JP2023539331A - ピラゾロピリジン系化合物の結晶型及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（ＩＩ）～式（ＶＩＩＩ）化合物、式（Ｉ）～式（ＶＩＩＩ－１）化合物の結晶型及びその調製方法並びに関連疾患を治療するための薬物の調製における前記結晶型の使用を提供する。【化１】JPEG2023539331000052.jpg3753
Description
本出願は、出願日が２０２０年０９月２９日である中国特許出願ＣＮ２０２０１１０５１２５２．９、出願日が２０２０年１０月１９日である中国特許出願ＣＮ２０２０１１１１８９２１．Ｘ、出願日が２０２１年０１月１３日である中国特許出願ＣＮ２０２１１００５１６５３．２の優先権を主張する。
本発明は、式（ＩＩ）～式（ＶＩＩＩ）化合物、式（Ｉ）～式（ＶＩＩＩ－１）化合物の結晶型及びその調製方法に関し、関連疾患を治療するための薬物の調製における前記結晶型の使用をさらに含む。
ＲＥＴ蛋白は、一つのチロシンキナーゼ受容体ＲＴＫであり、一つの膜貫通糖タンパク質でもあり、１０番染色体上に位置するがん原遺伝子ＲＥＴ（ＲＥａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）によって発現され、胚段階の腎臓及び腸神経系の発育において重要な役割を果たしており、また、神経細胞、神経内分泌、造血組織及び男性生殖細胞などの多種の組織内での安定状態もとても重要である。別のＲＴＫと異なり、ＲＥＴは、神経栄養因子（ａｒｔｅｍｉｎ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ｎｅｕｒｔｕｒｉｎ及びｐｅｒｓｅｐｈｉｎなどのリガンド分子に直接結合するわけではなく、これらがＧＮＤＦファミリーリガンド（ＧＦＬｓ）に属する。これらのリガンドＧＦＬｓは、一般的に、ＧＤＮＦファミリー受容体α（ＧＦＲα）に結合し、形成されたＧＦＬｓ－ＧＦＲα複合体によりＲＥＴ蛋白の自己二量化を介在し、細胞内ドメイン上のチロシンのトランス自己リン酸化反応を引き起こし、関連するアダプタータンパク質を動員し、細胞増殖などのシグナル伝達のカスケード反応を活性化させ、関連するシグナル経路としては、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、ＰＫＡ、ＰＫＣなどが挙げられる。
ＲＥＴの発がん活性化機序は、主に２つある。１つ目は、染色体の再編成による新しい融合タンパク質を形成し、一般的に、ＲＥＴのキナーゼドメインと自己二量化を含むドメインとのタンパク質融合である。２つ目は、ＲＥＴ突然変異によるＲＥＴのキナーゼ活性を直接又は間接的に活性化することである。これらの体細胞又は生殖細胞のレベルの変化は、複数種類のがんの発症機序に関する。乳頭様甲状腺癌患者の５％～１０％は、ＲＥＴ染色体再編成が存在するが、髄様性甲状腺髄様がんにおいて、６０％の患者からＲＥＴ点突然変異が認められ、すべての甲状腺癌患者において、１０～２０％のＲＥＴ融合の患者があり、そのうち、ＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４が最もよく見られ、すべてのＮＳＣＬＣ患者において、約１～２％の患者がＲＥＴ融合タンパク質を持ち、そのうち、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴが最もよく見られる。
要するに、複数種類の腫瘍及び腸管障害、例えば、アレルギー性腸管症候群には、いずれも異常なＲＥＴ発現又は活性化が認められた。そのため、ＲＥＴ阻害剤は、腫瘍や腸管障害疾患において潜在的な臨床価値がある。
本発明は、式（ＩＩ）～式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を提供し、
そのうち、ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７及びｎ８は、０．８～１．５から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７及びｎ８は、それぞれ独立に０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４及び１．５から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、上記化合物は、
からなる群から選ばれる。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１６．３０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ａを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．８８±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１９．１６±０．２０°、１９．７０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、７．７９±０．２０°、９．５８±０．２０°、１２．６１±０．２０°、１４．８８±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１９．１６±０．２０°、１９．７０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、６．１９±０．２０°、７．７９±０．２０°、９．５８±０．２０°、１２．６１±０．２０°、１４．８８±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１７．６５±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１９．１６±０．２０°、１９．７０±０．２０°、２０．４５±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２３．３８±０．２０°、２４．６３±０．２０°、２５．２９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、６．１９°、７．７９°、９．２１°、９．５８°、１０．３２°、１２．６１°、１４．８８°、１５．１０°、１５．５１°、１６．３０°、１６．６０°、１７．６５°、１８．４９°、１９．１６°、１９．７０°、２０．０３°、２０．４５°、２１．６９°、２２．２４°、２２．８３°、２３．３８°、２４．６３°、２５．２９°、２５．７６°、２７．７０°、２８．３４°、２９．０６°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの粉末Ｘ線回折パターンは、１６．３０±０．２０°、２１．６９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有し、また２４．６３±０．２０°、及び／又は６．１９±０．２０°、及び／又は７．７９±０．２０°、及び／又は９．２１±０．２０°、及び／又は９．５８±０．２０°、及び／又は１０．３２±０．２０°、及び／又は１２．６１±０．２０°、及び／又は１４．８８±０．２０°、及び／又は１５．１±０．２０°、及び／又は１５．５１±０．２０°、及び／又は１６．６±０．２０°、及び／又は１７．６５±０．２０°、及び／又は１８．４９±０．２０°、及び／又は１９．１６±０．２０°、及び／又は１９．７±０．２０°、及び／又は２０．０３±０．２０°、及び／又は２０．４５±０．２０°、及び／又は２２．２４±０．２０°、及び／又は２２．８３±０．２０°、及び／又は２３．３８±０．２０°、及び／又は２５．２９±０．２０°、及び／又は２５．７６±０．２０°、及び／又は２７．７±０．２０°、及び／又は２８．３４±０．２０°、及び／又は２９．０６±０．２０°において特徴回折ピークを有してもよい。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＸＲＰＤスペクトルを図３９に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１－１に示す：
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１－２に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの示差走査熱量曲線は、１８８．７±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＤＳＣスペクトルを図２に示す。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ａの熱重量分析曲線は、１８０．０±３℃において１．２０％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＡのＴＧＡスペクトルを図３に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが６．６６±０．２０°、１７．９７±０．２０°、２２．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ｂを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｂの粉末Ｘ線回折パターンは、６．６６±０．２０°、８．５０±０．２０°、１３．３０±０．２０°、１６．１４±０．２０°、１６．７０±０．２０°、１７．９７±０．２０°、１９．６６±０．２０°、２２．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＢのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＢのＸＲＰＤスペクトル解析データを表２に示す：
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１６．６６±０．２０°、１９．２２±０．２０°、２０．９９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ｃを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｃの粉末Ｘ線回折パターンは、９．０８±０．２０°、１２．０６±０．２０°、１６．１５±０．２０°、１６．６６±０．２０°、１７．１３±０．２０°、１９．２２±０．２０°、２０．９９±０．２０°、２４．５２±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＣのＸＲＰＤスペクトルを図５に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＣのＸＲＰＤスペクトル解析データを表３に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｃの示差走査熱量曲線は、１７１．７±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＣのＤＳＣスペクトルを図６に示す。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｃの熱重量分析曲線は、１４０．０±３℃において１０．０８％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＣのＴＧＡスペクトルを図７に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが４．７９±０．２０°、１４．８９±０．２０°、１６．７０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ｄを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｄの粉末Ｘ線回折パターンは、４．７９±０．２０°、６．６１±０．２０°、７．１６±０．２０°、１４．８９±０．２０°、１６．０９±０．２０°、１６．７０±０．２０°、１９．４０±０．２０°、２０．７３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＤのＸＲＰＤスペクトルを図８に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＤのＸＲＰＤスペクトル解析データを表４に示す：
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが８．０１±０．２０°、１７．８０±０．２０°、１９．１４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ｅを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、８．０１±０．２０°、１４．１５±０．２０°、１４．８４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１７．２３±０．２０°、１７．８０±０．２０°、１８．２８±０．２０°、１９．１４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｅの粉末Ｘ線回折パターンは、５．９８±０．２０°、８．０１±０．２０°、９．２１±０．２０°、１２．９±０．２０°、１４．１５±０．２０°、１４．８４±０．２０°、１６．２９±０．２０°、１７．２３±０．２０°、１７．８±０．２０°、１８．２８±０．２０°、１９．１４±０．２０°、２０．７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＥのＸＲＰＤスペクトルを図９に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＥのＸＲＰＤスペクトル解析データを表５に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｅの示差走査熱量曲線は、１７０．６±２℃において一つの吸熱ピークの開始値、１８９．１±２℃において別の吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＥのＤＳＣスペクトルを図１０に示す。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｅの熱重量分析曲線は、１５０．０±３℃において５．５９％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＥのＴＧＡスペクトルを図１１に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが４．９５±０．２０°、７．１３±０．２０°、１６．５５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ｆを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｆの粉末Ｘ線回折パターンは、４．９５±０．２０°、７．１３±０．２０°、１４．７５±０．２０°、１６．５５±０．２０°、２３．６２±０．２０°、２４．９６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＦのＸＲＰＤスペクトルを図１２に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＦのＸＲＰＤスペクトル解析データを表６に示す：
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１１．９８±０．２０°、１７．９０±０．２０°、２１．５６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＩ－１）化合物の結晶型Ｇを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、１１．９８±０．２０°、１２．３９±０．２０°、１６．５３±０．２０°、１７．９０±０．２０°、２１．５６±０．２０°、２３．３６±０．２０°、２４．０５±０．２０°、２８．０４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｇの粉末Ｘ線回折パターンは、１１．９８±０．２０°、１２．３９±０．２０°、１４．７９±０．２０°、１６．５３±０．２０°、１７．９０±０．２０°、２１．５６±０．２０°、２３．３６±０．２０°、２４．０５±０．２０°、２４．５８±０．２０°、２５．２７±０．２０°、２６．８１±０．２０°、２８．０４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＧのＸＲＰＤスペクトルを図１３に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＧのＸＲＰＤスペクトル解析データを表７に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｇの熱重量分析曲線は、１１０．０±３℃において４．１１％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＧのＴＧＡスペクトルを図１４に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが４．９０±０．２０°、１２．０５±０．２０°、１８．２４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＩ－１）化合物の結晶型Ｈを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｈの粉末Ｘ線回折パターンは、４．９０±０．２０°、６．４９±０．２０°、１２．０５±０．２０°、１６．７５±０．２０°、１８．２４±０．２０°、１９．５５±０．２０°、２０．２２±０．２０°、２２．０６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＨのＸＲＰＤスペクトルを図１５に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＨのＸＲＰＤスペクトル解析データを表８に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｈの熱重量分析曲線は、１６０．０±３℃において２．４７％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＨのＴＧＡスペクトルを図１６に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが４．８４±０．２０°、１９．２２±０．２０°、１９．７２±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＩＩ－１）化合物の結晶型Ｉを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、４．８４±０．２０°、１２．８４±０．２０°、１３．４２±０．２０°、１４．４０±０．２０°、１９．２２±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２２．４６±０．２０°、３０．８７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｉの粉末Ｘ線回折パターンは、４．８４±０．２０°、１２．８４±０．２０°、１３．４２±０．２０°、１４．４０±０．２０°、１５．８０±０．２０°、１６．８９±０．２０°、１８．２１±０．２０°、１９．２２±０．２０°、１９．７２±０．２０°、２２．４６±０．２０°、２４．９４±０．２０°、３０．８７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＩのＸＲＰＤスペクトルを図１７に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＩのＸＲＰＤスペクトル解析データを表９に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｉの示差走査熱量曲線は、２０３．６±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＩのＤＳＣスペクトルを図１８に示す。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｉの熱重量分析曲線は、１８０．０±３℃において２．０４％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＩのＴＧＡスペクトルを図１９に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが８．６２±０．２０°、１１．１２±０．２０°、１７．１１±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＩＶ－１）化合物の結晶型Ｊを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｊの粉末Ｘ線回折パターンは、６．５３±０．２０°、８．６２±０．２０°、１１．１２±０．２０°、１２．２６±０．２０°、１７．１１±０．２０°、１９．７１±０．２０°、２１．７７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＪのＸＲＰＤスペクトルを図２０に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＪのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１０に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｊの熱重量分析曲線は、１３０．０±３℃において４．６７％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＪのＴＧＡスペクトルを図２１に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１２．６３±０．２０°、１７．９５±０．２０°、２１．６６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｖ－１）化合物の結晶型Ｋを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｋの粉末Ｘ線回折パターンは、１２．６３±０．２０°、１５．４７±０．２０°、１６．２７±０．２０°、１７．４９±０．２０°、１７．９５±０．２０°、１９．１３±０．２０°、２１．６６±０．２０°、２４．９９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｋの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．２１±０．２０°、１２．６３±０．２０°、１５．４７±０．２０°、１６．２７±０．２０°、１７．９５±０．２０°、１９．１３±０．２０°、２０．００±０．２０°、２１．６６±０．２０°、２２．５１±０．２０°、２３．９７±０．２０°、２４．９９±０．２０°、２８．３９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＫのＸＲＰＤスペクトルを図２２に示す。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型ＫのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１１に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｋの熱重量分析曲線は、１４０．０±３℃において５．０３％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＫのＴＧＡスペクトルを図２３に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが５．９３±０．２０°、１３．４５±０．２０°、２０．７０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｖ－１）化合物の結晶型Ｌを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｌの粉末Ｘ線回折パターンは、５．９３±０．２０°、１３．４５±０．２０°、１５．２２±０．２０°、１７．７５±０．２０°、２０．７０±０．２０°、２２．９１±０．２０°、２６．３４±０．２０°、２７．８０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｌの粉末Ｘ線回折パターンは、５．９３±０．２０°、１０．３７±０．２０°、１３．４５±０．２０°、１５．２２±０．２０°、１６．７０±０．２０°、１７．７５±０．２０°、１８．５６±０．２０°、２０．７０±０．２０°、２２．９１±０．２０°、２５．３５±０．２０°、２６．３４±０．２０°、２７．８０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＬのＸＲＰＤスペクトルを図２４に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＬのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１２に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｌの熱重量分析曲線は、１１０．０±３℃において５．２４％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＬのＴＧＡスペクトルを図２５に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが８．５２±０．２０°、１６．７５±０．２０°、１８．０７±０．２０°、２１．７２±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩ－１）化合物の結晶型Ｍを提供する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＭのＸＲＰＤスペクトルを図２６に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＭのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１３に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｍの熱重量分析曲線は、１２０．０±３℃において５．１９％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＭのＴＧＡスペクトルを図２７に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１８．５３±０．２０°、１９．０５±０．２０°、１９．９８±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩ－１）化合物の結晶型Ｎを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｎの粉末Ｘ線回折パターンは、９．９８±０．２０°、１１．７１±０．２０°、１２．２５±０．２０°、１３．２４±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１８．５３±０．２０°、１９．０５±０．２０°、１９．９８±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｎの粉末Ｘ線回折パターンは、５．０５±０．２０°、９．９８±０．２０°、１１．７１±０．２０°、１２．２５±０．２０°、１３．２４±０．２０°、１４．３５±０．２０°、１６．１９±０．２０°、１８．５３±０．２０°、１９．０５±０．２０°、１９．９８±０．２０°、２０．９１±０．２０°、２４．５６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＮのＸＲＰＤスペクトルを図２８に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＮのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１４に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｎの熱重量分析曲線は、１６０．０±３℃において３．１９％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＮのＴＧＡスペクトルを図２９に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１０．３９±０．２０°、１２．９８±０．２０°、１８．１７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩ－１）化合物の結晶型Ｏを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｏの粉末Ｘ線回折パターンは、１０．３９±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１２．９８±０．２０°、１５．６２±０．２０°、１８．１７±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２１．５４±０．２０°、２２．９１±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｏの粉末Ｘ線回折パターンは、７．７５±０．２０°、１０．３９±０．２０°、１１．３３±０．２０°、１２．９８±０．２０°、１５．６２±０．２０°、１６．６５±０．２０°、１８．１７±０．２０°、１９．０４±０．２０°、１９．９６±０．２０°、２１．５４±０．２０°、２２．９１±０．２０°、２４．０５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＯのＸＲＰＤスペクトルを図３０に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＯのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１５に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｏの熱重量分析曲線は、１４０．０±３℃において９．３２％減量に達する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型ＯのＴＧＡスペクトルを図３１に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが６．４９±０．２０°、１１．８３±０．２０°、２５．１４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩ－１）化合物の結晶型Ｐを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｐの粉末Ｘ線回折パターンは、６．４９±０．２０°、７．７９±０．２０°、１０．９０±０．２０°、１１．８３±０．２０°、１２．８７±０．２０°、１４．８２±０．２０°、１８．５３±０．２０°、２５．１４±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＰのＸＲＰＤスペクトルを図３２に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＰのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１６に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｐの熱重量分析曲線は、９０．０±３℃において４．５８％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＰのＴＧＡスペクトルを図３３に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが３．３９±０．２０°、６．７５±０．２０°、１３．７３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩＩ－１）化合物の結晶型Ｑを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｑの粉末Ｘ線回折パターンは、３．３９±０．２０°、５．８８±０．２０°、６．７５±０．２０°、７．９４±０．２０°、１０．７２±０．２０°、１３．７３±０．２０°、１６．９１±０．２０°、１９．１５±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｑの粉末Ｘ線回折パターンは、３．３９±０．２０°、５．８８±０．２０°、６．７５±０．２０°、７．９４±０．２０°、９．２０±０．２０°、１０．７２±０．２０°、１３．７３±０．２０°、１６．２８±０．２０°、１６．９１±０．２０°、１８．５１±０．２０°、１９．１５±０．２０°、２１．６６±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが６．７５±０．２０°、１０．７２±０．２０°、１３．７３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩＩ－１）化合物の結晶型Ｑを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｑの粉末Ｘ線回折パターンは、５．８８±０．２０°、６．７５±０．２０°、７．９４±０．２０°、１０．７２±０．２０°、１３．７３±０．２０°、１６．９１±０．２０°、１９．１５±０．２０°、２４．６０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｑの粉末Ｘ線回折パターンは、５．８８±０．２０°、６．７５±０．２０°、７．９４±０．２０°、９．２０±０．２０°、１０．７２±０．２０°、１３．７３±０．２０°、１６．２８±０．２０°、１６．９１±０．２０°、１８．５１±０．２０°、１９．１５±０．２０°、２１．６６±０．２０°、２４．６０±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＱのＸＲＰＤスペクトルを図３４に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＱのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１７に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｑの熱重量分析曲線は、１５０．０±３℃において３．９６％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＱのＴＧＡスペクトルを図３５に示す。
本発明は、その粉末Ｘ線回折パターンが１６．２８±０．２０°、２１．６７±０．２０°、２４．５９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（ＶＩＩＩ－１）化合物の結晶型Ｒを提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｒの粉末Ｘ線回折パターンは、１４．８５±０．２０°、１５．４９±０．２０°、１６．２８±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．６７±０．２０°、２４．５９±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｒの粉末Ｘ線回折パターンは、９．５６±０．２０°、１４．８５±０．２０°、１５．４９±０．２０°、１６．２８±０．２０°、１８．４８±０．２０°、１９．１３±０．２０°、１９．６８±０．２０°、２１．６７±０．２０°、２２．８０±０．２０°、２３．３５±０．２０°、２４．５９±０．２０°、２５．２７±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＲのＸＲＰＤスペクトルを図３６に示す。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＲのＸＲＰＤスペクトル解析データを表１８に示す：
本発明のいくつかの態様では、上記結晶型Ｒの熱重量分析曲線は、１６０．０±３℃において２．１４％減量に達する。
本発明のいくつかの態様における、上記結晶型ＲのＴＧＡスペクトルを図３７に示す。
本発明は、充実性腫瘍を治療するための薬物の調製における式（ＩＩ）化合物～式（ＶＩＩＩ）化合物、結晶型Ａ、結晶型Ｂ、結晶型Ｃ、結晶型Ｄ、結晶型Ｅ、結晶型Ｆ、結晶型Ｇ、結晶型Ｈ、結晶型Ｉ、結晶型Ｊ、結晶型Ｋ、結晶型Ｌ、結晶型Ｍ、結晶型Ｎ、結晶型Ｏ、結晶型Ｐ、結晶型Ｑ及び結晶型Ｒの使用を提供する。
本発明のいくつかの態様では、上記充実性腫瘍は、ＲＥＴキナーゼに関する充実性腫瘍である。
本発明の化合物は、ＲＥＴキナーゼ阻害作用を有し、優れたＰＫ特性と腫瘍増殖阻害作用を有し、本発明の結晶型は、特性が安定し、薬剤として有望である。
（定義及び説明）
特に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名を記載した場合、それに対応する商品やその有効成分を指すことが意図される。
特に説明しない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名を記載した場合、それに対応する商品やその有効成分を指すことが意図される。
本発明の中間体化合物は、以下に列挙する具体的な実施形態、他の化学合成手段との組み合わせによって形成された実施形態、及び当業者に知られている等価代替方式を含む当業者に知られている様々な合成方法によって調製することができ、好適な実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の具体的な実施形態の化学反応は、本発明の化学変化及びそれに必要な試薬と材料に合わねばならない適切な溶媒で達成される。本発明の化合物を得るために、当業者が既存の実施形態からさらに、合成ステップ又は反応工程を修正又は選択する必要がある場合がある。
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は、本発明に対するいかなる限定を構成しない。本明細書で使用される略語は、次のように定義される：ＯＴｆは、トリフルオロメタンスルホニルとして表される。
本発明で使用される溶媒は、いずれも市販されているものであり、さらなる精製を必要とせずに使用可能である。
本発明の化合物は、当業者に知られている従来の方法によって構造を確認することができる。本発明が化合物の絶対配置に関する場合、この絶対配置は、当技術分野の従来の技術的手段によって確認することができる。例えば、単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）によれば、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折器で回折強度データを収集する。光源：ＣｕＫα放射、走査方式：φ/ω走査。関連するデータを収集した後、さらにストレート法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）により結晶構造を解析すれば、絶対配置を確証することができる。
化合物は、当該技術分野の通常の命名規則又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアに基づいて命名し、市販の化合物は、サプライヤーの目録名称を採用する。
本発明粉末Ｘ線回折法（Ｘ－ｒａｙ ｐｏｗｄｅｒ ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒ，ＸＲＰＤ）
本発明に記載の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）会社のＸ’ Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折器にて採集されたものであった。本発明に記載の粉末Ｘ線回折の方法パラメータは、以下とおりである：
Ｘ線光源：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０； Ｋα２（Å）：１．５４４４３
Ｋα２／Ｋα１強度比例：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：固定１／８度
走査方式：連続
走査範囲：３．０～４０．０度（２θ角）
各ステップ走査時間：４６．６６５秒
ステップ幅：０．０２６３度
本発明に記載の粉末Ｘ線回折パターンは、Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ（パナリティカル）会社のＸ’ Ｐｅｒｔ３型粉末Ｘ線回折器にて採集されたものであった。本発明に記載の粉末Ｘ線回折の方法パラメータは、以下とおりである：
Ｘ線光源：Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）：１．５４０６０； Ｋα２（Å）：１．５４４４３
Ｋα２／Ｋα１強度比例：０．５０
電圧：４５キロボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：固定１／８度
走査方式：連続
走査範囲：３．０～４０．０度（２θ角）
各ステップ走査時間：４６．６６５秒
ステップ幅：０．０２６３度
本発明に記載の粉末Ｘ線回折パターンは、また丹東浩元儀器有限公司のＤＸ－２７００ＢＨ型粉末Ｘ線回折器にて採集されたものもあった。本発明に記載の粉末Ｘ線回折の方法パラメータは、以下とおりである：
Ｘ線：Ｃｕ，Ｋα（λ＝１．５４１８４Å）
光管電圧：４０キロボルト（ｋＶ）
光管電流：３０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：１ｍｍ
一次散乱スリット：２８ｍｍ
二次スリット：２８ｍｍ
検出器スリット：０．３ｍｍ
散乱防止スリット：１ｍｍ
走査軸：θｓ－θｄ
ステップ幅：０．０２度
走査時間：０．５ｓ
走査範囲：３－４０度
Ｘ線：Ｃｕ，Ｋα（λ＝１．５４１８４Å）
光管電圧：４０キロボルト（ｋＶ）
光管電流：３０ミリアンペア（ｍＡ）
発散スリット：１ｍｍ
一次散乱スリット：２８ｍｍ
二次スリット：２８ｍｍ
検出器スリット：０．３ｍｍ
散乱防止スリット：１ｍｍ
走査軸：θｓ－θｄ
ステップ幅：０．０２度
走査時間：０．５ｓ
走査範囲：３－４０度
本発明示差熱分析法（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ，ＤＳＣ）
本発明に記載の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）データは、ＴＡ会社Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００型示差熱走査熱量計から採集されたものであり、機器の制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、解析ソフトはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～５ミリグラムのサンプルを取って、蓋付きのアルミナ坩堝内に置き、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎ乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から設定温度まで上昇させるとともに、ＴＡソフトウェアによりサンプルの昇温過程における熱量変化を記録した。
本発明に記載の示差走査熱量分析（ＤＳＣ）データは、ＴＡ会社Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ ２５００型示差熱走査熱量計から採集されたものであり、機器の制御ソフトウェアはＴＲＩＯＳであり、解析ソフトはＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～５ミリグラムのサンプルを取って、蓋付きのアルミナ坩堝内に置き、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎ乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から設定温度まで上昇させるとともに、ＴＡソフトウェアによりサンプルの昇温過程における熱量変化を記録した。
本発明熱重量分析法（Ｔｈｅｒｍａｌ Ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ Ａｎａｌｙｚｅｒ，ＴＧＡ）
本発明に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００型及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００型熱重量測定装置から採集されたものであり、機器の制御ソフトウェアは、それぞれＱ ＳｅｒｉｅｓとＴＲＩＯＳであり、解析ソフトは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～５ミリグラムのサンプルを取って、白金坩堝に置き、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎ乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃まで上昇させた。
本発明に記載の熱重量分析（ＴＧＡ）データは、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５０００型及びＤｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ ５５００型熱重量測定装置から採集されたものであり、機器の制御ソフトウェアは、それぞれＱ ＳｅｒｉｅｓとＴＲＩＯＳであり、解析ソフトは、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓであった。通常、１～５ミリグラムのサンプルを取って、白金坩堝に置き、１０℃／ｍｉｎの昇温速度で５０ｍＬ／ｍｉｎ乾燥Ｎ２の保護下でサンプルを室温から３５０℃まで上昇させた。
本発明動的蒸気吸着測定法（Ｄｙｎａｍｉｃ Ｖａｐｏｒ Ｓｏｒｐｔｉｏｎ，ＤＶＳ）
機器型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的蒸気吸着器
試験条件：サンプル（１０～１５ｍｇ）を取って、ＤＶＳサンプル盤に置いて試験を行う。
機器型番：ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ 動的蒸気吸着器
試験条件：サンプル（１０～１５ｍｇ）を取って、ＤＶＳサンプル盤に置いて試験を行う。
詳細のＤＶＳパラメータは、以下とおりである：
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨ下で１２０ｍｉｎ乾燥する。
ＲＨ（％）試験段階：１０％
ＲＨ（％）試験段階範囲：０％－９０％－０％
温度：２５℃
平衡：ｄｍ／ｄｔ＝０．０１％／ｍｉｎ（最短：１０ｍｉｎ、最長：１８０ｍｉｎ）
乾燥：０％ＲＨ下で１２０ｍｉｎ乾燥する。
ＲＨ（％）試験段階：１０％
ＲＨ（％）試験段階範囲：０％－９０％－０％
吸湿性評価分類は、以下とおりである：
本発明の内容をよりよく理解するために、以下、具体的な実施例に関連して、本発明をさらに説明するが、具体的な実施形態は、本発明の内容を限定するものではない。
実施例１：式（Ｉ）化合物及びそのトリフルオロ酢酸塩の調製
ステップ一
２，５－ジブロモピラジン（４ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ）、６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン（４．００ｇ，２０．１８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．５２ｇ，５０．４５ｍｍｏｌ，８．７９ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。水６０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、水で洗浄し（１５０ｍＬ×５）、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×１）、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、最後に、溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラム機（石油エステル：酢酸エチル＝４：１）により精製して化合物１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．９［Ｍ＋１］＋，３５６．９［Ｍ＋３］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
２，５－ジブロモピラジン（４ｇ，１６．８２ｍｍｏｌ）、６－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］－ヘプタン（４．００ｇ，２０．１８ｍｍｏｌ）をＮ－メチルピロリドン（５０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（６．５２ｇ，５０．４５ｍｍｏｌ，８．７９ｍＬ）を加え、１００℃で１６時間撹拌した。水６０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し（１００ｍＬ×３）、有機相を合併し、水で洗浄し（１５０ｍＬ×５）、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し（１５０ｍＬ×１）、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、最後に、溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラム機（石油エステル：酢酸エチル＝４：１）により精製して化合物１を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３５４．９［Ｍ＋１］＋，３５６．９［Ｍ＋３］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．２８－４．３１（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ二
化合物１（３ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ，２０ｍＬ）を加え、１６℃で３時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥して粗生成物２を得て、このまま精製せずに次反応に投入した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ＋１］＋，２５６．９［Ｍ＋３］＋。
化合物１（３ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素／酢酸エチル（４Ｍ，２０ｍＬ）を加え、１６℃で３時間撹拌した。溶媒をスピン乾燥して粗生成物２を得て、このまま精製せずに次反応に投入した。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５４．９［Ｍ＋１］＋，２５６．９［Ｍ＋３］＋。
ステップ三
化合物２（２．４５ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカルボアルデヒド（２．３０ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、更に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５．３４ｇ，２５．２１ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で１．５時間撹拌した。反応液は清澄になり、反応液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×１）、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、最後に、溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラム機により精製して（石油エステル：酢酸エチル＝１：３～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋１］＋，３７８．０［Ｍ＋３］＋。
化合物２（２．４５ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、６－メトキシ－３－ピリジンカルボアルデヒド（２．３０ｇ，１６．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加え、更に酢酸水素化ホウ素ナトリウム（５．３４ｇ，２５．２１ｍｍｏｌ）を加え、１６℃で１．５時間撹拌した。反応液は清澄になり、反応液に水５０ｍＬを加え、ジクロロメタンで抽出し（５０ｍＬ×３）、有機相を合併し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し（１００ｍＬ×１）、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、最後に、溶媒をスピン乾燥して粗生成物を得た。粗生成物を自動カラム機により精製して（石油エステル：酢酸エチル＝１：３～ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物３を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３７６．０［Ｍ＋１］＋，３７８．０［Ｍ＋３］＋。
ステップ四
化合物３（１．８ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．８２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３５０．０５ｍｇ，４７８．４０μｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．４１ｇ，１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応にて部分のハロゲンフリー副生成物を形成し、反応液を直接ろ過し、酢酸エチルで２回洗浄し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物４を得て、このまま次反応に用いられた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］＋。
化合物３（１．８ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）とビス（ピナコラート）ジボロン（１．８２ｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（３５０．０５ｍｇ，４７８．４０μｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．４１ｇ，１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間撹拌した。反応にて部分のハロゲンフリー副生成物を形成し、反応液を直接ろ過し、酢酸エチルで２回洗浄し、ろ液をスピン乾燥して粗生成物４を得て、このまま次反応に用いられた。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：３４２．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ五
３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホウ酸ピナコールエステル（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、化合物５（１．８０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２６１．２３ｍｇ，３５７．０１μｍｏｌ）とリン酸カリウム（４．５５ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と水（６ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下でマイクロシンスによって１００℃まで加熱し、そして３０分間撹拌反応させた。反応液に２０ｍＬ水と２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（石油エステル／酢酸エチル＝１／１）により精製して化合物６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋１］＋。
３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ホウ酸ピナコールエステル（１．５ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、化合物５（１．８０ｇ，７．１４ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（２６１．２３ｍｇ，３５７．０１μｍｏｌ）とリン酸カリウム（４．５５ｇ，２１．４２ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と水（６ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下でマイクロシンスによって１００℃まで加熱し、そして３０分間撹拌反応させた。反応液に２０ｍＬ水と２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュシリカゲルカラム（石油エステル／酢酸エチル＝１／１）により精製して化合物６を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：２５５．９［Ｍ＋１］＋。
ステップ六
ピリジン塩酸塩（４．５３ｇ，３９．１７ｍｍｏｌ）を化合物６（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）に加え、そして、窒素雰囲気下でマイクロによって１８０℃まで加熱し、そして２０分間攪拌反応させた。反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ値が７になるまで加えた。そして、５０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を５０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物７を得て、このまま精製せずに次反応に用いられた。
ピリジン塩酸塩（４．５３ｇ，３９．１７ｍｍｏｌ）を化合物６（１ｇ，３．９２ｍｍｏｌ）に加え、そして、窒素雰囲気下でマイクロによって１８０℃まで加熱し、そして２０分間攪拌反応させた。反応液に飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液をｐＨ値が７になるまで加えた。そして、５０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を５０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物７を得て、このまま精製せずに次反応に用いられた。
ステップ七
化合物７（４６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（１．０２ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７３９．３１ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下、及び１０－２０℃下で１６時間撹拌反応させた。反応液を５０ｍＬ水に直接加え、そして２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物８を得た。
化合物７（４６０ｍｇ，１．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ－フェニルビス（トリフルオロメチルスルホニル）イミド（１．０２ｇ，２．８６ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７３９．３１ｍｇ，５．７２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下、及び１０－２０℃下で１６時間撹拌反応させた。反応液を５０ｍＬ水に直接加え、そして２０ｍＬ酢酸エチルを加えて抽出し、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、溶媒を回転蒸発除去して粗生成物８を得た。
ステップ八
化合物８（５６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、化合物４（５１１．７９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（５４．８８ｍｇ，７５．０１μｍｏｌ）とリン酸カリウム（９５５．２７ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と水（６ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下でマイクロシンスによって９０℃まで加熱し、そして０．５時間撹拌反応させた。反応液に２０ｍＬ水と２０ｍＬ酢酸エチルを加え、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、回転蒸発して式（Ｉ）粗生成物を得た。粗生成物を調製カラム（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：３０％－４０％，１０ｍｉｎ）に送って分離精製して式（Ｉ）化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物式（Ｉ）のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧濃縮して式（Ｉ）化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋１］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１～８．８０（ｍ，１Ｈ），８．７１～８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４８～８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０～８．３０（ｍ，２Ｈ），８．００～７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９０～７．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．７４～４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６３～４．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９～４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４３～４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１０～４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００～３．９６（ｍ，６Ｈ），３．６５～３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，１Ｈ）。
化合物８（５６０ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、化合物４（５１１．７９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（５４．８８ｍｇ，７５．０１μｍｏｌ）とリン酸カリウム（９５５．２７ｍｇ，４．５０ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（１２ｍＬ）と水（６ｍＬ）に一括添加し、そして、窒素雰囲気下でマイクロシンスによって９０℃まで加熱し、そして０．５時間撹拌反応させた。反応液に２０ｍＬ水と２０ｍＬ酢酸エチルを加え、分液し、更に、水相を２０ｍＬ酢酸エチルで抽出し、有機相を合併し、硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、回転蒸発して式（Ｉ）粗生成物を得た。粗生成物を調製カラム（ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×７μｍ；移動相：［水（０．１％ＴＦＡ）－ＡＣＮ］；アセトニトリル：３０％－４０％，１０ｍｉｎ）に送って分離精製して式（Ｉ）化合物のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物式（Ｉ）のトリフルオロ酢酸塩を炭酸水素ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム無水物で乾燥し、減圧濃縮して式（Ｉ）化合物を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５２１．１［Ｍ＋１］＋；
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８１～８．８０（ｍ，１Ｈ），８．７１～８．６５（ｍ，１Ｈ），８．４８～８．４５（ｍ，１Ｈ），８．４０～８．３０（ｍ，２Ｈ），８．００～７．９２（ｍ，１Ｈ），７．９０～７．９２（ｍ，１Ｈ），６．９５～６．９２（ｍ，２Ｈ），６．５３（ｓ，１Ｈ），４．７４～４．７１（ｍ，２Ｈ），４．６３～４．６１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．３９～４．３７（ｍ，２Ｈ），４．４３～４．３０（ｍ，３Ｈ），４．１０～４．０６（ｍ，１Ｈ），４．００～３．９６（ｍ，６Ｈ），３．６５～３．６２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，２Ｈ），２．２５～２．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：式（Ｉ）化合物結晶型Ａの調製
式（Ｉ）粗生成物をシリカゲルカラムに付した後、自動カラム機（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して式（Ｉ）化合物を得て、５ｇ式（Ｉ）化合物に２００ｍｌメタノール（４０倍）を加えて１６時間叩解一夜し、固体が析出し、ろ過して式（Ｉ）化合物の結晶型Ａを得た。そのＸＲＰＤスペクトルを図１に示し、ＤＳＣスペクトルを図２に示し、ＴＧＡスペクトルを図３に示す。
式（Ｉ）粗生成物をシリカゲルカラムに付した後、自動カラム機（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）により精製して式（Ｉ）化合物を得て、５ｇ式（Ｉ）化合物に２００ｍｌメタノール（４０倍）を加えて１６時間叩解一夜し、固体が析出し、ろ過して式（Ｉ）化合物の結晶型Ａを得た。そのＸＲＰＤスペクトルを図１に示し、ＤＳＣスペクトルを図２に示し、ＴＧＡスペクトルを図３に示す。
約４００ｇ式（Ｉ）粗生成物に約６Ｌメタノールを加え、２０－３０℃で８８－９６時間撹拌し、反応液をろ過し、ろ過ケーキをメタノール（０．５Ｌ）で洗脱し、１６－２４時間真空乾燥した。得られた固体に５．７８Ｌ精製水を加え、温度を９０－１００℃に制御し、２４－４８時間撹拌し、２０－３０℃まで降温し、反応液をろ過し、４０－９６時間真空乾燥し、結晶型Ａを得た。そのＸＲＰＤスペクトルを図３９に示す。
実施例３：式（Ｉ）化合物結晶型Ｂの調製
式（Ｉ）化合物（２０．９ミリグラム）を１．０ミリリットルの１，４－ジオキサンに加え、室温下で撹拌して懸濁液を得て、遠心分離し、乾燥して得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｂとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
式（Ｉ）化合物（２０．９ミリグラム）を１．０ミリリットルの１，４－ジオキサンに加え、室温下で撹拌して懸濁液を得て、遠心分離し、乾燥して得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｂとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図４に示す。
実施例４：式（Ｉ）化合物結晶型Ｃの調製
式（Ｉ）化合物の結晶型Ｂを室温で口開き一夜放置し、得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｃとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図５に示し、ＤＳＣスペクトルを図６に示し、ＴＧＡスペクトルを図７に示す。
式（Ｉ）化合物の結晶型Ｂを室温で口開き一夜放置し、得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｃとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図５に示し、ＤＳＣスペクトルを図６に示し、ＴＧＡスペクトルを図７に示す。
実施例５：式（Ｉ）化合物の結晶型Ｄの調製
式（Ｉ）化合物結晶型Ａ（２０．６ミリグラム）を０．５ミリリットルの１，４－ジオキサン／ｎ－ブチルアルコール（体積比１：１）に加え、室温下で５日撹拌した後、懸濁液になり、遠心分離し、乾燥して得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｄとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図８に示す。
式（Ｉ）化合物結晶型Ａ（２０．６ミリグラム）を０．５ミリリットルの１，４－ジオキサン／ｎ－ブチルアルコール（体積比１：１）に加え、室温下で５日撹拌した後、懸濁液になり、遠心分離し、乾燥して得られた固体を式（Ｉ）化合物の結晶型Ｄとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図８に示す。
実施例６：式（Ｉ）化合物の結晶型Ｅの調製
式（Ｉ）化合物（２０．６ミリグラム）を２．０ミリリットルのアセトンに加え、５０℃下で１時間攪拌して懸濁液を得て、ろ過した後、上澄み液を得て、４０時間以内、５０℃から５℃に冷却して少量の固体を析出し、－２０℃で放置し、６日後、固体を得て、遠心分離し、乾燥し、式（Ｉ）化合物の結晶型Ｅとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図９に示し、ＤＳＣスペクトルを図１０に示し、ＴＧＡスペクトルを図１１に示す。
式（Ｉ）化合物（２０．６ミリグラム）を２．０ミリリットルのアセトンに加え、５０℃下で１時間攪拌して懸濁液を得て、ろ過した後、上澄み液を得て、４０時間以内、５０℃から５℃に冷却して少量の固体を析出し、－２０℃で放置し、６日後、固体を得て、遠心分離し、乾燥し、式（Ｉ）化合物の結晶型Ｅとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図９に示し、ＤＳＣスペクトルを図１０に示し、ＴＧＡスペクトルを図１１に示す。
実施例７：式（Ｉ）化合物の結晶型Ｆの調製
式（Ｉ）化合物（２０．５ミリグラム）を２．０ミリリットルのジメチルテトラヒドロフランに加え、５０℃下で１時間攪拌して懸濁液を得て、ろ過した後、上澄み液を得て、４０時間以内、５０℃から５℃に冷却して少量の固体を析出し、－２０℃で放置し、６日後、固体を得て、遠心分離し、乾燥し、式（Ｉ）化合物の結晶型Ｆとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１２に示す。
式（Ｉ）化合物（２０．５ミリグラム）を２．０ミリリットルのジメチルテトラヒドロフランに加え、５０℃下で１時間攪拌して懸濁液を得て、ろ過した後、上澄み液を得て、４０時間以内、５０℃から５℃に冷却して少量の固体を析出し、－２０℃で放置し、６日後、固体を得て、遠心分離し、乾燥し、式（Ｉ）化合物の結晶型Ｆとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１２に示す。
実施例８：式（ＩＩ－１）化合物結晶型Ｇの調製
式（Ｉ）化合物（１９．９ミリグラム）を、４．８ミリグラムのマレイン酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＩＩ－１）化合物結晶型Ｇとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１３に示し、ＴＧＡスペクトルを図１４に示す。
実施例９：式（ＩＩ－１）化合物結晶型Ｈの調製
式（Ｉ）化合物（２０．７ミリグラム）を、４．８ミリグラムのマレイン酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＩＩ－１）化合物結晶型Ｈとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１５に示し、ＴＧＡスペクトルを図１６に示す。
式（Ｉ）化合物（２０．７ミリグラム）を、４．８ミリグラムのマレイン酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＩＩ－１）化合物結晶型Ｈとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１５に示し、ＴＧＡスペクトルを図１６に示す。
実施例１０：式（ＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｉの調製
式（Ｉ）化合物（２０．５ミリグラム）を、８．６ミリグラムの粘液酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｉとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図１７に示し、ＤＳＣスペクトルを図１８に示し、ＴＧＡスペクトルを図１９に示す。
実施例１１：式（ＩＶ－１）化合物結晶型Ｊの調製
式（Ｉ）化合物（１９．１ミリグラム）を、５．８ミリグラムの酒石酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＩＶ－１）化合物結晶型Ｊとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２０に示し、ＴＧＡスペクトルを図２１に示す。
実施例１２：式（Ｖ－１）化合物結晶型Ｋの調製
式（Ｉ）化合物（２０．４ミリグラム）を、４．４ミリグラムのフマル酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（Ｖ－１）化合物結晶型Ｋとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２２に示し、ＴＧＡスペクトルを図２３に示す。
実施例１３：式（Ｖ－１）化合物結晶型Ｌの調製
式（Ｉ）化合物（２０．７ミリグラム）を、４．６ミリグラムのフマル酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（Ｖ－１）化合物結晶型Ｌとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２４に示し、ＴＧＡスペクトルを図２５に示す。
式（Ｉ）化合物（２０．７ミリグラム）を、４．６ミリグラムのフマル酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（Ｖ－１）化合物結晶型Ｌとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２４に示し、ＴＧＡスペクトルを図２５に示す。
実施例１４：式（ＶＩ－１）化合物結晶型Ｍの調製
式（Ｉ）化合物（１９．４ミリグラム）を、７．４ミリグラムのクエン酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩ－１）化合物結晶型Ｍとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２６に示し、ＴＧＡスペクトルを図２７に示す。
実施例１５：式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｎの調製
式（Ｉ）化合物（１９．９ミリグラム）を、５．０ミリグラムのシュウ酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｎとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図２８に示し、ＴＧＡスペクトルを図２９に示す。
実施例１６：式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｏの調製
式（Ｉ）化合物（１９．８ミリグラム）を、５．５ミリグラムのシュウ酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｏとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３０に示し、ＴＧＡスペクトルを図３１に示す。
式（Ｉ）化合物（１９．８ミリグラム）を、５．５ミリグラムのシュウ酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｏとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３０に示し、ＴＧＡスペクトルを図３１に示す。
実施例１７：式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｐの調製
式（Ｉ）化合物（１９．３ミリグラム）を、５．１ミリグラムのシュウ酸を含有する０．５ミリリットルの酢酸エチルに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｐとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３２に示し、ＴＧＡスペクトルを図３３に示す。
式（Ｉ）化合物（１９．３ミリグラム）を、５．１ミリグラムのシュウ酸を含有する０．５ミリリットルの酢酸エチルに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩ－１）化合物結晶型Ｐとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３２に示し、ＴＧＡスペクトルを図３３に示す。
実施例１８：式（ＶＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｑの調製
式（Ｉ）化合物（１９．３ミリグラム）を、３．９ミリグラムのリン酸を含有する０．５ミリリットルのエタノール／水（体積比９：１）に加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｑとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３４に示し、ＴＧＡスペクトルを図３５に示す。
実施例１９：式（ＶＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｒの調製
式（Ｉ）化合物（１９．７ミリグラム）を、４．４ミリグラムのリン酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｒとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３６に示し、ＴＧＡスペクトルを図３７に示す。
式（Ｉ）化合物（１９．７ミリグラム）を、４．４ミリグラムのリン酸を含有する０．５ミリリットルのアセトンに加え、室温下で２日攪拌した後、懸濁液になり、遠心分離した後、固体を室温で１時間真空引きし、得られた固体を式（ＶＩＩＩ－１）化合物結晶型Ｒとした。そのＸＲＰＤスペクトルを図３６に示し、ＴＧＡスペクトルを図３７に示す。
実施例２０：式（Ｉ）化合物結晶型Ａの吸湿性検討
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着器
実験材料：
ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ動的蒸気吸着器
実験方法：
式（Ｉ）化合物結晶型Ａ １０～１５ｍｇを取ってＤＶＳサンプル盤内に置いて試験を行う。
式（Ｉ）化合物結晶型Ａ １０～１５ｍｇを取ってＤＶＳサンプル盤内に置いて試験を行う。
実験結果：
式（Ｉ）化合物結晶型ＡのＤＶＳスペクトルを図３８に示し、△Ｗ＝０．８％である。
式（Ｉ）化合物結晶型ＡのＤＶＳスペクトルを図３８に示し、△Ｗ＝０．８％である。
実験結論：
２５℃と８０％ＲＨ下での式（Ｉ）化合物結晶型Ａの吸湿重量増加は、０．８％であり、いささか吸湿性を有する。
２５℃と８０％ＲＨ下での式（Ｉ）化合物結晶型Ａの吸湿重量増加は、０．８％であり、いささか吸湿性を有する。
実施例２１：式（Ｉ）化合物結晶型Ａの固体安定性実験
「原料薬及び製剤安定性試験指導原則」（中国薬典２０１５版四部通則９００１）に基づき、式（Ｉ）化合物結晶型Ａの高温（６０℃、口開き）、高湿（室温／相対湿度９２．５％、口開き）条件下での安定性を考察した。
「原料薬及び製剤安定性試験指導原則」（中国薬典２０１５版四部通則９００１）に基づき、式（Ｉ）化合物結晶型Ａの高温（６０℃、口開き）、高湿（室温／相対湿度９２．５％、口開き）条件下での安定性を考察した。
式（Ｉ）化合物結晶型Ａ １５ｍｇを秤量し、ガラス製サンプル瓶の底部に置き、薄く広げた。高温及び高湿条件下で放置したサンプルをアルミ箔紙で瓶口を密封し、アルミ箔紙上に若干小さな穴を開け、環境空気とサンプルとの十分な接触を保証することができる。異なる条件にて放置されたサンプルを５日目、１０日目にサンプリング検出し（ＸＲＰＤ）、検出結果を０日の初期検出結果と比較し、試験結果を表１９に示す：
結論：式（Ｉ）化合物結晶型Ａは、高温、高湿条件下で良好な安定性を有する。
実施例２２：式（Ｉ）化合物結晶型Ａの固体安定性検討
「原料薬及び製剤安定性試験指導原則」（中国薬典２０１５版四部通則９００１）に基づき、式（Ｉ）化合物結晶型Ａの長期間実験条件下での安定性を考察した。式（Ｉ）化合物結晶型Ａ約１０ｍｇを秤量し、ガラス製サンプル瓶の底部に置き、薄く広げ、アルミ箔紙で瓶口を密封して、アルミ箔紙上に小さな穴を開け、（４０℃／７５％ＲＨ）で３ヶ月放置し、及び（２５℃／６０％ＲＨ）条件下で３ヶ月放置し、放置された後のサンプルに対してＸＲＰＤ特性評価を行い、検出結果を０日の初期検出結果と比較した。結果を表２０に示し、式（Ｉ）化合物結晶型Ａは、全ての安定性条件下で、結晶型のどちらも変化していなかった。
「原料薬及び製剤安定性試験指導原則」（中国薬典２０１５版四部通則９００１）に基づき、式（Ｉ）化合物結晶型Ａの長期間実験条件下での安定性を考察した。式（Ｉ）化合物結晶型Ａ約１０ｍｇを秤量し、ガラス製サンプル瓶の底部に置き、薄く広げ、アルミ箔紙で瓶口を密封して、アルミ箔紙上に小さな穴を開け、（４０℃／７５％ＲＨ）で３ヶ月放置し、及び（２５℃／６０％ＲＨ）条件下で３ヶ月放置し、放置された後のサンプルに対してＸＲＰＤ特性評価を行い、検出結果を０日の初期検出結果と比較した。結果を表２０に示し、式（Ｉ）化合物結晶型Ａは、全ての安定性条件下で、結晶型のどちらも変化していなかった。
試験結果を次の表２０に示す：
実験結論：式（Ｉ）化合物結晶型Ａは、良好な安定性を有する。
生体実験データ
実験例１：本発明化合物の体外酵素活性テスト
実験目的
Ｚ’－ＬＹＴＥ（商標）キナーゼテスト実験により酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、ＲＥＴとＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼに対する化合物の阻害作用を評価した。
実験例１：本発明化合物の体外酵素活性テスト
実験目的
Ｚ’－ＬＹＴＥ（商標）キナーゼテスト実験により酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、ＲＥＴとＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼに対する化合物の阻害作用を評価した。
実験方法
ＲＥＴとＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼのテストに用いた化合物を３倍濃度で希釈し、濃度は、３μＭ～０．１５２ｎＭの１０濃度であり、検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は、１％であった。
ＲＥＴとＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼのテストに用いた化合物を３倍濃度で希釈し、濃度は、３μＭ～０．１５２ｎＭの１０濃度であり、検出反応におけるＤＭＳＯの含有量は、１％であった。
試薬：
素反応緩衝液、２０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）緩衝液、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ エチレンビス［（オキシエチレン）ニトリロ］四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミン、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
素反応緩衝液、２０ｍＭ ４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジンエタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ７．５）緩衝液、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ エチレンビス［（オキシエチレン）ニトリロ］四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンドデシルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬ牛血清アルブミン、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
化合物：
測定化合物対象を１００％のＤＭＳＯ系に溶解して１０ｍＭまで希釈して使用に備えた。溶液希釈は、Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔを用いた。
測定化合物対象を１００％のＤＭＳＯ系に溶解して１０ｍＭまで希釈して使用に備えた。溶液希釈は、Ｉｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔを用いた。
汎用酵素の反応過程：
試験条件：ＲＥＴ酵素の濃度は３μＭであり、ペプチド基質ＣＨＫｔｉｄｅ濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰ濃度は２０μＭであり、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）酵素の濃度は８０μＭであり、基質ペプチドの濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰ濃度は３０μＭであった。
試験条件：ＲＥＴ酵素の濃度は３μＭであり、ペプチド基質ＣＨＫｔｉｄｅ濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰ濃度は２０μＭであり、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）酵素の濃度は８０μＭであり、基質ペプチドの濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰ濃度は３０μＭであった。
反応過程：試験条件に準拠して、キナーゼ／ポリペプチド溶液を調製した。異なる濃度の化合物溶液を加え、室温で２０分間インキュベートし、対応する濃度の３３Ｐ－ＡＴＰを加え、室温で１２０分間インキュベート反応させた。ｆｉｌｔｅｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ法により放射活性を検出した。
反応検出：
キナーゼ反応液に０．５％濃度のリン酸を添加して反応を停止させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器により読み取った。
キナーゼ反応液に０．５％濃度のリン酸を添加して反応を停止させ、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器により読み取った。
データ分析
データをリン酸化率と阻害率に変換し、パラメータを（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）カーブフィッティングして化合物ＩＣ５０データを得た。
データをリン酸化率と阻害率に変換し、パラメータを（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）カーブフィッティングして化合物ＩＣ５０データを得た。
実験結果を表２１に示す：
実験結論：本発明化合物は、ＲＥＴ及びその突然変異ＲＥＴ Ｖ８０４Ｍに対して優れた阻害剤活性を有し、また、ＲＥＴ異常腫瘍患者において優れた治療効果を有する見込みがある。
実験例２：本発明化合物の薬物動態評価
実験過程：対応する溶媒（表２２参照）中の０．１ｍｇ／ｍＬの試験化合物の上澄み液を尾静脈注射で雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（一夜絶食、７－９週齢）体内に投与し、投与用量は０．２ｍｇ／ｋｇであった。経静脈投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０と２４ｈで、頸静脈又は尾静脈から約３０μＬ採血した。対応する溶媒（表２２参照）に懸濁した０．２ｍｇ／ｍＬの試験化合物を胃内投与で雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（一夜絶食、７－９週齢）に投与し、投与用量は、２ｍｇ／ｋｇであった。実験条件の詳細を表２２に示す。経口投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０と２４ｈで、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス頸静脈又は尾静脈から約３０μＬ採血した。ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固管に置き、血漿を遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを算出した。実験結果を表２３に示す。
実験過程：対応する溶媒（表２２参照）中の０．１ｍｇ／ｍＬの試験化合物の上澄み液を尾静脈注射で雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（一夜絶食、７－９週齢）体内に投与し、投与用量は０．２ｍｇ／ｋｇであった。経静脈投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０と２４ｈで、頸静脈又は尾静脈から約３０μＬ採血した。対応する溶媒（表２２参照）に懸濁した０．２ｍｇ／ｍＬの試験化合物を胃内投与で雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス（一夜絶食、７－９週齢）に投与し、投与用量は、２ｍｇ／ｋｇであった。実験条件の詳細を表２２に示す。経口投与後、０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０と２４ｈで、雌性Ｂａｌｂ／ｃマウス頸静脈又は尾静脈から約３０μＬ採血した。ＥＤＴＡ－Ｋ２を添加した抗凝固管に置き、血漿を遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法により血中濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ（商標） Ｖｅｒｓｉｏｎ ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを用いて、ノンコンパートメントモデル線形対数台形法を使用して関連する薬物動態パラメータを算出した。実験結果を表２３に示す。
結論：実験結果から、経静脈投与の場合、本発明化合物は、いずれも低消去率、低分布容積、比較的長い半減期、優れた薬物暴露量を示した。経口投与の場合、本発明化合物は、いずれも比較的迅速なピーク到達、優れた経口吸収暴露量を示し、全体的に優れた経口吸収生物利用を示した。
実験例３：腫瘍増殖抑制（ＴＧＩ）分析
Ｂａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ細胞株は、１６４０培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）＋１０％牛胎児血清（ＢＩ）＋１％ジアボディ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｃｏｒｉｎｇ、ＵＳＡ）を用いて、３７℃，５％ＣＯ２で培養し、週２回継代処理とした。細胞飽和度が８０％～９０％になる場合、細胞を採取し、計数し、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ雌性マウス（６－８週）の右腋皮下に接種した。接種完了後、日ごとに腫瘍の増殖状態を観察し、腫瘍の平均体積が約１６５．７７ｍｍ３に達すると、マウスを腫瘍体積に基づいてランダムにグループ分けし、各群６匹、投与を開始した。
Ｂａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ細胞株は、１６４０培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）＋１０％牛胎児血清（ＢＩ）＋１％ジアボディ（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｃｏｒｉｎｇ、ＵＳＡ）を用いて、３７℃，５％ＣＯ２で培養し、週２回継代処理とした。細胞飽和度が８０％～９０％になる場合、細胞を採取し、計数し、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ雌性マウス（６－８週）の右腋皮下に接種した。接種完了後、日ごとに腫瘍の増殖状態を観察し、腫瘍の平均体積が約１６５．７７ｍｍ３に達すると、マウスを腫瘍体積に基づいてランダムにグループ分けし、各群６匹、投与を開始した。
毎日、動物の健康状況及び死亡状況を確認し、慣例確認は、動物の腫瘍増殖状況、活動能力、飲食、体重、目、毛髪及びその他の異常行為を含み、腫瘍体積及び体重を週に２回（火曜日と金曜日）測定した。
腫瘍増殖に対する化合物の抑制効果は、腫瘍体積と時間との関係により評価したものである。腫瘍体積は、ノギスで測定し、式は、ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２であり、式中、ａは腫瘍の長径、ｂは腫瘍の短径である。ＴＧＩは、溶媒群マウス腫瘍体積の中央値と薬物群マウス腫瘍体積の中央値との差から算出し、溶媒対照群腫瘍体積中央値の百分比で表され、次の式で算出する：
ＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ２３－Ｔ０）／（Ｖ２３－Ｖ０）］×１００）
ＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ２３－Ｔ０）／（Ｖ２３－Ｖ０）］×１００）
特に説明している場合を除いて、データは、平均数±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）で表され、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）検定法で治療群の腫瘍体積を対照群の腫瘍体積と比較して有意差の有無を確認した。Ｐ＜０．０５の場合、有意差があった。５％ＤＭＳＯ＋１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸エステル（Ｓｏｌｕｔｏｌ）＋８５％Ｈ２Ｏは、陰性対照であった。実験結果を表２４に示す。
結論：本発明化合物は、腫瘍モデルＢａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴにおいて、優れた腫瘍増殖抑制効果を示した。
Claims (13)
- 式（ＩＩ）～式（ＶＩＩＩ）で表される化合物からなる群から選ばれる化合物。
- ｎ２、ｎ３、ｎ４、ｎ５、ｎ６、ｎ７及びｎ８は、それぞれ独立に０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４及び１．５から選ばれる、請求項１に記載の化合物。
- 式（ＩＩ－１）～式（ＶＩＩＩ－１）で表される化合物からなる群から選ばれる、請求項１又は２に記載の化合物。
- その粉末Ｘ線回折パターンが１６．３０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有することを特徴とする式（Ｉ）化合物の結晶型Ａ。
- その粉末Ｘ線回折パターンは、１４．８８±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１９．１６±０．２０°、１９．７０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項４に記載の結晶型Ａ。
- その粉末Ｘ線回折パターンは、７．７９±０．２０°、９．５８±０．２０°、１２．６１±０．２０°、１４．８８±０．２０°、１５．５１±０．２０°、１６．３０±０．２０°、１８．４９±０．２０°、１９．１６±０．２０°、１９．７０±０．２０°、２１．６９±０．２０°、２４．６３±０．２０°の２θ角において特徴回折ピークを有する、請求項５に記載の結晶型Ａ。
- そのＸＲＰＤスペクトルを図１に示す、請求項４～６のいずれか１項に記載の結晶型Ａ。
- その示差走査熱量曲線は、１８８．７±２℃において一つの吸熱ピークの開始値を有する、請求項４～６のいずれか１項に記載の結晶型Ａ。
- そのＤＳＣスペクトルを図２に示す、請求項８に記載の結晶型Ａ。
- その熱重量分析曲線は、１８０．０±３℃において１．２０％減量に達する、請求項４～６のいずれか１項に記載の結晶型Ａ。
- そのＴＧＡスペクトルを図３に示す、請求項１０に記載の結晶型Ａ。
- 充実性腫瘍を治療するための薬物の調製における、請求項１～３のいずれか１項に記載の式（ＩＩ）～式（ＶＩＩＩ）化合物又は請求項４～１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）化合物の結晶型Ａの使用。
- 充実性腫瘍は、ＲＥＴキナーゼに関する充実性腫瘍である、請求項１２に記載の使用。
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