KR20090017491A - 디하이드로피라졸로피리미디논 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.

화학식 I

상기식에서,

A¹은 하기 화학식 aa1으로부터 선택되고;

화학식 aa1

R¹은 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알키닐 그룹이고;

R²는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고;

R⁵ 및 R⁶는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹등이다.

본 발명의 화합물은 우수한 윌 키나제 억제 효과를 갖고 따라서 약제 분야에서 특히, 다양한 암의 치료에 유용하다.

윌 키나제, 암, 키나제 억제제, 항암제

Description

디하이드로피라졸로피리미디논 유도체{Dihydropyrazolopyrimidinone derivatives}

본 발명은 약제 분야에서 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 디하이드로피라졸로피리미디논 유도체는 키나제 억제제로서, 특히 윌(Weel) 키나제 억제제로서 다양한 암 치료 분야에서 유용하다.

세포는 이의 DNA가 손상되는 경우, 세포가 일시적으로 세포 주기를 정지하고 손상된 DNA를 복구시키는 체크포인트(checkpoint) 기작을 갖는다(문헌참조: Cell Proliferation, Vol. 33, pp. 261-274). 약 절반의 사람 암에서, 암-서프레서 유전자인 p53은 돌연변이되거나 고갈되고 이에 의해 세포는 G1 체크포인트 기능을 상실한다. 그러나, 당해 세포는 DNA-활성 항암제 및 방사선에 대한 세포의 민감성을 저하시키는 하나의 인자인 것으로 고려되는 G2 체크포인트 기능을 여전히 유지하고 있다.

윌 키나제는 티로신 키나제이고 이는 세포 주기의 G2 체크포인트에 관여한다. 윌은, 세포 주기에서 G2 단계로부터 M 단계로의 진행에 관여하는 Cdc2(Cdkl) 티로신 15를 인산화시켜 이로써 Cdc2를 불활성화시키고 G2 단계에서 세포 주기를 일시적으로 정지시킨다(문헌참조: The EMBO Journal, Vol. 12, pp. 75-85). 따라서, p53 기능을 상실한 암세포에서, 윌에 의한 G2 체크포인트 기능은 세포사를 피하기 위해 손상된 DNA를 복구하는데 중요한 것으로 고려된다. 지금까지, RNA 간섭에 의한 윌 발현 감소 또는 화합물에 의한 윌 억제가 아드리아마이신, X선 및 감마 선에 대한 암 세포의 민감성을 증가시킬 수 있는 것으로 보고되었다(문헌참조: Cancer Biology & Therapy, Vol. 3, pp. 305-313; Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217). 상기로부터, 윌 억제제는 p53 고갈된 암 세포의 G2 체크포인트 기능을 억제하여 DNA-활성 항암제 및 방사선에 대한 세포의 민감성을 증진시킬 수 있는 것으로 고려된다.

저분자량의 윌 키나제 억제제로서, 예를 들어, 문헌[참조: US Application 2005/0250836, WO2003/091255, Cancer Research, Vol. 61, pp. 8211-8217, orBioorg & Med. Chem. Lett, Vol. 15, pp. 1931-1935]에 기재된 화합물들이 공지되어 있다. 그러나, 당해 참조문헌에 기재된 화합물들은 이들의 구조 측면에서 본 발명의 화합물과는 상당히 다르다.

한편, WO2004/056786, WO2005/021532 또는 WO2006/091737는 골격 측면에서 본 발명의 화합물과 비교적 유사한 디하이드로피라졸로피리딘과 같은 다양한 화합물을 기재하고 있다. 그러나, 이들 참조문헌은 본 발명의 화합물 뿐만 아니라 당해 화합물의 임의의 윌 키나제 억제 효과에 대해서는 구체적으로 기재하고 있지 않고 시사하는 바가 없다.

본 발명의 목적은 키나제 억제 효과, 특히 윌 키나제-억제 효과를 갖는 신규 항암제를 제공하는 것이다.

면밀한 연구 결과로서, 본 발명자는 하기 화학식 I의 화합물이 우수한 키나제 억제 효과, 특히 우수한 윌 억제 효과를 가짐을 밝혔고 이로써 본 발명을 완성시켰다:

상기식에서,

A¹은 하기의 화학식 aa1으로부터 선택되고;

R^1c는 수소 원자, 저급 알케닐 그룹 또는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이고;

A³은 질소 원자, 또는 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 또는 1-비닐-2-일리덴 그룹이고;

Q³은 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 카보닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환되고;

R^1d 및 R^1e는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹이거나 또는 함께 저급 알킬 그룹을 형성하고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹, 비닐렌 그룹 또는 -N(R^1f)-의 그룹으로 대체될 수 있고/있거나 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환되고;

R^1f는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로-저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고;

R¹은 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알키닐 그룹이고;

R²는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고, 이는 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있고;

A⁴는 질소 원자이거나, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고;

Q⁴는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자 또는 카보닐 그룹에 의해 대체되고/되거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고;

R^1g 및 R^1h는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이거나 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로, 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고;

R¹ⁱ는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 할로 저급 알킬 그룹이고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹이다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 키나제 억제 효과, 특히, 윌 키나제 억제 효과를 가져 뇌암, 경부대뇌암, 식도암, 갑상선암, 소형 세포암, 비-소형 세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁체암, 자궁경부암, 신장 골반암/ 수뇨관암, 방광암, 전립선암, 남근암, 고환암, 태아암, 윌름스 암, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 에윙 종 양, 연질부 육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종과 같은 다양한 암에 대한 치료제로서 유용하다.

특히, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종에 대한 치료제로서 유용하다.

본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 및 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

본원에 기재된 용어의 의미는 하기와 같고 본 발명은 이후부터 보다 상세하게 기재된다.

"할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다.

"저급 알킬 그룹"은 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 이소부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 헥실 그룹 또는 이소헥실 그룹을 포함하는 탄소 수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미한다.

"할로-저급 알킬 그룹"은 상기된 저급 알킬 그룹을 의미하고 이때 임의의 치환가능한 위치는 하나 또는 2개 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 상기 언급된 할로겐 원자에 의해 치환되고, 예를 들어, 플루오로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 2-플루오로에틸 그룹, 1,2-디플루오로에틸 그룹, 클로로메틸 그룹, 2-클로로에틸 그룹, 1,2-디클로로에틸 그룹, 브로 모메틸 그룹, 요오도메틸 그룹을 포함한다.

"하이드록시-저급 알킬 그룹"은 상기 언급된 저급 알킬을 의미하고, 이때 임의의 치환가능한 위치는 하나 또는 2개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 하이드록실 그룹에 의해 치환되고, 예를 들어, 하이드록시메틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 1-하이드록시-l- 메틸에틸 그룹, 1,2-디하이드록시에틸 그룹, 3-하이드록시프로필 그룹을 포함한다.

"저급 알콕시 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시 그룹을 의미하고 예를 들어, 메톡시 그룹, 에톡시 그룹, 프로폭시 그룹, 이소프로폭시 그룹, 부톡시 그룹, 2급-부톡시 그룹, 이소부톡시 그룹, 3급-부톡시 그룹, 펜틸옥시 그룹, 이소펜틸옥시 그룹, 헥실옥시 그룹, 이소헥실옥시 그룹을 포함한다.

"저급 알카노일 그룹"은 상기 언급된 저급 알킬 그룹을 갖는 알카노일 그룹, 즉 탄소수 2 내지 7의 알카노일 그룹을 의미하고, 예를 들어, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 이소부티릴 그룹, 이소발레릴 그룹, 피발로일 그룹을 포함한다.

"저급 알킬렌 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 그룹을 의미하고 예를 들어, 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 펜타메틸렌 그룹, 헥사메틸렌 그룹을 포함한다.

"저급 알케닐 그룹"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹을 의미하고 예를 들어, 비닐 그룹, 1-프로페닐 그룹, 알릴 그룹, 이소프로페닐 그룹, 3-부테닐 그룹, 2-부테닐 그룹, 1-부테닐 그룹, l-메틸-2-프로페닐 그룹, 1-메틸- 1-프로페닐 그룹, 1-에틸-l-에테닐 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 2-메틸-1-프로페닐 그룹, 3-메틸-2-부테닐 그룹, 4-펜테닐 그룹을 포함한다.

"저급 알키닐 그룹"은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹을 의미하고, 예를 들어, 에티닐 그룹, 1-프로피닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 3-부테닐 그룹, 2-부티닐 그룹, 1-부티닐 그룹, 1-메틸-2-프로피닐 그룹, l-에틸-2-프로피닐 그룹, l-메틸-2-부티닐 그룹, 4-펜티닐 그룹을 포함한다.

"저급 알콕시-저급 알킬 그룹"은 상기 언급된 저급 알킬 그룹을 의미하고, 이때 임의의 치환 가능한 위치는 하나 또는 2개 이상, 바람직하게 1개 또는 2개의 동일하거나 상이한 상기 언급된 저급 알콕시 그룹에 의해 치환되고, 예를 들어, 메톡시메틸 그룹, 에톡시메틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 2-에톡시에틸 그룹, 1-메톡시-1-메틸에틸 그룹, 1,2-디메톡시에틸 그룹, 3-메톡시프로필 그룹을 포함한다.

"저급 알콕시카보닐 그룹"은 상기 언급된 저급 알콕시 그룹, 즉 탄소수 2 내지 7의 알콕시카보닐 그룹을 의미하고, 예를 들어, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로폭시카보닐 그룹, 이소프로폭시카보닐 그룹, 부톡시카보닐 그룹, 이소부톡시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 펜틸옥시카보닐 그룹을 포함한다.

"저급 알킬설포닐 그룹"은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬설포닐 그룹을 의미하고, 예를 들어, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 프로필설포닐 그룹, 이소프로필설포닐 그룹, 부틸설포닐 그룹, 2급-부틸설포닐 그룹, 이소부틸설포닐 그룹, 3급-부틸설포닐 그룹, 펜틸설포닐 그룹, 이소펜틸설포닐 그룹, 헥실설포닐 그룹, 헥실설포닐 그룹, 이소헥실설포닐 그룹을 포함한다.

본 발명의 화합물의 "염"은 통상의 약제학적으로 허용되는 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 산성 헤테로사이클릭 그룹, 예를 들어, 테트라졸릴 그룹을 갖는 경우, 이들은 카복실 그룹, 하이드록실 그룹 또는 산성 헤테로사이클릭 그룹에서 염기-부가염을 형성할 수 있거나; 당해 화합물이 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 경우 이들은 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클릭 그룹에 산 부가염을 형성할 수 있다.

염기-부가염은 예를 들어, 알칼리 금속 염, 예를 들어, 나트륨염, 칼륨염; 알칼린 토금속 염, 예를 들어, 칼슘염, 마그네슘 염; 암모늄 염; 및 유기 아민 염, 예를 들어, 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 디사이클로헥실아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 프로카인 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염을 포함한다.

산-부가염은 예를 들어, 무기산염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트; 유기산염, 예를 들어, 말레에이트, 푸마레이트, 타르타레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 트리플루오로아세테이트; 및 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트를 포함한다.

본 발명의 화합물의 "에스테르"는 경우에 따라 화합물의 카복실 그룹에서의 통상의 약제학적으로 허용되는 에스테르를 의미한다. 이들은 예를 들어, 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 부틸 그룹, 2급-부틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 펜틸 그룹, 이소펜틸 그룹, 네오펜틸 그룹, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹과의 에스테르; ; 아르알킬 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹, 펜에틸 글부과의 에스테르; 저급 알케닐 그룹, 예를 들어, 알킬 그룹, 2-부테닐 그룹과의 에스테르; 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메톡시메틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 2-에톡시에틸 그룹과의 에스테르; 저급 알카노일옥시 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 1-피발로일옥시 에틸 그룹과의 에스테르; 저급 알콕시카보닐 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메톡시카보닐메틸 그룹, 이소프로폭시카보닐메틸 그룹과의 에스테르; 카복시 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 카복시메틸 그룹과의 에스테르; 저급 알콕시카보닐옥시 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 1-(에톡시카보닐옥시)에틸 그룹, 1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)에틸 그룹과의 에스테르; 카바모일옥시-저급 알킬 그룹, 예를 들어, 카바모일옥시메틸 그룹과의 에스테르; 프탈리딜 그룹과의 에스테르; (5-치환된-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 그룹, 예를 들어, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 그룹과의 에스테르를 포함한다.

본 발명의 화합물을 보다 구체적으로 설명하기 위해, 화학식 I등에 사용된 기호의 바람직한 예는 하기에 보다 상세하게 기재한다.

R¹은 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알키닐 그룹이다.

R¹에 대한 "저급 알케닐 그룹"은 예를 들어, 바람직하게 알릴 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 3-메틸-2-부테닐 그룹, 특히, 바람직하게는 알릴 그룹이다.

R¹에 대한 "저급 알키닐 그룹"은 예를 들어, 바람직하게 2-프로피닐 그룹이 다.

R¹의 바람직한 양태는 예를 들어, 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 저급 알케닐 그룹, 보다 구체적으로 알릴 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 3-메틸-2-부테닐 그룹; 보다 바람직하게는 알릴 그룹이다.

R¹의 또 다른 바람직한 양태는 예를 들어, 임의로 할로겐 원자에 의해 치환된 저급 알키닐 그룹, 보다 구체적으로 2-프로피닐 그룹이다.

특히, 저급 알케닐 그룹, 예를 들어, 알릴 그룹등은 R¹으로서 바람직하다.

R¹은 예를 들어, 바람직하게 알릴 그룹, 2-메틸-2-프로페닐 그룹, 3-메틸-2-부테닐 그룹, 2-프로피닐 그룹, 보다 바람직하게는 알릴 그룹이다.

R²는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고 이들은 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있다.

R²에 대해, "-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹"은 상기 언급된 비치환된 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹 또는 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹에 의해 치환된 상기 언급된 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹을 의미한다. 당해 그룹은 동일하거나 상이한, 하나 또는 2개 이상의, 바람직하게는 임의의 치환가능한 위치에서 1개 또는 2개의 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있다.

치환체에 대한 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹에서, A⁴는 질소 원자이거나 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고; Q⁴는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자 또는 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; R^1g 및 R^1h는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이거나 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹으로 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환된다.

A⁴에 대해, "할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된는 메틴 그룹"은 비치환된 메틴 그룹 또는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 및 하이드록시 저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 갖는 메틴 그룹을 의미한다.

Q⁴에 대해, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹 은 독립적으로 산소 원자 또는 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.

R^1g 및 R^1h가 함께 형성하는 저급 알킬렌 그룹은 예를 들어, 바람직하게 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹, 펜타메틸렌 그룹이다. 이들이 결합하는 "A⁴"가 질소원자인 경우, 이들은 질소원자와 함께 1-아지리디닐 그룹, 1-아제티디닐 그룹, 1-피롤리디닐 그룹, 피페리디노 그룹을 형성하고, "A⁴"가 메틴 그룹인 경우, 이들은 메틴 그룹과 함께 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹, 사이클로헥실 그룹을 형성한다. 무엇보다, 1-피롤리디닐 그룹, 피페리디노 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로헥실 그룹이 보다 바람직하다.

상기 언급된 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다. 대체되거나 치환된 그룹의 예는 바람직하게 하기의 화학식 bb3'로부터 선택된다:

[화학식 bb3']

상기식에서,

-N(R¹ⁱ)-의 그룹에서 R¹ⁱ는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 할로-저급 알킬 그룹이다.

R¹ⁱ에 대해 저급 알킬 그룹은 예를 들어, 바람직하게 메틸 그룹, 에틸 그룹이다.

R¹ⁱ에 대해 할로 저급 알킬 그룹은 예를 들어, 바람직하게 플루오로메틸 그룹, 디플루오로메틸 그룹이다.

-Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹의 바람직한 양태는 예를 들어 하기와 같다:

(i) A⁴는 질소 원자이고, Q⁴는 단일 결합 또는 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틸렌 그룹이고 R^1g 및 R^1h는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이거나;

(ii) A⁴는 질소 원자이거나, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q⁴는 카보닐 그룹이고 R^1g 및 R^1h는 독립적으로 질소 원자 또는 저급 알킬 그룹이거나;

(iii) A⁴는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q⁴는 단일 결합 또는 산소 원자에 의해 임의로 대체된 메틸렌 그룹이고 R^1g 및 R^1h는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시카보닐 그룹이거나;

(iv) A⁴는 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고, Q⁴는 단일 결합이고, R^1g 및 R^1h는 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹에 의해 대체될 수 있거나;

(v) A는 질소 원자이고, Q⁴는 단일 결합이고 R^1g 및 R^1h는 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 카보닐 그룹 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고; 상기 (iii)가 보다 바람직하다.

보다 구체적으로, -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹은 예를 들어, 바람직하게, 아미노 그룹, 디메틸아미노메틸 그룹, 메틸설포닐아미노 그룹, N-메틸-N-메틸설포닐아미노메틸 그룹, 카바모일 그룹, 디메틸카바모일 그룹, 메틸 그룹, 1-플루오로-l-메틸에틸 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 1-하이드록시-1-메틸에틸 그룹, 2-하이드록시-l,l-디메틸에틸 그룹, 2-하이드록시-2-메틸프로필 그룹, 2-하이드록시-l,l-디메틸프로필 그룹, 메톡시 그룹, 2-하이드록시에톡시 그룹, 1-하이드록시사이클로부틸 그룹, 2- 옥소-l-피롤리디닐 그룹, 또는 3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일 그룹이고 보다 더 바람직하게는 1-하이드록시-1-메틸에틸 그룹등이다.

R²의 바람직한 양태는 예를 들어, 페닐 또는 피리딜이고, 보다 바람직하게는 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 갖는 피리딜 그룹이다.

따라서, 구체적으로, R²에 대해 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있는 페닐 , 피리딜 또는 티에닐 그룹은 예를 들어, 바람직하게 페닐 그룹, 3-디메틸아미노메틸페닐 그룹, 3-디메틸카바모일페닐 그룹, 3-(l-하이드록시-l-메틸에틸)페닐 그룹, 3-티에닐 그룹, 2-피리딜 그룹, 6-아미노-2-피리딜 그룹, 6-(N-메틸-N-메틸설포닐아미노메틸)-2-피리딜 그룹, 6-메틸-2-피리딜 그룹, 6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리딜 그룹, 6-(2-하이드록시-l,l-디메틸에틸)-2-피리딜 그룹, 6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-2-피리딜 그룹, 6-(2-하이드록시-l,l-디메틸프로필)-2-피리딜 그룹, 6-(2-하이드록시에톡시)-2-피리딜 그룹, 6-(l-하이드록시사이클로부틸)-2-피리딜 그룹, 6-(2-옥소-l-피롤리디닐)-2-피리딜 그룹, 또는 6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)-2-피리딜 그룹이고, 보다 바람직하게는 6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리딜 그룹등이다.

화학식 I에서 R¹ 및 R²의 바람직한 양태는 예를 들어, R¹이 저급 알케닐 또는 저급 알키닐이고, 보다 바람직하게는 저급 알케닐 그룹이고 R²가 페닐 또는 피리딜 이고, 보다 바람직하게는 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 갖는 피리딜 그룹인 양태이다.

화학식 I에서 A¹은 하기 화학식 aa1으로부터 선택된다:

화학식 aa1

상기식에서,

-N(R^1c)-의 그룹에서 R^1c는 수소 원자, 저급 알케닐 그룹 또는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이다.

R^1c에 대해 저급 알케닐 그룹은 예를 들어, 바람직하게 비닐 그룹, 알릴 그룹이다.

R^1c에 대한 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹에서, A³은 질소 원자이거나 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 또는 1-비닐-2-일리덴 그룹이고; Q³는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 카보닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; R^1d 및 R^1e은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹이거나 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹, 비닐렌 그룹 또는 -N(R^1f)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 하이드록시 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환된다.

A³에 대해 "하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 또는 l-비닐-2-일리덴 그룹"은 비치환된 메틴 또는 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 및 하이드록시-저급 알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 갖는 1-비닐-2-일리덴 그룹을 의미한다.

치환체는 바람직하게 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸 그룹 및 에틸 그룹이다.

Q³에 대해 저급 알킬렌 그룹은 예를 들어, 바람직하게 메틸렌 그룹, 에틸렌 그룹 또는 트리메틸렌 그룹이다.

Q³에 대해 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 카보닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.

R^1d 또는 R^1e에 대해 할로겐 원자는 예를 들어 바람직하게 불소 원자 또는 염소 원자이다.

R^1d 또는 R^1e에 대해 저급 알킬은 예를 들어 바람직하게 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다.

R^1d 또는 R^1e에 대해 하이드록시 저급 알킬 그룹은 예를 들어, 바람직하게 하이드록시메틸 그룹 또는 2-하이드록시에틸 그룹이다.

R^1d 및 R^1e가 함께 형성하는 저급 알킬렌 그룹은 예를 들어, 바람직하게 에틸렌 그룹, 트리메틸렌 그룹, 테트라메틸렌 그룹이다. 이들이 결합하는 "A³"가 질소 원자인 경우, 이들은 질소원자와 함께 1-아지리디닐 그룹, 1-아제티디닐 그룹, 1-피롤리디닐 그룹을 형성하고; "A³"가 메틸렌 그룹인 경우, 이들은 메틴 그룹과 함께, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹을 형성하고; "A³"가 l-비닐-2-일리덴 그룹인 경우, 이들은 1-비닐-2-일리덴 그룹과 함께, 1-사이클로부테닐 그룹, 1-사이클로펜테닐 그룹, 1-사이클로헥세닐 그룹을 형성한다. 무엇보다, 사이클로프로필 그룹, 사이클로부틸 그룹, 사이클로펜틸 그룹이 보다 바람직하다.

상기 언급된 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹, 카보닐 그룹, 비 닐렌 그룹 또는 -N(R^1f)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있다.

-N(R^1f)-의 그룹에서 R^1f는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이다.

-Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹의 바람직한 양태는 예를 들어, 다음과 같다:

(i) A³는 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q³는 단일 결합이고 R^1d 및 R^1e은 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이거나;

(ii) A³는 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q³는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있고 R^1d 및 R^1e은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹 또는 저급 알킬 그룹이고; 상기 (i)가 보다 바람직하다.

보다 구체적으로, -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹은 예를 들어, 바람직하게, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹, 하이드록시메틸 그 룹, 1-하이드록시- 1-메틸에틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 2-에톡시에틸 그룹, 2-하이드록시-2-메틸프로필 그룹, 3-플루오로-2-하이드록시프로필 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 2-메톡시아세틸 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 메틸설포닐 그룹, 2-(메틸설포닐)에틸 그룹이고; 보다 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 3급-부틸 그룹, 2-하이드록시에틸 그룹, 2-메톡시에틸 그룹, 아세틸 그룹이고; 보다 바람직하게는 메틸 그룹이다.

R^1c는 바람직하게 수소 원자 또는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이고 보다 바람직하게는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이다.

A¹의 바람직한 양태는 예를 들어 1-피페라지닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 4-에틸-l-피페라지닐 그룹, 4-이소프로필-l-피페라지닐 그룹, 4-3급-부틸-1-피페라지닐 그룹, 4-사이클로프로필-l-피페라지닐 그룹, 4-사이클로부틸-1-피페라지닐 그룹, 4-사이클로프로필메틸-l-피페라지닐 그룹, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐 그룹, 4-(2-메톡시에틸)- 1-피페라지닐 그룹, 4-(2-메톡시아세틸)-l-피페라지닐 그룹, 4-아세틸-l-피페라지닐 그룹, 4-메틸설포닐-1-피페라지닐 그룹, 4-메틸-3-옥소-l-피페라지닐 그룹, 4-피페리딜 그룹, l-메틸-4-피페리딜 그룹, l-(2-하이드록시에틸)-4-피페리딜 그룹, 4- 하이드록시-l-메틸-4-피페리딜 그룹, 보다 바람직하게 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 4-에틸-l-피페라지닐 그룹, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐 그룹, 4-아세틸-l-피페라지닐 그룹, l-메틸-4-피페리딜 그룹이다.

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹이다.

R⁵ 및 R⁶의 바람직한 양태는 예를 들어, 이들 둘다가 수소 원자인 경우이거나 이들중 임의의 하나가 수소원자이고 다른 하나가 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸 그룹, 및 에틸 그룹이거나 하이드록시 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 하이드록시메틸 그룹 및 2-하이드록시에틸 그룹인 경우이다.

화학식 I의 화합물에서, R⁵, R⁶ 및 A¹은 인접한 페닐 그룹의 임의의 치환가능한 위치에 존재할 수 있다.

하기 화학식의 그룹은:

바람직하게 4-(4-메틸-l-피페라지닐)페닐 그룹, 3-메틸-4-(4-메틸-l-피페라지닐)페닐 그룹, 3-하이드록시메틸-4-(4-메틸-l-피페라지닐)페닐 그룹, 4-(4-에틸-l-피페라지닐)페닐 그룹, 4-(4-(2-하이드록시에틸)-l-피페라지닐)페닐 그룹, 4-(4-아세틸-l-피페라지닐)페닐 그룹, 4-(l-메틸-4-피페리딜)페닐 그룹이다.

용어 "임의의 치환 가능한 위치"는 탄소, 질소, 산소 및/또는 황 원자상에 치환가능한 수소를 갖는 위치를 의미하고, 이때 수소의 치환은 화학적으로 허용되고 당해 치환은 안정한 화합물을 유도한다.

본 발명의 화합물에서, 다양한 라디칼, 예를 들어, 산소, 황, 설피닐, 설포닐, 카보닐, 비닐렌 및 치환되거나 비치환된 이민에 의한 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 메틸렌 그룹의 대체는 대체가 화학적으로 허용되고 대체가 안정한 화합물을 유도하는 경우 허용된다.

치환체 유형 및 이의 염의 형태에 따라, 본 발명의 화합물은 광학 이성체와 같은 입체이성체 및 토토머 형태, 부분입체이성체, 기하학적 이성체로 존재할 수 있고 본 발명의 화합물은 모든 당해 입체이성체 및 토토머 및 이들의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 다양한 결정, 무정형, 염, 수화물 및 용매화물을 포함한다. 추가로, 본 발명의 화합물의 프로드럭은 본 발명의 범위내에 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 염의 예는 예를 들어, 실시예에 기재된 화합물 및 이의 염이고 하기의 화합물이 바람직하다:

3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-N,N-디메틸벤즈아미드,

2-알릴-6-{[3-(하이드록시메틸)-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-(3- 티에닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-1-[3-(l-하이드록시-1-메틸에틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-1-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-6-{[3-하이드록시메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1-피리딘-2-일-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-[{4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-1-[6-(l-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-6-{[4-(4-에틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

6-{[4-(4-아세틸피페라진-l-일)페닐] 아미노}-2-알릴-1-[6-(l-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-6-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-l-일]페닐}아미노)-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(l-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

N-{[6-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로- 3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피리딘-2-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아미드,

1-[6-(1-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일) 페닐]아미노}-2-(2-프로피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온, 및

2-알릴-l-[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)피리딘-2-일]-6-{[4-(4- 메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온.

본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 하기에 기재되어 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물은 예를 들어, 하기에 언급된 제조 방법에 따라 또는 실시예 및 제조 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법은 당해 반응 실시예로 제한되지 말아야 한다.

제조 방법 1

화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물 또는 이의 염과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고, 임의로, 보호 그룹을 이로부터 제거하여 화학식 I의 화합물을 제조한다:

화학식 I

상기식에서,

L¹은 이탈 그룹이고; R1p는 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알키닐 그룹이고; R^2p는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고 이것은 -Q^4p-A^4p(R^1gp)R^1hp의 그룹을 가질 수 있고; Q^4p는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자 또는 임의로 보호된 카보닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; R^1gP 및 R^1hp은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 임의로 보호된 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이거나 또한 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 임의로 보호된 카보닐 그룹 또는 -N(R^1ip)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고,

A^1p는 화학식 aap1으로부터 선택되고,

화학식 aap1

R^1cp는 수소 원자, 저급 알케닐 그룹, 또는 -Q^3p-A^3p(R^1dp)R^1ep의 그룹이고; A^3p는 질소 원자이거나 임의로 보호된 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 임의로 보호된 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있는 메틴 그룹 또는 1-비닐-2-일리덴 그룹이고; Q^3p는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 임의로 보호된 카보닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자, 시아노 그룹, 임의로 보호된 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; R^1dp 및 R^1ep는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 임의로 보호된 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 임의로 보호된 하이드록시 저급 알킬 그룹이거나 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 임의로 보호된 카보닐 그룹, 비닐렌 그룹 또는 -N(R^1fp)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 임의로 보호된 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고; R^1fp는 이미노 보호 그룹, 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로 저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고; R^5p 및 R^6p는 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 임의로 보호된 하이드록시 저급 알킬 그룹이다.

L¹에 대해 이탈 그룹은 예를 들어, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자와 같은 할로겐 원자, 유기 설포닐 그룹, 예를 들어, 메틸설피닐 그룹, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹, 페닐설포닐 그룹; 및 유기 설포닐옥시 그룹, 예를 들어, 메틸설포닐옥시 그룹, 트리플루오로메틸설포닐옥시 그룹, p-톨릴설포닐옥시 그룹이고; 바람직하게는 염소 원자, 메틸설피닐 그룹, 메틸설포닐 그룹이다.

이러한 제조 방법은 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이다.

상기 반응에서, 반응물이 반응에 관여하지 않는 아미노 그룹, 이미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹, 카보닐 그룹등을 갖는 경우, 아미노 그룹, 이미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹 및 카보닐 그룹은 아미노 또는 이미노 보호 그룹, 하이드록실 보호 그룹, 카복실 보호 그룹 또는 카보닐 보호 그룹으로 적합하게 보호될 수 있고 이후 반응물이 반응될 수 있고 반응 후 보호 그룹은 제거될 수 있다.

특정하게 정의되지 않는 다면, "아미노 또는 이미노 보호 그룹"은 이의 기능을 갖는 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어, 이것은 아르알킬 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹, p- 메톡시벤질 그룹, 3,4-디메톡시벤질 그룹, o-니트로벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹, 트리틸 그룹; 저급 알카노일 그룹, 예를 들어, 포르밀 그룹, 아세틸 그룹, 프로피오닐 그룹, 부티릴 그룹, 피발로일 그룹; 벤조일 그룹; 아릴알카노일 그룹, 예를 들어, 페닐아세틸 그룹, 페녹시아세틸 그룹; 저급 알콕시카보닐 그룹, 예를 들어, 메톡시카보닐 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 프로필옥시카보닐 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹; 아르알킬옥시카보닐 그룹, 예를 들어, 벤질옥시카보닐 그룹, p-니트로벤질옥시카보닐 그룹, 펜에틸옥시카보닐 그룹; 저급 알킬실릴 그룹, 예를 들어, 트리메틸실릴 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹; 테트라하이드로피라닐 그룹; 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹; 저급 알킬설포닐 그룹, 예를 들어, 메틸설포닐 그룹, 에틸설포닐 그룹; 아릴설포닐 그룹, 예를 들어, 벤젠설포닐 그룹, 톨루엔설포닐 그룹을 포함하고; 특히 바람직하게는 아세틸 그룹, 벤조일 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹, 메틸설포닐 그룹이다.

특정하게 정의되지 않는 다면, "하이드록실 보호 그룹"은 이의 기능을 갖는 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어, 이것은 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹; 저급 알킬실릴 그룹, 예를 들어, 트리메틸실릴 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹; 저급 알콕시메틸 그룹, 예를 들어, 메톡시메틸 그룹, 2-메톡시에톡시메틸 그룹; 테트라하이드로피라닐 그룹; 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹; 아르알킬 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 2,3-디메톡시벤질 그룹, o-니트로벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, 트리틸 그룹; 아실 그룹, 예를 들어 포르밀 그룹, 아세틸 그룹을 포함하고; 특히 바람직하게는 메틸 그룹, 메톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 트리틸 그룹, 트리메틸실릴에톡시메틸 그룹, 3급-부틸디메틸실릴 그룹, 아세틸 그룹이다.

특정하게 정의되지 않는다면, "카복실 보호 그룹"은 이의 기능을 갖는 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어, 이것은 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 메틸 그룹, 에틸 그룹, 프로필 그룹, 이소프로필 그룹, 3급-부틸 그룹; 할로 저급 알킬 그룹, 예를 들어, 2,2,2-트리클로로에틸 그룹; 저급 알케닐 그룹, 예를 들어, 알릴 그룹; 아르알킬 그룹, 예를 들어, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, p-니트로벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹, 트리틸 그룹을 포함하고; 특히 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 3급 부틸 그룹, 알릴 그룹, 벤질 그룹, p-메톡시벤질 그룹, 벤즈하이드릴 그룹이다.

특정하게 정의되지 않는 다면, "카보닐 보호 그룹"은 이의 기능을 갖는 임의의 하나일 수 있다. 예를 들어, 이것은 아세탈 및 케탈, 예를 들어, 에틸렌 케탈, 트리메틸렌 케탈, 디메틸렌 케탈을 포함한다.

화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물의 반응을 위해, 일반적으로, 화학식 II의 화합물의 1몰에 비해, 동몰량 또는 과몰량, 바람직하게는 동몰량 내지 1.5몰의 화학식 III의 화합물을 사용한다.

일반적으로 반응은 불활성 용매중에서 달성된다. 불활성 용매는 예를 들어, 바람직하게, 톨루엔, 벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭사이드 및 이의 혼합 용매이다.

바람직하게, 반응은 염기의 존재하에 달성된다. 당해 염기는 예를 들어, 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘; 및 무기 염기, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 수산화나트륨, 수산화칼륨을 포함한다.

사용되는 염기의 양은 일반적으로 화학식 II의 화합물의 1몰에 비해, 동몰량 내지 과몰량, 바람직하게는 1몰 내지 3몰일 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 0℃ 내지 200℃일 수 있고 바람직하게는 20℃ 내지 150℃일 수 있다.

당해 반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 30분 내지 24시간일 수 있다.

반응 후, 당해 시스템은 통상적인 방식으로 진행시켜 화학식 IV의 화합물의 조 생성물을 수득할 수 있다. 따라서 수득된 화학식 IV의 화합물은 통상적인 방식으로 정제되거나 정제되지 않고 임의로 이것은 임의로 적합하게 조합된 바와 같은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 카복실 그룹 및 카보닐 그룹의 보호 그룹이 제거되도록 진행되어 화학식 I의 화합물이 제조된다.

보호 그룹의 제거 방법은 보호 그룹의 유형 및 의도된 화학식 I의 화합물의 안정성에 따라 다양하다. 예를 들어, 탈보호는 문헌[참조: Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., by T. W. Greene, John Wiley & Sons (1999)]에 기재된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 달성될 수 있다. 예를 들어, 보호된 화합물을 0.01몰 내지 과량의 산, 바람직하게는 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 염산으로 처리하거나 동몰량 내지 과량의 염기, 바람직하게는 수산화칼륨 또는 수산화칼슘으로 처리함을 포함하는 산 또는 염기를 사용한 용매가수분해 방법 및 금속 수소화물 착체를 사용한 화학적 환원 또는 팔라듐-탄소 촉매 또는 라니 니켈 촉매를 사용한 촉매적 환원 방법이 본원에서 사용될 수 있다.

화학식 I의 화합물은 통상적인 분리 방법으로 용이하게 분리되고 정제될 수 있다. 당해 방법의 예는 예를 들어, 용매 추출, 재결정화, 칼럼 크로마토그래피, 정제용 박층 크로마토그래피이다.

당해 화합물은 통상적인 방식으로 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 에스테르로 전환될 수 있고 반대로 이의 염 또는 에스테르는 통상적인 방식으로 유리된 화합물로 전환될 수 있다.

화학식 III의 화합물 "염"은 유기 화학 분야에 사용되는 통상적인 염을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클릭 그룹을 갖는 경우, 이의 염은 아미노 그룹 또는 염기성 헤테로사이클릭 그룹에서의 산 부가염이 다.

산 부가염은 예를 들어, 무기산염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼클로레이트; 유기산 염, 예를 들어, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 아스코르베이트, 트리플루오로이세테이트; 설포네이트, 예를 들어, 메탄설포네이트, 이세티오네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트를 포함한다.

화학식 II 및 III의 화합물은 시판되거나 문헌[참조: WO2006/004040, WO2003/037872; Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 48, pp. 2371-2387; Bioorg. & Med. Chem. Lett., Vol. 14, pp. 5793-5797; Journal of the Chemical Society, Perkin Transaction II, Vol. 3, p. 843]에 기재된 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 또는 하기된 방법에 따라 또는 임의로 적합하게 조합하여 실시예 및 제조 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제조 방법 A

여기서, Et는 에틸 그룹이고; L²는 이탈 그룹이고; Me는 메틸 그룹이고; R^1p 및 R^2p는 상기와 동일한 의미를 갖는다.

제조 방법 A는 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법이고, 이때, L¹에 대한 이탈 그룹은 메틸설피닐 그룹인, 즉 화학식 II-1의 화합물이다.

제조 방법에 따라, 화학식 II-1의 화합물은 염기의 존재하에 화학식 1의 화합물과 화학식 2의 하이드라진 유도체를 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하고 이후 R^1p의 그룹을 화학식 3의 화합물로 도입하여 화학식 5의 화합물을 수득하고 최종적으로 화학식 5의 화합물에서 메틸티오 그룹을 메틸설피닐 그룹으로 산화시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식 1의 화합물 및 화학식 2의 하이드라진을 염기의 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 수득하는 단계에서, 일반적으로, 화학식 1의 화합물의 1몰에 비해 0.5몰 내지 과몰량, 바람직하게는 동몰량 내지 3.0몰의 하이드라진 유도체(2)가 사용된다.

일반적으로, 반응은 불활성 용매중에서 달성된다. 불활성 용매는 예를 들어, 바람직하게 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합 용매이다.

바람직하게, 반응은 염기의 존재하에 달성된다. 당해 염기는 예를 들어, 유 기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘; 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨을 포함한다.

일반적으로, 사용되는 염기의 양은 바람직하게 화학식 1의 화합물의 1몰에 비해 바람직하게 동몰량 내지 과몰량이다. 염기가 액체인 경우, 당해 염기는 또한 용매로서 작용할 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 2O℃ 내지 80℃이다.

반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 30분 내지 24시간이다.

화학식 3의 화합물과 화학식 4의 화합물을 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득하는 단계에서, 일반적으로 화학식 3의 화합물의 1몰에 비해 0.5 몰 내지 과몰량, 바람직하게는 2.0몰 내지 5.0몰의 화학식 4의 화합물이 사용된다.

L²에 대한 이탈 그룹은 바람직하게 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자와 같은 할로겐 원자이다.

일반적으로, 당해 반응은 수소화나트륨, 나트륨 아미드, 나트륨 알콕사이드와 같은 염기의 존재하에 테트라하이드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중에서 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴과 같은 용매중에서 달성될 수 있다.

일반적으로, 반응 온도는 바람직하게 0℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점 이고 일반적으로 반응시간은 바람직하게 1시간 내지 48시간이다.

유기 화학 분야에 널리 공지된 대로 메틸티오 그룹을 메틸설피닐 그룹 또는 메틸설포닐 그룹으로 산화시키는 방법을 화학식 5의 화합물에서의 메틸티오 그룹으 산화시켜 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 단계에 적용할 수 있다. 일반적으로, 예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드과 같은 불활성 용매중에서, 산화를 위해 화학식 5의 화합물의 1몰에 비해 0.5몰 내지 과몰량, 바람직하게는 동몰량 내지 1.5몰의 산화제(예: 메타클로로퍼벤조산 또는 옥손)이 사용될 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 바람직하게 0℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점이고 일반적으로 반응 시간은 바람직하게 30분 내지 8시간이다.

화학식 1 및 2의 화합물은 시판되거나 임의로 적합하게 조합하여 공지된 방법 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.

제조 방법 B

상기식에서, M은 통상적인 유기 금속 원자이고; RP는 수소 원자 또는 이미노 보호 그룹이고; Et, M, Me, R^1p 및 R^2p는 상기한 바와 동일한 의미를 갖는다.

R^P에 대한 이미노 보호 그룹은 예를 들어, 바람직하게 벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹, 3급-부톡시카보닐 그룹, 벤질옥시카보닐 그룹이다.

제조 방법 B는 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 방법이다.

제조 방법에 따라, 화학식 II-1의 화합물은 염기의 존재하에 화학식 1의 화합물 및 화학식 8의 하이드라진 유도체를 반응시킴에 이어서 수득한 화합물을 가수분해시키고 이를 폐환시켜 화학식 9의 화합물을 수득하고 이후 화학식 9의 화합물을 촉매의 존재하에 화학식 10의 유기 금속 화합물과 반응시킴으로써 여기에 R^2p의 그룹을 도입시켜 화학식 5의 화합물을 수득하고 최종적으로 화학식 5의 화합물에서 메틸티오 그룹을 메틸설포닐 그룹으로 산화시킴에 의해 제조될 수 있다.

염기의 존재하에 화학식 1의 화합물과 화학식 8의 하이드라진 유도체를 반응시키는 단계에서, 일반적으로, 사용될 하이드라진 유도체 8의 양은 화학식 1의 화합물의 1몰에 비해 0.5몰 내지 과몰량, 바람직하게는 동몰량 내지 1.5몰일 수 있다.

당해 반응은 일반적으로 유기 염기, 예를 들어, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 또는 무기 염기, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨의 존재하에 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 에틸 에테르, 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아 미드 또는 혼합 용매와 같은 불활성 용매중에서 달성될 수 있다.

일반적으로, 사용되는 염기의 양은 바람직하게 화학식 1의 화합물의 1몰에 비해 동몰량 내지 과몰량이다. 염기가 액체인 경우, 염기는 또한 용매로서 작용할 수 있다.

반응 온도는 일반적으로 -78℃ 내지 200℃, 바람직하게는 20℃ 내지 100℃이다.

반응 시간은 일반적으로 5분 내지 7일, 바람직하게는 8시간 내지 24시간일 수 있다.

상기 반응에서 수득된 화합물을 가수분해시키는 단계에 유기 화학 분야에서 널리 공지된 대로 카복실레이트 가수분해 방법을 적용할 수 있다. 일반적으로, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 물과 같은 용매 또는 이의 혼합 용매에서, 당해 화합물은 염산 또는 황산과 같은 산 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화칼슘과 같은 염기로 처리될 수 있다.

일반적으로, 당해 반응 온도는 바람직하게 50℃ 내지 반응에 사용되는 용매의 비점이고 일반적으로 반응 시간은 바람직하게 1시간 내지 48시간이다.

가수분해 후, 수득한 화합물은 폐환시켜 화학식 9의 화합물을 제조한다. 이에 대해, 당해 반응 액체는 가수분해 후 산성으로 될 수 있고 이 즉시 폐환이 진행될 수 있다. 폐환이 진행되지 않는 경우에, 가수분해된 화합물은 아세트산 무수물의 존재하에 가열하에 재환류시킬 수 있거나 가수분해된 화합물은 티오닐 클로라이드로 처리하여 의도된 화합물의 폐환을 달성할 수 있다.

아세트산 무수물을 사용한 폐환에서, 사용될 아세트산 무수물의 양은 바람직하게 과몰량이고 반응 시간은 일반적으로 바람직하게 1시간 내지 48시간이다.

가수분해된 화합물이 티오닐 클로라이드로 처리되는 경우, 사용될 티오닐 클로라이드의 양은 바람직하게 과몰량이고 반응 시간은 일반적으로 1시간 내지 48시간이다.

촉매의 존재하에 화학식 9의 화합물을 화학식 10의 유기 금속 화합물과 반응시켜 여기에 R^2p의 그룹을 도입함에 의해 화학식 5의 화하물을 제조하는 단계는 화학식 10의 유기 금속 화합물 대신 R^2p의 그룹을 갖는 할라이드 화합물을 사용하여 달성될 수 있다. 당해 할라이드 화합물이 사용되는 경우, 촉매는 바람직하게 구리(I) 요오다이드-디아민 착물이다.

화학식 5의 화합물에서 메틸티오 그룹을 산화시켜 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 단계는 제조 방법 A에서 화학식 5의 화합물에서 메틸티오 그룹을 산화시켜 화학식 II-1의 화합물을 제조하는 단계와 동일한 방식으로 달성될 수 있다.

화학식 8의 화합물은 시판되거나 공지된 방법에 따라 또는 실시예에 기재된 방법에 따라 또는 임의로 적합하게 조합된 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물에 대한 약제학적 시험 예는 하기에 나타낸다.

약제 시험 1 (윌 키나제-억제 효과)

(1) 윌 키나제의 정제:

글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST)가 아미노 말단에 융합된 윌 키나제의 cDNA를 바쿨로바이러스 발현 벡터에 삽입하여 재조합 바쿨로바이러스를 작제하고 이를 사용하여 높은 발현을 위해 곤충 세포주 Sf9에 감염시켰다. 감염된 세포는 회수하고 가용화시킴에 이어서 GST-태그된 윌 키나제 단백질을 클루타티온 칼럼에 흡착시키고 글루타티온과 함께 칼럼으로부터 용출시키고 활성 분획물을 탈염 칼럼에서 탈염시켜 정제된 효소를 수득하였다.

(2) 윌 키나제 활성의 측정:

윌 키나제 활성 측정에서, 시그마에서 구입한 합성 펩타이드, 폴리(Lys,Tyr) 하이드로브로마이드 (Lys:Tyr (4:1))를 기질로서 사용하였다.

반응 혼합물의 양은 21.1 μL이고 반응 완충액의 조성은 50 mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4)/10 mM 염화마그네슘/1 mM 디티오트레이톨이었다. 정제된 윌 키나제, 2.5 μg의 기질 펩타이드, 10μM의 비표지된 아데노신 트리포스페이트(ATP) 및 1 μCi의 [γ-33p] 표지된 ATP (2500 Ci/mmol 이상)를 여기에 첨가하고 30분동안 30℃에서 항온처리하였다. 다음에, 10 μL의 350 mM 포스페이트 완충액을 반응 혼합물에 첨가하여 반응을 종료시켰다. 기질 펩타이드를 P81 여과지 96웰 플레이트에 흡착시키고 이어서 수회 130 mM 포스페이트 완충액으로 세척하고 이의 방사능활성을 액체 섬광 계수기로 계수하였다. [γ-33p]_표지된 ATP는 제조원(Amersham Bioscience)으로부터 구입하였다.

시험 화합물을 반응 시스템에 첨가하기 위해 당해 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)로 희석하여 일련의 희석물을 제조하였다. 1.1 μL의 각각의 희석물을 반 응 시스템에 첨가하였다. 대조군으로서, 1.1 μL의 DMSO를 반응 시스템에 첨가하였다.

표 1에서와 같이, 본 발명의 화합물은 우수한 윌 억제 효과를 나타낸다.

화합물	윌 억제 효과(IC50, nM)
실시예 1	7
실시예 2	7.6
실시예 3	13
실시예 4	18
실시예 5	20
실시예 9	11
실시예 18	8.8
실시예 20	6.3
실시예 21	17

약제학적 시험 2 (종양 성장 억제 효과)

사람 결장 암 세포 WiDr (ATCC로부터 입수)를 F344/N Jcl-rnu 누드 래트 등의 피하 영역에 이식하였다. 이식 8일 후, 겜시타빈(50mg/kg, Gemzar 주사, Eli-Lilly)을 정맥내로 이들에게 투여하였고 24시간 후, 시험 화합물을 용매(5% 글루코스)중에 용해시키고 이들에게 8시간동안 연속 정맥내 주사를 통해 투여하였다. 종양 용적(0.5 x (주요 직경) x (최소 직경)²)은 0, 3, 6, 10 및 13일째에 측정하여다. 0일째는 겜시타빈이 투여되는 날을 의미한다. 상대적 종양 용적은 상대치이고 0일째에 1의 종양 용적을 기준으로 계산된다. 종양 성장 %(%T/C)는 하기의 식에 따라 수득하였다:

시험 화합물을 투여받은 그룹에서 0일째로부터 종양 용적이 0 초과(>0)로 변화하는 경우:

%T/C = [(3, 6, 10, 13일째에 시험 화합물에서 종양 용적 변화)/(3, 6, 10, 13일째에 대조군에서 종양 용적 변화)] x 100.

시험 화합물을 투여받은 그룹에서 0일째로부터 종양 용적이 0미만(<0)으로 변화하는 경우:

%T/C = [(3, 6, 10, 13일째에 시험 화합물에서 종양 용적 변화)/(0일째 시험 화합물에서 종양 용적 변화)] x 100.

종양 성장 억제 효과의 데이터는 표 2에 나타낸다.

화합물	n	%T/C
		3일	6일	10일	13일
대조군	4	100	100	100	100
겜시타빈 50mg/kg	4	22	31	54	65
실시예 9의 화합물, 0.75mg/kg/hr	3	86	74	81	89
겜시타빈 + 실시예 9의 화합물, 0.5mg/kr/hr	3	-1	3	24	43
겜시타빈 + 실시예 9의 화합물, 0.75mg/kg/hr	4	-20	-37	2	14

겜시타빈 투여는 종양 성장 %를 감소시켰지만 겜시타빈이 본 발명의 화합물과 병용되는 경우 종양 성장 %는 추가로 감소하였다. 특히, 화학적 용량이 높은 그룹에서 동물은 종양 퇴화를 보여주었다.

상기 언급된 바와 같이, 기타 항암제와 병용되는 본 발명의 화합물은 기타 항암제의 효과를 증강시켰다.

약제 시험 3(세포(방사선 (X-선) 감작화 효과와 함께 약물 효능을 측정하는 방법))

a) 시약:

태아 소 혈청(FBS)을 제조원(Morgate)으로부터 입수하였고; RPMI 1640 배지 및 0.25 % 트립신 EDTA는 제조원(Invitrogen)으로부터 입수하였고; 사이클 시험 플러스 DNA 시약 키드는 제조원(Becton Dickinson)으로부터 구입하였고; 나일론 네트 여과기는 제조원(Millipore)으로부터 입수하였다.

b) 세포:

사람 비-소형 세포 폐 암 세포(NCI-H1299)는 ATCC로부터 입수하였다.

c) 효과 측정 방법:

NCI-H1299 세포를 10 % FBS-첨가된 RPMI 1640 배지중에 현탁시키고 세포 현탁액을 제조원(Nunc)으로부터 구입한 6-웰 뉴클론델타 가공된 플라스틱 플레이트에 웰당 100,000 세포/2 ml의 양으로 적용하고 37℃에서 5 % CO2-95 % 대기에서 항온처리하였다. Softex의 M-150WE을 사용하여, 세포를 5000 R X-선으로 방사선 조사시키고 이어서 16시간동안 37℃에서 5 % CO2-95 % 대기에서 추가로 항온처리하였다. 시험 화합물을 단계적으로 DMSO로 희석시키고 플레이트 위에 X-선 처리된 세포를 2 μL의 양으로 살포하여 플레이트에 적용하였다. 이것을 8시간동안 37℃에서 5 % CO2-95 % 대기에서 항온처리하고 이어서 배양물을 부분적으로 채취하였다. 0.25 %의 트립신을 600 μL의 양으로 플레이트에 잔류하는 세포에 가하고 실온에서 정치시켜 단일 세포 현탁액을 제조하였다. 단일 세포 현탁액 및 이전에 채취한 배양물을 샘플 마다 혼합함에 이어서 원심분리하고 상등액을 제거하였다. 따라서 샘플링을 종료하였다. 당해 샘플을 사이클 시험 플러스 DNA 시약 키드에 현탁시키고 동결시키고 -80℃에서 저장하였다. 저장된 샘플을 시험 날짜에 해동시키고 원심분리하고 상등액을 제거하고 이것을 사이클 시험 플러스 A 용액(250 μL)중에 현탁시키고, 실온에서 10분동안 정치시킴에 이어서 B 용액(150 μL)을 여기에 첨가하고 추가로 실온에서 10분동안 정치시켰다. 이어서, C 용액(150 μL)을 여기에 첨가하고 10분동안 4℃에서 정치시킴에 이어서 나일론 네트 필터를 통해 여과하여 이로써 DNA 염색을 완료하였다. 벡톤 디킨슨 FACS 캘리버를 사용하여, FACS 처리에 따라 각각의 세포내 DNA 양을 정량적으로 측정하고 DNA 단편화가 유발된 세포의 비율을 측정하였다.

DNA 단편화 유도 효과(H1299)(subG1, %)
X-선	실시예 9의 화합물	X-선 + 실시예 9의 화합물
27.1	3.9	54.8

표 3에서와 같이, 본 발명의 화합물은 사람 유래된 암 세포(NCI-H1299)에 대해 우수한 DNA 단편화 유도 효과를 갖는다.

상기 언급된 바와 같이, X-선과 병용된 본 발명의 화합물은 X-선의 효과를 증강시켰다.

화학식 I의 화합물은 경구로 또는 비경구로 투여될 수 있고 당해 투여 방식에 적합한 제제로 제형화한 후 당해 화합물은 약제학적 조성물 및 항암 약물로서 사용될 수 있다.

본원에 언급된 용어 "암"은 다양한 육종 및 암종을 포함하고 고형암 및 조혈암을 포함한다. 본원에 언급된 고형암은 예를 들어, 뇌 종양, 경부대뇌암, 식도암, 갑상선암, 소형 세포암, 비-소형 세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁체암, 자궁경부암, 신장 골반암/ 수뇨관암, 방광암, 전립선암, 남근암, 고환암, 태아암, 윌름스 암, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 에윙 종양, 연질부 육종을 포함한다. 한편, 조혈암은 예를 들어, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 진성 적혈구증가증, 악성 림프종, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종을 포함한다.

본원에 언급된 바와 같은 용어 "암의 치료"는 항암제가 암 환자에 투여되어 당해 환자에서 암 세포의 성장이 억제됨을 의미한다. 바람직하게, 당해 치료는 암 성장 억제를 유발하거나 즉, 이것은 검출가능한 암의 크기를 감소시킨다. 보다 바람직하게, 당해 치료는 암을 완전히 소실시킨다.

본 발명의 화합물은 특히 사람 고형암에 효과적인 것으로 예상된다. 사람 고형암은 예를 들어, 뇌암, 경부대뇌암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비-소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭/담관암, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁체암, 자궁경부암, 신장 골반암/ 수뇨관암, 방광암, 전립선암, 남근암, 고환암, 태아암, 윌름스 암, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 에윙 종양, 연질부 육종, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종을 포함한다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 항암제는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유할 수 있다. 여기서, "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 부형제[예를 들어, 지방, 밀랍, 반고체 및 액체 폴리올, 천연 또는 수소화된 오일등]; 물(예를 들어, 증류수, 특히 주사용 증류수등), 생리학적 식염수, 알콜(예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 폴리올, 글루코스 수용액, 만니톨, 식물성 오일등); 첨가제[예를 들어, 연장제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 습윤제, 안정화제, 유화제, 분산제, 방부제, 감미제, 착색제, 조미료 또는 방향제, 농축제, 희석제, 완충 물질, 용매 또는 가용화제, 저장 효과를 성취하기 DLN한 화학제, 삼투압 변형을 위한 염, 피복제 또는 항산화제] 등을 언급한다.

본 발명의 약제학적 조성물 및 항암제의 각각의 제제와 관련하여, 다양한 제제 형태가 선택될 수 있고 이의 예는 경구 제제, 예를 들어, 정제, 캅셀제, 산제, 입제 또는 멸균 액체 비경구 제제, 예를 들어, 용제 또는 현탁제, 좌제, 연고 등을 포함한다.

고형 제제는 정제, 캅셀제, 입제 및 산제 형태로 어떠한 첨가제 없이 제조될 수 있거나 적절한 담체(첨가제)를 사용하여 제조될 수 있다. 당해 담체(첨가제)의 예는 사카라이드, 예를 들어, 락토스 또는 글루코스; 옥수수 전분, 밀 또는 벼; 지방산, 예를 들어, 스테아르산; 무기 염, 예를 들어, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 또는 무수 인산칼슘; 합성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리알킬렌 글리콜; 알콜, 예를 들어, 스테아릴 알콜 또는 벤질 알콜; 합성 셀룰로스 유도체, 예를 들어, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스; 및 기타 통상적으로 사용되는 첨가제, 예를 들어, 젤라틴, 탈크, 식물성 오닐 및 아라비아 고무를 포함할 수 있다.

정제, 캅셀제, 입제 및 산제와 같은 당해 고형 제제는 일반적으로 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 활성 성분으로서 상기 화학식 I의 화합물을 0.1 내지 100중량% 및 바람직하게는 5 내지 98중량%로 함유할 수 있다.

액체 제제는 액체 제제에 통상적으로 사용되는 적절한 첨가제, 예를 들어, 물, 알콜 또는 식물 유래 오일, 예를 들어, 대두유, 땅콩유 및 참깨유를 사용하여 현탁제, 시럽, 주사제 및 적하 주입제(정맥내 유체) 형태로 제조된다.

특히, 당해 제제가 근육내 주사, 정맥내 주사 또는 피하 주사 형태로 비경적으로 투여되는 경우, 적절한 용매 또는 희석제는 주사용 증류수, 리도카인 하이드로클로라이드(근육내 주사용), 생리학적 식염수, 글루코스 수용액, 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 정맥내 주사용 액체(예를 들어, 시스트산, 나트륨 시트레이트등의 수용액) 또는 전해질 용액(정맥내 적하 주입 및 정맥내 주사용) 또는 이의 혼합 용액에 의해 예시될 수 있다.

당해 주사제는 예비적으로 용해된 용제 형태 또는 산제 자체 또는 사용 시점에 용해되는 적합한 담체(첨가제)와 연합된 산제 형태일 수 있다. 주사 액제는 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 활성 성분 0.1 내지 10중량%를 함유할 수 있다.

경구 투여용 액체 제제, 예를 들어, 현탁제 또는 시럽은 예를 들어, 제제의 총 중량을 기준으로 활성 성분 0.1 내지 10중량%를 함유할 수 있다.

당해 제제는 통상적인 방법 또는 통상의 기술에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 제제가 경구 제제인 경우 적당양의 본 발명의 화합물을 적당양의 락토스와 혼합하고 당해 혼합물을 경구 투여용으로 적합한 경질 젤라틴 캅셀제에 충전시킴에 의해 제조될 수 있다. 한편, 본 발명의 화합물을 함유하는 제제가 주사제인 경우, 예를 들어, 적당량의 본 발명의 화합물을 적당량의 0.9% 생리학적 식염수와 혼합하고 당해 홉합물을 주사용 바이엘에 충전시킴에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 임의로, 다양한 암을 치료하는데 유용한 기타 제제 또는 방사선 치료와 병용하여 사용될 수 있다. 당해 병용을 위한 개별 성분들은 치료 기간동안에 분할된 제제또는 하나의 제제로서 상이한 시점에 또는 동시에 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 이것이 동시 또는 상이한 시점에서의 모든 투여 방식을 포함하는 것으로 해석되어야만 하고 본 발명에서의 투여도 그렇게 해석되어야만 한다. 본 발명의 화합물과 상기 언급된 질환을 위해 유용한 임의의 기타 제제의 병용 범위는 원칙적으로 상기 언급된 질환 치료용으로 유용한 임의의 모든 약제학적 제제와의 병용을 포함해야만 한다.

방사선 치료 자체는 암 치료 분야에서의 통상의 방법을 의미한다. 방사선 치료를 위해, X-선, γ-선, 중성자선, 전자 빔, 양성자 빔 및 방사선 공급원과 같은 다양한 방사선이 사용될 수 있다. 가장 대중적인 방사선 치료에서, 선형 가속화기(linear accelerator)는 외부 방사선, γ-선으로 조사하기 위해 사용된다.

본 발명의 화합물은 방사선 치료와 병용하여 방사선 치료에서의 치료 효과를 증진시킬 수 있고; 따라서 당해 화합물은 암 치료 분야에서 방사선 감작화제로서 유용할 수 있다.

본 발명의 화합물의 또 다른 측면은 당해 화합물이 또한 암 치료 분야에서 임의의 기타 항암제를 위한 감작화제로서 유용하다는 것이다.

본 발명의 화합물은 방사선 치료와 병용되고/되거나 암 치료를 위한 용도에서 하기된 임의의 기타 항암제와 병용될 수 있다.

본원에 언급된 바와 같은 방사선 치료 또는 항암제에 대한 "감작화제"는 방사선 치료 및/또는 항암제와의 화학치료와 병용하여 사용되는 경우 부가적으로 또는 상승작용적으로 방사선 치료 및/또는 화학치료의 치료학적 효과를 증강시킬 수 있는 의학 제제를 지적하는 것으로 의미된다.

본 발명에서 병용 제제중에 있어야만 하는 제제는 임의의 방식으로 선택된 임의의 형태를 가질 수 있고 이들은 상기된 제제에 대한 것과 유사한 방식으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 임의의 기타 항암제를 포함하는 병용 제제는 통상의 방법 또는 기술에 따라 당업자에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

상기 언급된 병용은 하나의 다른 활성 물질을 포함하는 본 발명의 조성물 및 2개 이상의 다른 활성 물질을 포함하는 당해 조성물을 포함한다. 본 발명의 조성물과 상기 언급된 질환에 대한 치료로부터 선택되는 하나 이상의 활성 물질의 병용에 대한 예가 많이 있다.

당해 조성물과 병용되는 제제는 예를 들어, 항암 알킬화제, 항암 항대사물질, 항암 항생제, 식물 유래 항암제, 항암 백금 연합 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 항암제 및 약제학적으로 허용되는 이의 염(들) 또는 에스테르(들)를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 당해 용어 "항암 알킬화제"는 항암 활성을 갖는 알킬화제를 언급하고 본원에서 용어 "알킬화제"는 일반적으로 유기 화합물의 수소 원자가 알킬 그룹으로 치환되는 알킬화 반응에서 알킬 그룹을 제공하는 제제를 언급한다. 당해 용어 "항암 알킬화제"는 질소 머스타드 N-산화물, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 또는 카무스틴에 의해 예시될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암 항대사물질"은 항암 활성을 갖는 항대사물질을 언급하고 당해 용어 본원의 "항대사물질"은 광범위한 의미에서 생유기체에 중요한 대사물(예를 들어, 비타민, 조효소, 아미노산 및 사카라이드)과 구조적으로 또는 기능적으로 유사하여 정상의 대사를 방해하는 물질 및 전자 전달 시스템을 억제하여 에너지 풍부 중간체의 생성을 차단하는 물질을 포함한다. 당해 용어 "항암 항대사물질"은 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉스화된 이나트륨으로서 예시될 수 있고 바람직하게는 시타라빈 및 겜시타빈 등이다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암 항생제"는 항암 활성을 갖는 항생제를 언급하고 본원에서의 "항생제"는 미생물에 의해 생성되고 미생물 및 다른 생유기체의 세포 성장 및 기타 기능을 억제하는 물질을 포함한다. 당해 용어 "항암 항생제"는 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피라루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신로서 예시될 수 있고 독소루비신, 미토마이신 C등이 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "식물 유래 항암제"는 식물로부터 유래하는 항암 활성을 갖는 화합물 또는 당해 화합물에 화학적 변형을 적용하여 제조된 화합물을 포함한다. 당해 용어 "식물 유래 항암제"는 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 비노렐빈으로서 예시될 수 있고 에토포사이드등이 바람직하다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암 캄프토테신 유도체"는 캄프토테신 자체를 포함하는 캄프토테신과 구조적으로 관련되고 암 세포 성장을 억제하는 화합물을 언급한다. 당해 용어"항암 캄프토테신 유도체"는 특히 제한되지는 않지만 캄프토테신, 10-하이드록시 캄프토테신, 토포테칸, 이리노테칸 또는 9-아미노캄프토테신으로서 예시될 수 있고 캄프토테신이 바람직하다. 추가로, 이리노테칸은 생체내 대사되고 SN-38과 같은 항암 효과를 나타낸다. 캄프토테신 유도체의 작용 기작 및 활성은 실제로 캄프토테신의 활성과 동일한 것으로 사료된다(문헌참조, Nitta, et al., Gan to Kagaku Ryoho, 14, 850-857 (1987)).

본원에 사용된 바와 같은 용어 "항암 백금 연합 화합물"은 항암 활성을 갖는 백금 연합 화합물을 언급하고 본원에서의 용어 "백금 연합 화합물"은 이온 형태로 백금을 제공하는 백금 연합 화합물을 언급한다. 바람직한 백금 화합물은 시스플라틴; 시스- 디아민에디아쿠오백금(II)-이온; 클로로(디에틸렌트리아민)-백금 (II) 클로라이드; 디클로로(에틸렌디아민)-백금(II); 디아민(l,l-사이클로부탄디카복실레이토) 백금(II)(카보플라틴); 스피로플라틴; 이프로플라틴; 디아민(2-에틸말로네이토)백금(II); 에틸렌디아민말로네이토백금(II); 아쿠아(l,2-디아미노디사이클로헥산)설파토백금(II); 아쿠아(l,2-디아미노디사이클로헥산)말로네이토백금(II);(1,2-디아미노사이클로헥산)말로네이토백금(II); (4-카복시프탈레이토)(l,2-디아미노사이클로헥산) 백금 (II); (l,2-디아미노사이클로헥산)-(이소시트레이토)백금 (II); (1,2-디아미노사이클로헥산)옥살레이토백금(II); 오마플라틴; 테트라플라틴; 카보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴을 포함하고 시스플라틴이 바람직하다. 추가로, 본원에 언급된 다른 항암 백금 정합 화합물은 공지되어 있고 시판되고 있고/있거나 통상적인 기술에 따라 당업자에 의해 제조될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 당해 용어 "항암 티로신 키나제 억제제"는 항암 활성을 갖는 티로신 키나제 억제제를 언급하고 본원에서의 용어 "티로신 키나제 억제제"는 ATP의 γ-포스페이트 그룹을 단백질내 특정 티로신의 하이드록실 그룹으로 전달하는 "티로신 키나제"를 억제하는 화학적 물질을 언급한다. 당해 용어 "항암 티로신 키나제 억제제"는 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브로서 예시될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "모노클로날 항체"는 또한 단일 클로날 항체로서 공지되어 있고 모노클로날 항체 생산 세포에 의해 제조되는 항체를 언급하며 이의 예는 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 알렘투주마브 및 트라스투주마브를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "인터페론"은 항암 활성을 갖는 인터페론을 언급하고 이것은 분자량이 약 20,000인 당단백질이고 바이러스 감염 즉시 대부분의 동물 세포에 의해 제조되고 분비된다. 이것은 바이러스 성장을 억제하는 효과 및 세포(특히, 종양 세포)의 성장 억제 및 천연 킬러 세포 활성의 증진을 포함하는 다양한 면역 이펙터 기작을 가짐에 따라 일종의 사이토킨으로서 지정되었다. "인터페론"의 예는 인터페론 α, 인퍼페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-la 및 인터페론 γ-nl을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "생물학적 반응 개질제"는 소위 생물학적 반응 개질제 또는 BRM이고 일반적으로 생유기체의 방어 기작 또는 조직 세포의 생존, 성장 또는 분화와 같은 생물학적 반응을 변형시켜 종양, 감염 또는 기타 질환에 개체가 대항하는데 유용하도록 하기 위한 물질 또는 약물에 대한 속칭이다. 당해 "생물학적 반응 개질제"의 예는 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 및 우베미멕스를 포함한다.

본원에 사용된 바와 같은 용어 "기타 항암제"는 항암 활성을 갖는 상기된 임의의 제제에 속하지 않은 항암제를 언급한다. 당해 "기타 항암제"의 예는 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카바진, 다카바진, 하이드록시카브아미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페가프타니브 옥타소듐, 데닐류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈 및 고세렐린을 포함한다.

상기된 용어 "항암 알킬화제", "항암 항대사물질", "항암 항생제", "식물 유래 항암제", "항암 백금 연합 화합물", "항암 캄프토테신 유도체", "항암 티로신 키나제 억제제", "모노클로날 항체", "인터페론", "생물학적 반응 개질제" 및 "기타 항암제"는 모두 공지되어 있고 시판되고 있거나 공지된 방법 또는 통상의 방법대로 당업자에 의해 제조될 수 있다. 게피티니브의 제조 방법은 예를 들어, USP No. 5,770,599에 기재되어 있고; 세툭시마브의 제조 방법은 예를 들어, WO 96/40210에 기재되어 있으며; 베바시주마브의 제조 방법은 예를 들어, WO 94/10202에 기재되어 있고; 옥살리플라틴의 제조 방법은 예를 들어 USP Nos. 5,420,319 및 5,959,133에 기재되어 있고; 겜시타빈의 제조 방법은 예를 들어 USP Nos. 5,434,254 및 5,223,608에 기재되어 있고; 캄프토테신의 제조 방법은 USP Nos. 5,162,532, 5,247,089, 5,191,082, 5,200,524, 5,243,050 및 5,321,140에 기재되어 있고; 이리노테칸의 제조 방법은 예를 들어, USP No. 4,604,463에 기재되어 있고; 토포테칸의 제조 방법은 예를 들어, USP No. 5,734,056에 기재되어 있고; 테모졸로미드의 제조 방법은 예를 들어, JP-B No. 4-5029에 기재되어 있고; 리툭시마브의 제조 방법은 예를 들어, JP-W No. 2-503143에 기재되어 있다.

상기 언급된 항암 알킬화제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 질소 머스타드 N-산화물[제조원: Mitsubishi Pharma Corp. 상표명: Nitromin]; 사이클로포스파미드[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Endoxan]; 이포스파미드[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Ifomide]; 멜파란[제조원: GlaxoSmithKline Corp. 상표명: Alkeran]; 부설판[제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Mablin]; 미토브로니톨[제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Myebrol]; 카보쿠온[제조원: Sankyo Co., Ltd. 상표명: Esquinon]; 티오테파[제조원: Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Tespamin]; 라니무스틴[제조원: Mitsubishi Pharma Corp. 상표명: Cymerin]; 니무스틴[제조원: Sankyo Co., Ltd. 상표명: Nidran]; 테모졸로미드[제조원: Schering Corp. 상표명: Temodar]; 및 카르무스틴[제조원: Guilford Pharmaceuticals Inc. 상표명: Gliadel Wafer].

상기 언급된 항암 항대사물질은 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 메토트렉세이트[제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Methotrexate]; 6-머캅토퓨린 리보사이드[제조원: Aventis Corp. 상표명: Thioinosine]; 머캅토퓨린[제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Leukerin]; 5-플루오로우라실[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: 5-FU]; 테가푸르[제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Futraful]; 독시플루리딘[제조원: Nippon Roche Co., Ltd. as Furutulon (tradename); carmofur from Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Yamafur]; 시타라빈[제조원: Nippon Shinyaku Co., Ltd. 상표명: Cylocide]; 시타라빈 옥포스페이트[제조원:Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Strasid]; 에노시타빈[제조원: Asahi Kasei Corp. 상표명: Sanrabin]; S-1[제조원: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: TS-1]; 겜시타빈[제조원: Eli Lilly & Co. 상표명: Gemzar]; 플루다라빈[제조원: Nippon Schering Co., Ltd. 상표명: Fludara]; 및 페메트렉스드 디소듐[제조원: Eli Lilly & Co. 상표명: Alimta].

상기 언급된 항암 항생제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 액티노마이신 D[제조원: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Cosmegen]; 독소루비신[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: adriacin]; 다우노루비신[제조원: Meiji Seika Kaisha Ltd. 상표명: Daunomycin]; 네오카지노스타틴[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명 Neocarzinostatin]; 블레오마이신[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Bleo]; 페플로마이신[제조원: Nippon Kayaku Co, Ltd. 상표명: Pepro]; 미토마이신 C[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: Mitomycin]; 아클라루비신[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Aclacinon]; 피라루비신[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Pinorubicin]; 에피루비신[제조원: Pharmacia Corp. 상표명: Pharmorubicin ]; 지노스타틴 스티말라머[제조원: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Smancs]; 이다루비신[제조원: Pharmacia Corp. 상표명: Idamycin]; 시롤리무스[제조원: Wyeth Corp. 상표명: Rapamune]; 및 발루비신[제조원: Anthra Pharmaceuticals Inc. 상표명: Valstar].

상기 언급된 식물 유래 항암제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 빈크리스틴[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Oncovin]; 빈블라스틴[제조원: Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Vinblastine]; 빈데신[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Fildesin ]; 에토포사이드[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Lastet]; 소부족산[제조원: Zenyaku Kogyo Co., Ltd. 상표명: Perazolin]; 도세탁셀[제조원: Aventis Corp. 상표명: Taxsotere]; 파클리탁셀[제조원: Bristol-Myers Squibb Co. 상표명: Taxol]; 및 비노렐빈[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: Navelbine].

상기 언급된 항암 백금 연합 화합물은 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 시스플라스틴[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Randa]; 카보플라틴[제조원: Bristol-Myers Squibb Co. 상표명: Paraplatin]; 네다플라틴[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Aqupla]; 및 옥살리플라틴[제조원: Sanofi- Synthelabo Co. 상표명: Eloxatin].

상기 언급된 항암 캄프토테신 유도체는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 이리노테칸[제조원: Yakult Honsha Co., Ltd. 상표명: Campto]; 토포테칸[제조원: GlaxoSmithKline Corp. 상표명: Hycamtin]; 및 캄프토테신[제조원: Aldrich Chemical Co., Inc., U.S.A].

상기 언급된 항암 티로신 키나제 억제제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 게피티니브[제조원: AstraZeneca Corp. 상표명: Iressa]; 이마티니브[제조원: Novartis AG, 상표명: Gleevec]; 및 에를로티니브[제조원: OSI Pharmaceuticals Inc. 상표명: Tarceva ].

상기 언급된 모노클로날 항체는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 세툭시마브[제조원: Bristol-Myers Squibb Co. 상표명: Erbitux]; 베바시주마브[제조원: Genentech, Inc. 상표명: Avastin]; 리툭시마브[제조원: Biogen Idee Inc. 상표명: Rituxan]; 알렘투주마브[제조원: Berlex Inc. 상표명: Campath]; 및 트라스투주마브[제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Herceptin].

상기 언급된 인터페론은 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 인터페론 α[제조원: Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Sumiferon]; 인터페론 α-2a[제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Canferon-A]; 인터페론 α- 2b[제조원: Schering-Plough Corp. 상표명: Intron A]; 인터페론 β[제조원: Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: IFNβ]; 인터페론 γ-la[제조원: Shionogi & Co., Ltd. 상표명: Imunomax-γ]; 및 인터페론 γ-n1[제조원: Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Ogamma].

상기 언급된 생물학적 반응 개질제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 크레스틴[제조원: Sankyo Co., Ltd. 상표명: krestin]; 렌티난[제조원: Aventis Corp. 상표명: Lentinan]; 시조피란[제조원: Kaken Seiyaku Co., Ltd. 상표명: Sonifiran]; 피시바닐[제조원: Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Picibanil]; 및 우베니멕스[제조원: Nippon Kayaku Co., Ltd. 상표명: Bestatin].

상기 언급된 기타 항암제는 하기에 예시된 바와 같이 시판되고 있다: 미톡산트론[제조원: Wyeth Lederle Japan, Ltd. 상표명: Novantrone]; L-아스파라기나제[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: Leunase]; 프로카바진[제조원: Nippon Roche Co., Ltd. 상표명: Natulan]; 다카바진[제조원: Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 상표명: Dacarbazine]; 하이드록시카바미드[제조원: Bristol-Myers Squibb Co. 상표명: Hydrea]; 펜토스타틴[제조원: Kagaku Oyobi Kessei Ryoho Kenkyusho, 상표명: Coforin]; 트레티노인[제조원: Nippon Roche Co., Ltd. 상표명: Vesanoid]; 알레파셉트[제조원: Biogen Idee Inc. 상표명: Amevive]; 다베포에틴 알파[제조원: Amgen Inc. 상표명: Aranesp]; 아나스트로졸[제조원: AstraZeneca Corp. 상표명: Arimidex]; 엑세메스탄[제조원: Pfizer Inc. 상표명: Aromasin ]; 비칼루타미드[제조원: AstraZeneca Corp. 상표명: Casodex]; 류프로렐린[제조원: Takeda Pharmaceutical Co., Ltd. 상표명: Leuplin]; 플루타미드[제조원: Schering-Plough Corp. 상표명: Eulexin]; 풀베스트란트[제조원: AstraZeneca Corp. 상표명: Faslodex]; 페가프타니브 옥타소듐[제조원: Gilead Sciences, Inc. 상표명: Macugen]; 데닐류킨 디프티톡스[제조원: Ligand Pharmaceuticals Inc. 상표명: Ontak]; 알데스류킨[제조원: Chiron Corp. 상표명: Proleukin]; 티로트로핀 알파[제조원: Genzyme Corp. 상표명: Thyrogen]; 삼산화비소[제조원: Cell Therapeutics, Inc. 상표명: Trisenox]; 보르테조미브[제조원: Millennium Pharmaceuticals, Inc. 상표명: Velcade]; 카페시타빈[제조원: Hoffmann-La Roche, Ltd. 상표명: Xeloda]; 및 고세렐린[제조원: AstraZeneca Corp. 상표명: Zoladex].

본 발명은 또한 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 염 또는 에스테르를 이를 필요로 하는 피검체에게 투여함을 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 방법에서, 바람직한 치료학적 단위는 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여 경로, 사용되는 본 발명의 화합물의 유형 및 사용되는 본 발명의 화합물의 투여 형태, 기타 항암제의 유형, 투여 경로 및 투여 형태 및 치료될 세포의 유형, 환자의 상태 등에 따라 다양할 수 있다. 소정의 조건하에서 최적의 치료는 설정된 통상의 치료학적 단위를 기준으로 및/또는 본원의 내용을 기준으로 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명에 따른 방법에서, 본 발명의 화합물의 치료학적 단위는 특히, 사용되는 화합물의 유형, 혼합 조성물의 유형, 적용 횟수 및 치료될 특정 부위, 질환의 중증성, 환자의 연령, 의사의 진단, 암의 유형등에 따라 다양할 수 있다. 그러나, 예시적인 참조로서, 성인을 위한 하루 투여량은 예를 들어, 경구 투여의 경우에 1 내지 1,000mg의 범위이다. 비경구 투여의 경우, 바람직하게 정맥내 투여 및 보다 바람직하게는 정맥내 적하 주입의 경우, 하루 투여량은 예를 들어, 1 내지 100 mg/m² (체표면적)의 범위일 수 있다. 여기서, 정맥내 적하 주입의 경우, 투여는 예를 들어, 1 내지 48시간동안 연속적으로 수행될 수 있다. 또한, 투여 횟수는 투여 방법 및 증상에 따라 다양할 수 있고 이것은 예를 들어, 하루 1 내지 5회이다. 또한, 주기적으로 간헐적인 투여, 예를 들어, 격일 투여, 2일 마다 투여등이 또한 투여 방법에 사용될 수 있다. 비경구 투여의 경우에 약물 치료의 중단 기간은 예를 들어 1주 내지 6주이다.

본 발명의 화합물과 병용하여 사용되는 기타 항암제에 대한 치료학적 단위가 특별히 제한되지는 않지만은 이것은 필요한 경우 공지된 문헌에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다. 그 예는 다음과 같을 수 있다.

5-플루오로우라실(5-FU)의 치료학적 단위는 경구 투여의 경우, 예를 들어, 하루당 200 내지 300mg이 1회 내지 3회 연속으로 투여되도록 하는 것이고 주사의 경우, 예를 들어, 하루당 5 내지 15 mg/kg이 처음 5일동안 정맥내 주사 또는 정맥내 적하 주입에 의해 처음 5일 연속으로 하루에 1회 투여되도록 하는 것이다(투여량은 적당히 증가되거나 감소될 수 있다.

S-1(테가푸르, 기메스태트 및 오스태트 칼륨)의 치료학적 단위는 예를 들어, 초기 투여량(단일 투여량)이 체표면적에 따라 하기의 표준 양으로 설정되도록 하는 것이고 이것은 28일 연속으로 아침식사 후 및 저녁식사 후에 하루 2회 경구적으로 투여되고 이어서 14일동안 약물 치료를 중단한다. 이것은 반복되는 하나의 투여 과저으로서 설정된다. 단위 체면적당 초기 표준양(테가푸르 등가량)은 1.25 m² 미만의 면적에 대한 1회 투여에서 40mg; 1.25 m² 내지 1.5 m² 미만의 면적에 대한 1회 투여에서 50mg; 1.5 m² 이상의 면적에 대한 1회 투여에서 60mg이다. 당해 투여량은 환자의 상태에 따라 적당히 증가되거나 감소된다.

겜시타빈에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 30분 시기동안 정맥내 적하 주입에 의해 투여되는 1회 투여에서 1g 겜시타빈/m²이고 주당 1회 투여는 3주동안 계속되고 이어서 4주째에 약물 치료를 중단한다. 이것은 반복되는 하나의 투여과정으로서 설정된다. 당해 투여량은 연령, 증상 또는 부작용 발생과 관련하여 적당히 감소된다.

독소루비신(예를 들어, 독소루비신 하이드로클로라이드)에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 정맥내 주사의 경우에 10 mg (0.2 mg/kg) (역가)가 4 내지 6일 연속으로 정맥내 원-샷 하루 투여로 투여되고 이어서 7 내지 10일동안 약물치료를 중단한다. 이것은 2회 또는 3회 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다. 여기서, 총 투여량은 바람직하게 500 mg (역가)/m² (체표면적) 이하이고 이것은 당해 범위내에서 적절히 증가되거나 감소될 수 있다.

에토포사이드에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 정맥내 주사의 경우에 하루당 60 내지 100 mg/m²(체표면적)이 5일 연속으로 투여되도록 하는 것이고 이어서 3주 동안 약물 치료를 중단하는 것이다(투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다). 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다. 한편, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 하루당 175 내지 200 mg은 5일 연속으로 투여되고 이어서 3주동안 약물 치료를 중단한다(투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다). 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다.

도세탁셀(도세탁셀 수화물)에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 60 mg 도세탁셀/m² (체표면적)이 1시간 또는 3 내지 4주 간격의 긴 기간동안 정맥내 적하 주입에 의해 하루에 1회 투여되도록 하는 것이다(투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다.

파클리탁셀의 치료학적 단위는 예를 들어, 210 mg/m² (체표면적)이 3시간의 시기동안 정맥내 적하 주입에 의해 하루에 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 3주 이상 동안 약물 치료를 중단한다. 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로 설정된다. 당해 투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다.

시스플라틴에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 정맥내 주사의 경우 50 내지 70 mg/m² (체표면적)이 하루에 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 3주 이상동안 약물 치료를 중단한다(당해 투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다). 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다.

카보플라틴에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 300 내지 400 mg/m²가 30분 또는 보다 긴 시기에 걸쳐 정맥내 적하 주입에 의해 하루에 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 4주 이상동안 약물 치료를 중단한다(당해 투여량은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다. 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다.

옥살리플라틴에 대한 치료학적 단위는 85mg/m²이 정맥내 주사에 의해 하루에 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 2주 동안 약물 치료를 중단한다. 이것은 반복되는 하나의 투여 과정으로서 설정된다.

이리노테칸(예를 들어, 이리노테칸 하이드로클로라이드)에 대한 치료학적 단위는 예를 들어 100 mg/m²가 1주 간격에서 3회 또는 4회 동안 정맥내 적하 주입에 의해 하루에 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 2주 이상동안 약물 치료를 중단하는 것이다.

토포테칸에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 1.5 mg/m²가 5일동안 정맥내 적하 주입에 의해 하루 1회 투여되도록 하는 것이고 이어서 3주 이상동안 약물 치료를 중단한다.

사이클로포스파미드에 대한 치료학적 단위는 정맥내 주사의 경우, 100mg이 수일 연속으로 정맥내 주사에 의해 하루 1회 투여되도록 하는 것이다. 환자가 견딜 수 있는 경우, 하루 투여량은 200mg까지 증가될 수 있다. 총 투여량은 3,000 내지 8,000 mg이고 이것은 적절히 증가되거나 감소될 수 있다. 필요한 경우, 이것은 근육내, 흉부내 또는 종양내로 주사되거나 주입될 수 있다. 한편, 경구 투여의 경우, 예를 들어, 100 내지 200 mg이 하루에 투여된다.

게피티니브에 대한 치료학적 단위는 250 mg이 하루에 1회 경구로 투여되도록 하는 것이다.

세툭시마브에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 400 mg/m²이 첫째 날에 정맥내 적하 주입에 의해 투여되고 이어서 250 mg/m²이 정맥내 적하 주입에 의해 매주 투여되도록 하는 것이다.

베바시주마브에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 3 mg/kg이 정맥내 적하 주입에 의해 매주 투여되도록 하는 것이다.

트라스투주마브에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 전형적으로 성인에 대해 하루에 1회 4mg 트라스투주마브/kg(체중)이 초기에 투여되고 이어서 제2 투여에서 매주 90분 이상의 시기에 걸쳐 2 mg/kg이 정맥내 적하 주입에 의해 투여되도록 하는 것이다.

에세메스탄에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 전형적으로 성인에 대해 25mg이 식사 후 하루 1회 경구로 투여되도록 하는 것이다.

류프로렐린(예를 들어, 류프로렐린 아세테이트)에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 전형적으로 성인에 대해 11.25 mg이 12주에 1회 피하 투여되도록 하는 것이다.

이마티니브에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 전형적으로 만성 골수성 백혈병의 만성 단계에 있는 성인에 대해, 400 mg이 식사후 하루 1회 경구로 투여되도록 하는 것이다.

5-FU와 류코보린 병용에 대한 치료학적 단위는 예를 들어, 425 mg/m²의 5-FU 및 200 mg/m² 의 류코보린이 정맥내 적하 주입에 의해 제1일 내지 제5일째에 투여되도록 하는 것이고 이러한 과정은 4주 간격으로 반복된다.

본 발명은 하기의 실시예 및 제조 실시예를 참조로 보다 구체적으로 기재되지만 이것은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 및 제조 실시예의 박층 크로마토그래피에서, 실리카 겔60F254 (Merck)은 플레이트용으로 사용되고 UV 검출기는 검출을 위해 사용되었다.

WakogelTM C-300 또는 C-200(Wako Pure Chemical Industries) 또는 NH (Fuji Silysia Chemical)은 칼럼 실리카 겔을 위해 사용되었다. MS 분광측정기에서 JMS-SX102A (JEOL) 또는 QUATTROII (Micromass)이 사용되었다. NMR 분광측정기에서, 디메틸설폭사이드가 중 디메틸설폭사이드 용액에서 내부 표준물로서 사용되었다; Gemini-300 (300 MHz; Varian), VXR- 300 (300 MHz; Varian), Mercury 400 (400 MHz; Varian) 또는 Inova 400(400 MHz; Varian)의 분광측정기가 사용되었고 모든 δ 값은 ppm이다.

NMR에서 약어의 의미는 하기에 언급되어 있다.

s: 단일선

d: 이중선

dd: 이중 이중선

t: 삼중선

dt: 이중 삼중선

q: 사중선

m: 다중선

br: 브로드

J: 커플링 상수

Hz: 헤르츠

DMSO-d6: 중 디메틸설폭사이드

제조 실시에 1:

2-알릴-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 3급-부틸 1-알릴하이드라진카복실레이트:

250g의 3급-부틸 하이드라진카복실레이트를 280g의 프탈릭 무수물의 톨루엔(3L) 용액에 첨가하였다. 딘 스탁 워터 분리기를 사용하여, 반응 혼합물을 3시간동안 환류하에 가열시켰다. 이것을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 여과를 통해 걸러내어 516g의 조 3급-부틸(l,3-디옥소-l,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카바메이트를 수득하였다.

520g의 탄산칼륨, 43.3g의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 250 mL의 알릴 브로마이드를 그 순서대로 상기 화합물의 아세토니트릴(3.5L)에 첨가하고 18시간동안 실온에서 교반시켰다. 1.5 L의 물을 반응 용액에 첨가하고 아세토니트릴 층을 분리하고 농축시켰다. 1L의 물을 잔류물 및 수성 층에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 층을 포화된 식염수로 세척함에 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 침전된 무색 고체를 헥산으로 세척하고 건조시켜 460g의 조 3급-부틸 알릴(1,3-디옥소-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)카바메이트를 수득하였다.

빙 욕조에서 냉각시키고, 100 mL의 메틸하이드라진을 상기 화합물의 테트라하이드로푸란(3.0L) 용액에 첨가함에 이어서 실온으로 복귀시키고 18시간동안 교반시켰다. 침전된 불용성 물질을 여과를 통해 걸러내고 여과물을 농축시켰다. 헥산/에틸 아세테이트의 혼합 용매(3/1)를 잔류물에 첨가하고 침전된 불용성 물질을 여과를 통해 걸러내었다. 당해 작업을 5회 반복함에 이어서 여과물을 감압하에 농축시키고 수득한 잔류물을 감압하에 증류시켜 211 g의 표제 화합물을 담황색 오일 물질로서 수득하였다. ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 173.4.

2) 2-알릴-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

상기 1에서 수득한 260 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 106g의 하이드라진을 142g의 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리딘-5-카복실레이트의 테트라하이드로푸란(1.5L) 용액에 첨가하고 18시간동안 환류하에 가열하여 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 감압하에 증발시키고 500mL의 디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고 침전된 고체를 여과를 통해 분리하였다. 여과물을 감압하에 증발시키고 잔류물을 빙욕조에서 냉각시키고 400 mL의 트리플루오로아세트산을 점진적으로 여기에 첨가하고 실온에서 1시간동안 교반시킴에 이어서 1시간동안 70℃에서 교반시켰다. 반응 용액을 감압하에 증발시키고 500 mL의 에탄올을 여기에 첨가하고 빙욕조에서 냉각시키고 1.0L의 6N 수산화나트륨 용액을 여기에 첨가하고 15분동안 실온에서 교반하였다. 빙욕조에서 냉각시키고 반응 용액을 400mL의 농염산으로 산성으로 만들고 이어서 감압하에 증발시켰다. 당해 잔류물을 클로로포름 및 물에서 분별시키고 클로로포름 층을 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 갑압하에 증발시키고 형성된 황색 고체를 여과로 걸러내고 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 99.1g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 8.66 (1.0H, brs), 5.83 (1.0H, ddt, J=17.1, 9.8, 5.4 Hz), 5.13(1.0H, d, J=9.8 Hz), 5.06 (1.0H, d, J=17.1 Hz), 4.34 (2.0H, d, J=5.4 Hz), 2.51 (3.0H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 223.3.

제조 실시예 2:

6-(메틸티오)-l-페닐-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3.4-d]피리미딘-3-온의 제조

60mL의 트리에틸아민을 25g의 에틸 4-클로로-2-(메틸티오)피리미딘-5-카복실레이트 및 12.7 mL의 페닐하이드라진의 테트라하이드로푸란(200ml)의 용액에 첨가하고 18시간동안 실온에서 교반시켰다. 당해 용매를 감압하에 농축시키고 물을 잔류물에 첨가함에 이어서 에테르로 세척하고 5N 염산 수용액을 첨가하여 산성으로 만들었다. 침전된 고체를 여과로 걸러내고 물 및 2-프로판올로 세척하여 10.8g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 12.18 (1H, s), 9.02 (1H, s), 8.13 (2H, dd, J=8.8, 1.0 Hz), 7.52(2H, td, J=Il, 1.6 Hz), 7.26 (1H, tt, J=7.1, 1.0 Hz), 2.61 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 259.1.

실시예 1:

3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조

1) 메틸 3-[2-알릴-6-(메틸티오)-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트의 제조:

20mL의 피리딘을 7.5g의 2-알릴-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온, 6.1g의 구리(H) 아세테이트 및 10g의 [3-(메톡시카보닐)]페닐보론산의 클로로포름 용액에 첨가하고 3일동안 실온에서 교반시켰다. 30 % 암모니아 수용액 및 포화 식염수를 그 순서로 반응 액체에 첨가하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척함에 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 6.7g의 메틸 3-[2-알릴-6-(메틸티오)-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트를 황색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (1H, s), 8.11-8.06 (2H, m), 7.65-7.59 (2H, m), 5.68 (1H, ddd, J=YJX 10.2, 5.9 Hz), 5.13 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.45 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.96 (3H, s), 2.51 (3H, s).

2) 메틸 3-[2-알릴-6-(메틸설피닐)-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트의 제조:

0℃에서, 6.5g의 m-클로로퍼벤조산을 상기 반응에서 수득된 6.7g의 화합물의 클로로포름 용액에 첨가하고 30분동안 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응 액체에 첨가하고 클로로포름/이소프로판올(80/20)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시켜 5.6g의 조 메틸 3-[2-알릴-6-(메틸설피닐)-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트를 수득하였다.

3) 메틸 3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트의 제조:

0.87g의 4-(4-메틸-l-피페라지닐)아닐린 및 2 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응에서 수득된 1.7g의 조 생성물의 톨루엔 용액에 첨가하고 12시간동안 70℃에서 교반하였다. 당해 용매를 증발시키고 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)를 통해 정제하여 2.2g의 메틸 3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트를 담황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (1H, s), 8.18-8.13 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.66-7.56 (2H, m), 7.45 (2H, d, J=8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J=8-.5 Hz), 5.68 (1H, ddd, J=17.1, 10.2, 6.3Hz), 5.10 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.98 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.40 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.97 (3H, s), 3.26-3.21 (4H, m), 2.72-2.64 (4H, m), 2.43 (3H, brs).

4) 3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-N,N-디메틸벤즈아미드의 제조:

1N 수산화나트륨 수용액을 2.2 g의 메틸 3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]벤조에이트의 1,4-디옥산/메탄올(50/50) 용액에 첨가하고 2.5시간동안 실온에서 교반시켰다. 이것을 1N 염산으로 중화시키고 당해 용매를 증발시켜 유리된 카복실산의 출발 에스테르를 수득하였다. 수득한 카복실산의 N,N-디메틸포름아미드 용액에 1.67g의 l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드, 1.18g의 1-하이드록시벤조트리아졸, 및 11mL의 1.0M 디메틸아민/테트라하이드로푸란 용액을 첨가하 6시간동안 실온에서 교반시켰다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 물을 당해 반응액체에 첨가하고 클로로포름/이소프로판올(80/20)으로 추출하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올)을 통해 정제하여 560mg의 3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐] 아미노}-3-옥소-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3 ,4-d]피리미딘-1-일)-N,N-디메틸벤즈아미드를 담황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (1H, s), 7.57-7.51 (2H, m), 7.49-7.38 (4H, m), 6.90 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.69 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.10 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 5.00 (1H, dd,J=17.1, 1.0 Hz), 4.40 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.32 (3H, s), 3.14 (3H, s), 2.99-2.92 (4H, m), 2.84-2.71 (4H, m), 2.50 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 513.

실시예 2:

2-알릴-6-{[3-(하이드록시메틸)-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-(3- 티에닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

17.5mg의 표제 화합물을 실시예 1-1 내지 1-3에서와 같은 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 실시예 1-1에서 사용된 [3-(메톡시카보닐)]페닐보르산 대신에 3-티에틸보론산을 사용하였고 실시예 1-3에서 사용된 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 [5-아미노-2-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]메탄올아닐린을 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 7.17-7.63 (6H, m), 5.65-5.77 (1H, m), 5.13 (1H, d, J=10.2 Hz), 5.04 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.76 (2H, s), 4.42 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.98-3.06 (4H, m), 2.50-2.76 (4H, m), 2.39 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 478.

실시예 3:

2-알릴-l-[3-(l-하이드록시-l-메틸에틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 3-(l-하이드록시-l-메틸에틸)페닐보론산의 제조:

질소 대기에서 빙냉각시키면서, 5.29mL의 3'-브로모아세토페논을 25mL의 2M 메틸마그네슘 요오다이드/디에틸 에테르 용액 및 100mL의 디에틸 에테르에 첨가하고 20분동안 교반시켰다. 물 및 2 N 염산을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 2-(3-브로모페닐)프로판-2-올을 수득하였다.

질소 대기에서, 33mL의 1.66M의 n-부틸리튬/헥산 용액을 -60℃이하에서 수득된 화합물의 테트라하이드로푸란(200ml) 용액에 적가하고 20분동안 교반시켰다. 11.08mL의 트리이소프로폭시보란을 반응 액체에 첨가하고 30분동안 교반시켰다. 물을 반응 액체에 첨가하고 디에틸 에테르로 세척하고 수득한 수성 층을 10% 인산 수용액으로 산성으로 만들었다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 결정을 수거하여 3.13g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.96 (2H, s), 7.88 (1H, brs), 7.60 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.24 (1H, t, J=7.6 Hz), 4.93 (1H, s), 1.43 (6H, d, J=13.7 Hz).

2) 2-알릴-l-[3-(l-하이드록시-l-메틸에틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐] 아미노}-1 ,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

35.2mg의 표제 화합물을 실시예 1-1 내지 1-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였고 그러나 이를 위해 당해 보론산을 실시예 1-1에서 사용된 [3-(메톡시카보닐)]페닐보론산 대신에 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.47 (2H, d, J=4.9 Hz), 7.43 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.28 (1H, m), 6.88 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.70 (1H, ddt, J=17.1, 10.0, 6.3 Hz), 5.10 (1H, dd, J=10.0, 1.2 Hz), 4.98 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 4.38 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.21 (4H, t, J=4.1 Hz), 2.66 (4H, s), 2.41 (3H, s), 1.62 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 500.

실시예 4:

2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

2.9 mL의 메탄설포닐 클로라이드 및 11 mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 그 순서대로, 실시예 1-1에 사용된 [3-(메톡시카보닐)]페닐보론산 대신에 [3-(하이드록시메틸)페닐]보론산을 사용하여 수득된 3.0g의 2-알릴-l-[3-(하이드록시메틸)페닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 클로로포름(50ml) 용액에 첨가하고 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 반응 액체를 0.5 N 염산으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시켜 조 2-알릴-l-[3-(메틸설포닐옥시메틸)페닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온을 황색 오일 물질로서 수득하였다.

20mL의 2M 디메틸아민/테트라하이드로푸란 용액을 1.5g의 상기 화합물의 테트라하이드로푸란(100ml) 용액에 첨가하고 18시간동안 실온에서 교반시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 분리하고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 2.5g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.90 (1H, s), 7.53-7.26 (4H, m), 5.73-5.62 (1H, m), 5.11 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.95 (1H, dd, 3=17.1, 1.0 Hz), 4.44 (2H, d, J=3.7 Hz), 3.49 (2H, s), 2.48 (3H, s),2.27 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z M+H]+356.1.

2) 2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

4N 염산/에틸 아세테이트 용액을 상기 1에서 수득된 100mg의 화합물에 첨가하고 실온에서 교반시키고 당해 용매를 감압하에 증발시켜 2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 하이드로클로라이드를 수득하였다.

70mg의 m-클로로퍼벤조산을 상기 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 첨가하고 실온에서 15분동안 교반시켰다. 반응 액체를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시켜 조 2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-(메틸설피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온을 백색 고체로서 수득하였다.

50mg의 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 및 0.1mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 그 순서대로 상기 화합물의 디메틸설폭사이드/톨루엔(1/10, 10 mL) 용액에 첨가하고 120℃에서 15시간동안 교반하였다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 물을 여기에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 11.4mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (1H, s), 7.48-7.33 (6H, m), 6.87 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.80-5.60 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.97 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 4.38 (1H, d, J=5.9Hz), 3.51 (2H, s), 3.18 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.60 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.37 (3H, s), 2.28 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 499.

실시예 5:

2-알릴-6-{[3-하이드록시메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-피리딘-2-일-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-dl피리미딘-3-온의 제조

1) 2-알릴-6-(메틸티오)-l-피리딘-2-일-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

2.4mL의 N,N'-디메틸에틸렌디아민을 4.44g의 2-알릴-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온, 3.80g의 요오드화구리(I), 5.33g의 2-요오도피리딘 및 3.80g의 탄산칼륨의 1,4-디옥산(50ml) 용액에 첨가하고 95℃에서 밤새 교반하였다. 반응 액체를 냉각시키고 수성 암모니아를 여기에 적가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 에틸 아세테이트로 결정화하여 5.15g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (1H, s), 8.52 (1H, d, J=5.1 Hz), 7.90 (2H, d, J=3.5 Hz), 7.29-7.25 (1H, m), 5.68 (1H, ddt, J=17.0, 10.2, 6.3 Hz), 5.05 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.91 (1H, d, J=17.0 Hz), 4.85 (1H, d, J=6.3 Hz), 2.58 (3H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 300.

2) 2-알릴-6-{[3-하이드록시메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l- 피리딘-2-일-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

796mg의 m-클로로퍼벤조산(> 65 %)을 898mg 의 2-알릴-6-(메틸티오)-l-피리딘-2-일-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 톨루엔(20ml) 용액에 첨가하고 30분동안 교반하였다. 1.60mL의 N,N-디이소프로필에틸아민, 800mg의 [5-아미노-2-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]메탄올 및 10 mL의 테트라하이드로푸란을 반응 액체에 첨가하고 밤새 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응 액체에 첨가하고 클로로포름/이소프로판올(80/20)의 혼합 용액으로 추출하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시키고 잔류물을 염기성 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 내지 0/100)를 통해 정제하였다. 수득한 결정을 에탄올로부터 재결정화하여 941mg의 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (1H, s), 8.53 (1H, d, J=4.8 Hz), 7.91 (1H, dd, 7.88 (1H, dd, J=8.8, 7.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.64 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.26 (1H, dd, J=8.8, 4.8 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 5.68 (1H, ddd, J=17.2, 10.4, 5.6 Hz), 5.50 (1H, s), 5.01 (1H, d,10.4 Hz), 4.91 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.79 (2H, s), 4.79 (2H, d, J=5.6 Hz), 3.01 (4H, m), 2.62 (4H, m), 2.37 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 472.

실시예 6:

2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-{[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 디-3급-부틸{6-[2-알릴-6-(메틸티오)-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]-2-피리디닐}이미드디카복실레이트의 제조:

2.00g의 표제 화합물을 실시예 5-1에서와 동일한 방식으로 백색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 디-3급-부틸(6-브로모피리딘-2-일)이미드디카복실레이트를 실시예 5-1에 사용된 2-요오도피리딘 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.92 (1H, s), 7.92 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35(1H, d, J=7.8 Hz), 5.63 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.03 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 5.00 (1H, dd, J=17.1, 1.2 Hz), 4.82 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.58 (3H, s), 1.51 (18H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 515.

2) 2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-{[3-메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

53mg의 m-클로로퍼벤조산(> 65 %)을 103mg의 디-3급-부틸{6-[2-알릴-6-(메틸티오)-3-옥소-2,3-디하이드로-lH-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일]-2-피리디닐}이미드디카복실레이트의 톨루엔(2ml) 용액에 첨가하고, 30분동안 교반하였다. 0.105mL의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 49mg의 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린을 반응 액체에 첨가하고 밤새 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트를 추출을 위해 여기에 첨가하고 수득한 추출물을 포화된 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 염기성 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1)를 통해 정제하였다. 농축 후, 93.2mg의 백색 고체를 수득하였다.

2mL의 트리플루오아세트산을 수득된 화합물에 첨가하고 교반하고 포화된 탄산수소나트륨을 여기에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시켜 51.8mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.81 (1H, s), 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, s), 7.34 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.00 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.43 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.71 (1H, ddt, J=16.8, 10.2, 5.9Hz), 5.06 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 5.00 (1H, dd, J=16.8, 1.2 Hz), 4.71 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.58(2H, s), 2.95 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.66 (4H, s), 2.42 (3H, s), 2.31 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 412.

실시예 7:

2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

966mg의 표제 화합물을 실시예 6-1 내지 6-2에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린을 실시예 6-2에 사용된 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.80 (1H, s), 7.59 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.39 (1H, brs), 6.91 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.42 (1H, d, J=8.3 Hz), 5.71 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 5.9 Hz), 5.06 (1H, dd, J=10.2, 1.0Hz), 5.00 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.70 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.57 (2H, s), 3.20 (4H, t, J=5.1 Hz), 2.61 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.38 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 458.

실시예 8:

2-알릴-l-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 2-알릴-l-[6-(하이드록시메틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로 [3 ,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

3.40g의 표제 화합물을 실시예 5-1에 기재된 바와 동일한 방식으로 백색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 (6-브로모피리딘-2-일)메탄올을 실시예 5-1에 사용된 2-요오도피리딘 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.0, 0.7 Hz),7.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.76-5.66 (1H, m), 5.07 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.95 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.84-4.77 (4H, m), 2.58 (3H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 330.

2) 2-알릴-l-{6-[(디메틸아미노)메틸]-2-피리디닐}-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 하이드로클로라이드의 제조:

1.16mL의 트리에틸아민 및 0.451mL의 메탄설포닐 클로라이드를 상기 1에서 수득된 1.37g의 화합물의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액에 첨가하고 30분동안 교반하고 이어서 6mL의 2.0 M 디메틸아민/테트라하이드로푸란 용액을 반응 액체에 첨가하고 8시간동안 교반하였다. 물을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 10mL의 에틸 아세테이트 및 1.5 mL의 4 N 염산-디옥산 용액을 수득한 잔사에 첨가함에 이어서 용매를 감압하에 농축시키고 잔사를 메탄올/디에틸 에테르로 결정화하여 1.50g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.17 (1H, s), 7.36 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.21 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 4.92 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.0 Hz), 4.26 (1H, dd, 3=10.2, 1.5 Hz), 4.14(1H, dd, 1=17.1, 1.5 Hz), 4.00 (2H, dt, J=6.0, 1.3 Hz), 3.75 (2H, s), 2.14 (6H, s), 1.78(3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 357.

3) 2-알릴-l-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

65mg의 m-클로로퍼벤조산을 상기 2에서 수득된 100mg의 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 용액에 첨가하고 실온에서 15분동안 교반하였다. 반응 액체를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시켜 조 2-알릴-l-{6-[(디메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-6-(메틸설피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온을 백색 고체로서 수득하였다.

40mg의 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 및 0.1mL의 N,N-디이소프로필에틸아민을 그 순서대로 40mg의 상기 화합물의 디메틸설폭사이드/톨루엔(1/10, 10 mL) 용액에 첨가하고 15시간동안 120℃에서 교반하였다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 물을 여기에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 잔류물을 분리하고 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 8.4mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 7.82 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.92 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.74-5.63 (1H, m), 5.00 (1H, dd, 3=10.2, 1.0 Hz), 4.89 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.80 (2H, d, J=5.9 Hz), 3.64 (2H, s), 3.22 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.64 (4H, d, J=4.4 Hz), 2.39 (3H, s), 2.34 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 500.

실시예 9:

2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 2-(6-브로모-2-피리디닐)-2-프로판올의 제조:

질소 대기에서, 30 mL의 3M 메틸마그네슘 요오다이드/디에틸 에테르를 8.72g의 메틸 6-브로모피리딘-2-카복실레이트의 300ml의 디에틸 에테르 용액에 첨가하였다. 물 및 2N 염산을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 포화 탄산수소나트륨 및 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시켜 8.51g의 조 2-(6-브로모-2-피리디닐)-2-프로판올을 황색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.56 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.36 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 1.55(6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 216, 218.

2) 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로- 3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

12.89g의 표제 화합물을 실시예 5-1에서와 동일한 방식으로 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 5-1에서 사용된 2-요오도피리딘 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.95 (1H, s), 7.91 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 5.70 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.06 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.93 (1H, dd, J=17.1, 1.2 Hz), 4.81 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.59 (4H, s), 1.59 (6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ :358.

3) 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

817mg의 m-클로로퍼벤조산 (> 65 %)을 1.10g의 상기 생성물의 톨루엔(20 mL) 용액에 첨가하고 20분동안 교반하였다. 1.61mL의 N,N- 디이소프로필에틸아민 및 706mg의 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린을 반응 액체에 첨가하고 밤새 교반하였다. 포화된 탄산수소나트륨 수용액을 반응 액체에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 당해 용매를 증발시키고 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1/1 내지 0/1, 에틸 아세테이트/에탄올 = 98/2)를 통해 정제하였다. 농축 후, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 1.20g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.86 (1H, dd, J=8.0, 7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.49 (1H, brs), 7.48 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.93 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.70(1H, ddt, J=17.2, 10.0, 6.5 Hz), 5.04 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.94 (1H, d, J=17.2 Hz), 4.74 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.26 (4H, t, J=4.8 Hz), 2.73 (4H, brs), 2.44 (3H, s), 1.59 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 501.

실시예 10:

2-알릴-6-{[4-(4-에틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

50.3mg의 표제 화합물을 실시예 9-1 내지 9-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 4-(4-에틸-l-피페라지닐)아닐린을 실시예 9-3에 사용된 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.85 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46(2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.76-5.64 (1H, m), 5.04 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.94 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.75 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.00 (1H, brs), 3.23(4H, t, J=4.9 Hz), 2.65 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.51 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.59 (6H, s), 1.16 (3H, t, J=7.3 Hz).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 515.

실시예 11:

6-{[4-(4-아세틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-2-알릴-1-[6-(l-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

66.4mg의 표제 화합물을 실시예 9-1 내지 9-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 4-(4-아세틸-l-피페라지닐)아닐린을 실시예 9-3에서 사용된 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.84 (1H, s), 7.87 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.50(2H, d, J=8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.94 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.76-5.65 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.94 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.74 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 3.80 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.17 (2H, t, J=4.9 Hz), 3.14 (2H, t, J=5.1 Hz), 2.16 (3H, s), 1.59 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 529.

실시예 12:

2-알릴-6-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-l-일]페닐}아미노)-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

40mg의 표제 화합물을 실시예 9-1 내지 9-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 2-[4-(4-아미노페닐)-l-피페라지닐]에탄올을 실시예 9-3에 사용된 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.75 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.76-5.65 (1H, m), 5.04 (1H, d,J=10.2 Hz), 4.94 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.74 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.03-3.95 (1H, m), 3.69 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.22 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.73 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.65 (2H, t, J=5.4 Hz), 1.59 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 531.

실시예 13:

2-알릴-l-[6-(l-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) l-(6-브로모-2-피리미디닐)사이클로부탄올의 제조:

-10℃에서 질소 대기에서, 10.8mL의 2.66M의 n-부틸리튬/헥산 용액을 16mL의 0.9M n-부틸마그네슘 클로라이드/테트라하이드로푸란 용액에 적가하였고, 9.48 g의 2,6-디브로모피리딘의 톨루엔(60mL) 용액을 0℃ 이하에서 여기에 적가하였다. 반응 액체를 1.5시간동안 교반함에 이어서 무수 빙/아세톤 욕조에서 냉각시키고 5.0g의 사이클로부타논을 -50℃이하에서 여기에 첨가하였다. 10분동안 교반시킨 후, 물 및 2N 염산을 반응 액체에 첨가하고 유기층을 분리하고 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 20/1 to 4/1)을 통해 정제하여 5.30g의 표제 화합물을 황색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.60 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 2.53-2.48 (4H, m), 2.12-2.01 (1H, m), 1.91-1.82 (1H, m). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 228, 230.

2) 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시사이클로부틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H- 피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

1.44g의 표제 화합물을 실시예 9-2에서와 동일한 방식으로 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-2에서 사용된 2-(6-브로모-2-피리디닐)-2-프로판올 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (1H, s), 7.95 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.54 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.70 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.07 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.94 (1H, d, J=17.1 Hz), 4.80 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.58 (3H, s), 2.56-2.50 (4H, m), 2.15-2.03 (1H, m), 1.97- 1.84 (1H, m). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 370.

3) 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

80.8mg의 표제 화합물을 실시예 9-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-3에서 사용된 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 대신에 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.90 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.48 (2H, dd, J=12.2, 8.3 Hz), 7.48 (1H, brs), 6.93 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.70 (1H, tdd, J=5.9, 17.1, 10.0 Hz), 5.04 (1H, dd, J=ICO, 1.2 Hz), 4.94 (1H, dd, J=17.1, 1.0 Hz), 4.73 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.20 (1H, s), 3.24 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.65 (4H, brs), 2.53 (4H, t, J=8.0 Hz), 2.41 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.96-1.84 (1H, m).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 513.

실시예 14:

2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) l-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-2-올의 제조:

질소 대기하에서, 31mL의 디이소프로필아민을 함유하는 400ml의 테트라하이드로푸란을 무수 빙/아세톤 욕조에서 냉각시키고 82.7mL의 2.66M n-부틸리튬/헥산 용액을 여기 첨가하고 34.4g의 6-브로모피콜린을 함유하는 50ml의 테트라하이드로푸란을 -70℃이하에서 여기에 적가하였다. 첨가 후, 29.4mL의 아세톤을 -60℃ 이하에서 여기에 첨가하였다. 35분동안 교반시킨 후, 물을 반응 액체에 첨가하고 유기 용매를 감압하에 농축시켰다. 이것을 디에틸 에테르로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 증류를 통해 정제하여 27.60g의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.50 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.12 (1H, d,J=7.8 Hz), 2.91 (2H, s), 1.23 (6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ :230, 232.

2) 2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

20.70g의 표제 화합물을 실시예 9-2에서와 동일한 방식으로 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-2에서 사용된 2-(6-브로모-2-피리디닐)-2-프로판올 대신 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.93 (1H, s), 7.84 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.15(1H, d, J=7.3 Hz), 5.67 (1H, ddt, J=16.8, 10.2, 6.3 Hz), 5.05 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.93 (1H, dd, J=16.8, 1.2 Hz), 4.77 (2H, d, J=6.3 Hz), 2.97 (2H, s), 2.58 (3H, s), 1.25 (6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 372.

3) 2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1.06g의 표제 화합물을 실시예 9-3에서와 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-3에서 사용된 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 대신에 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 7.79 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.66 (1H, brs), 7.45 (2H5 d, J=8.8 Hz), 7.08 (1H, d, J=7.8 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.78-5.62 (1H, m), 5.13-4.94 (2H, m), 4.63 (2H, s), 3.23 (4H, t, J=4.6 Hz), 2.98 (2H, s), 2.64 (4H, s), 2.40 (3H, s), 1.24 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 515.

실시예 15:

2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(l-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

36.8mg의 표제 화합물을 실시예 14-1 내지 14-3에서와 동일한 방식으로 황색고체로서 수득하였지만 이를 위해 4-(l-메틸피페리딘-4-일)아닐린을 실시예 14-3에서 사용된 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.85 (1H, s), 7.89-7.76 (2H, brm), 7.80 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.22 (2H, d, J=8.3 Hz), 7.10 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.77-5.64 (1H, brm), 5.08 (1H, d, J=9.8 Hz), 5.01 (1H, d, J=17.6 Hz), 4.71-4.58 (2H, brm), 3.05 (2H, d, 3=11.2 Hz), 2.99 (2H, s), 2.56-2.45 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.21-2.07 (2H, m), 1.95-1.81 (4H, m), 1.24 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 514.

실시예 16:

2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-l,1,2-트리메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 에틸 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 제조:

질소 대기에서, 14ml의 디이소프로필아민을 함유하는 100mL의 테트라하이드로푸란을 무수 빙-아세톤 욕조에서 냉각시키고 38mL의 2.66 M n-부틸리튬/헥산 용액을 여기에 첨가하여 리튬-디이소프로필아미드를 제조하였다. 이것을 -60℃이하에서 4.55mL의 6-브로모피콜린 및 6.06mL의 디에틸 카보네이트를 함유하는 100ml의 테트라하이드로푸란에 적가하였다. 20분동안 교반시킨 후, 6.23mL의 메틸 요오다이드를 여기에 첨가하고 실온으로 가열하였다. 물을 반응 액체에 적가하고 디에틸 에테르로 추출하고 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 100/0 내지 8/1)을 통해 정제하여 10.72g의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.49 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 4.16 (2H, q, J=7.0 Hz), 1.59 (6H, s), 1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 0.00 (1H, d,J=3.4 Hz).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 272, 274.

2) 3-(6-브로모피리딘-2-일)-2,3-디메틸부탄-2-올의 제조:

질소 대기에서, 13mL의 2 M 메틸마그네슘 요오다이드/디에틸 에테르 용액을 빙욕조에서 냉각시키면서 2.72g의 에틸 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로피오네이트의 디에틸 에테르(20ml) 용액에 적가하였다. 반응 액체를 3시간동안 실온에서 교반시킴에 이어서 물 및 10 % 인산 수용액을 여기에 적가하고 디에틸 에테르로 추출하고 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고 이어서 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 8/1)를 통해 정제하여 1.47g의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDC13) δ: 7.53 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.31 (1H, d,J=7.8 Hz), 1.38 (6H, s), 1.09 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 258, 260.

3) 2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-l,l,2-트리메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

74.5mg의 표제 화합물을 실시예 9-2 및 9-3에서와 동일한 방식으로 황색고체로서 수득하였지만 이를 위해, 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-2에 사용된 2-(6-브로모-2-피리딜)-2-프로판올 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.81 (1H, brs), 7.45 (2H, d,J=8.4 Hz), 7.30 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=9.2 Hz), 5.71 (1H, s), 5.08 (2H, s), 4.63 (2H, s), 3.24 (4H, s), 2.66 (4H, s), 2.41 (3H, s), 1.47 (6H, s), 1.09 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 543.

실시예 17:

2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

빙 냉각시키면서, 0.012mL의 트리에틸아민 및 12.4mg의 4-클로로부티르산 클로라이드를 실시예 7에서 수득한 20mg의 화합물, 2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 테트라하이드로푸란(1ml) 용액에 첨가하고 1시간동안 실온에서 교반시켰다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고 클로로포름으로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 당해 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔류물을 1mL의 N,N- 디메틸포름아미드중에 용해시키고 5mg의 칼륨 3급-부톡사이드를 여기에 첨가하고 실온에서 30분동안 교반시켰다. 포화 염화암모늄 용액을 반응 혼합물에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고 수득한 잔류물을 정제용 박층 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 10/1)를 통해 정제하여 5mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.85 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.58(1H, d, J=8.0 Hz), 7.49-7.34 (1H, brm), 7.46 (2H, d, J=8.8 Hz), 6.92 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.68 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 5.9 Hz), 5.04 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.94 (1H, dd, J=17.1. 1.0 Hz), 4.76 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.13-4.04 (2H, m), 3.30-3.20 (4H, m), 2.76-2.61 (6H, m), 2.42 (3H, s), 2.21-2.09(2H, m).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 526.

실시예 18:

N-{[6-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피리딘-2-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아미드의 제조

1) 2-알릴-l-[6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

1.36g의 이미다졸 및 1.81g의 3급-부틸(클로로)디메틸실란을 실시예 8-1에서 수득된 3.29g의 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(30 mL) 용액에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 물을 반응 액체에 첨가하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압하에 농축 후, 수득한 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 9/1 내지 4/1)를 통해 정제하고 당해 용매를 감압하에 증발시켰다. 40mL의 톨루엔 및 3.20g의 m-클로로퍼벤조산(> 65 %)을 잔류물에 첨가하고 30분동안 교반시켰다. 5.20mL의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 2.29g의 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린을 반응 액체에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름/에탄올 = 100/1 내지 100/3)를 통해 정제하고 당해 용매를 감압하에 증발시켰다. 50mL의 4 N 염산을 잔류물에 첨가하고 교반시키고 이어서 용액을 4N 수산화나트륨 수용액으로 알칼리로 만들었다. 이것을 클로로포름/이소프로판올(80/20)의 혼합 용액으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트중에서 결정화하여 3.78g의 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.40 (1H, brs), 7.22 (1H, d, J=7.6 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.0 Hz), 5.71 (1H, ddt, J=16.8, 10.2, 5.9 Hz), 5.06 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.96 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.81 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.71 (1H, d, J=5.9 Hz), 3.23 (4H, brs), 3.14 (1H, t, J=5.5 Hz), 2.64 (4H, brs), 2.40 (3H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 473.

2) 2-알릴-l-{6-[(메틸아미노)메틸]피리딘-2-일}-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

4.46mL의 트리에틸아민 및 1.0mL의 메탄설포닐 클로라이드를 상기 1에서 수득된 3.78g의 화합물의 테트라하이드로푸란(120ml)에 첨가하고 교반시켰다. 20mL의 2.0M 메틸아민/테트라하이드로푸란 용액을 반응 액체에 첨가하고 밤새 교반시켰다. 물을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시킴에 이어서 수득한 잔류물을 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 50/50 내지 클로로포름으로의 0/100)를 통해 정제하여 3.38g의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.82 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.46(2H, d, J=8.8 Hz), 7.25 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.92 (2H, d, J=9.3 Hz), 5.69 (1H, ddt, J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.02 (1H, dd, J=10.2, 1.5 Hz), 4.92 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 4.75 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.91 (2H, s), 3.21 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.62 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.51 (3H, s), 2.38 (3H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 486.

3) N-{[6-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피리딘-2-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아미드의 제조:

1.50mL의 트리에틸아민 및 0.4mL의 메탄설포닐 클로라이드를 상기 2에서 수득된 1.70g의 화합물의 테트라하이드로푸란(50ml) 용액에 첨가하고 교반시켰다. 물을 반응 액체에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이것을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고 수득한 잔류물을 15mL의 에틸 아세테이트 및 10mL의 에탄올로부터 결정화하여 849mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.89 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.48(1H, d, J=9.3 Hz), 7.47 (1H, brs), 7.41 (2H, d, J=7.3 Hz), 6.93 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.68 (1H, ddt,J=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.03 (1H, d, J=10.2 Hz), 4.92 (1H, d, J=18.0 Hz), 4.75 (2H, d, J=6.3 Hz),4.50 (2H, s), 3.38 (4H, brs), 2.95 (3H, s), 2.92 (4H, brs), 2.91 (3H, s), 2.58 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 564.

실시예 19:

2-알릴-1-[6-(2-하이드록시-1,1-디메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 2-(6-브로모피리딘-2-일)-2-메틸프로판-l-올의 제조:

무수 빙/아세톤 욕조에서, 1.01M 디이소부틸알루미늄 수소화물의 100ml의 톨루엔 용액을 실시예 16-1에서 수득된 10.72g의 화합물의 톨루엔(50ml) 용액에 첨가하고 실온으로 가열하고 40분동안 교반시켰다. 빙 냉각시키면서, 포화 염화암모늄 수용액을 반응 액체에 첨가하고 유기층을 분리하였다. 이것을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 8.74g의 표제 화합물을 무색 오일 물질로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.52 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.33 (1H, dd, J=7.8, 1.0 Hz), 7.27 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.74 (2H, s), 1.32 (6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 230, 232.

2) 2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-l,l-디메틸에틸)피리딘-2-일]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

7.45g의 표제 화합물을 실시예 9-2에서와 동일한 방식으로 수득하였지만 이를 위하여, 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-2에 사용된 2-(6-브로모-2-피리디닐)-2-프로판올 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.93 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.8 Hz), 5.67 (1H, ddt, 1=17.1, 10.2, 6.3 Hz), 5.05 (1H, dd, J=10.2, 1.0 Hz), 4.92 (1H, dd, J=17.1, 1.5 Hz), 4.79 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.78 (2H, s), 2.58 (3H, s), 1.37 (6H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 372.

3) 2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-l,l-디메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1,2-디하이드로-3H-피라졸로 [3 ,4-d]피리미딘-3 -온의 제조:

1.4g의 표제 화합물을 실시예 9-3에서와 같은 동일한 방식으로 황색 고체로서 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득된 화합물을 실시예 9-3에서 사용된 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.81 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.52-7.41 (3H, m), 7.25 (1H, d, J=9.3 Hz), 6.92 (2H, dd, J=6.8, 2.4 Hz), 5.72 (1H, brs), 5.14-4.96 (2H, brm), 4.64 (2H, brs), 3.79 (2H, d, J=6.3 Hz), 3.24 (4H, t, J=5.0 Hz), 2.65 (4H, brs), 2.41 (3H, s), 1.38 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 515.

실시예 20:

l-[6-(l-하이드록시-1-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-2-(2-프로피닐)-1,2-디하이드로-3H-피라졸로r3,4-dl피리미딘-3-온의 제조

1) l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-(메틸티오)-2-(2-프로피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

440mg의 암모늄 포르메이트 및 230mg의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드를 실시예 9에서 제조된 500 mg의 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 테트라하이드로푸란(13.6ml) 용액에 첨가하였고 3시간동안 90℃에서 교반시켰다. 반응 액체를 실온으로 냉각시키고 증류수를 첨가하고 클로로포름/이소프로판올(80/20)의 혼합 용액으로 추출하였다. 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 770mg의 검정 무정형 물질을 수득하였다. 61.0mg의 수소화나트륨을 수득한 화합물의 N,N-디메틸포름아미드(14.0 mL) 용액에 첨가하고 30분동안 교반시켰다. 0.316 mL의 프로파르길 브로마이드를 반응 용액에 첨가하고 3.5시간동안 교반하였다. 포화 탄화수소나트륨 수용액 및 포화된 식염수를 반응 액체에 첨가하고 클로로포름/이소프로판올(80/20)의 혼합 용액으로 추출하였다. 이것을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 감압하에 증발시켜 검정 무정형 물질을 수득하였다. 수득한 무정형 물질을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)를 통해 정제하여 254mg의 표제 화합물을 백색 화합물로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.94 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=3.6 Hz), 7.43 (1H, t, J=3.6 Hz), 4.97(2H, d, J=2.4 Hz), 2.62 (3H, s), 2.16 (1H, t, J=2.4 Hz), 1.59 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 357.

2) l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-2-(2-프로피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

실시예 9-3에서와 동일한 방식으로 7.3mg의 표제 화합물을 수득하였지만 이를 위해 상기 반응에서 수득한 화합물을 실시예 9-3에서 사용된 2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)-2-피리디닐]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 대신에 사용하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 8.83 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J=8.0, 8.0 Hz), 7.47 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.94 (2H, d, J=7.6 Hz), 4.89 (2H, d, J=2.0 Hz), 3.23 (4H, m), 2.63 (4H, m), 2.39 (3H, s), 2.13 (1H, t, J=2.0 Hz), 1.59 (6H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]+ 499.

실시예 21:

2-알릴-l-[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)피리딘-2-일]-6-{[4-(4- 메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조

1) 2-알릴-l-(6-브로모피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

실시예 5-1에서와 동일한 방식이지만 실시예 5-1에서 사용된 2-요오도피리딘 대신에 2,6-디브로모피리딘을 사용하여, 2.94g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)

d:8.94(lHJs),7.95(lH,d,J=7.8Hz),7.73(lH,t,J=8.0Hz),7.43(lH,d,J=7.8Hz),5.69(lH,ddt,J=17.1,10.2,6.3Hz),5.06(lH,dd,J=10.2,1.2Hz),5.00(lH,d,J=17.1Hz),4.88(2H,d,J=6.3Hz),2.60(3H,s).

2) 2-알릴-l-[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)피리딘-2-일]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

l-메틸이미다졸리딘-2-온(96mg), 요오드화구리(76 mg), 탄산칼륨(110 mg) 및 N,N'-디메틸에탄-l,2-디아민(85μL)을 2-알릴-l-(6-브로모피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(150 mg)의 디옥산 용액(5ml)에 첨가하고 밀봉 튜브에서 100℃에서 가열하에 밤새 교반시켰다.

반응 액체를 냉각시키고 암모니아 수용액을 여기에 첨가하고 클로로포름으로 3회 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 용매를 증발시켰다. 수득한 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 136.4 mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 8.92 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1H, dd, J=8.4, 7.6Hz), 7.41 (1H, d, J=7.6 Hz), 5.66 (1H, ddd, J=16.8, 10.0, 6.4 Hz), 5.06 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.95 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.80 (2H, d, J=6.4 Hz), 4.01 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.51 (1H, t, J=8.0 Hz), 2.94 (3H, s), 2.57 (3H, s). ESI-MS 실측치: m/z[M+H]398.

3) 2-알릴-l-[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 제조:

실시예 5-2에서와 동일한 방식이지만 실시예 5-2에서 사용된 [5-아미노-2-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]메탄올 대신에 4-(4-메틸피페라진-l-일)아닐린을 사용하고 2-알릴-6-(메틸티오)-l-피리딘-2-일-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 대신에 2-알릴-l-[6-(3-메틸-2-옥소이미다졸리딘-l-일)피리딘-2-일]-6-(메틸티오)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온을 사용하여, 115.6mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) d: 8.81 (1H, s), 8.22 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J=8.4, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.0 Hz), 5.68 (1H, ddd, J=16.8, 10.4, 6.0 Hz), 5.04 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.95 (1H, d, J=16.8 Hz), 4.74 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.02 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.49 (2H, t, J=8.4 Hz), 3.02 (4H, m), 2.94 (3H, S), 2.60 (4H, m), 2.37 (3H, s).

ESI-MS 실측치: m/z[M+H]541.

본 발명의 화합물은 우수한 윌 키나제 억제 효과를 갖고 약제 분야, 특히 다양한 암의 치료에 유용하다.

Claims (13)

1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 염.

   화학식 I

   

   상기식에서,

   A¹은 하기의 화학식 aa1으로부터 선택되고;

   화학식 aa1

   

   R^1c는 수소 원자, 저급 알케닐 그룹 또는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이고;

   A³은 질소 원자, 또는 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시-저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 또는 1-비닐-2-일리덴 그룹이고;

   Q³은 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 카보닐 그룹, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환되고;

   R^1d 및 R^1e는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹이거나 또는 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹, 비닐렌 그룹 또는 -N(R^1f)-의 그룹으로 대체될 수 있고/있거나 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환되고;

   R^1f는 수소 원자, 저급 알킬 그룹, 할로-저급 알킬 그룹, 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알카노일 그룹이고;

   R¹은 저급 알케닐 그룹 또는 저급 알키닐 그룹이고;

   R²는 페닐, 피리딜 또는 티에닐 그룹이고, 이들은 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 가질 수 있고;

   A⁴는 질소 원자이거나, 할로겐 원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환된 메틴 그룹이고;

   Q⁴는 단일 결합 또는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자 또는 카보닐 그룹에 의해 대체되고/되거나 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고;

   R^1g 및 R^1h는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시-저급 알킬 그룹, 저급 알카노일 그룹, 저급 알콕시카보닐 그룹 또는 저급 알킬설포닐 그룹이거나 함께 저급 알킬렌 그룹을 형성하고, 이때 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개 이상의 메틸렌 그룹은 독립적으로, 산소 원자, 황 원자, 설피닐 그룹, 설포닐 그룹, 카보닐 그룹 또는 -N(R¹ⁱ)-의 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 할로겐 원자 또는 저급 알킬 그룹에 의해 치환될 수 있고;

   R¹ⁱ는 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 할로-저급 알킬 그룹이고;

   R⁵ 및 R⁶은 독립적으로 수소 원자, 저급 알킬 그룹 또는 하이드록시 저급 알킬 그룹이다.
2. 제1항에 있어서, R¹이 저급 알케닐 그룹인 화합물 또는 이의 염.
3. 제2항에 있어서, R¹이 알릴 그룹인 화합물 또는 이의 염.
4. 제1항에 있어서, R²가 -Q⁴-A⁴(R^1g)R^1h의 그룹을 갖는 페닐 또는 피리딜 그룹인 화합물 또는 이의 염.
5. 제1항에 있어서, R^1c가 수소원자 또는 -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹이고 , -Q³-A³(R^1d)R^1e의 그룹에서,

   (i) A³가 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q³는 단일 결합이고 R^1d 및 R^1e은 독립적으로 수소 원자 또는 저급 알킬 그룹이거나;

   (ii) A³가 하이드록실 그룹 또는 저급 알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 메틴 그룹이고, Q³는 저급 알킬렌 그룹이고, 이때, 저급 알킬렌 그룹을 구성하는 하나 또는 2개의 메틸렌 그룹은 독립적으로 산소 원자, 카보닐 그룹 또는 설포닐 그룹에 의해 대체될 수 있고/있거나 하이드록실 그룹에 의해 치환될 수 있고 R^1d 및 R^1e은 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹 또는 저급 알킬 그룹

   인 화합물 또는 이의 염.
6. 제1항에 있어서,

   3-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-3-옥소-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)-N,N-디메틸벤즈아미드,

   2-알릴-l-[3-(l-하이드록시-l-메틸에틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일) 페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-l-[3-(디메틸아미노메틸)페닐]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-6-{[3-하이드록시메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-1-피리딘-2-일-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-l-(6-아미노피리딘-2-일)-6-[{4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-6-{[4-(4-에틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   6-{[4-(4-아세틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-2-알릴-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-6-({4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-l-일]페닐)아미노)-l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-l-[6-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-일]-6-{[4-(l-메틸피페리딘-4-일)페닐]아미노}-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-l-[6-(2-옥소피롤리딘-l-일)피리딘-2-일]-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온,

   N-{[6-(2-알릴-6-{[4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐]아미노}-3-옥소-1,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-l-일)피리딘-2-일]메틸}-N-메틸메탄설폰아미드, 또는

   l-[6-(l-하이드록시-l-메틸에틸)피리딘-2-일]-6-{[4-(4-메틸피페라진-l-일)페닐]아미노}-2-(2-프로피닐)-l,2-디하이드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온

   인 화합물 또는 이의 염.
7. 제1항에 따른 치료학적 유효량의 화합물 또는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
8. 제7항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 항암제.
9. (a) 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제제 및

   (b) 항암 알킬화제, 항암 항대사물질, 항암 항생제, 식물 유래 항암제, 항암 백금 연합 착물 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나의 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제제를 두 개의 별개 제제로 포함하는 병용 제제로서,

   이때, 항암 알킬화제가 질소 머스타드 N-산화물, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 미토브로니톨, 카보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 또는 카무스틴이고;

   항암 항대사산물이 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린 리보사이드, 머캅토퓨린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 또는 페메트렉스화된 이나트륨이고;

   항암 항생제가 액티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카지노스타틴, 블레오마이신, 페플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 또는 발루비신이고;

   식물 유래 항암제가 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포사이드, 소부족산, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 비노렐빈이고;

   항암 백금 연합 착물 화합물이 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴 또는 옥살리플라틴이고;

   항암 캄프토테신 유도체가 이리노테칸, 토포테칸 또는 캄프토테신이고;

   항암 티로신 키나제 억제제가 게피티니브, 이마티니브 또는 에를로티니브이고;

   모노클로날 항체가 세툭시마브, 베바시주마브, 리툭시마브, 알렘투주마브 또는 트라스투주마브이고;

   인터페론이 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인 터페론 γ-la, 및 인터페론 γ-nl이고;

   생물학적 반응 개질제가 크레스틴, 렌티난, 시조피란, 피시바닐 또는 우베니멕스이고;

   기타 항암제가 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카바진, 데카바진, 하이드록시카바미드, 펜토스타틴, 트레티노인, 알레파셉트, 다베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프로렐린, 플루타미드, 풀베스트란트, 페가프타니브 옥타소듐, 데닐류킨 디프티톡스, 알데스류킨, 티로트로핀 알파, 삼산화비소, 보르테조미브, 카페시타빈, 및 고세렐린인,

   암치료에서 동시, 별도 또는 연속 투여를 위한 병용 제제.
10. 제1항에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염; 및 항암 알킬화제, 항암 항대사산물, 항암 항생제, 식물 유래 항암제, 항암 백금 연합 착물 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 각각 제9항에 정의된 바와 같은 항암제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물.
11. 제7항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 방사선 감작화제.
12. 제7항에 따른 약제학적 조성물을 포함하고, 항암 알킬화제, 항암 항대사산 물, 항암 항생제, 식물 유래 항암제, 항암 백금 연합 착물 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 생물학적 반응 개질제 및 기타 항암제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 각각 제9항에 정의된 바와 같은 항암제 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 대한 감작화제.
13. 항암제를 제조하기 위한 제1항에 따른 화합물 또는 이의 염의 용도.