JP2022515335A - 置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 - Google Patents

置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用を提供し、前記の置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物は、式（Ｉ）で表われる化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物である。本発明化合物およびその組成物は、ＲＥＴキナーゼによって媒介される疾患または病症の治療に用いられ、また、より優れた薬物動態学的特性を有する。JPEG2022515335000112.jpg6183

Description

本発明は、医薬技術分野に属し、特に、置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用に関する。具体的に、本発明は、重水素置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物に関し、これらの重水素置換化合物およびそれらの組成物は、ＲＥＴキナーゼによって媒介される疾患または病症の治療に用いられ、また、これらの重水素置換化合物は、より優れた薬物動態学的特性を有する。
ＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ、トランスフェクション再編成）は、受容体チロシンキナーゼタンパク質ファミリーに属し、細胞の成長と分化のシグナルを伝達する細胞表面分子である。ＲＥＴキナーゼの細胞外部分には、リガンド結合に関与する４つのカルシウム依存性カドヘリン様リピートおよびＲＥＴ細胞外ドメインの正しい折り畳みに必要な近位膜システインリッチ領域が含まれ、また、受容体の細胞質部分には２つのチロシンキナーゼサブドメインが含まれる。
ＲＥＴタンパク質の主なリガンドは、ＧＤＮＦ、ニュールツリン（ＮＴＲＮ、神経成長因子）、アルテミン（ＡＲＴＮ、アルテミン因子）、およびペルセフィン（ＰＳＰＮ、ペルセフィン因子）を含むグリア細胞株由来神経栄養因子（Ｇｌｉａｌ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ，ＧＤＮＦ）ファミリーに属する。ＲＥＴ受容体がそのリガンドに結合すると、細胞内チロシンキナーゼはリン酸化され、さらにＲＥＴの二量体化、自己リン酸化、および基質リン酸化を誘導することで、Ｒａｓ－ＭＡＰＫおよびＰＩ３Ｋ－Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路を含む細胞内の複数の下流シグナル伝達経路を活性化するか、またはＲＥＴを介する機能のＲＥＴダウンレギュレーションで役割を果たすユビキチンリガーゼのＣＢＬファミリーの動員につながる。
ＲＥＴ遺伝子変異またはＲＥＴ遺伝子融合は、一部の癌の促進因子として特定される。非小細胞肺癌におけるＲＥＴ遺伝子融合の発生率は約２％であり、乳頭状甲状腺癌（Ｐａｐｉｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＰＴＣｓ）における発生率は１０％～２０％である。最も一般的な融合パートナーには、ＫＩＦ５Ｂ、ＴＲＩＭ３３、ＣＣＤＣ６およびＮＣＯＡ４が含まれる。甲状腺髄様癌（Ｍｅｄｕｌｌａｒｙ Ｔｈｙｒｏｉｄ Ｃａｎｃｅｒｓ，ＭＴＣ）におけるＲＥＴ遺伝子変異の発生率は約６０％であり、最も一般的な変異部位はＭ９１８Ｔである。ＲＥＴ阻害剤耐性変異には、アミノ酸位置８０４（Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ）、アミノ酸位置８０５（Ｅ８０５Ｋ）、およびアミノ酸位置８０６（Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｅ）が含まれるが、これらに限定されない。
国際公開番号ＷＯ２００７／０１１７７６Ａ１およびＷＯ２０１８／０７１４４７Ａ１は、ＲＥＴキナーゼによって媒介される疾患または病症を治療および予防するために使用することができる、ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての一連の置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物を開示した。
多くの薬剤候補について、それらの吸収、分布、代謝および／または排泄（ＡＤＭＥ）特性が乏しいことが、臨床試験の失敗の主な原因であることは知られている。現在、多くの市販薬は、乏しいＡＤＭＥ特性によって適用範囲が限られている。薬物の急速な代謝は、そもそも効率的に疾患を治療できる多くの薬物が体内からあまりにも早く代謝、除去されるため、薬物として使用できないことにつながる。また、頻繁または高用量の投与により、急速な薬物クリアランスの問題を解決できる可能性があるが、この方法は、患者のコンプライアンスの低下、高用量投与による副作用、および治療コストの増加などの問題につながる可能性がある。さらに、急速に代謝される薬物は、患者を有害な毒性または反応性代謝物にさらす可能性もある。
今まで、ＲＥＴ阻害剤の販売は承認されていないので、この分野ではまだ深刻なアンメットメディカルニーズがある。良好な経口バイオアベイラビリティおよび創薬可能性を有するＲＥＴに関連する疾患を治療できる新規化合物の発見は、依然として困難な課題である。したがって、この分野では、選択的阻害活性および／またはより優れた薬力学／薬物動態学的特性を備える、ＲＥＴ阻害剤に適する化合物を開発することが依然として必要である。本発明は、このような化合物を提供する。
上記の技術的問題について、本発明は、細胞または患者におけるＲＥＴ、ＲＥＴ遺伝子変異およびＲＥＴ遺伝子融合を阻害する活性を有し、且つ副作用が低く、薬物動態学的特性がより優れており、ＲＥＴキナーゼによって媒介される関連疾患または病症の治療に使用することができる新規の重水素置換ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン化合物、該化合物を含む組成物およびその使用を開示する。
本明細書において、「本発明化合物」という用語は、式（Ｉ）および式（ＩＩ）（例えば式（ＩＩ－Ａ）、式（ＩＩ－Ｂ－ａ）などのサブセットを含む）で表われる化合物を指す。また、この用語は、その互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を含む。
この点に関して、本発明は、以下の技術構成を採用する。
第１局面では、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物を提供する。
Figure 2022515335000002
 ここで、
Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され、さらに、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
Ｗは、ＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘは、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
Ｚは、
Figure 2022515335000003
 から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の重水素によって置換されていてもよく；
＊は、母核に接続された結合を表し；
追加の条件は、前記の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有する。
別の態様において、本発明は、本発明化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、有効量で上記の医薬組成物に提供される。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、治療有効量で提供される。特定的な実施形態において、本発明の化合物は、予防有効量で提供される。特定的な実施形態において、医薬組成物は、他の治療剤をさらに含む。特定的な実施形態において、他の治療剤は、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤またはシグナル伝達阻害剤から選択される。特定的な実施形態において、他の治療剤は、１つまたは複数のキナーゼ標的治療剤から選択される。
別の態様において、本発明は、薬学的に許容される賦形剤と本発明の化合物とを混合して医薬組成物を形成する工程を含む、上記の医薬組成物の調製方法を提供する。
別の態様において、本発明は、ＲＥＴ関連癌を治療するための医薬品の調製における、本発明化合物化合物或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、或いは上記の医薬組成物の使用を提供する。特定の実施形態において、ＲＥＴ関連癌は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルが調節不全である癌である。特定の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異である。特定の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異は、１つまたは複数の以下のアミノ酸で置換されたＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす。前記のアミノ酸は、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｉ６０２Ｖ、Ｒ６００Ｑ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｓ６８６Ｎ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｒ８３３Ｃ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ａ８６６Ｗ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｃ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１ＧまたはＭ１０６４Ｔからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子融合体である。特定の実施形態において、前記のＲＥＴ遺伝子融合体は、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＥＬＫＳ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＥＬＫＳ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＣＭ１、ＲＥＴ－ＰＰＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＲＦＧ９、ＲＦＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＰＰＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＲＥＴ／ＲＦＧ８、Ｈ４－ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、またはＭＰＲＩＰ－ＲＥＴからなる群から選択される。特定の実施形態において、前記のＲＥＴ関連癌は、肺癌、乳頭状腺癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、フェオクロモサイトーマ、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節細胞腫、または子宮頸癌からなる群から選択される。特定の実施形態において、前記の化合物は、経口、皮下、静脈内、または筋肉内で投与される。特定の実施形態において、前記の化合物は長期投与される。
本発明の他の目的および利点は、後記の特定的な実施形態、実施例、および特許請求の範囲から当業者には明らかであろう。
定義
本明細書において、特に明記しない限り、「重水素化」とは、化合物または基における１つまたは複数の水素が重水素で置換されていることを意味する。「重水素化」は、重水素によって一置換、二置換、多置換、または完全に置換されていてもよい。「１つ以上の重水素で置換された」および「重水素で１回以上置換された」という用語は互換的に使用できる。
本明細書において、特に明記しない限り、「非重水素化化合物」とは、重水素原子の含有割合が天然重水素同位体含有量（０．０１５％）を超えない化合物である。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度な毒性、刺激、およびアレルギー応答などなしで、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するために適切であり、そして合理的な利益／危険比に釣り合う、塩を指す。薬学的に許容される塩は、当該分野において周知である。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩を、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９において詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機酸や有機酸と塩基に由来するものが含まれる。
本発明の化合物は、アモルファスまたは結晶形態であってもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数種の結晶体で存在し得る。従って、本発明は、本発明の化合物の全てのアモルファス又は結晶形態をその範囲内に含む。「結晶体」という用語は、薬物分子の異なる配置を指し、一般に、薬物原料が固体状態で存在する形態として現される。１つの薬物は、複数種の結晶体で存在し得る。同じ薬物の異なる結晶体は、体内での溶解や吸収が異なり、製剤の溶解および放出に影響を与える可能性がある。
本明細書において、「被験者」という用語とは、ヒト（すなわち、任意の年齢群の男性または女性、例えば、小児被験者（例えば、乳児、小児、青年）または成人被験者（例えば、若年成人、中年成人または高齢成人））および／または非ヒト動物、例えば、哺乳動物（例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコおよび／またはイヌ）が含まれるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、被験者は、ヒトである。一部の実施形態において、被験者は、非ヒト動物である。
「疾患」、「障害」および「病状」は、本明細書中で交換可能に使用される。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される用語「治療」は、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患している間に行われ、その疾患、障害または病状の重篤度を低下させるか、あるいは疾患、障害または病状の進行を遅延させるかまたは遅くする行為（「治療性治療」）を想定し、そしてまた、被験者が特定の疾患、障害または病状を罹患し始める前に行われる行為（「予防性治療」）を想定する。
一般に、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を惹起するために充分な量を指す。当業者によって理解されるように、本発明の化合物の有効量は、所望の生物学的目標、化合物の薬物動態学、治療される疾患、投与様式、ならびに被験者の年齢、健康状態、および病状などの要因に依存して、変わり得る。有効量とは、治療有効量および予防性治療有効量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供するか、あるいはその疾患、障害または病状に関連する１つまたは複数の症状を遅延させるかまたは最小にするために充分な量である。化合物の治療有効量とは、その疾患、障害または病状の治療において治療上の利点を提供する、単独でまたは他の治療法と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、治療全体を改善させる量、疾患または病状の症状または原因を減少させるかまたは回避する量、あるいは別の治療剤の治療効果を増強する量を含む。
他に特定されない限り、本明細書中で使用される化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害もしくは病状、またはその疾患、障害もしくは病状に関連する１つもしくは複数の症状を予防するため、あるいはその再発を予防するために充分な量である。化合物の予防有効量とは、その疾患、障害または病状の予防において予防上の利点を提供する、単独でまたは他の薬剤と組み合わせる時の治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、予防全体を改善させる量、または別の予防剤の予防効果を増強する量を含む。
「組み合わせ」及び関連用語は、本発明の治療剤を同時に又は順次投与することを意味する。例えば、本発明の化合物は、別々の単位製剤として他の治療剤と同時に又は順次に投与したり、単一の単位製剤として他の治療剤と同時に投与したりすることができる。
化合物
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶形、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000004
 ここで、
ＹはＣＨまたはＮから選択され、さらに、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
Ｚは、
Figure 2022515335000005
 から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の重水素によって置換されていてもよく；
＊は母核に接続された結合を表し；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
本発明の好ましい実施形態として、本発明は、少なくとも１個の重水素原子、より好ましくは２個の重水素原子、より好ましくは３個の重水素原子、より好ましくは４個の重水素原子、より好ましくは５個の重水素原子、より好ましくは６個の重水素原子、より好ましくは７個の重水素原子、より好ましくは８個の重水素原子、より好ましくは９個の重水素原子、より好ましくは１０個の重水素原子、より好ましくは１１個の重水素原子、より好ましくは１２個の重水素原子、より好ましくは１３個の重水素原子、より好ましくは１４個の重水素原子、より好ましくは１５個の重水素原子、より好ましくは１６個の重水素原子、より好ましくは１７個の重水素原子、より好ましくは１８個の重水素原子、より好ましくは１９個の重水素原子、より好ましくは２０個の重水素原子を含む。
一部の実施形態において、ＹはＣＨまたはＮから選択され、さらに、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；別の一部の実施形態において、ＹはＣＨ、Ｎ、ＣＤ、ＣＦまたはＣＦ３から選択され；別の一部の実施形態において、ＹはＣＨであり；別の一部の実施形態において、ＹはＮである。
一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；別の一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、Ｆまたはトリフルオロメチルから選択され；別の一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素であり；別の一部の実施形態において、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して重水素である。
一部の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；別の一部の実施形態において、Ｒ１は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ１は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ２は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ２は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ３は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ３は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ４は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ４は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ５は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ５は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ６は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ６は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ７は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ７は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ８は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ８は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ９は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ９は重水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ１０は水素であり；別の一部の実施形態において、Ｒ１０は重水素である。
一部の実施形態において、ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；別の一部の実施形態において、ＸはＣＨ３であり；別の一部の実施形態において、ＸはＣＤ３であり；別の一部の実施形態において、ＸはＣＨＤ２であり；別の一部の実施形態において、ＸはＣＨ２Ｄである。
一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000006
 から選択され、さらに、１、２、３、４または５個の重水素によって置換されていてもよく；一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000007
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは
Figure 2022515335000008
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは
Figure 2022515335000009
 から選択される。
一部の実施形態において、Ｚは
Figure 2022515335000010
 から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の重水素によって置換されていてもよく；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000011
Figure 2022515335000012
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000013
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000014
Figure 2022515335000015
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000016
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000017
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000018
 から選択される。
一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000019
 から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７または８個の重水素によって置換されていてもよく；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000020
Figure 2022515335000021
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000022
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000023
 から選択され；別の一部の実施形態において、Ｚは、
Figure 2022515335000024
 から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000025
 ここで、
ＹはＣＨまたはＮから選択され；
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
Ｚは、
Figure 2022515335000026
 から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の重水素によって置換されていてもよく；
＊は母核に接続された結合を表し；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000027
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、Ｙ４’、Ｙ５’、Ｙ６’、Ｙ７’、Ｙ８’、Ｙ９’、Ｙ１０’およびＹ１１’は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
特定の実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」とは、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択され、このように類推して、Ｒ１０が水素または重水素から選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素であり、このように類推して、Ｒ１０が水素またはＲ１０が重水素であるまでの技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、「Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、Ｙ４’、Ｙ５’、Ｙ６’、Ｙ７’、Ｙ８’、Ｙ９’、Ｙ１０’およびＹ１１’は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される」とは、Ｙ１’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ２’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ３’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、このように類推して、Ｙ１１’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｙ１’が水素、Ｙ１’が重水素、Ｙ１’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ１’がトリフルオロメチルであり、Ｙ２’が水素、Ｙ２’が重水素、Ｙ２’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ２’がトリフルオロメチルであり、Ｙ３’が水素、Ｙ３’が重水素、Ｙ３’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ３’がトリフルオロメチルであり、このように類推して、Ｙ１１’が水素、Ｙ１１’が重水素、Ｙ１１’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ１１’がトリフルオロメチルであるまでの技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、「Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」とは、Ｘ１がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ２がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される技術構成を含む。より具体的に、Ｘ１がＣＨ３、Ｘ１がＣＤ３、Ｘ１がＣＨＤ２またはＸ１がＣＨ２Ｄであり、Ｘ２がＣＨ３、Ｘ２がＣＤ３、Ｘ２がＣＨＤ２またはＸ２がＣＨ２Ｄである技術構成を含む。
一部の実施形態において、好ましくは、Ｙ１’、Ｙ２’、Ｙ３’、Ｙ４’、Ｙ５’、Ｙ６’、Ｙ７’、Ｙ８’、Ｙ９’、Ｙ１０’およびＹ１１’は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ１－Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ８が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ９およびＲ１０が重水素であり、Ｒ１－Ｒ８がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１が重水素であり、Ｒ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’－Ｙ１１’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000028
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ８が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ９およびＲ１０が重水素であり、Ｒ１－Ｒ８は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ１がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ２がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１が重水素であり、Ｒ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ１およびＸ２がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ２は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ２は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＨ３であり；好ましい実施形態において、Ｘ１はＣＤ３である。
好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＨ３であり；好ましい実施形態において、Ｘ２はＣＤ３である。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000029
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
特定の実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」とは、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択され、このように類推して、Ｒ１９が水素または重水素から選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素であり、このように類推して、Ｒ１９が水素またはＲ１９が重水素であるまでの技術構成を含む。。
別の特定の実施形態において、「Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される」とは、Ｙ１が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ２が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ３が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、このように類推して、Ｙ８が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｙ１が水素、Ｙ１が重水素、Ｙ１がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ１がトリフルオロメチルであり、Ｙ２が水素、Ｙ２が重水素、Ｙ２がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ２がトリフルオロメチルであり、Ｙ３が水素、Ｙ３が重水素、Ｙ３がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ３がトリフルオロメチルであり、このように類推して、Ｙ８が水素、Ｙ８が重水素、Ｙ８がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ８がトリフルオロメチルであるまでの技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、「ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」とは、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される技術構成を含む。より具体的に、ＸがＣＨ３、ＸがＣＤ３、ＸがＣＨＤ２またはＸがＣＨ２Ｄである技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ－Ｂ－ａ）または式（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000030
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一般式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）の一部の実施形態において、好ましくは、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一般式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）の一部の実施形態において、好ましくは、ＸはＣＨ３またはＣＤ３である。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１３－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ３－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｂ）、（Ｉ－Ｂ－ａ）および（Ｉ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１－Ｙ８が水素であり、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000031
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
別の特定の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ－ａ）または式（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000032
Figure 2022515335000033
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
ＸはＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一般式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）の一部の実施形態において、好ましくは、ＸはＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ１１－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ１３－Ｒ１９がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ３－Ｒ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１－Ｒ１０がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｂ）、（ＩＩ－Ｂ－ａ）および（ＩＩ－Ｂ－ｂ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ１３－Ｒ１９が水素であり、Ｒ１１およびＲ１２が重水素であり、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ９およびＲ１０は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１１およびＲ１２は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ１３は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１３は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ１４－Ｒ１９は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１４－Ｒ１９は水素である。
好ましい実施形態において、ＸがＣＨ３であり；好ましい実施形態において、ＸがＣＤ３である。
別の実施形態において、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000034
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｙ１’’、Ｙ２’’、Ｙ３’’、Ｙ４’’、Ｙ５’’、Ｙ６’’、Ｙ７’’、Ｙ８’’およびＹ９’’は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
Ｘ、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
本発明の好ましい実施形態として、重水素は、重水素に置換された位置における重水素同位体含有量が、少なくとも天然重水素同位体含有量である０．０１５％より多く、好ましくは３０％超、より好ましくは５０％超、さらにより好ましくは７５％超、さらにより好ましくは９５％超、さらにより好ましくは９９％超である。
特定の実施形態において、「Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される」とは、Ｒ１が水素または重水素から選択され、Ｒ２が水素または重水素から選択され、Ｒ３が水素または重水素から選択され、このように類推して、Ｒ１０が水素または重水素から選択され、ならびにＲ２０が水素または重水素から選択され、Ｒ２１が水素または重水素から選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｒ１が水素またはＲ１が重水素であり、Ｒ２が水素またはＲ２が重水素であり、Ｒ３が水素またはＲ３が重水素であり、このように類推して、Ｒ１０が水素またはＲ１０が重水素であり、ならびにＲ２０が水素またはＲ２０が重水素であり、Ｒ２１が水素またはＲ２１が重水素であるまでの技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、「Ｙ１’’、Ｙ２’’、Ｙ３’’、Ｙ４’’、Ｙ５’’、Ｙ６’’、Ｙ７’’、Ｙ８’’およびＹ９’’は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択される」とは、Ｙ１’’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ２’’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｙ３’’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択され、このように類推して、Ｙ９’’が水素、重水素、ハロゲン、またはトリフルオロメチルから選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、Ｙ１’’が水素、Ｙ１’’が重水素、Ｙ１’’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ１’’がトリフルオロメチルであり、Ｙ２’’が水素、Ｙ２’’が重水素、Ｙ２’’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ２’’がトリフルオロメチルであり、Ｙ３’’が水素、Ｙ３’’が重水素、Ｙ３’’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ３’’がトリフルオロメチルであり、このように類推して、Ｙ９’’が水素、Ｙ９’’が重水素、Ｙ９’’がハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、或いはＹ９’’がトリフルオロメチルであるまでの技術構成を含む。
別の特定の実施形態において、「Ｘ、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される」とは、ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、Ｘ３がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、およびＸ４がＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択されるまでの技術構成を含む。より具体的に、ＸがＣＨ３、ＸがＣＤ３、ＸがＣＨＤ２またはＸがＣＨ２Ｄであり、Ｘ３がＣＨ３、Ｘ３がＣＤ３、Ｘ３がＣＨＤ２またはＸ３がＣＨ２Ｄであり、Ｘ４がＣＨ３、Ｘ４がＣＤ３、Ｘ４がＣＨＤ２またはＸ４がＣＨ２Ｄであるまでの技術構成を含む。
一般式（Ｉ－Ｃ）の一部の実施形態において、好ましくは、Ｙ１’’、Ｙ２’’、Ｙ３’’、Ｙ４’’、Ｙ５’’、Ｙ６’’、Ｙ７’’、Ｙ８’’およびＹ９’’は、それぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一般式（Ｉ－Ｃ）の一部の実施形態において、好ましくは、Ｘ、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ１－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ３がＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ４がＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ３がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（Ｉ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｙ１’’－Ｙ９’’が水素であり、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ２０およびＲ２１が重水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
別の実施形態において、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関する。
Figure 2022515335000035
 ここで、
ＷはＣＲ９Ｒ１０から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
Ｘ、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一般式（ＩＩ－Ｃ）の一部の実施形態において、好ましくは、Ｘ、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が重水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ３がＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｘ４がＣＤ３であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ３がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｒ２０およびＲ２１がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０が水素であり、Ｒ２０およびＲ２１が重水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択され、追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、ＸがＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、ＸおよびＸ３がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ４がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり、ＸおよびＸ４がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ３がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、ＸおよびＸ３がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ４がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、ＸおよびＸ４がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、Ｘ３がＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ、Ｘ３およびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ３がＣＤ３であり、ＸおよびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｒ１およびＲ２が重水素であり、Ｘ４がＣＤ３であり、ＸおよびＸ３がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｘ３がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ４がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｘ３およびＸ４がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸがＣＨ３またはＣＤ３から選択される。
一部の実施形態において、好ましくは、本発明は、式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物に関し、ここで、Ｒ３－Ｒ１０およびＲ２０およびＲ２１が水素であり、Ｘ４がＣＤ３であり、Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素または重水素から選択され、ＸおよびＸ３がそれぞれ独立してＣＨ３またはＣＤ３から選択される。好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ１およびＲ２は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ３およびＲ４は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ５－Ｒ８は水素である。
好ましい実施形態において、Ｒ２０およびＲ２１は重水素であり；好ましい実施形態において、Ｒ２０およびＲ２１は水素である。
好ましい実施形態において、ＸがＣＨ３であり；好ましい実施形態において、ＸがＣＤ３である。
好ましい実施形態において、Ｘ３がＣＨ３であり；好ましい実施形態において、Ｘ３がＣＤ３である。
好ましい実施形態において、Ｘ４がＣＨ３であり；好ましい実施形態において、Ｘ４がＣＤ３である。
本発明の好ましい実施形態として、前記の化合物は、以下の構造またはその薬学的に許容される塩のいずれかであるが、これらに限定されない。
Figure 2022515335000036
Figure 2022515335000037
Figure 2022515335000038
Figure 2022515335000039
Figure 2022515335000040
本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでも良く、したがって、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマー形態のような様々な「立体異性体」の形態で存在し得る。例えば、本発明の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体（例えば、シスおよびトランス異性体）の形態であってもよく、或いはラセミ混合物および１つ以上の立体異性体に富んだ混合物を含む立体異性体混合物の形態であってもよい。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラル塩の形成や結晶化を含む当業者に公知の方法によって混合物から分離することができ；または、好ましい異性体は、非対称合成により調製することができる。
当業者は、有機化合物が、溶媒中で反応するか、または溶媒から沈殿あるいは結晶化して、当該溶媒と複合体を形成し得ることを理解できる。これらの複合体は「溶媒和物」と呼ばれる。溶媒が水である場合、複合体は「水和物」と呼ばれる。本発明は、本発明の化合物のすべての溶媒和物を含む。
「溶媒和物」という用語とは、一般的に、加溶媒分解反応により形成された、溶媒と組み合わせた化合物またはその塩の形態を指す。この物理的な会合は、水素結合が含まれる。通常の溶媒は、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが含まれる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製され、且つ溶媒和されることができる。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物が含まれ、さらに化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物が含まれる。特定の実施形態において、例えば、１つまたは複数の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、前記の溶媒和物が単離される。「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と分離可能な溶媒和物が含まれる。代表的な溶媒和物として、水和物、エタノレート、およびメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と組み合わせた化合物を指す。通常、化合物の水和物に含まれる水分子の数の、該水和物中の該化合物分子の数に対する比率は、一定である。したがって、化合物の水和物は、たとえば、一般式ＲｘＨ２Ｏで表れる。ここで、Ｒは該化合物であり、ｘは０より大きい数である。所定の化合物は、複数のタイプの水和物を形成する可能性がある。例えば、一水和物（ｘは１）、低次水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ０．５Ｈ２Ｏ））、および多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ２Ｈ２Ｏ）および六水和物（Ｒ６Ｈ２Ｏ））が挙げられる。
本発明の化合物は、非晶質または結晶質（結晶多形）のいずれでもよい。また、本発明の化合物は、１種または複数の結晶として存在してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のすべての非晶質または結晶形をその範囲に含む。「結晶多形」という用語とは、特定の結晶が堆積して並んだ化合物の結晶形（あるいはその塩、水和物または溶媒和物）を指す。すべての多形体は同じ元素組成を有する。異なる結晶形は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光電特性、安定性、および溶解度を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、優勢な結晶形が生じる可能性がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下で結晶化することによって調製できる。
また、本発明には、本発明化合物として記載されたものと同等の同位体標識化合物を含むが、１つ以上の原子は、原子質量または質量数が天然に典型的に見られる原子質量または質量数と異なる原子によって置換されている。本発明の化合物に導入できる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素の同位体、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１１Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げる。上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲内にある。放射性同位体（例えば３Ｈおよび１４Ｃ）を導入したものなどの一部の同位体標識された本発明の化合物は、薬物および／または基質の組織分布に関する測定に用いられる。トリチウム（即ち、３Ｈ）と炭素－１４（即ち、１４Ｃ）の同位体は、その製造と検出が容易であるため特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重い同位体での置換は、代謝安定性が優れているため、治療で利点がある。例えば、インビボでの半減期の延長や投与量の削減ができるので、状況に応じて優先に考えられることがある。通常、同位体標識された本発明の式（Ｉ）の化合物およびそのプロドラッグは、以下のスキームおよび/または実施例および調製例で開示されるプロセスが行われる場合、非同位体標識試薬の代わりに、容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することにより調製することができる。
さらに、プロドラッグも本発明の明細書に含まれる。本明細書で使用される「プロドラッグ」という用語は、インビボで、例えば血液中での加水分解によって医学的な効果を有する活性形態に変換される化合物を指す。薬学的に許容されるプロドラッグは、Ｔ． ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ． Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ＳｅｒｉｅｓのＶｏｌ．１４，Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７、ならびにＤ．Ｆｌｅｉｓｈｅｒ、Ｓ．ＲａｍｏｎおよびＨ．Ｂａｒｂｒａ“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｏｒａｌ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ ｏｖｅｒｃｏｍｅ ｂｙ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ（１９９６）１９（２）１１５－１３０に記載されたが、それらはそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる。
プロドラッグは、患者に投与されると、インビボで母体化合物を放出する、任意の共有結合の本発明の化合物である。プロドラッグは、典型的には、通常の操作またはインビボで切断されて母体化合物を生じることができるように官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、例えば、水酸基、アミノ基またはメルカプト基が任意の基に結合している本発明の化合物が含まれ、それらを患者に投与すると、切断されて、水酸基、アミノ基またはメルカプト基を形成することができる。したがって、プロドラッグの代表例としては、式（Ｉ）で表される化合物の水酸基、アミノ基またはメルカプト基とのアセテート/アセトアミド、ホルメート/ホルムアミドおよびベンゾエート/ベンズアミド誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。また、カルボン酸（－ＣＯＯＨ）の場合は、メチルエステル、エチルエステル等のエステルを用いることができる。エステル自体は活性を有してもよく、および／またはヒトの体内の条件下で加水分解されてもよい。適切な薬学的に許容されるインビボで加水分解可能なエステル基には、人体中で容易に分解して母体酸またはその塩を放出する基が含まれる。
本発明の化合物を調製する方法
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成技術で調製され、以下のスキームのような様々な可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。本発明の化合物を調製する反応は、有機合成分野の技術者によって容易に選択される適切な溶媒中で実施される。適切な溶媒は、反応が行われる温度（例えば、溶媒の凍結温度から沸点までの範囲の温度）で、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に反応しない。所望の反応は、１種の溶媒または２種以上の溶媒の混合物中で実施しても良い。当業者は、特定の反応工程に応じて、特定の反応工程用の溶媒を選択することができる。
本発明の化合物の調製は、異なる化学基の保護および脱保護を含んでも良い。当業者は、保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基の選択を容易に決定することができる。保護基の化学性質は、例えば、Ｗｕｔｓ ａｎｄ Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、４ｔｈ Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ、（２００６）に記載されており、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学異性体分離剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成した後、ジアステレオマーを分離し、光学純度のエナンチオマーを回収することにより、個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、本発明の化合物のジアステレオマー誘導体、好ましくは解離可能な複合体（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）を使用して実施することができる。ジアステレオマーは、物理特性（例えば、融点、沸点、溶解性、反応性など）が大きく異なるため、これらの非類似性を利用して簡単に分離することができる。ジアステレオマーは、クロマトグラフィー、好ましくは溶解度の差異に基づく分離／分割技術によって分離することができる。さらに、光学純度のエナンチオマーが、ラセミ化をしない実用的な手段によって、分割用試薬とともに回収される。ラセミ混合物の分離によって化合物の立体異性体を得ることに適用可能な技術のさらなる詳細な説明は、Ｊｅａｎ Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａｎｄｒｅ Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅ１ Ｈ． Ｗｉｌｅｎ、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９８１に記載されている。
反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段（例えば、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法（例えば１Ｈまたは１３Ｃ）、赤外（ＩＲ）分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視光）、質量分析（ＭＳ））、またはクロマトグラフィー法（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）または薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ））によって監視することができる。
医薬組成物、製剤およびキット
他の様態では、本発明は、本発明の化合物（「活性成分」とも呼ばれる）および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、治療有効量の活性成分を含む。一部の実施形態において、前記の医薬組成物は、予防有効量の活性成分を含む。
本発明の薬学的に許容される賦形剤とは、配合される化合物の薬理学的活性を無効にしない非毒性担体、アジュバントまたは媒体を指す。本発明の組成物に使用できる薬学的に許容される担体、アジュバントまたは媒体には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本発明は、キット（例えば、医薬パック）も含む。提供されるキットは、本発明の化合物、他の治療剤、ならびに本発明の化合物、他の治療剤を含有する第１および第２の容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、および／または分散パッケージ、あるいは他の適切な容器）を含む。また、一部の実施形態において、提供されるキットは、本発明の化合物および／または他の治療薬を希釈または懸濁するための薬学的に許容される賦形剤を含む第３の容器も有しても良い。一部の実施形態において、第１の容器および第２の容器内の本発明の化合物を他の治療薬と組み合わせて単位製剤を形成して提供する。
本発明によって提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与、吸入投与、局所投与、直腸内投与、鼻腔投与、口腔投与、膣内投与、インプラントによる投与または他の投与方法などの様々な方式によって投与することができるが、これらに限定されない。例えば、本発明で用いる非経口投与として、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、関節内投与、動脈内投与、滑膜腔内投与、胸骨内投与、脳脊髄膜内投与、病巣内投与、頭蓋内の注射や輸液技術が挙げられる。
通常、有効量で本発明によって提供する化合物を投与する。治療される病状、選択される投与方式、実際に投与される化合物、患者の年齢、体重および反応、患者の症状の重篤度などを含む状況に応じて、実際に投与される化合物の量は医師によって決定される。
前記した本発明の病状を予防するために使用される場合、本発明によって提供される化合物は、前記の病状を発症するリスクのある被験者に投与され、典型的には、医師の推奨に基づいて上記の用量レベルで投与される。特定の病状を発症するリスクのある被験者には、典型的に、前記の病状の家族歴史を有する被験者、または遺伝子検査もしくはスクリーニングによって前記の病状を発症しやすい被験者が含まれる。
本発明によって提供される医薬組成物（「長期投与」）は長期的に投与することもできる。長期投与とは、例えば３ヶ月、６ヶ月、１年、２年、３年、５年などの長期間にわたって化合物またはその医薬組成物を投与できるか、または、例えば被験者の余生において無期限に連続的に投与できることを指す。一部の実施形態において、長期投与は、例えば治療ウィンドウ内で、長期間にわたって血液中に一定レベルの前記の化合物を提供することを意図している。
本発明の医薬組成物は、様々な投与方式を用いてさらに送達することができる。例えば、一部の実施形態において、医薬組成物は、例えば、血液中の化合物の濃度が有効レベルまで速く増加させるために、ボーラス注射によって投与することができる。ボーラス用量の配置は、身体全体で望まれる活性成分の全身レベルに依存し、例えば、筋肉内または皮下のボーラス用量は、活性成分のゆっくりとした放出を可能にし、一方で、静脈に直接送達されるボーラス（例えば、ＩＶ滴注による）は、より速い送達を可能にし、これは、血液中の活性成分の濃度を有効レベルまで迅速に上昇させる。他の実施形態において、この薬学組成物は、連続注入、例えば、ＩＶ滴注によって投与されて、被験者の身体内での、活性成分の定常状態濃度の維持を提供する。さらに、他の実施形態において、医薬組成物は、最初にボーラス用量で投与され、続いて連続して注入される。
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとり得る。しかしながら、一般的に、上記組成物は、精確な投薬量で投与できるために、単位投与量で提供される。用語「単位製剤」とは、ヒト被験者および他の哺乳動物への単位投与量に好適な物理的な不連続単位を指し、各単位は、好適な薬学賦形剤と、所望の治療効果をもたらすのに適合な活性物質とを所定量で含む。典型的な単位製剤としては、液体組成物が予め測定されて予め充填されたアンプルもしくは注射器、または固体組成物の場合は丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物において、上記の化合物は、通常、少量の成分（約０．１～約５０重量％または好ましくは約１～約４０重量％）であり、残りは、所望の投薬形態を形成するのに役立つ様々な担体または賦形剤および加工助剤である。
経口投与の用量について、１日あたり１～５回、特に２～４回、典型的には３回の経口投与量が、代表的なレジメンである。これらの投薬パターンを使用するとき、各用量は、約０．０１～約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物を提供し、好ましい用量は、それぞれ約０．１～約１０ｍｇ／ｋｇ、特に、約１～約５ｍｇ／ｋｇを提供する。
一般に、経皮用量は、注射用量を使用して達成されるレベルと類似であるかまたはより低い血液中レベルを提供するように選択され、通常、約０．０１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約２０重量％、好ましくは、約０．１重量％～約１０重量％、そしてより好ましくは、約０．５重量％～約１５重量％の範囲の量である。
注射剤の用量レベルは、約１～約１２０時間、特に、２４～９６時間にわたって約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間～少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲である。約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたはそれ以上の前負荷ボーラス（ｐｒｅｌｏａｄｉｎｇ ｂｏｌｕｓ）も、適切な定常状態レベルを達成するために投与されてもよい。最大総用量は、４０～８０ｋｇのヒト患者にとって約２ｇ／日を超えない。
経口投与に適した液体の形態は、好適な水性または非水性の担体、および緩衝剤、懸濁剤、分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、着色剤、香料などを含み得る。固体の形態は、例えば、以下の成分または同様の性質の化合物のいずれかを含み得る：結合剤（例えば、微結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン）；賦形剤（例えば、デンプンまたはラクトース）、崩壊剤（例えば、アルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌまたはトウモロコシデンプン）；滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）；滑剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素）；甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）；または香味料（例えば、ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレーバー）。
注射可能な組成物は、典型的には、注射可能な滅菌された食塩水もしくはリン酸緩衝食塩水または当該分野で公知の他の注射可能な賦形剤に基づくものである。以上のとおり、そのような組成物における活性化合物は、典型的には、約０．０５～１０重量％である少量の成分であり、残りは、注射可能な賦形剤などである。
経皮の組成物は、典型的には、活性成分を含む局所用軟膏またはクリームとして製剤化される。軟膏として製剤化される場合、活性成分は、典型的には、パラフィン軟膏基剤または水混合性軟膏基剤と混合される。あるいは、活性成分は、例えば、水中油型クリーム基剤とともに、クリームとして製剤化される。このような経皮的製剤は、当該分野で周知であり、一般に、活性成分または製剤の皮膚浸透力または安定性を高めるさらなる成分を含む。そのような公知の経皮の製剤および成分のすべてが、本発明の範囲内に含まれる。
本発明の化合物は、経皮的デバイスによっても投与され得る。従って、経皮的投与は、レザバー（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）タイプもしくは多孔質膜タイプ、または多種の固体マトリックスのパッチを用いて実現される。
経口投与、注射、または局所的な投与のための組成物の上述の構成要素は、単に代表的なものである。他の材料ならびに加工手法などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１７版，１９８５，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａのＰａｒｔ８（参照により本明細書中に組み入れられる）に示されている。
また、本発明の化合物は、徐放形態でまたは徐放薬物送達系から投与され得る。代表的な徐放材料の説明は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
本発明は、本発明の化合物の薬学的に許容される製剤にも関する。１つの実施形態において、上記の製剤は、水を含む。別の実施形態において、上記の製剤は、シクロデキストリン誘導体を含む。最も一般的なシクロデキストリンは、連結される糖部分上に必要に応じて１つ以上の置換基（メチル化、ヒドロキシアルキル化、アシル化およびスルホアルキルエーテル置換が挙げられるが、これらに限定されない）を含む、それぞれ６、７および８個のα－１，４－結合グルコース単位からなるα－、β－およびγ－シクロデキストリンである。一部の実施形態において、シクロデキストリンは、スルホアルキルエーテルβ－シクロデキストリン、例えば、Ｃａｐｔｉｓｏｌとしても知られるスルホブチルエーテルβ－シクロデキストリンである。例えば、米国特許第５，３７６，６４５号を参照する。一部の実施形態において、上記の製剤は、ヘキサプロピル－β－シクロデキストリン（例えば、水において１０～５０％）を含む。
適応症
本発明化合物は、ＲＥＴキナーゼの阻害剤であり、ＲＥＴキナーゼ阻害剤で治療するできる疾患および病症の治療に用いられる。前記の疾患および病症は、例えば、増殖性病症（血液癌および固形腫瘍を含む癌）および胃腸疾患（ＩＢＳ）などのＲＥＴ関連疾患および病症である。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連疾患または病症」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質またはＲＥＴキナーゼとも呼ばれる）、或いはそれらの任意の（例えば、１つ以上）の発現または活性またはレベルの調節不全（例えば、本明細書に記載されているＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴキナーゼドメイン、またはそれらのいずれかの発現またはレベルの調節不全の任意のタイプ）に関連する疾患または病症を指す。ＲＥＴ関連疾患または病症の非限定的な例としは、例えば、癌および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）などの胃腸病症が含まれる。
本明細書で使用される「ＲＥＴ関連癌」という用語は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ（本明細書においてＲＥＴキナーゼタンパク質またはＲＥＴキナーゼとも呼ばれる）、或いはそれらのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全に関連する癌を指す。また、ＲＥＴ関連癌の非限定的な例も本明細書に記載されている。
「ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれかの発現または活性またはレベルの調節不全」とは、遺伝子変異（例えば、融合タンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子転座、野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸の欠失を含むＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における欠失、または１つまたは複数の点突然変異を伴うＲＥＴタンパク質の発現をもたらすＲＥＴ遺伝子における変異、または野生型ＲＥＴタンパク質と比較して少なくとも１つのアミノ酸を欠失したＲＥＴタンパク質をもたらすＲＥＴ ｍＲＮＡの選択的スプライシング形態）、またはＲＥＴ遺伝子増幅を指す。前記の遺伝子増幅は、ＲＥＴタンパク質の過剰発現または細胞のＲＥＴ遺伝子の過剰発現によるオートクリン活性をもたらし、細胞内のＲＥＴタンパク質のキナーゼドメインの活性を病原的に増加させる（例えば、ＲＥＴタンパク質のキナーゼドメインの恒常的活性化）。別の例として、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、変異を含まないＲＥＴ遺伝子によってコードされるタンパク質と比較して恒常的活性または増加した活性を有するＲＥＴタンパク質をコードするＲＥＴ遺伝子の変異であり得る。例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、機能的キナーゼドメインを含むＲＥＴの第１部分およびパートナータンパク質である第２部分（即ち、ＲＥＴではない）を含む融合タンパク質の発現をもたらす遺伝子または染色体の転位の結果である。一部の例では、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、あるＲＥＴ遺伝子と別のＲＥＴ遺伝子との遺伝子翻訳の結果である可能性がある。本明細書には、融合タンパク質の非限定的な例およびＲＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異／挿入の非限定的な例が記載されている。ＲＥＴキナーゼタンパク質の点突然変異の他の例は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異である。本明細書には、ＲＥＴ阻害剤耐性変異の非限定的な例が記載されている。
「野生型」という用語は、以下のような核酸（例えば、ＲＥＴ遺伝子またはＲＥＴ ｍＲＮＡ）またはタンパク質（例えば、ＲＥＴタンパク質）を説明する。このような核酸またはタンパク質は、例えばＲＥＴ関連癌のようなＲＥＴ関連疾患（任意選択で、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが増加しない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）を持たない対象に見られるか、または例えばＲＥＴ関連癌のようなＲＥＴ関連疾患（任意選択で、ＲＥＴ関連疾患を発症するリスクが増加しない、および／またはＲＥＴ関連疾患を有する疑いがない）を持たない対象由来の細胞または組織に見られる。
一部の実施形態において、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキンリンパ腫、および骨髄腫から選択される、例えば、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成症候群を伴うＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、および多発性骨髄腫（ＭＭ）からなる群から選択される。その他の血液癌の例としては、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、および特発性・原発性骨髄線維症（ＩＭＦ／ＩＰＦ／ＰＭＦ）などの骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）が含まれる。一実施形態において、血液癌（例えば、ＲＥＴ関連癌である血液癌）は、ＡＭＬまたはＣＭＬである。
一部の実施形態において、癌（例えばＲＥＴ関連癌）は固形腫瘍である。固形腫瘍（例えば、ＲＥＴ関連癌である固形腫瘍）の例としては、例えば、甲状腺癌（例えば乳頭状甲状腺癌、甲状腺髄様癌）、肺癌（例えば肺腺癌、小細胞肺癌）、膵臓癌、膵管癌、乳癌、結腸癌、結腸直腸癌、前立腺癌、腎細胞癌、頭頸部腫瘍、神経芽細胞腫および黒色腫が含まれる。例えば、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４，１７３－１８６を参照する。
一部の実施形態において、癌は、肺癌、乳頭状甲状腺癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、フェオクロモサイトーマ、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節細胞腫、および子宮頸癌からなる群から選択される。
また、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩、溶媒和物、または本発明化合物やその薬学的に許容される塩や溶媒和物を含む医薬組成物もＲＥＴ関連癌の治療に使用される。
したがって、本発明は、本明細書に記載されている本発明の化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、或いはその医薬組成物を、治療有効量で患者に投与すること含む、ＲＥＴ関連癌（例えば、本明細書に開示される任意の例示的なＲＥＴ関連癌）と診断または同定された患者を治療するための方法を提供する。
ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、或いはそれらの任意（例えは１種または複数種）の発現または活性またはレベルの調節不全は、腫瘍形成に寄与する可能性がある。例えば、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼ、ＲＥＴ遺伝子、またはＲＥＴキナーゼドメインの転座、過剰発現、活性化、増幅、または変異であってもよい。転座は、ＲＥＴキナーゼドメインが関与する転座を含んでもよく、変異は、ＲＥＴリガンド結合部位が関与する変異を含んでもよく、増幅は、ＲＥＴ遺伝子のものであってもよい。他の調節不全としては、ＲＥＴ ｍＲＮＡスプライシングバリアントおよびＲＥＴオートクリン／パラクリンシグナル伝達が含まれ、これらも腫瘍形成に寄与する可能性がある。
一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子の融合をもたらす１つまたは複数の染色体の転座または逆位を含む。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、遺伝子転座の結果であり、ここで、発現されるタンパク質は、非ＲＥＴシャペロンタンパク質由来の残基を含む融合タンパク質であり、且つ最小の機能性ＲＥＴキナーゼドメインを含む。
一部の実施形態において、ＲＥＴ融合タンパク質の非限定的な例としては、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＥＬＫＳ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＥＬＫＳ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＣＭ１、ＲＥＴ－ＰＰＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＲＦＧ９、ＲＦＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＰＰＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＲＥＴ／ＲＦＧ８、Ｈ４－ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、またはＭＰＲＩＰ－ＲＥＴが挙げられる。
Figure 2022515335000041
一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼにおける１つまたは複数の欠失（例えば４位のアミノ酸の欠失）、挿入または点突然変異を含む。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴキナーゼドメインの恒常的活性をもたらすＲＥＴキナーゼにおける１つまたは複数の残基の欠失を含む。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼと比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を伴うＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つの点突然変異を含む。一部の実施形態において、例示的なＲＥＴ点突然変異は、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ，Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｉ６０２Ｖ、Ｒ６００Ｑ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｓ６８６Ｎ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｒ８３３Ｃ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ａ８６６Ｗ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｃ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、またはＭ１０６４Ｔが含まれるが、これらに限定されない。
一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、野生型ＲＥＴキナーゼに比較して１つまたは複数のアミノ酸置換を伴い、且つ野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一変異を持たないＲＥＴキナーゼに比較して本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物に対する耐性が増加しているＲＥＴキナーゼの産生をもたらす、ＲＥＴ遺伝子における少なくとも１つ点突然変異を含む。このような実施形態において、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の存在下で、ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、増加したＶｍａｘ、減少したＫｍおよび減少したＫＤのうちの１つ以上を有するＲＥＴキナーゼ（本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の存在下での野生型ＲＥＴキナーゼまたは同一変異を持たないＲＥＴキナーゼに比較する）をもたらすことができる。
ＲＥＴ阻害剤耐性変異の例としては、例えば、ＲＥＴキナーゼの三次構造におけるＡＴＰ結合部位内およびその付近の点突然変異、挿入または欠失を含んでもよい。ゲートキーパー（ｇａｔｅｋｅｅｐｅｒ）残基、Ｐループ残基、またはＤＦＧモチーフ内またはその付近の残基、およびＡＴＰクレフト溶媒先端（ＡＴＰ ｃｌｅｆｔ ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ）アミノ酸残基が含まれるが、これらに限定されない。これらのタイプの変異の他の例は、酵素活性および/または薬物結合に影響を及ぼし得る残基の変化が含まれる。活性化ループ内の残基、活性化ループ付近の残基または活性化ループに相互作用する残基、活性または不活性な酵素コンフォメーションに寄与する残基が含まれるが、これらに限定されなく、ＣヘリックスのループおよびＣヘリックスにおける変異、欠失および挿入を行う変化が含まれる。変更可能の特定の残基または残基領域（且つＲＥＴ阻害剤耐性変異である）としては、ヒト野生型ＲＥＴタンパク質配列（例えば、配列番号１）が含まれるが、これらに限定されない。ＲＥＴ阻害剤耐性変異は、アミノ酸位置８０４（Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｅ）、アミノ酸位置８０４／８０５（Ｖ８０４Ｍ／Ｅ８０５Ｋ）、アミノ酸位置８０６（Ｙ８０６Ｃ，Ｙ８０６Ｅ）が含まれるが、これらに限定されない。これらの残基への変更には、単一または複数のアミノ酸の変更、配列内または配列の隣接領域の挿入、および配列内または配列の隣接領域の欠失を含んでもよい。
一部の実施形態において、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩や溶媒和物は、ＲＥＴ阻害剤耐性変異（本発明化合物または薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないＲＥＴ阻害剤、例えばアミノ酸位置８０４での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅに対する耐性が増加する）を有する癌を発症した患者の治療に有用である。前記の治療は、組み合わせて投与するか、または既存の薬物治療（例えば、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないその他のＲＥＴキナーゼ阻害剤）のフォローアップ療法とする。本明細書に、例示的なＲＥＴキナーゼ阻害剤（例えば、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないその他のＲＥＴキナーゼ阻害剤）を記載している。一部の実施形態において、ＲＥＴキナーゼ阻害剤は、カボザンチニブ、バンデタニブ、アレクチニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ、ポナチニブ、ドビチニブ、スニチニブ、フォレチニブ（ｆｏｒｅｔｉｎｉｂ）、ＢＬＵ６６７およびＢＬＵ６８６４からなる群から選択される。
一部の実施形態において、本発明化合物およびその薬学的に許容される塩や溶媒和物は、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異（本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないＲＥＴ阻害剤、例えばアミノ酸位置８０４での置換、例えばＶ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅに対する耐性が増加する）を有すると同定された癌を治療するために有用である。
したがって、本発明は、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を治療有效量で患者に投与することを含む、癌（例えばＲＥＴ関連癌）（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴ関連癌）と診断（または同定）された患者を治療するための方法を提供する。さらに、本発明は、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物或いはその医薬組成物を治療有效量で患者（例えば、規制当局が承認した、例えばＦＤＡ承認の試験またはアッセイの使用により、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者であり、ここで、前記の試験またはアッセイは、患者または患者由来の生検サンプルにおけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全を同定するために用いられる）に投与することを含む、ＲＥＴ関連癌と同定または診断された患者を治療するための方法を提供する。
また、本発明は、必要とする患者またはＲＥＴ関連癌と同定または診断された患者（例えば、規制当局が承認した、例えばＦＤＡ承認のキットで、ＲＥＴ関連癌と同定または診断された患者であり、ここで、前記のキットは、患者または患者由来の生検サンプルにおけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全を同定するために用いられる）の癌（例えばＲＥＴ関連癌、例えば１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴ関連癌）（例えば、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で知られている任意のＲＥＴ関連癌）の治療に使用するための、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。さらに、本発明は、ＲＥＴ関連癌と同定または診断された患者（例えば、規制当局が承認した、例えばＦＤＡ承認のキットで、ＲＥＴ関連癌と同定または診断された患者であり、ここで、前記のキットは、患者または患者由来の生検サンプルにおけるＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全を同定するために用いられる）の癌（例えばＲＥＴ関連癌、例えば１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴ関連癌）（例えば、本明細書に記載されているかまたは当技術分野で知られている任意のＲＥＴ関連癌）の治療に使用するための医薬品の調製における、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
また、本明細書は、対象を治療する方法も提供する。この方法は、対象から得られたサンプルを測定することで、対象がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現またはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有するかどうかを決定することを含む。さらに、この方法は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を有すると決定された対象に、一般式（Ｉ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を治療有效量で投与することを含む。一部の実施形態において、ＲＥＴ融合体は、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ融合体およびＣＣＤＣ６－ＲＥＴ融合体から選択されてもよい。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはその発現または活性のにおける調節不全は、ＲＥＴ融合タンパク質（例えば、前記の任意のＲＥＴ融合タンパク質）の発現をもたらす遺伝子または染色体転座である。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異（例えば、前記の任意の１つまたは複数のＲＥＴ点突然変異のいずれか）である。ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異は、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｃ６３４Ｗ、Ｖ８０４ＬおよびＶ８０４Ｍから選択されるアミノ酸のうちの１つまたは複数で置換されたＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらすことができる。一部の実施形態において、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全は、１つまたは複数のＲＥＴ阻害剤耐性変異（例えば、前記の１つまたは複数のＲＥＴ阻害剤耐性変異の任意の組み合わせ）である。これらの方法の一部の実施形態は、対象に別の抗癌剤（例えば、別のＲＥＴ阻害剤、例えば一般式（Ｉ）で表われる化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないＲＥＴ阻害剤、或いは別の本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物であるＲＥＴ阻害剤）を投与することをさらに含む。。
併用療法
腫瘍医学の分野では、通常、異なる形態の治療の組み合わせを使用することで、各癌患者を治療する。腫瘍医学では、本明細書で提供される組成物に加えて、そのような併用治療または療法における他の成分は、例えば、手術、放射線療法、およびキナーゼ阻害剤、シグナル伝達阻害剤および／またはモノクローナル抗体などの化学療法剤であってもよい。したがって、本発明化合物は、癌治療のアジュバントとして使用してもよく、即ち、それらは、１種または複数種の他の治療法または治療薬（例えば、同じまたは異なるメカニズムによって作用する化学療法薬）と併用してもよい。
本明細書に記載の任意の方法の一部の実施形態において、本発明化合物（またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物）は、治療有效量の少なくとも１つの他の治療薬と併用される。前記の少なくとも１つの他の治療薬は、１種または複数種の他の治療法または治療薬（例えば化学療法薬）から選択される。他の治療薬の非限定的な例としては、他のＲＥＴ標的治療薬（即ち、他のＲＥＴキナーゼ阻害剤；本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物ではないＲＥＴ阻害剤）、受容体チロシンキナーゼを標的とした治療薬、シグナル伝達経路阻害剤、チェックポイント阻害剤、アポトーシス経路モジュレーター（例えばＯｂａｔａｃｌａｘ）；細胞毒性化学療法剤、血管新生を標的とした治療薬、免疫標的治療薬および放射線治療法が挙げられる。
一部の実施形態において、他のＲＥＴ標的治療薬は、ＲＥＴ阻害活性を示すマルチキナーゼ阻害剤である。一部の実施形態において、他のＲＥＴ標的治療性阻害剤は、ＲＥＴキナーゼに対して選択的である。例示的なＲＥＴ標的治療薬は、約１０００ｎＭ未満、約５００ｎＭ未満、約２００ｎＭ未満、約１００ｎＭ未満、約５０ｎＭ未満、約２５ｎＭ未満、約１０ｎＭ未満、または約１ｎＭ未満のＲＥＴキナーゼに対する阻害活性（ＩＣ５０）を示すことができる。
ＲＥＴ標的治療薬の非限定的な例は、アレクチニブ、アパチニブ、カボザンチニブ（ＸＬ－１８４）、ドビチニブ、レンバチニブ、モテサニブ、ニンテダニブ、ポナチニブ、レゴラフェニブ、シトラバチニブ（ｓｉｔｒａｖａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ、ソラフェニブ、バタラニブ、バンデタニブ、ＡＵＹ－９２２（５－（２，４－ジヒドロキシ－５－イソプロピルフェニル）－Ｎ－エチル－４－［４－（モルホリノメチル）フェニル］イソキサゾール－３－カルボキサミド）、ＢＬＵ６８６４、ＢＬＵ－６６７、ＤＣＣ－２１５７、ＮＶＰ－ＡＳＴ４８７（１－［４－［（４－エチルピペラジン－１－イル）メチル］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－３－［４－［６－（メチルアミノ）ピリミジン－４－イル］オキシフェニル］尿素）、ＰＺ－１、ＲＰＩ－１（１，３－ジヒドロ－５，６－二メトキシ－３－［（４－ヒドロキシフェニル）メチレン］－Ｈ－インドール－２－オン）、ＲＸＤＸ－１０５（１－（３－（６，７－ジメトキシキナゾリン－４－イル）オキシ）フェニル）－３－（５－（１，１，１－トリフルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）イソキサゾール－３－イル）尿素）、ＳＰＰ８６（１－イソプロピル－３－（フェニルエチニル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－アミン）およびＴＧ１０１２０９（Ｎ－（１，１－ジメチルエチル）－３－［［５－メチル－２－［［４－（４－メチル－１－ピペラジニル）フェニル］アミノ］－４－ピリミジニル］アミノ］ベンゼンスルホンアミド）を含む。
そして、本発明は、（ａ）本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、（ｂ）他の治療薬、および（ｃ）必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、且つ同時、別個または順次に使用される癌を治療するための医薬組成物を、必要とする患者に投与することを含む、癌の治療法を提供する。ここで、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の量および他の治療薬の量は、癌治療の面で共に有効である。
一部の実施形態において、他の治療薬は、上記の治療法または治療薬のいずれか１つを含む。ここで、前記の治療法または治療薬は、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全を有する癌における標準治療である。これらの他の治療薬は、同一または別個の剤形の一部として、同じまたは異なる投与経路および／または当業者に知られている標準的な薬学の実践に従った同じまたは異なる投与レジメンにより、１つまたは複数の用量で、一般式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物或いはその医薬組成物と共に投与してもよい。
また、本発明は、以下の（ｉ）～（ｉｖ）をさらに提供する。（ｉ）必要とする患者における癌（例えば、ＲＥＴ関連癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴ関連癌））を治療するための医薬の組み合わせ（（ａ）本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、（ｂ）少なくとも１つの他の治療薬（例えば本明細書に記載されているまたは当技術分野で知られている任意の例示的な他の治療薬）、および（ｃ）必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、且つ同時、別個または順次に使用される癌を治療するための医薬の組み合わせであり、ここで、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の量および他の治療薬の量は、癌治療の面で共に有効である）；（ｉｉ）このような組み合わせを含む医薬組成物；（ｉｉｉ）癌を治療するための医薬品の調製における、このような組み合わせの使用；および（ｉｖ）同時、別個または順次に使用するための組み合わせ製剤としてこのような組み合わせを含む市販のパッケージまたは製品；必要とする患者における癌を治療する方法にも関する。
本明細書において、「医薬の組み合わせ」という用語は、複数の有効成分の混合または組み合わせからなり、且つ有効成分の固定および非固定の組み合わせを含む医薬治療法を指す。「固定の組み合わせ」という用語は、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および少なくとも１つの他の治療薬（例えば、化学療法薬）が、単一の組成物または投与量で同時に患者に投与されることを意味する。「非固定の組み合わせ」という用語は、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および少なくとも１つの他の治療薬（例えば、化学療法薬）が、異なる間隔時間制限で、同時、並行または順次に必要とする患者に投与されるように、別個の組成物または投薬量として調製されることを意味する。ここで、このような投与は、患者の体内に、有効レベルの２つ以上の化合物を提供する。これらは、例えば３つ以上の有効成分の投与のようなカクテル療法にも適用される。
そして、本発明は、必要とする患者に医薬の組み合わせを投与することを含む、癌（例えば、ＲＥＴ関連癌（例えば、１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を含むＲＥＴ関連癌））を治療する方法を提供する。ここで、前記の医薬の組み合わせは、（ａ）本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物、（ｂ）他の治療薬、および（ｃ）必要に応じて少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含み、且つ同時、別個または順次に使用され、癌を治療する。また、他の治療薬、および本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の量は、癌治療の面で共に有効である。一実施形態において、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および他の治療薬は、別々の投薬量で同時に投与される。一実施形態において、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および他の治療薬は、別々の投与量として、任意の順序、併用療法の有効量（例えば、毎日または断続的な投与量）で投与される。一実施形態において、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物および他の治療薬は、組み合わせの投与量として同時に投与される。
また、本発明は、本発明化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物或いはその医薬組成物を治療有效量で患者に投与すること含む、必要とする患者におけるＲＥＴによって媒介される疾患または病症（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全、例えば１つまたは複数のＲＥＴ阻害剤耐性変異）を治療する方法を提供する。ＲＥＴによって媒介される疾患または病症（例えば、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全、例えば１つまたは複数のＲＥＴ阻害剤耐性変異）は、ＲＥＴの発現または活性に直接的または間接的に関連する（過剰発現および／または異常な活性レベルを含む）任意の疾患、障害または病症を含んでもよい。一実施形態において、前記の疾患は癌（例えばＲＥＴ関連癌）である。一実施形態において、癌は、前記の任意の癌またはＲＥＴ関連癌である。
実施例
以下、特定的な実施形態によって本発明をさらに説明する。これらの実施例は、本発明を説明するためのみに使用され、本発明の範囲を限定するものではないことを理解しべきである。以下の実施例において、特定の条件を明記しない実験方法は、一般に、通常の条件または製造業者が推奨する条件に従う。特に明記しない限り、部およびパーセンテージは、重量部および重量パーセントである。
本発明で使用される略語は、以下の表２に示す。
表２
Figure 2022515335000042


中間体Ｐ１：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000043
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000044
工程１ ４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９２ｍｇ）を、６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．５ｇ）、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（２．４９ｇ）および炭酸ナトリウム（３．１５ｇ）のジオキサン（３３ｍＬ）と水（１５ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、フィルターケーキを、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して２．３ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
工程２ ４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
室温下で三塩化アルミニウム（４．０６ｇ）を４－メトキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．３ｇ）の無水ＤＣＥ（４４ｍＬ）に加え、還流下で一晩反応させ。室温に冷却した後、ＤＣＥ（２５ｍＬ）で反応系を希釈し、反応を水（２５ｍＬ×２）でクエンチした。室温で３ｈｒｓ撹拌した。固体を濾過し、４０℃、真空で乾燥させ、１．５ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４０．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ ３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフラート
Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．４６ｇ）を、４－ヒドロキシ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（１．５ｇ）およびＤＩＰＥＡ（２．１８ｍＬ）のＤＭＡ（１２．５ｍＬ）に加え、室温で反応を２ｈｒｓ撹拌した。水（１５０ｍＬ）に注ぎ、反応をクエンチし、固体を濾過し、水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。固体をＤＣＭ（１５０ｍＬ）溶液に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０％）によって精製して濃縮し、２．１ｇの土灰色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．６６（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
工程４ ４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１５５．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を、３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフラート（１．００ｇ，２．７０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（９０２ｍｇ，４．０４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７０７ｍｇ，６．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２６ｍＬ）と水（３．４ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、９０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、水（２５ｍＬ）を添加し、３ｈｒｓ十分に撹拌し、固体を濾過し、水（１０ｍＬ×３）および冷ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空で乾燥させ、７４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：８７％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１９．１（Ｍ＋１）＋。
工程５ ３－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
室温で、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ，５．６５ｍｍｏｌ）を、４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）および６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（３７４ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０％）によって精製して８００ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：８５．４％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４９７．２ （Ｍ＋１）＋。
工程６ ４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、３－（５－（３－シアノ－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で３ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、アンモニア・メタノール溶液でｐＨを塩基性に調整し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２％）によって精製して４２５ｍｇの白色固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９７．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｐ２：４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000045
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000046
工程１ １－（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールの合成
室温で、重水素化されたヨウ化メチル（２８．３８ｍｍｏｌ，１．７７ｍＬ）を、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（５ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．１１ｇ，３１．１１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）に加え、室温で反応を３ｈｒｓ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で反応を希釈し、水（１００ｍＬ×３）および飽和食塩水（１００ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、４．０ｇの淡黄色の固体を得た。収率：６８．２２％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）： δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），１．３１（ｓ，１２Ｈ）．
工程２ ４－メトキシ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６００ｍｇ，４．７３ｍｍｏｌ）を、６－ブロモ－４－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．９６ｇ，１５．７８ｍｍｏｌ）、１－（メチル－ｄ３）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．００ｇ，１８．９４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（５．００ｇ，４７．３４ｍｍｏｌ）のジオキサン（５２ｍＬ）と水（２２ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、室温で２ｈｒｓ激しく撹拌した。固体を濾過し、水（１００ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１５ｍＬ×３）でそれぞれ洗浄し、真空で乾燥させ、３．３ｇ淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５７．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ ４－ヒドロキシ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
室温で、三塩化アルミニウム（５．１２ｇ）を、４－メトキシ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（３．３ｇ）の無水ＤＣＥ（６６ｍＬ）に加え、還流下で一晩反応させた。室温に冷却した後、ＤＣＥ（６０ｍＬ）を添加して反応系を希釈し、水（２５ｍＬ×２）で反応をクエンチした。室温で、３ｈｒｓ撹拌し、固体を濾過し、４０℃、真空で乾燥させ、２．８７ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２４３．１（Ｍ＋１）＋。
工程４ ３－シアノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフラート
Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（４．７１ｇ）を、４－ヒドロキシ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（２．８７ｇ，１１．２１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．１７ｍＬ）のＤＭＡ（２５ｍＬ）に加え、室温で反応を２ｈｒｓ撹拌した。水（３００ｍＬ）に注ぎ、反応をクエンチし、固体を濾過し、水（５０ｍＬ×３）で洗浄した。固体をＤＣＭ（２５０ｍＬ）溶液に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５０％）によって精製して濃縮し、２．４ｇの土灰色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．２（Ｍ＋１）＋。
工程５ ４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、３－シアノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフラート（１．２ｇ，３．２０ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１．０８ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７０ｇ，１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（３２ｍＬ）と水（８ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、９０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、水（３０ｍＬ）を添加して３ｈｒｓ十分に撹拌し、固体を濾過し、水（１０ｍＬ×３）および冷ＭＴＢＥ（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空で乾燥させ、７５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７２．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３２２．１（Ｍ＋１）＋。
工程６ ３－（５－（３－シアノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
室温で、Ｋ２ＣＯ３（１．２４ｇ，９．００ｍｍｏｌ）を、４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５８０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）および６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（３８０ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（９ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回洗浄した。有機層を合わせ、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、７００ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７７．９％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５００．２（Ｍ＋１）＋。
工程７ ４－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、３－（５－（３－シアノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７００ｍｇ，１．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に加え、室温で３ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、アンモニア・メタノール溶液でｐＨを塩基性に調整し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１２％）によって精製して、５６０ｍｇの白色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４００．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｐ３：（Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
Figure 2022515335000047
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000048
工程１ ４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
窒素ガス保護下で、無水三塩化アルミニウム（９５０ｍｇ，７．１５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－６－メトキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（６００ｍｇ，２．３８ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＥ（１０ｍＬ）に加え、７５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、１００ｍＬのテトラヒドロフランで反応液を希釈した後、反応系を硫酸ナトリウム十水和物（１０ｅｑ）でクエンチした。室温で８ｈｒｓ撹拌した後、濾過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ（２ｍＬ）でスラリー化し、一晩精製し、固体を濾過し、冷ＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、５４０ｍｇの固体を得た。収率：９５．７％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２３５．９（Ｍ－１）－。
工程２ （Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（２．２ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（５４０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（ブロモメチル）－４－モルホリンカルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６３０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＡ（４ｍＬ）溶液に加え、６０℃、窒素ガス保護下で、一晩反応した。室温に冷却し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で反応系を希釈し、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ×３）および飽和食塩水（２５ｍＬ×２）でそれぞれ洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し、濃縮物をＭＴＢＥ（２ｍＬ）スラリー化して精製し、固体を濾過し、冷ＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、６３０ｍｇの固体を得た。収率：６４．２％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３７．２ （Ｍ＋１）＋。
工程３ （Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１００ｍｇ）を、（Ｒ）－２－（（（４－ブロモ－３－シアノピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５１０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．９７ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（５８０ｍｇ，５．９２ｍｍｏｌ）の無水ジオキサン（１２ｍＬ）に加え、窒素ガス保護下、８０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で反応系を希釈し、シリカゲルクロマトグラフィーで濾過し、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、濃縮物をｎ－ペンタン（５０ｍＬ）でスラリー化して精製し、固体を濾過し、真空で乾燥させ、４００ｍｇの固体を得た。これを精製せずにそのまま次の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４８５．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｐ４：４－ブロモ－６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000049
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000050
室温で、Ｋ２ＣＯ３（２．２ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）を、４－ブロモ－６－ヒドロキシピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル（７２０ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）およびジメチルエチレンオキシド（２．２ｇ，３０．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に加え、６０℃、窒素ガス保護下、封管で８ｈｒｓ反応させた。８０℃に昇温し、一晩反応させた。室温に冷却し、５０ｍＬの水を添加して１ｈｒ撹拌し、固体を濾過し、冷ＭＴＢＥ（１ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、８００ｍｇの固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１０．０（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ１：５－（クロロメチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン
Figure 2022515335000051
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000052
工程１ ６－クロロニコチン酸（メチル－ｄ３）の合成
氷浴で、塩化オキサリル（４．９０ｇ）および２滴のＤＭＦを、６－クロロニコチン酸（５ｇ）の無水ＤＣＭ（７５ｍＬ）に加え、室温で反応を２４ｈｒｓ撹拌した。反応液を加圧して濃縮し、無水ＤＣＭ（３５ｍＬ）を添加した。氷浴で重メタノール（５ｍＬ）を添加し、自然昇温し、さらに３０ｍｉｎ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、ＭＴＢＥで希釈し、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０％）によって精製して、５．３４ｇの淡黄色の固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ９．０４－８．９６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．５Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２ ６－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（メチル－ｄ３）の合成
氷浴で、ＮａＨ（１．６２ｇ，６０％）を数回分けて重メタノール（１．３４ｇ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に加え、室温で反応を１ｈｒｓ撹拌し後、さらに氷浴で６－クロロニコチン酸（メチル－ｄ３）（５．３ｇ）を反応系に加え、室温で４ｈｒｓ反応させた。水で反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０％）によって精製して、４．５ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１７４．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ 化合物（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メタノールの合成
氷浴で、水素化アルミニウムリチウム（４０２ｍｇ）を、６－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（メチル－ｄ３）（１．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。硫酸ナトリウム十水和物で反応をクエンチし、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加し、４ｈｒｓ十分に撹拌し濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０％）によって精製して、８４０ｍｇの淡黄色の油を得た。液体収率：７２．９％．ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４３．１（Ｍ＋１）＋。
工程４ ５－（クロロメチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジンの合成
氷浴で、ＭｓＣｌ（１．０２ｇ）を、（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メタノール（８４０ｍｇ）のＴＥＡ（１．１９ｇ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１６％）によって精製して、８００ｍｇの淡黄色の油を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６１．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）．
中間体Ｒ２：５－（クロロメチル－ｄ２）－２－メトキシピリジン
Figure 2022515335000053
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000054
工程１ （６－メトキシピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オールの合成
氷浴で、テトラ重水素アルミニウムリチウム（１．００ｇ）を、６－メトキシニコチン酸メチル（３．７８ｇ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。硫酸ナトリウム十水和物で反応をクエンチし、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を添加し、４ｈｒｓ十分に撹拌し濾過し、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０％）によって精製して、１．５６ｇの淡黄色の油を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４２．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ 化合物５－（クロロメチル－ｄ２）－２－メトキシピリジンの合成
氷浴で、ＭｓＣｌ（１．５２ｇ，１３．２７ｍｍｏｌ）を、（６－メトキシピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オール（１．５６ｇ，１１．０６）のＴＥＡ（１．６８ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（４０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１６％）によって精製して、１．２ｇの淡黄色の油を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）： ｍ／ｚ ＝１６３．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．１７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）．
中間体Ｒ３：５－（クロロメチル－ｄ２）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン
Figure 2022515335000055
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000056
工程１ （６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オールの合成
氷浴で、テトラ重水素アルミニウムリチウム（４４４ｍｇ）を、６－（メトキシ－ｄ３）ニコチン酸（メチル－ｄ３）（１．５ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。硫酸ナトリウム十水和物で反応をクエンチし、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）を添加し、４ｈｒｓ十分に撹拌して、濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝４０％）によって精製して、６７０ｍｇの淡黄色の油を得た。液体収率：５８．２％． ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１４５．１（Ｍ＋１）＋．
工程２ ５－（クロロメチル－ｄ２）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジンの合成
氷浴で、ＭｓＣｌ（８０３ｍｇ）を、（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メタン－ｄ２－オール（６７０ｍｇ）のＴＥＡ（９４０ｍｇ）の無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）に加え、室温で一晩反応させた。水で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１６％）によって精製して、５６０ｍｇの淡黄色の油を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１６３．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２２－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ）．
中間体Ｒ４：３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000057
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000058
工程１ ３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
室温で、Ｋ２ＣＯ３を、２，５－ジクロロピラジン（２．６０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）および６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（３．１０ｇ，１５．６６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯに加え、８５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１５－３０％）によって精製して、４．０ｇの淡黄色の固体を得た。収率：６２．８３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１３．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ ３－（５－クロロピラジン－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、室温で４ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調整し、ＤＣＭで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、１．３４ｇの淡黄色の固体を得た。収率：８６．５％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ ３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ）を、３－（５－クロロピラジン－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５００ｍｇ，）および５－（クロロメチル－ｄ２）－２－メトキシピリジン（４０５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、９０℃で反応を５ｈｒｓ撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、６００ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ５：３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000059
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000060
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ）を、３－（５－クロロピラジン－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（２９５ｍｇ）および５－（クロロメチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（２４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９０℃で反応を５ｈｒｓ撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、３２０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋１）＋．
中間体Ｒ６：３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000061
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000062
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ）を、３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（３５９ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル－ｄ２）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（３００ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、４００ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３７．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ７：６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000063
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000064
工程１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
室温で、Ｋ２ＣＯ３を、５－ブロモ－２－フルオロピリジン（９１９ｍｇ，５．２２ｍｍｏｌ）および６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．００ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に加え、９０℃で反応を２４ｈｒｓ撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０％）によって精製して、１．６ｇの淡黄色の固体を得た。収率：８６．８％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３５４．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ，４．２５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）に加え、室温で４ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、１．０５ｇの淡黄色の固体を得た。収率：９７．６％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２５４．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル－ｄ２）－２－メトキシピリジン（４００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に加え、９０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、５４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７１．６％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７７．０（Ｍ＋１）＋。
工程４ ６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１１５ｍｍｏｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５４０ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（１．１０ｇ，４．２９ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（４２９ｍｇ，４．２９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１６ｍＬ）溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、２５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：４１．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２５．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ８：６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000065
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000066
工程１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（４００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に加え、９０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、４７０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：６２．３％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７８．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ ６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１００ｍｇ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（４７０ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（９５０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３７０ｍｇ，３．７３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、フィルターケーキを、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、２７０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：５１．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２６．２（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ９：６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000067
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000068
工程１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（（１．３０ｇ，４．００ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）および５－（クロロメチル－ｄ２）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（４００ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（８ｍＬ）に加え、９０℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、４５０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７０．６％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３８０．１（Ｍ＋１）＋。
工程２ ６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（１００ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（４５０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（９００ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３５０ｍｇ，３．５５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１５ｍＬ）溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、２３６ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：４６．７％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２８．１（Ｍ＋１）＋。
中間体Ｒ１０：６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
Figure 2022515335000069
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000070
工程１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
氷浴で、数滴の酢酸を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．０５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコチンアルデヒド（５９４ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に滴下し、室温で反応を３０ｍｉｎ撹拌し、氷浴でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２５ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、１．１５ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２ ６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．０５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（２．１３ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８２５ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８ｍＬ）溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、８４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７１．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．４（Ｍ＋１）＋。
実施例１ ４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000071
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000072
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（３９２ｍｇ）を、中間体Ｐ１（１６０ｍｇ，６０％）および中間体Ｒ１（７６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、６８ｍｇの白色の固体を得た。純度：９９．３６％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．４（Ｍ＋１）＋。
実施例２ ４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000073
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000074
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ１（２００ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ，６０％）および中間体Ｒ２（１００ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、９０ｍｇの白色の固体を得た。純度：９９．７４％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２０．４（Ｍ＋１）＋。
実施例３ ４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000075
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000076
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（５９２ｍｇ）を、中間体Ｐ１（１６０ｍｇ，６０％）および中間体Ｒ３（８０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、４０ｍｇの白色の固体を得た。純度：９８．８４％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋１）＋。
実施例４ ４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000077
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000078
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ２（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）および中間体Ｒ１（３８ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、６３ｍｇの白色の固体を得た。収率：６０．２％，純度：９８．５１％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２４．４（Ｍ＋１）＋。
実施例５ ４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000079
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000080
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．６ｇ，３．００ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ２（４００ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ，純度３０％）および中間体Ｒ２（１６０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、５０ｍｇの白色の固体を得た。純度：９９．２９％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２３．４（Ｍ＋１）＋。
実施例６ ４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000081
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000082
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を、中間体Ｐ２（８０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および中間体Ｒ３（４０ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に加え、９５℃で反応を一晩撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、３３ｍｇの白色の固体を得た。収率：３１．５％，純度：９８．９５％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２６．４（Ｍ＋１）＋。
実施例７ ４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000083
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000084
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）２（３７ｍｇ）およびＸ－ｐｈｏｓ（３８ｍｇ）を、中間体Ｒ１０（２０４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、３－シアノ－６－（１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－４－イルトリフラート（１５０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２１６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合溶媒に加え、窒素ガス保護下、８５℃で反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、１４０ｍｇの白色の固体を得た。純度：９３．９９％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２１．４（Ｍ＋１）＋。
実施例８ ４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000085
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000086
工程１ （２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（２０ｍｇ）を、中間体Ｒ４（８０ｍｇ）、中間体Ｐ３（１００ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（１２７ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、４５ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５６．４（Ｍ＋１）＋。
工程２ ４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４５ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、アンモニア・メタノール溶液でｐＨを塩基性に調整し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、３０ｍｇの灰色の固体を得た。純度：９６．４５％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５６．４（Ｍ＋１）＋。
実施例９ ４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000087
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000088
工程１ （２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ）を、中間体Ｒ５（１２０ｍｇ）、中間体Ｐ３（１５０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄し、フィルターケーキを、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、６０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５７．３（Ｍ＋１）＋。
工程２ ４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６０ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、アンモニア・メタノール溶液でｐＨを塩基性に調整し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、３６ｍｇの灰色の固体を得た。純度：９８．００％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５７．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１０ ４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000089
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000090
工程１ （２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
窒素ガス保護下で、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３５ｍｇ）およびＸ－Ｐｈｏｓ（３５ｍｇ）を、中間体Ｒ６（１２０ｍｇ）、中間体Ｐ３（１５０ｍｇ）およびＫ３ＰＯ４（２２０ｍｇ）のジオキサン（２ｍＬ）と水（０．５ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃、封管で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、９８ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝６５９．３（Ｍ＋１）＋。
工程２ ４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）－６－（（（Ｒ）－モルホリン－２－イル）メトキシ））ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリルの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１ｍＬ）を、（２Ｒ）－２－（（（３－シアノ－４－（５－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピラジン－２－イル）ピラゾール［１，５－ａ］ピリジン－６－イル）オキシ）メチル）モルホリン－４－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（９８ｍｇ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に加え、室温で２ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、アンモニア・メタノール溶液でｐＨを塩基性に調整し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、３５ｍｇの灰色の固体を得た。純度：９７．９２％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５５９．２（Ｍ＋１）＋。
実施例１１ ６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000091
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000092
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｒ７（２５０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｐ４（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８５℃で反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、１１０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：４３．５％。純度：９６．６１％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５４（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１２ ６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000093
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000094
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｒ８（２７０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｐ４（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８５℃で反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、７０ｍｇの淡黄色の固体を得た。純度：９６．８３％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５２９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ （５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．６９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４８－８．３６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８６－６．７２（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６１－３．４６（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５７（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
実施例１３ ６－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－４－（６－（６－（（６－（メトキシ－ｄ３）ピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボニトリル
Figure 2022515335000095
 以下の経路で合成した。
Figure 2022515335000096
窒素ガス保護下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を、中間体Ｒ９（２３６ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）、中間体Ｐ４（１５０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジオキサン（９ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８５℃で反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＤＣＭでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、１２０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：４７．２％。純度：９６．１２％（ＨＰＬＣ）。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ） δ ８．７０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８５－６．７１（ｍ，２Ｈ），４．７４（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．７９－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．５１－２．５１（ｍ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）．
生物活性試験
（１）代謝安定性の評価
ミクロソーム実験：ヒト肝臓ミクロソーム（ＨＬＭ）：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；ラット肝臓ミクロソーム（ＲＬＭ）：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；マウス肝臓ミクロソーム（ＭＬＭ）：０．５ｍｇ／ｍＬ，Ｘｅｎｏｔｅｃｈ；補酵素（ＮＡＤＰＨ／ＮＡＤＨ）：１ｍＭ，Ｓｉｇｍａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ；塩化マグネシウム：５ｍＭ、１００ｍＭのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）。
ストック溶液の調製：一定量の実施例化合物および対照化合物の粉末を正確に秤量し、それぞれＤＭＳＯで５ｍＭに溶解した。
リン酸塩緩衝液（１００ｍＭ，ｐＨ７．４）の調製：予め用意された０．５Ｍのリン酸二水素カリウム１５０ｍＬと０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液７００ｍＬとを混合し、更に０．５Ｍのリン酸水素二カリウム溶液で混合液のｐＨ値を７．４に調整し、使用前に超純水で５倍に希釈し、塩化マグネシウムを加えて、リン酸カリウム１００ｍＭ、塩化マグネシウム３．３ｍＭを含む、ｐＨが７．４であるリン酸塩緩衝液（１００ｍＭ）を得た。
ＮＡＤＰＨ再生系溶液（６．５ｍＭのＮＡＤＰ、１６．５ｍＭのＧ－６－Ｐ、３Ｕ／ｍＬのＧ－６－ＰＤ、３．３ｍＭの塩化マグネシウムを含む）を調製し、使用前に湿った氷上に置いた。
停止液の調製：５０ｎｇ／ｍＬの塩酸プロプラノロールと２００ｎｇ／ｍＬのトルブタミド（内部標準）を含むアセトニトリル溶液。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ヒト肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、ＳＤラット肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。２５０５７．５μＬのリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４）を５０ｍＬの遠心管に入れ、マウス肝臓ミクロソームをそれぞれ８１２．５μＬ添加し、均一に混合して、タンパク質濃度が０．６２５ｍｇ／ｍＬの肝臓ミクロソーム希釈液を得た。
サンプルのインキュベーション：対応する化合物のストック溶液を、７０％アセトニトリルを含む水溶液でそれぞれ０．２５ｍＭに希釈し、作業溶液として使用した。３９８μＬのヒト肝臓ミクロソームまたはラット肝臓ミクロソームまたはマウス肝臓ミクロソームの希釈液を９６ウェルのインキュベーションプレート（Ｎ＝２）にそれぞれ加え、０．２５ｍＭの作業溶液２μＬにそれぞれ添加して均一に混合した。
代謝安定性アッセイ：予め冷却された停止液３００μＬを９６ウェルのディープウェルプレートの各ウェルに添加し、氷上に置いて停止プレートとした。９６ウェルのインキュベーションプレートおよびＮＡＤＰＨ再生系を３７℃の水浴に置いて、１００ｒｐｍで振とうし、５分間プレインキュベートした。インキュベーションプレートの各ウェルから８０μＬのインキュベーション溶液を取出し、停止プレートに加え、均一に混合し、ＮＡＤＰＨ再生系溶液２０μＬを補充して０分間サンプルとした。インキュベーションプレートの各ウェルに８０μＬのＮＡＤＰＨ再生系溶液を更に添加し、反応を開始し、時間を計り始めた。対応する化合物の反応濃度は１μＭで、タンパク濃度は０．５ｍｇ／ｍＬである。反応の１０分間、３０分間、９０分間に、それぞれ１００μＬの反応液を採取し、停止プレートに加え、３分間ボルテックス操作を行い、反応を停止させた。５０００×ｇ、４℃の条件下で停止プレートを１０分間遠心分離した。予め１００μＬの蒸留水を入れた９６ウェルプレートに、１００μＬの上清を加え、均一に混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを用いてサンプルを分析した。
データ分析：ＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムによって対応する化合物および内部標準のピーク面積を検出し、化合物と内部標準のピーク面積の比を計算した。時間に対する化合物残存量の百分率の自然対数をプロットすることによって、傾きを測定して、以下の式に従ってｔ１／２及びＣＬｉｎｔを計算した。ここで、Ｖ／Ｍは１／タンパク質濃度に等しい。
Figure 2022515335000097
 ｔ１／２（ｍｉｎ）；ＣＬｉｎｔ（μＬ／ｍｉｎ／ｍｇ）
上記のインビトロ安定性アッセイで本発明化合物を試験した結果、本発明化合物が優れた代謝安定性を有することを見出した。肝臓ミクロソーム実験における代表的な実施例の結果を以下の表３にまとめる。
表３
Figure 2022515335000098


（２）ラットにおける薬物動態実験
６匹のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（オス、７－８週齢、体重約２１０ｇ）を２グループに分け、各グループ３匹ずつ、それぞれに、経静脈または経口（経口１０ｍｇ／ｋｇ）で単回投与量の化合物を投与し、その薬物動態学の差異を比較した。
標準飼料でラットを飼育し、水を与えた。試験の１６時間前から絶食させた。薬物をＰＥＧ４００およびジメチルスルホキシドで溶解した。投与した後の０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間および２４時間の時点で眼窩採血を行った。
ラットにエーテルを吸入させて一時麻酔を行い、眼窩から３００μＬの血液サンプルを採取して試験管に入れた。試験管中には１％のヘパリン塩溶液３０μＬがある。使用前に、試験管を６０℃で一晩乾燥させた。最後の時点の血液サンプルの採取が完了した後、エーテルで麻酔した後にラットを殺処分した。
血液サンプルを採取した直後に、穏やかに試験管を少なくとも５回転倒させ、十分に混合し、氷上に置いた。血液サンプルを４℃、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して、赤血球と血漿を分離した。１００μＬの血漿をピペットで清潔なプラスチック遠心管に入れ、化合物の名称と時点を表記した。分析まで血漿を－８０℃で保存した。血漿中の本発明の化合物濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより測定した。薬物動態パラメーターは、異なる時点における各動物の血中濃度に基づいて計算した。
実験は、本発明の化合物が動物の体内でより優れた薬物動態特性を有し、したがってより優れた薬力学および治療効果を有することを示す。
（３）キナーゼ抑制作用
試薬および材料：Ｒｅｔ ｗｔ （Ｃａｒｎａ、カタログ番号０８－１５９－１０μｇ）、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）、Ａｃｔｉｖｅ（Ｓｉｇｎａｌｃｈｅｍ、カタログ番号Ｒ０２－１２ＧＧ）、ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ、カタログ番号６２ＴＫ０ＰＥＣ）、ＣＥＰ－３２４９６（ＭＣＥ、カタログ番号ＨＹ－１５２００）、ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ａ７６９９）、ＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ８４１８－１Ｌ）、ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｄ０６３２）、ＭｇＣｌ２（Ｓｉｇｍａ、カタログ番号Ｍ１０２８）、３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ、カタログ番号Ｐ－０５５２５－ＢＣ）。
具体的な実験法：
化合物の調製：試験化合物をＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭのストック溶液を調製した。次に、ＤＭＳＯによって３倍の勾配で１０回希釈した。医薬品を添加する場合、緩衝液で１０倍希釈した。
Ｒｅｔ ｗｔおよびＲＥＴ Ｖ８０４Ｍキナーゼアッセイ：５×キナーゼ緩衝液Ａで、Ｒｅｔ ｗｔまたはＲＥＴ Ｖ８０４Ｍキナーゼを、異なる濃度を事前に希釈した化合物と１０分間混合した。実験は、濃度ごとに２回ずつ行った。対応する基質およびＡＴＰを加え、室温で２０分間反応させた（陰性対照と陽性対照の両方を設置し、陰性対照はブランク対照であり、陽性対照はＣＥＰ－３２４９６である）。反応が完了した後に、検出試薬（ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット内の試薬）を添加し、室温で３０分間インキュベートした後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ＥＬＩＳＡリーダーを使用して、異なる濃度の本発明化合物の存在下で酵素活性を検出し、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性を算出した。Ｇｒａｐｈｐａｄ ５．０ソフトウェアによって、酵素活性に対する異なる濃度の化合物の阻害活性をフィットさせ、ＩＣ５０値を算出した。
上記のキナーゼ阻害実験で本発明化合物を試験した結果、本発明化合物がＲｅｔ ｗｔおよびＲＥＴ Ｖ８０４Ｍに対する強い活性を示すことを見出した。代表的な実施例化合物の結果を以下の表４にまとめた。
表４
Figure 2022515335000099


（４）細胞毒性アッセイ
Ｂａ／Ｆ３ ｐａｒｅｎｔａｌ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＶ８０４Ｍの細胞生存率に対する実施例化合物の阻害効果を試験した。
試薬および材料：ウシ胎児血清ＦＢＳ（ＧＩＢＣＯ、カタログ番号１００９９１４１）、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｃａｔ＃Ｇ７５７２）、９６ウェル透明平底黒色壁プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）、Ｃａｔ＃３６０３）。
実験方法：
細胞培養および接種：
１．対数増殖期の細胞を回収し、血小板カウンターを使用してカウントした。トリパンブルー排除法をで細胞生存率を検出し、細胞生存率が９０％以上であることを確保した。
２．細胞濃度を３０００細胞／ウェルに調整し、９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートにそれぞれ添加した。
３．９６ウェルプレートの細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件で一晩インキュベートした。
医薬の希釈および投与：
１．最高濃度１０μＭの１０倍薬液を調製し、３．１６倍で９個の濃度に希釈し、細胞を接種した９６ウェルプレートの各ウェルに１０μＬの薬液を添加した。実験は、濃度ごとに３回ずつ行った。
２．医薬を添加した９６ウェルプレート中の細胞を３７℃、５％ＣＯ２、９５％湿度の条件でさらに７２時間インキュベートした後、ＣＴＧ分析を行った。
終点の読み取り：
１．ＣＴＧ試薬を解凍し、細胞プレートを室温で３０分間平衡化した。
２．等量（１０μＬ）のＣＴＧ溶液を各ウェルに加えた。
３．オービタルシェーカーでプレートを５分間振動させ、細胞を溶解した。
４．発光シグナルを安定させるために、セルプレートを室温で２０分間置いた。
５．発光値を読み取った。
データ処理
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０ソフトウェアを使用してデータを分析し、非線形Ｓ曲線回帰でデータをフィットさせて用量－反応曲線を取得し、ＩＣ５０値を算出した。
細胞生存率（％）＝（Ｌｕｍ試験薬剤－Ｌｕｍ培地対照）／（Ｌｕｍ細胞対照－Ｌｕｍ培地対照）×１００％。
上記の細胞毒性アッセイで本発明化合物を試験した結果、本発明化合物は、細胞株Ｂａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴおよびＢａ／Ｆ３ ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴＶ８０４Ｍに対して強力な活性を有し、Ｂａ／Ｆ３ ｐａｒｅｎｔａｌよりも優れた選択性を有することを見出した。癌細胞のインビトロ増殖に対する代表的な実施例化合物の阻害効果の結果を以下の表５にまとめる。
表５
Figure 2022515335000100


上記の内容は、特定の好ましい実施形態を参照して本発明に対するさらなる詳細な説明であるが、本発明の実施形態はこれらの記載に限定されない。当業者にとって明らかであるように、本発明の精神から逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは、すべてが本発明の保護範囲内にあるとみなされるべきである。
一部の実施形態において、ＹはＣＨまたはＮから選択され、さらに、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；別の一部の実施形態において、ＹはＣＨ、Ｎ、ＣＤ、ＣＦまたはＣＣＦ３から選択され；別の一部の実施形態において、ＹはＣＨであり；別の一部の実施形態において、ＹはＮである。
工程２ ３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
氷浴で、ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２．３ｇ，７．３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に加え、室温で４ｈｒｓ反応させた。減圧下で反応液を濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性ｐＨに調整し、ＤＣＭで３回抽出し、飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０％）によって精製して、１．３４ｇの淡黄色の固体を得た。収率：８６．５％。ＬＣ－ＭＳ （ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２１１．１（Ｍ＋１）＋。
工程３ ３－（５－クロロピラジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル－ｄ２）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ）を、３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（５００ｍｇ，）および５－（クロロメチル－ｄ２）－２－メトキシピリジン（４０５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、９０℃で反応を５ｈｒｓ撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、６００ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３４．１（Ｍ＋１）＋。
室温で、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５５ｇ）を、３－（５－クロロピラジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（２９５ｍｇ）および５－（クロロメチル）－２－（メトキシ－ｄ３）ピリジン（２４０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加え、９０℃で反応を５ｈｒｓ撹拌した。室温に冷却し、Ｈ２Ｏで反応系を希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、３２０ｍｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３５．１（Ｍ＋１）＋．
工程１ ３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
氷浴で、数滴の酢酸を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．０５ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）および６－メトキシニコチンアルデヒド（５９４ｍｇ，４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭ（２５ｍＬ）に滴下し、室温で反応を３０ｍｉｎ撹拌し、氷浴でＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．２５ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応を一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応をクエンチし、水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を合わせ、減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝６％）によって精製して、１．１５ｇの淡黄色の固体を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７５．１（Ｍ＋１）＋，１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６６－７．５７（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，６．８Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）．
工程２ ６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタンの合成
窒素ガス保護下で、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）ＤＣＭ（２２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を、３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（１．０５ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）、Ｂ２（Ｐｉｎ）２（２．１３ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（８２５ｍｇ，８．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２８ｍＬ）溶媒に加えた。窒素ガス保護下、８０℃で一晩反応させた。室温に冷却し、珪藻土で濾過し、ＥｔＯＡｃでフィルターケーキを洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、濃縮液をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５％）によって精製して、８４０ｍｇの淡黄色の固体を得た。収率：７１．１％。ＬＣ－ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４２３．４（Ｍ＋１）＋。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物であって、
    Figure 2022515335000101
     ここで、
    Ｙは、ＣＨまたはＮから選択され、さらに、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルによって置換されていてもよく；
    Ｗは、ＣＲ９Ｒ１０から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５、Ｙ６、Ｙ７およびＹ８は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲンまたはトリフルオロメチルから選択され；
    Ｘは、ＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
    Ｚは、
    Figure 2022515335000102
     から選択され、さらに、１、２、３、４、５、６、７、８または９個の重水素によって置換されていてもよく；
    ＊は、母核に接続された結合を表し；
    追加の条件は、前記化合物が少なくても１個の重水素原子を含むことである、
    式（Ｉ）で表われる化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  2. 式（ＩＩ－Ａ）で表われる化合物であって、
    Figure 2022515335000103
     ここで、
    Ｗが、ＣＲ９Ｒ１０から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
    Ｘ１およびＸ２が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
    追加の条件は、前記の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
    好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；
    好ましくは、Ｘ１がＣＤ３であり；
    好ましくは、Ｘ２がＣＤ３であり；
    好ましくは、Ｒ１およびＲ２が重水素であり；
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  3. 式（ＩＩ－Ｂ）で表われる化合物であって、
    Figure 2022515335000104
     ここで、
    ＷがＣＲ９Ｒ１０から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
    ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
    追加の条件は、前記の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
    好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；
    好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり；
    好ましくは、ＸがＣＤ３であり；
    好ましくは、Ｒ１およびＲ２が重水素であり；
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  4. 式（ＩＩ－Ｂ－ａ）で表われる化合物であって、
    Figure 2022515335000105
     ここで、
    ＷがＣＲ９Ｒ１０から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
    ＸがＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
    追加の条件は、前記の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
    好ましくは、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；
    好ましくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９が水素であり；
    好ましくは、ＸがＣＤ３であり；
    好ましくは、Ｒ１およびＲ２が重水素であり；
    請求項３に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  5. 式（ＩＩ－Ｃ）で表われる化合物であって、：
    Figure 2022515335000106
     ここで、
    ＷがＣＲ９Ｒ１０から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ２０およびＲ２１が、それぞれ独立して水素または重水素から選択され；
    Ｘ、Ｘ３およびＸ４が、それぞれ独立してＣＨ３、ＣＤ３、ＣＨＤ２またはＣＨ２Ｄから選択され；
    追加の条件は、前記の化合物が少なくとも１個の重水素原子を含有し；
    好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が水素であり；
    好ましくは、Ｒ２０およびＲ２１が水素であり；
    好ましくは、Ｘ３およびＸ４がＣＨ３であり；
    好ましくは、ＸがＣＤ３であり；
    好ましくは、Ｒ１およびＲ２が重水素であり；
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  6. Figure 2022515335000107
    Figure 2022515335000108
    Figure 2022515335000109
    Figure 2022515335000110
    Figure 2022515335000111
     からなる群から選択される、
    請求項１に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物。
  7. 薬学的に許容される賦形剤と、
    請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物と、
    を含む、医薬組成物であって、
    好ましくは、他の治療薬をさらに含み；
    好ましくは、前記の他の治療薬が、細胞毒性化学療法剤、キナーゼ標的治療剤、アポトーシス調節剤、またはシグナル伝達阻害剤から選択され；
    好ましくは、前記の他の治療薬が、１種または複数種のキナーゼ標的治療剤から選択される、医薬組成物。
  8. ＲＥＴ関連癌を治療するための医薬品の調製における、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物、或いはその互変異性体、立体異性体、プロドラッグ、結晶体、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物、若しくは請求項７に記載の医薬組成物の使用。
  9. 前記のＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルが調節不全である癌であり；
    好ましくは、前記のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全が、ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異であり；
    好ましくは、ＲＥＴ遺伝子における１つまたは複数の点突然変異が、Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５３１Ｒ、ｇ５３３Ｃ、ｇ５３３Ｓ、ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、ｇ５９３Ｅ、Ｉ６０２Ｖ、Ｒ６００Ｑ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｓ６８６Ｎ、ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、ｇ７３６Ｒ、ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｒ８３３Ｃ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ａ８６６Ｗ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｃ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１ＧまたはＭ１０６４Ｔからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸で置換されたＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらし；
    好ましくは、前記のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、或いはそれらのいずれか１つの発現または活性またはレベルの調節不全がＲＥＴ遺伝子融合体であり；
    好ましくは、前記のＲＥＴ融合体が、ＢＣＲ－ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１－ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３－ＲＥＴ、ＥＲＣ１－ＲＥＴ、ＥＬＫＳ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＥＬＫＳ、ＦＧＦＲ１ＯＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＭＢＤ１、ＲＥＴ－ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ－ＰＣＭ１、ＲＥＴ－ＰＰＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ－ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ－ＲＦＧ９、ＲＦＰ－ＲＥＴ、ＲＥＴ－ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３－ＲＥＴ、ＫＴＮ１－ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７－ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３－ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５－ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ－ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５－ＲＥＴ、ＣＵＸ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８－ＲＥＴ、ＰＰＫＡＲ１Ａ－ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＲＥＴ／ＲＦＧ８、Ｈ４－ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５－ＲＥＴ、ＰＴＣｅｘ９－ＲＥＴ、ＭＹＨ１３－ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１－ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７－ＲＥＴ、またはＭＰＲＩＰ－ＲＥＴなる群から選択される、
    請求項８に記載の使用。
  10. 前記のＲＥＴ関連癌が、肺癌、乳頭状甲状腺癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａまたは２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、フェオクロモサイトーマ、副甲状腺過形成、乳癌、膵臓癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節細胞腫、または子宮頸癌からなる群から選択され；
    好ましくは、前記の癌症が、ＲＥＴ融合体肺癌、ＲＥＴ融合体乳頭状甲状腺癌または甲状腺髄様癌からなる群から選択され；
    好ましくは、前記の肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支癌または肺腺癌である、
    請求項８または９に記載の使用。
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