CN115197221A - 二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途 - Google Patents

二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途 Download PDF

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CN115197221A CN202210348198.7A CN202210348198A CN115197221A CN 115197221 A CN115197221 A CN 115197221A CN 202210348198 A CN202210348198 A CN 202210348198A CN 115197221 A CN115197221 A CN 115197221A
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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一类可用作Wee1激酶抑制剂的二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。

Description

二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物、其药学上可接受的盐、及其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐及其立体异构体的用途。
背景技术
癌症是全世界难治疗的恶性疾病，治疗难度大，死亡率高。2018年最新的全球肿瘤统计结果显示，目前为止，全球估计有1819万癌症新增病例以及960万癌症死亡病例。癌症已成为影响我国居民健康的主要疾病，癌症防治也面临着严峻的形式。
目前，放疗以及化疗是除手术切除外治疗癌症的最有效手段，同时放疗是对恶性肿瘤最有效的非手术治疗方法。放射线和相当多的抗癌药物均可导致DNA损伤。DNA损伤后，会引发受损DNA修复等一系列细胞反应，以提高肿瘤细胞的存活，这也是肿瘤细胞对放化疗抵抗的机制之一。损伤的DNA如果不及时和完整修复，肿瘤细胞则会因细胞凋亡或/和有丝分裂障碍导致细胞死亡。因此，只要抑制这些DNA损伤的修复，就可以提高癌细胞对放化疗的敏感性，抑制细胞增殖。
Wee1蛋白激酶是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的一员，最早由Nurse等人在裂殖酵母细胞(S.pombe)中分离出来。在人体中，Wee1含有647个氨基酸，具有96kDa的分子量。DNA单链损伤修复的通路中，Wee1处于ATR信号通路的下游，在ATR信号通路激活之后，随之磷酸化CHK1，活化的CHK1会激活Wee1，同时抑制CDC25(解除CDK1/Cyclin B复合物的磷酸化，恢复其调控细胞周期的活性)，进而磷酸化CDK1/Cyclin B，使CDK1/Cyclin B复合物进入非活跃状态，使细胞周期在G2/M期阻滞，为DNA损伤修复赢得时间；除此之外， Weel还可以通过磷酸化CDK2，阻滞细胞周期S期，调控DNA复制过程中出现的DNA双链断裂的修复。
在整个DDR(DNA damage repair)通路中，Wee1主要在G2/M期检查点发挥作用。对于 p53突变的肿瘤细胞，由于本身存在G1/S检查点缺陷，因此更加依赖于G2/M期检查点来修复DNA损伤，从机制而言，Wee1抑制剂对p53突变的肿瘤细胞更加敏感。此外，Wee1抑制剂还可以与DDR通路上的其他靶点进行联合，例如肿瘤细胞存在ATM缺陷/突变、与ATR 抑制剂进行联用等，可以更完全地阻断DNA的损伤修复，实现“协同致死”效应。
综上所述，Wee1激酶抑制剂不仅可协同增强放疗和化疗效果，有效抑制肿瘤生长，还可降低对正常细胞的损伤和减少副作用。目前，该靶点药物的研究仍处于临床实验阶段，尚无药物上市。因此，开发一款高效的Wee1激酶抑制剂具有重要的临床意义，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对Wee1有抑制活性的二氢吡唑并嘧啶酮类大环衍生物。进一步的，该类化合物可用于抑制Wee1激酶活性，从而增强机体对肿瘤的免疫作用。更进一步的，该类化合物还可用于治疗由Wee1所介导的一种或多种疾病，尤其是癌症。该类化合物对多种癌细胞具有良好的抑制作用，在生物体内具有较高的暴露量和较好的体内药效。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure BDA0003577817660000021
其中，
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
L1和L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000022
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000023
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure BDA0003577817660000024
为三键时，L3和L4分别独立地为-C-；
R1在每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc、-C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q1 分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R2选自任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
各R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个 Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10 元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m、n、p、q、t分别独立地选自0、1、2、3、4或5。
在某些实施方案中，环A选自3-8元单环环烷基、3-8元单杂环基、苯基或5-8元单杂芳基。
在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元含氮单杂芳基；
优选的，环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；更优选的，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；更优选的，环A选自苯基。
在某些实施方案中，环B选自3-8元单环环烷基、3-8元单杂环基、苯基或5-8元单杂芳基。
在某些实施方案中，环B选自苯基或5-6元单杂芳基；优选的，环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基；更优选的，环B选自苯基或吡啶基。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
R2选自丙基、烯丙基或炔丙基；
L1为-CH2-；L2为-CH2-；
L3---L4选自-CH2-CH2-、-CH2-、-C(O)-NH-、-CH2-NH-、-O-CH2-或-CH＝CH-；
R4选自氢或C1-6烷基；
每一R1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc、 -C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-10元环烷基或-(CH2)m-3-10元杂环烷基；所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基；
Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
p、q分别独立地选自0、1或2；m选自0或1；n、t分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(II)所示的结构：
Figure BDA0003577817660000031
其中，
X1选自CH或N；
L1、L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000042
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000043
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure BDA0003577817660000044
为三键时，L3和L4分别独立地为-C-；
R1在每次出现时分别独立地选自-NRcRd、-ORc、-SRc、-C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8 元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
R2选自任选被取代基取代的C2-6烯基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3 个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8 元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
R4选自氢或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、 -(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m、n、p、q、t分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，R2选自任选被取代基取代的C2-4烯基，优选任选被取代基取代的丙烯-3-基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的结构：
Figure BDA0003577817660000041
Figure BDA0003577817660000051
其中，X1、R1、Q1、R3、Q2、R4、L1、L2、L3、L4、Ra、Rb、Rc、Rd、m、p、q、n、t 如前文所述。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
R1在每次出现时分别独立地选自-NRcRd、-ORc或任选被1-2个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基；所述Q1每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代 C1-6烷氧基；所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；
R4选自氢或任选被1-2个Q2取代的以下基团：C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述Q2在每次出现时，分别独立地选自素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
在某些实施方案中，所述R1在每次出现时分别独立地选自-NRcRd或任选被1-2个Q1取代的以下基团：-(CH2)m-3-8元环烷基或-(CH2)m-3-8元杂环烷基；所述Q1每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；所述Rc、Rd分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有如下通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)或通式(IV-4)所示的结构：
Figure BDA0003577817660000052
其中，X1、R1、Q1、R3、Q2、R4、L1、L2、L3、L4、Ra、Rb、m、p、q的定义如前文所述。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，X1选自CH或N；
L1、L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、C(Ra)、-O-、-N(Ra)-或-C(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000061
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-或-C(O)-；
当
Figure BDA0003577817660000062
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure BDA0003577817660000063
为三键时，L3和L4分别独立地为C；
R1选自-NRcRd或任选被1-2个Q1取代的-(CH2)m-3-8元含氮杂环烷基；所述3-8元含氮杂环烷基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂[2.2.2]辛烷基或2,6- 二氮螺环[3,3]庚烷基；所述Q1分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自任选被1个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；Q2选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
m、p、q分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，所述R1选自-NRcRd；所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代 C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，所述R1选自-NRcRd；所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述R1选自-NRcRd；所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；优选的，所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自C1-6烷基；更优选的，所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自甲基。
在某些实施方案中，所述R1选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0003577817660000064
Figure BDA0003577817660000065
所述Q1分别独立地选自卤素、C1-6烷基、 C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，所述Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；优选的，所述Q1分别独立地选自甲基。
在某些实施方案中，所述R1为如下基团：
Figure BDA0003577817660000071
在某些实施方案中，R3在每次出现时分别独立地选自任选被1-2个Q2取代的如下基团： C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
在某些实施方案中，R3在每次出现时分别独立地选自任选被1个Q2取代的C1-6烷基，所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
在某些实施方案中，R3在每次出现时分别独立地选自任选被1个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；Q2选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；优选的，Q2选自卤素或羟基。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003577817660000072
在某些实施方案中，R4选自氢或任选被1-2个Q2取代的以下基团：C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述Q2在每次出现时，分别独立地选自素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
在某些实施方案中，R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。优选的，R4选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；更优选的，R4为氢。
在某些实施方案中，Ra、Rb每次出现时分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，Ra、Rb每次出现时分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基；优选的，Ra、Rb每次出现时分别独立的为氢。
在某些实施方案中，p、q分别独立地选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
-(L1)p-L3-选自-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)＝、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、 -O-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-O-、-N(Ra)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(O)-、 -C(O)-C(Ra)(Rb)-、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)＝、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)＝、 -C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-N(Ra)-或-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-O-；优选地，其左侧化学键与环A相连，右侧化学键与L4相连；
-L4-(L2)q-选自-C(Ra)(Rb)-、＝C(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-O-、-N(Ra)-C(Ra)(Rb)-、 -C(Ra)(Rb)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-、＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-、＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-或＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-O-；优选地，其左侧化学键与L3相连，右侧化学键与环B相连。
在某些实施方案中，X1为N。
在某些实施方案中，m选自0、1或2；优选的，m为0。
在某些实施方案中，n选自0、1或2；优选的，n为0或1。
在某些实施方案中，t选自0、1或2；优选的，t为0或1。
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构：
Figure BDA0003577817660000081
L1为-CH2-；L2为-CH2-；
L3---L4选自-CH2-CH2-、-CH2-、-C(O)-NH-、-CH2-NH-、-O-CH2-或-CH＝CH-；
X1选自CH或N；
R4选自氢或C1-6烷基；
每一R1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc、 -C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-10元环烷基或-(CH2)m-3-10元杂环烷基；所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基；
Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
p、q分别独立地选自0、1或2；m选自0或1；n、t分别独立的选自1或2。
在某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
L1为-CH2-；L2为-CH2-；
L3---L4选自-O-CH2-或-CH＝CH-；
X1选自CH或N；
R4选自氢或C1-6烷基；
R1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc，
或选自任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基，
或选自任选被1个Q1取代的如下基团：-(CH2)m-3-8元环烷基或-(CH2)m-3-8元杂环烷基，所述Q1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基；
Rc、Rd分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基；
p选自0或1；q选自0；m选自0；n、t均为1。
在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
R1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc，
或选自任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基，
或选自任选被1个Q1取代的如下基团：5-6元环烷基或5-6元杂环烷基，所述Q1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
Rc、Rd分别独立的选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基或氨基C1-6烷基。
在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
R1选自-NRcRd，
或选自任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基，
或选自任选被1个Q1取代的如下基团：5-6元环烷基或5-6元含氮杂环烷基，所述Q1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代 C1-6烷氧基；
Rc、Rd分别独立的选自氢或C1-6烷基。
在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
R1选自-NRcRd，
或选自任选被1个取代基取代5-6元含氮杂环烷基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
Rc、Rd分别独立的选自氢或C1-6烷基。
在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
L1为-CH2-；L2为-CH2-；
L3---L4选自-O-CH2-或-CH＝CH-；
X1选自CH或N；
R4选自氢或C1-6烷基；
R1选自-NRcRd，或选自任选被1个Q1取代的如下基团：
Figure BDA0003577817660000101
所述Q1选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基或羧基；
Rc、Rd分别独立的选自氢或C1-6烷基；
p选自0或1；q选自0；n、t均为1。
在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
L1为-CH2-；L2为-CH2-；
L3---L4选自-O-CH2-或-CH＝CH-；
X1为N；R4为氢；
R1选自-NRcRd，或任选被1个Q1取代的
Figure BDA0003577817660000102
所述Q1选自卤素、羟基、氨基、 C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3选自氢、卤素、羟基、氨基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基；所述Q2分别独立地选自卤素、羟基或氨基；
Rc、Rd分别独立的选自氢、甲基或乙基；
p选自0或1；q选自0；n、t均为1。在上述某些实施方案中，所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-4)所示的结构，其中，
R1选自-NRcRd，或任选被1个Q1取代的
Figure BDA0003577817660000103
所述Q1选自C1-6烷基或卤代C1-6烷基；
Rc、Rd分别独立的选自氢、甲基或乙基。
在上述某些实施方案中，所述R1为如下基团：
Figure BDA0003577817660000104
在上述某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003577817660000105
在某些实施方案中，本发明所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有如下通式(IV-4)所示的结构：
Figure BDA0003577817660000111
其中，X1、R1、Q1、R3、Q2、R4、L1、L2、L3、L4、Ra、Rb、Rc、Rd、m、p、q的定义如前文所述。
本发明中各技术方案之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在某些实施方案，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure BDA0003577817660000112
Figure BDA0003577817660000121
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-4)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-4)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗由Wee1所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由Wee1所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症包括原位癌和转移的癌症。进一步的，所述癌症包括但不限于肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤等。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-4)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由Wee1所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-4)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的Wee1抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由Wee1所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA 还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由Wee1介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由Wee1介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
本发明涉及的含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)、通式(III-4)、通式(IV-1)、通式(IV-2)、通式(IV-3)、通式(IV-4)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物还可通过与放疗组合，提高放疗的治疗效果，即可作为放疗敏化剂使用。
在另一方面，本发明化合物在癌症治疗领域还可作为其他抗癌剂的敏化剂使用。所述抗癌剂如前所述。所述敏化剂表示，在癌症治疗领域，通过与放疗和或使用抗癌剂的化学疗法组合使用，相加或协同地提高这些放疗和/或化学疗法的治疗效果的药物。
【发明详述】
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。C1-6烷基如前文所定义
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基”分别是指C1-6烷基-NH-、
Figure BDA0003577817660000141
本发明所述的“C2-6烯基”是指含有至少一个双键且碳原子数为2-6的直链、支链或环状的烯基，包括例如“C2-4烯基”等。其实例包括但不限于：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、 1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、1,4-己二烯基、环戊烯基、1,3-环戊二烯基、环己烯基、1,4- 环己二烯基等。
本发明所述的“C2-6炔基”是指含有至少一个三键且碳原子数为2-6的直链或支链的炔基，包括例如“C2-4炔基”等。其实例包括但不限于：乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-甲基-2-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、5-甲基-2-己炔基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”是指包含3-10个碳原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环或多环基团。
“单环环烷基”优选“3-8元单环烷基”，所述的“3-8元饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于：环丙烷基(环丙基)、环丁烷基(环丁基)、环戊烷基(环戊基)、环己烷基(环己基)、环庚烷基(环庚基)、环辛烷基(环辛基)等；所述的“3-8元部分饱和单环烷基”的具体实例包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己-1,3-二烯、环己-1,4-二烯、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环庚-1,3,5-三烯基，环辛烯基、环辛-1,3-二烯基、环辛-1,4-二烯基、环辛-1,5-二烯基、环辛-1,3,5-三烯基、环辛四烯基等。
“多环环烷基”包括“稠环基”、“桥环基”或“螺环基”。
“稠环基”实例包括但不限于：二环[3.1.0]己烷基、二环[4.1.0]庚烷基、二环[2.2.0]己烷基、二环[3.2.0]庚烷基、二环[4.2.0]辛烷基、八氢并环戊二烯基、八氢-1H-茚基、十氢化萘基、十四氢菲基、双环[3.1.0]己-2-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[3.2.0]庚-3-烯基、双环[4.2.0]辛 -3-烯基、1,2,3,3a-四氢并环戊二烯基、2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚基、1,2,3,4,4a,5,6,8a-八氢化萘基、1,2,4a,5,6,8a-六氢化萘基、1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-十氢菲基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并环己烯基、苯并环戊烯基等。
“螺环基”的具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0003577817660000151
Figure BDA0003577817660000152
Figure BDA0003577817660000153
等。
“桥环基”的具体实例包括但不限于
Figure BDA0003577817660000154
Figure BDA0003577817660000155
Figure BDA0003577817660000156
等。
本发明所述的“3-10杂环基”由3-10个碳原子以及选自氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可为单环或多环基团，在本发明中，杂环烷基中杂原子个数优选1、2、3或4，杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。氮原子可任选进一步被其他基团取代而形成叔胺或季铵盐。
单环杂环基优选“3-8元单杂环基”，是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、 3个、4个或5个)的且环原子数为3-8个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“3-8元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、 2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3- 噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4- 二氢-2H-吡喃基等。
“多环杂环基”包括“稠杂环基”、“螺杂环基”和“桥杂环基”。
所述“稠杂环基”其具体实例包括但不限于吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并吡咯烷基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、苯并咪唑烷基、苯并噁唑烷基、苯并噻唑烷基、苯并异噁唑烷基、苯并异噻唑烷基、苯并哌啶基、苯并吗啉基、苯并哌嗪基、苯并四氢吡喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环己基、吡啶并四氢呋喃基、吡啶并吡咯烷基、吡啶并咪唑烷基、吡啶并噁唑烷基、吡啶并噻唑烷基、吡啶并异噁唑烷基、吡啶并异噻唑烷基、吡啶并哌啶基、吡啶并吗啉基、吡啶并哌嗪基、吡啶并四氢吡喃基、嘧啶并环戊基、嘧啶并环己基、嘧啶并四氢呋喃基、嘧啶并吡咯烷基、嘧啶并咪唑烷基、嘧啶并噁唑烷基、嘧啶并噻唑烷基、嘧啶并异噁唑烷基、嘧啶并异噻唑烷基、嘧啶并哌啶基、嘧啶并吗啉基、嘧啶并哌嗪基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H- 色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H- 呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3- 苯并噁嗪基等。
所述“螺杂环基”其具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0003577817660000161
Figure BDA0003577817660000162
Figure BDA0003577817660000163
等。
所述“桥杂环基”其具体实例包括但不仅限于：
Figure BDA0003577817660000164
Figure BDA0003577817660000165
Figure BDA0003577817660000171
Figure BDA0003577817660000172
等。
术语“苯并环戊基”，其结构是指
Figure BDA0003577817660000173
(亦可称之为2,3-二氢-1H-茚基)；术语“苯并吡咯烷”其结构包括
Figure BDA0003577817660000174
等；术语“吡啶并四氢呋喃基”其结构包括
Figure BDA0003577817660000175
Figure BDA0003577817660000176
前文所定义的其他“定义的其它稠杂环基”的具体实例具有与之类似的环状结构。
本发明所述的“6-10元芳基”是指任何稳定的6-10元单环或多环芳香族基团，其实例包括但不限于：苯基、萘基、四氢萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”是指含有5-10个环原子且至少1个环原子被氮、硫、氧的杂原子置换所形成的芳香性基团，其可为单环结构或稠合环结构。
“单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、 1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4- 吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
“稠合杂芳基”的具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个氢原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
在本发明中，p为0时，L2直接通过化学键与环A相连；q为0时，L1直接通过化学键与环B相连。
本发明所述的“烯丙基”为2-丙烯基，即
Figure BDA0003577817660000181
本发明所述的“炔丙基”为2-丙炔基，即
Figure BDA0003577817660000182
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、 -SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。本发明化合物含有螺环结构，受环的立体空间结构的影响，环上的取代基可存在于环两侧从而形成相对的顺式(cis)和反式(trans)异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明化合物可通过对映体特异性合成或从对映异构体混合物拆分以得到个别对映异构体的形式制备。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成对映异构体对的每一异构体的游离碱的盐(接着分步结晶和游离碱再生)、使用光学活性胺形成对映异构体对的每一对映异构体的酸形式的盐(接着分步结晶和游离酸再生)、使用光学纯酸、胺或醇形成对映异构体对的每一对映异构体中的每一种的酯或酰胺(接着为色谱分离和手性助剂去除)或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的对映异构体的混合物。
当公开的化合物的立体化学通过结构命名或描绘时，命名或描绘的立体异构体相对于其他立体异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。当单一异构体通过结构命名或描绘时，所描绘或命名的对映异构体为至少60％重量、70％重量、80％重量、90％重量、99％重量或99.9％重量纯。光学纯度重量％为对映异构体的重量与对映异构体重量加上其光学异构体的重量比率。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的Wee1活性抑制作用，其在生物体内具有良好的药代动力学性质，作用持久，暴露量和生物利用度高，能够治疗和/ 或预防由Wee1介导的疾病。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体对Wee1介导的癌症具有较好的治疗作用。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体可协同增强放疗和化疗效果，有效抑制肿瘤生长，还可降低对正常细胞的损伤并减少副作用。
4、本发明化合物制备工艺简单，药品纯度高，质量稳定，易于进行大规模工业生产。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：22-烯丙基-16-(2-羟基丙烷-2-基)-44-(4-甲基哌嗪-1-基)-22,23-二氢-21H-3-氮杂-2(1,6)- 吡唑[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-6-烯-23-酮的制备(化合物9)
1. 1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制备
Figure BDA0003577817660000191
2-溴-1-氟-4-硝基苯(11g,50mmol)、1-甲基哌嗪(6g,60mmol)、碳酸钾(13.8g,100mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(220mL),60℃反应16h，加入水(400mL)，抽滤，水(100 mL)洗涤滤饼，滤饼旋干得到产物(14g,93.3％)。
2. 3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
Figure BDA0003577817660000192
1-(2-溴-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪(6g,20mmol)、铁粉(8.9g,160mmol)、氯化铵(10.7g, 200mmol)溶于乙醇(150mL)与水(150mL)中，95℃下反应5小时，抽滤，二氯甲烷(10％甲醇)(200mL)洗涤，分液，有机相旋干柱层析(10％甲醇/二氯甲烷)得到产物(2g,36.9％)。
3. 3-烯丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
Figure BDA0003577817660000193
3-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(2g,7.4mmol)、烯丙基频哪醇硼酸酯(4.97g,29.6 mmol)、碳酸钾(4.08g,29.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(541mg,0.74 mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)与水(20mL)中，100℃氮气保护下反应16小时，旋干，乙酸乙酯(100mL)溶解，抽滤，滤液旋干，柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)得到产物(1.6g,93.5％)。
4. 4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶的制备
Figure BDA0003577817660000201
2-溴-4-氯吡啶(9.62g,50mmol)、醋酸钯(561mg,2.5mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(561mg,2.5mmol)溶于甲醇(150mL)、三乙胺(150mL)与N,N-二甲基甲酰胺(150 mL)，60℃一氧化碳(15Psi)下反应7小时，抽滤，滤液浓缩制备(0-20％乙酸乙酯/石油醚) 得到产物(5.9g,68.8％)。
5. 4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物的制备
Figure BDA0003577817660000202
4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶(4.2g,24.5mmol)与过氧化脲(4.6g,49mmol)溶于二氯甲烷 (100mL)，滴加三氟乙酸酐(10.3g,49mmol)，15℃下反应16小时，饱和碳酸氢钠(100mL)淬灭，有机相浓缩制备(30％-100％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(3.7g,80.6％)。
6. 6-溴-4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶的制备
Figure BDA0003577817660000203
4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶1-氧化物(3.6g,19.2mmol)、三溴氧磷(8.3g,28.8mmol)溶于乙腈(120mL)中，80℃反应2小时，旋干，二氯甲烷(50mL)溶解饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤，有机相浓缩制备(0-10％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(1.7g,35.4％)。
7. 2-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)丙醇的制备
Figure BDA0003577817660000204
6-溴-4-氯-2-(甲氧羰基)吡啶(1.7g,6.8mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，0℃滴加甲基碘化镁(5.0mL,14.9mmol,3N)，15℃反应1小时，饱和食盐水(60mL)淬灭，乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相浓缩制备(0-5％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(1.2g,70.6％)。
8. 2-烯丙基-1-(4-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000211
2-(6-溴-4-氯吡啶-2-基)丙醇(1.2g,4.8mmol)、碘化亚铜(762mg,4.0mmol)N,N-二甲基乙二胺(706mg,8.0mmol)、碳酸钾(773mg,5.6mmol)、2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(890mg,4.0mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，95℃反应16小时，抽滤，滤液浓缩制备(0-40％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(1g,63.7％)。
9. 2-烯丙基-6-((3-烯丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(4-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2- 基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000212
2-烯丙基-1-(4-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(1g,2.55mmol)和间氯过氧苯甲酸(571mg,2.81mmol，85％)溶于甲苯(150mL)中， 20℃反应1小时，加入3-烯丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺(708mg,3.06mmol)，20℃反应16小时，饱和食盐水(100mL)淬灭，有机相浓缩制备(40％-65％乙腈/水)得到产物(510 mg,34.8％)。
10. 22-烯丙基-16-(2-羟基丙烷-2-基)-44-(4-甲基哌嗪-1-基)-22,23-二氢-21H-3-氮杂-2(1,6)-吡唑 [3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-6-烯-23-酮的制备
Figure BDA0003577817660000213
2-烯丙基-6-((3-烯丙基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-(4-氯-6-(2-羟基丙烷-2-基)吡啶 -2-基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(250mg,0.43mmol)、二叔丁基磷钯(90mg,0.16 mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(80mg,0.08mmol)、N-甲基二环己基胺(130mg,0.65mmol) 溶于1,4-二氧六环(10mL)中，100℃氮气下反应16小时，浓缩制备(20％-60％0.02mol/L 磷酸二氢铵-乙腈(90:10)/0.02mol/L磷酸二氢铵-乙腈(20:80))得到产物(20mg,63.7％)。分子式：C30H34N8O2分子量：538.7LC-MS(M/e)：539.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:10.36(s,1H),8.87(s,1H),7.89(s,1H),7.75(s,1H),7.56(s,1H), 7.15-7.05(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.88-6.84(m,1H),6.48-6.40(m,1H),6.10-6.02(m,1H), 5.28(s,1H),5.30-5.13(m,2H),3.54-3.46(m,2H),3.05(s,4H),2.95(s,3H),2.40-2.20(s,4H), 1.40(s,6H)
实施例2：22-烯丙基-44-(二甲氨基)-16-(2-羟基丙烷-2-基)-22,23-二氢-21H-6-氧杂-3-氮杂-2(1,6)-吡唑[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-23-酮(化合物7)的制备
1. 2-(二甲基氨基)-5-硝基苯甲醛的制备
Figure BDA0003577817660000221
2-氟-5-硝基苯甲醛(10.0g,59.1mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)中，向其中加入二甲胺盐酸盐(7.3g,89.6mmol)和碳酸钾(16.1g,116.7mmol)，100℃反应4小时，加入水(1000mL)，抽滤，水(100mL)洗涤滤饼，滤饼旋干得到目标化合物(9.8g,收率85.3％)。
2.(2-(二甲氨基)-5-硝基苯基)甲醇的制备
Figure BDA0003577817660000222
2-(二甲基氨基)-5-硝基苯甲醛(5.3g,27.3mmol)溶于甲醇(100mL)中，15℃下向其中分批加入硼氢化钠(1.1g,29.1mmol)，反应3小时后，有机相旋干，硅胶柱层析(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到50％)纯化得到目标化合物(5.2g,收率97.1％)。
3.(5-氨基-2-(二甲基氨基)苯基)甲醇的制备
Figure BDA0003577817660000223
(2-(二甲氨基)-5-硝基苯基)甲醇(5.2g,26.5mmol)溶于甲醇(80mL)中，向其中加入10％钯碳(3.2g,3.0mmol)，20℃氢气氛围下反应2小时后，抽滤，滤液旋干，得到目标化合物(4.2g, 收率95.3％)。
4.(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇的制备
Figure BDA0003577817660000224
2,6-二溴异烟酸(25g,89.0mmol)溶于四氢呋喃(180mL)中，将体系冷至0℃后，向其中滴加硼烷的四氢呋喃溶液(1M,180mL,180mmol)，30分钟滴加完毕后，将体系转移到50℃反应6小时，随后加甲醇(100mL)淬灭反应，有机相旋干，硅胶柱层析(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到50％)纯化得到目标化合物(21.1g,收率88.8％)。
5. 2,6-二溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶的制备
Figure BDA0003577817660000225
(2,6-二溴吡啶-4-基)甲醇(21.1g,79.1mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，15℃下加入咪唑 (6.5g,95.4mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl,13.1g,86.9mmol)反应40小时，有机相浓缩经硅胶柱正相制备(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到15％)得到目标化合物(29.0g,收率96.2％)。
6. 2-烯丙基-1-(6-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢 -3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000231
2-烯丙基-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(5.8g,26.1mmol)、2,6-二溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(10.0g,26.2mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL) 中，向其中加入碘化亚铜(5.0g,26.2mmol)，N,N’-二甲基乙二胺(3.0g,34.0mmol)和碳酸钾(7.2 g,52.2mmol)，100℃反应14小时，反应液浓缩经硅胶柱正相制备(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到60％)得到目标化合物(4.2g,收率30.4％)。
7. 2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000232
将2-烯丙基-1-(6-溴-4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(4.2g,8.0mmol)溶于甲苯(100mL)中，向体系中加入三丁基(1- 乙氧基乙烯基)锡(2.9g,8.0mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(0.45g,0.64mmol)，100℃反应14 小时，反应液浓缩经硅胶柱正相制备(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到20％) 得到目标化合物(2.8g,收率67.8％)。
8. 2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)-6-(甲基亚磺酰基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000233
2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)-6-(甲硫基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(2.8g,5.5mmol)溶于甲苯(80mL)中，20℃加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA,1.3g,85％,6.4mmol)，搅拌反应2小时后，反应液以饱和碳酸钠溶液 (15mL)和水(25mL)洗涤、水相经乙酸乙酯萃取后，合并有机相，无水硫酸钠干燥。有机相浓缩经硅胶柱正相制备(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到70％)得到目标化合物(1.1g,收率38.1％)。
9. 2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2- 基)-6-((4-(二甲基氨基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000241
2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)-6-(甲基亚磺酰基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(1.1g,2.1mmol)溶于甲苯(40mL)中，加入 N,N-二异丙基乙胺(803mg,6.2mmol)和(5-氨基-2-(二甲基氨基)苯基)甲醇(410mg,2.5mmol)， 20℃反应14小时，反应液浓缩经硅胶柱正相制备(正庚烷与乙酸乙酯为流动相，乙酸乙酯比例由0％到50％)得到目标化合物(450mg,收率34.3％)。
10. 1-(6-乙酰基-4-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-烯丙基-6-((4-(二甲基氨基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2- 二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮的制备
Figure BDA0003577817660000242
2-烯丙基-1-(4-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-(1-乙氧基乙烯基)吡啶-2- 基)-6-((4-(二甲基氨基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(450mg, 0.71mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入4M盐酸(8mL)，20℃反应1小时，反应液以饱和碳酸钠调节为pH为7-8，乙酸乙酯萃取水相后，合并有机相，浓缩经C18反相制备(水与甲醇为流动相，甲醇比例由0％到50％)得到目标化合物(150mg,收率43.0％)。
11. 16-乙酰基-22-烯丙基-44-(二甲氨基)-22,23-二氢-21H-6-氧杂-3-氮杂-2(1,6)-吡唑并[3,4-d]嘧啶 -1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-23-酮的制备
Figure BDA0003577817660000243
1-(6-乙酰基-4-(羟甲基)吡啶-2-基)-2-烯丙基-6-((4-(二甲基氨基)-3-(羟甲基)苯基)氨基)-1,2-二氢-3H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮(150mg,0.31mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入 N,N-二异丙基乙胺(120mg,0.93mmol)和甲磺酰氯(32mg,0.28mmol)，20℃反应16小时，反应液浓缩经C18反相制备(水与甲醇为流动相，甲醇比例由0％到70％，50％原料冲出，70％产物冲出)得到产物粗品(21mg)，粗品进一步经制备板分离(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝10:1) 得目标化合物(1.9mg，收率1.3％)。
分子式：C25H25N7O3分子量：471.2LC-MS(M/e)：472.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,DMSO):δ:8.84(s,2H),8.71(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.66(s,1H), 7.10-7.00(m,1H),6.91-6.85(m,1H),5.80-5.60(m,1H),5.10-4.90(m,4H),4.84(s,2H),4.81(s, 2H),2.71(s,9H).
12. 22-烯丙基-44-(二甲氨基)-16-(2-羟基丙烷-2-基)-22,23-二氢-21H-6-氧杂-3-氮杂-2(1,6)-吡唑 [3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-23-酮的制备
Figure BDA0003577817660000251
将16-乙酰基-22-烯丙基-44-(二甲氨基)-22,23-二氢-21H-6-氧杂-3-氮杂-2(1,6)-吡唑[3,4-d]嘧啶-1(2,4)-吡啶-4(1,3)-苯环庚烷-23-酮(50mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，0℃下加入甲基碘化镁(0.2mL,0.6mmol)，0℃反应1小时，20℃反应1小时，饱和氯化铵淬灭，用水(10 mL)和乙酸乙酯(20mL)萃取，粗品进一步经制备板分离(展开剂：二氯甲烷：甲醇＝14:1)得粗品(15mg)，后经C18柱纯化(水:甲醇＝1:3)得产物(1.89mg，收率3.5％)。
分子式：C26H29N7O3分子量：487.2LC-MS(M/e)：488.0(M+H+)
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ:8.86-8.83(m,2H),8.50(s,1H),7.67(s,1H),7.16(s,1H),7.07(d, J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),5.80-5.68(m,1H),5.17-5.05(m,2H),4.92-4.90(m,2H), 4.84-4.82(m,4H),3.77(s,1H),2.75(s,6H),1.63-1.61(m,6H).
使用与实施例1相同或相似的方法制备以下表格所示的化合物：
Figure BDA0003577817660000252
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1本发明化合物对细胞增殖活性的抑制实验
测试物：本发明部分化合物，其结构式和制备方法见本发明制备例。
实验方法
1.实验材料和试剂
Figure BDA0003577817660000253
Figure BDA0003577817660000261
2.细胞培养基配比及铺板数量
细胞系 细胞类型 生长特性 铺板密度/孔 培养基
MIAPaCa2 人胰腺癌 贴壁 2000 DMEM+10％FBS+2.5％HS+1％P.S
A431 鳞状细胞癌 贴壁 2000 DMEM+10％FBS+1％P.S
SK-MES-1 人肺鳞癌细胞 贴壁 2000 EMEM+10％FBS+1％P.S
LOVO 结直肠癌细胞 贴壁 3000 DMEM+10％FBS+1％P.S
3.实验过程
3.1化合物准备
测试物的10mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，8个浓度。测试物10mM DMSO溶液，用DMSO配制为联用浓度的1000倍溶液，即300μM,100μM,30μM。
配制吉西他滨(Gemcitabine)10mM的储备液，稀释至最高终浓度1000倍，即100μM，再用DMSO 3倍梯度稀释5个浓度。
3.2试验过程
细胞按照来源方建议条件培养，至状态良好的对数生长期，去除培养基，PBS洗一遍， 0.25％胰蛋白酶消化，完全培养基终止后收集细胞，重悬至合适的浓度，接种到96孔板,每孔90μL,37℃，5％CO2培养箱培养24小时。
化合物单用：终浓度1000倍的化合物溶液，培养基稀释100倍，每孔加入10μL，37℃， 5％CO2培养箱培养72h后检测。
化合物和吉西他滨联用：吉西他滨终浓度1000倍的溶液，培养基稀释100倍，每孔加入 10μL，37℃，5％CO2培养箱继续培养24小时。终浓度1000倍的化合物溶液，培养基稀释20倍，每孔加入5μL，37℃，5％CO2培养箱继续培养24小时后检测。
培养板提前放置室温，每孔加入60μL的CTG检测液，避光，在定轨摇床上震动2 分钟使细胞裂解，反应共20分钟后，用多功能酶标仪读取冷光值。
4.数据处理
利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
实验结果
表1本发明化合物单用体外细胞抑制活性
Figure BDA0003577817660000271
表2本发明化合物与吉西他滨联用体外细胞抑制活性
Figure BDA0003577817660000272
实验结论
本发明化合物具有优异的活性数据，其单用对A431、SK-MES-1、LOVO细胞增殖活性具有良好的抑制作用；与吉西他滨联用，对MIAPaCa2细胞增殖活性抑制具有显著的协同作用。

Claims (10)

1.式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure FDA0003577817650000011
其中，
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环B选自3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
L1和L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000012
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000013
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure FDA0003577817650000014
为三键时，L3和L4分别独立地为-C-；
R1在每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、-NRcRd、-ORc、-SRc、-C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
R2选自任选被取代基取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或C1-6烷基羰基；
各R3、R4分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、5-10元杂芳基或6-10元芳基；
Ra、Rb、Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m、n、p、q、t分别独立地选自0、1、2、3、4或5。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自3-8元单环环烷基、3-8元单杂环基、苯基或5-8元单杂芳基；优选的，环A选自苯基或5-6元含氮单杂芳基；更优选的，环A选自苯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；
环B选自3-8元单环环烷基、3-8元单杂环基、苯基或5-8元单杂芳基；优选的，环B选自苯基或5-6元单杂芳基；更优选的，环B选自苯基、吡啶基、吡嗪基或哒嗪基。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(II)所示的结构：
Figure FDA0003577817650000021
其中，
X1选自CH或N；
L1、L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000022
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-S-或-S(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000023
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure FDA0003577817650000024
为三键时，L3和L4分别独立地为C；
R1在每次出现时分别独立地选自-NRcRd、-ORc、-SRc、-C(O)Rc或任选被1-3个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q1分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
R2选自任选被取代基取代的C2-6烯基，所述取代基分别独立地选自卤素、羟基、氨基、羧基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-8元杂芳基或苯基；
R4选自氢或任选被1-3个Q2取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；所述Q2每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd在每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
m、n、p、q、t分别独立地选自0、1、2或3。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如通式(III-1)、通式(III-2)、通式(III-3)或通式(III-4)所示的结构：
Figure FDA0003577817650000031
其中，
R1在每次出现时分别独立地选自-NRcRd、-ORc或任选被1-2个Q1取代的以下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基；所述Q1每次出现时分别独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；所述Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、卤素、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基，所述Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；
R4选自氢或任选被1-2个Q2取代的以下基团：C1-6烷基或C1-6烷氧基；所述Q2在每次出现时，分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基。
X1、L1、L2、L3、L4、m、n、p、q、t、
Figure FDA0003577817650000041
的定义如权利要求1-4任一项所述。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
L1、L2在每次出现时分别独立地选自-C(Ra)(Rb)-、C(Ra)、-O-、-N(Ra)-或-C(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000042
为单键时，L3和L4分别独立地为-C(Ra)(Rb)-、-O-、-N(Ra)-或-C(O)-；
当
Figure FDA0003577817650000043
为双键时，L3和L4分别独立地为C(Ra)；
当
Figure FDA0003577817650000044
为三键时，L3和L4分别独立地为C；
R1选自-NRcRd或任选被1-2个Q1取代的-(CH2)m-3-8元含氮杂环烷基；所述3-8元含氮杂环烷基选自氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷基、3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷基、2,5-二氮杂[2.2.2]辛烷基或2,6-二氮螺环[3,3]庚烷基；所述Q1分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自任选被1个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；Q2选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或三氟甲氧基；
Ra、Rb、Rc、Rd每次出现时分别独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、一氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
m、p、q分别独立地选自0、1或2。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
R1选自任选被1-2个Q1取代的如下基团：
Figure FDA0003577817650000045
Figure FDA0003577817650000046
所述Q1分别独立地选自卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基或卤代C1-6烷氧基；
R3在每次出现时分别独立地选自任选被1个Q2取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基；Q2选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基或羧基；优选的，Q2选自卤素或羟基；
R4选自氢、甲基、乙基、丙基或异丙基；优选的，R4为氢；
Ra、Rb每次出现时分别独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
7.如权利要求1-6任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
-(L1)p-L3-选自-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)＝、-O-、-N(Ra)-、-C(O)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-O-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-O-、-N(Ra)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)＝、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)＝、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-N(Ra)-或-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-O-；优选地，其左侧化学键与环A相连，右侧化学键与L4相连；
-L4-(L2)q-选自-C(Ra)(Rb)-、＝C(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-O-、-N(Ra)-C(Ra)(Rb)-、-C(Ra)(Rb)-N(Ra)-、-C(Ra)(Rb)-C(O)-、-C(O)-C(Ra)(Rb)-、-N(Ra)-C(O)-、-C(O)-N(Ra)-、＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-、＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-C(Ra)(Rb)-或＝C(Ra)-C(Ra)(Rb)-O-；优选地，其左侧化学键与L3相连，右侧化学键与环B相连。
8.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure FDA0003577817650000051
Figure FDA0003577817650000061
9.含有权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，任选包含一种或多种药学上可接受的赋形剂制成药学上可接受的任一剂型，且任选包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
10.权利要求1-8任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防由Wee1所介导的疾病及相关病症的药物中的应用或者在制备作为放疗和/或一种或多种抗癌剂的敏化剂中的用途，所述由Wee1所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤，所述敏化剂用于预防和/或治疗良性肿瘤或癌症，所述的癌症包括原位癌和转移的癌症。
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