ES2621857T3 - Combinación de inhibidores de la cinasa 1 de punto de control e inhibidores de la cinasa WEE1 - Google Patents

Combinación de inhibidores de la cinasa 1 de punto de control e inhibidores de la cinasa WEE1 Download PDF

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Abstract

Un inhibidor de la CHK1 que se selecciona de entre el grupo que consiste en (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) isobutiramida; (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino) piperidin-1-il)-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida; (R)-N-(4- (3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-5-metilnicotinamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) ciclopropanocarboxamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-3-metilbutanamida y (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2- ciclopropilacetamida; en combinación con un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cáncer.

Description

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DESCRIPCION
Combinacion de inhibidores de la cinasa 1 de punto de control e inhibidores de la cinasa WEE1 Antecedentes de la invencion Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una combinacion de un inhibidor de la cinasa CHK1 con un inhibidor de la cinasa WEE1 y los usos de la misma.
Descripcion del estado de la tecnica
La cinasa 1 de punto de control (“CHK1”) es una serina/treonina cinasa. La CHK1 regula la progresion del ciclo celular y es un factor principal en respuesta al dano del ADN en una celula. Se ha demostrado que los inhibidores de la CHK1 sensibilizan las celulas tumorales a varios agentes genotoxicos, tales como la quimioterapia y la radiacion. (Tse, Archie N., et al., "Targeting Checkpoint Kinase 1 in Cancer Therapeutics." Clin. Cancer Res. 13(7) (2007) 19551960). Se ha observado que muchos tumores son deficientes en la ruta de punto de control del dano del ADN en G1, dando como resultado que dependan de los puntos de control en S y G2 para reparar el dano del ADN y sobrevivir. (Janetka, James W., et al., "Inhibitors of checkpoint kinases: From discovery to the clinic." Drug Discovery & Development Vol. 10, No. 4 (2007) 473-486). Los puntos de control en S y G2 estan regulados por la CHK1. Se ha demostrado que la inhibicion de la CHK1 cancela los puntos de control en S y G2, afectando la reparacion del ADN y dando como resultado en un aumento de la muerte de celulas tumorales. Sin embargo, las celulas no cancerosas tienen un punto de control funcional en G1, permitiendo la reparacion del ADN y la supervivencia. Una diana principal de la CHK1 es la CDC25A fosfatasa, que es un activador de las cinasas dependientes de ciclina (“CDK”). Cuando la CHK1 fosforila la CDC25A, se acelera la degradacion de la CDC25A, que a su vez ralentiza la replicacion de ADN y evita la entrada en mitosis hasta que se repara el dano (Beck, Haldan, et al., "Regulators of cyclin dependent kinases are crucial for maintaining genome integrity in S phase." J. Cell Biol. Vol. 188, No. 5 (2010) 629638).
Se conocen inhibidores de la CHK1, vease por ejemplo, la Publicacion Internacional WO 2009/004329, Publicacion Internacional WO 2008/012635, Publicacion Internacional WO 2007/090493, Publicacion Internacional WO 2007/090494, Publicacion Internacional WO 2006/106326, Publicacion Internacional WO 2006/120573, Publicacion Internacional WO 2005/103036, Publicacion Internacional WO 2005/066163 y Publicacion Internacional WO 03/028724.
Los inhibidores de la CHK1 incluyen PF-00477736 (tambien conocido como PF-477736), AZD7762, XL844, IC-83, CHIR-124, PD-321852, LY2603618, LY2606368 y SCH 900776.
La Publicacion Internacional WO 2009/140320 describe compuestos que incluyen (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-3-il) nicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto 1") y (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1- il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) isobutiramida (de aqui en adelante "Compuesto 2"), (R)-N-(5-bromo-4-(3- (metilamino) piperidin-1-il)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto 3"), (R)-N-(4- (3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-5-metilnicotinamida (de aqui en adelante "Compuesto 4"), (R)-N-(4-(3-aminopi-peridin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il) ciclopropanocarboxamida (de aqui en adelante "Compuesto 5"), (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-3-metilbutanamida (de aqui en adelante "Compuesto 6"), y (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2- ciclopropilacetamida (de aqui en adelante "Compuesto 7"). Los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 (colectivamente los “inhibidores de CHK1 ‘926”) son inhibidores de la CHK1 por via oral.
La publicacion Internacional Numero WO 2009/151589 describe inhibidores de la CHK1 (de aqui en adelante “inhibidores de la CHK1 Solicitud ‘589”). La Publicacion Internacional Numero WO 2009/151598 describe inhibidores de la CHK1 (de aqui en adelante “inhibidores de la CHK1 Solicitud ‘598”).
La proteina cinasa tipo Wee1 (“WEE1”) es una tirosina cinasa. La WEE1 esta inactivada en celulas normales mediante fosforilacion y degradacion durante la fase M. La WEE1 regula negativamente la entrada en la mitosis fosforilando la Cdc2 (Stathis, Anastaslos y Amit Oza, "Targeting Wee1-like Protein Kinase To Treat Cancer." Drug News & Perspectives. 23(7) (2010) 425-429). La entrada en la mitosis se desencadena por la CDC25, que desfosforila a la Cdc2. La inhibicion de la WEE1 podria dar como resultado la anulacion de G2/M y la entrada sin control en la mitosis a pesar del dano del ADN. Con el punto de control en G2/M inactivo, las celulas podrian convertirse en mas susceptibles a los agentes que danan el ADN. Tambien, las celulas sanas con un punto de control Gi/M aun pueden sobrevivir.
Se conocen inhibidores de la WEE1, vease por ejemplo, Publicacion Internacional WO 2010/098367, Publicacion Internacional WO 2010/067886, Publicacion Internacional WO 2008/115742, Publicacion Internacional WO 2008/115738, Publicacion Internacional WO 2007/126122, Publicacion Internacional WO 2007/126128, Publicacion
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Internacional WO 2004/007499 y Publicacion de Solicitud de Patente de Estados Unidos 2005/0037476.
Los inhibidores de la WEE1 incluyen MK-1775, PD-166285 (tambien conocido como PD0166285) PF-00120130.
Hirai, H. et al., "MK-1775, a small molecule Wee1 inhibitor, enhances antitumor efficacy of various DNA-damaging agents, including 5-fluorouracil"; Cancer biology & Therapy, vol. 9, n° 7, 514-522 (2010) describe los efectos de MK- 1775 sobre el 5-FU y otros agentes que danan el ADN con diferentes modos de accion.
Sigue existiendo la necesidad del tratamiento de enfermedades, particularmente enfermedades proliferativas, tales como el cancer.
Sumario de la invencion
Se ha descubierto que la administracion de un inhibidor de la CHK1 seleccionado entre los compuestos 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7, y un inhibidor de la WEE1 en combinacion, se puede utilizar para tratar el cancer. Sorprendentemente, esta combinacion presenta un potencial sinergico, que permite a la combinacion ser mayor que la administracion de cada inhibidor solo.
En un aspecto, la presente invencion proporciona un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1, en combinacion con un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer.
Breve descripcion de las figuras
La Figura 1 muestra la viabilidad celular de las celulas HEL92.1.7 tras el tratamiento con un inhibidor de la CHK1. La Figura 2 muestra la viabilidad celular de las celulas HEL92.1.7 tras el tratamiento con un inhibidor de la WEE1.
La Figura 3 muestra la actividad de la caspasa 3/7 tras el tratamiento con un inhibidor de la CHK1.
La Figura 4 muestra la actividad de la Caspasa 3/7 tras el tratamiento con un inhibidor de la WEE1.
La Figura 5 muestra un experimento de fosforilacion de la CDk2 pY15.
La Figura 6 muestra un experimento de fosforilacion de la Cdc2 pT14/Y15.
La Figura 7 muestra un experimento de fosforilacion de la H2A.X pS139.
La Figura 8 muestra un experimento de fosforilacion de la CHK1 pS345.
La Figura 9 muestra un experimento de incorporation de nucleosidos en celulas HEL92.1.7.
Descripcion detallada de la invencion
Ahora se hara referencia en detalle a ciertas realizaciones de la invencion. Mientras se describe la invencion en conjunto con las realizaciones enumeradas, se entendera que estas no tienen la intention de limitar la invencion a esas realizaciones. Por el contrario, la invencion tiene la intencion de cubrir todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes, que se pueden incluir en el alcance de la presente invencion como se define en las reivindicaciones. Un experto en la tecnica reconocera muchos metodos y materiales, similares o equivalentes a los que se describen en el presente documento, que se podrian utilizar en la practica de la presente invencion. La presente invencion no se limita de ninguna manera a los metodos y materiales descritos. En el caso de que una o mas de las bibliografias incorporadas y materiales similares se diferencie de o contradiga la presente solicitud, incluyendo, pero sin limitarse a, los terminos definidos, uso de los terminos, tecnicas descritas, o similares, esta solicitud prevalecera.
DEFINICIONES
Los terminos “cancer" o “canceroso” se refieren a o describen la afeccion fisiologica en mamiferos que se caracteriza normalmente por el crecimiento celular no regulado. Un “tumor” comprende una o mas de celulas cancerosas. Ejemplos de cancer incluyen, pero no se limitan a, carcinoma, linfoma, blastoma, sarcoma, y leucemia o enfermedades linfoides malignas. Ejemplos mas particulares de dichos canceres incluyen cancer de celulas escamosas (por ejemplo, cancer epitelial de celulas escamosas), cancer de pulmon incluyendo cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas (“NSCLC”), adenocarcinoma de pulmon y carcinoma escamoso de pulmon, cancer del peritoneo, cancer hepatocelular, cancer gastrico o de estomago incluyendo cancer gastrointestinal, cancer pancreatico, glioblastoma, cancer de cuello uterino, cancer ovarico, cancer hepatico, cancer de vejiga, hepatoma, cancer de mama, cancer de colon, cancer rectal, cancer colorrectal, carcinoma endometrial o uterino, carcinoma de glandulas salivares, cancer renal o de rinon, cancer de prostata, cancer vulvar, cancer de tiroides, carcinoma hepatico, carcinoma anal, carcinoma de pene, cancer de piel incluyendo el melanoma, y cancer de cabeza y cuello.
El termino “mamifero” se refiere a un animal de sangre caliente que tiene o esta en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en el presente documento e incluye, pero no se limita a, cobayas, perros, gatos, ratas, ratones, hamsteres, y primates, incluyendo seres humanos.
La frase “farmaceuticamente aceptable” indica que la sustancia o composition es compatible quimicamente y/o
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toxicologicamente, con otros ingredientes que comprenden una formulacion, y/o con el mamifero que se va a tratar con ella.
Las frases “cantidad terapeuticamente eficaz” o “cantidad eficaz” significan una cantidad de un compuesto descrito en el presente documento, que cuando se administra a un mamifero con necesidad de dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar o prevenir la enfermedad, afeccion, o trastorno particular, (ii) atenuar, mejorar, o eliminar uno o mas sintomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular, o (iii) prevenir o retrasar la aparicion de uno o mas sintomas de la enfermedad, afeccion, o trastorno particular descritos en el presente documento. La cantidad de un compuesto que se corresponded con dicha cantidad variara dependiendo de factores tales como el compuesto en particular, la afeccion de la enfermedad y su gravedad, la identidad (por ejemplo, el peso) del mamifero que necesita el tratamiento, pero sin embargo, puede ser determinada de manera rutinaria por un experto en la tecnica. La cantidad eficaz puede ser igual o superior a la cantidad biologicamente eficaz, pero igual o por debajo de la dosis maxima tolerada. La cantidad eficaz puede ser la dosis maxima tolerada. En el caso del cancer, una cantidad eficaz del inhibidor puede reducir el numero de celulas cancerosas; reducir el tamano del tumor; inhibir (es decir, retrasar hasta cierto punto y preferentemente detener) la infiltracion de celulas cancerosas en los organos perifericos; inhibir (es decir, retrasar hasta cierto punto y preferentemente detener) las metastasis del tumor; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; y/o aliviar hasta cierto punto uno o mas de los sintomas asociados con el cancer. Segun el punto en el que el inhibidor pueda evitar el crecimiento y/o destruir las celulas cancerosas existentes, este puede ser citostatico o citotoxico. Para la terapia contra el cancer, se puede medir la eficacia, por ejemplo, evaluando el tiempo de progresion de la enfermedad (“TTP”) y/o determinando la tasa de respuesta (“RR”).
Los terminos “tratar” o “tratamiento” se refieren a medidas terapeuticas, profilacticas, paliativas, o preventivas. Para los fines de la presente invencion, los resultados clinicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, alivio de sintomas, disminucion de la extension de la enfermedad, estado estabilizado de la enfermedad (es decir, que no empeore), retraso o enlentecimiento de la progresion de la enfermedad, mejora o paliacion del estado enfermo, y remision (sea parcial o total), sea detectable o no detectable. “Tratamiento” tambien puede significar prolongacion de la supervivencia en comparacion con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesitan tratamiento incluyen los que ya tienen la afeccion o el trastorno, asi como los que estan predispuestos a tener la afeccion o trastorno o aquellos en los que se va a prevenir la afeccion o trastorno.
COMBINACI6N DE CHK1 Y WEE1
La presente invencion proporciona un inhibidor de la CHK1 como se define en la reivindicacion 1 en combinacion con un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer.
La explotacion del control del ciclo celular es una caracteristica fundamental en las que se basan las celulas tumorales para su crecimiento. Un mecanismo por el que esto se puede conseguir es la modificacion de los puntos de control del ciclo celular y reparacion del dano del ADN. Las pruebas sugieren que las celulas tumorales pueden evolucionar para convertirse en refractarias a la quimioterapia por la hiper-activacion de la reparacion del dano del ADN en el punto de control G2/M, un proceso celular que depende de la CHK1. La inhibition de la CHK1 elimina esta ruta de supervivencia.
La cinasa CHK1 esta implicada en la activation del punto de control del ciclo celular y la reparacion de ADN. En consecuencia, se ha demostrado una actividad pre-clinica de los inhibidores de CHK1 en combinacion con agentes que danan el ADN. Tambien se sabe que la CHK1 es critica para la progresion del ciclo celular en las celulas sin perturbar (es decir, en ausencia de dano exogeno del ADN), y un simple agente de inhibicion de CHK1 es anti- proliferativo en lineas celulares cancerosas cultivadas in vitro (vease el Ejemplo 2 y las Figuras 1 y 2). Se llevo a cabo una exploration de ARNip de letalidad sintetica en combinacion con un inhibidor de CHK1. En ejecuciones de esta exploracion llevadas a cabo en lineas celulares PC3, LNCaP, y A549, los ARNip para la cinasa Wee1 demostraban la capacidad de aumentar el efecto anti-proliferativo de un inhibidor de CHK1 (vease el Ejemplo 1).
Se llevaron a cabo estudios de seguimiento en la linea celular HEL92.1.7. Se demostro que esta linea era sensible tanto a la inhibicion de la CHK1 como a la inhibicion de WEE1 en terminos de proliferation celular (vease el Ejemplo 2 y las Figuras 1 y 2). Cuando se combinaban el inhibidor de la CHK1 y el inhibidor de la WEE1 en forma de matriz, se observaba un efecto sinergico (vease el Ejemplo 2). La combinacion de los dos inhibidores daba como resultado hasta aproximadamente cuatro veces de aumento de la actividad anti-proliferativa en comparacion con la que se esperaria de la pura adicion. Ademas, tanto el inhibidor de la CHK1 como el inhibidor de la WEE1 inducen apoptosis cuando se dosifican como agentes sencillos (vease el Ejemplo 3 y las Figura 3 y 4). En correlation con la sinergia anti-proliferativa, la combinacion de los inhibidores daba como resultado hasta aproximadamente cinco veces de aumento de la apoptosis en comparacion con la que se esperaria de la adicion (vease el Ejemplo 3).
La actividad de la CHK1 da lugar al secuestro y degradation de las CDC25 fosfatasas, por lo tanto promueven la fosforilacion inhibidora de las CDK. La cinasa Wee1 fosforila directamente las CDK en los mismos restos. Cdk2 y Cdc2 son CDK que se cree que controlan primeramente la progresion de la fase S y la entrada en la mitosis, respectivamente. Como se esperaba, tanto el inhibidor de la CHK1 como el inhibidor de la WEE1 dan lugar a una disminucion de la fosforilacion inhibidora de Cdk2 y Cdc2, y la combinacion disminuye adicionalmente la fosforilacion
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(vease el Ejemplo 4 y las Figuras 5 y 6). Por lo tanto, la combinacion de un inhibidor de la CHK1 y un inhibidor de la WEE1 da lugar a una fuerte desinhibicion de Cdk2 y Cdc2.
Se ha demostrado que la desinhibicion de las CDK da como resultado el dano del ADN en la fase S, probablemente como resultado de la falta de regulacion de la puesta en marcha del origen de replication del ADN (Beck, supra). De acuerdo con esto, tanto el inhibidor de la CHK1 como el inhibidor de la WEE1 daban como resultado un aumento de la fosforilacion de H2A.X S139 (un marcador bioquimico del dano del ADN), y la combinacion de los inhibidores aumenta adicionalmente la fosforilacion (vease el Ejemplo 5 y la Figura 7). El dano del ADN da lugar a la activation del punto de control del ciclo celular. En correlation con el dano del ADN que se observa, tanto el inhibidor de la CHK1 como el inhibidor de la WEE1 aumentan la fosforilacion de CHK1 S345 (vease el Ejemplo 5 y la Figura 8). Adicionalmente, una combinacion de bajas concentraciones de inhibidor de CHK1 e inhibidor de WEEl dan lugar a un aumento de la fosforilacion de CHK1 S345.
Se ha sugerido que el dano del ADN asociado con la desinhibicion de las CDK es el resultado del colapso de la horquilla de replicacion y/o la entrada prematura en la mitosis. Ambos eventos dan como resultado la inhibition de la sintesis de ADN en las celulas en fase S. Apoyando esto, tanto el inhibidor de la CHK1 como el inhibidor de la WEE1 dan lugar a la inhibicion de la sintesis de ADN en celulas en fase S, y este efecto aumentaba cuando los inhibidores se combinaban (vease la Figura 9).
Una realization proporciona un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1, en combinacion con un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer. En una realizacion adicional, el uso incluye el uso de un agente que dana el ADN.
Otra realizacion proporciona una composition farmaceutica que comprende un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 en combinacion con una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer. Otra realizacion proporciona una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 en combinacion con una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer. En una realizacion adicional, el uso incluye el uso de un agente que dana el ADN.
Tambien se describe un kit que comprende un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 y un inhibidor de la WEE1. El kit tambien puede contener un agente que dana el ADN.
El kit puede comprender un envase que comprenda la combinacion. Los envases adecuados incluyen, por ejemplo, botellas, viales, jeringas, un paquete tipo blister, etc. El envase puede estar formado por varios materiales tales como cristal o plastico. El contenedor puede albergar la combinacion que es eficaz para tratar la afeccion y puede tener un acceso esteril (por ejemplo, el contenedor puede estar en una bolsa de solution intravenosa o un vial que tiene un tapon perforable por una aguja de inyeccion hipodermica).
El kit puede comprender adicionalmente una etiqueta o un prospecto sobre o asociado al envase. El termino “prospecto” se utiliza para referirse a las instrucciones que de manera habitual se incluyen en los paquetes comerciales de productos terapeuticos, que contiene informacion acerca de las indicaciones, uso, dosificacion, administration, contraindicaciones o advertencias respecto al uso de dichos productos terapeuticos. La etiqueta o prospecto pueden indicar que la composicion que comprende el inhibidor de la CHK1 y/o el inhibidor de la WEE1 se puede utilizar para tratar un trastorno. La etiqueta o el prospecto tambien pueden indicar que la composicion se puede utilizar para tratar otros trastornos.
Los kits pueden ser adecuados para el suministro de formas solidas por via oral del inhibidor de la CHK1 y el inhibidor de la WEE1, tal como comprimidos o capsulas. Dicho kit incluye preferentemente una cantidad de dosificaciones unitarias. Dichos kits pueden incluir pueden incluir una tarjeta que tenga las dosificaciones orientadas al fin que se pretende. Un ejemplo de dicho kit es un “paquete en blister”. Los paquetes en blister se conocen bien en la industria de envasado y se utilizan ampliamente para envasar formas de dosificacion unitaria. Si se desea, se puede proporcionar una ayuda nemotecnica, por ejemplo, en forma de numeros, letras u otras marcas o con un calendario insertado que designe los dias en el calendario de tratamiento en los que se pueden administrar las dosificaciones.
Un kit comprende (a) un primer envase con un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 contenido en este; y (b) un segundo envase con un inhibidor de la WEE1 contenido en este. De manera alternativa o adicionalmente, el kit puede comprender ademas un tercer envase que comprende un tampon farmaceuticamente aceptable, tal como agua bacteriostatica para inyeccion (BWFI), solucion salina tampon de fosfato, solucion de Ringer y solucion de dextrosa. Puede incluir tambien otros materiales deseables desde un punto de vista comercial o de usuario, incluyendo otros tampones, diluyentes, filtros, agujas, y jeringas.
El kit puede comprender adicionalmente instrucciones para la administracion del inhibidor de la CHK1 y, el inhibidor de la WEE1. Por ejemplo, el kit puede comprender ademas instrucciones para la administracion simultanea, secuencial o por separado del inhibidor de la CHK1 y el inhibidor de la WEEl a un paciente que necesita los
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mismos.
El kit puede comprender un envase para contener las composiciones separadas tal como una botella dividida o un paquete de aluminio dividido, sin embargo, las composiciones separadas tambien pueden estar contenidas en un envase unico sin dividir. En ciertos casos, el kit comprende instrucciones para la administracion de los componentes separados. La forma del kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados se administran preferentemente en diferentes formas de dosificacion (por ejemplo, oral y parenteral), se administran en diferentes intervalos de dosificacion, o cuando se desea la titulacion de los componentes individuales de la composicion por parte del medico que los prescribe.
Tambien se describe un kit que comprende envases separados para un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 y un inhibidor de la WEE1 para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer. El kit tambien puede contener un agente que dana el ADN.
Tambien se describe un kit que comprende envases separados de una composicion farmaceutica en un unico paquete, para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer, que comprende en un envase una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1 y en un segundo envase una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la WEE1. El kit puede contener tambien un agente que dana el ADN.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1, y
(b) un inhibidor de la WEE1,
para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1,
(b) un inhibidor de la WEE1, y
(c) un agente que dana el ADN,
para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1,
(b) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la WEE1, para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1,
(b) una composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la WEE1, y
(c) una composicion farmaceutica que comprende un agente que dana el ADN, para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1, y
(b) una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la WEE1, para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
Tambien se describe un kit que comprende:
(a) una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la CHK1 como se expone en la reivindicacion 1,
(b) una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un inhibidor de la WEE1, y
(c) una composicion farmaceutica que comprende una cantidad eficaz de un agente que dana el ADN, para su uso en combinacion para tratar o prevenir el cancer.
El inhibidor de la CHK1 se selecciona de entre el grupo que consiste en los inhibidores de la CHK ‘926, el grupo que consiste en el Compuesto 1, Compuesto 2, Compuesto 3, Compuesto 4, Compuesto 5, Compuesto 6 y Compuesto 7. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 1. En ciertas
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realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 2. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 3. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 4. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 5. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 6. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la CHK1 es el Compuesto 7.
Un inhibidor oral de la CHK1 es un inhibidor de la CHK1 que se puede administrar por via oral. Cuando el inhibidor
de la CHK1 se administra por via oral, se puede formular como una pildora, una capsula blanda o dura, un
comprimido, gragea, suspension acuosa u oleosa, emulsion, polvos o granulos dispersables, jarabe, elixir, etc., con un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. Los inhibidores de la CHK1 ‘926 son inhibidores orales de la CHK1.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la WEE1 se selecciona de entre el grupo que consiste en MK-1775, PD-166285 y PF-00120130. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la WEE1 se selecciona de entre el grupo que consiste en MK-1775 y PD-166285. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la WEE1 es MK-1775. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la WEE1 es PD-166285. En ciertas realizaciones de la presente invencion, el inhibidor de la WEE1 es PF-00120130.
Un inhibidor oral de la WEE1 es un inhibidor de la WEE1 que se puede administrar por via oral. Cuando el inhibidor
de la WEE1 se administra por via oral, se puede formular como una pildora, una capsula blanda o dura, un
comprimido, gragea, suspension acuosa u oleosa, emulsion, polvos o granulos dispersables, jarabe, elixir, etc., con un vehiculo o excipiente farmaceuticamente aceptable. El MK-1775 es un inhibidor oral de la WEE1.
Los inhibidores de la CHK1 y de la WEE1 se pueden administrar antes, concomitantemente, o a continuacion de la administracion de cada uno. La administracion secuencial de cada agente puede ser proxima en el tiempo o alejada en el tiempo.
Normalmente, los inhibidores de la CHK1 y de la WEE1 se formulan individualmente mezclandolos a temperatura ambiente al pH apropiado, y con el grado deseado de pureza, con vehiculos fisiologicamente aceptables, es decir, vehiculos que no son toxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones que se emplean en una forma galenica de administracion. El pH de la formulacion depende principalmente del uso particular y la concentracion del compuesto, pero puede variar en cualquier caso desde aproximadamente 3 a aproximadamente 8. La formulacion en tampon de acetato a pH 5 es una realization adecuada. En una realization, las formulaciones que comprenden compuestos de la invencion son esteriles. Los compuestos habitualmente se almacenaran como una composition solida, aunque las formulaciones liofilizadas o las soluciones acuosas son aceptables.
Las composiciones que comprenden inhibidores de la CHK1 y la WEE1 se formularan, dosificaran, y administraran de una manera consistente con la buena practica medica. Los factores a considerar en este contexto incluyen el trastorno particular que se va a tratar, el mamifero en particular que se va a tratar, la afeccion clinica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de administracion, el metodo de administracion, el calendario de administracion, y otros factores conocidos por los facultativos medicos.
Los inhibidores se pueden administrar en cualquier forma de administracion conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, capsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizadores, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Dichas composiciones pueden contener componentes convencionales en las preparaciones farmaceuticas, por ejemplo, diluyentes, vehiculos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes de volumen, y agentes activos adicionales. Si se desea la administracion parenteral, las composiciones seran esteriles y en forma de solution o suspension adecuada para la inyeccion o infusion.
En general, la cantidad farmaceuticamente eficaz inicial del inhibidor que se administra por via parenteral por dosis estara en el intervalo de aproximadamente 0,01-100 mg/kg/dia, por ejemplo aproximadamente de 0,1 a 20 mg/kg de peso corporal del paciente por dia, estando el intervalo inicial tipico del compuesto inhibidor que se utilice en 0,3 a 15 mg/kg/dia. Las formas orales de dosificacion unitaria, tales como comprimidos y capsulas, pueden contener desde aproximadamente 24 a aproximadamente 1000 mg del inhibidor.
Los inhibidores de la CHK1 y de la WEE1 pueden administrarse individualmente por cualquier medio adecuado, incluido el oral, sublingual, bucal, topico, transdermico, parenteral, subcutaneo, intraperitoneal, intrapulmonar, e intranasal, y si se desea para el tratamiento local, la administracion intralesional. Las infusiones parenterales incluyen la administracion intramuscular, intravenosa, intra-articular, intraperitoneal, o subcutanea. Un ejemplo de una forma de dosificacion oral adecuada es un comprimido que contiene aproximadamente 24 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, o 500 mg del inhibidor compuesto con aproximadamente 90-30 mg de lactosa anhidra, aproximadamente de 5-40 mg de croscarmelosa sodica, aproximadamente de 5-30 mg de polivinilpirrolidona (“PVP”) K30, y aproximadamente de 1-10 mg de estearato magnesico. Los ingredientes en polvo se mezclan juntos primero con una solucion de la PVP. La composicion resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato magnesico y comprimir en forma de comprimido utilizando un equipamiento adecuado. Una formulacion en aerosol se puede
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preparar disolviendo el inhibidor, por ejemplo de 5-400 mg, en una solucion tampon adecuada, por ejemplo tampon de fosfato, anadiendo si se desea un tonificador, por ejemplo, una sal tal como cloruro sodico. La solucion se filtra normalmente, por ejemplo, utilizando un filtro de 0,2 micras, para retirar las impurezas y contaminantes.
Se puede preparar otra formulacion mezclando un inhibidor y un vehiculo o excipiente. Los vehiculos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la tecnica y se describen en detalla, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones tambien pueden incluir uno o mas tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, emulsionantes, agentes suspensores, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, sustancias de deslizamiento, auxiliares de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes odorantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentacion elegante del farmaco (es decir, un inhibidor de la CHK1 y/o un inhibidor de la WEE1 o una composicion farmaceutica de los mismos) o que ayuden en la fabricacion del producto farmaceutico (es decir, el medicamento).
El inhibidor de la CHK1 y el inhibidor de la WEE1 se deben dosificar al menos a un nivel que consiga el efecto biologico deseado. Por lo tanto, un regimen de dosificacion eficaz dosificara al menos una cantidad minima que consiga el efecto biologico deseado, o la dosis biologicamente eficaz.
Sin embargo, la dosis no deberia ser tan alta como para sobrecargar el beneficio del efecto biologico con efectos secundarios inaceptables. Por lo tanto, un regimen de dosificacion eficaz no dosificara mas de la dosis maxima tolerada (“MTD”). La dosis maxima tolerada se define como la dosis mas alta que produce una incidencia aceptable de toxicidades que limitan la dosis (“DLT”). Las dosis que producen una tasa inaceptable de DLT se consideran no toleradas. Normalmente, la MTD para un calendario particular se establece en ensayos clinicos en fase 1. Estos se llevan a cabo habitualmente en pacientes comenzando a una dosis segura de inicio de 1/10 la dosis toxica grave (“STD10”) en roedores (con una base de mg/m2) y agrupando los pacientes en cohortes de tres, aumentando a escala la dosis de acuerdo con una secuencia de Fibonacci modificada en la que cada etapa de escala mayor tiene aumentos con una disminucion relativa (por ejemplo, aumentos de dosis del 100 %, 65 %, 50 %, 40 %, y 30 % a 35 % a partir de entonces). El aumento a escala se continua en las cohortes de tres pacientes hasta que se alcanza la dosis no tolerada. El siguiente nivel menor de dosis que produce una tasa aceptable de DLT se considera que es la MTD.
Tambien, la MTD varia dependiendo del inhibidor especifico, la especie y el calendario de dosificacion. Por ejemplo, las dosificaciones solo un dia frente a uno y dos dias frente a un dia cada tres durante ciclos de dosificacion de siete, catorce, veintiun o veintiocho dias pueden tener diferentes MTD. Tambien, la dosificacion de un inhibidor de la CHK1 solo o en combinacion con un agente que dane el ADN puede tener diferentes MTD, asi como la dosificacion de un inhibidor de la CHK1 en combinacion con un inhibidor de la WEE1. La dosificacion de un inhibidor de la WEE1 solo o en combinacion con un agente que dane el ADN puede tener diferentes MTD, asi como la dosificacion de un inhibidor de la WEE1 en combinacion con un inhibidor de la CHK1. Sin embargo, como se ha tratado anteriormente, un calendario de dosificacion eficaz necesita dosificar el inhibidor lo suficientemente alto para ser biologicamente eficaz. La dosificacion solo un dia puede alcanzar la dosis biologicamente eficaz, pero puede no ser suficientemente larga para mantener las celulas danadas sin que se repare el ADN. De manera alternativa, la dosificacion de un dia cada tres puede dosificar durante el suficiente tiempo, pero puede que no dosifique suficientemente alto para alcanzar la dosis biologicamente eficaz. Esto puede ser debido a que la MTD de la dosis durante tres dias es menor que la dosis biologicamente eficaz. Por lo tanto, un calendario de dosificacion eficaz tendra una MTD igual o mayor que la dosis biologicamente eficaz. Normalmente, cuando se trata el cancer, los pacientes se dosifican a la MTD de un compuesto particular de manera que se pueda alcanzar el maximo beneficio en el tratamiento.
En una realizacion de la presente invention, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 80 % o mas de inhibition en pCHK1. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 80 % o mas de inhibicion en pCHK1 a continuacion de la administracion de un agente que dana el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 90 % o mas de inhibicion en pCHK1. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 90 % o mas de inhibicion en pCHK1 a continuacion de la administracion de un agente que dana el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 95 % o mas de inhibicion en pCHK1. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 95 % o mas de inhibicion en pCHK1 a continuacion de la administracion de un agente que dana el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En otra realizacion de la presente invencion el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 66 % o
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mas de inhibicion en p-cdc2. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 66 % o mas de inhibicion de p-cdc2 a continuacion de la administracion de un inhibidor de la WEE1 (con respecto a la administracion del inhibidor de la WEE1 solo). En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la CHK1 es un 66 % o mas de inhibicion en p-cdc2 a continuacion de la administracion de un agente que dane el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En una realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 80 % o mas de inhibicion en p-cdc2. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 80 % o mas de inhibicion en p-cdc2 despues de la administracion de un agente que dane el ADN (respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 90 % o mas de inhibicion en p-cdc2. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 90 % o mas de inhibicion en p-cdc2 despues de la administracion de un agente que dane el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el aDn solo).
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 95 % o mas de inhibicion en p-cdc2. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 95 % o mas de inhibicion en p-cdc2 despues de la administracion de un agente que dane el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el aDn solo).
En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 66 % o mas de inhibicion en p-cdc2. En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 66 % o mas de inhibicion en p-cdc2 despues de la administracion de un inhibidor de la CHK1 (con respecto a la administracion del inhibidor de CHK1 solo). En otra realizacion de la presente invencion, el efecto biologico deseado de un inhibidor de la WEE1 es un 66 % o mas de inhibicion en p-cdc2 despues de la administracion de un agente que dane el ADN (con respecto a la administracion del agente que dana el ADN solo).
En una realizacion, el inhibidor de la CHK1 se va a administrar a o entre la dosis biologicamente eficaz y la dosis maxima tolerada del inhibidor. En una realizacion, el inhibidor de la CHK1 se va a administrar a la dosis maxima tolerada del inhibidor.
En una realizacion, el inhibidor de la WEE1 se va a administrar a o entre la dosis biologicamente eficaz y la dosis maxima tolerada del inhibidor. En una realizacion, el inhibidor de la WEE1 se va a administrar a la dosis maxima tolerada del inhibidor.
Se han publicado algunos datos para la MTD de MK-1775 en combinacion con gemcitabina, carboplatino y cisplatino (vease Leijen, S., et al. "A phase I pharmacological and pharmacodynamic study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in monotherapy and combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 28:15s (2010) (supl; abstr 3067); 2010 ASCO Annual Meeting, y Schellens, J.H., et al. "A phase I and pharmacological study of MK-1775, a Wee1 tyrosine kinase inhibitor, in both monotherapy and in combination with gemcitabine, cisplatin, or carboplatin in patients with advanced solid tumors." J. Clin. Oncol. 27:15s (2009) (suppl; abstr 3510); 2009 ASCO Annual Meeting). La MTD de MK-1775 como una dosis unica en combinacion con gemcitabina (1000 mg/m2 se informo como de 200 mg. La MTD de MK-1775 como una unica dosis en combinacion con cisplatino (75 mg/m2) se informo como de 200 mg. La MTD de MK-1775 como una unica dosis en combinacion con carboplatino (AUC 5) se informo como de 325 mg. La MTD de MK-1775 como una dosis multiple (BID dia 1, BID dia 2 y QD dia 3) en combinacion con gemcitabina (1000 mg/m2) se informo como 50 mg BID dia 1, 25 mg BID dia 2 y 25 mg qD dia 3. La MTD de MK-1775 como una dosis multiple (5 dosis BID) en combinacion con cisplatino (75 mg/m2) se informo como de 125 mg, con el ensayo en curso. La MTD de MK-1775 como dosis multiples (5 dosis BID) en combinacion con carboplatino (AUC 5) se informo como 225 mg, con el ensayo en curso.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, las dosis del inhibidor de CHK1 y/o WEE1 pueden dividirse en dos o mas administraciones diarias (es decir, una dosificacion BID significa dos veces al dia). Las administraciones multiples se pueden espaciar a lo largo del dia. Esto tambien puede incluir administraciones multiples en multiples dias.
En ciertas realizaciones, la invencion proporciona una composicion para tratar el cancer. Mas particularmente, los canceres que se pueden tratar por las composiciones de la invencion incluyen, pero no se limitan a: Canceres de tejidos blandos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma broncogenico (celulas escamosas, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino
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delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto Genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testiculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); Higado: hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, condroma maligno (tumor de celulas gigantes), osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Sistema Nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicos: utero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pre-tumoral), ovarios (carcinoma ovarico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de celulas granulosa-tecales, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicos: sangre y medula osea (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, sindrome mielodisplasico ), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevi displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glandulas Adrenales: neuroblastoma. La expresion “celula cancerosa” como se proporciona en el presente documento incluye una celula que padece una cualquiera de las afecciones identificadas anteriormente.
En ciertas realizaciones de la presente invention, el cancer se selecciona de entre cancer colorrectal (incluyendo mutaciones Ras), cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, glioma, cancer ovarico, cancer de mama metastatico, cancer pancreatico, cancer hepatobiliar (incluyendo el cancer hepatocelular, cancer de conducto biliar y colangiocarcinoma), cancer gastrico, cancer testicular, carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello, leucemia (incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide cronica, y leucemia linfoide cronica), linfoma (incluyendo linfoma de celulas del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin), y cancer de prostata.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer es un tumor canceroso solido.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer se selecciona de entre cancer pancreatico, cancer ovarico y cancer colorrectal.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer se selecciona de entre cancer colorrectal (incluyendo mutaciones Ras), cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, y glioma.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer se selecciona de entre cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer ovarico, cancer de mama metastatico, cancer pancreatico, cancer hepatobiliar (incluyendo cancer hepatocelular, cancer de conducto biliar, y colangiocarcinoma), y cancer gastrico.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer se selecciona de entre cancer colorrectal (incluyendo mutaciones Ras), cancer de pulmon de celulas pequenas, cancer de pulmon de celulas no pequenas, cancer ovarico, cancer hepatobiliar (incluyendo cancer hepatocelular, cancer de conducto biliar y colangiocarcinoma), cancer gastrico, cancer testicular, y carcinoma de celulas escamosas de cabeza y cuello.
En ciertas realizaciones de la presente invencion, el cancer se selecciona de entre leucemia (incluyendo leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide cronica, y leucemia linfoide cronica), linfoma (incluyendo linfoma de celulas del manto, linfoma de Hodgkin y linfoma no de Hodgkin), y cancer de prostata.
En ciertas realizaciones, la combination incluye ademas la combination con un agente que dana el ADN. Los agentes que danan el ADN incluyen Gemzar® (gemcitabina), Camptosar® (irinotecan or CPT-11), Temodar® (temozolomida), Xeloda® (capecitabina), Hycamtin® (topotecan), cisplatino, Eloxatin® (oxaliplatino), Paraplatin® (carboplatino), camptotecina, ara-C (citarabina), 5-FU (fluorouracilo), Cytoxan® (ciclofosfamida), Etopophos® or Vepesid® (fosfato de etoposido), Vumon® (teniposido), Adriamicina PFS® or Adriamicina RDF® (doxorrubicina), daunorrubicina, Alimta® (pemetrexed), y radiation. En ciertas realizaciones, el agente que dana el ADN se selecciona de entre el grupo que consiste en gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, camptotecina, cisplatino, ara-C, y 5-FU. En ciertas realizaciones, el agente que dana el ADN se selecciona de entre gemcitabina, irinotecan, temozolomida y capecitabina. En ciertas realizaciones, el agente que dana el ADN se selecciona de entre gemcitabina, irinotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino y citarabina. En ciertas realizaciones, el agente que
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dana el ADN se selecciona de entre gemcitabina e irinotecan. El agente que dana el ADN se administra a su dosis aprobada o recomendada. En una realizacion, el agente que dana el ADN se administra a la dosis maxima tolerada.
En ciertas realizaciones, el agente que dana el ADN se selecciona de entre el grupo que consiste en cisplatino, oxaliplatino, y carboplatino.
En ciertas realizaciones, el agente que dana el ADN es gemcitabina.
En una realizacion adicional, el agente que dana el ADN es citarabina.
Ejemplos
Con el fin de ilustrar la invencion, se incluyen los siguientes Ejemplos. Sin embargo, se tiene que entender que estos Ejemplos no limitan la invencion y son solo tienen la intencion de sugerir un metodo para practicar la invencion.
Ejemplo 1
Los ARNip contra Wee1 aumentan la actividad anti-proliferativa de un inhibidor de la Chk1
Se llevo a cabo una exploracion de letalidad sintetica utilizando ARNip contra 197 genes (3 ARNip por gen) en lineas celulares PC3, LNCaP (2 experimentos independientes), y A549. Las celulas se transfectaron inversamente con los ARNip en placas de 96 pocillos, se trataron con el Compuesto 2 o con un vehiculo un dia mas tarde, y entonces se analizaron por el ensayo de viabilidad con CellTiter Blue tres dias despues del tratamiento. Los datos que se muestran son los resultados obtenidos con los 3 ARNip contra la cinasa WEE1 (marcados como A, B, y C). Los valores representan el porcentaje del control siendo el control la mediana de todos los valores de cada placa individual.
PC3 LNCaP (1) LNCaP (2) A549
ARNip
-Cpd 2 +Cpd 2 -Cpd 2 +Cpd 2 -Cpd 2 +Cpd 2 -Cpd 2 +Cpd 2
A
82 36 98 91 64 55 88 52
B
98 88 103 100 94 84 132 71
C
106 75 85 48 70 64 64 45
Ejemplo 2
Se combinan la inhibicion de Chk1 y la inhibicion de Wee1 para inhibir la proliferacion celular
Se colocaron en placas las celulas HEL92.1.7 en placas de 96 pocillos y entonces se trataron con el Compuesto 2 o MK-1775 como agentes unicos. Tras tres dias de tratamiento, se evaluo la viabilidad celular por el ensayo CellTiter Blue (Promega). Los datos representan la media ± S.E. (n = 5 para el compuesto 2, n = 2 para MK-1775). Las CI50 eran de 30 nM para el Compuesto 2, y 103 nM para ML-1775. Vease las Figuras 1 y 2. Las celulas HEL92.1.7 se colocaron en placas de 96 pocillos y luego se trataron con combinaciones del Compuesto 2 y ML-1775 en forma de matriz a las concentraciones indicadas. Tres dias despues del tratamiento se evaluo la viabilidad celular por el ensayo CellTiter Blue. El valor informado para cada combinacion representa el indice de combinacion (la lectura actual dividida por la que se esperaria si los compuestos se adicionaban; los valores esperados son los efectos fraccionados de los agentes unicos multiplicados entre ellos, por ejemplo, si cada agente inhibia el crecimiento un 50 %, entonces el valor esperado seria 0,5 x 0,5 = 0,25). Los datos representan la media de dos experimentos independientes (las placas por triplicado se promediaron para cada experimento individual).
MK-1775 (nM)
30 15 Cpd 2 (nM) 7 5 3.8 1.9
1000 500 250 125 63 31 16 8 4
0,90
0,59 0,41 0,28 0,33 0,49 0,64 0,89 0,99
0,77
0,53 0,50 0,44 0,53 0,68 0,84 1,00 1,05
0,75
0,66 0,65 0,60 0,69 0,84 0,89 1,03 0,97
0,82
0,77 0,79 0,74 0,82 0,90 0,96 1,02 0,98
0,91
0,92 0,83 0,85 0,91 0,99 0,93 1,01 1,01
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La inhibicion de Chk1 y la inhibicion de Wee1 se combinan para inducir apoptosis
Se colocaron en placas las celulas HEL92.1.7 en placas de 96 pocillos por duplicado y luego se trataron con el Compuesto 2 o MK-1775. Tras 2 dias de tratamiento, se analizo una placa por el ensayo Caspase-Glo 3/7 (Promega), y la otra por el ensayo CellTiter Blue. La lectura del ensayo Caspase-Glo 3/7 se dividio por la lectura del ensayo CellTiter Blue, de manera que la actividad de la caspasa se podia normalizar a una aproximacion del numero de celulas. Los graficos representan la activacion de la caspasa 3/7 por el tratamiento con el Compuesto 2 y MK- 1775 como agentes unicos (vease las Figuras 3 y 4). El Compuesto 2 y el MK-1775 se combinaron en forma de matriz. Los valores representan los valores actuales divididos por los que se esperarian si los compuestos actuaran de manera aditiva (los valores esperados son los efectos fraccionados de los agentes unicos multiplicados entre ellos).
MK-1775 (nM)
120 Cpd 2 (nM) 60 30 15
1000 500 250 125 63 31 16 8
1,2
1,5 1,9 2,2 2,7 1,9 1,9 1,3
1,8
2,3 3,4 4,6 4,0 2,6 1,6 1,3
1,7
2,0 3,9 5,3 4,7 3,1 2,2 1,5
1,4
1,8 2,4 4,1 3,8 2,0 1,6 1,7
Ejemplo 4
La inhibicion de Chk1 y la inhibicion de Wee1 dan lugar a disminuciones en la fosforilacion inhibidora de cinasas dependientes de ciclina
Las celulas HEL92.1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos (combinacion baja = 30 nM de Compuesto 2 + 75 nM de MK-1775, combinacion media = 150 nM del Compuesto 2 + 375 nM de MK- 1775, combinacion alta = 300 nM del Compuesto 2 + 750 nM de MK-1775) durante 8 horas. Se analizaron entonces los lisados celulares por transferencia de Western utilizando anticuerpos especificos para Cdk2 fosforilada en la tirosina 15 (CDK2 pY15) y Cdc2 fosforilada en la treonina 14 y tirosina 15 (Cdc2 pT15/Y15). Las intensidades de las bandas se normalizaron con el control de carga GAPDH. Los valores se informaron normalizados al vehiculo de control. Vease las Figuras 5 y 6.
Ejemplo 5
La inhibicion de Chk1 y la inhibicion de Wee1 dan lugar a aumentos en los marcadores bioquimicos de dano del ADN y de activacion del punto de control del ciclo celular
Las celulas HEL92.1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos (combinacion baja = 30 nM de Compuesto 2 + 75 nM de MK-1775, combinacion media = 150 nM del Compuesto 2 + 375 nM de MK- 1775, combinacion alta = 300 nM del Compuesto 2 + 750 nM de MK-1775) durante 8 horas. Se analizaron entonces los lisados celulares por transferencia de Western utilizando anticuerpos especificos para H2A.X fosforilada en la serina 139 (H2A.X pS139) y Chk1 fosforilada en la serina 345 (Chk1 p345). Las intensidades de las bandas se normalizaron con el control de carga GAPDH. Los valores se informaron normalizados al vehiculo de control. Vease las Figuras 7 y 8.
Ejemplo 6
La inhibicion de Chk1 y la inhibicion de Wee1 dan lugar al colapso de la replicacion de ADN
Las celulas HEL92.1.7 se trataron con el Compuesto 2, MK-1775, o combinaciones de ambos durante 16 horas. Las celulas se analizaron entonces con el kit del ensayo de citometria de flujo Click-iT EdU (Invitrogen) segun las instrucciones del fabricante. Las celulas con replicacion de ADN colapsada se definian como la que tenia contenido de ADN en fase S, pero tincion negativa par EdU. Vease la Figura 9.
Aunque la invencion se ha descrito en conjunto con las realizaciones enumeradas, se entendera que no tienen la intencion de limitar la invencion a esas realizaciones. Por el contrario, la invencion tiene la intencion de cubrir todas las alternativas, modificaciones y equivalentes, que se pueden incluir en el alcance de la presente invencion como se define en las reivindicaciones. Por lo tanto, la descripcion anterior se considera solamente como ilustrativa de los principios de la invencion.
Las expresiones “comprender”, “que comprende”, “incluir”, “que incluye”, e “incluye” cuando se utilizan en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones siguientes tienen la intencion de especificar la presencia de las caracteristicas establecidas, enteros, componentes, o etapas, pero no excluyen la presencia o adicion de una o mas 5 de otras caracteristicas, enteros, componentes, etapas, o grupos de los mismos.

Claims (17)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un inhibidor de la CHK1 que se selecciona de entre el grupo que consiste en (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-IH-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3- il) isobutiramida; (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino) piperidin-1-il)-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida; (R)-N-(4- (3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-5-metilnicotinamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5- bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) ciclopropanocarboxamida; (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-3-metilbutanamida y (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3-b] piridin-3-il)-2- ciclopropilacetamida;
    en combinacion con un inhibidor de la WEE1 para su uso en el tratamiento del cancer.
  2. 2. El inhibidor de acuerdo con la Reivindicacion 1 para el uso de la reivindicacion 1, en donde el inhibidor de la WEE1 es MK-1775.
  3. 3. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) nicotinamida.
  4. 4. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) isobutiramida.
  5. 5. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(5-bromo-4-(3-(metilamino) piperidin-1-il)-1H- pirrolo [2,3-b] piridin-3-il) nicotinamida.
  6. 6. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il)-5-metilnicotinamida.
  7. 7. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il) ciclopropanocarboxamida.
  8. 8. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1 H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il)-3-metilbutanamida.
  9. 9. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 2 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en donde el inhibidor de la CHK1 es (R)-N-(4-(3-aminopiperidin-1-il)-5-bromo-1H-pirrolo [2,3- b] piridin-3-il)-2-ciclopropilacetamida.
  10. 10. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 9 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el inhibidor de la CHK1 se administra a o entre la dosis biologicamente eficaz y la dosis maxima tolerada del inhibidor.
  11. 11. El inhibidor de la Reivindicacion 10 para el uso de la reivindicacion 10, en donde el inhibidor de la CHK1 se administra a la dosis maxima tolerada del inhibidor.
  12. 12. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cancer es un tumor canceroso solido.
  13. 13. El inhibidor de una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cancer se selecciona de entre Canceres de tejidos blandos: sarcoma (angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; Pulmon: carcinoma broncogenico (celulas escamosas, celulas pequenas no diferenciadas, celulas grandes no diferenciadas, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquiolar), adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma; Gastrointestinal: esofago (carcinoma de celulas escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, linfoma), estomago (carcinoma, linfoma, leiomiosarcoma), pancreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grueso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, leiomioma); Tracto Genitourinario: rinon (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), vejiga y uretra (carcinoma de celulas escamosas, carcinoma de celulas transicionales, adenocarcinoma), prostata (adenocarcinoma, sarcoma), testiculos (seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de celulas intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, lipoma); higado: hepatoma (carcinoma
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    hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma; Hueso: sarcoma osteogenico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de celulas reticulares), mieloma multiple, condroma maligno (tumor de celulas gigantes), osteocondroma (exostosis osteocartilaginosa), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de celulas gigantes; Sistema Nervioso: craneo (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteitis deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis), cerebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congenitos), neurofibroma de medula espinal, meningioma, glioma, sarcoma); Ginecologicos: utero (carcinoma endometrial), cuello uterino (carcinoma cervical, displasia cervical pretumoral), ovarios (carcinoma ovarico [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma sin clasificar], tumores de celulas granulosa-tecales, tumores de celulas de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma celulas escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, melanoma), vagina (carcinoma de celulas claras, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario], trompas de Falopio (carcinoma); Hematologicos: sangre y medula osea (leucemia mieloide [aguda y cronica], leucemia linfoblastica aguda, leucemia linfocitica cronica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma multiple, sindrome mielodisplasico), enfermedad de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin [linfoma maligno]; Piel: melanoma maligno, carcinoma de celulas basales, carcinoma de celulas escamosas, sarcoma de Kaposi, lunares nevi displasicos, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis; y Glandulas Adrenales: neuroblastoma; o en donde el cancer se selecciona de entre cancer pancreatico, cancer ovarico y cancer colorrectal.
  14. 14. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 11 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el cancer se selecciona de entre leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide cronica y leucemia linfoide cronica.
  15. 15. El inhibidor de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 14 para el uso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende ademas un agente que dana el ADN.
  16. 16. El inhibidor de la reivindicacion 15 para el uso de la reivindicacion 15, en donde el agente que dana el ADN se selecciona de entre gemcitabina, irinotecan, temozolomida, capecitabina, topotecan, cisplatino, oxaliplatino, carboplatino, camptotecina, citarabina, fluorouracilo, ciclofosfamida, fosfato de etoposido, teniposido, doxorrubicina, daunorrubicina, pemetrexed y radiacion.
  17. 17. El inhibidor de acuerdo con la reivindicacion 15 para el uso de la reivindicacion 15, en donde el agente que dana el ADN es gemcitabina.
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