CN114181208A - 三并环类AhR抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类三并环类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类三并环类AhR抑制剂化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，含有所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物及制剂，制备所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的方法，以及所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
背景技术
AhR(Aryl Hydrocarbon Receptor)：是转录调节子bHLH-PAS家族的一员。bHLH(basic Helix-Loop-Helix)-PAS(Per-ARNT-Sim)家族主要调控各种发育和生理功能，包括神经发生、气管和唾液管形成、毒素代谢、昼夜节律、对缺氧的反应和激素受体功能等，可被污染物、微生物、食物和色氨酸代谢产物来源的配体小分子活化，在不同的细胞发挥不同的生物学效应。该家族成员的独特特征是具有PAS域，此域的名称来源于最先发现具有这个基序的三个蛋白：Drosophila Per，Human ARNT和Drosophila Sim。PAS结构域由260-310个氨基酸组成，包括两个非常保守的疏水重复序列，称为PAS-A和PAS-B，由一个保守性比较差的序列所间隔。总之，PAS结构域保守性并不好，并且可以介导许多不同的生化功能。
AhR，也称为二恶英受体，最初被认为主要调控2,3,7,8-四氯代苯并二噁英(2,3,7,8-tetracholrodibenzo-p-dioxin，TCDD)等化合物的毒性作用，因此而得名。但是目前发现膳食、共生细菌和宿主的新陈代谢物等也提供多种AhR的生理配体。AhR在各种组织广泛表达，在肝脏、肺、脾脏、肾脏高表达，组织中，上皮细胞来源的细胞AhR表达量最高。AhR因此也成为控制许多生理过程的关键转录因子，包括细胞的增殖、凋亡、分化、黏附、迁移和多能干性，参与调节自身免疫、感染和癌症的免疫应答。
通常情况下，AhR会在胞浆内与HSP90、AIP和HSP90的伴侣蛋白p23形成一个复合物处于休眠状态。当其结合相应的配体后，这个复合物中的AhR会被激活，并且发生构象的改变，从而暴露出一个定位信号序列。其中HSP90会从复合物中被释放出来，而AhR受体则被转运至核内，与ARNT形成异二聚体。这个异二聚体会与XRE结合，并改变增强子XRE控制的基因的表达。XREs具有保守的核心序列“GCGTG”，存在于异种生物代谢的几个基因的启动子区域，包括CYP1A1，CYP1A2，CYP1B1和NAD(P)H-奎宁氧化还原酶。
AhR还与其他信号通路有相互作用，例如由雌激素受体和其他激素受体、低氧、NF-κB和Rb介导的那些信号通路。与AhR通路互相关联研究最多的可能是类固醇激素受体相关通路，AhR与ESR、AR和甲状腺激素受体途径相互作用，AhR的激活会导致ESR数量和ESR反应性降低，同样会导致ESR代谢的增加。
AhR在免疫系统的许多细胞中表达，包括树突细胞(DC)、巨噬细胞、T细胞和NK细胞，并且在免疫调节中起重要作用。AhR激活促进调节性T细胞产生，直接和间接抑制Th1和Th17分化，并降低DC的激活和成熟。AhR激活调节先天免疫反应，并且组成型AhR表达已显示负调节对病毒感染的I型干扰素应答，另外，具有组成型活性AhR的小鼠自发地发展肿瘤。
色氨酸的代谢产物犬尿氨酸等激活AhR抑制免疫细胞的响应，免疫组织化学分析乳腺癌、前列腺癌、胃、小细胞肺癌、肝癌中AhR表达水平相对高于周围组织，拮抗AhR，可以从抑制肿瘤细胞增殖和提高免疫响应两方面发挥抗肿瘤活性。
该靶点目前研究处于临床试验阶段，尚无药物上市。因此，开发AhR受体小分子抑制剂，无论是单用还是联合其他药物应用均有广阔的市场前景。由此可见，开发一款高活性、选择性以及类药性的AhR小分子抑制剂具有重要的临床意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题之一是提供一种结构新颖的、对AhR活性具有良好抑制作用的化合物。进一步地，该类化合物可用于制备治疗和/或预防由AhR活性所介导的疾病或相关疾病的药物。
本发明的技术方案如下：
在一方面，本发明提供了如下通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2分别独立地选自C(R3)或N；
X3选自C、C(R3)或N；
X4、X5分别独立地选自C(R3)、CH(R3)、O、S、N、N(R3)、C(O)或S(O)；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一m、n分别独立地选自0、1、2或3；
“---”分别独立地选自单键或双键，且相邻两个“---”不同时为双键。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自5-10元杂芳基或6-10元芳基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、羟基C1-4烷氧基、羟基C1-4烷硫基、氨基C1-4烷氧基或氨基C1-4烷硫基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、C1-4烷基氨基、C1-4烷基羰基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧基C1-4烷基、-(CH2)m-3-8元环烷基、-(CH2)m-3-8元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基或卤代C1-4烷硫基；
每一m分别独立地选自0、1、2或3；
n选自1、2或3。
在某些实施方案中，环A选自苯基或5-6元杂芳基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-3个Q1取代的苯基或5-6元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、-(CH2)m-3-6元环烷基、-(CH2)m-3-6元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-苯基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-3个Q1取代的苯基或5-6元杂芳基；每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、-(CH2)m-3-6元环烷基或-(CH2)m-3-6元杂环烷基。
在某些实施方案中，每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基或3-6元环烷基。
在某些实施方案中，R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；每一Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自CH或N；
X3选自C或N；
X4、X5分别独立地选自C(R3)、CH(R3)或N；
环A选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)m-环丙烷基、-(CH2)m-环丁烷基、-(CH2)m-环戊烷基或-(CH2)m-环己烷基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基或羟基C1-4烷基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一m分别独立地选自0、1或2；
n选自1或2。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-3个Q1取代的吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噻吩基、呋喃基、咪唑基或三唑基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基。
在某些实施方案中，R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基或羟基C1-4烷基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
在某些实施方案中，前述通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
环B选自任选被1-2个Q1取代的吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基或环己烷基；
R1选自任选被1-2个Q2取代的如下基团：C1-4烷基或羟基C1-4烷基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、二氟甲基或三氟甲基；
n选自1或2；
每一m分别独立地选自0、1或2。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X3、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如上文所述。
在某些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基或嘧啶基。
在某些实施方案中，环A选自苯基。
在某些实施方案中，环B选自任选被1-3个Q1取代的吡唑基、异噁唑基或异噻唑基，每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、甲基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、环丙基、环丁基或环戊基。
在某些实施方案中，每一m分别独立地选自0或1。
在某些实施方案中，n选自1。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(III)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、R2、R3、Q1、m、n、“---”如上文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(III-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、R2、R3、Q1、m、n、“---”如上文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(III-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X1、X2、X3、R2、R3、Q1、m、n、“---”如上文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(IV)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R2、Q1、m、n如上文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(IV-1)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R2、Q1、m、n如上文所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体为通式(IV-2)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，R2、Q1、m、n如上文所述。
在本发明技术方案中，所述环B中环原子上的氢可任选的被Q1取代。在某些实施方案中，Q1对环B中环原子上的一个或多个氢进行取代。本发明中前述各技术方案或技术方案中的任一取代基及其任一可选基团可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案同样包括在本发明的范围之内。
在本发明某些实施方案，前述通式(I)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
另一方面，本发明还提供一种通式(I)所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，所述方法包括以下步骤：
中间体I和中间体II在催化剂的存在下，经过包括偶联反应、水解反应、酰化反应在内的步骤得到通式(I)化合物；
其中，X选自卤素、氨基或羟基，优选卤素；Y选自C1-6烷基，优选甲基；X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，通式(I)所示化合物的制备方法包括以下步骤：
其中，X、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如前文任一方案所述。
在某些实施方案中，式(I)化合物的制备方法中，所述催化剂选自氯化钯、醋酸钯、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、PdCl2(MeCN)2、Pd(dppf)Cl2、Ph2P(CH2)2PPh2(dppe)或Ph2P(CH2)3PPh2(dppp)；优选的，所述催化剂选自Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4。
在另一方面，本发明还提供了如下通式所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其可作为制备式(I)化合物的中间体，
其中，X、Y、X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如前文任一方案所述。
在另一方面，本发明还提供了中间体I、中间体II、中间体III、中间体IV所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的用途。
在另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，及一种或多种药用载体和/或稀释剂；所述药物组合物可以制成临床上或药学上可接受的任一剂型，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂等。
在本发明的某些实施方案中，上述药物制剂可以以口服、肠胃外、直肠或经肺给药等方式施用于需要这种治疗的患者或受试者。用于口服给药时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如可以制成常规的口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。用于肠胃外给药时，上述药物制剂也可制成注射剂、包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，配置注射剂时，可以不加入附加剂，也可以根据药物的性质加入适宜的附加剂。用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
本发明的药物组合物或药物制剂中可用的药用载体和/或稀释剂可以是药物制剂领域中任何常规的载体和/或稀释剂，特定载体和/或稀释剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。
在另一方面，本发明还涉及前述通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体在制备预防和/或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关疾病的药物中的用途，所述药物可与一种或多种其他药物联用以预防或治疗由AhR活性异常所介导的疾病及相关病症。所述疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症包括但不限于肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤等。
进一步的，本发明还涉及含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂在制备药物中的用途，所述药物可与一种或多种药物联用以治疗及/或预防由AHR活性异常所介导的疾病及相关病症。
在另一方面，本发明涉及的含有前述通式(I)、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所述化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物可以单独给药，或者与一种或多种第二治疗活性剂联合使用，所述第二治疗活性剂与本申请的AhR活性异常抑制剂化合物组合用于治疗和/或预防由AhR活性异常所介导的疾病和相关病症。因此，在某些实施方案中，所述的药物组合物还含有一种或多种第二治疗活性剂。在某些实施方案中，所述的第二治疗活性剂选自抗癌剂，包括有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
在某些实施方案中，待组合的各成分(例如，本发明的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体与第二治疗活性剂)可同时给药或依次顺序地分开用药。例如，可以在施用本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体之前、同时或之后，施用第二治疗活性剂。此外，待组合的各成分还可以以同一制剂形式或以分开的不同制剂的形式联合给药。
在另一方面，本发明还提供了一种治疗由AhR活性异常介导的疾病及相关病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的前述通式(I)、、通式(II)、通式(III)或通式(IV)所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，前述制剂或药物组合物；所述由AhR活性异常介导的疾病及相关病症如上定义。
所述的“有效量”是指能够减轻、延缓、抑制或治愈受试者病症的药物剂量。给药剂量的大小与药物给药方式、药剂的药代动力学、疾病的严重程度、受试者的个性体征(性别、体重、身高、年龄)等来确定。
【定义和一般术语】
在本申请的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名，如果表示同一化合物时化合物的命名和化学结构式不符，以化学结构为准。
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员通常理解的含义，然而为了更好的理解本发明，下面提供了部分术语的定义。当本发明所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不符的时候，以本发明所提供的术语的定义和解释为准。
本发明所述的“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本发明所述的“C1-6烷基”表示直链或支链的含有1-6个碳原子的烷基，包括例如“C1-4烷基”、“C1-3烷基”、“C1-2烷基”、“C2-6烷基”、“C2-5烷基”、“C2-4烷基”、“C2-3烷基”、“C3-6烷基”、“C3-5烷基”、“C3-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基(丙基)、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“C1-4烷基”指C1-6烷基中的含有1-4个碳原子的具体实例。
本发明所述的“C1-6烷氧基”是指“C1-6烷基-O-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷氧基”是指“C1-4烷基-O-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“C1-6烷硫基”是指“C1-6烷基-S-”，所述的“C1-6烷基”如前文所定义。本发明所述的“C1-4烷硫基”是指“C1-4烷基-S-”，所述的“C1-4烷基”如前文所定义。
本发明所述的“羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基C1-6烷基”是指C1-6烷基中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢分别被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基、卤素或羧基所取代。所述的“C1-6烷基”如前文所定义。
本发明所述“羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基”是指“C1-6烷氧基”中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述“羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷硫基、卤代C1-6烷硫基”是指“C1-6烷硫基”中的一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氢被一个或多个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)羟基、氨基或卤素所取代。
本发明所述的“C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷硫基羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基酰胺基、二(C1-6烷基)氨基、二(C1-6烷基)氨基羰基”分别是指C1-6烷基-NH-、C1-6烷基-O-NH-、C1-6烷基-C(O)-、C1-6烷氧基-C(O)-、C1-6烷硫基-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-、C1-6烷基-C(O)-NH-、、
本发明所述的“6-10元芳基”包括“6-8元单环芳基”和“8-10元稠环芳基”。
本发明所述的“6-8元单环芳基”是指含有6-8个环碳原子的单环芳基，其实例包括但不限于：苯基、环辛四烯基等；优选苯基。
本发明所述的“8-10元稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，具体实例如萘基等。
本发明所述的“5-10元杂芳基”包括“5-8元单环杂芳基”和“8-10元稠杂芳基”。
本发明所述的“5-8元单环杂芳基”是指含有5-8个环原子(其中至少一个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的具有芳香性的单环环状基团。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。“5-8元单环杂芳基”包括例如“5-7元单环杂芳基”、“5-6元单环杂芳基”、“5-6元含氮单环杂芳基”、“6元含氮单环杂芳基”等，所述的“含氮杂芳基”中的杂原子至少含有一个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)氮原子，例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)，或者，包含2个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“5-8元单环杂芳基”的具体实例包括但不仅限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4,5-四嗪基、氮杂环庚三烯基、1,3-二氮杂环庚三烯基、氮杂环辛四烯基等。所述“5-6元杂芳基”是指5-8元杂芳基中含有5-6个环原子的具体实例。
本发明所述的“8-10元稠杂芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环原子(其中至少一个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)环原子为杂原子，例如氮原子、氧原子或硫原子)的、不饱和的具有芳香性的环状结构。任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。包括“9-10元稠杂芳基”，“8-9元稠杂芳基”，“含1-2个杂原子的9-10元稠杂芳基，所述杂原子选自氮、氧或硫”等，其稠和方式可以为苯并5-6元杂芳基、5-6元杂芳基并5-6元杂芳基等；具体实例包括但不限于：吡咯并吡咯、吡咯并呋喃、吡唑并吡咯、吡唑并噻吩、呋喃并噻吩、吡唑并噁唑、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮基、4-喹啉酮基、1-异喹啉酮基、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、萘啶基等。
本发明所述的“3-10元环烷基”包括“3-7元单环环烷基”和“8-10元稠环环烷基”。
本发明所述的“3-7元单环环烷基”是指含有3-7个环原子的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，包括“3-6元单环环烷基”，“5-6元单环环烷基”，具体实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环己烯等。
本发明所述的“8-10元稠环环烷基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，其实例包括但不限于：
等。
本发明所述的“3-8元环烷基”指“3-10元环烷基”中的含有3-8个环碳原子的具体实例。
本发明所述的“3-10元杂环基”包括“3-7元单杂环基”和“8-10元稠杂环基”。
本发明所述的“3-7元杂环基”是指至少含有一个杂原子(例如，含有1个、2个、3个、4个或5个)的且环原子数为3-7个的饱和或部分饱和的且不具有芳香性的单环环状基团，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代。本发明所述的“3-7元单杂环基”包括“3-7元饱和单杂环基”和“3-7元部分饱和单杂环基”。优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-3个杂原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1-2个杂原子，且所述的杂原子选自氮原子和/或氧原子；优选地，本发明所述的“3-7元单杂环基”含有1个氮原子。所述“3-7元单杂环基”优选“3-6元单杂环基”、“4-7元单杂环基”、“4-6元单杂环基”、“6-8元单杂环基”、“5-7元单杂环基”、“5-6元单杂环基”、“3-6元饱和单杂环基”、“5-6元饱和单杂环基”、“3-6元含氮单杂环基”、“3-6元饱和含氮单杂环基”、“5-6元含氮单杂环基”、“5-6元饱和含氮单杂环基”等。例如，仅包含1个或2个氮原子，或者，包含一个氮原子和其他的1个或2个杂原子(例如氧原子和/或硫原子)。“3-7元单杂环基”的具体实例包括但不仅限于：氮杂环丙烷基、2H-氮杂环丙烷基、二氮杂环丙烷基、3H-二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,4-二氧杂环己二烯基、四氢呋喃基、二氢吡咯基、吡咯烷基、咪唑烷基、4,5-二氢咪唑基、吡唑烷基、4,5-二氢吡唑基、2,5-二氢噻吩基、四氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌啶酮基、四氢吡啶酮基、二氢哌啶酮基、哌嗪基、吗啉基、4,5-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、噁唑烷基、2H-1,2-噁嗪基、4H-1,2-噁嗪基、6H-1,2-噁嗪基、4H-1,3-噁嗪基、6H-1,3-噁嗪基、4H-1,4-噁嗪基、4H-1,3-噻嗪基、6H-1,3-噻嗪基、2H-吡喃基、2H-吡喃-2-酮基、3,4-二氢-2H-吡喃基等。
本发明所述“8-10元稠杂环基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的含有8-10个环原子的、且至少一个(例如，1个、2个、3个、4个或5个)环原子为杂原子的、饱和或部分饱和的、非芳香性环状基团，所述的稠环中其中一个环可以为芳香性环，但稠环整体不具备芳香性，所述杂原子为氮原子、氧原子和/或硫原子，任选地，环状结构中的环原子(例如碳原子、氮原子或硫原子)可以被氧代，包括但不限于“8-9元稠杂环基”、“9-10元稠杂环基”等；所述“8-10元稠杂环基”具体实例包括但不仅限于：吡咯烷基并环丙基、环戊基并氮杂环丙基、吡咯烷基并环丁基、吡咯烷基并哌啶基、吡咯烷基并哌嗪基、吡咯烷基并吗啉基、哌啶基并吗啉基、苯并吡咯烷基、苯并环戊基、苯并环己基、苯并四氢呋喃基、苯并吡咯烷基、嘧啶并四氢吡喃基；四氢咪唑并[4,5-c]吡啶基、3,4-二氢喹唑啉基、1,2-二氢喹喔啉基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、2H-色原烯基、2H-色原烯-2-酮基、4H-色烯基、4H-色烯-4-酮基、4H-1,3-苯并噁嗪基、4,6-二氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、3a,4,6,6a-四氢-1H-呋喃并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑基、4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-d]咪唑基、八氢-苯并[d]咪唑基、十氢喹啉基、六氢噻吩并咪唑基、六氢呋喃并咪唑基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑基、八氢环戊烯并[c]吡咯基、4H-1,3-苯并噁嗪基等。
本发明所述的“3-8元杂环烷基”指“3-10元杂环烷基”中的含有3-8个环碳原子的具体实例。
本发明所述的“碳原子、氮原子或硫原子被氧代”是指形成C＝O、N＝O、S＝O或SO2的结构。
本发明所述“任选被取代”是指被取代基上的一个或多个原子可以被一个或多个取代基“取代”或“不取代”的两种情形。
本发明所述的“药学上可接受的盐”指化合物中存在的酸性官能团(例如-COOH、-OH、-SO3H等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括与碱金属或碱土金属形成的盐、铵盐，以及与含氮有机碱形成的盐；以及化合物中存在的碱性官能团(例如-NH2等)与适当的无机或者有机阴离子(酸)形成的盐，包括与无机酸或有机酸(例如羧酸等)形成的盐。
本发明所述的“立体异构体”是指当本发明化合物含有一个或多个不对称中心，因而可作为外消旋体和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体。本发明化合物可以有不对称中心，这类不对称中心各自独立地产生两个光学异构体。本发明的范围包括所有可能的光学异构体和它们的混合物。本发明所述的化合物若含有烯烃双键，除非特别说明，包括顺式异构体和反式异构体。本发明所述的化合物可以以互变异构体(官能团异构体的一种)形式存在，其通过一个或多个双键位移而具有不同的氢的连接点，例如，酮和它的烯醇形式是酮-烯醇互变异构体。各互变异构体及其混合物都包括在本发明的范围中。所有化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、内消旋体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物等，均包括在本发明范围中。
本发明所述的“剂型”指将药物制成的适用于临床使用的形式，包括但不限于散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、喷雾剂、气雾剂、粉雾剂、洗剂、搽剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、贴剂、含漱剂或栓剂，更优选散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、注射剂、软膏剂、含漱剂或栓剂。
本申请中所引用的参考文件中的技术方案，均包含在本发明的公开范围内，可以用于解释本发明的内容。
发明的有益效果
1、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有优异的AhR活性抑制作用，能被安全地用于治疗由AhR活性异常所介导的疾病或相关病症。
2、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体具有良好的生物稳定性，生物利用度高，展现出良好的药代动力学性质，具有很好的临床应用前景。
3、本发明化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体显示出较低的毒性，耐药性好，安全性高。
具体实施方案
下面将结合具体实施方式对本发明技术方案进行描述，对本发明的上述内容作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
1本发明化合物的制备实施例
制备例1(S)-2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酰胺的制备(化合物1-1)
1.2-氯-5-硝基异烟酸甲酯的制备
将2-氯-5-硝基异烟酸(8.0g,39.5mmol)混悬于二氯甲烷(80mL)中，冷却至0℃后，滴加草酰氯(6.4g,50.4mmol)，滴加完成后，反应混合物逐渐恢复至25℃，在该温度下搅拌3h后，向其中加入甲醇(50mL)，搅拌4h，浓缩除去溶剂后，混合物进一步溶解在二氯甲烷(100mL)中,以饱和碳酸氢钠溶液洗涤(50mL×2)有机相，分液，有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得2-氯-5-硝基异烟酸甲酯(8.1g，94.7％)。
2.5-氨基-2-氯异烟酸甲酯的制备
将2-氯-5-硝基异烟酸甲酯(4.8g,10.2mmol)溶于醋酸(80mL)中，加入铁粉(7.2g,128.8mmol)。28℃下反应2h后，过滤，滤饼以甲醇(150mL)洗涤，收集滤液，浓缩除去溶剂，用C18柱反相制备纯化(水：甲醇＝5：95)，得到目标化合物(4.0g，收率96.7％)。
3.3-氨基-2-溴-6-氯异烟酸甲酯的制备
向5-氨基-2-氯异烟酸甲酯(1.8g,9.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18mL)溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.7g,9.6mmol)。80℃下反应3h。反应液直接经C18柱反相制备纯化(水:甲醇＝3:1)，得到目标化合物(1.8g，收率70.3％)。
4.1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛的制备
向4-溴-1-甲基-吡唑-5-甲醛(1.0g,5.3mmol)的1,4-二氧六环(20mL)溶液中，加入联硼酸频那醇酯(2.1g,8.3mmol)、乙酸钾(1.6g,16.3mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.2g,0.27mmol)。用氮气置换气体3次，在氮气保护下80℃下反应18h，浓缩除去溶剂，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷:乙酸乙酯＝1:1)，得到目标化合物(1.1g，收率88.1％)。
5.2-氯-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯的制备
向3-氨基-2-溴-6-氯异烟酸甲酯(600mg,2.3mmol)的1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶液中，加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑-5-甲醛(533mg,2.3mmol)、碳酸铯(1466mg,4.5mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(162mg,0.18mmol)。用氮气置换气体3次，在氮气保护下100℃下反应1h，浓缩除去溶剂，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷：乙酸乙酯＝1:1)，得到目标化合物(150mg，收率24.0％)。
6.2-(4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯的制备
向2-氯-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯(140mg,0.51mmol)的1,4-二氧六环(16mL)和水(3.2mL)的混合溶液中，加入(4-氯苯基)硼酸(80mg,0.51mmol)、碳酸铯(334mg,1.0mmol)和1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(39mg,0.053mmol)。用氮气置换气体3次，在氮气保护下100℃下反应2h，浓缩除去溶剂，粗品用硅胶柱层析纯化(正庚烷：乙酸乙酯＝1:1)，得到目标化合物(80mg，收率44.8％)。
7.2-(4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸的制备
向2-(4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯(78mg,0.22mmol)的乙腈(9mL)和水(0.9mL)的混合溶液中，加入氢氧化锂一水合物(41mg,0.72mmol)。28℃下反应1h。浓盐酸调节pH＝4，搅拌1h，过滤所得固体即为目标化合物(55mg,收率73.4％)。
8.(S)-2-(4-氯苯基)-N-(1-羟基丙-2-基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酰胺的制备
向2-(4-氯苯基)-7-甲基-7H-吡唑并[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸(55mg,0.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入(S)-2-氨基丙烷-1-醇(18mg,0.24mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mL)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91mg,0.24mmol)，28℃下搅拌1h后，反应液直接经C18柱纯化(水:甲醇＝4:6)，得到产品(10.9mg，收率17.0％)。
分子式:C20H18ClN5O2 分子量:395.1 LC-MS(M/e):396.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.33(d,J＝8.0,1H),9.58(s,1H),8.77(s,1H),8.68(s,1H),8.39(d,J＝8.6,2H),7.64(d,J＝8.6,2H),4.92(t,J＝5.4,1H),4.35(s,3H),4.22-4.10(m,1H),3.62-3.53(m,2H),1.26(d,J＝6.7,3H).
制备例2：(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-甲酰胺的制备(化合物7-1)
1.7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯的制备
将2-氯-7-甲基-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯(110mg,0.4mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，加入4-三氟甲基苯硼酸(83mg,0.44mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.06mmol)和碳酸铯(260mg,0.8mmol),氮气保护下，100℃反应2小时。反应完毕，浓缩溶剂，经正相分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到目标化合物120mg，收率77.2％。
2.7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸的制备
将7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸甲酯(110mg,0.28mmol)溶于乙腈(10mL)与水(1mL)混合溶剂中，加入氢氧化锂一水合物(36mg,0.85mmol)，25℃反应16小时，调节pH至5左右，大量固体析出，过滤，少量水洗涤滤饼，干燥，得目标化合物粗品100mg。
3.(S)-N-(1-羟基丙烷-2-基)-7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-甲酰胺的制备
将7-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-7H-吡唑啉[3,4-c][1,5]萘啶-4-羧酸(93mg,0.25mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，加入0.5mL N,N-二异丙基乙胺、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(95mg,0.25mmol)和L-氨基丙醇(19mg,0.25mmol)，15℃反应2小时。浓缩溶剂，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得目标化合物70mg，收率65.2％。
分子式:C21H18F3N5O2 分子量:429.4 LC-MS(M/e):430.1(M+H+)
1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.35(d,J＝8.0Hz,1H),9.61(s,1H),8.77(s,1H),8.74(s,1H),8.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),4.94(t,J＝5.2Hz,1H),4.37(s,3H),4.15-4.22(m,1H),3.50-3.63(m,2H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
使用与制备例相同或相似的方法使用合适的原料制备以下实施例：
实验方案
以下提供本发明部分化合物的示例性实验方案，以显示本发明化合物有利活性和有益技术效果。但是应当理解，下述实验方案仅仅是对本发明内容的示例，而不是对本发明范围的限制。
实验例1化合物在AhR
reporter gene
assay对AhR活性的抑制实验
测试物：本发明部分化合物，其结构式和制备方法见本公开制备例。
阳性对照药：BAY-2416964，按照现有技术CN110678459A公开的方法制备，其结构如下所示：
实验方法
1.实验材料和试剂
2.实验耗材和仪器
3.实验过程
3.1化合物准备
测试化合物的10mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，10个浓度。
阳性对照药的10mM DMSO溶液，用DMSO 3倍梯度稀释，10个浓度。
准备1000倍的阳性对照药溶液和1000倍的vehicle control(100％DMSO)。
3.2试验过程
HEK293T细胞按照ATCC的建议条件培养，至状态良好的对数生长期，去除培养基，PBS洗一遍，TrypLE溶液消化，完全培养基终止后收集细胞。细胞PBS洗两遍去除酚红，重悬至合适的浓度。细胞活力大于90％才会用于继续试验。接种2.5*106数量的HEK293T到6cm培养皿，在37℃，5％CO2培养箱培养16h，加入转染质粒，37℃，5％CO2培养箱培养5-6小时。
用Echo550转移配置好的化合物的DMSO溶液到384孔板，每孔25nL，板上接种转染后的细胞，17000/孔，含终浓度50μM的犬尿酸，化合物测试终浓度为10μM，3.33μM，1.11μM，370.4nM，123.5nM，41.2nM，13.7nM，4.6nM，1.5nM。细胞在37℃，5％CO2培养箱继续培养18-20小时。每孔加入25μL的检测试剂，Steady-GloTMLuciferase Assay Reagent。Envision酶标仪读取光信号值。
4.数据处理
抑制率＝100-(Signal待测化合物-SignalAve-PC)/(SignalAve-VC-SignalAve-PC)
SignalAve-pc：阳性对照药，SignalAve-vc：vehicle对照。
使用GraphPad Prism 8.0软件分析数据，利用非线性S曲线回归来拟合数据得出剂量-效应曲线，并由此计算IC50值。
实验结果
表1本发明化合物体外细胞抑制活性
实验结论
本发明化合物对AhR活性有良好的抑制作用。
实验例2本发明化合物的药代动力学实验
实验例中，缩写所代表的含义如下：
HP-β-CD：羟丙基β环糊精；
DMA：N,N-二甲基乙酰胺；
HPC：羟丙基纤维素；
Kolliphor HS 15：聚乙二醇15羟基硬脂酸酯；
供试品：本发明化合物7-1，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
受试动物：CD1小鼠，雌性，购自北京维通利华实验动物技术有限公司，6只/化合物/给药途径。
供试品溶液制备：
空白溶媒(1)的配制方法：称取28g HP-β-CD，加入适量注射用水溶解，再用注射用水定容到100mL，涡旋混匀，即得28％HP-β-CD。
空白溶媒(2)的配制方法：称取20g HPC，缓慢加入500mL搅拌着的纯化水中，再加入1mL吐温80，搅拌至澄清透明，定容到1000mL，搅拌均匀即得2％HPC+0.1％吐温80。
iv(静脉推注)给药：
称取本发明化合物7-1 2.79mg，加入DMA 554μl，振摇溶解，然后加入KolliphorHS15 277μl，涡旋混匀；最后加入空白溶媒(1)1.94ml，涡旋混匀，得澄清溶液，50℃保温20min，制备得浓度为1mg/mL的澄清溶液，作为测试化合物的iv给药溶液。
po(灌胃)给药：
称取本发明化合物7-1 3.45mg，置于组织研磨器中，加入空白溶媒(2)3.43ml，研磨均匀得浓度为1mg/mL的混悬药液，作为测试化合物的po给药药液。
实验方法
iv给药体积为5mL/kg，iv给药剂量为5mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
po给药体积为10mL/kg，po给药剂量为10mg/kg，给药浓度为1mg/mL；
采血时间点：给药后0.083、0.25、0.5、1、2、4、6、8、24、30、48h，具体按下表所示方式采血：
每个时间点通过眼内眦采集全血约100μL，放置到含有EDTA-K2抗凝剂的抗凝管中，在4℃条件下8000转/分钟离心6min得到血浆样品，血浆于-80℃冰箱冻存，待分析。
血浆样品分析
采用蛋白沉淀法：取血浆样品20μL，加入内标(含甲苯磺丁脲50ng/mL的乙腈溶液)200μL，涡旋10min后，然后4000转/分钟离心20分钟，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀3min后，LC-MS/MS分析血浆中的药物浓度。
实验结果
表2本发明化合物的小鼠PK评价结果(iv)
表3本发明化合物的小鼠PK评价结果(po)
其中，T1/2代表半衰期；Cmax代表最大的血药浓度值；AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；MRT代表平均滞留时间；Vss代表表观分布容积
实验结论
通过测试结果可知，本发明化合物具有良好的药代动力学性质，且具有较高的暴露量。
Claims (12)
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，
X1、X2分别独立地选自C(R3)或N；
X3选自C、C(R3)或N；
X4、X5分别独立地选自C(R3)、CH(R3)、O、S、N、N(R3)、C(O)或S(O)；
环A选自3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基羰基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、羟基C1-6烷氧基、羟基C1-6烷硫基、氨基C1-6烷氧基或氨基C1-6烷硫基；
每一Q1、每一Q2分别独立地选自卤素、硝基、氰基、氨基、羟基、羧基、巯基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C1-6烷硫基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-(CH2)m-3-10元环烷基、-(CH2)m-3-10元杂环烷基、-(CH2)m-5-10元杂芳基或-(CH2)m-6-10元芳基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、卤代C1-6烷氧基或卤代C1-6烷硫基；
每一m、n分别独立地选自0、1、2或3；
“---”分别独立地选自单键或双键，且相邻两个“---”不同时为双键。
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
环A选自苯基或5-6元杂芳基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的苯基或5-6元杂芳基；
每一Q1分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤代C1-4烷氧基、卤代C1-4烷硫基、-(CH2)m-3-6元环烷基、-(CH2)m-3-6元杂环烷基、-(CH2)m-5-8元杂芳基或-(CH2)m-苯基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基、羟基C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；每一Q2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
每一R2分别独立地选自卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；
每一R3分别独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基；n选自1、2或3。
3.如权利要求1或2所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中，
X1、X2分别独立地选自CH或N；
X3选自C或N；
X4、X5分别独立地选自C(R3)、CH(R3)或N；
环A选自苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基；
环B选自任选被1-3个Q1取代的如下基团：苯基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、吡喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基；每一Q1分别独立地选自氟、氯、溴、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)m-环丙烷基、-(CH2)m-环丁烷基、-(CH2)m-环戊烷基或-(CH2)m-环己烷基；
R1选自任选被1-3个Q2取代的如下基团：C1-4烷基、卤代C1-4烷基或羟基C1-4烷基；每一Q2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R2分别独立地选自氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、羧基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；
每一R3分别独立地选自氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基或三氟甲氧基；
每一m分别独立地选自0、1或2；
n选自1或2。
4.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(II)所示的结构，
其中，X3、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如权利要求1-3任一项所述。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(III)所示的结构，
其中，X1、X2、X3、R2、R3、Q1、m、n、“---”如权利要求1-3任一项所述。
6.如权利要求1-3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其具有以下通式(IV)所示的结构，
其中，R2、Q1、m、n如权利要求1-3任一项所述。
7.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，选自如下化合物：
8.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物制剂，其特征在于，包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，该药物制剂为药学上可接受的任一剂型。
9.含有权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的药物组合物，其特征在于，包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自有丝分裂抑制剂、烷化剂、抗代谢物、反义DNA或RNA、抗肿瘤抗生素、生长因子抑制剂、信号传导抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、类维生素A受体调控剂、蛋白酶体抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物应答调节剂、激素类药物、血管再生抑制剂、细胞生长抑制剂、靶向抗体、HMG-CoA还原酶抑制剂和异戊二烯基蛋白质转移酶抑制剂。
10.权利要求1-7任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体、权利要求8所述的药物制剂、或权利要求9所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与AhR信号异常所介导的疾病及相关病症的药物中的应用，所述AhR信号异常所介导的疾病及相关病症选自癌症或良性肿瘤，所述癌症选自肺癌、鳞状上皮细胞癌、膀胱癌、胃癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、头颈癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、直肠癌、肝癌、肾癌、食管腺癌、食管鳞状细胞癌、前列腺癌、甲状腺癌、雌性生殖道癌、淋巴瘤、神经纤维瘤、骨癌、皮肤癌、脑癌、结肠癌、睾丸癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胃肠道间质瘤、肥大细胞肿瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、白血病、胶质瘤或肉瘤。
11.权利要求1-3任一项所述的通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体的制备方法，其包括以下步骤：
中间体I和中间体II在催化剂的存在下，经过包括偶联反应、水解反应、酰化反应在内的步骤得到通式(I)化合物；
其中，X选自卤素、氨基或羟基，优选卤素；Y选自C1-6烷基，优选甲基；X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如权利要求1-3任一项所述。
12.中间体I、中间体II、中间体III、中间体IV所示化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，
其中，X选自卤素、氨基或羟基，优选卤素；Y选自C1-6烷基，优选甲基；X1、X2、X3、X4、X5、R1、R2、R3、环A、环B、Q1、Q2、m、n、“---”如权利要求1-3任一项所述。
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