CN113896710A - Shp2抑制剂及其用途 - Google Patents

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    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及一类可用作SHP2活性抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。

Description

SHP2抑制剂及其用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类可用作SHP2活性抑制剂的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
SHP2(Src homology 2domain containing protein tyrosine phosphatase 2)是由原癌基因PTPN11编码的一种非受体蛋白酪氨酸磷酸酶。它由两个SH2结构域(N-SH2和C-SH2)，一个蛋白酪氨酸磷酸酶催化域(PTP)及一个疏水羧基尾(-COOH)组成。正常状态下，SHP2的N-SH2与磷酸酶催化域形成环状结构，发生自身的抑制，酶活性较低。而在生长因子、细胞因子及激素的引发下，N-SH2与磷酸化的酪氨基结合，暴露出磷酸酶催化域，SHP2磷酸酶活性显著增强。已有的研究发现，SHP2介导的RAS-MAPK信号激活及其对JAK-STAT信号的负调控作用使得SHP2成为致癌或抑癌信号通路的重要参与者。
SHP2编码基因PTPN11的突变与努南综合症、豹皮综合症这两种发育性疾病密切相关，且在多种白血病中均存在SHP2的异常活化和突变。同时，SHP2在包括前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤的发生、发展中发挥着重要的调控作用，是潜在的治疗靶点。有研究表明，SHP2可以被PD-1招募，参与T细胞受体信号通路中，也是肿瘤免疫的潜在靶点。
由于目前的SHP2抑制剂对SHP2的选择性差，且透膜性不佳，大大限制了其作为先导化合物进行药物开发的可能性。因此，本领域亟需要开发一种结构新颖的，对SHP2具有优异的选择性的SHP2抑制剂。SHP2的作用机制广泛，具有肿瘤免疫和靶向治疗机制，不仅单独给药就有非常显著的抗肿瘤作用，也可以与RAS-MAPK信号通路上其他小分子抑制剂联用，共同抑制白血病、前列腺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌和神经胶质瘤等多种肿瘤疾病。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种结构新颖的、对SHP2活性具有良好抑制作用的化合物。进一步的，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由SHP2活性所介导的疾病或相关疾病的药物。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
Figure BDA0002549352810000021
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S、O、CR4R5或NR6；
X选自CH或N；
Y选自CR2、O或S；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1-4个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C5-10杂芳基、-(CH2)m-C6-10芳基，其中所述的C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基中的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基；
各R2、各R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
p选自1、2、3或4；
各m分别独立地选自0、1、2或3；
n选自0、1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S、O、CR4R5或NR6；
X选自CH或N；
Y选自CR2、O或S；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-6环烷基、-(CH2)m-C3-6杂环烷基、-(CH2)m-C5-6杂芳基、-(CH2)m-苯基，其中所述的C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C5-6杂芳基中的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基酰胺基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基或C5-6杂芳基；
各R2、各R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
p选自1、2或3；
各m分别独立地选自0、1或2；
n选自1、2或3。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S或O；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-6环烷基、-(CH2)m-C3-6杂环烷基，其中所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基酰胺基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基酰胺基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基或C5-6杂芳基；
各R2、各R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
p选自1或2；
各m分别独立地选自0或1；
n选自1或2。
在某些实施方案中，所述的X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的X2、X4分别独立地为N。
在某些实施方案中，所述的X2、X4分别独立地选自CR3；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的X1、X3分别独立地为N。
在某些实施方案中，所述的X1、X3分别独立地选自CR3；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的X选自CH或N。
在某些实施方案中，所述的X选自CH。
在某些实施方案中，所述的X选自N。
在某些实施方案中，所述的各L1分别独立地为S。
在某些实施方案中，所述的R选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的R选自氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的R选自氟、氯或溴。
在某些实施方案中，R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-NRaRb、-ORc、环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述的环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰氨基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌啶基或哌嗪基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基或异丙酰基。
在某些实施方案中，所述的R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、-NRaRb、-ORc、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰氨基、吡咯烷基或哌啶基，且Ra、Rb不同时为氢或甲基；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：-NRaRb、-ORc、吡咯烷基或哌啶基，其中所述的吡咯烷基或哌啶基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、吡咯烷基或哌啶基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，Y选自CR2或O。
在某些实施方案中，所述的各R2、各R3、R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基。
在某些实施方案中，所述的各R2、各R3、R4、R5分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基。
在某些实施方案中，所述的各R2、各R3、R4、R5分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，所述的各R2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、硝基、甲基或三氟甲基。
在某些实施方案中，所述的n选自1或2。
在某些实施方案中，所述的p为1。
在某些实施方案中，所述的各m分别独立地选自0或1。
在某些实施方案中，所述的各m分别独立地为0。
在某些优选的实施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有如下通式(II)所示的结构：
Figure BDA0002549352810000071
其中，X4选自CH或N，X、R、R1、R2、R3的定义如前所述。
在某些优选的实施方案中，前述通式(I)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，具有如下通式(III)所示的结构：
Figure BDA0002549352810000072
其中，X、R、R1、R2、R3的定义如前所述。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L1为S；
X选自CH或N；
Y选自CR2或O；
R选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-NRaRb、-ORc、环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述的环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌啶基或哌嗪基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基或异丙酰基；
各R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
p为1。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R选自氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1选自氢、羟基、氰基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：-NRaRb、-ORc、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或哌啶基，其中所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或哌啶基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、吡咯烷基或哌啶基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；
各R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
本发明中前述各技术方案或技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐、其酯或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure BDA0002549352810000091
Figure BDA0002549352810000101
本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、(II)或(III)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗由SHP2活性所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由SHP2活性所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症包括但不限于努南综合征、豹皮综合征、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌及结肠癌等。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由SHP2活性所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I)、(II)或(III)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的SHP2活性抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由SHP2活性所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由SHP2活性介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、(II)或(III)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由SHP2活性介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个氢分别被一个或多个羟基、氨基、卤素或羧基所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个氢被一个或多个羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基”分别是指C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-NH-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷氧基-C(O)-、C1-6烷硫基-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-NH-、、
Figure BDA0002549352810000121
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元单环杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，包括“3-6元单环环烷基”，“5-6元单环环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
Figure BDA0002549352810000131
等。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的SHP2活性抑制作用，能被安全的用于治疗由SHP2活性所介导的疾病或相关病症。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的生物稳定性，生物利用度高，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1本发明化合物的制备实施例
实施例1 8-(6-氨基-5-((2-氯-3-(羟基氨基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺二盐酸盐的制备(化合物2)
1)(2-氯-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002549352810000161
2-氯-3-硝基苯甲酸(42g,208.3mmol)溶于叔丁醇(500mL)中，加入叠氮磷酸二苯酯(57.3g,208.3mmol)，三乙胺(23.2g,229.1mmol)，氮气保护80℃反应15小时。加入水淬灭反应，浓缩，柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝16-25％)得到产物(40g,70％)。
2)2-氯-3-硝基苯胺盐酸盐的制备
Figure BDA0002549352810000162
(2-氯-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(40g,146.5mmol)溶于DCM(200mL)，加入盐酸乙醇溶液(200mL)，60℃下反应8h，浓缩得到粗品42.8g。
3)S-((2-氯-3-硝基苯基))-O-乙基二硫代碳酸酯的制备
Figure BDA0002549352810000163
2-氯-3-硝基苯胺盐酸盐(20g粗品)溶于盐酸/水体系中(80mL/80mL)，5℃下，缓慢加入亚硝酸钠水溶液(8.8g,127.2mmol,20mL)，5℃反应0.5h备用。将黄原酸钾(22g,139.2mmol)溶于水(50mL)中，20℃将上述重氮盐溶液滴加其中，20℃反应2h，60℃反应2h。乙酸乙酯稀释反应液，将乙酸乙酯相水洗，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)分离得到产物(8.4g，两步收率21％)。
4)2-氯-3-硝基苯硫醇的制备
Figure BDA0002549352810000171
S-(2-氯-3-硝基苯基)-O-乙基二硫代碳酸酯(8.4g,30.2mmol)溶于乙醇((340mL)，加入氢氧化钠水溶液(14.5g,363.2mmol,125mL)，10℃反应20min。6M盐酸调节pH＝3。浓缩反应液，乙酸乙酯稀释，饱和食盐水洗三次至水相pH＝7，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-30％)分离得到产物(2.6g，45％)。
5)6-氯-3-((2-氯-3-硝基苯基)硫)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0002549352810000172
2-氯-3-硝基苯硫醇(2.4g,12.7mmol)，3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(3.9g,18.7mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(24mL)中，氮气保护下90℃反应16小时。水洗，乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-40％)分离得到产物(3.3g,82％)。
6)N-(8-(6-氨基-5-((2-氯-3-硝基苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0002549352810000173
6-氯-3-((2-氯-3-硝基苯基)硫)吡嗪-2-胺(367mg,1.2mmol)，2-甲基-N-(8-氮杂螺环[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺·三氟乙酸盐(300mg,1.2mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(299mg,2.3mmol)，氮气保护下100℃反应3小时。经C18柱层析(甲醇/水＝0-80％)分离得到产物(210mg,34％)。
7)N-(8-(6-氨基-5-((2-氯-3-(羟基氨基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0002549352810000174
N-(8-(6-氨基-5-((2-氯-3-硝基苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(210mg,0.39mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入水合肼(1.5mL)，钯碳(100mg)，氢气氛围下25℃反应20小时。硅藻土过滤，浓缩滤液，柱层析(甲醇/水＝0-75％)得到产物(15mg，7％)。
8)8-(6-氨基-5-((2-氯-3-(羟基氨基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺二盐酸盐的制备
Figure BDA0002549352810000181
N-(8-(6-氨基-5-((2-氯-3-(羟基氨基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(13mg,0.025mmol)溶于DCM(7mL)，滴加4M盐酸乙醇溶液(0.5mL)，25℃反应1小时。浓缩反应液，乙酸乙酯浆洗得到产物(2.5mg，20％)。
分子式:C19H27Cl3N6OS 分子量:494.0 LC-MS(M/e):421.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.62(s,1H),7.12-7.10(m,2H),6.33-6.32(m,1H),4.38-4.26(m,3H),3.30-3.18(m,3H),2.31-2.15(m,1H),1.95-1.65(m,5H),1.65-1.48(m,2H),1.38-1.25(m,2H).
实施例2(R)-8-(6-氨基-5-((3-氯-2-肼基吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺二盐酸盐的制备(化合物4-1)
1)6-氯-3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫)吡嗪-2-胺的制备
Figure BDA0002549352810000182
将2,3-二氯-4-碘吡啶(7.5g,27.4mmol)、3-氨基-5-氯吡嗪-2-硫醇钠(5.0g,27.4mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(1.3g,1.4mmol)、4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(1.6g,2.7mmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.1g,54.8mmol)溶于1.4-二氧六环(100mL)中，100℃下反应16h，反应液旋干，硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:3)得目标产物(1.0g)，产率11.8％。
2)(R)-N-((R)-8-(6-氨基-5–((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0002549352810000183
将6-氯-3-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫)吡嗪-2-胺(620mg,2.0mmol)、(R)-2-甲基-N-((R)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺·三氟乙酸盐(粗品,3.0mmol)、N,N-二异丙基乙胺(6mL)溶于1,4-二氧六环(6mL)，110℃反应16h。TLC检测反应完毕，反应液旋干，经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)(乙酸乙酯含10％甲醇，石油醚含2％三乙胺)得产物(500mg,产率47.0％)。
3)(R)-N-((R)-8-(6-氨基-5-((3-氯-2-肼基吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0002549352810000191
将(R)-N–((R)-8-(6-氨基-5-((2,3-二氯吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(500mg,0.94mmol)溶于1,4-二氧六环(12mL)，加水合肼(4mL)，120℃下微波反应2h。TLC检测反应完成，反应液旋干，甲醇打浆得到产品400mg，收率81.0％。
4)(R)-8-(6-氨基-5-((3-氯-2-肼基吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺二盐酸盐的制备
Figure BDA0002549352810000192
将(R)-N-((R)-8-(6-氨基-5-((3-氯-2-肼基吡啶基-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，滴加氯化氢/乙醇(0.3mL，4N),25℃下反应1h，LC-MS检测反应完成，反应液旋干，得产品15mg，收率59.4％。
分子式:C18H25ClN8S 分子量:421.0 LC-MS(M/e):420.9(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ：7.76-7.77(d,J＝6.0Hz 1H),7.66(s,1H),6.28-6.29(d,J＝6.4Hz1H),4.28-4.45(m,2H),3.10-3.20(m,3H),1.70-1.90(m,6H),1.50-1.68(m,2H),1.30-1.40(m,2H).
实施例3：(R)-N'-(4-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-乙酰乙酰肼二盐酸盐的制备(化合物5-1)
1)(R)-N-((R)-8-(5-((2-(2-乙酰基肼基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氨基吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
Figure BDA0002549352810000201
(R)-N-((R)-8-(6-氨基-5-((3-氯-2-肼基吡啶-4-基)硫基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(150mg，0.29mmol)，三乙胺(62mg，0.61mmol)和乙酰氯(27.5mg,0.35mmol)溶于二氯甲烷(12.0mL)中，体系在25℃下反应1小时后用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8，然后分液，干燥有机相浓缩后残余物进行柱层析(甲醇：二氯甲烷＝10％)得化合物(100mg，收率为61.8％)。
2)(R)-N'-(4-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)吡嗪-2-基)硫基)-3-氯吡啶-2-乙酰乙酰肼盐酸盐的制备
Figure BDA0002549352810000202
(R)-N-((R)-8-(5-((2-(2-乙酰基肼基)-3-氯吡啶-4-基)硫基)-6-氨基吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(30.0mg)溶于二氯甲烷(3.0mL)中，滴入4M氯化氢/1,4-二氧六环5滴，体系在25℃下反应1.0小时，浓缩得化合物(18mg，收率为63.5％)。
分子式:C20H29Cl3OSN8 分子量:536.0 LC-MS(M/e):462.9(M+H+)
1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:7.75-7.72(m,2H),6.53(s,1H),4.41-4.30(m,2H),3.31-3.11(m,3H),2.30-2.21(m,1H),2.15(s,3H),1.98-1.70(m,6H),1.69-1.55.(m,3H)
2实验例化合物体外细胞增殖抑制实验
测试物：本发明化合物2，其结构式和制备方法见本申请制备例。
实验中所用细胞株及试剂代表的含义如下：
MIA PaCa-2：人胰腺癌细胞(含KRAS G12C突变)
H358：人肺癌细胞(含KRAS G12C突变)
FBS：Fetal bovine serum胎牛血清
HS：Horse serum马血清
DMSO：Dimethyl sulfoxide二甲基亚砜
实验方法
1.细胞培养
细胞培养条件如下表：
细胞系 细胞类型 生长特性 细胞数量/孔 培养基
MIA PaCa-2 胰腺癌 贴壁 1200 DMEM+10％FBS+2.5％HS
H358 肺癌 贴壁 4000 RPMI1640+10％FBS
MIA PaCa-2，H358完全培养基的信息如上表所示，37℃，5％CO2，细胞培养箱中培养。细胞融合度达到80％用于试验。
收获处于对数生长期的细胞并采用血球计数板进行细胞计数。用台盼蓝排斥法检测细胞活力，确保细胞活力在90％以上，两次计数，取均值。
调整细胞浓度，分别添加90μL细胞悬液至超低粘附的96孔板中，作为待测药物孔和细胞对照孔；培养液对照孔添加90μL完全培养基。
将超低粘附的96孔板中的细胞置于37℃、5％CO2、95％湿度条件下培养过夜。
2.化合物溶液的配制
配制终浓度1000倍的药物溶液：取本发明化合物适量溶于一定量的DMSO中，配制10mM的药物储备液，取储备液适量，DMSO 3倍梯度稀释，稀释后9个药物浓度分别为10mM、3.33mM、1.11mM、0.37mM、123μM、41.2μM、13.7μM、4.57μM、1.52μM。
配制终浓度10倍的药物溶液：梯度稀释的化合物DMSO溶液，每个浓度用完全培养基100倍稀释，稀释后药物浓度为：100μM、33.3μM、11.1μM、3.7μM、1.23μM、412nM、137nM、45.7nM、15.2nM。
3.细胞培养24小时后，向每孔中加入10μL终浓度10倍的化合物溶液(总体积100μL)，细胞对照孔加入10μL含1％DMSO(终浓度0.1％)的完全培养基，培养液对照孔加入10μL完全培养基。
加入化合物后，在37℃，5％CO2的条件下，培养5天。
4.终点读板
超低粘附的96孔板从培养箱中取出，平衡至室温30分钟。每孔加入50μLCellTiter-Glo试剂。震摇10分钟使细胞裂解。培养板室温孵育共20分钟使产生稳定的光信号，平行转移孔中液体至白色96孔板检测。Victor X4多功能酶标仪读取光信号值。
5.数据处理
使用GraphPad Prism 5.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
抑制率(％)＝(Lum细胞对照-Lum待测药)/(Lum细胞对照-Lum培养液对照)×100％.实验结果
表1本发明化合物体外细胞抑制活性
Figure BDA0002549352810000221
实验结论
本发明化合物对KRAS突变肿瘤细胞有良好的抑制作用。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体：
Figure FDA0002549352800000011
其中，X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S、O、CR4R5或NR6；
X选自CH或N；
Y选自CR2、O或S；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基或羧基C1-6烷基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1-4个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-C3-10杂环烷基、-(CH2)m-C5-10杂芳基、-(CH2)m-C6-10芳基，其中所述的C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基中的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-10环烷基、C3-10杂环烷基、C6-10芳基或C5-10杂芳基；
各R2、各R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
p选自1、2、3或4；
各m分别独立地选自0、1、2或3；
n选自0、1、2或3。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S、O、CR4R5或NR6；
X选自CH或N；
Y选自CR2、O或S；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～3个Q1取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-6环烷基、-(CH2)m-C3-6杂环烷基、-(CH2)m-C5-6杂芳基、-(CH2)m-苯基，其中所述的C3-6环烷基、C3-6杂环烷基或C5-6杂芳基中的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基酰胺基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、苯基或C5-6杂芳基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基或C5-6杂芳基；
各R2、各R3、R4、R5、R6分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
p选自1、2或3；
各m分别独立地选自0、1或2；
n选自1、2或3。
3.如权利要求1-2任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；
各L1分别独立地选自S或O；
R选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基或卤代C1-4烷氧基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、-(CH2)m-NRaRb、-(CH2)m-ORc、-(CH2)m-C3-6环烷基、-(CH2)m-C3-6杂环烷基，其中所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷氧基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基酰胺基、C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基酰胺基、二(C1-4烷基)氨基、二(C1-4烷基)氨基羰基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基或C5-6杂芳基；
各R2、各R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
p选自1或2；
各m分别独立地选自0或1；
n选自1或2。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
L1为S；
X选自CH或N；
Y选自CR2或O；
R选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1选自氢、羟基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、甲硫基、-NRaRb、-ORc、环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基，其中所述的环戊烷基、环己烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫代吗啉基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、六氢哒嗪基、六氢嘧啶基、哌啶基或哌嗪基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰基、丙酰基或异丙酰基；
各R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
p为1。
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2、X3、X4分别独立地选自CR3或N；各R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R选自氟、氯、溴、三氟甲基或三氟甲氧基；
R1选自氢、羟基、氰基、硝基、羧基或任选被1～2个Q1取代的如下基团：-NRaRb、-ORc、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或哌啶基，其中所述的吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基或哌啶基的成环碳原子可任选的被氧取代形成羰基；
各Ra、Rb、Rc分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、甲氨基、二甲基氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、吡咯烷基或哌啶基，且Ra、Rb不同时为氢；
各Q1分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲硫基、三氟甲基或三氟甲氧基；
各R2分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基或三氟甲氧基。
6.如权利要求1-5任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有如下通式(II)或通式(III)所示的结构，
Figure FDA0002549352800000051
其中，X4选自CH或N。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
Figure FDA0002549352800000052
Figure FDA0002549352800000061
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二活性治疗剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SHP2活性介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述SHP2活性介导的疾病及相关病症选自努南综合征、豹皮综合征、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌或结肠癌。
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