade terapêutica para carboplatina é tal que, porexemplo, 300 a 400 mg/m2 é administrado uma vez ao dia porinfusão intravenosa por gotejamento com duração de 30 minutosou mais, seguido da retirada de medicação por pelo menos 4semanas (a dose pode ser adequadamente aumentado oudiminuída) . Isto é definido como um curso de administração,que é repetido.

A unidade terapêutica para oxaliplatino é tal que, 85mg/m2 são administrados uma vez ao dia por via intravenosa,seguida pela retirada da medicação durante duas semanas. Istoé definido como um curso de administração, que é repetido.

A unidade terapêutica para o irinotecano (por exemplo,cloridrato de irinotecano) é tal que, por exemplo, 100 mg/m2são administrados uma vez ao dia por infusão intravenosa porgotejamento por 3 ou 4 vezes em um intervalo de uma semana,seguido da retirada de medicação por pelo menos duas semanas.

A unidade terapêutica para topotecan é tal que, porexemplo, 1,5 mg/m2 é administrado uma vez ao dia por infusãointravenosa por gotejamento durante 5 dias, seguido daretirada de medicação por pelo menos 3 semanas.A unidade terapêutica para ciclofosfamida é tal que, porexemplo, no caso da injeção intravenosa de 100 mg sãoadministradoa uma vez ao dia por via intravenosa por diasconsecutivos. Se o paciente puder tolerar, a dose diária podeser aumentada para 200 mg. A dose total é de 3.000 a 8.000mg, que pode ser aumentada ou diminuída adequadamente. Senecessário, pode ser injetada via intramuscular ou infundida,intratoracicamente ou intratumoralmente. Por outro lado, nocaso da administração por via oral, por exemplo, 100 a 200 mgsão administrados por dia.

A unidade terapêutica para gefitinib é tal que 250 mgsão administrados por via oral uma vez por dia.

A unidade terapêutica para o cetuximab é tal que, porexemplo, 400 mg/m2 são administrados no primeiro dia porinfusão intravenosa por gotejamento e, em seguida, 250 mg/m2são administrados todas as semanas por infusão intravenosapor gotejamento.

A unidade terapêutica para o bevacizumab é tal que, porexemplo, 3 mg/kg são administrados todas as semanas porinfusão intravenosa por gotejamento.

A unidade terapêutica para o trastuzumab é tal que, porexemplo, normalmente para um adulto, uma vez por dia, 4 mgcomo trastuzumab/kg (peso corporal) são administradosinicialmente, seguida por infusão intravenosa por gotejamentode 2 mg/kg durante um período de 90 minutos ou mais porsemana a partir da segunda administração.

A unidade terapêutica para exemestane é tal que, porexemplo, normalmente para um adulto, 25 mg são administradospor via oral uma vez por dia após a refeição.

A unidade terapêutica para leuprorelina (por exemplo,acetato de leuprorelina) é tal que, por exemplo, normalmentepara um adulto, 11,25 - mg são administrados por viasubcutânea, uma vez em 12 semanas.

A unidade terapêutica para o imatinib é tal que, porexemplo, normalmente para um adulto na fase crônica daleucemia mielóide crônica, 400 mg são administrados por viaoral uma vez por dia após a refeição.

A unidade terapêutica para uma combinação de 5-FU eleucoverina é tal que, por exemplo, 425 mg/m2 de 5-FU e 200 mg/m2 de leucoverina são administrados a partir do primeirodia ao quinto dia, por infusão intravenosa por gotejamento, eeste curso é repetido com um intervalo de 4 semanas.

A invenção é descrita mais concretamente com referênciaaos seguintes Exemplos e Exemplos de Produção, em que, contudo, não são destinados a restringir o escopo dainvenção.

Os Exemplos de Produção e os exemplos em cromatografiade camada fina, silica gel6oF254 (Merck) foi utilizada para aplaca e um detector de UV foi utilizado para detecção. Wakogel™ C-300 e C-200 (Wako Pure Chemical Industries) ou NH(Fuji Silysia Chemical) foram utilizados para silica gel emcoluna. Na espectrometria de MS, foi utilizado JMS-SX102A(Jeol) ou QUATTROII (Micromass) . Na espectrometria de RMN, odimetilsulfóxido foi utilizado como padrão interno em umasolução pesada de dimetilsulfóxido; um espectrômetro deGemini-300 (300 MHz; Varian), VXR-300 (300 MHz; Varian),Mercury 400 (400 MHz; Varian) ou Inova 400 (400 MHz; Varian)foi usado, e todos os valores δ são por ppm.

Os significados das siglas em RMN estão abaixo mencionados.

s: únicad: duplicatadd: dupla duplicatat: triplicatadt: dupla triplicataq: quadriplicatam: múltiplasbr: amploJ: acoplamento constanteHz: hertzDMSO-d6: dimetilsulfóxido pesadoExemplo de Produção 1:

Produção de 2-alil-6-(metiltio)-1, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) 1-alilhidrazinocarboxilato terc-butilico:250 g de hidrazinocarboxilato terc-butilico foramadicionados a solução (3L) de tolueno de 280 g de anidridoftáiico. Usando um separador de água Dean-Stark, a mistura dereação foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Esta foiresfriada à temperatura ambiente, o sólido formado foiretirado através de filtração para obter 516 g de (1,3-dioxo-1 ,3-diidro-2H-isoindol-2-il) carbamato terc-butilico bruto.

520 g de carbonato de potássio, 43,3 g de cloreto debenziltrietilamônio e 250 mL de brometo alilico foramadicionados a fim de a solução (3,5 L) de acetonitrila docomposto acima, e agitados em temperatura ambiente por 18horas. 1,5 L de água foi adicionado à solução de reação, e acamada de acetonitrila foi separada e concentrada. Um L deágua foi adicionado ao resíduo e à camada aquosa, extraídocom acetato de etíla e a camada de acetato de etila foilavada com água de salina saturada e, em seguida, seca comsulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida, e o precipitado sólido incolor foi lavado comhexano e seco para obter 460 g de alil (1,3-dioxo-l,3-diidro-2H-isoindol-2-il)carbamato terc-butíIico bruto.

Com resfriamento em um banho de gelo, 100 mL demetilhidrazina foram adicionados à solução (3,0 L) detetraidrofurano do composto acima, em seguida, restaurados àtemperatura ambiente, e agitados durante 18 horas. Oprecipitado insolúvel em questão foi retirado através defiltração e, o filtrado foi concentrado. Uma mistura desolvente de hexano/acetato de etila (3/1) foi adicionada aoresíduo e o precipitado insolúvel em questão foi retiradoatravés de filtração. Esta operação foi repetida cinco vezese, em seguida, o filtrado foi concentrado sob pressãoreduzida, o resíduo resultante foi destilado sob pressãoreduzida para obter 211 g do composto do título como umasubstância oleosa amarela pálida.

ESI-MS encontrado: m/z [Μ + H] + 173,4.

2) Produção de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-diidro-3H-pirazola[3,4-d] pirimidin-3-ona:

260 mL de N, N-diisopropiletilamina e 106 g de hidrazinaobtidos no item 1 acima foram adicionados a solução (1,5L) detetraidrofurano de 142 g de 4-cloro-2-(metiltio) piridina-5-carboxilato de etila, e agitados com aquecimento sob refluxodurante 18 horas. Após ter resfriado à temperatura ambiente,a solução de reação foi evaporada sob pressão reduzida, e 500ml de éter etilico foram adicionados ao resíduo, e osprecipitados sólidos foram separados através de filtração. Ofiltrado foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo foiresfriado em um banho de gelo, 400 mL de ácidotrifluoroacético foram gradualmente adicionados ao mesmo, eagitados em temperatura ambiente por 1 hora e, em seguida, a70°C durante 1 hora. A solução de reação foi evaporada sobpressão reduzida, 500 mL de etanol foram adicionados a ela eresfriados em um banho de gelo, e 1,0 L de solução dehidróxido de sódio 6N foi adicionado a ela, e agitados emtemperatura ambiente por 15 minutos. Resfriada em um banho degelo, a solução de reação tornou-se ácida com 400 mL de ácidoclorídrico concentrado e, em seguida, evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo foi dividido em clorofórmio e água, bemcomo a camada de clorofórmio foi extraída, lavada com águasalina saturada, e seca com sulfato de sódio anidro. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólidoamarelo formado foi retirado através de filtração, lavado cometanol e éter etilico, e seco para obter 99,1 g do compostodo título como um sólido amarelo.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,66 (1,0H, brs), 5,83(1,0H, ddt, J=17, 1, 9,8, 5,4 Hz), 5,13 (1,0H, d, J=9,8 Hz),5,06 (1,OH, d, J=17,1 Hz), 4,34 (2,0H, d, J=5,4 Hz),2, 51(3.0H, s) .

ESI-MS Encontrado: m/z[M+H]+ 223,3.Exemplo de Produção 2:Produção de 6-(metiltio)-1-fenil-l, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

60 mL de trietilamina foram adicionados à solução(200mL) de tetraidrofurano de 25 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimidin-5-carboxilato de etila e 12,7 mL de Fenilidrazina,e agitados em temperatura ambiente por 18 horas. O solventefoi concentrado sob pressão reduzida, a água foi adicionadaao resíduo, em seguida, lavado com éter, e tornado ácido comsolução de ácido clorídrico 5 N adicionada a este. Oprecipitado sólido foi retirado através de filtração, elavado com água e 2-propanol para obtenção e 10,8 g de umcomposto do título como um sólido branco.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 12,18 (1H, s), 9,02 (1H, s), 8,13(2H, dd, J=8, 8, 1,0 Hz), 7,52(2H, td, J=7,l, 1,6 Hz), 7,26(1H, d, J=7,1, 1,0 Hz), 2,61 (3H, s).

ESI-MS Encontrado: m/z[M+H]+ 259,1.

Exemplo 1:

Produção de 3-(2-alil-6-{[4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)-N,N-dimetilbenzamida.

<formula>formula see original document page 61</formula>

1)Produção de metil 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-l,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato:

20 mL de piridina foram adicionados a uma solução declorofórmio de 7,5 g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 6,1 g de acetato de cobre(II) e 10 g de ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilborônico, eagitados em temperatura ambiente por 3 dias. 30% de soluçãoaquosa de amônia e água salina saturada foram adicionados àreação líquida nesta ordem, e extraídos com clorofórmio. Acamada orgânica foi lavada com água salina saturada e, emseguida, seca com sulfato de magnésio anidro, o solvente foievaporado. O produto bruto foi purificado através decromatografia em coluna de silica gel (hexano/acetato deetila) para obter 6,7 g de metil 3-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3, 4-D] pirimidin-l-il Jbenzoato comouma substância oleosa amarela.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,92 (1H, s), 8,11-8,06 (2H, m) ,7,65-7,59 (2H, m) , 5,68 (1H, ddd, J=17,l, 10.2, 5,9 Hz), 5,13(1H, dd, J=10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J=17,1,1,0 Hz), 4,45(2H, d, J=5,9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,51 (3H, s).

2) Produção de metil 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-l, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato :

A 0°C, 6,5 g de ácido m-cloroperbenzóico foramadicionados a uma solução de clorofórmio de 6,7 g do composto15 obtido na reação acima, e agitados durante 30 minutos.Solução saturada aquosa de hidrogenocarbonato de sódio foiadicionada a reação liquida, e extraída comclorofórmio/isopropanol (80/20). A camada orgânica foi secacom sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado paraobter 5,6 g de metil 3-[2-alil-6-(metilsulfinil)-3-oxo-l,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il]benzoato bruto.

3) Produção de metil 3-(2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazina-l-il)f enil] amino } - 3-oxo-l, 2-diidro-3H-pirazolo [ 3, 4-d] pirimidin-l-il] benzoato:

0,87g de 4-(4-metil-l-piperazinil)anilina e 2mL de N,N-diisopropiletilamina foi adicionado a uma solução em toluenode l,7g do produto bruto obtido na reação acima e agitado por12 horas a 70°C. O solvente foi evaporado e o produto foipurificado por cromatografia em coluna de silica gel(clorofórmio / metanol) para obter 2,2g de metil 3-(2-alil-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-3-oxo-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]benzoato como um sólido amarelopálido.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3)ô: 8,81 (lH,s), 8,18-8,13 (1H,m) , 8,04 (1H, d, J = 7,8 Hz)., 7,66 - 7, 56 (2H, m) , 7,45 (2H,d,J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,68 (1H, ddd, J =17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1Η, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,98(IH, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2Η, d, J = 6,3 Hz), 3,97 (3Η,s), 3,26-3,21 (4H, m), 2,72-2,64 (4H, m), 2,43 (3H, brs).

4) Produção de 3-(2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida:

Solução aquosa IN de hidróxido de sódio foi adicionada auma solução em 1,4-dioxano / metanol (50/50) de 2,2g de metil3-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-l-il]benzoato e

agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. Esta foineutralizada com ácido clorídrico IN e o solvente foievaporado para obter um ácido carboxilico livre do éster departida. A uma solução de N,N-dimetilformamida do ácidocarboxilico resultante foram adicionados l,67g de 1—(3—dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida cloridrato, l,18g de1-hidroxibenzotriazola e 11 mL de solução 1,0M dedimetilamina / tetrahidrofurano solução e agitados àtemperatura ambiente durante 6 horas. Solução aquosa saturadade sódio hidrogêniocarbonato e água foram adicionadas aoliquido de reação, extraídas com clorofórmio / isopropanol(80/20) e purificadas através de cromatografia em coluna desílica gel (clorofórmio / metanol) para obter 560mg de 3-(2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-3-oxo-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida como um sólido amarelo pálido.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3)"ô: 8,81 (lH,s ), 7,57-7,51 (2H,m) , 7, 49-7, 38 (4H,m), 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,69 (1H,ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,2, 1,0Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,40 (2H, d, J = 6,3Hz), 3,32 (3H, s), 3,14 (3H, s), 2,99-2,92 (4H, m) , 2,84-2,71(4H, m), 2,50 (3H, s).

ESI-MS encontrado: m/z [M+H]+513.

Exemplo 2:Produção de 2-alil-6-{ [3-(hidroximetil)-4-(4-metilpiperazin-l-ii)fenil ] amino}-l-(3-tienil)-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-ona.

17,5mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo do mesmo modo que nos Exemplos 1-1 a 1-3, parao qual, no entanto, ácido 3-tienilborônico foi usado no lugarde ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilbórico usado no Exemplo 1-1e [ 5-amino-2-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]metanol foi usadono lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizada no

Exemplo 1-3.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3)ô: 8,82 (1H, s), 7,17-7,63 (6H,m), 5,65-5,77 (1H, m), 5,13 (1H, d, J = 10,2 Hz), 5,04 (1H,d, J = 17,1 Hz), 4,76 (2H, s), 4,42 (2H, d, J = 6,3 Hz),2,98-3,06 (4H, m), 2,50-2,76 (4H, m), 2,39 (3H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+478.

Exemplo 3:

Produção de 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-6-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.1) Produção de ácido 3-(1-hidroxi-l-metiletil) fenilborônico:

Em uma atmosfera de nitrogênio com resfriamento comgelo, 5,29mL de 3'-bromoacetofenona foram adicionados a 25 mLde solução 2M de iodeto de metilmagnésio / éter dietilico e100 mL de éter dietilico e agitados durante 20 minutos. Águae ácido clorídrico 2N foram adicionados ao líquido de reação,extraídos com acetato de etila, lavados com solução aquosasaturada de hidrogêniocarbonato de sódio e água salinasaturada, e secos com sulfato de magnésio anidro. O solventefoi evaporado sob pressão reduzida para obter 2— (3 —bromofenil)propan-2-ol bruto.

Em uma atmosfera de nitrogênio, 33 mL de solução 1,66 Mde n-butillítio/hexano foram adicionados em gotas à soluçãoem tetraidrof urano (200 mL) do composto obtido a -60°C ouinferior e agitados durante 20 minutos. 11,08 mL detriisopropoxiborano foram adicionados ao líquido de reaçãolíquido, e agitado durante 30 minutos. Água foi acrescentadaao líquido de reação, lavada com éter etílico e a camadaaquosa resultante foi tornada acídica com solução de ácidofosfórico 10% aquosa. Esta foi extraída com acetato de etila,lavada com solução aquosa saturada de hidrogêniocarbonato desódio e água salina saturada e seca com sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e ocristal resultante foi coletado para obter 3,13g do compostointitulado como um sólido branco.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7,96 (2H,s), 7,88 (1H, brs),7,60 (1H, d,J = 7,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,24 (1H,t, J = 7,6 Hz), 4,93 (1H, s), 1,43 (6H, d, J = 13,7 Hz).

2) Produção de 2-alil-l-[3-(1-hidroxi-l-metiletil)fenil]-6-{ [4-(4-metilpiperaζin-l-il)fenil]amino} -1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

35,2mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo do mesmo modo que nos Exemplos 1-1 a 1-3, parao qual, no entanto, o ácido borônico acima foi usado no lugarde ácido [3-(metoxicarbonil)]fenilborônico usado no Exemplo 1-1.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (1H, s), 7,57 (1H, s),7,47 (2H, d,J = 4,9 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,31-7,28(1H, m), 6,88 (2H, d,J = 8,8 Hz), 5,70 (1H, ddt,J = 17,1,10,0, 6,3 Hz), 5,10 (1H, dd, J = 10,0, 1,2 Hz), 4,98 (1H, dd,J= 17,1 e 1,5 Hz), 4,38 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,21 (4H, t,J =4,1 Hz), 2,66 (4H,s ), 2,41 (3H,s), 1,62 (6H,s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+500.

Exemplo 4:

Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{[ 4-(4-metilpiperazin-1-i1)fenil]amino}-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

1) Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona:

2,9 mL de cloreto de metanosulfonil e 11 mL de N,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem a soluçãoem clorofórmio (50 mL) de 3, Og de 2-alil-l-[3-(hidroximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4 — d]pirimidin-3-ona que tinha sido obtido com ouso de ácido [3-(hidroximetil)fenil]borônico no lugar deácido [3-(metoxicarbonil)]fenilborônico utilizado no Exemplo1-1 e agitados à temperatura ambiente durante 1 hora. 0liquido de reação foi lavado com ácido clorídrico 0,5N, eseco com sulfato de sódio anidro. 0 solvente foi evaporadosob pressão reduzida para obter 2-alil-l-[3-(metilsulfoniloximetil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona como uma substância oleosaamarela.

20 mL de solução 2M de dimetilamina / tetrahidrofuranoforam adicionados à solução em tetrahidrofurano (100 mL) del,5g do composto acima e agitados em temperatura ambiente por18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo foi separado e purificado através de cromatografia emcoluna de sílica gel (acetato de etila) para obter 2,5g docomposto intitulado como um sólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,90 (lH,s), 7,53-7,26(4H, m) , 5, 73-5, 62 (lH,m), 5,11 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz),4,95 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,44 (2H, d, J = 3,7 Hz),3,49 (2H, s), 2,48 (3H, s), 2,27 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H] 356,1.

2) Produção de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{ [ 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

Solução 4N de ácido clorídrico / acetato de etila foiadicionada a 100 mg do composto obtido em 1 acima, agitada atemperatura ambiente e o solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter cloridrato de 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

70 mg de ácido m-cloroperbenzóico foram adicionados asolução em N,N-dimetilformamida (2 mL) do composto acima eagitados em temperatura ambiente por 15 minutos. O líquido dereação foi lavado com solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio e seco com sulfato de sódioanidro. 0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida paraobter 2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil] -6-(metilsulfinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-onacomo um sólido branco.50mg de 4 -(4-metilpiperazin-l-il)anilina e 0,1 mL deN,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem asolução em dimetilsulfóxido / tolueno (1/10, 10 mL) docomposto acima e agitados a 120°C durante 15 horas. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foiadicionada ao mesmo e extraída com acetato de etila e secacom sulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida e o resíduo foi separado e purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel básica(acetato de etila) para obter ll,4mg do composto intituladocomo um sólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,80 (IH7S) , 7,48-7,33(6H,m), 6,87 (2H, d,J = 8,8 Hz), 5, 80 - 5,60 (lH,m), 5,09(1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,97 (1H, dd, J = 17,1 e 1,5 Hz),4,38 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,51 (2H,s), 3,18 (4H, t, J = 4,9Hz), 2,60 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,37 (3H,s), 2,28 (6H,s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+499.

Exemplo 5:

Produção_de_2-alil-6-{ [ 3-hidroximetil-4-( 4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

<formula>formula see original document page 67</formula>

1) Produção de 2-alil-6-(metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

2,4 mL de N,N'-dimetiletilenodiamina foram adicionados asolução em 1,4-dioxano (50 mL) de 4,44g de 2-alil-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona,3,80g de iodeto de cobre (I), 5,33g de 2-iodopiridina e 3,80gde carbonato de potássio e agitados durante a noite a 95°C. 0liquido de reação foi arrefecido, amônia aquosa foiadicionada a ele e extraída com acetato de etila, lavado comágua salina saturada e seco com sulfato de magnésio anidro. 0solvente foi evaporado sob pressão reduzida e cristalizadocom acetato de etila para obter 5,15g do composto intituladocomo um sólido branco.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,94 (lH,s), 8,52 (1H, d, J =5,1 Hz), 7,90 (2H, d, J = 3,5 Hz), 7, 29-7, 25 (1H, m) , 5,68(1H, ddt, J = 17,0, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, d, J = 10,2 Hz),4,91 (1H, d, J = 17,0 Hz), 4,85 (1H, d, J = 6,3 Hz), 2,58(3H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+300 .

2) Produção de 2-alil-6-{ [3-hidroximetil-4-(4 -metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-l-piridin-2-il-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

796mg de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) foramadicionados a solução em tolueno (20 mL) de 898mg de 2-alil-6- (metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-onae agitados durante 30 minutos. 1,60 mL de N,N-diisopropiletilamina, 800mg de [5-amino-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]metanol e 10 mL de tetrahidrofurano foramadicionados ao líquido de reação e agitados durante a noite.Solução aquosa saturada de hidrogêniocarbonato de sódio foiadicionada ao líquido de reação e extraída com uma soluçãomisturada de clorofórmio / isopropanol (80/20). Esta foi secacom sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e oresíduo foi purificado através de cromatografia em coluna desílica gel básica (hexano / acetato de etila = 50/50 a 0 /100). O cristal resultante foi recristalizado do etanol paraobter 941mg do composto intitulado como um cristal branco.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,84 (lH,s), 8,53 (1H, d, J =4,8 Hz), 7,91 (1H, dd, 7,88 (1H, dd, J = 8,8, 7,6 Hz), 7,87(1H, d, J = 7,6 Hz), 7,64 (lH,s), 7,33 (1H, d, J = 8,8 Hz),7,26 (1H, dd, J = 8.8, 4,8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8,8 Hz),5,68 (1H, ddd, J = 17,2, 10,4, 5,6 Hz), 5,50 (lH,s), 5,01(1Η, d, 10,4 Hz), 4,91 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,79 (2H,s),4,79 (2H, d, J = 5,6 Hz), 3,01 (4H,m), 2,62 (4H,m), 2,37(3H,s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+472.

Exemplo 6:

Produção de 2-alil-l-(6-aminopiridln-2-il)- 6-{ [3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de di-terc-butil {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il]-2-piridinil}imidadicarboxilato:

2, OOg do composto intitulado foram obtidos como umsólido branco do mesmo modo que no Exemplo 5-1, para o qual,no entanto, di-terc-butil (6-bromopiridin-2-il)imidadicarboxilato foi usado em lugar de 2-iodopiridinautilizado no Exemplo 5-1.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,92 (lH,s), 7,92 (1H, t, J =8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 (1H, d, J = 7,8 Hz),5,63 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,03 (1H, dd, J =10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1 , 1,2 Hz), 4,82 (2H, d,J = 6,3 Hz), 2,58 (3H, s), 1,51 (18H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+515.

2) Produção de 2-alil-l-(6-aminopiridin-2-il)-6-{[3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

53mg de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) foramadicionados a solução em tolueno (2 mL) de 103mg de di-terc-butil {6-[2-alil-6-(metiltio)-3-oxo-2 , 3-dihidro-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il] -2-piridinil}imidadicarboxilatoe agitados durante 30 minutos. 0,105 mL de N,N-diisopropiletilamina e 49mg de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il) anilina foram adicionados ao liquido de reação e agitadosdurante a noite. Solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio foi adicionada ao liquido dereação, acetato de etila foi adicionado ao mesmo paraextração, o extrato resultante foi lavado com água salinasaturada e seco com sulfato de magnésio anidro. 0 solventefoi evaporado e o resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de sílica gel básica (hexano /acetato de etila = 1/1 a 0/1). Após concentrado, 93,2mg de umsólido branco foram obtidos.

2 mL de ácido trifluoroacético foram adicionados aocomposto obtido, agitados e hidrogêniocarbonato de sódiosaturado foi adicionado aos mesmos, extraído com acetato deetila, lavado com água salina, e seco com sulfato de magnésioanidro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida paraobter 51,8mg do composto intitulado como um sólido branco.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,81 (lH,s), 7,60 (1H, t, J =7,8 Hz), 7,52 (1H, s) , 7,34 (1H, dd, J = 8,8, 2,4 Hz), 7,00(1H, d, J = 8,3 Hz), 6,43 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,71 (1H, ddt,J= 16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz),5,00 (1H, dd, J = 16,8, 1,2 Hz), 4,71 (2H, d, J = 5,9 Hz),4,58 (2H, s) , 2,95 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,66 (4H,s), 2,42(3H,s), 2,31 (3H,s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+412 .

Exemplo 7:

Produção de 2-alil-l-(6-aminopiridin-2-il)-6-{ [ 4-(4-metilpiperaζin-1-il)fenil] amino}-!, 2-dihidro-3H-pirazolo [3,4--d]pirimidin-3-ona

966mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 6.1 a 6.2,para o qual, no entanto, 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina foiusada no lugar de 3-metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinautilizada no Exemplo 6-2.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) 5: 8,80 (lH,s), 7,59 (1H, t, J =7,8 Hz), 7,39 (1H, brs), 6,91 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,42 (1H,d, J = 8,3 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,06(1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 5,00 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz),4,70 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,57 (2H,s), 3,20 (4H, t, J = 5,1Hz), 2,61 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,38 (3H,s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+458.

Exemplo 8:Produção de 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il} -6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil ] amino }-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de 2-alil-1-[6-(hídroximetil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo [3,4—d] pirimidin-3-ona :

3,40g do composto intitulado foram obtidos como umsólido branco, do mesmo modo que no Exemplo 5-1, para o qual,no entanto, (6-bromopiridin-2-il)metanol foi usado no lugarde 2-iodopiridina utilizada no Exemplo 5-1.

^1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,94 (lH,s), 7,91 (1H, t, J =7,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,0, 0,7 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8Hz), 5, 76-5,66 (lH,m), 5,07 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,95(1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,84-4,77 (4H,m), 2,58 (3H,s).ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+330.

2) Produção de cloridrato . de 2-alil-l-{6-[ (dimetilamino) metil ] -2-piridinil}-6- (metiltio) -1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4 —d]pirimidin-3-ona:

1,16 mL de trietilamina e 0,451 mL de cloreto demetanosulfonil foram adicionados a solução emtetrahidrofurano (20 mL) de l,37g do composto obtido em 1acima e agitados durante 30 minutos e, em seguida, 6 mL desolução 2,OM dimetilamina / tetrahidrofurano foramacrescentados ao liquido de reação e agitados durante 8horas. Água foi acrescentada ao liquido de reação e extraídacom acetato de etila. Este foi lavado com água salinasaturada, seco com sulfato de magnésio anidro e concentradosob pressão reduzida. 10 mL de acetato de etila e 1,5 mL desolução 4N de ácido clorídrico e dioxano foram adicionados aoresíduo resultante, em seguida, o solvente foi concentradosob pressão reduzida e o resíduo foi cristalizado com metanol/ éter dietílico para obter l,50g do composto intitulado comoum sólido branco.

^1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8,17 (lH,s), 7,36 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,21 (1H, d, J = 7,8 Hz), 6,76 (1H, d, J = 7,3Hz), 4,92 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,0 Hz), 4,26 (1H, dd, J= 10,2, 1,5 Hz), 4,14 (1Η, dd, J = 17,1, 1,5 Hz), 4,00 (2Η,dt, J = 6,0, 1,3 Hz), 3,75 (2H,s), 2,14 (6H,s), 1,78 (3H,s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+357.

3) Produção de 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2 —il}—6—{ [4—( 4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l,2-di-hidro-3H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ona :

65mg de ácido m-cloroperbenzóico foram adicionados asolução em N, N-dimetilformamida (2 mL) de 100 mg do compostoobtido em 2 acima e agitados a temperatura ambiente por 15minutos. 0 liquido de reação foi lavado com solução aquosasaturada de hidrogêniocarbonato de sódio, e seco com sulfatode sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida para obter 2-alil-l-{6-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}-6-(metilsulfinil)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona como um sólido branco.

40mg de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina e 0,1 mL deN,N-diisopropiletilamina foram adicionados nessa ordem asolução em dimetilsulfóxido / tolueno (1/10, 10 mL) de 40mgdo composto acima e agitados a 120°C durante 15 horas. Osolvente foi evaporado sob pressão reduzida, água foiadicionada ao mesmo, extraída com acetato de etila e seca comsulfato de sódio anidro. O solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo foi separado e purificado através decromatografia em coluna de sílica gel básica (acetato deetila) para obter 8,4mg do composto intitulado como um sólidoamarelo. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,82 (lH,s), 7,82 (lH,t,J = 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 6,3 Hz),5,74-5,63 (1H, m), 5,00 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,89 (1H,dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,80 (2H, d, J = 5,9 Hz), 3,64 (2H,s), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,64 (4H, d, J = 4,4 Hz), 2,39(3H,s) , 2, 34 (6H,s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+500.

Exemplo 9:Produção de 2-alil-l-[6-(1-1-hidroxi-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de 2-( 6-bromo-2-piridinil)-2-propanol:Em uma atmosfera de nitrogênio, 30 mL de iodeto demetilmagnésio / éter dietilico 3M foram adicionados a 300 mLde solução em éter dietilico de 8,72g de metil 6-bromopiridina-2-carboxilato. Água e ácido clorídrico 2N foramadicionados ao líquido de reação e extraídos com acetato deetila. Este foi lavado com solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio e água salina saturada, e secocom sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado sobpressão reduzida para obter 8,51g de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol como uma substância bruta oleosa amarela.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,56 (lH,t, J = 7,8 Hz), 7,38(1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,36 (lH,dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 1,55(6H,s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+216, 218.

2) Produção de 2-alil-l-[6-(1-1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona:

12,89g do composto intitulado foram obtidos do mesmomodo que no Exemplo 5-1, para o qual, no entanto, o compostoobtido na reação acima foi usado no lugar de 2-iodopiridinautilizada no Exemplo 5-1.

1H-NMR (400 MHz, CD13) δ: 8,95 (lH,s), 7,91 (1H, t, J =8,0 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,0Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,06 (1H, dd, J= 10,2, 1,0 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 17,1, 1,2 Hz), 4,81 (2H,d, J = 6,3 Hz), 2,59 (4H,s), 1,59 (6H,s).ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+:358.

3) Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperaζin-1-il) fenil] amino} -l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d] pirimidin-3-ona:

817mg de ácido m-cloroperbenzóico (>65%) foramadicionados a solução em tolueno (20 mL) de l,10g do produtoacima, e agitados por 20 minutos. 1,61 mL de N,N-diisopropiletilamina e 706mg de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina foram adicionados ao liquido de reação e agitadosdurante a noite. Solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio foi adicionada ao liquido dereação, extraída com acetato de etila, lavada com água salinasaturada e seca com sulfato de magnésio anidro. O solventefoi evaporado e o resíduo foi purificado através decromatografia em coluna de sílica gel básica (hexano /acetato de etila = 1/1 a 0/1, acetato de etila / etanol =98/2). Após concentrado, este foi recristalizado a partir doacetato de etila para obter l,20g do composto intitulado comoum sólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83 (lH,s), 7,86 (1H, dd, J= 8,0, 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,49 (1H, brs),7,48 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (1H, d, J = 7,4 Hz), 6,93 (2H,d, J = 9,0 Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,2, 10,0, 6,5 Hz), 5,04(1H, d, J = 10,0 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,2 Hz), 4,74 (2H, d,J = 6,5 Hz), 3,26 (4H, t, J = 4,8 Hz), 2,73 (4H, brs), 2,44(3H,s), 1,59 (6H,s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+501.

Exemplo 10:

Produção_de_2-alil-6-{ [4- (4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona50,3mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 9-1 a 9-3, para o qual, no entanto,· 4-(4-etil-l-piperazinil)anilina foiusado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizadano Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83 (1H, s), 7,85 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,76 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz),5,76-5,64 (1H, m), 5,04 (1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H,dd J = 17,1, 1,0 Hz), 4,75 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,00 (1H,brs), 3,23 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,65 (4H, t, J = 4,9 Hz),2,51 (2H, q, J = 7,3 Hz), 1,59 (6H, s), 1,16 (3H, t, J = 7,3 Hz).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+515.

Exemplo 11:

Produção de 6-{ [4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino } -2-alil-l- [6- (l-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il] -1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

66,4mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 9-1 a 9-3,para o qual, no entanto, 4-(4-acetil-l-piperazinil)anilinafoi usada no lugar de 4 -(4-metilpiperazin-l-il)anilinautilizada no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,84 (1H, s), 7,87 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,50 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,36 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz),5,76-5,65 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J= 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,03-3,95 (1H, m), 3,80(2H, t, J = 4,9 Hz), 3,65 (2H, t, J = 5,1 Hz), 3,17 (2H, t, J= 4,9 Hz), 3,14 (2H, t, J = 5,1 Hz), 2,16 (3H, s), 1,59 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+529.

Exemplo 12:

Produção de 2-alil-6-{ (4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

40mg do composto intitulado foram obtidos como um sólidoamarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 9-1 a 9-3, para oqual, no entanto, 2-[4-(4-aminofenil)-1-piperazinil]etanolfoi utilizado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilinautilizada no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83 (1H, s) , 7,86 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,47 (2H, d, J = 8,85 Hz), 7,34 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz),5,76-5,65 (1H, m) , 5,04 (1H, d, J = 10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J= 17,1 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,3 Hz), 4,03-3,95 (1H, m), 3,69(2H, t, J = 5,1 Hz), 3,22 (4H, t, J = 4,9 Hz), 2,73 (4H, t, J= 4,6 Hz), 2,65 (2H, t, J = 5,4 Hz), 1,59 (6H, s). ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+531.

Exemplo 13:

Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]— 6—{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-!, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de 1-(6-bromo-2-pirimidinil)ciclobutanol:

Em uma atmosfera de nitrogênio a -10°C, 10,8 mL desolução n-butillitio/hexano 2,66M foram adicionados em gotasa 16 mL de solução de cloreto de n-butilmagnésio /tetrahidrofurano 0,9M e solução em tolueno (60 mL) de 9,48gde 2,6-dibromopiridina foi adicionado à mesma em gotas a 0°Cou menos. 0 liquido de reação foi agitado por 1,5 horas, emseguida, resfriado em um banho de gelo seco / acetona e 5, Ogde ciclobutanona foram adicionados ao mesmo a -500C ou menos.Após agitação por 10 minutos, água e o ácido clorídrico 2Nforam adicionados ao líquido de reação e a camada orgânicafoi separada, lavada com solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio e água salina saturada e, emseguida, secada com sulfato de magnésio anidro. Apósconcentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano /acetato de etila = 20/1 a 4/1) para obter 5,30g do compostointitulado como uma substância oleosa amarela.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,60 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,52 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,40 (1H, dd, J = 7,8, 1,035 Hz) , 2,53-2,48 (4H, m) , 2,12-2,01 (1H, m) , 1,91-1,82 (1H,m) .ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+228,230.

2) Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxiciclobutil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-

d]pirimidin-3-ona:l,44g do composto intitulado foram obtidos do mesmo modo

que no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o compostoobtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9-2.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,94 (1H, s), 7,95 (1H, t, J= 8,0 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,8Hz), 5,70 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,07 (1H, d, J =10,2 Hz), 4,94 (1H, d, J = 17,1 Hz) , 4,80 (2H, d, J = 6,3Hz), 2,58 (3H, s), 2,56-2,50 (4H, m) , 2,15-2,03 (1H, m) ,1,97-1,84 (1H, m).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+370.

3) Produção de 2-alil-l-[6-(1-hidroxiciclobutil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

80,8mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que no Exemplo 9-3, para oqual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usadono lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-onausado no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 7,90 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,77 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,48 (2H, dd, J = 12,2,8,3 Hz), 7,48 (1H, BRS) , 6,93 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,70 (1H,tdd, J = 5,9, 17,1, 10,0 Hz), 5,04 (1H, dd, J = 10,0, 1,2Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1, 1,0 Hz), 4,73 (2H, d, J = 5,9Hz), 4,20 (1H, s), 3,24 (4H, t, J = 4,6 Hz), 2,65 (4H, brs),2,53 (4H, t, J = 8,0 Hz), 2,41 (3H, s), 2,14-2,06 (1H, m) ,1,96-1,84 (1H, m).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+513.

Exemplo 14:

Produção de 2-alil-l -[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperaζin-1-il)fenil]amino}-1,2 -dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de 1- ( 6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-2-ol:

Em uma atmosfera de nitrogênio, 400 mL detetrahidrofurano contendo 31 mL de diisopropylamine foramresfriados em um banho de gelo seco / acetona e 82,7 mL desolução 2,66M de n-butillitio / hexano foram adicionados aomesmo, e 50 mL de tetrahidrofurano contendo 34,4g de 6-bromopicolina foiram adicionados ao mesmo em gotas a -700C oumenos. Após a adição, 29,4 mL de acetona foram adicionados aomesmo a -60°C ou menos. Após agitação por 35 minutos, foiadicionada água ao liquido de reação e o solvente orgânicofoi concentrado sob pressão reduzida. Este foi extraído cométer dietílico, lavado com água salina saturada e seco comsulfato de magnésio anidro. Após concentrado sob pressãoreduzida, o resíduo foi purificado através de destilação paraobter 27,60g do composto intitulado como uma substânciaincolor oleosa.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7,50 (1H, t, J = 7,6 Hz),7,37 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 2,91 (2H,s), 1,23 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+:230,232.

2) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropi1)piridin-2-il]-6- (metiltio)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona:

20,70g do composto intitulado foram obtidos do mesmomodo que no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o compostoobtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9-2.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,93 (1H, s), 7,84 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,15 (1H, d, J = 7,3Hz), 5,67 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J= 10,2, 1,0 Hz), 4,93 (1H, dd, J = 16,8 , 1,2 Hz), 4,77 (2H,d, J = 6,3 Hz), 2,97 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,25 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+372.3) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{ [4-(4 -metilpiperazin-1-il) fenil] amino}-l, 2-dihidro-3H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ona

l,06g do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que no Exemplo 9-3, para oqual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usadono lugar de 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metildietil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona usado no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s), 7,79 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,66 (1H, brs), 7,45 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,08(1H, d, J = 7,8 Hz), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5,78-5,62 (1H,m) , 5,13-4,94 (2H, m) , 4,63 (2H, s), 3,23 (4H, t, J = 4,6Hz), 2,98 (2H, s),. 2,64 (4H, s), 2,40 (3H, s), 1,24 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+515.

Exemplo 15:

Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{[4-(1-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

36,8mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 14-1 a 14-3,para o qual, no entanto, 4-(l-metilpiperidin-4-il)anilina foiusado no lugar de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina utilizadono Exemplo 14-3.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) Ô: 8,85 (1H, s), 7,89-7,76 (2H,brm) , 7,80 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8,3 Hz),7,22 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, d, J = 7,8 Hz), 5,77-5,64(1H, brm), 5,08 (1H, d, J = 9,8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 17,6Hz), 4,71-4,58 (2H, brm), 3,05 (2H, d, 3 = 11,2 Hz), 2,9930 (2H, s), 2,56-2,45 (1H, m) , 2,38 (3H, s), 2,21-2,07 (2H, m) ,1,95-1,81 (4H, m), 1,24 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+514.

Exemplo 16:

Produção_de_2-alil-l -[6- (2-hidroxi-l, 1,2-trime tiIpropi1)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il )fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona1) Produção de etil 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-me tilpropionato

Em uma atmosfera de nitrogênio, 100 mL detetrahidrofurano contendo 14 mL de diisopropilamina foramresfriados em um banho de acetona-gelo seco, e 38 mL desolução 2,66M de n-butillitio / hexano foram adicionados aosmesmos para preparar litio-diisopropilamida. Este foiadicionado em gotas a 100 mL de tetrahidrofurano contendo4,55 mL de β-bromopicolina e 6,06 mL de carbonato de dietil a-60°C ou menos. Após agitação durante 20 minutos, 6,23 mL deiodeto de metila foram adicionados ao mesmo e aquecidos até atemperatura ambiente. Água foi acrescentada ao liquido dereação, extraída com éter dietílico, lavada com água salinasaturada, e seca com sulfato de magnésio anidro. Apósconcentrado sob pressão reduzida, o resíduo foi purificadoatravés de cromatografia em coluna de sílica gel (hexano /acetato de etila = 100/0 a 8/1) para obter 10,72g do compostointitulado como uma substância incolor oleosa.

1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7,49 (1H, t, J = 7,8 Hz),7, 33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,22 (1H, dd, J = 7,8, 1,0Hz), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 1,59 (6H, s), 1,20 (3H, t, J =7,1 Hz), 0,00 (1H, d, J = 3,4 Hz).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+272,274.

2) Produção de 3-(6-bromopiridin-2-il)-2,3-dimetilbutan-2-ol

Em uma atmosfera de nitrogênio, 13 mL de solução 2M deiodeto de metilmagnésio / éter dietílico foram adicionados asolução em éter dietílico (20 mL) de 2,72g de etil 2-(6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropionato com arrefecimento em umbanho de gelo. O líquido de reação foi agitado a temperaturaambiente durante 3 horas e, em seguida, água e solução aquosade ácido fosfórico a 10% foram acrescentados ao mesmo,extraídos com éter dietílico, lavados com solução aquosasaturada de hidrogêniocarbonato de sódio e água salinasaturada e, em seguida, secados com sulfato de magnésioanidro. Após concentrado sob pressão reduzida, o resíduo foipurificado através de cromatografia em coluna de silica gel(hexano / acetato de etila = 9/1 a 8/1) para obter l,47g docomposto intitulado como uma substância incolor oleosa.

1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7,53 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 1,38 (6H,s), 1,09 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+258,260.

3) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1,2-trime tilpropi1)piridin-2-il ] -6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil] amino} -1, 2-dihidro-3H-pirazolo [3, 4-d] pirimidin-3-ona

74,5mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que nos Exemplos 9-2 para 9-3,para o qual, no entanto, o composto obtido na reação acimafoi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridil)-2-propanolutilizado no Exemplo 9-2.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t,J=7.9 Hz), 7,81 (1H, brs), 7,45 (2H, d, J=8.4 Hz), 7,30 (1H,s), 6.93 (2H, d, J=9.2 Hz), 5,71 (1H, s), 5,08 (2H, s), 4,63(2H, s), 3,24 (4H, s), 2,66 (4H, s), 2,41 (3H, s), 1,47 (6H,s), 1,09 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+543.

Exemplo 17:

Produção de 2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-[6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-l,2--dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

Com resfriamento em gelo, 0,012 mL de trietilamina e12,4mg de cloreto de ácido 4-clorobutírico foram adicionadosa solução em tetrahidrof urano (1 mL) de 20 mg do compostoobtido no Exemplo 7, 2-alil-l-(6-aminopiridin-2-il)-6-{ [4- ( 4-metilpiperazin-1-il)fenil ] amino}-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, e agitados em temperatura ambiente durante1 hora. Água foi adicionada à mistura de reação, extraída comclorofórmio e a camada orgânica foi lavada com água salinasaturada, e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foievaporado sob pressão reduzida, o resíduo resultante foidissolvido em 1 ml de N,N-dimetilformamida e 5mg de potássioterc-butóxido foram adicionados ao mesmo, e agitados emtemperatura ambiente por 30 minutos. Solução saturada decloreto de amônio foi adicionada à mistura de reação,extraída com acetato de etila e a camada orgânica foi lavadacom água salina saturada e seca com sulfato de sódio anidro.0 solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado através de cromatografiapreparativa de camada fina (clorofórmio / metanol = 10/1)para obter 5 mg do composto intitulado como um sólidoamarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,82 (1H, s), 8,34 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,85 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,58 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,49-7,34 (1H, brm), 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H,d, J = 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 5,9 Hz), 5,04(1H, dd, J = 10,2, 1,0 Hz), 4,94 (1H, dd, J = 17,1. 1,0 Hz),4,76 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,13-4,04 (2H, m) , 3,30-3, 20 (4H,m) , 2,76-2,61 (6H, m) , 2,42 (3H, s), 2,21-2,09 (2H, m) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+526.

Exemplo 18:

Produção de N-{[6-(2-alil-6-{[4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino)-3-oxo-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridin-2-il]metil)-N-metilmetanossulfonamida

1) Produção de 2-alil-l-[6-(hidroximetil)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

l,36g de imidazola e l,81g de de terc-butil (cloro)dimetilsilano foram adicionados a solução em N,N-dimetilformamida (30 mL) de 3,29g do composto obtido noExemplo 8-1, e agitados durante a noite. Água foiacrescentada ao líquido de reação, e extraída com éterdietílico. Esta foi lavada com água salina saturada e secacom sulfato de magnésio anidro. Após concentrado sob pressãoreduzida, o resíduo resultante foi purificado através decromatografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato deetila = 9/1 a 4/1), e solvente foi evaporado sob pressãoreduzida. 40 mL de tolueno e 3,20g de ácido m-cloroperbenzóico (> 65%) foram adicionados ao resíduo eagitados durante 30 minutos. 5,20 mL de N,N-diisopropiletilamina e 2,29g de 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina foram adicionados ao líquido de reação e agitadosdurante a noite. Solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio foi adicionada ao líquido dereação e extraída com acetato de etila. Esta foi seca comsulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado, oresíduo foi purificado através de cromatografia em coluna desílica gel (clorofórmio / etanol = 100/1 a 100/3) e osolvente foi evaporado sob pressão reduzida. 50 mL de ácidoclorídrico 4N foram adicionados ao resíduo e agitados e, emseguida, a solução foi tornada alcalina com solução aquosa dehidróxido de sódio 4N. Esta foi extraída com uma soluçãomisturada de clorofórmio / isopropanol (80/20), seca comsulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado e oresíduo foi cristalizado em acetato de etila para obter 3,78gdo composto intitulado como um cristal amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83 (1H, s), 7,86 (1H, t, J= 6,0 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,6Hz), 7,40 (1H, brs) , 7,22 (1H, d, J = 7,6 Hz), 6,92 (2H, d, J= 9,0 Hz), 5,71 (1H, ddt, J = 16,8, 10,2, 5,9 Hz), 5,06 (1H,d, J = 10,2 Hz), 4,96 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,81 (2H, d, J =5,5 Hz), 4,71 (1H, d, J = 5,9 Hz), 3,23 (4H, brs), 3,14 (1H,t, J = 5,5 Hz), 2,64 (4H, brs), 2,40 (3H, s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+473.

2) Produção de 2-alil-l-{6-[(metilamino)metil]piridin-2-il}-6-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

4,46 mL de trietilamina e 1,0 mL de cloreto demetanosulfonil foram adicionados a solução emtetrahidrofurano (120 mL) de 3,78g do composto obtido em 1acima, e agitados. 20 mL de solução 2, OM de metilamina /tetrahidrofurano foram adicionados ao líquido de reação eagitados durante a noite. Água foi acrescentada ao líquido dereação e extraída com acetato de etila. Este foi lavado comágua salina saturada, secado com sulfato de magnésio anidro,concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foipurificado através de cromatografia em coluna de sílica gelbásica (hexano / acetato de etila = 50/50 a 0/100 declorofórmio) para obter 3,38g do composto intitulado como umsólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,82 (1H, s), 7,81 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,72 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,25 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,3 Hz), 5,69(1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz) , 5,02 (1H, dd, J = 10,2 e1,5 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17,1 e 1,5 Hz), 4,75 (2H, d, J =6,3 Hz), 3,91 (2H, s) , 3,21 ( 4H, t, J = 4,9 Hz), 2,62 (4H,t, J = 4,9 Hz), 2,51 (3H, s), 2,38 (3H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+486.

3) Produção de N-{ [6-(2-alil-6-{ [4 -(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-3-oxo-l, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-l-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanossulfonamida.1,50 mL de trietilamina e 0,4 mL de cloreto demetanosulfonil foram adicionados a solução emtetrahidrofurano (50 mL) de l,70g do composto obtido em 2acima e agitados. Água foi acrescentada ao líquido de reaçãoe extraída com acetato de etila. Este foi lavado com águasalina saturada, secado com sulfato de magnésio anidro,concentrado sob pressão reduzida e o resíduo resultante foicristalizado a partir de 15 mL de acetato de etila e 10 mL deetanol para obter 849mg do composto intitulado como um sólidoamarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 7,89 (1H, t, J= 7,.8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J = 9,3Hz), 7,47 (1H, BRS) , 7,41 (2H, d, J = 7,3 Hz), 6,93 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,68 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5., 03 (1H,d, J = 10,2 Hz), 4,92 (1H, d, J = 18,0 Hz), 4,75 (2H, d, J =6,3 Hz), 4,50 (2H, s), 3,38 (4H, brs), 2,95 (3H, s), 2,92(4H, brs), 2,91 (3H, s), 2,58 (3H, s).ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+564.

Exemplo 19:

Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)piridin-2-il] -6- { [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

<formula>formula see original document page 85</formula>

1) Produção de 2-( 6-bromopiridin-2-il)-2-metilpropan-l-ol

Em um banho de gelo seco / acetona, 100 mL de umasolução em tolueno de hidreto de diisobutilaluminio 1,01Μforam adicionados a solução em tolueno (50 mL) de 10,72g docomposto obtido no Exemplo 16-1, aquecidos até a temperaturaambiente e agitados por 40 minutos. Com o resfriamento comgelo, solução aquosa saturada de cloreto de amônio foiadicionada ao liquido de reação e a camada orgânica foiseparada. Esta foi lavada com solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio e água salina saturada, secadacom sulfato de magnésio anidro, concentrada sob pressãoreduzida, e o resíduo foi purificado através de cromatografiaem coluna de sílica gel (acetato de etila) para obter 8,74gdo composto intitulado como uma substância incolor oleosa.

1H-NMR (400 MHz, CDCl 3) δ: 7,52 (1H, t, J = 7,8 Hz),7,33 (1H, dd, J = 7,8, 1,0 Hz), 7,27 (1H, d, J = 7,8 Hz),3,74 (2H, s), 1,32 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+230,232.

2) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

7,45g do composto intitulado foram obtidos do mesmo modoque no Exemplo 9-2, para o qual, no entanto, o compostoobtido na reação acima foi usado no lugar de 2-(6-bromo-2-piridinil)-2-propanol utilizado no Exemplo 9-2.1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,93 (1Η, s), 7,86 (1Η, t, J= 8,0 Hz), 7,60 (IH, d, J = 8,8 Hz), 7,31 (1Η, d, J = 7,8Hz), 5,67 (1Η, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3 Hz), 5,05 (1H, dd, J= 10,2, 1,0 Hz), 4,92 (1H, dd, J = 17.1 , 1,5 Hz), 4,79 (2H,d, J = 6,3 Hz), 3,78 (2H, s), 2,58 (3H, s), 1,37 (6Ή, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+372.

3) Produção de 2-alil-l-[6-(2-hidroxi-l,1-dimetiletil)piridin-2-il]-6-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona1,4g do composto intitulado foram obtidos como um sólidoamarelo, do mesmo modo que no Exemplo 9-3, para o qual, noentanto, o composto obtido na reação acima foi usado no lugarde 2-alil-l-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-onausado no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,83 (1H, s), 7,81 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,52-7,41 (3H, m) , 7,25 (1H, d, J = 9,3 Hz), 6,92(2H, dd, J = 6,8, 2,4 Hz), 5,72 (1H, brs), 5,14-4,96 (2H,brm) , 4,64 (2H, brs), 3,79 (2H, d, J = 6,3 Hz), 3,24 (4H, t,J= 5,0 Hz), 2,65 (4H, brs), 2,41 (3H, s), 1,38 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+515.

Exemplo 20:

Produção de 1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il) fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

<formula>formula see original document page 86</formula>

1) Produção de 1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-(metiltio)-2-(2-propinil)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona

440mg de formiato de amônio e 230mg de [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio (II) dicloreto foramadicionados a solução em tetrahidrofurano (13,6 mL) de 500mgde 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-onaproduzida no Exemplo 9 e agitados a 90°C por 3 horas. Oliquido de reação foi arrefecido até a temperatura ambiente,água destilada foi adicionada ao mesmo e extraída com umasolução misturada de clorofórmio / isopropanol (80/20) . Estafoi seca com sulfato de sódio anidro e o solvente foievaporado sob pressão reduzida para obter 770mg de umasubstância amorfa preta. 61,Omg de hidreto de sódio foramadicionados à solução em N, N-dimetilformamida (14,0 mL) docomposto resultante e agitados durante 30 minutos. 0,316 mLde brometo de propargil foi adicionado à solução de reação eagitado por 3,5 horas. Solução aquosa saturada dehidrogêniocarbonato de sódio e água salina saturada foramadicionadas ao líquido de reação e extraídas com uma soluçãomisturada de clorofórmio / isopropanol (80/20). Este foi secocom sulfato de sódio anidro e o solvente foi evaporado sobpressão reduzida para obter uma substância amorfa preta. Asubstância amorfa resultante foi purificada através decromatografia em coluna de sílica gel (hexano / acetato deetila) para obter 254mg do composto intitulado como umcomposto branco.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8,94 (1H, s), 7,94 (2H, d, J= 3,6 Hz), 7,43 (1H, t, J = 3,6 Hz), 4,97 (2H, d, J = 2,4Hz), 2,62 (3H, s), 2,16 (1H, t, J - 2,4 Hz), 1,59 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+357.

2) Produção de 1-[6-(1-hidroxi-l-metiletil)piridin-2-il] -6 - { [4(4-metilpiperazin-l-il) fenil] amino } - 2- (2-propinil) -1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

7,3mg do composto intitulado foram obtidos como umsólido amarelo, do mesmo modo que no Exemplo 9-3, para oqual, no entanto, o composto obtido na reação acima foi usadono lugar de 2-alil-1-[6-(1-hidroxi-1-metiletil)-2-piridinil]-6- (metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-onausado no Exemplo 9-3.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 8,83 (1H, s), 7,92 (1H, d, J= 8,0 Hz), 7,87 (IH, dd, J = 8,0, 8,0 Hz), 7,47 (2Η, d, J =7,6 Hz), 7,35 (1Η, d, J = 8,0 Hz), 6,94 (2H, d, J = 7,6 Hz),4,89 (2H, d, J = 2,0 Hz), 3,23 (4H, . m) , 2,63 (4H, m) , 2,39(3H, s), 2,13 (1H, t, J = 2,0 Hz), 1,59 (6H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]+499.

Exemplo 21:

Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-1-il)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino} -1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

1) Produção de 2-alil-l-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

Da mesma forma que no Exemplo 5-1, mas usando 2,6-dibromopiridin em lugar de 2-iodopiridin utilizado no Exemplo5-1, 2,94g do composto intitulado foram obtidos como um15 sólido branco.

^1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8,94 (1H, s), 7,95 (1H, d, J= 7.8Hz), 7,73 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,43 (1H, d , J = 7,8Hz),5,69 (1H, ddt, J = 17,1, 10,2, 6,3Hz), 5,06 (1H, dd, J =10,2, 1,2 Hz), 5,00 (1H, d, J = 17,1Hz), 4,88 (2H, d, J =6,3Hz), 2,60 (3H, s).

2) Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-(metiltio)-1, 2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona

1-met.ilimidazolidin-2-ona (96mg), iodeto de cobre(76mg), carbonato de potássio (IlOmg) e N,N'-dimetiletano-1,2-diamina (85 yL) foram adicionados a uma solução emdioxano (5 mL) de 2-alil-l-(6-bromopiridin-2-il)-6-(metiltio)-l,2-dihidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona(150mg) e agitados durante a noite em um tubo fechado sobcalor a 100°C.

O liquido de reação foi resfriado, solução aquosa deamônia foi adicionada a ele e extraída três vezes comclorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água salinasaturada, secada com sulfato de magnésio anidro, filtrada e osolvente foi evaporado. O produto bruto obtido foi purificadopor cromatografia em coluna de sílica gel para obter 136,4mgdo composto intitulado como um sólido branco.

1H-NMR (400 MHz, CDC13) d: 8,92 (1H, s), 8,26 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 8,4, 7,6 Hz), 7,41 (1H, d, J =7,6 Hz), 5,66 (1H, ddd, J = 16,8, 10,0, 6,4 Hz), 5,06 (1H, d,J= 10,0 Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,80 (2H, d, J = 6,4Hz), 4,01 (2H, t, J = 8,0 Hz), 3,51 (1H, t, J = 8,0 Hz), 2,94(3H, s) , 2,57 (3H, s) .

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]398.

3) Produção de 2-alil-l-[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6-{ [ 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona

Da mesma forma que no Exemplo 5-2, mas utilizando 4-(4-metilpiperazin-l-il)anilina no lugar [5-amino-2-( 4-metilpiperazin-l-il)fenil]metanol usado no Exemplo 5-2 eusando 2-alil-l -[6-(3-metil-2-oxoimidazolidin-l-il)piridin-2-il]-6- (metiltio)-1,2-dihidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona no lugar de 2-alil-6-(metiltio)-l-piridin-2-il-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, 115,6mg do compostointitulado foram obtidos como um sólido amarelo.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d: 8,81 (1H, s), 8,22 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,78 (1H, dd, J = 8,4, 8,0 Hz), 7,46 (2H, d, J =8,0 Hz), 7,40 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,90 (2H, d, J = 8,0 Hz),5,68 (1H, ddd, J = 16,8, 10,4, 6,0 Hz), 5,04 (1H, d, J = 10,4Hz), 4,95 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,74 (2H, d, J = 6,0 Hz),4,02 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,49 (2H, t, J = 8,4 Hz), 3,02 (4H,m), 2,94 (3H, S), 2,60 (4H, m), 2,37 (3H, s).

ESI-MS encontrado: m/z[M+H]541.

Aplicabilidade Industrial

Os compostos da invenção têm excelente efeito inibidorde quinase Weel e, portanto, são úteis no campo dosmedicamentos, especialmente tratamento de vários cânceres.

Claims

1. Composto da formula geral (I):<formula>formula see original document page 90</formula>caracterizado pelo fato de que,Al é selecionado da seguinte fórmula (aal) :<formula>formula see original document page 90</formula>Rlc é um átomo de hidrogênio, um grupo alquenilainferior ou um grupo de -Q3-A3(Rld)Rle;A3 é um átomo de nitrogênio, ou é uma metina ou grupo 1-vinil-2-ilideno opcionalmente substituído por um grupohidroxila, um grupo alquila inferior ou um grupo hidróxialquila inferior;Q3 é um grupo alquileno inferior ou de ligação única, emque um, ou dois ou mais grupos metileno constituindo o grupoalquileno inferior podem ser independentemente substituídospor um átomo de oxigênio, um átomo de enxofre, um grupocarbonila, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, e/ousubstituído por um átomo de halogênio, um grupo ciano, umgrupo hidroxil-a ou um grupo alquila inferior;Rld e Rle são independentemente um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, umgrupo alquila inferior, ou um grupo hidróxi alquila inferior,ou juntos formam um grupo alquileno inferior em que um, oudois ou mais grupos constituindo o grupo alquileno inferiorpodem ser independentemente substituídos por um átomo deoxigênio, um átomo de enxofre, um grupo sulfinila, um gruposulfonila, um grupo carbonila, um grupo vinileno ou um grupode -N(Rlf)-, e/ou substituídos por um grupo hidroxila ou umgrupo alquila inferior;Rlf é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferior,um grupo halo alquila inferior, um grupo alquenila inferiorou um grupo alcanoila inferior;R1 é um grupo alquenila inferior ou um grupo alquinilainferior;R2 é um grupo fenila, piridila ou tienila, que podem terum grupo de Q4-A4(Rlg)Rlh;A4 é um átomo de nitrogênio, ou é um grupo metinaopcionalmente substituído por um átomo de halogênio, um grupohidroxila, um grupo hidróxi alquila inferior ou um grupoalquila inferior;Q4 é um grupo alquileno inferior ou de ligação única, emque um, ou dois ou mais grupos metileno constituindo o grupoalquileno inferior podem ser independentemente substituídospor um átomo de oxigênio ou um grupo carbonila, e/ousubstituídos por um grupo alquila inferior;Rlg e Rlh são independentemente um átomo de hidrogênio,um átomo de halogênio, um grupo ciano, um grupo hidroxila, umgrupo alquila inferior, um grupo hidróxi alquila inferior, umgrupo alkanoíla inferior, um grupo alcoxicarbonila inferiorou um grupo alquilsulfonila inferior, ou juntos formam umgrupo alquileno inferior, em que um, ou dois ou mais gruposmetileno constituindo o grupo alquileno inferior podem serindependentemente substituídos por um átomo de oxigênio, umátomo de enxofre, um grupo sulfinila, um grupo sulfonila, umgrupo carbonila ou um grupo de -N(Rlx)-, e/ou substituídospor um átomo de halogênio ou um grupo alquila inferior;Rl1 é um átomo de hidrogênio, um grupo alquila inferiorou um grupo halo alquila inferior;R5 e R6 são independentemente um átomo de hidrogênio, umgrupo alquila inferior ou um grupo hidróxi alquila inferior,ou um sal dos mesmos.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou umsal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupoalquenila inferior.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 2, ou umsal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R1 é um grupoalila.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou umsal do mesmo, caracterizado pelo fato de que R2 é um grupofenila ou piridila tendo um grupo de -Q4-A4(Rlg)Rlh.

5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou umsal do mesmo, caracterizado pelo fato de que Rlc é um átomode hidrogênio ou um grupo de -Q3-A3(Rld)Rle, e no grupo de -Q3-A3(Rld)Rle;(i) A3 é um grupo metina opcionalmente substituído porum grupo hidroxila ou grupo alquila inferior, Q3 é umaligação única, e Rld e Rle são independentemente um átomo dehidrogênio ou grupo alquila inferior; ou(ii) A3 é um grupo metina opcionalmente substituído porum grupo hidroxila ou um grupo alquila inferior, Q3 é umgrupo alquileno inferior em que um ou dois grupos metilenoconstituindo o grupo alquileno inferior podem serindependentemente substituídos por um átomo de oxigênio, umgrupo carbonila ou um grupo sulfonila, e/ou substituídos porum grupo hidroxila, e Rld e Rle são independentemente um átomode hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo ciano ou umgrupo alquila inferior.

6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou umsal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser como segue:-3-(2-alil-6-{ [ 4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino } -3-oxo-1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-l-il)-N,N-dimetilbenzamida,-2-alil-l-[3-(1-hidróxi-l-metiletil)fenil]-6-{ [4 - (4-metilpiperazina-1-i1)fenil] amino}-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4 —d]pirimidin-3-ona,-2-alil-l-[3-(dimetilaminometil)fenil]-6-{ [4- (4-metilpiperazin-1-il)fenil]amino}-1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-6-{[3-hidroximetil-4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-l-piridin-2-il-l, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-l-(6-aminopiridin-2-il)-6-[{4-(4-metilpiperaζin--1-il)fenil]amino}-1,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-l-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil] amino}-l,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-6-{ [4-(4-etilpiperazin-l-il)fenil]amino}-1- [6- (1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il] -1, 2-diidro-3H-pirazolo [3,4 —d]pirimidina-3-ona,-6-{ [4-(4-acetilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-alil-l - [6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-1,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-6-({4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]fenil}amino)-1-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il] --1,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-l-[6-(2-hidróxi-2-metilpropil)piridin-2-il]-6-{ [4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil]amino}-1,2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,-2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino } -1- [ 6-(2-oxopirrolidin-l-il)piridin-2-il]-l, 2-diidro-3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona,N-{ [6-(2-alil-6-{ [4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino} -3-oxo-l,2-diidro-3H-pirazolo[3, 4-d] pirimidin-l-il)piridin-2-il]metil}-N-metilmetanossulfonamida, ou-1-[6-(1-hidróxi-l-metiletil)piridin-2-il]-6-{ [4 - (4-metilpiperazin-l-il)fenil]amino}-2-(2-propinil)-1,2-diidro--3H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.

7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz docomposto como definido na reivindicação 1, ou um sal domesmo, e um diluente ou veiculo farmaceuticamente aceitável.

8. Agente anticancerigeno, caracterizado pelo fato deque compreende a composição farmacêutica como definida nareivindicação 7.

9. Preparação combinada para administração simultânea,separada, ou seqüencial no tratamento de câncer,caracterizada pelo fato de que compreende duas preparaçõesseparadas (a) e (b) que seguem:(a) uma preparação compreendendo, junto com um diluenteou veiculo farmaceuticamente aceitável, o composto da fórmula(I) acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e(b) uma preparação compreendendo, junto com um diluenteou veiculo farmaceuticamente aceitável, um agenteanticancerigeno selecionado a partir do grupo consistindo emagentes de alquilação anticancerigenos, antimetabólitosanticancerigenos, antibióticos anticancerigenos, agentesanticancerigenos derivados de planta, compostos complexoscoordenados por platina anticancerigena, derivados decamptotecina anticancerigenos, inibidores de tirosina quinaseanticancerigenos, anticorpos monoclonais, interferons,modificadores de resposta biológica,. e outros agentesanticancerigenos ou um sal farmaceuticamente aceitável dosmesmos, em que:agentes de alquilação anticancerigenos são N-óxido denitrogênio mostarda, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalano,busulfan, mitobronitol, carboquone, thiotepa, ranimustina,nimustina, temozolomida, e carmustina;antimetabólitos anticancerigenos são metotrexato, 6-mercaptopurina ribosida, mercaptopurina, 5-fluorouracil,tegafur, doxifluridina, carmofur, citarabina, ocfosfato decitarabina, enocitabina, S-l, gemcitabina, fludarabina, edissódio pemetrexado;antibióticos anticancerigenos são actinomicina D,doxorrubicina, daunorrubicina, neocarzinostatina, bleomicina,peplomicina, mitomicina C, aclarubicina, pirarubicina,epirrubicina, zinostatina est imalairiero, idarrubicina,sirolimus, e valrubicina;agentes anticancerigenos derivados de planta sãovincristina, vinblastina, vindeshina, etoposida, sobuzoxano,docetaxel, paclitaxel, e vinorelbina;compostos complexos coordenados de platinaanticancerigenos são cisplatina, carboplatina, nedaplatina, eoxaliplatina;derivados de camptotecina anticancerigenos sãoirinotecan, topotecan, e camptotecina;inibidores de tirosina quinase anticancerigenos sãogefitinib, imatinib, e erlotinib;anticorpos monoclonais são cetuximab, bevacizumab,rituximab, alemtuzumab, e trastuzumab;interferons são interferon a, interferon-a2A,interferon-a2b, interferon β, interferon γ, e interferon γ-nl,modificadores de resposta biológica são krestin,lentinan, sizofiran, picibanil, ou ubenimex, eoutros agentes anticancerigenos são mitoxantrona, L-asparaginase, procarbazina, dacarbazina, hidroxicarbamida,pentostatin, tretinoina, alefacept, darbepoetina alfa,anastrozol, exemestano, bicalutamida, leuprorelin, flutamida,fulvestrant, pegaptanib octasódio, denileucin diftitox,aldesleucin, tirotropina alfa, trióxido de arsênio,bortezomib, capecitabina, e goserelin.

10. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato deque compreende, junto com um diluente ou veiculof armaceuticamente aceitável,, os compostos como definidos nareivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo, e um agente anticancerigeno selecionado a partir dogrupo consistindo em agentes de alquilação anticancerigenos,antimetabólitos anticancerigenos, antibióticosanticancerigenos, agentes anticancerigenos derivados deplanta, compostos complexos coordenados de platinaanticancerigenos, derivados de camptotecina anticancerigenos,inibidores de tirosina quinase anticancerigenos, anticorposmonoclonais, modificadores de resposta biológica, e outrosagentes anticancerígenos, em que a definição de cada agenteanticancerigeno é a mesma que foi definida na reivindicação-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Sensibilizador de radiação, caracterizado pelo fatode que compreende a composição farmacêutica como definida nareivindicação 7 .

12. Sensibilizador para um agente anticancerigeno,caracterizado pelo fato de que compreende a composiçãofarmacêutica como definida na reivindicação 7, em que oagente anticancerigeno é selecionado a partir do grupoconsistindo em agentes de alquilação anticancerígenos,antimetabólitos anticancerígenos, antibióticosanticancerígenos, agentes anticancerígenos derivados deplanta, compostos complexos coordenados de platinaanticancerígenos, derivados de camptotecina anticancerígenos,inibidores de tirosina quinase anticancerígenos, anticorposmonoclonais, modificadores de resposta biológica, e outrosagentes anticancerígenos, em que definição de cada agenteanticancerigeno é a mesma que foi definida na reivindicação-9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Uso do composto como definido na reivindicação 1 ouum sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é parafabricação de um agente anticancerigeno.