CN105492011A - 不理想给药化学化合物的治疗增效 - Google Patents

Abstract

本发明描述用于通过改善如单一疗法的功效或减少副作用来改善先前被不理想治疗性能所限制的治疗试剂的疗效的方法及组合物。这样的方法及组合物尤其适用于包含6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥的芥基烷化剂，例如尿嘧啶氮芥及其类似物、衍生物或前驱物。

Description

不理想给药化学化合物的治疗增效

交互参照

本申请案声明主张DennisM.Brown于2013年4月8日所申请的美国临时申请案号61/809,627的利益，标题为"用以改善用于治疗免疫的、代谢的、感染的及良性或恶性的高度增生疾病情况的包含如尿嘧啶氮芥的烷化剂的不理想给药化学化合物的治疗效益的组合物及方法"，其内容以引用方式并入本文中。

技术领域

本发明涉及免疫的、代谢的、感染的及良性或肿瘤的高度增生疾病情况的治疗(包含肿瘤学应用)的通常领域，且专注在用于含有包括尿嘧啶氮芥(uracilmustard,又称uramustine)的烷化剂及相关芥基烷化剂的不理想人类治疗性能所限制的化学剂、化合物、剂型的改进效用的新颖方法及组合物。

背景技术

用于许多折磨人类的威胁生命的疾病的调查及治愈的鉴定仍然保持着一经验的和有时偶然发现的过程。尽管从基础科学研究到实际病患管理中的改进已取得了许多的进展，但在特别对于威胁生命的疾病(例如癌症、发炎症状、感染性疾病、影响免疫系统的症状、代谢疾病及症状，以及其他疾病及症状)的有效治疗的理性及成功的发现中仍然存在着巨大的挫折。

由于美国国立卫生研究院(NIH)的美国国家癌症研究所(NCI)在1970年初期发起了“对癌宣战(WaronCancer)”，因此各种各样的策略及方案已经被建立及实施，以预防、诊断、治疗和治愈癌症。最旧的及可论证地最成功的方案的其中之一是针对癌症的用于生物活性的小化学实体(<1500MW)的合成及筛选。这个方案被组织以改进及简化从化学合成及生物筛选到用于合理的进展进入具有找到治愈许多类型的威胁生命的恶性肿瘤的希望的人体临床试验的临床前研究的事件的进展。成千上万的来自学术及产业来源的化学化合物的合成及筛选(除了来自原核生物、无脊椎动物、植物收集及其他从世界各地的来源的天然产物及提取物的筛选)曾经是并且继续是用于识别作为潜在的新的及有用的药物的新颖的先导结构的主要方法。这就是对于其他方案(包含旨在刺激具有疫苗、治疗抗体、细胞激素、淋巴激素、肿瘤血管发展(血管生成)的抑制剂或者用以改变癌细胞的基因构成的基因及反义治疗以及其他的临床方法的人类免疫系统的生物疗法)的补充。

美国国家癌症研究所及其他的国内外的政府机构的学术或产业研究及开发实验室所支持的工作已导致了生物、化学及临床信息的非常身体(extraordinarybody)。此外，大的化学库已经被建立，且高度地特征在于体外(invitro)及体内(invivo)生物筛选系统，其已经成功地被使用。然而，从临床前地及临床地支持这些方案的过去的30年的数百亿美元的花费中，只有少数的化合物已经被认定或被发现导致了有效治疗产品的成功发展。然而，体外及体内生物系统和使用于保证进一步的动物研究通向临床研究的“判定树”已经被验证。这些方案、生物模型、临床试验方案及其他研究仍然是对于任何新治疗试剂的发现及发展的关键。

不幸的是，在人体临床试验中，许多已成功地符合临床前试验及临床评价的联邦监管要求的化合物是失败的或令人失望的。许多化合物被发现具有在用以确定最大耐受量(MTD)及副作用属性的人体临床II期临床剂量递增研究期间所发现的不良或异质的副作用。在某些情况下，这些毒性或其毒性的大小在临床前毒理学研究中没有被确定或预测。在其他情况下，在政府批准的(例如美国FDA)、IRB批核的临床试验中评估特定癌症适应症/类型的指定检测的人体II期临床试验中，针对特定肿瘤类型、分子靶向或生物途径提出一潜在的独特活性的体外及体内化学试剂研究没有成功。此外，在随机的不能证明显着临床益处的III期临床试验中评估了潜在的新试剂的那些情况也已经造成了很大的挫折及失望。最终，许多化合物已达到商品化，但它们的最终的临床效果已受限于疗效不佳，如单一疗法(<25％反应率)且不良剂量限制的副作用(第III和IV级)(例如，骨髓抑制、心脏中毒、胃肠道中毒或其他显着的中毒)。

在发展及使得一试验化合物进入人体临床试验而发生临床失败的很多的时间和花费之后，趋势已经返回实验室，以创造更好的类似物、寻找具有不同结构的药剂，但可能涉及作用的机制或者进行其他研究策略。在某些情况下，在尝试进行选择的病患或癌症适应症中副作用属性或治疗效果的一些改进中，对测试额外的I期或II期临床试验已经做出了努力。在许多的那些情况下，结果并没有实现一个足够显着的改进以保证进一步的临床开发走向产品注册。即使对于商业化产品而言，它们的最终用途仍然是受限于许多临床情形中的不理想表现。

由于对癌症病患所批准的疗法及实现太少(其癌症是具有众多病因的疾病的集合，以及从治疗性干预的病患的反应及存活有着许多的于治疗(包含疾病迹象、入侵阶段及转移扩散、病患性别、年龄、健康状况、先前的治疗或其他疾病，以及病患的基因组成)的成功或失败中扮演一关键角色的复杂因素)，短期内治愈的机会是遥遥无期的。此外，美国癌症协会于2003年在美国预计，癌症的发生率持续以大约4％的增加而上升，如此估计有超过130万的新癌症病例。此外，随着诊断(例如用于乳癌的乳腺X线摄影及用于摄护腺癌的PSA测试)的进展，更多的病患在年轻的时候被诊断出。对于难以治疗的癌症而言，病患的治疗手段通常很快地用尽，以致迫切的需要额外的治疗方案。即使对于病患群体的最大限制，任何额外的治疗机会将具有相当大的价值。本发明聚焦在用于改善不理想给予化学化合物(包含烷化剂，例如尿嘧啶氮芥(uracilmustard；uramustine)及相关的芥基烷化剂)的治疗效益的组合物及方法。

相关文献包含Foye,W.O.，“癌症化学治疗试剂”，AmericanChemicalSociety,1995，以及Dorr,R.T.及VonHoff,D.D.，“癌症化疗手册”，AppletonandLange,1994。

发明内容

本发明涉及了用以改进在患有免疫性疾病、代谢疾病或包含癌症的感染或高度增生疾病的病患中的具有不理想表现的化学试剂的效用的新颖的组合物及方法。本发明描述新颖的改善、药物成分、剂型、赋形剂、溶剂、稀释剂、药物传递系统、防腐剂、更准确的药物投药、改进的剂量测定及时间表、毒性监测及改良、规避或降低毒性的技术或药剂、确认/预测那些病患(透过诊断套组或者药物动力学的或代谢监测方法的使用，通过表现型或基因型测定的使用，可能有一个具有治疗试剂的更好结果的病患)的技术和工具。本发明还涉及了药物传递系统的使用、新颖的前驱物、聚合物共轭物、投药的新途径、用以增强化合物的活性或者抑制不理想细胞反应或亚致死损伤的修复或者用以推动所述细胞进入更具破坏性的细胞阶段(如细胞凋亡)的其他药剂。在某些情况下，这些结合辐射或者其他传统化学治疗试剂或生物治疗试剂(例如抗体、疫苗、细胞激素、淋巴因子、基因及反义治疗或其他生物治疗试剂)的不理想疗法的使用将提供新颖方法及显着改善。

在本发明的组合物和方法中，术语“不理想疗法”包含进一步人类临床评价所排除的I期毒性的药剂。它还包含确定限制(<25％反应率)或无显着肿瘤反应的II期临床试验的那些药剂。并且，不理想疗法包含那些药剂，就III期临床试验的目标对象来说，III期临床试验的结果在医学上或统计上对于保证用于商业化或商业化药剂的提交药政申请或由政府机构批准并不显着(如单一疗法的临床表现(亦即，反应率)是低于25％，或者其副作用是严重的足以限制广泛用途)。具有不理想临床活性的药剂包含但不限于以下：芥基烷化剂，包含尿嘧啶氮芥及其类似物和衍生物。更具体地，本发明的方法和组合物还聚焦在芥基烷化剂(包含尿嘧啶氮芥及其类似物和衍生物)的改良。

本发明的一方面是提供一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的方法，所述方法包含下面步骤：

(1)确认一药物疗法的功效和/或副作用发生相关的至少一因子或参数；以及

(2)修改所述因子或参数，用以使所述药物疗法的功效改善和/或副作用减少，

其中所述药物疗法包含给予一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(i)一芥基烷化剂；以及(ii)一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

在一选择方案中，所述药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥(uramustine)。在另一选择方案中，所述药物疗法包含给予一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物。所述尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物可以是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

在又一选择方案中，所述药物疗法包含给予一选自于由下列组成的组的芥基烷化剂：

(1)尿嘧啶氮芥；

(2)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(4)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(10)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(11)雌莫司汀(estramustine)；

(12)雌莫司汀的衍生物；

(13)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)；

(14)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(15)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)；

(16)磷酰胺氮芥的衍生物；

(17)螺莫司汀(spiromustine)；

(18)螺莫司汀的衍生物；

(19)氮芥胺(mustamine)；

(20)氮芥胺的衍生物；

(21)苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)；

(22)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(23)甘露醇氮芥(mannomustine)；

(24)甘露醇氮芥的衍生物；

(25)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(26)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(27)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(28)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(29)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(30)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(31)硝基尿嘧啶；

(32)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(33)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(34)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(35)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(36)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(37)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(38)泼尼莫司汀(prednimustine)；

(39)泼尼莫司汀的衍生物；

(40)尼莫司汀(nimustine)；

(41)尼莫司汀的衍生物；

(42)雷莫司汀(ranimustine)；

(43)雷莫司汀的衍生物；

(44)卡莫司汀(carmustine)；

(45)卡莫司汀的衍生物；

(46)环己亚硝脲；

(47)环己亚硝脲的衍生物；

(48)福莫司汀(fotemustine)；

(49)福莫司汀的衍生物；

(50)莱伯莫司汀(ribomustine)；

(51)莱伯莫司汀的衍生物；

(52)半胱胺亚硝脲(cystemustine)；

(53)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(54)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(55)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(56)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(57)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(58)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(59)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(60)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(61)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；以及

(62)一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者一包含一或多个任意取代基的选择方案(1)-(61)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体(bioisosteres)、盐类和溶剂化物。

所述因子或参数可以是选自于由下列组成的组：

(a)剂量调整；

(b)投药的途径；

(c)投药的时间表；

(d)使用适应症；

(e)病程阶段的选择；

(f)其他适应症；

(g)选择病患；

(h)病患/疾病表现型；

(i)病患/疾病基因型；

(j)前/后治疗准备；

(k)毒性管理；

(l)药物动力学/药效学监测；

(m)并用药；

(n)化学敏化作用；

(o)化学增效作用；

(p)后治疗病患管理；

(q)选择性医疗/治疗支持；

(r)原料药产品改良；

(s)稀释剂系统；

(t)溶剂系统；

(u)赋形剂；

(v)剂型；

(w)剂量套组及包装；

(x)药物传递系统；

(y)药物共轭形式；

(z)化合物类似物；

(aa)前驱物；

(ab)多重药物系统；

(ac)生物治疗加强作用；

(ad)抗生物治疗调控；

(ae)放射线疗法增强；

(af)新颖作用机制；

(ag)选择性靶细胞群疗法；以及

(ah)使用一改善其活性的药剂。

所述药物疗法可以被投药以治疗一高度增生疾病，例如癌症；所述癌症可以是选自于由慢性淋巴细胞性白血病(chroniclymphocyticleukemia,CLL)、滤泡性淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、卵巢癌及肺癌组成的组。其他癌症也可以通过根据本发明的药物疗法的投药来治疗。

本发明的另一方面是提供一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的组合物，所述组合物包含一选自于由下列组成的组的选择方案：

(i)一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(ii)一组合物包含：

(a)一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量；以及

(b)至少一附加治疗试剂、用于化学敏化作用的治疗试剂、用于化学增效作用的治疗试剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统、药物传递系统，或者用于改善所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或(a)的所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的活性或功效的药剂，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述组合物具有改善疗效或减少副作用；

(iii)并入于一剂型之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂型之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(iv)并入于一剂量套组及包装之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂量套组及包装之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；以及

(v)受到一原料药产品改良的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，受到所述原料药产品改良的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用，

其中所述未修饰治疗试剂是一芥基烷化剂或一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质或一具有下面任一的烷化剂的改质：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述衍生物、类似物或前驱物是：一芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，是：一芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物，是：一具有下面任一的烷化剂的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分，或者是：一具有下面任一的烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

具体实施方式

本发明涉及了用以改进用于具有癌症以及具有其他疾病及症状(包含代谢疾病、免疫性疾病及感染性疾病)的病患的具有不理想表现的化学试剂(包含尿嘧啶氮芥或其他芥基烷化剂)的效用的新颖的组合物及方法。本发明描述改进的药物成分、剂型、赋形剂、溶剂、稀释剂、药物传递系统、防腐剂、更准确的药物投药、改进的剂量测定及时间表、毒性监测及改良、规避或降低毒性的技术或药剂、确认/预测那些病患(透过诊断套组或者药物动力学的或代谢监测方法的使用，通过表现型或基因型测定的使用，可能有一个具有治疗试剂的更好结果的病患)的技术和工具、药物传递系统的使用、新颖前驱物、聚合物共轭物、投药的新途径、用以增强化合物的活性或者抑制不理想细胞反应或亚致死损伤的修复或者用以推动所述细胞进入更具破坏性的细胞阶段(如细胞凋亡)的其他药剂的新发展。在某些情况下，本发明的例子包含这些结合辐射或者其他传统化学治疗试剂或生物治疗试剂(例如抗体、疫苗、细胞激素、淋巴因子、基因及反义治疗或其他生物治疗试剂)的不理想疗法的使用。

通过定义，术语“不理想疗法”包含进一步人类临床评价所排除的I期毒性的药剂。它还包含确定限制或无显着肿瘤反应的II期临床试验的那些药剂。此外，它还包含那些药剂，就III期临床试验的目标对象来说，其结果在医学上或统计上对于保证用于商业化或商业化药剂的提交申请或由监管机构批准并不显着(如单一疗法的反应率是低于25％，或者其副作用是严重的足以限制广泛用途)。具有不理想活性的药剂包含但不限于以下：尿嘧啶氮芥。更具体地，本发明的方法和组合物还聚焦在芥基烷化剂(包含尿嘧啶氮芥及其类似物和衍生物)的改良；以下描述其他的芥基烷化剂(包含其类似物和衍生物)。

尿嘧啶氮芥(Uracilmustard，也称为uramustine)具有系统名称5-[双(2-氯乙基)胺基]-1H-嘧啶-2,4-二酮及下述式(I)的结构：

尿嘧啶氮芥是一非为细胞周期特异性的多官能烷化剂。所述药物共价结合至DNA以抑制DNA合成，从而诱发细胞死亡(R.T.Dorr及D.D.VonHoff，“癌症化疗手册”(2^nded.,1994,Appleton及Lange)，pp.945，并通过引用将其包括在内)。

在对于氮芥是独特的DNA烷基化中，尿嘧啶氮芥呈现了一序列特异性(W.B.Mattes等人，“通过氮芥的鸟嘌呤N7烷基化的DNA序列选择性”，Nucl.AcidsRes.14:2971-2987(1986)，并通过引用将其包括在内)。众所周知，氮芥几乎完全烷基化双股DNA中的鸟嘌呤N⁷位置(P.D.Lawley等人，“由双官能烷化剂的DNA的键内交联”，J.Mol.Biol.25:143-160(1967)，并通过引用将其包括在内；B.Singer，“核酸烷基化的化学效应及它们的对于突变及致癌作用的关系”，Prog.Nucl.AcidRes.Mol.Biol.15:219-284(1975)，并通过引用将其包括在内)并且优先地烷基化寡鸟嘌呤序列中的鸟嘌呤(Mattes等人(1986)，如前)。在B-DNA内的鸟嘌呤N⁷位置的附近，这个观察结果已经通过分子静电势上的近邻碱基对的影响来解释(K.W.Kohn等人，“由氮芥的鸟嘌呤N7位置的DNA序列选择性烷基化的机制”，Nucl.AcidRes.15:10531-10548(1987)，并通过引用将其包括在内；Mattes等人(1986)，如前；A.Pullman及B.Pullman，“核酸的分子静电势”，Quart.Rev.Biophys.14:289-380(1981)，并通过引用将其包括在内)。通过尿嘧啶氮芥的DNA烷基化的序列特异性呈现了一不能通过静电单独来解释的进一步细节(5′-YGC-3′)。计算机模型研究已提出一尿嘧啶-O⁴和3′-C的NH之间的交互作用，作为一用于观察到的特异性的可能解释(Kohn等人(1987)，如前)。

使用一新颖的三维QSAR方法(被称为HASL或假设的活性位点晶格)来检查通过尿嘧啶氮芥的DNA烷基化的序列特异性(A.M.Doweyko，“假设的活性位点晶格：一在抑制剂分子上从数据仿真活性位点的方法”，J.Med.Chem.31:1396-1406(1988)，并通过引用将其包括在内)。从质粒pBR322及SV40所获得的各种四聚体序列的结构是与它的通过尿嘧啶氮芥的鸟嘌呤N⁷烷基化的程度有关。结果的相关性被发现从靶向鸟嘌呤核甘酸的3′-侧上的碱基指向一个显着的贡献。来自于含52鸟嘌呤的四聚体序列的分析的HASL模型被用来强调偏爱TGCC序列中的那些原子特征，其在测定特异性中被发现是最重要的。发现存在于靶向鸟嘌呤的3′-侧上的两CG碱基对中的NH₂-O系统是显着地与通过尿嘧啶氮芥的烷基化的程度有关。这个发现沿着主要凹沟及尿嘧啶氮芥O²/O⁴系统是与发生于这些位置之间的预烷基化结合事件相符合(A.M.Doweyko及W.B.Mattes，“3D-QSAR的应用到由尿嘧啶氮芥的DNA烷基化的序列特异性的分析”，Biochemistry31:9388-9392(1992)，并通过引用将其包括在内)。

尿嘧啶氮芥可以以连续超过三个月的1mg/day(毫克/天)剂量来投药。在高剂量的剂量限制性毒性是典型骨髓抑制或胃肠道反应。

以前，尿嘧啶氮芥被认为在有症状的慢性淋巴细胞白血病的姑息治疗中、在滤泡型或淋巴细胞型的淋巴瘤的姑息治疗中、在某些形式的何杰金氏(Hodgkin)疾病的姑息治疗中以及可能在具有网状细胞肉瘤、淋巴母细胞性淋巴瘤和蕈样肉芽肿病的病患的姑息治疗中是有效的。尿嘧啶氮芥还被认为可能在具有慢性骨髓性白血病的病患的姑息治疗中是有效的，但被指出在急性原始细胞危象(acuteblasticcrisis)中或在具有急性白血病的病患中是无效的。尿嘧啶氮芥还被指出可能在白血病或骨髓纤维化的发展之前的真性红细胞增多症的初级阶段的姑息治疗中是有效的。尿嘧啶氮芥还被指出可能在具有肺癌或卵巢癌的病患的辅助治疗中是有益的。

尿嘧啶氮芥已被证明在慢性淋巴细胞性白血病中是有效的(B.J.Kennedy及A.Theologides，“尿嘧啶氮芥，具有白血病和淋巴瘤的病患的用于管理中口服投药的新的烷化剂”，NewEngl.J.Med.264:790-793(1961)，并通过引用将其包括在内)。尿嘧啶氮芥已被证明在何杰金氏淋巴瘤中是有效的(G.L.Gold等人，“肿瘤疾病中甲基二(氯乙基)胺、环磷酰胺及尿嘧啶氮芥的使用：一协同研究”，J.Clin.Pharmacol.10:110-120(1970)，并通过引用将其包括在内)。尿嘧啶氮芥也已被证明在非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤及慢性淋巴细胞性白血病是有效的(B.J.Kennedy等人，“重新审视尿嘧啶氮芥”，Cancer85:2265-2272(1999)，并通过引用将其包括在内)。

鉴于此背景，而有许多用于尿嘧啶氮芥的潜在适应症。然而，如下面提供的，这些潜在适应症不是用于尿嘧啶氮芥及其类似物和衍生物的唯一的潜在适应症。

慢性淋巴细胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia,CLL)是以功能性无能淋巴细胞为特征。所述白血病淋巴细胞具有一单克隆起源(monoclonalorigin)。在西方国家中，CLL是最常见的白血病。没有用于复发性疾病的护理的标准；核苷类似物、阿仑单抗(alemtuzumab)及苯达莫司汀被使用。

滤泡性淋巴瘤是最常见的惰性淋巴瘤。在滤泡性淋巴瘤中，所述恶性肿瘤细胞是CD10、CD19、CD20及CD22的阳性。对于一二次或更大的复发，护理的标准可以涉及到一单一药剂或组合、移植或者放射免疫疗法的使用。

蕈样肉芽肿病是一T细胞起源的结外、惰性疾病。它最初涉及皮肤，但最终涉及淋巴结、血液及内脏器官。对于复发性疾病，在阶段IVA₁MF上，护理的标准涉及到具有或不具有皮肤导向疗法的全身治疗。对于复发性疾病，在阶段IVA₂MF上，护理的标准涉及到罗咪酯肽(romidepsin)、地尼白介素(denileukindifitox)或全身性化疗。

慢性骨髓细胞性白血病(Chronicmyelocyticleukemia,CML)是以具有相当正常分化的颗粒球的增殖失控为特征。它涉及两基因的融合：BCR(在染色体22上)及ABL1(在染色体9上)而产生一BCL-ABL1融合基因。对于复发性疾病，护理的标准是第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

氮芥的细胞毒性效力及抗肿瘤功效通常要求双功能性(bifunctionality)，其允许DNA中或DNA与蛋白之间的交联物的形成。氮芥主要在鸟嘌呤的N⁷位置上与DNA反应而形成单加合物或交联物。交联可以发生在相同股中的两个相邻的鸟嘌呤之间(键内交联)、发生在相反的股中的两个相邻的鸟嘌呤之间(键内交联，interstrandcrosslinks,ISC)或者发生在DNA与蛋白之间的两个相邻的鸟嘌呤之间(DNA-蛋白交联，DNA-proteincrosslinks,DPC)。

尿嘧啶氮芥被发现显示不平常的序列偏好以烷基化5′-YGC-3′，表明尿嘧啶氮芥可能诱发ISC比其他氮芥更有效。当一甲基基团被添加至尿嘧啶氮芥的C⁶位置，废止了用于5′-YGC-3′位点的尿嘧啶氮芥的这个特殊烷基化偏好。

尿嘧啶氮芥的衍生物包含：(1)6-甲基尿嘧啶氮芥，其描述于P.M.O’Connor及K.W.Kohn，“在具有氮芥的L1210细胞的治疗之后，DNA病变形成及消除的比较药物动力学”，CancerCommun.2:387-394(1990)，并通过引用将其包括在内，且具有下述式(II)的结构：

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥，一具有在尿嘧啶部分的6位置上一乙基基团取代甲基基团的6-甲基尿嘧啶氮芥的同源物；以及(4)6-丙基尿嘧啶氮芥，一具有在尿嘧啶部分的6位置上一丙基基团取代甲基基团的6-甲基尿嘧啶氮芥的同源物；以及(5)共轭至DNA小沟结合剂偏端霉素A的尿嘧啶氮芥的衍生物，其被描述于P.G.Baraldi等人，“尿嘧啶氮芥及DNA小沟结合剂偏端霉素A之间杂化化合物的设计、合成和生物活性”，J.Med.Chem.45:3630-3638(2002)，并通过引用将其包括在内，且包含3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐、3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐、3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐、3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐、3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐，以及3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐。

本发明范围内的附加芥基烷化剂包含：(1)雌莫司汀，一具有一氮芥胺基甲酸酯部分的雌激素(特别是雌二醇)的衍生物，其使得它成为一烷化剂，如下述式(III)所示，且透过Fex等人被描述于美国专利第3,299,104号，并通过引用将其包括在内：

(2)式(IV)的雌莫司汀(estramustine)的衍生物，其中R₁、R₂及R₃的每一个是各自选自于由氢、低级烷基及羟基组成的组，R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉的每一个是各自选自于由氢、低级烷基及羟基组成的组，且X₁及X₂的每一个是各自选自于由氯、溴及碘组成的组；对于雌莫司汀本身，R₁、R₂及R₃的每一个是氢，R₄、R₅、R₆、R₇、R₈及R₉的每一个是氢，且X₁及X₂的每一个是氯；

(3)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)，其具有如下面分子式(V)所示的结构：

(4)式(VI)的氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)的衍生物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及R₆的每一个是各自选自于由氢、低级烷基及羟基组成的组，R₇是低级烷基，R₈是选自于由氢及低级烷基组成的组，Q是选自于由氯、溴及碘组成的组，且X₁及X₂的每一个是各自选自于由氯、溴及碘组成的组；对于氮芥喹吖因二盐酸盐本身，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅及R₆的每一个是氢，R₇是甲基，R₈是氢，Q是氯，且X₁及X₂的每一个是氯；

(5)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)，其具有如下面分子式(VII)所示的结构：

(6)式(VIII)的磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)的衍生物，其中X₁及X₂的每一个是选自于由氯、溴及碘组成的组；

(7)螺莫司汀(spiromustine)，其具有如下面分子式(IX)所示的结构：

(8)式(X)的螺莫司汀(spiromustine)的类似物，其中R₁、R₂、R₃、R₄及R₅的每一个是各自选自于由氢、低级烷基及羟基组成的组，且X₁及X₂是分别选自于由氯、溴及烷基组成的组。对于螺莫司汀(spiromustine)本身，R₁、R₂、R₃、R₄及R₅的每一个是氢，X₁及X₂的每一个是氯；

(9)氮芥胺(NSC364989)，其具有如下面分子式(XI)所示的结构：

(10)式(XII)的氮芥胺的类似物，其中R₁及R₂的每一个是各自选自于由氢及低级烷基组成的组，且X₁及X₂的每一个是各自选自于由氯、溴及碘组成的组；对于氮芥胺本身，R₁及R₂的每一个各自为氢，且X₁及X₂的每一个各自为氯；

(11)苯丙氨酸氮芥(霉法兰(melphalan))，其具有如下面分子式(XIII)所示的结构：

(12)式(XIV)的苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)的类似物，其中R₁、R₂、R₃及R₄的每一个是各自选自于由氢、低级烷基及羟基组成的组，R₅是选自于由氢及低级烷基组成的组，R₆及R₇的每一个是各自选自于由氢及低级烷基组成的组，且R₁及R₂的每一个是各自选自于由氯、溴及碘组成的组；对于苯丙氨酸氮芥本身，R₁、R₂、R₃及R₄的每一个是氢，R₅是氢，R₆及R₇的每一个是氢，且X₁及X₂的每一个是氯；

(13)甘露醇氮芥(mannomustine)，其具有如下面分子式(IX)所示的结构：

(14)式(XVI)的甘露醇氮芥(mannomustine)的类似物，其中R₁、R₂、R₃及R₄的每一个是各自选自于由氢及低级烷基组成的组，且X₁及X₂的每一个是各自选自于由氯、溴及碘组成的组；对于甘露醇氮芥本身，R₁、R₂、R₃及R₄的每一个各自为氢，且X₁及X₂的每一个各自为氯；

(15)硝基尿嘧啶(5-硝基尿嘧啶或2,4-二羟基-5-硝基嘧啶)，其具有显示于下述式(XVII)的结构：

(16)硝基尿嘧啶的衍生物及类似物，包含还原反应的产物，包含5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶、5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶、5,6-二氢-5-硝基-1(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶及5-硝基-1(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶(R.A.Long等人，“取代的5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶的合成及抗菌评价”，J.Med.Chem.19:1072-1074(1976)，并通过引用将其包括在内)，在5位置上具有硝基的另外的嘧啶衍生物透过Li等人被描述于美国专利第8,324,200号，并通过引用将其包括在内；

(17)5-硝基尿嘧啶N-氧化物，其具有显示于下述式(XVIII)的结构：

(18)泼尼莫司汀，其具有显示于下述式(XIX)的结构(Mateucci等人的美国专利第8,299,088号，并通过引用将其包括在内)：

(19)式(XXII)的泼尼莫司汀(prednimustine)的衍生物，其中R₁及R₂分别各自选自于由氢及低级烷基组成的组；R₃、R₄、R₅及R₆分别各自选自于由氢、低级烷基、羟基及低级烷氧基组成的组，X₁及X₂分别各自选自于由氯、溴及碘组成的组；在泼尼莫司汀本身中，R₁及R₂分别为氢，R₃、R₄、R₅及R₆分别为氢，且X₁及X₂分别为氯；

(20)尼莫司汀(nimustine)，其是一具有显示于下述式(XXI)的结构的亚硝基脲烷化剂：

(21)式(XXII)的雷莫司汀(ranimustine)的衍生物，其中R₁、R₂及R₃的每一个是各自选自于由氢及低级烷基组成的组，且X是选自于由氯、溴及碘组成的组；对于雷莫司汀本身，R₁、R₂及R₃的每一个是氢，且X是氯；

(22)雷莫司汀(ranimustine)，其具有式(XXIII)的结构：

(23)式(XXIV)的雷莫司汀(ranimustine)的衍生物，其中R₁是低级烷基，R₂、R₃及R₄的每一个是各自选自于由羟基及低级烷氧基组成的组，R₅是选自于由氢及低级烷基组成的组，且X是选自于由氯、溴及碘组成的组；对于雷莫司汀本身，R₁是甲基，R₂、R₃及R₄的每一个是氢，R₅是氢，且X是氯；

(24)卡莫司汀(carmustine)，其具有式(XXV)的结构：

(25)式(XXVI)的卡莫司汀(carmustine)的衍生物，其中R₁是选自于由氢及低级烷基组成的组，且X₁及X₂是分别选自于由氯、溴及碘组成的组；在卡莫司汀本身中，R₁是氢，且X₁及X₂分别为氯；

(26)环己亚硝脲，其具有式(XXVII)的结构：

(27)式(XXVIII)的环己亚硝脲的衍生物，其中R₁是选自于由氢及低级烷基组成的组，R₂、R₃、R₄、R₅及R₆的每一个是各自选自于由氢、羟基、低级烷基及低级烷氧基组成的组，且X是选自于由氯、溴及碘组成的组；在环己亚硝脲本身中，R₁是氢，R₂、R₃、R₄、R₅及R₆的每一个是氢，且X是氯；

(28)福莫司汀(fotemustine)，其存在两种立体异构物且通常作为RS外消旋混合物来投药，其具有式(XXIX)的结构(显示出两种对映异构物)；

(29)具有式(XXX)结构的福莫司汀(fotemustine)的衍生物(对于每个对映异构物；两个对映异构物被显示于式(XXX))，其中R₁是选自于由氢及低级烷基组成的组，且X是选自于由氯、溴及碘组成的组；在福莫司汀中，R₁是氢，且X是氯；

(30)莱伯莫司汀(ribomustine)，其具有式(XXXI)的结构：

(31)式(XXXII)的莱伯莫司汀(ribomustine)的衍生物，其中R₁是选自于由氢及低级烷基组成的组，且X₁及X₂是分别选自于由氯、溴及碘组成的组；在莱伯莫司汀本身中，R₁是氢，且X₁及X₂分别为氯；

(32)半胱胺亚硝脲(N′-(2-氯乙基)-N-(2-(甲磺酰基)-乙基)-N′-亚硝基脲)，其具有式(XXXIII)的结构：

(33)式(XXXIV)的结构的半胱胺亚硝脲(cystemustine)的衍生物，其中R₁是选自于由氢及低级烷基组成的组，且X是选自于由氯、溴及碘组成的组。对于半胱胺亚硝脲(cystemustine)本身，R₁是氢，X是氯；

尽管如此，本发明范围内的附加芥基烷化剂是公开于S.Fabrissin等人的"尿嘧啶及2-硫尿嘧啶的氮芥和5-二乙胺基乙基衍生物的合成及抗癌活性(J.Med.Chem.19:639-642(1976))"中的化合物，通过引用将其包括在内。这些化合物是式(XXXV)、式(XXXVI)、式(XXXVII)、式(XXXVIII)、式(XXXIX)及式(XL)的化合物，如以下：

以及

式(XXXV)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；式(XXXVI)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；式(XXXVII)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；式(XXXVIII)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；式(XXXIX)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；以及式(XL)的化合物是5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮。

尽管如此，其他在本发明的范围之内的烷化剂包含具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

另外的芥基烷化剂包含4-氯基尿嘧啶氮芥、4-取代的尿嘧啶氮芥、4-氰基尿嘧啶氮芥及4-硝基尿嘧啶氮芥。这些化合物被进一步描述于以下。

所述4-氯基尿嘧啶氮芥的合成物如下面反应图式A所示。

反应图式A

在反应图式A中，起始材料是2,4,6-三氯嘧啶。所述起始材料2,4,6-三氯嘧啶被转变为4-氯基-5-硝基尿嘧啶(A1)(R.M.Cresswell及H.C.S.Wood，J.Chem.Soc.4768-4775(1960)，通过引用将其包括在内)。硝基的还原可以通过与连二亚硫酸钠的反应来完成，以得到产物A2(A.Talukdar等人，Bioorg.Med.Chem.18:3518-3534(2010)，通过引用将其包括在内)。然后，产物A2的胺基的氯乙基化作用可以通过使用透过Chen等人所申请的美国专利申请第2011/0190509号(通过引用将其包括在内)中所描述的步骤来实现，以产生4-氯基尿嘧啶氮芥(式(XLI))：

所述4-取代的尿嘧啶氮芥的合成物如下面反应图式B所示。

反应图式B

在反应图式B中，4-氯基-5-硝基尿嘧啶(A1)可以经受铃木偶合(Suzukicoupling)(N.Miyaura及A.Suzuki，Chem.Rev.95:2457-2483(1995)，通过引用将其包括在内)，以产生式A3的化合物，其中R是选自于由芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、羟基芳基、羟基杂芳基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基、卤芳基、卤杂芳基、卤烯基、卤炔基及卤烷基组成的组，其可以自身可以进一步被任意地取代。一般地，对于芳基或杂芳基上的任选的取代，可以采用下面的取代基：C₆-C₁₀芳基、包含1-4个选自于氮、氧及硫的杂原子的杂芳基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、环烷基、氟、胺基(NR¹R²)、硝基、—SR、—S(O)R、—S(O₂)R、—S(O₂)NR¹R²及—CONR¹R²。一般地，对于烷基、烯基和炔基上的任选的取代，可以采用下面的取代基：C₆-C₁₀芳基、包含1-4个选自于氮、氧及硫的杂原子的杂芳基、C₁-C₁₀烷基、C₁-C₁₀烷氧基、环烷基、氟、胺基(NR¹R²)、硝基、—SR、—S(O)R、—S(O₂)R、—S(O₂)NR¹R²及—CONR¹R²。下面提供潜在任意取代基的进一步描述。A3的硝基的还原可以通过与连二亚硫酸钠的反应来完成，以得到产物A4(A.Talukdar等人，Bioorg.Med.Chem.18:3518-3534(2010)，通过引用将其包括在内)。然后，产物A4的氯乙基化作用可以通过使用透过Lyttle所申请的美国专利第2,969,364号中概述的步骤来完成，以得到4-取代的尿嘧啶氮芥(反应图式B中的P2)。

所述4-取代的尿嘧啶氮芥具有显示于下述式(XLII)的结构：

其中R是选自于由芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、羟基芳基、羟基杂芳基、羟基烯基、羟基炔基、羟基烷基、卤芳基、卤杂芳基、卤烯基、卤炔基及卤烷基组成的组。

如上所述，且正如以下普遍所提到的，尿嘧啶氮芥的衍生物及类似物可以以一或多个基团任意地取代，所述基团不会显着影响所述衍生物或类似物的药理活性。这些基团于本领域中通常是已知的。下面提供一些常用的基团(其可以作为任意取代基)的定义；然而，只要满足用于任意取代基的化学及药理的需求，从这些定义的任何基团的省略不能被认为意味着这样的一基团不能被使用作为一任意取代基。

如本文所使用的术语“烷基”指的是一1-20个碳原子的未分枝的、分枝的或环状的饱和烃基残基或其组合，其可以被任意地取代；所述烷基残基仅含有未取代的C及H。通常，所述未分枝的或分枝的饱和烃基残基为1至6碳原子，其被称为“低级烷基”。当所述烷基残基是环状的，且包含一个环，可以理解的是，所述烃基残基包含至少三个碳原子，其为最小数形成一环。如本文所使用的术语“烯基”指的是一未分枝的、分枝的或环状的烃基残基具有一或多个碳碳双键。如本文所使用的术语“炔基”指的是一未分枝的、分枝的或环状的烃基残基，其具有一或多个碳碳三键；所述残基还可以包含一或多个双键。关于“烯基”或“炔基”的使用，多个双键的存在不能产生芳香环。如本文所使用的术语“羟基烷基”、“羟基烯基”及“羟基炔基”分别指的是含有一或多个羟基团(作为取代基)的烷基团、烯基基团或炔基基团；如下文所述，可以任意地包含进一步的取代基。如本文所使用的术语“芳基”指的是一单环部分或稠合双环部分，其具有众所周知芳香性的特性；例子包含苯基及萘基，其可以被任意地取代。如本文所使用的术语“羟基芳基”指的是一芳基，其包含一或多个作为取代基的羟基团；正如以下进一步所提到的，可以任意地包含进一步的取代基。如本文所使用的术语“杂芳基”指的是具有芳香性的特性的单环系统或稠合双环系统，且包含一或多个选自于氧、硫及氮的杂原子。在5元环以及6元环中，杂原子的内含物允许芳香性。典型的杂芳香系统包含单环的C₅-C₆杂芳香基团，例如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、恶唑基、三唑基、三嗪基、四唑基、四嗪基及咪唑基，以及稠合双环部分，其被形成是通过融合这些具有一苯环或具有任一杂芳香单环基团的单环杂芳香基团的一个以形成一C₈-C₁₀双环基团，例如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、异喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、吡唑基吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、口辛啉基及其他本领域已知的环系统。任何具有芳香性的特性的单环系统或稠合环双环系统依据离域电子分布在整个环系统而被包含于此定义中。此定义还包含双环基团，所述双环基团中至少直接连接于分子的残基的环具有芳香性的特性，包含芳香性的特性的离域电子分布。芳香环具有一包含4n+2π电子的离域π电子系统，其中n是一整数。芳香环可以从5、6、8、9或多于9个原子来形成。芳香族可以被任意地取代。除非进一步的限制，术语“芳香族”包含碳环芳基(例如苯基)基团，也包含杂环芳基(“杂芳基”)基团(例如吡啶)。除非进一步的限制，所述术语还包含单环基团及稠环多环基团(亦即，共享相邻的一对碳原子的环)。通常所述环系统包含5-12个环成员原子且高达四个杂原子，其中这些杂原子是选自于由氮、氧及硫组成的组。经常地，所述单环杂芳基包含5-6个环成员且高达三个杂原子，这些杂原子是选自于由氮、氧及硫组成的组；经常地，所述双环杂芳基包含8-10个环成员且高达四个杂原子，这些杂原子是选自于由氮、氧及硫组成的组。于杂芳环结构中杂原子的数量和位置是根据芳香性及稳定性的众所周知的局限性，其中在没有快速降解的生理温度上稳定性需要杂芳香基团是稳定的而足以暴露于水中。如本文所使用的术语“羟基杂芳基”指的是一含有一或多个羟基团(作为取代基)的杂芳基团；正如以下进一步所提到的，可以任意地包含进一步的取代基。如本文所使用的术语“卤芳基”及“卤杂芳基”指的是分别以至少一个卤基团取代的芳基团及杂芳基团，其中“卤基”指的是一卤素，所述卤素是选自于由氟、氯、溴及碘组成的组，通常，所述卤素是选自于由氯、溴及碘组成的组；如下文所述，可以任意地包含进一步的取代基。如本文所使用的术语“卤烷基”、“卤烯基”及“卤炔基”指的是分别以至少一个卤基团取代的烷基团、烯基基团及炔基基团，其中“卤基”指的是一卤素，所述卤素是选自于由氟、氯、溴及碘组成的组，通常，所述卤素是选自于由氯、溴及碘组成的组；如下文所述，可以任意地包含进一步的取代基。如本文所使用的，附加于一基团的后缀“烯(ene)”表明这样的一个基团是一双自由基。例如，而不以此方式限制，甲烯基是一甲基团的双自由基且具有结构–CH₂--，乙烯基是一乙基团的双自由基且具有结构–CH₂CH₂--。

如本文所使用的术语“随意取代的”表明任意取代的所提到的所述特定基团(group)或基团(groups)可以不具有非氢取代基，或所述特定基团或基团可以具有一或多个与生成的分子的化学及药理活性一致的非氢取代基。如果不是另有规定，这样的可能存在的取代基的总数是等于存在于描述未取代形式的基团的氢原子的总数；少于这样的取代基的最大数可能存在。其中一任意取代基通过一双键而被连接，例如一羰基氧(C＝O)，在所述任意取代基连接至所述碳原子上，所述基团占用两个可用价数，所以根据可用价数的数量减少可被包含的取代基的总数。如本文所使用的术语“取代的”，无论是使用作为部分的“随意取代的”，或以其他方式使用，当用来修改一特定基团、部分或自由基，意味着一或多个氢原子是分别彼此独立地以相同或不同的取代基(含单数或复数)来取代。

在特定基团、部分或自由基中对于取代的饱和碳原子有用的取代基团包含但不限于—Z^a、＝O、—OZ^b、—SZ^b、＝S^-、—NZ^cZ^c、＝NZ^b、＝N—OZ^b、三卤甲基、—CF₃、—CN、—OCN、—SCN、—NO、—NO₂、＝N₂、—N₃、—S(O)₂Z^b、—S(O)₂NZ^b、—S(O₂)O^-、—S(O₂)OZ^b、—OS(O₂)OZ^b、—OS(O2)O^-、—OS(O₂)OZ^b、—P(O)(O^-)₂、—P(O)(OZ^b)(O^-)、—P(O)(OZ^b)(OZ^b)、—C(O)Z^b、—C(S)Z^b、—C(NZ^b)Z^b、—C(O)O^-、—C(O)OZ^b、—C(S)OZ^b、—C(O)NZ^cZ^c、—C(NZ^b)NZ^cZ^c、—OC(O)Z^b、—OC(S)Z^b、—OC(O)O^-、—OC(O)OZ^b、—OC(S)OZ^b、—NZ^bC(O)Z^b、—NZ^bC(S)Z^b、—NZ^bC(O)O^-、—NZ^bC(O)OZ^b、—NZ^bC(S)OZ^b、——NZ^bC(O)NZ^cZ^c、—NZ^bC(NZ^b)Z^b、—NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c，其中Z^a是选自于由烷基、环烷基、杂烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基及杂芳基烷基组成的组；每一Z^b各自为氢或Z^a；以及每一Z^c各自为Z^b或，或者，所述两个Z^c’s可以与键结于它们的氮原子一起结合以形成一4、5、6或7元环杂烷基环结构，其可以随意地包含1至4个相同或不同的杂原子，所述杂原子是选自于由氮、氧及硫组成的组。作为具体范例，—NZ^cZ^c是意味着包含—NH₂、—NH-烷基、—N-吡咯啶基及—N-吗啉基，但不限于这些特定的选择方案且包含在本领域中已知的其他选择方案。同样地，作为另一具体范例，一取代的烷基是意味着包含—伸烷基-O-烷基、—伸烷基-杂芳基、—伸烷基-环杂芳基、—伸烷基-C(O)OZ^b、—伸烷基-C(O)NZ^bZ^b以及—CH₂—CH₂—C(O)-CH₃，但不限于这些特定的选择方案，且包含在本领域中已知的其他选择方案。所述一或多的取代基团与键结于它们的原子一起结合，可以形成一循环环(cyclicring)，包含环烷基及环杂烷基，但本发明并不局限于此。

同样地，在特定基团、部分或自由基中对于取代的未饱和碳原子有用的取代基团包含但不限于—Z^a、卤基、—O^-、—OZ^b、—SZ^b、—S^-、—NZ^cZ^c、三卤甲基、—CF₃、—CN、—OCN、—SCN、—NO、—NO₂、—N₃、—S(O)₂Z^b、—S(O₂)O^-、—S(O₂)OZ^b、—OS(O₂)OZ^b、—OS(O₂)O^-、—P(O)(O^-)₂、—P(O)(OZ^b)(O^-)、—P(O)(OZ^b)(OZ^b)、—C(O)Z^b、—C(S)Z^b、—C(NZ^b)Z^b、—C(O)O^-、—C(O)OZ^b、—C(S)OZ^b、—C(O)NZ^cZ^c、—C(NZ^b)NZ^cZ^c、—OC(O)Z^b、—OC(S)Z^b、—OC(O)O^-、—OC(O)OZ^b、—OC(S)OZ^b、—NZ^bC(O)OZ^b、—NZ^bC(S)OZ^b、—NZ^bC(O)NZ^cZ^c、—NZ^bC(NZ^b)Z^b，以及—NZ^bC(NZ^b)NZ^cZc，其中Z^a、Z^b及Z^c是如上所定义的。

同样地，在杂烷基及环杂烷基团中对于取代氮原子有用的取代基团包含但不限于—Z^a、卤基、—O^-、—OZ^b、—SZ^b、—S^-、—NZ^cZ^c、三卤甲基、—CF₃、—CN、—OCN、—SCN、—NO、—NO₂、—S(O)₂Z^b、—S(O₂)O^-、—S(O₂)OZ^b、—OS(O₂)OZ^b、—OS(O₂)O^-、—P(O)(O^-)₂、—P(O)(OZ^b)(O^-)、—P(O)(OZ^b)(OZ^b)、—C(O)Z^b、—C(S)Z^b、—C(NZ^b)Z^b、—C(O)OZ^b、—C(S)OZ^b、—C(O)NZ^cZ^c、—C(NZ^b)NZ^cZ^c、—OC(O)Z^b、—OC(S)Z^b、—OC(O)OZ^b、—OC(S)OZ^b、—NZ^bC(O)Z^b、—NZ^bC(S)Z^b、—NZ^bC(O)OZ^b、—NZ^bC(S)OZ^b、—NZ^bC(O)NZ^cZ^c、—NZ^bC(NZ^b)Z^b，以及—NZ^bC(NZ^b)NZ^cZ^c，其中Z^a、Z^b及Z^c是如上所定义的。

本文所述的化合物可以包含一或多个旋光中心和/或双键，因此，可能存在立体异构物，例如双键异构物(亦即例如为E及Z的几何异构物)、对映异构物或非对映立体异构物。在不同旋光纯度的程度或E及Z的百分比中，本发明包含每个隔离型立体异构形式(例如所述对映异构地纯异构物，所述E及Z异构物，以及用于立体异构物的其他选择方案)以及立体异构物的混合物，包含外消旋混合物、非对映立体异构物的混合物，以及E及Z异构物的混合物。因此，本文所描述的化学结构包含所示化合物的所有可能的对映异构物及立体异构物，所述化合物包含立体异构的纯形式(例如纯几何异构地、纯对映异构地或纯非对映立体异构地)以及对映异构的及立体异构的混合物。对映异构的及立体异构的混合物可以被分解于它们组成的对映异构物或使用本领域技术人员众所周知的分离技术或旋光合成技术的立体异构物。在不同程度的旋光纯度中，本发明包含每个隔离型立体异构形式以及立体异构物的混合物，包含外消旋混合物。它还包含各种非对映立体异构物。其他结构或许会描绘一特定异构物，但其仅仅是为了方便，且非意在将本发明限制于描述的烯烃异构体。当所述化学名称没有指定化合物的异构形式，它表示为可能的异构形式或这些异构形式的化合物的混合物的任何一个。

所述化合物也可能存在几个互变异构形式，本文描绘的一个互变异构物仅是为了方便，且还需理解包含其他所示形式的互变异构物。因此，本文所描述的化学结构包含所有可能互变异构形式的说明的化合物。如本文所使用的术语"互变异构物"指的是异构物，所述异构物非常轻松地改变成另一种，以致它们可以同时处于平衡状态；所述平衡状态可以强烈地倾向于所述互变异构物的一种，这取决于对稳定性的考虑。例如，酮和烯醇是两个互变异构形式的一种化合物。

如本文所使用的术语“溶剂化物”意味着一通过溶合作用形成的化合物(具有溶质的分子或离子的溶剂分子的结合)或一由溶质离子或分子组成的聚集物(亦即本发明化合物具有一或多个溶剂分子)。当水为溶剂时，相应的溶剂化物为“水合物”。水合物的例子包含但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、六水合物及其他含水物种。本领域中的普通技术人员应当理解的是，本化合物的药学上可接受盐类和/或前驱物也可能存在一溶剂化物形式。所述溶剂化物通常是经过水合作用(部分制备本化合物或以本发明无水化合物通过自然吸收水分)而形成的。

如本文所使用的术语“酯”意味着本化合物的任何酯类，其中是以--COOR官能基取代所述分子的任何--COOH官能基，其中所述酯类的R部分为任何的形成一稳定的酯类部分的含碳基团，包含烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基及其取代的衍生物，但本发明并不局限于此。本化合物的可水解酯是羧基以可水解酯基团的形式呈现的化合物。亦即，这些酯类为药学上可接受的，且于体内可以水解成羧酸。

除了如上所述的取代基以外，烷基团、烯基基团及炔基基团可以被交换地或额外地被C₁-C₈酰基、C₂-C₈杂酰基、C₆-C₁₀芳基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈杂环基或C₅-C₁₀杂芳基所取代，其中的每个可以被随意地取代。并且，此外，当能够形成一具有5-8个环成员的环的基团存在于相同或相邻的原子上时，在连接两基团至这些取代基团中，所述两基团可以随意地与一原子或多个原子连结在一起，以形成这样的一个环。

“杂烷基”、“杂烯基”及“杂炔基”等等被类似的定义到相应的烃基(烷基、烯基及炔基)基团，但是所述“杂基”术语指的是包含骨干残基内1-3个氧、硫或氮的杂原子或其组合的基团；因此，通过一特定杂原子取代相应烷基团、烯基基团或炔基基团的至少一碳原子而分别形成杂烷基基团、杂烯基基团或杂炔基基团。由于化学稳定性的缘故，其还可以理解的是，除非另有规定，这样的基团不包括两个以上相邻的杂原子，但有下列情形除外：如在硝基团或磺酰基团中，一氧基团是存在于N或S上。

当如本文所使用的术语“烷基”包含环烷基团及环烷基烷基团的时候，所述术语“环烷基”在此可用于描述一通过环碳原子连接的碳环非芳香基团，且“环烷基烷基”可用于描述一通过烷基连接基连接于所述分子的碳环非芳香基团。

同样地，“杂环基”可用于描述一非芳香环基环，其包含至少一个作为环成员的杂原子(通常选自于氮、氧及硫)，且通过一环原子连接于所述分子，其可以是C(碳链结型)或N(氮链结型)；且“杂环烷基”可用于描述这样的一个透过一连接基连接于另一分子的基团。所述杂环基可以是充分饱和的或部分饱和的，但非芳香族。可用于环烷基团、环烷基烷基、杂环基及杂环烷基团的尺寸及取代基是相同于那些上述烷基团。所述杂环基团通常包含1、2或3个作为环成员的杂分子，所述杂原子是选自于氮、氧及硫；在杂环系统中所述N或S可以以常见于这些原子的基团来取代。如本文所使用的这些术语还包括含有一个双键或两个的环，只要连接的环不是芳香族。所述取代的环烷基团及杂环基团还包含稠合至一芳环或杂芳环的环烷环或杂环，提供所述基团的连接的点是至所述环烷环或杂环，而非至所述芳香/杂芳香环。

如本文所使用的“酰基”包含含有烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基自由基的基团，所述烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基自由基是连接于一羰基碳原子的两个可用价位置的一个上，且杂酰基指的是所述相应的基团，其中至少一碳(除了羰基碳)已通过一选自于氮、氧及硫的杂原子而取代。

酰基团及杂酰基团通过羰基碳原子的开价而结合于任何基团或分子至它们所连接的。通常，它们为C₁-C₈酰基团(其包含甲酰基、乙酰基、新戊酰基及苄酰基)及C₂-C₈酰基团(其包含甲氧基乙酰基、乙氧基羰基及4-吡啶甲酰基)。

同样地，“芳基烷基”及“杂芳基烷基”指的是芳香环系统及杂芳香环系统，所述芳香环系统及杂芳香环系统是通过一连接基团键结至其接合点，所述连接基团例如是伸烷基，包含取代或未取代的、饱和或未饱和的、环状或非环状的连接基。通常所述连接基为C₁-C₈烷基。这些连接基可以包含羰基团，从而使其能够提供作为一酰基或杂酰基部分的取代基。芳基烷基团或杂芳基烷基团内一芳环或杂芳环可以被用于芳基的上述相同取代基所取代。优选地，芳基烷基包含一基团随意地取代的苯环，所述基团是为芳基及C₁-C₄伸烷基而定义的，所述C₁-C₄伸烷基是以一或两个C₁-C₄烷基团或杂烷基团而未取代的或取代的，其中所述烷基团或杂烷基团可以随意地环化形成一例如为环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。同样地，杂芳基烷基团优选包含以基团任意取代的C₅-C₆单环杂芳基团，所述基团将上述作为典型于芳基及C₁-C₄伸烷基上的取代基而描述，所述C₁-C₄伸烷基是以一或两个C₁-C₄烷基团或杂烷基团而未取代的或取代的，或其包含随意取代的苯环或C₅-C₆单环杂芳基及C₁-C₄杂伸烷基，所述C₁-C₄杂伸烷基是以一或两个C₁-C₄烷基团或杂烷基团而未取代的或取代的，其中所述烷基团或杂烷基团可以随意地环化形成一例如为环丙烷、二氧戊环或氧杂环戊烷的环。

在一芳基烷基团或杂芳基烷基团被描述为随意取代基的情况下，这些取代基可以在烷基或杂烷基部分，或者在所述基团的芳基或杂芳基部分。随意地存在于烷基或杂烷基部分的这些取代基与以上普遍烷基团所描述的那些是一样的；随意地存在于芳基或杂芳基部分的这些取代基与以上普遍芳基所描述的那些是一样的。

在此使用的“芳基烷基”基团为烃基基团(如果它们是未取代的)，且在环及伸烷基或相似连接基中其是通过碳原子的总数而被描述的。因此苄基团是一C7-芳基烷基，且苯基乙基是一C8-芳基烷基。

如上所述的“杂芳基烷基”指的是一含有芳基的部分，所述芳基是通过连接基团而被连接，且不同于“芳基烷基”之处在于，至少一芳基部分的环原子或于所述连接基团中的一原子是一选自于氮、氧及硫的杂原子。在所述环与连接基相结合中，依据原子总数，所述杂芳基烷基团被描述于本文中，且它们包含通过杂烷基连接基所连接的芳基团；通过烃基连接基(例如伸烷基)所连接的杂芳基团；以及通过杂烷基连接基所连接的杂芳基团。如此，例如为C7-杂芳基烷基将包含吡啶甲基、苯氧基及N-吡咯基甲氧基。

在此使用的“伸烷基”指的是一二价烃基基团；因为其为二价，所以其可以一起连接两个其他的基团。通常其指的是—(CH₂)_n—，其中n为1-8，优选地，n为1-4，尽管指定位置，一伸烷基还可以通过其他基团来取代，且可以是其他长度，且开价(openvalences)不需要位于一个链的两端。

一般地，任一包含于取代基的烷基团、烯基团、炔基团、酰基团或芳基团或芳基烷基团可自身随意地通过附加的取代基来取代。如果这些取代基不是另有描述，这些取代基的性质与关于主要的取代基它们自己所描述的那些是类似的。

在此使用的“胺基”指的是—NH₂，但是在胺基被描述成"取代的"或"随意取代的"的情况下，所述术语包含NR′R″，其中每个R′及R″各自地为H，或为一烷基团、烯基团、炔基团、酰基团、芳基团或芳基烷基团，且所述烷基团、烯基团、炔基团、酰基团、芳基团或芳基烷基团的每一个是随意地以适合于相对基团的本文所述的取代基来取代；所述R′及R″基团及连接于它们的氮原子可以随意地形成3元环至8元环，所述3元环至8元环可以是饱和的、不饱和的或芳香族的，且其包含作为环成员的一至三个各自选自于氮、氧及硫的杂原子，且其是随意地以适合于烷基团所述的取代基来取代，或者如果NR′R″为一芳香基团，它是随意地以典型用于杂芳基团所述的取代基来取代。

如本文所使用的术语“碳环化合物”、“碳环基”或“碳环”指的是一仅包含于所述环中的碳原子的循环环(cyclicring)，而所述术语“杂环”或“杂环的”指的是一包含杂原子的环。所述碳环基可以是充分饱和的或部分饱和的，但非芳香族。例如，所述碳环基包含环烷基。所述碳环及杂环结构包含具有单环、双环或多环系统的化合物；且这样的系统可以混合芳香环、杂环及碳环。混合环系统是根据连接于所述化合物的支架的环而描述的。

如本文所使用的术语“杂原子”指的是任何非碳或氢的原子，例如氮、氧或硫。当它为链或环的骨干或骨架的一部分，一杂原子必须至少为二价，且通常是选自于氮、氧、磷及硫，更典型的是选自于氮、氧及硫。

如本文所使用的术语“烷酰基”指的是一共价连接于一羰基团(C＝O)的烷基团。所述术语“低级烷酰基”指的是一烷酰基团，其中所述烷酰基团的烷基部分为C₁-C₆。所述烷酰基团的烷基部分可以随意地被如上所述的所取代。所述术语“烷羰基”可以交替地被使用。同样地，所述术语“烯基羰基”及“炔基羰基”指的是分别连结于一羰基团的烯基基团或炔基基团。

如本文所使用的术语“烷氧基”指的是一共价连接于一氧原子的烷基团；所述烷基团可以被认为是取代一羟基团的氢原子。所述术语“低级烷氧基”指的是一烷氧基团，其中所述烷氧基团的烷基部分为C₁-C₆。所述烷氧基团的烷基部分可以随意地被如上所述的所取代。如本文所使用的术语“卤烷氧基”指的是一烷氧基团，其中的烷基部分是被一或多个卤素基所取代。

如本文所使用的术语“磺酸基”指的是一磺酸(—SO₃H)取代基。

如本文所使用的术语“胺磺酰基”指的是一具有结构—S(O₂)NH₂的取代基，其中所述基团的NH₂部份的氮可以随意地被如上所述的所取代。

如本文所使用的术语“羧基”指的是结构—C(O₂)H的基团。

如本文所使用的术语“胺甲酰基”指的是结构—C(O₂)NH₂的基团，其中所述基团的NH₂部分的氮可以随意地被如上所述的所取代。

如本文所使用的术语“单烷基胺烷基”及“二烷基胺烷基”指的是结构—Alk₁-NH-Alk₂及—Alk₁-N(Alk₂)(Alk₃)的基团，其中Alk₁、Alk₂及Alk₃指的是如上所述的烷基团。

如本文所使用的术语“烷基磺酰基”指的是结构—S(O)₂-Alk的基团，其中Alk指的是一如上所述的烷基团。所述术语“烯基磺酰基”及“炔基磺酰基”类似意味着分别共价键结于烯基基团及炔基基团的磺酰基团。所述术语“芳磺酰基”指的是结构—S(O)₂-Ar的基团，其中Ar指的是一如上所述的芳基。所述术语“芳氧基烷基磺酰基”指的是结构—S(O)₂-Alk-O-Ar的基团，其中Alk是一如上所述的烷基团，且Ar是一如上所述的芳基。所述术语“芳烷基磺酰基”指的是结构—S(O)₂-AlkAr的基团，其中Alk为一如上所述的烷基团，且Ar为一如上所述的芳基。

如本文所使用的术语“烷氧基羰基”指的是一含有烷基团的酯取代基，其中所述羰基碳是连接于所述分子的点。一例子为乙氧基羰基，其是CH₃CH₂OC(O)—。同样地，所述术语“烯氧基羰基”、“炔氧基羰基”及“环烷基羰基”指的是分别含有烯基基团、烯基基团或环烷基团的相似的酯取代基。同样地，所述术语“芳氧基羰基”指的是一包含芳基的酯取代基，其中所述羰基碳是连接于所述分子的点。同样地，所述术语“芳氧基烷羰基”指的是一包含烷基团的酯取代基，其中所述烷基团本身是通过一芳氧基团所取代的。

其他的取代基的组合于本领域中为已知的，且例如透过Jung等人被描述于美国专利第8,344,162号，并通过引用将其包括在内。例如，所述术语“硫代羰基”及含有“硫代羰基”的取代基的组合包含一羰基团，其中在所述基团内一双键的硫取代正常双键的氧。所述术语“烷叉基”及类似术语指的是烷基团、烯基基团、炔基基团或环烷基团，根据规定，其具有两个从单一碳原子移除的氢原子，以致所述基团被双键结至所述结构的残基。

所述4-氰基尿嘧啶氮芥的合成物如下面反应图式C所示。

反应图式C

在反应图式C中，4-氰基-5-硝基尿嘧啶可以通过一与Zn(CN)₂及Pd(PPh₃)₄的钯催化反应(正如A.Anbarasan等人所描述的，Chem.Soc.Rev.40:5049-5067(2011)，通过引用将其包括在内)来合成，以得到反应图式C中的产物A5。以连二亚硫酸钠还原产物A5中的硝基(A.Talukdar等人，Bioorg.Med.Chem.18:3518-3534(2010)，通过引用将其包括在内)来得到产物A6。然后，产物A6中的胺基基团的氯乙基化作用可以通过使用美国专利第2,969,364号中概述的步骤来完成，以得到4-氰基尿嘧啶氮芥(反应图式C中的P3)。

所述4-氰基尿嘧啶氮芥的结构如以下式(XLIII)所示：

最后，所述4-硝基尿嘧啶氮芥的合成物如反应图式D所示。

反应图式D

在反应图式D中，4-硝基尿嘧啶氮芥(P4)是通过尿嘧啶氮芥的硝化反应(根据如M.A.Zajac等人中所描述的步骤，Synth.Commun.33:3291-3297(2003)，通过引用将其包括在内)来制备的。为了制备4-硝基尿嘧啶氮芥，在0℃下将固态尿嘧啶氮芥缓慢地加入浓硫酸(20mL)。然后所述混合物被升温至室温，且搅拌30分钟。然后，所述混合物被再冷却至0℃，且缓慢地添加发烟硝酸(5mL)。所述混合物被逐渐地升温至室温，且在室温下搅拌2小时。然后所述混合物被倒入冰(100g)中，且搅拌30分钟。然后，通过过滤收集沉淀物且在高真空下干燥，以得到4-硝基尿嘧啶氮芥。

所述4-硝基尿嘧啶氮芥的结构如以下式(XLIV)所示：

此外，本发明范围内的芥基烷化剂包含4-氯基尿嘧啶氮芥、4-取代的尿嘧啶氮芥、4-氰基尿嘧啶氮芥及4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物，如下述式(XLV)、(XLVI)、(XLVII)及(XLVIII)所示。在式(XLV)、(XLVI)、(XLVII)及(XLVIII)的衍生物中，X₁及X₂分别为选自于由氯、溴及碘组成的组，Q₁及Q₂分别选自于由氢及低级烷基组成的组。

以及

本发明范围内的其他芥基烷化剂于本领域中为已知的且可以被使用在下述本发明的方法和组合物中。

因此，下面芥基烷化剂是在本发明的范围之内：

(1)尿嘧啶氮芥；

(2)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(4)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(10)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(11)雌莫司汀(estramustine)；

(12)雌莫司汀的衍生物；

(13)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)；

(14)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(15)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)；

(16)磷酰胺氮芥的衍生物；

(17)螺莫司汀(spiromustine)；

(18)螺莫司汀的衍生物；

(19)氮芥胺(mustamine)；

(20)氮芥胺的衍生物；

(21)苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)；

(22)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(23)甘露醇氮芥(mannomustine)；

(24)甘露醇氮芥的衍生物；

(25)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(26)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(27)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(28)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(29)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(30)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(31)硝基尿嘧啶；

(32)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(33)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(34)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(35)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(36)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(37)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(38)泼尼莫司汀(prednimustine)；

(39)泼尼莫司汀的衍生物；

(40)尼莫司汀(nimustine)；

(41)尼莫司汀的衍生物；

(42)雷莫司汀(ranimustine)；

(43)雷莫司汀的衍生物；

(44)卡莫司汀(carmustine)；

(45)卡莫司汀的衍生物；

(46)环己亚硝脲；

(47)环己亚硝脲的衍生物；

(48)福莫司汀(fotemustine)；

(49)福莫司汀的衍生物；

(50)莱伯莫司汀(ribomustine)；

(51)莱伯莫司汀的衍生物；

(52)半胱胺亚硝脲(cystemustine)；

(53)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(54)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(55)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(56)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(57)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(58)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(59)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(60)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(61)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；以及

(62)一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者一包含一或多个任意取代基的选择方案(1)-(61)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体(bioisosteres)、盐类和溶剂化物。

尽管如此，其他的尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，包含具有其他治疗活性剂的共轭物，是在本发明的范围内。

(I)不理想的疗法：

一般地，具有不理想治疗活性的化合物的例子可包含抗代谢物、DNA/核酸的结合/反应剂、位置异构酶抑制剂、抗微管蛋白剂、信号传递抑制剂、蛋白合成抑制剂、DNA转录酵素的抑制剂、DNA/RNA嵌入剂、DNA小沟结合剂、阻断类固醇激素作用的药物、光化学活性剂、免疫改质剂、乏氧选择性细胞毒素类、化学辐射敏化剂及保护剂、反义核酸、寡核苷酸及多核苷酸治疗试剂、免疫改质剂、抗肿瘤抗生素，以及其他类的具有抗肿瘤、抗增殖或免疫系统调节活性的治疗试剂。具体例子包含：氟嘧啶类、硫代嘌呤类、核苷二磷酸酯还原酶的抑制剂、2′-脱氧核苷类似物、核苷类、叶酸类似物、胺甲基叶酸、6-重氮基-5-氧基-正亮氨酸、左旋天冬酰胺酶、N-(磷乙酰基)-L-天冬胺酸、氮芥、甲氮芥(mechlorethamine)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、霉法兰(melphalan)、环磷酰胺、雌莫司汀(estramustine)、铂复合物、亚硝基尿、BCNU、CCNU、链脲佐菌素、烷基磺酸盐、白消安(busulfan)、氯乙矾(clomesone)、三氮烯咪唑类及相关的三氮烯类、米托唑胺、替莫唑胺、氮丙啶、三(1-氮丙啶基)膦硫化物、氮丙啶基膦类、3,6-二氮丙啶基-2,5-双(乙氧羰基胺基)-1,4-苯醌(亚丝醌(Diaziquone))(AZQ)、AZQ类似物、甲基苄肼、六甲铵、位置异构酶I抑制剂、喜树碱、喜树碱类似物、位置异构酶II抑制剂、蒽环类、阿霉素、表阿霉素(epirubicin)、伊妥普赛(etoposide)、DNA嵌入剂、安吖啶(amsacrine)、CI-921、安吖啶的1′-氨基甲酸酯类似物、9-氨基吖啶-4-甲酰胺类、吖啶甲酰胺、三环甲酰胺类、1-硝基吖啶、吖啶衍生物、二吖啶类、三吖啶类、鬼臼毒素、玫瑰树碱(ellipticines)、美巴龙(merbarone)、苯并异喹啉二酮类、伊妥普赛、替尼泊苷(teniposide)、氨基蒽醌、DNA转录酵素的抑制剂、转录抑制剂、复制抑制剂、RNA复制抑制剂、聚合酶抑制剂、利福霉素类(rifamycins)、放线菌素类(actinomycins)、DNA小沟结合化合物、Hoechst33258、丝裂霉素类(mitomycins)、CC-1065、光神霉素类(mithramycins)、氯霉素类、橄榄霉素类(olivomycins)、邻苯二甲酰二苯胺、氨茴霉素类(anthramycins)、抗有丝分裂剂、长春花生物碱类、长春花碱(vinblastine)及类似物、长春新碱(vincristine)及类似物、长春瑞滨(navelbine)、秋水仙素(colchicine)及类似物、博来霉素(bleomycin)及类似物、雌莫司汀、芳香酶抑制剂、他莫昔芬(tamoxifen)、LHRH拮抗物及类似物、卟吩姆(porfimer)、血卟啉类(hematoporphyrins)、电子亲合氧类似物、硝基芳香类(nitoaromatics)、硝基杂环类、硝基咪唑类(nitroimidizaoles)、替拉扎明(tirapazamine)、丝裂霉素类、甲萘醌及类似物、萘醌类、aziridoquinones、胺氧化物、N-氧化物、金属复合物、生物还原剂、生物还原烷化剂、金属复合物、辐射敏化剂、辐射保护剂、反义试剂、抗基因试剂、转录因子抑制剂、ODN复合物、核醣酶类、双股RNA、抗肿瘤抗生素、阿西维辛(acivicin)、阿克拉霉素(aclararubicin)、阿考达唑(acodazole)、山油柑碱(acronycine)、阿多来新(adozelesin)、阿拉诺新(alanosine)、别嘌醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、胺基苯乙呱啶酮(aminoglutethimide)、氨萘非特(amonafide)、安吖啶、雄激素类、蛇形菌素(anguidine)、阿非迪霉素甘氨酸盐(aphidicolinglycinate)、亮氨酸溶肉瘤素(asaley)、5-阿扎胞苷(5-azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、贝氏抗叶酸剂(Baker’sAntifol)、β-2′-脱氧巯鸟甙(β-2′-deoxythioguanosine)、盐酸比生群(bisantreneHCl)、硫酸博来霉素、白消安、丁硫氨酸亚砜胺(BSO)、BWA773U82、BW502U83HCl、BW7U85甲磺酸、卡醋胺(caracemide)、卡贝替姆(carbetimer)、卡铂普来锭(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、氮芥苯丁酸、氯代喹喔啉磺胺(chloroquinoxalinesulfonamide)、氯脲霉素(chlorozotocin)、色霉素A3、顺铂、克拉屈滨(cladribine)、卡铂普来锭、草酸铂、罗丹明(rhodamine)化合物、皮质类固醇、CPT-11、cristanol、环胞苷(cyclocytidine)、环磷酰胺、阿拉伯糖基胞嘧啶(cytarabine)、色他巴(cytembena)、马来酸DABIS(dabismaleate)、达喀尔巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、道诺霉素盐酸盐(daunorubicinHCL)、去氮尿苷(deazauridine)、右雷佐生(dexrazoxane)、卫康醇(DAG)、亚丝醌(AZQ)、二溴卫矛醇、代代宁B(didemninB)、二乙基二硫代氨基甲酸盐、肌苷二醛(diglycoaldehyde)、二氢-5-氮杂胞苷、阿霉素、棘霉素(echinomycin)、依达曲沙(edatrexate)、依地福新(edelfosine)、依氟鸟氨酸(eflornithine)、依沙芦星(elsamitrucin)、表阿霉素、依索比星(esorubicin)、雌莫司汀磷酸盐、雌激素类、依他硝唑(etanidazole)、氨磷汀(ethiofos)、伊妥普赛、法倔唑(fadrazole)、法扎拉滨(fazarabine)、维甲酰酚胺(fenretinide)、非那雄胺(finasteride)、黄酮乙酸(flavoneaceticacid)、氟尿苷(floxuridine)、磷酸氟达拉滨(fludarabinephosphate)、5-氟代尿嘧啶、氟他胺(flutamide)、硝酸镓、吉西他滨(gemcitabine)、醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、hepsulfam、六亚甲基双乙酰胺、氨萘非特、肼硫酸盐(hydrazinesulfate)、4-羟基雄甾烯二酮、羟基尿素、盐酸埃达霉素(idarubicinHCl)、异环磷酰胺、4-甘薯苦醇(4-ipomeanol)、异丙铂(iproplatin)、异维甲酸(isotretinoin)、醋酸亮丙瑞林(leuproloideacetate)、左旋咪唑(levamisole)、脂质体道诺霉素、脂质体阿霉素、环己亚硝脲、氯尼达明(lonidamine)、美登素(maytansine)、二氯甲基二乙胺盐酸盐(mechloethaminehydrochloride)、霉法兰、美诺立尔(menogaril)、6-硫醇嘌呤(6-mercaptopurine)、美司钠(mesna)、胺甲基叶酸、N-甲基甲酰胺、米非司酮(mifepristone)、丙脒腙、丝裂霉素C、米托坦(mitotane)、双羟蒽醌盐酸盐(mitoxantronehydrochloride)、大麻隆(nabilone)、萘福昔定(nafoxidine)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、醋酸奥曲肽(octreotideacetate)、奥马铂(ormaplatin)、草酸铂、紫杉醇、帕拉(pala)、喷司他丁(pentostatin)、呱嗪二酮、胍血生(pipobroman)、吡柔比星(pirarubicin)、吡曲克辛(piritrexim)、吡罗蒽醌盐酸盐(piroxantronehydrochloride)、普卡霉素(plicamycin)、卟吩姆钠、predimustine、甲基苄肼、黄体酮(progestins)、吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)、雷佐生(razoxane)、沙格司亭(sargramostim)、甲基环己亚硝脲(semustine)、螺环锗(spirogermanium)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素(streptozocin)、磺氯苯脲(sulofenur)、舒拉明钠(suraminsodium)、他莫昔芬、泰索帝(taxotere)、替加氟(tegafur)、替尼泊苷(teniposide)、terephthalamidine、替罗昔隆(teroxirone)、硫鸟嘌呤(thioguanine)、噻替呱(thiotepa)、胸苷(thymidine)、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、拓扑替康(topotecan)、托瑞米芬(tormifene)、维甲酸(treinoin)、三氟拉嗪盐酸盐(trifluoroperazinehydrochloride)、三氟尿苷(trifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、尿嘧啶氮芥、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、长春利定(vinzolidine)、Yoshi864、佐柔比星(zorubicin)、2-氯-2′-脱氧腺苷、3-去氮尿苷、4-硝基雌酮、6-甲基硫醇嘌呤核糖甙(6-methylmercaptopurineriboside)、9-氨基喜树碱(9-aminocamotothecin)、硝基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、CPT-11、阿西维辛、阿考达唑盐酸盐(acodazoleHCl)、ADR-529、ICRF-187、安吖啶(amasacrine)、胺基噻二唑、ADTA、抗生素FR901228、阿非迪霉素甘氨酸盐、氮杂胞苷、AZT、比折来新(bizelesin)、布雷菲德菌素(brefeldins)、渥曼青霉素(wortmannins)、斑蝥素(cantharidins)、溴脱氧尿苷(bromodeoxyuridines)、藓苔抑制素(bryostatin)、BSO、CAI、卡醋胺、氯代磺胺喹喔啉(chlorosulfaquinoxaline)、磺胺、氯乙矾、盐酸环胞苷(cyclocytidineHCl)、甲基二磺酸乙二醇脂(cyclodisone)、环戊烯基胞苷(cyclopentenylcytosine)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)、DHAC、亚丝醌、代代宁B、二脱氧-β-氟代尿嘧啶、二脱氧腺苷、二脱氧肌苷、双氢三嗪苯磺酰氟(dihydrotriazinebenzenesulfonylfluoride)、多拉司他汀10(dolastatin10)、海鞘素743(ecteinascidin743)、依他硝唑、氨磷汀(WR-2721)、法扎拉滨、黄酮乙酸、夫拉平度(flavopiridol)、磷酸氟达拉滨、福司曲星(fostriecin)、染料木黄酮(genistein)、hepsulfam、HMBA、氨萘非特、肼硫酸盐、碘脱氧尿苷(iododeoxyuridine)、甘薯苦醇、KNI-272、亚叶酸钙(leucovorincalcium)、左旋咪唑、美诺立尔、美巴龙(merbarone)、胺甲基叶酸、米索硝唑(misonidazole)、丙脒腙、双羟蒽醌盐酸盐(mitoxantroneHCl)、米托唑胺、N-甲基甲酰胺、O6-苄基鸟嘌呤、PALA、水鬼蕉碱(pancratistatin)、penclomedine、盐酸五甲基三聚氰胺(pentamethylmelamineHCl)、喷他脒羟乙磺酸盐(pentamidineisethionate)、喷司他丁、紫苏醇(perillylalcohol)、叶下珠甙(phyllanthoside)、pibenzimoleHCl、吡罗蒽醌、吡嗪重氮氢氧化物(pyrazinediazohydroxide)、吡唑并吖啶、quinocarmycins、蝴蝶霉素(rebeccamycins)、利索新(rhizoxin)、甲基环己亚硝脲(甲基CCNU)、舒拉明钠、紫杉醇(Taxol)、terephthalamidine、替罗昔隆、硫鸟嘌呤、胸苷、噻唑羧胺核苷、TMCA、拓扑替康、5-氟代尿嘧啶、胺甲基叶酸、环磷酰胺、ras抑制剂、法尼基化(farnesylation)抑制剂、溴脱氧尿苷、四环素(tetracycline)化合物、三氧化二砷、康普立停(combretastatins)、2-甲氧基雌二醇、沙利多迈(thalidomide)及类似物、三尖杉碱(cephalotaxine)衍生物、格列卫(gleevec)、三丁酸甘油酯(stributyrin)、曲西立滨磷酸酯(triciribinephosphate)、三甲曲沙、UCN-01、7-羟基十字孢碱(7-hydroxystaurosporine)、尿苷、lycurium、利曲舒凡(ritrosulfan)、青蒿素(artemisinin)、青蒿琥酯(artesunate)、氯尼达明、美司钠、溴甘露醇(bromomannitol)、肼硫酸盐、胍血生、苯乙酰胆固醇氮芥(phenesterin)、吡嗪重氮氢氧化物、色他巴、螺环锗、terephthalamidine、蟾毒灵(bufalin)、吉西他滨、FMDC、秋水仙素、硫代秋水仙素、秋水仙素类似物、LHRH类似物、紫杉醇、MGBG、甲异靛(meisoindigo)、靛玉红(indirubin)类似物、二甲双胍(metformin)、根皮苷(phlorizin)和其他化合物，包含高三尖杉酯碱(HHT)。

特别地，本发明被指向于芥基烷化剂。在一特别优选的实施例中，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥(uramustine)。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由下列组成的组：

(1)尿嘧啶氮芥；

(2)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(4)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(10)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(11)雌莫司汀(estramustine)；

(12)雌莫司汀的衍生物；

(13)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)；

(14)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(15)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)；

(16)磷酰胺氮芥的衍生物；

(17)螺莫司汀(spiromustine)；

(18)螺莫司汀的衍生物；

(19)氮芥胺；

(20)氮芥胺的衍生物；

(21)苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)；

(22)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(23)甘露醇氮芥(mannomustine)；

(24)甘露醇氮芥的衍生物；

(25)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(26)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(27)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(28)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(29)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(30)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(31)硝基尿嘧啶；

(32)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(33)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(34)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(35)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(36)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(37)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(38)泼尼莫司汀(prednimustine)；

(39)泼尼莫司汀的衍生物；

(40)尼莫司汀(nimustine)；

(41)尼莫司汀的衍生物；

(42)雷莫司汀(ranimustine)；

(43)雷莫司汀的衍生物；

(44)卡莫司汀(carmustine)；

(45)卡莫司汀的衍生物；

(46)环己亚硝脲；

(47)环己亚硝脲的衍生物；

(48)福莫司汀(fotemustine)；

(49)福莫司汀的衍生物；

(50)莱伯莫司汀(ribomustine)；

(51)莱伯莫司汀的衍生物；

(52)半胱胺亚硝脲(cystemustine)；

(53)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(54)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(55)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(56)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(57)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(58)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(59)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(60)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(61)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(62)一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者一包含一或多个任意取代基的选择方案(1)-(61)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它(称之为“选择方案(1)-(62)”)的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体(bioisosteres)、盐类和溶剂化物。

DNA烷基化活性可以通过本领域中已知的方法来确定，例如描述于S.D.Mertins等人，“具有潜在烷化活性及选择性肾细胞癌毒性的二甲烷磺酸酯类似物的体外评估”，Mol.CancerTher.3:849-860(2004)，并通过引用将其包括在内。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

本发明的一方面是提供一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的方法，所述方法包含下面步骤：

(1)确认一药物疗法的功效和/或副作用发生相关的至少一因子或参数；以及

(2)修改所述因子或参数，用以使所述药物疗法的功效改善和/或副作用减少，其中所述药物疗法包含给予一芥基烷化剂。

所述因子或参数可以是选自于由下列组成的组：

(1)剂量调整；

(2)投药的途径；

(3)投药的时间表；

(4)使用适应症；

(5)病程阶段的选择；

(6)其他适应症；

(7)选择病患；

(8)病患/疾病表现型；

(9)病患/疾病基因型；

(10)前/后治疗准备；

(11)毒性管理；

(12)药物动力学/药效学监测；

(13)并用药；

(14)化学敏化作用；

(15)化学增效作用；

(16)后治疗病患管理；

(17)选择性医疗/治疗支持；

(18)原料药产品改良；

(19)稀释剂系统；

(20)溶剂系统；

(21)赋形剂；

(22)剂型；

(23)剂量套组及包装；

(24)药物传递系统；

(25)药物共轭形式；

(26)化合物类似物；

(27)前驱物；

(28)多重药物系统；

(29)生物治疗加强作用；

(30)抗生物治疗调控；

(31)放射线疗法增强；

(32)新颖作用机制；

(33)选择性靶细胞群疗法；以及

(34)使用一改善其活性的药剂。

II.剂量调整：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变给予化合物的时间、使用控制所述化合物代谢率的剂量改质药剂、正常组织保护剂及其他变质剂来进行的。一般的例子包含：注入时间表的变化(例如，单次静脉注射与持续性注入相比)、使用淋巴激素(例如，G-CSF、GM-CSF、EPO)以增加用于提高免疫反应的白血球总数，或以防止骨髓抑制药剂、援救剂(例如用于5-FU的甲酰四氢叶酸或用于顺铂治疗的硫代硫酸盐)所引起的贫血。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：持续性静脉注射数小时至数天、双周投药、剂量大于5mg/m²/day(毫克/平方米/天)、基于患者的耐受性由1mg/m²/day逐步的增加剂量、剂量小于1mg/m²(毫克/平方米)(大于14天)、使用用以调节代谢的咖啡因、使用用以调节代谢的异烟碱酰、选定及间歇性增加剂量投药、1-5mg/m²的单次单剂量及多剂量、包含每日多次用剂的口服用剂、微用剂、速释用剂、持续释放用剂、控释用剂、0.15mg/kg(毫克/公斤)的剂量、0.30mg/kg的剂量、0.45mg/kg的剂量、0.60mg/kg的剂量、0.15mg/kg/wk(毫克/公斤/周)以上至1mg/kg/wk的剂量、1mg/day以上至4mg/day的剂量或每二周2mg/kg以上至每周三天的1mg/kg的剂量。

III.投药的途径：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变给予所述化合物的途径来进行的。一般的例子包含：从口服途径改变至静脉给药(反之亦然)；或使用特定途径，例如皮下、肌肉内、动脉内、腹膜内、病灶内、淋巴内、瘤内、脊髓内、包含速释及控释的口服用剂、静脉内、头颅内。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：局部投药、用于膀胱癌的静脉内投药、口服投药、持续释放口服传递、脊髓注射、动脉注射、持续性注入或间歇性注入。

IV.投药的时间表：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变给予所述化合物的时间来进行的。一般的例子包含：每月投药改变至每周或每天投药或时间表的变化。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：每日投药、每周投药、每周投药三周、每周投药二周、双周投药、双周投药三周(1-2周休息周期)、间歇性增加剂量投药或一周每日投药，接着多周每周一次投药。

V.使用适应症：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变给予所述化合物的疾病的类型、疾病的临床阶段来进行的。一般的例子包含：用于白血病的固体肿瘤试剂的使用(反之亦然)、用于治疗良性高度增生疾病(例如，牛皮癣或良性前列腺增生、代谢疾病、免疫疾病或感染)的抗肿瘤试剂的使用。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：白血病的治疗的用途；骨髓增生异常综合征的治疗的用途；血管增生性疾病的治疗的用途；良性前列腺增生的治疗的用途；牛皮癣的治疗的用途；痛风的治疗的用途；自身免疫症状的治疗的用途；移植排斥反应的防止的用途；心血管疾病中再狭窄防止的用途；蕈样肉芽肿病的治疗的用途；使用于骨髓移植；使用作为抗感染剂；使用于AIDS的治疗；使用于普遍淋巴瘤的治疗；使用于慢性骨髓细胞性白血病(ChronicMyelocyticLeukemia,CML)中急性转化期的发生的治疗；使用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗；使用于网状细胞肉瘤的治疗；使用于大细胞淋巴瘤的治疗；使用于以表皮生长因子受体(EGFR)的过度表现为特征的肺癌的治疗；使用于以对位置异构酶I抑制剂有抗性为特征的卵巢癌的治疗；以及使用于以对含铂化学治疗试剂有抗性为特征的癌症(例如卵巢癌及肺癌)的治疗。

VI.病程阶段：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变给予化合物的诊断/恶化上的疾病阶段来进行的。一般的例子包含：使用用于非可切除局部疾病、预防性使用而防止转移性扩散或抑制疾病恶化或者转移至更多恶性肿瘤阶段的化学疗法。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：局部性息肉阶段结肠癌症的治疗的用途；口腔中白斑病的治疗的用途；使用于诱发血管生成抑制，以防止或限制转移性扩散；用来与酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼(imatinib)或高三尖杉酯碱)一起抵抗或者在给予酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼或高三尖杉酯碱)之后抵抗慢性骨髓性白血病(CML)；用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗淋巴瘤或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗淋巴瘤；或者用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗慢性淋巴细胞性白血病或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗慢性淋巴细胞性白血病。

VII.其他适应症：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用用于非恶性疾病及症状的化合物来进行的。一般的例子包含：癌变前状态、良性高度增生状态、感染的治疗、寄生生物的治疗、对缓解疼痛的使用、胸腔积液的控制。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用作为抗感染剂；使用作为一抗病毒剂；使用作为一抗菌剂；胸腔积液的控制的用途；使用作为一抗真菌剂；使用作为一抗寄生虫药；湿疹的治疗的用途；带状疱疹的治疗的用途；湿疣的治疗的用途；使用作为一抗人乳头瘤病毒(HPV)药剂；用来抵抗具有AZT、DDI或逆转录酶抑制剂的HIV；或者使用作为一抗单纯疱疹病毒(HPV)药剂。

VIII.选择病患：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变从化合物的使用最好忍受或受益的病患类型来进行的。一般的例子包含：使用用于老年患者的小儿剂量、用于肥胖病患的变动剂量；利用共病疾病情况，例如糖尿病、肝硬化或其他可以独特地开发一化合物的功能的疾病情况。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：具有高水平的代谢酵素(例如组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶、鸟胺酸脱羧酶)的疾病情况的病患；具有低水平的代谢酵素(例如组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶或鸟胺酸脱羧酶)的疾病情况的病患；具有低或高易感性至血小板减少症或嗜中性白血球减少症的病患；无法忍受GI毒性的病患；以jun、GPCRs、信号传递蛋白、VEGF、摄护腺特殊基因、蛋白激酶或端粒酶的过表现或低表现为特征的病患；未能有反应至或不反应至布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂(如依鲁替尼(ibrutinib))的病患；具有不适合BTK抑制剂的肝损害的病患；具有不适合氮芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺或苯达莫司汀的肝损害的病患；或者不耐受至、不适合或不反应至抗CD20抗体的病患。

IX.病患/疾病表现型：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过更精确识别病患对于忍受、代谢及利用化合物的能力来进行的。一般的例子包含：诊断工具及套组的使用，以更好地表现病患对于处理/代谢一化学治疗试剂的能力或病患对于由潜在特化细胞、代谢或器官系统表现型所引起的毒性的易感性。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用一诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验，以确认患者的特定基因型；使用一标志物的测量方法，所述标志物是选自于由组蛋白去乙酰酶、鸟胺酸脱羧酶、VEGF、一摄护腺特殊基因的基因产物的蛋白、一jun的基因产物的蛋白、一蛋白激酶、桥粒芯蛋白-3及一凋亡蛋白酶衍生的新抗原决定位组成的组；拟似化合物的剂量；或者低剂量预测试酶的状态。

X.病患/疾病基因型：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过测试及分析一用于独特特征的患者的基因型来进行的，所述独特特征可能是对预测的价值、毒性、代谢或者对所述取代的烷化剂或所述取代的烷化剂的代谢物的反应相关的其他因素。一般的例子包含：肿瘤或正常组织的活组织检查样品(例如白血细胞)，其还可以被采取及分析，针对基因标靶以明确地制定或监视特定药物的使用；独特肿瘤基因表现形态、或一单核苷酸多型性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)或SNPs的形态，以提高功效或避免特定药物敏感性正常组织毒性。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：用以确认患者的特定基因型的诊断工具、技术、套组及试验；基因/蛋白表现芯片及分析；单核苷酸多型性(SNPs)评估；用于组蛋白去乙酰酶、鸟胺酸脱羧酶、GPCR’s、蛋白激酶、端粒酶、jun的SNPs；或代谢酵素及代谢物的识别及量测。

XI.前/后治疗准备：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过化学治疗试剂的病患之前或之后使用的专业制备来进行的。一般的例子包含：代谢酵素的诱发或抑制、敏感性正常组织或器官系统的特定防护。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用秋水仙素或类似物；使用利尿药；使用促尿酸剂(例如丙磺舒)；使用尿酸酶；非口服使用烟碱酰胺；使用持续释放形式的烟碱酰胺；使用聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；使用咖啡因；甲酰四氢叶酸援救；感染控制；或使用抗高血压药。

XII.毒性管理：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用额外的药物或程序以防止或减少潜在副作用或毒性来进行的。一般的例子包含：使用止吐辅助剂、抗恶心辅助剂、用以限制或防止嗜中性白血球减少症、贫血或血小板减少症的血液辅助剂、维生素、抗忧郁剂、用于性功能障碍的治疗剂，或用以减少潜在副作用或毒性的其他药剂或方法。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用秋水仙素或类似物；使用促尿酸药(例如丙磺舒)；使用利尿药；使用尿酸酶；非口服使用烟碱酰胺；使用持续释放形式的烟碱酰胺；使用聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；使用咖啡因；甲酰四氢叶酸援救；使用持续释放异嘌呤醇；使用非口服使用的异嘌呤醇；给予骨髓移植促进剂、血液、血小板注入、优保律(Neupogen)、G-CSF或GM-CSF；疼痛控制；给予抗发炎药物；给予液体；给予皮质类固醇；给予胰岛素控制药物；给予解热剂；给予抗恶心治疗剂；使用止泻治疗剂；给予N-乙酰半胱胺酸；抗组织胺；给予用于降低胃毒性的药剂；或者给予用以减少骨髓抑制的药剂。

XIII.药物动力学/药效学监测：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过给药后使用监控药物水平而企图最大化病患的药物血中水平、监视毒性代谢物产生、监视于药物–药物交互作用方面可能有益或有害的辅助药物来进行的。一般的例子包含：药物血浆蛋白结合率的监控、特定的代谢物或分解产物或者其他生物转化作用的产物的监控。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：药物血中水平的多次测定；或于血液或尿液中代谢物的多次测定。

XIV.并用药：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过利用独特并用药来进行的，所述独特并用药于功效或副作用管理中可以提供一超过加成或协力的改良。一般的例子包含：具有抗代谢物的烷化剂、具有抗微管蛋白剂的位置异构酶抑制剂。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用位置异构酶抑制剂；使用伪核苷；使用伪核苷酸；使用胸苷合成酶抑制剂；使用信号传递抑制剂；使用顺铂或铂类似物；使用烷化剂；使用抗微管蛋白剂；使用抗代谢物；使用小蘗碱；使用芹菜素；使用秋水仙素或其类似物；使用染料木黄酮；使用伊妥普赛(etoposide)；使用阿拉伯糖基胞嘧啶；使用喜树碱；使用长春花生物碱类；使用5-氟代尿嘧啶；使用姜黄素；使用NF-κB抑制剂；使用迷迭香酸；使用丙脒腙；使用甲异靛；使用伊马替尼；使用dastanib；使用尼罗替尼；使用表观遗传的调节剂；使用转录因子抑制剂；使用红豆杉醇；使用高三尖杉酯碱；使用吡哆醛；使用螺环锗；使用咖啡因；使用烟碱酰胺；使用甲基乙二醛双脒基腙；使用Rho激酶抑制剂；使用1,2,4-苯并三嗪氧化物；使用一烷基甘油；使用一Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶的抑制剂；使用一ATR激酶的抑制剂；使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调节剂；使用河莫昔芬(endoxifen)；使用一mTOR抑制剂；使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂；使用一M2型丙酮酸激酶的调节剂；使用一磷酸肌醇3激酶的调节剂；使用一半胱胺酸蛋白酶抑制剂；使用苯乙双胍；使用辛得比斯病毒基载体；使用扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽；使用一Raf激酶抑制剂；使用一核转送调节剂；使用一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂；使用酪氨酸激酶抑制剂；使用抗CS1抗体；使用蛋白激酶CK2的抑制剂；使用抗鸟苷酸环化酶C(anti-guanylylcyclaseC,GCC)抗体；使用组蛋白去乙酰酶抑制剂；使用大麻素；使用升糖素类似胜肽(glucagon-likepeptide-1,GLP-1)受体促效剂；使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂；使用Stat3途径抑制剂；使用polo样激酶(polo-likekinase1,Plk1)的抑制剂；使用GBPAR1活化剂；使用丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(poly(ADP-ribose)polymerase,PARP)活性的调节剂；使用紫杉烷；使用二氢叶酸还原酶的抑制剂；使用芳香酶的抑制剂；使用苯并咪唑基抗癌剂；使用一O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂；使用CCR9抑制剂；使用酸性鞘磷脂酶抑制剂；使用拟胜肽大环类；使用胆烷酸胺化物；使用取代的氧氮磷环类；使用抗TWEAK受体抗体；使用一ErbB3结合蛋白；使用一谷胱甘肽S-转移酶活化抗肿瘤化合物；使用取代的磷二酰胺化物；使用MEKK蛋白激酶的抑制剂；使用COX-2抑制剂；使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；使用抗IL-6受体抗体；使用一抗氧化剂；使用一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂；使用PARP抑制剂；使用极光蛋白激酶抑制剂；使用结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽；使用CD19结合剂；使用苯重氮基盐；使用类铎受体(Toll-likereceptor,TLR)促效剂；使用架桥的双环磺酰胺；使用表皮生长因子受体激酶的抑制剂；使用一具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核醣核酸酶；使用萜烯苯酸(myrsinoicacidA)或其类似物；使用一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂；使用p53及MDM2间交互作用的抑制剂；使用所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂；使用拉戈唑或拉戈唑类似物；使用AKT蛋白激酶的抑制剂；使用2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷；使用HSP90调节剂；使用JAK激酶的抑制剂，特别是JAK-2；使用PDK1蛋白激酶的抑制剂；使用PDE4抑制剂；使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制剂；使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂；使用抑制ATDC(TRIM29)的表现的药剂；使用核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂；使用XIAP家族蛋白的拮抗物；使用肿瘤靶向超抗原；使用Pim激酶的抑制剂；使用CHK1或CH2激酶的抑制剂；使用血管生成素蛋白4的抑制剂；使用Smo拮抗物；使用烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物；使用法呢基蛋白转移酶抑制剂；使用腺苷A3受体拮抗物；使用布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase,BTK)抑制剂；使用FLT-3抑制剂；使用癌症疫苗；使用生物制剂；使用抗恶心疗法；使用环磷酰胺；使用阿霉素；使用长春新碱(包含脂质体制剂)；使用普赖松(包含延迟释放制剂)；使用博来霉素(bleomycin)；使用达喀尔巴嗪(dacarbazine)；使用盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride)；使用阿仑单抗(alemtuzumab)；使用奥法木单抗(ofatumumab)；使用奥奴珠单抗(obinutuzumab)；使用利妥昔单抗；使用来那度胺(lenalidomide)；使用泊马度胺(pomalidomide)；使用阿普司特(aprenilast)；使用伏立诺他(vorinostat)；使用普拉曲沙(pralatrexate)；使用帕比司他(panobinostat)；使用布妥昔单抗(brentuximabvedotin)；氟达拉滨(fludarabine)；使用干细胞治疗；使用细胞周期素依赖性激酶抑制剂，例如取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；使用4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺；使用CXCR4抑制剂；或者使用tryptamicidin。就疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂来说，所述取代的烷化剂可以同时与疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂来给药；或者在疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂的投药之后来给药。

XV.化学敏化作用：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过利用它们作为化学致敏剂(在当于功效中观察到一超过加成或协力的改良(单独使用但结合其他治疗)时，观察到无可量测活性的情况下)来进行的。一般的例子包含：具有烷化剂的米索硝唑、具有顺铂的替拉扎明(tirapazamine)。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：作为与位置异构酶抑制剂结合的化学致敏剂；作为与伪核苷结合的化学致敏剂；作为与伪核苷酸结合的化学致敏剂；作为与胸苷合成酶抑制剂结合的化学致敏剂；作为与信号传递抑制剂结合的化学致敏剂；作为与顺铂或铂类似物结合的化学致敏剂；作为与烷化剂结合的化学致敏剂；作为与抗微管蛋白剂结合的化学致敏剂；作为与抗代谢物结合的化学致敏剂；作为与小蘗碱结合的化学致敏剂；作为与芹菜素结合的化学致敏剂；作为与秋水仙素或秋水仙素类似物结合的化学致敏剂；作为与染料木黄酮结合的化学致敏剂；作为与伊妥普赛结合的化学致敏剂；作为与阿拉伯糖基胞嘧啶结合的化学致敏剂；作为与喜树碱结合的化学致敏剂；作为与长春花生物碱类结合的化学致敏剂；作为与位置异构酶抑制剂结合的化学致敏剂；作为与5-氟代尿嘧啶结合的化学致敏剂；作为与姜黄素结合的化学致敏剂；作为与NF-κB抑制剂结合的化学致敏剂；作为与迷迭香酸结合的化学致敏剂；或作为与丙脒腙结合的化学致敏剂。

XVI.化学增效作用：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过利用它们作为化学增效剂(在当于功效中观察到一超过加成或协力的改良(单独使用但结合其他治疗)时，观察到最小治疗活性的情况下)来进行的。一般的例子包含：具有顺铂或5-FU的尿嘧啶氮芥。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：作为与位置异构酶抑制剂结合的化学增效剂；作为与伪核苷结合的化学增效剂；作为与伪核苷酸结合的化学增效剂；作为与胸苷合成酶抑制剂结合的化学增效剂；作为与信号传递抑制剂结合的化学增效剂；作为与顺铂或铂类似物结合的化学增效剂；作为与其他烷化剂结合的化学增效剂；作为与抗微管蛋白剂结合的化学增效剂；作为与抗代谢物结合的化学增效剂；作为与小蘗碱结合的化学增效剂；作为与芹菜素结合的化学增效剂；作为与秋水仙素或秋水仙素的类似物结合的化学增效剂；作为与染料木黄酮结合的化学增效剂；作为与伊妥普赛结合的化学增效剂；作为与阿拉伯糖基胞嘧啶结合的化学增效剂；作为与喜树碱结合的化学增效剂；作为与长春花生物碱类结合的化学增效剂；作为与5-氟代尿嘧啶结合的化学增效剂；作为与姜黄素结合的化学增效剂；作为与NF-κB抑制剂结合的化学增效剂；作为与迷迭香酸结合的化学增效剂；或作为与丙脒腙结合的化学增效剂。

XVII.后治疗病患管理：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过考虑最大受益至以化合物治疗的病患的药物、治疗及诊断来进行的。一般的例子包含：疼痛控制、营养支持、止吐、抗恶心疗法、抗贫血疗法、抗发炎。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用与疼痛控制相关的疗法；营养支持；止吐剂；抗恶心疗法；抗贫血疗法；抗发炎药物；解热剂；免疫促进剂。

XVIII.选择性医疗/治疗支持：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用用以提高有效性或减少副作用的未批准的/非传统的治疗或方法来进行的。一般的例子包含：催眠、针灸、身心疗法、草本药物及草本提取物、应用人体运动学。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：催眠；针灸；身心疗法；通过合成或提取产生的草本药物包含NF-κB抑制剂(例如小白菊内酯、姜黄素或迷迭香酸)；天然的抗发炎药物(包含大黄酸或小白菊内酯)；免疫促进物(例如于紫锥花中发现的)；抗微生物药(例如小蘗碱)；类黄酮及黄酮(例如芹菜素、染料木黄酮、染料木苷、6″-O-丙二酰基染料木苷、6″-O-乙酰基染料木苷、大豆黄酮、大豆苷、6″-O-丙二酰基大豆苷、6″-O-乙酰基染料木苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、6″-O-丙二酰基黄豆黄苷及6-O-乙酰基黄豆黄苷)；或应用人体运动学。

XIX.原料药产品改良：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变药物原料来进行的。一般的例子包含：盐类形成、同质晶体结构、纯异构物。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：所述游离碱；盐类形成；同质晶体结构；无定形结构；纯异构物；提高纯度；多晶型；或低残留溶剂及重金属。

XX.稀释剂系统：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变使用于溶解及释放/存在用于投药的化合物的稀释剂来进行的。一般的例子包含：氢化蓖麻油聚氧乙烯、用于难溶于水的化合物的环糊精。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：乳化液的使用、二甲亚砜(dimethylsulfoxide,DMSO)、甲基甲酰胺(N-methylformamide,NMF)、二甲基甲酰胺(dimethylformamide,DMF)、二甲基乙酰胺(dimethylacetamide,DMA)、乙醇、苯甲醇、用于注射的含有葡萄糖的水、聚氧乙烯蓖麻油、环糊精或PEG。

XXI.溶剂系统：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变溶解用于投药或用于进一步稀释的化合物所使用或所需要的溶剂来进行的。一般的例子包含：乙醇、二甲基乙酰胺(DMA)。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：乳化液的使用、乙醇、苯甲醇、用于注射的含有葡萄糖的水、聚氧乙烯蓖麻油、PEG或盐系统。

XXII.赋形剂：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变稳定及存在用于适当投药的化学化合物所需的材料/赋形剂、缓冲剂或防腐剂来进行的。一般的例子包含：甘露醇、白蛋白、EDTA、亚硫酸氢钠、苯甲醇。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用甘露醇；使用白蛋白；使用EDTA；使用亚硫酸氢钠；使用苯甲醇；使用碳酸盐缓冲液；使用磷酸盐缓冲液；使用聚乙二醇(polyethyleneglycol,PEG)；使用维生素A；使用维生素D；使用维生素E；使用酯酵素抑制剂；使用细胞色素P450抑制剂；使用多重抗药性(multi-drugresistance,MDR)抑制剂；使用有机树脂；使用洗涤剂；使用紫苏醇或其类似物；或使用通道形成受体的活化剂。

XXIII.剂型：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变取决于投药的途径、影响期间、血浆水平要求、曝露于潜在导致副作用的正常组织及曝露于代谢酵素的化合物的潜在剂型来进行的。一般的例子包含：片剂、胶囊、外用凝胶、药膏、贴剂、栓塞剂。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用片剂；使用胶囊；使用外用凝胶；使用外用药膏；使用贴剂；使用栓塞剂；使用冻干剂量填充物；使用速释制剂；使用缓释制剂；使用控释制剂；使用液体胶囊；使用1-mg胶囊；使用5-mg胶囊；使用10-mg胶囊；使用1-mg片剂；使用5-mg片剂；使用10-mg片剂；使用包衣片；使用适用于静脉给药的冻干剂量；使用稳定的液体制剂；或使用包含尿嘧啶氮芥及一非水性载体的稳定的组合物。

XXIV.剂量套组及包装：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变剂型、容器/密闭系统、混合精度，以及剂量配制及呈现来进行的。一般的例子包含：避免光照的棕色瓶、具有专用涂层的瓶塞。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：避免光照的棕色瓶的使用；或用以增加储存寿命稳定性的具有专用涂层的瓶塞的使用。

XXV.药物传递系统：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用传递系统以改善药物产物的潜在属性(例如便利、作用期间或减少毒性)来进行的。一般的例子包含：纳米晶体、生物溶蚀型聚合物、脂质体、持续释放注射凝胶、微球。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用口服剂型；使用纳米晶体；使用纳米颗粒；使用共溶剂；使用浆体；使用糖浆、使用生物溶蚀型聚合物；使用脂质体；使用持续释放注射凝胶；使用微球；使用具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物；使用双特异性抗体预靶向；使用通过作为用于尿嘧啶氮芥的传递剂的噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段；或使用用于药物传递的高分子微胞。

XXVI.药物共轭形式：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变具有共价、离子或氢键结部分的初始分子以修改功效、毒性、药物动力学、代谢或投药的途径来进行的。一般的例子包含：聚合物系统(例如聚乙二醇)、聚乳酸、聚甘醇酸、胺基酸、胜肽或多价连接体。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用聚合物系统(例如聚乙二醇)；使用聚乳酸；使用聚甘醇酸；使用胺基酸；使用胜肽；使用多价连接体；使用免疫球蛋白；使用环糊精聚合物；使用修饰运铁蛋白；使用疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物；使用具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物；使用具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物；使用具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物；使用具有抗CD49抗体的共轭物；使用具有可启动化合物的共轭物；使用具有可靶向构筑质体的共轭物；使用细胞结合剂和尿嘧啶氮芥的带电或促带电共轭物；使用具有抗CD74抗体的共轭物(通常跟芬戈莫德(fingolimod)的投药一起使用)；使用具有抗GITR抗体的共轭物；使用共价连接于尿嘧啶氮芥的乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂；使用一连接于尿嘧啶氮芥的水溶性非肽聚合物；使用一多臂水溶性聚乙二醇-尿嘧啶氮芥共轭物的氢卤化盐；使用具有尿嘧啶氮芥的脱镁叶绿酸-α共轭物；使用具有癌症靶向胜肽的尿嘧啶氮芥的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序(motif)，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp；使用一使用对接锁定(dock-and-lock)方法所形成的生物活性装配体，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域(dimerizationanddockingdomains,DDD)与锚定结构域(anchoringdomains,AD)之间的特异结合交互作用，以形成共轭至尿嘧啶氮芥的装配体；或使用一六价分子结构单元，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力(trimerizationinitiatingandstaggerdeterminingcapacity)促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥。

XXVII.化合物类似物：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变具有额外化学官能性的分子的初始结构来进行的，所述额外化学官能性可以改变功效、降低毒性、提高药物性能、兼容一个特定的给药途径，或改变所述治疗试剂的代谢。一般的例子包含：侧链的变动以增加或减少亲脂性；额外的化学官能性以改变反应活性、电子亲和力及结合能力；盐类型。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：侧链的变动以增加或减少亲脂性；额外的化学官能性以改变反应活性、电子亲和力或结合能力；盐类型；或含硝基氧自由基基团的连接。

XXVIII.前驱物系统：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过改变分子以致于在于裂解一部分分子导入体内而显示优选活性分子后以活性分子的变异体得到改进药物性能来进行的。一般的例子包含：酵素敏感酯类、二聚体、希夫碱(Schiffbases)。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用酵素敏感酯类；使用二聚体；使用希夫碱；使用吡哆醛复合物；使用咖啡因复合物；使用一氧化氮释放前驱物；或使用具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物。

XXIX.多重药物系统：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用额外的化合物、生物剂(当在适当的类型中投药，一独特的和有益的效果可以被实现)来进行的。一般的例子包含：多重抗药性的抑制剂、特异的抗药性抑制剂、特异的选择性酵素的抑制剂、信号传递抑制剂、修复抑制剂。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用多重抗药性的抑制剂；使用特异的抗药性抑制剂；使用特异的选择性酵素的抑制剂；使用信号传递抑制剂；使用甲异靛；使用伊马替尼；使用羟基尿素；使用达沙替尼；使用卡匹他滨；使用尼罗替尼；使用修复抑制剂；使用具有非重迭副作用的位置异构酶抑制剂；或使用抗呕吐药物。

XXX.生物治疗加强作用：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过结合使用其与具有生物反应修饰物的敏化剂/增效剂来进行的。一般的例子包含：结合使用具有生物反应修饰物、细胞激素、淋巴激素、治疗抗体、反义治疗、基因治疗的敏化剂/增效剂。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：结合使用具有生物反应修饰物的敏化剂/增效剂；结合使用具有细胞激素的敏化剂/增效剂；结合使用具有淋巴激素的敏化剂/增效剂；结合使用具有淋巴激素的敏化剂/增效剂；结合使用具有反义治疗的敏化剂/增效剂；结合使用具有基因治疗的敏化剂/增效剂；结合使用具有核醣酶的敏化剂/增效剂；或结合使用具有RNA干扰的敏化剂/增效剂。

XXXI.抗生物治疗调控：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过利用它们的选择性使用来克服生物疗法的有效使用的发展中或完全的抗性来进行的。一般的例子包含：生物反应修饰物的作用抗性的肿瘤、细胞激素、淋巴激素、治疗抗体、反义治疗、基因治疗。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：用来抵抗耐生物反应改良剂影响的肿瘤；用来抵抗耐细胞激素影响的肿瘤；用来抵抗耐淋巴激素影响的肿瘤；用来抵抗耐治疗抗体影响的肿瘤；用来抵抗耐反义治疗影响的肿瘤；用来抵抗耐基因治疗影响的肿瘤；用来抵抗耐核酶影响的肿瘤；或用来抵抗耐RNA干扰影响的肿瘤。

XXXII.放射线疗法增强：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过利用其与电离辐射、光疗法、热疗法、射频产生疗法的结合使用来进行的。一般的例子包含：低氧敏化剂、辐射敏化剂/保护剂、光敏化剂、辐射修复抑制剂。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用低氧敏化剂；使用辐射敏化剂/保护剂；使用光敏化剂；使用辐射修复抑制剂；使用硫醇耗尽；使用血管标靶剂；使用放射株；使用放射性核种；使用放射性标帜抗体；或使用近接疗法。

XXIII.新颖作用机制：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过透过确定各种新颖作用机制、用于更深地理解及精确的更佳利用分子的效用的化合物的生物靶而优化其效用来进行的。一般的例子包含：用于慢性骨髓细胞性白血病(CML)的格列卫(Gleevec)、用于急性早幼粒细胞白血病(APL)的三氧化二砷、用于APL的视黄酸(retinoicacid)。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；使用影响血管的药剂；使用促进血管扩张的药剂；使用致癌基因靶向药物；使用信号传递抑制剂；使用引起EGFR抑制作用的药剂；使用引起蛋白激酶C抑制的药剂；使用引起磷脂酶C递减调节的药剂；使用引起jun递减调节的药剂；使用调节组织蛋白基因的表现的药剂；使用调节VEGF的表现的药剂；使用调节鸟胺酸脱羧酶的表现的药剂；使用调节junD的表现的药剂；使用调节v-jun的表现的药剂；使用调节GPCRs的表现的药剂；使用调节蛋白激酶A的表现的药剂；使用调节端粒酶的表现的药剂；使用调节摄护腺特殊基因的表现的药剂；使用调节蛋白激酶(除了蛋白激酶A)的表现的药剂；或使用调节组蛋白去乙酰酶的表现的药剂。

XXIV.选择性靶细胞群疗法：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过更精确识别及显露所述化合物至这些选择的细胞群(在所述细胞群可以最大地利用所述化合物效果的情况下)来进行的。一般的例子包含：用于缺氧细胞的替拉扎明(tirapazamine)及丝裂霉素C、用于细胞进入有丝分裂的长春花生物碱类。取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：用来抵抗辐射敏感细胞、用来抵抗辐射抗性细胞、用来抵抗能量耗尽细胞或用来抵抗内皮细胞。

XXXV.使用改善活性的药剂：

用于包含取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的不理想的化学治疗的改良是通过使用用以提高取代的烷化剂的活性的药剂来进行的。一般的例子包含：使用烟碱酰胺、咖啡因、粉防己碱或小蘗碱。用于取代的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的具体发明例子包含：使用烟碱酰胺；使用咖啡因；使用粉防己碱；或使用小蘗碱。

因此，本发明的一方面是提供一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的方法，所述方法包含下面步骤：

(1)确认一药物疗法的功效和/或副作用发生相关的至少一因子或参数；以及

(2)修改所述因子或参数，用以使所述药物疗法的功效改善和/或副作用减少，其中所述药物疗法是给予一芥基烷化剂。

通常，所述因子或参数是选自于由下列组成的组：

(1)剂量调整；

(2)投药的途径；

(3)投药的时间表；

(4)使用适应症；

(5)病程阶段的选择；

(6)其他适应症；

(7)选择病患；

(8)病患/疾病表现型；

(9)病患/疾病基因型；

(10)前/后治疗准备；

(11)毒性管理；

(12)药物动力学/药效学监测；

(13)并用药；

(14)化学敏化作用；

(15)化学增效作用；

(16)后治疗病患管理；

(17)选择性医疗/治疗支持；

(18)原料药产品改良；

(19)稀释剂系统；

(20)溶剂系统；

(21)赋形剂；

(22)剂型；

(23)剂量套组及包装；

(24)药物传递系统；

(25)药物共轭形式；

(26)化合物类似物；

(27)前驱物；

(28)多重药物系统；

(29)生物治疗加强作用；

(30)抗生物治疗调控；

(31)放射线疗法增强；

(32)新颖作用机制；

(33)选择性靶细胞群疗法；以及

(34)使用一改善其活性的药剂。

在一选择方案中，所述不理想给予药物疗法是给予尿嘧啶氮芥。

在另一选择方案中，所述不理想给予药物疗法是给予一选自于由下列组成的组的芥基烷化剂：

(1)尿嘧啶氮芥；

(2)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(4)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(10)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(11)雌莫司汀(estramustine)；

(12)雌莫司汀的衍生物；

(13)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)；

(14)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(15)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)；

(16)磷酰胺氮芥的衍生物；

(17)螺莫司汀(spiromustine)；

(18)螺莫司汀的衍生物；

(19)氮芥胺；

(20)氮芥胺的衍生物；

(21)苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)；

(22)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(23)甘露醇氮芥(mannomustine)；

(24)甘露醇氮芥的衍生物；

(25)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(26)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(27)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(28)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(29)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(30)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(31)硝基尿嘧啶；

(32)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(33)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(34)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(35)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(36)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(37)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(38)泼尼莫司汀(prednimustine)；

(39)泼尼莫司汀的衍生物；

(40)尼莫司汀(nimustine)；

(41)尼莫司汀的衍生物；

(42)雷莫司汀(ranimustine)；

(43)雷莫司汀的衍生物；

(44)卡莫司汀(carmustine)；

(45)卡莫司汀的衍生物；

(46)环己亚硝脲(lomustine)；

(47)环己亚硝脲的衍生物；

(48)福莫司汀(fotemustine)；

(49)福莫司汀的衍生物；

(50)莱伯莫司汀(ribomustine)；

(51)莱伯莫司汀的衍生物；

(52)半胱胺亚硝脲(cystemustine)；

(53)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(54)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(55)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(56)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(57)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(58)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(59)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(60)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(61)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(62)一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者一包含一或多个任意取代基的选择方案(1)-(61)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它(称之为“选择方案(1)-(62)”)的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体(bioisosteres)、盐类和溶剂化物。

尿嘧啶氮芥的额外的衍生物或类似物可以通过将一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物共价偶合到另一治疗活性剂来产生。这类的共价偶合反应于本领域中是众所周知的且包含但不限于胺类与异硫氰酸盐的反应、胺类与硫氰酸盐的反应、胺类与酰基迭氮化物的反应、胺类与羟基琥珀酰亚胺酯类的反应、胺类与氯化磺酰的反应、胺类与醛类或乙二醛类的反应、胺类与环氧化合物或环氧乙烷的反应、胺类与碳酸盐的反应、胺类与芳化药剂的反应、胺类与亚氨酸酯的反应、胺类与碳二酰亚胺的反应、胺类与酸酐的反应、胺类与氟苯基酯类的反应、硫醇类与卤乙酰基及烷基卤衍生物的反应、硫醇类与马来酰亚胺的反应、硫醇类与氮丙啶的反应、硫醇类与丙烯酰基衍生物的反应、硫醇类与芳化药剂的反应、羧酸盐类与重氮烷类或重氮乙酰基化合物的反应、羧酸盐类与羰基二咪唑的反应、羧酸盐类与碳二酰亚胺的反应、羟基类与环氧化合物或环氧乙烷的反应、羟基类与羰基二咪唑的反应、羟基类与N,N′-二琥珀酰亚胺基碳酸盐或N,N′-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸盐的反应、羟基类与烷基卤素的反应、羟基类与异氰酸酯类的反应、醛类或酮类与肼类衍生物的反应、醛类或酮类与具有活性氢的胺类和化合物(曼尼希(Mannich)缩合)的反应、涉及二烯与烯烃的偶合的反应(狄尔斯—阿尔德尔(Diels-Alder)反应)、Cu¹⁺-促进的迭氮化物-炔烃[3+2]环加成反应(点击化学)，以及其他的本领域已知的反应，例如所述反应被描述于G.T.Hermanson，“生物嫁接技术”(2ded.,AcademicPress,Amsterdam,2008),pp.169-212，并通过引用将其包括在内。其他的适用于偶合的反应于本领域中为已知的，包含迈克尔加成。这样的偶合可以与一连接体的使用来发生，或可以不与一连接体的使用来发生。合适的连接体于本领域中为已知的，且可以例如是胜肽连接体、包含烷基基团的连接体或其他连接体。连接体透过Sinha等人被描述于美国专利申请公开第2008/0213249号，并通过引用将其包括在内。

在另一选择方案中，所述不理想给予药物疗法是给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

通常，当不理想给予药物疗法被用于治疗一高度增生疾病，所述高度增生疾病是癌症。本发明的方法及适合用于那些方法的本发明的组合物被应用于许多形式的癌症，包含但不限于：(A)乳癌，包含：(1)导管癌，包含导管原位癌(ductalcarcinomainsitu,DCIS)(粉刺性癌、筛状、乳头状、微乳头)、浸润性导管癌(infiltratingductalcarcinoma,IDC)、小管癌、粘液(胶体)癌、乳头状癌、化生性癌及炎性癌；(2)小叶癌，包含原位小叶癌(lobularcarcinomainsitu,LCIS)及浸润性小叶癌；以及(3)乳头的佩吉特氏疾病(Paget’sdisease)；(B)女性生殖系统的癌症，包含：(1)子宫颈的癌症，包含宫颈上皮内瘤样病变(第一级)、宫颈上皮内瘤样病变(第二级)、宫颈上皮内瘤样病变(第三级)(原位鳞状细胞癌)、角化性鳞状细胞癌、非角化性鳞状细胞癌、疣状癌、原位腺癌、原位腺癌(宫颈型)、子宫内膜样腺癌、透明细胞腺癌、腺鳞癌、腺样囊性癌、小细胞癌及未分化癌；(2)子宫体的癌症，包含子宫内膜样癌、腺癌、腺棘皮癌(adenocanthoma)(具有鳞状化生的腺癌)、腺鳞癌(混合腺癌及鳞状细胞癌)、粘液腺癌、浆液性腺癌、透明细胞腺癌、鳞状细胞腺癌及未分化腺癌；(3)卵巢的癌症，包含浆液性囊腺瘤、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺瘤、粘液性囊腺癌、子宫内膜样肿瘤、子宫内膜样腺癌、透明细胞瘤、透明细胞囊腺癌及未分类肿瘤；(4)阴道的癌症，包含鳞状细胞癌及腺癌；以及(5)阴户的癌症，包含外阴上皮内瘤变(第一级)、外阴上皮内瘤变(第二级)、外阴上皮内瘤变(第三级)(原位鳞状细胞癌)、鳞状细胞癌、疣状癌、阴户的佩吉特氏疾病、腺癌(NOS)、基底细胞癌(NOS)及巴多林氏腺癌(Bartholin’sglandcarcinoma)；(C)男性生殖系统的癌症，包含：(1)阴茎的癌症，包含鳞状细胞癌；(2)摄护腺的癌症，包含摄护腺的腺癌、肉瘤及移行细胞癌；(3)睾丸的癌症，包含精原细胞瘤、非精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、卵黄囊瘤及绒毛膜癌；(D)心脏系统的癌症，包含肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；(E)呼吸系统的癌症，包含喉头的鳞状细胞癌、原发性胸膜间皮瘤及咽头的鳞状细胞癌；(F)肺的癌症，包含鳞状细胞癌(表皮样癌)、鳞状细胞癌的变异体、梭形细胞癌、小细胞癌、其他细胞的癌、中间细胞型的癌、复合性雀麦细胞癌、腺癌、腺泡性腺癌、乳头状腺癌、细支气管肺泡癌、具有粘液形成的实性癌、大细胞癌、巨细胞癌、透明细胞癌及肉瘤；(G)胃肠道的癌症，包含：(1)乏特氏壶腹(ampullaofVater)的癌症，包含原发性腺癌、类癌肿瘤及淋巴瘤；(2)肛管的癌症，包含腺癌、鳞状细胞癌及黑色素瘤；(3)肝外胆管的癌症，包含原位癌、腺癌、乳头状腺癌、腺癌(肠型)、粘液腺癌、透明细胞腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞(oat)癌、未分化癌、肿瘤(NOS)、肉瘤及类癌瘤；(4)结肠和直肠的癌症，包含原位腺癌、腺癌、粘液腺癌(胶体类型，大于50％的粘液癌)、印戒细胞癌(大于50％的印戒细胞)、鳞状细胞(表皮)癌、腺鳞癌、小细胞(oat细胞)癌、未分化癌、肿瘤(NOS)、肉瘤、淋巴瘤及类癌瘤；(5)食管的癌症，包含鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤；(6)胆囊的癌症，包含腺癌、腺癌(肠型)、腺鳞癌、原位癌、癌(NOS)、透明细胞腺癌、粘液腺癌、乳头状腺癌、印戒细胞癌、小细胞(oat细胞)癌、鳞状细胞癌及未分化癌；(7)嘴唇和口腔的癌症，包含鳞状细胞癌；(8)肝脏的癌症，包含肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤及血管瘤；(9)胰腺外分泌的癌症，包含导管细胞癌、多形性巨细胞癌、巨细胞癌(破骨型)、腺癌、腺鳞癌、粘液(胶体)癌、囊腺癌、腺泡细胞癌、乳头状癌、小细胞(oat细胞)癌(混合细胞型)、癌(NOS)、未分化癌、胰岛中所产生的内分泌细胞肿瘤及类癌；(10)唾液腺的癌症，包含腺泡(acinic(acinar))细胞癌、腺样囊性癌(圆柱瘤)、腺癌、鳞状细胞癌、多形性腺瘤中的癌(恶性混合瘤)、粘液表皮样癌(高度分化或低度)及粘液表皮样癌(低分化或高度)；(11)胃的癌症，包含腺癌、乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌、腺鳞癌、鳞状细胞癌、小细胞癌、未分化癌、淋巴瘤、肉瘤及类癌瘤；(12)小肠的癌症，包含腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤及纤维瘤；(H)泌尿系统的癌症，包含：(1)肾的癌症，包含肾细胞癌、贝利尼集合管(Bellini'scollectingducts)的癌、腺癌、乳头状癌、小管癌、颗粒细胞癌、透明细胞癌(肾上腺样瘤)、肾的肉瘤及肾母细胞瘤；(2)肾盂和输尿管的癌症，包含移行细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌；(3)尿道的癌症，包含移行细胞癌、鳞状细胞癌及腺癌；以及(4)膀胱的癌症，包含原位癌、过渡膀胱上皮细胞癌、乳头状移行细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌及未分化癌；(I)肌肉、骨骼及软组织的癌症，包含：(1)骨骼的癌症，包含：(a)骨形成：骨肉瘤；(b)软骨形成：软骨肉瘤及间叶性软骨肉瘤；(c)骨巨细胞瘤，恶性肿瘤；(d)尤因氏肉瘤(Ewing'ssarcoma)；(e)血管肿瘤：血管内皮瘤、血管外皮细胞瘤及血管肉瘤；(f)结缔组织肿瘤：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、恶性间叶瘤及未分化肉瘤；以及(g)其他肿瘤：脊索瘤及长骨的釉质瘤；(2)软组织的癌症，包含：肺泡柔软部位肉瘤、血管肉瘤、上皮样肉瘤、骨外软骨肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性血管外皮细胞瘤、恶性间叶瘤、恶性神经鞘瘤、横纹肌肉瘤、滑膜肉瘤及肉瘤(NOS)；(3)神经系统的癌症，包含头骨的癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形性骨炎)、脑膜的癌症(脑膜瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤病)、大脑的癌症(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(pilealoma)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)及脊髓的癌症(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；(4)血液的癌症，包含骨髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病(多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏(Hodgkin)疾病及非何杰金氏淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；(5)内分泌系统的癌症，包含：(a)甲状腺的癌症，包含乳头状癌(包含具有滤泡焦点的那些)、滤泡性癌、髓样癌及未分化(间变性)癌；以及(b)神经母细胞瘤，包含成交感神经瘤(sympathicoblastoma)、交感神经原细胞瘤(sympathicogonioma)、恶性神经节细胞瘤(malignantganglioneuroma)、神经节成交感神经瘤(gangliosympathicoblastoma)及神经节细胞瘤(ganglioneuroma)；(6)皮肤的癌症，包含鳞状细胞癌、鳞状细胞癌的梭形细胞变异体、基底细胞癌、从汗腺或皮脂腺发展的腺癌及恶性黑色素瘤；(7)眼睛的癌症，包含：(a)结膜的癌症，包含结膜癌；(b)眼睑的癌症，包含基底细胞癌、鳞状细胞癌、眼睑的黑色素瘤及皮脂腺细胞癌；(c)泪腺的癌症，包含腺癌、腺样囊性癌、多形性腺瘤中的癌、粘液表皮样癌及鳞状细胞癌；(d)葡萄膜的癌症，包含梭形细胞黑色素瘤、混合细胞黑色素瘤及上皮样细胞黑色素瘤；(e)眼窝的癌症，包含眼窝的肉瘤、软组织肿瘤及骨骼的肉瘤；以及(f)视网膜母细胞瘤。特别地，尿嘧啶氮芥对于慢性淋巴细胞性白血病、滤泡型或淋巴细胞型的淋巴瘤、蕈样肉芽肿病、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、卵巢癌及肺癌的治疗是有效的。

关于如下文所示的具体改良，以下改良全部适用于尿嘧啶氮芥本身、适用于其他芥基烷化剂或适用于具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分，其如下所示，除了尿嘧啶氮芥或其他芥基烷化剂有被特别的指出以外。

当所述改善是通过剂量调整来进行的，所述剂量调整可以是但不限于至少一选自于由下列组成的组的剂量调整：

(a)持续性静脉注射数小时至数天；

(b)双周投药；

(c)剂量大于5mg/m²/day；

(d)基于患者的耐受性由1mg/m²/day逐步的增加剂量；

(e)剂量小于1mg/m²(大于14天)；

(f)使用用以调节代谢的咖啡因；

(g)使用用以调节代谢的异烟碱酰；

(h)选定及间歇性增加剂量投药；

(i)1-5mg/m²的单次单剂量及多剂量；

(j)包含每日多次用剂的口服用剂；

(k)微用剂；

(l)速释用剂；

(m)持续释放用剂；

(n)控释用剂；

(o)0.15mg/kg的剂量；

(p)0.30mg/kg的剂量；

(q)0.45mg/kg的剂量；

(r)0.60mg/kg的剂量；

(s)0.15mg/kg/day(毫克/公斤/天)以上至1mg/kg/wk的剂量；

(t)1mg/day以上至4mg/day的剂量；以及

(u)每2周0.15mg/kg以上至每周3天1mg/kg的剂量。

当所述改善是通过投药的途径来进行的，所述投药的途径可以是但不限于一选自于由下列组成的组的投药的途径：

(a)局部投药；

(b)用于膀胱癌的静脉内投药；

(c)口服投药；

(d)持续释放口服传递；

(e)脊髓注射；

(f)动脉注射；

(g)持续性注入；以及

(h)间歇性注入。

当所述改善是通过投药的时间表来进行的，所述投药的时间表可以是但不限于一选自于由下列组成的组的投药的时间表：

(a)每日投药；

(b)每周投药；

(c)每周投药三周；

(d)每周投药二周；

(e)双周投药；

(f)双周投药三周(1-2周休息周期)；

(g)间歇性增加剂量投药；以及

(h)一周每日投药，接着多周每周一次投药。

当所述改善是通过使用适应症来进行的，所述使用适应症可以是但不限于一选自于由下列组成的组的使用适应症：

(a)白血病的治疗的用途；

(b)骨髓增生异常综合征的治疗的用途；

(c)血管增生性疾病的治疗的用途；

(d)良性前列腺增生的治疗的用途；

(e)牛皮癣的治疗的用途；

(f)痛风的治疗的用途；

(g)自身免疫症状的治疗的用途。

(h)移植排斥反应的防止的用途，

(i)心血管疾病中再狭窄防止的用途；

(j)蕈样肉芽肿病的治疗的用途；

(k)使用在骨髓移植；

(l)使用作为抗感染剂；

(m)使用在AIDS的治疗；

(n)使用在普遍淋巴瘤的治疗；

(o)使用在慢性骨髓细胞性淋巴瘤中急性转化期的治疗；

(p)使用在皮肤T细胞淋巴瘤的治疗；

(q)使用在网状细胞肉瘤的治疗；

(r)使用在大细胞淋巴瘤的治疗；

(s)使用在以EGFR的过度表现为特征的肺癌的治疗；

(t)使用在对位置异构酶I抑制剂有抗性的卵巢癌的治疗；以及

(u)使用在对含铂化学治疗试剂有抗性的癌症(例如卵巢癌及肺癌)的治疗。

在慢性骨髓细胞性白血病的演化中，急性转化期是末期，其中疾病表现像一急性白血病，伴随着快速进展及短的存活(A.Tefferi，“JAK2V617F时代中骨髓增殖性疾病的分类、诊断和管理”，Hematol.Am.Soc.Hematol.Educ.Program(2006),pp.240-245，并通过引用将其包括在内)。通常，如果下面的任何一个是存在于具有慢性骨髓细胞性白血病的病患中：在血液或骨髓中，>20％成髓细胞或淋巴细胞；在活组织检查上的骨髓中的大型集群的芽细胞；或一绿色瘤的发展(骨髓外的白血病的可靠焦点)，急性转化期被诊断(M.K.Esfahani等人，“慢性骨髓性白血病的急变期”，Curr.Treat.OptionsOncol.7:189-199(2006)，并通过引用将其包括在内)。尽管伊马替尼及其他酪氨酸激酶抑制剂通常是使用于尝试以控制或管理急性转化期，但在许多情况中，多个BCR-ABL激酶区域突变赋予对伊马替尼及其他酪氨酸激酶抑制剂有抗性(N.P.Shah等人，“在慢性期及慢性骨髓性白血病急性转化期中，多个BCR-ABL激酶区域突变赋予对酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼(STI571)有抗性的多克隆(polyclonal)”，CancerCell2:117-125(2002)，并通过引用将其包括在内)。

皮肤T细胞淋巴瘤是非何杰金氏淋巴瘤的一类。与大多非何杰金氏淋巴瘤(通常是与B细胞相关)不同，皮肤T细胞淋巴瘤是由T细胞的突变引起的。恶性T细胞最初迁移到皮肤，引起各种病变，通常表现为一皮疹，然后形成斑块和肿瘤，其可以转移。目前改进治疗包含：地尼白介素，其是一结合白介素2及白喉的改造融合蛋白(F.Tuturro，“地尼白介素：在淋巴衍生的失调的治疗中的一生物治疗范例转换”，Exp.Rev.AnticancerTher.7:11-17(2007)，并通过引用将其包括在内)；蓓萨罗丁(bexarotene)，其是一类维生素A；以及伏立诺他及罗咪酯肽，其是环肽组蛋白去乙酰酶抑制剂。

大细胞淋巴瘤包含许多类型的淋巴瘤，其中异常增殖细胞是大直径的，通常大约17μm至大约20μm。这些淋巴瘤包含弥漫性大B细胞淋巴瘤、血管中心性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt’slymphoma)、滤泡性大细胞淋巴瘤、免疫母细胞性淋巴瘤、血管内大细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤及原发性中枢神经系统淋巴瘤。用于至少一些类型的大细胞淋巴瘤的一治疗是NEMO结合结构域胜肽(A.Gaurnier-Hausser等人，“在复发、难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤的犬模型中，NEMO结合结构域胜肽抑制本质的NF-κB活性且降低肿瘤负荷”，Clin.CancerRes.17:4661-4671(2011)，并通过引用将其包括在内)。

在很多种类的肺癌(特别是非小细胞肺癌)中，表皮生长因子受体(EGFR)及它的配体转化生长因子α(TGFα)的过度表现是常见的(V.Rusch等人，“表皮生长因子受体及它的配体转化生长因子α的过度表现是频繁发生于可切除的非小细胞肺癌中，但不能预测肿瘤进展”，Clin.CancerRes.3:515(1997)，并通过引用将其包括在内)。EGFR抑制剂治疗后的存活可能受到过度表现的程度和发生于EGFR的突变的影响(S.M.Lee，“在非小细胞肺癌中EGFR表现是重要的吗”，Thorax61:98-99(2006)，并通过引用将其包括在内)。在某些情况下，EGFR中的突变可提高敏感性，至少暂时对吉非替尼(gefitinib)或厄洛替尼(erlotinib)；通常，这些突变涉及外显子19中的框内(in-frame)缺失、外显子21中的单错义突变或外显子20中的框内复制/插入。然而，随着时间的过去，复发经常发生，且通常相关于一EGFR酪氨酸激酶结构域的催化裂口中位置T790M的二次突变，从而防止由吉非替尼的侵袭。

卵巢癌可以对位置异构酶I抑制剂(经常使用于治疗卵巢癌)有抗性。这样的抗性可发生于拓扑替康(topotecan)、SN-38(伊立替康(irinotecan)的活性代谢物)及9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)。这样的抗性可能是由于抗性蛋白/双羟蒽醌抗性/胎盘特异的ATP结合盒(BCRP/MXR/ABCP)基因的过度表现(M.Maliepaard等人，“拓扑替康选定的卵巢肿瘤细胞株中的BCRP/MXR/ABCP基因的过度表现”，CancerRes.59:4559-4563(1999)，并通过引用将其包括在内)。

网状细胞肉瘤(也称为组织细胞性淋巴瘤)是一以形态上类似组织细胞的大肿瘤细胞为特征的罕见的非何杰金氏淋巴瘤，但被认为是淋巴起源，T细胞起源或B细胞起源的任何一个。

许多含铂化学治疗药物是常用的。这些药物包含顺铂、卡铂普来锭(carboplatin)、草酸铂、沙铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)及三铂四硝酸酯(triplatintetranitrate)。这些药物形成具有DNA的加合物，而反过来阻止细胞分裂及刺激细胞凋亡。对这些药物的抗性是普遍的，特别是在卵巢癌及肺癌。许多抗性的机制已经被提出，包含改变细胞摄取及药物的流出、细胞凋亡的抑制，以及增加DNA修复，清除从DNA的加合物。可促进抗性的机制的存在意味着以此类含铂化学治疗药物所治疗的病患很容易招致复发。

因此，本发明的一方面是提供具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如伊马替尼(imatinib)或另一酪氨酸激酶抑制剂，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂的急性转化期的治疗方法。本发明的另一方面是提供具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如地尼白介素(denileukindifitox)、蓓萨罗丁(bexarotene)、伏立诺他(vorinostat)及罗咪酯肽(romidepsin)，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂的皮肤T细胞淋巴瘤的治疗方法。本发明的再一方面是提供具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如NEMO结合结构域胜肽，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂的大细胞淋巴瘤的治疗方法。本发明的再一方面是提供一以表皮生长因子受体(EGFR)及它的具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如吉非替尼(gefitinib)及厄洛替尼(erlotinib)，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂的配体转化生长因子α(TGFα)的其中一种或两种的过度表现为特征的肺癌的治疗方法。以表皮生长因子受体(EGFR)及它的配体转化生长因子α(TGFα)的其中一种或两种的过度表现为特征的所述肺癌可以是但不限于非小细胞肺癌。所述肺癌可以是以一EGFR酪氨酸激酶结构域的催化裂口中位置T790M的突变为特征。本发明的又一方面是提供一对位置异构酶I抑制剂有抗性的卵巢癌的治疗方法，所述位置异构酶I抑制剂具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如拓扑替康(topotecan)、伊立替康、9-氨基喜树碱(9-aminocamptothecin)、7-乙基-10-羟基喜树碱及7-乙基-10-[4-(1-呱啶)-1-呱啶]羰基氧基喜树碱，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂。所述对位置异构酶抑制剂有抗性的卵巢癌可以是以所述BCRP/MXR/ABCP基因的过度表现为特征。本发明的又一方面是提供一对一含铂化学治疗药物有抗性的卵巢癌或乳癌的治疗方法，所述含铂化学治疗药物具有一选自于由选择方案(1)-(62)(无论是作为一单一治疗试剂；或者具有一或多个附加治疗试剂，例如顺铂、卡铂普来锭(carboplatin)、草酸铂、沙铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)、奈达铂(nedaplatin)及三铂四硝酸酯(triplatintetranitrate)，但本发明并不局限于此)组成的组的芥基烷化剂。

当所述改善是通过病程阶段的选择来进行的，所述病程阶段的选择可以是但不限于至少一选自于由下列组成的组的病程阶段的选择：

(a)局部性息肉阶段结肠癌症的治疗的用途；

(b)口腔中白斑病的治疗的用途；

(c)使用于诱发血管生成抑制，以防止或限制转移性扩散；

(d)用来与酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼(imatinib)或高三尖杉酯碱)一起抵抗慢性骨髓性白血病(CML)；或者在给予酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼或高三尖杉酯碱)之后抵抗慢性骨髓性白血病(CML)；

(e)用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗淋巴瘤；或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗淋巴瘤；以及

(f)用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗慢性淋巴细胞性白血病；或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗慢性淋巴细胞性白血病。

当所述改善是通过其他适应症来进行的，所述其他适应症可以是但不限于至少一选自于由下列组成的组的其他适应症：

(a)使用作为一抗感染剂；

(b)使用作为一抗病毒剂；

(c)使用作为一抗菌剂；

(d)胸腔积液的控制的用途；

(e)使用作为一抗真菌剂；

(f)使用作为一抗寄生虫药；

(g)湿疹的治疗的用途；

(h)带状疱疹的治疗的用途；

(i)湿疣的治疗的用途；

(j)人乳头瘤病毒(HumanPapillomaVirus,HPV)的治疗的用途；

(k)用来抵抗具有AZT、DDI或逆转录酶抑制剂的HIV；以及

(l)单纯疱疹病毒(HerpesSimplexVirus,HSV)的治疗的用途。

当所述改善是通过选择病患来进行的，所述选择病患可以是但不限于一通过一基准所实现的选择病患，所述基准是选自于由下列组成的组：

(a)选择具有以一代谢酵素的高水平为特征的疾病情况的病患，所述代谢酵素是选自于由组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶及鸟胺酸脱羧酶组成的组；

(b)选择具有以一代谢酵素的低水平为特征的疾病情况的病患，所述代谢酵素是选自于由组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶及鸟胺酸脱羧酶组成的组；

(c)选择具有一低或高易感性的条件的病患，所述条件选自于由血小板减少症及嗜中性白血球减少症组成的组；

(d)选择无法忍受GI毒性的病患；

(e)选择以一基因的过表现或低表现为特征的病患，所述基因是选自于由jun、GPCRs、信号传递蛋白、VEGF、摄护腺特殊基因、蛋白激酶及端粒酶组成的组；

(f)选择未能有反应至或不反应至布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的抑制剂(如依鲁替尼(ibrutinib))的病患；

(g)选择具有不适合BTK抑制剂的肝损害的病患；

(h)选择具有不适合氮芥苯丁酸(chlorambucil)、环磷酰胺或苯达莫司汀的肝损害的病患；以及

(i)选择不耐受至、不适合或不反应至抗CD20抗体的病患。

所述细胞原致癌基因c-Jun编码一蛋白，其与c-Fos结合，而形成AP-1早期反应转录因子。这个原致癌基因在转录中扮演一个关键的角色，且与大量影响转录及基因表现的蛋白相互作用。其还涉及于形成许多组织的一部分的细胞的增殖及细胞凋亡，包含子宫内膜的细胞及腺上皮细胞。G蛋白偶合受体(G-proteincoupledreceptors,GPCRs)是重要的信号转导受体。所述G蛋白偶合受体的超级家族包含大量的受体。这些受体是以含有七个疏水结构域的胺基酸序列为特征的完整的膜蛋白，预测表示所述蛋白的横跨膜的生成区域。他们被发现于广泛的生物体中，且涉及到由于它们与异三聚体G蛋白的交互作用而使信号传输至细胞内部。它们对不同种类的药剂产生反应，所述药剂包含脂肪类似物、胺基酸衍生物、小分子物(例如肾上腺素及多巴胺)及各种感觉刺激物。许多已知的GPCR的属性被概述于S.Watson及S.Arkinstall，“G蛋白连结受体纪实丛书”(AcademicPress,London,1994)，并通过引用将其包括在内。GPCR受体包含但不限于乙酰胆碱受体、β-肾上腺素能受体、β3-肾上腺素能受体、血清素(5-羟色胺)受体、多巴胺受体、腺苷受体、第二型血管收缩素受体、舒缓素受体、抑钙素受体、抑钙素基因相关受体、大麻素受体、胆囊收缩素受体、趋化激素受体、细胞激素受体、胃泌激素受体、内皮素受体、γ-胺基丁酸(γ-aminobutyricacid、GABA)受体、甘丙胺酸素受体、升糖素受体、麸胺酸受体、黄体激素受体、绒毛膜激性腺素受体、促滤泡激素受体、促甲状腺激素受体、激性腺素释放激素受体、白三烯素受体、神经胜肽Y受体、脑内啡受体、副甲状腺激素受体、血小板活化因子受体、类前列腺素(前列腺素)受体、生长抑制素受体、促甲状腺素释放激素受体、血管升压素及催产素受体。

布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)是一酪氨酸激酶酵素，其通过高亲和性IgE受体在B细胞成熟及肥大细胞的活化中扮演一关键性作用。BTK透过Ullrich等人被描述于美国专利第6,326,469号，并通过引用将其包括在内。BTK包含一结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(PIP3)的普列克底物蛋白同源结构域(Pleckstrinhomologydomain,PH结构域)。PIP3结合剂诱发BTK至磷酸化磷脂酶C，其依次引起两个第二信使(secondmessenger)、肌醇磷酸盐及甘油二酯的生长，其在B细胞信号期间扮演调节下游蛋白的活性。BTK的活性和功能被描述于Y.-C.Ma和X.-Y.Huang，“用于Gqα的结合位置在其效应器布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶上的识别”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:12197-12201(1998)；以及被描述于T.Yasuda等人，“Cbl-b正面调控B细胞中磷脂酶C-γ2的Btk媒介的活性”，J.Exp.Med.196:51-63(2002)，这两者皆通过引用将其包括在内。BTK已被证明与GNAQ、PLGC2、蛋白激酶D1、B细胞连接体、SH3BP5、小窝蛋白1(caveolin1)、ARID3A及GTF2I进行交互。由于其在B细胞成熟及信号中的作用，BTK最近已经被评为在以B细胞异常调控为特征的恶性肿瘤(包含套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤)中一用于治疗的目标。一BTK抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)(1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]呱啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)。其他BTK抑制剂包含但不限于GDC-0834(N-[3-[6-[[4-[(2S)-1,4-二甲基-3-氧基-2-呱嗪基]苯基]胺基]-4,5-二氢-4-甲基-5-氧基-2-吡嗪基]-2-甲苯基]-4,5,6,7-四氢-denzo[b]噻吩-2-甲酰胺)、AVL-292(N-[3-[[5-氟代-2-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯基]-2-丙烯酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)胺基)-5-氟代嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺)、CGI-560(4-(叔-丁基)-N-(3-(8-(苯胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺)、CGI-1746(N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]胺基]-5-氧基-2-吡嗪基]-2-甲苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺)、HM-71224、ONO-4059RN-486(6-环丙基-8-氟代-2-(2-羟甲基)-3-(1-甲基-5-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮)及LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)。BTK抑制剂被描述于A.Akinleye等人，“临床发展中的依鲁替尼及新颖BTK抑制剂”，J.Hematol.Oncol.6:59(2013)；被描述于R.W.Hendricks等人，“B细胞恶性肿瘤中的靶向布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶”，NatureRev.Cancer14:219-232(2014)；以及被描述于O.J.D’Cruz及F.M.Uckun，“目前开发中的新颖布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”，Onco.TargetsTher.6:161-176(2013)，所有的这些皆通过引用将其包括在内，

其他的BTK抑制剂透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,658,653号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,563,563号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,552,010号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,501,751号；透过Chen等人被公开于美国专利第8,501,724号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,497,277号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,476,284号；透过Chen等人被公开于美国专利申请公开第2014/0080844号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2014/0079690号；透过Honigberg等人被公开于美国专利申请公开第2014/0039186号；透过Smyth等人被公开于美国专利申请公开第2013/0338172号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0310402号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0273030号；以及透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0195852号，所有的这些皆通过引用将其包括在内。通常，这些BTK抑制剂是不可逆的抑制剂，其通过与所述BTK(例如半胱胺酸481)上的半胱胺酸残留物一起的迈克尔(Michael)加成反应来形成一共价键。通常，这种抑制剂是吡唑并嘧啶。这种抑制剂包含但不限于(E)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)丁-2-烯-1-酮；1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)磺酰基乙烯；1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)丙-2-炔-1-酮；1-(4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；N-((1s,4s)-4-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)环己基)丙烯酰胺；1-((R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((S)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((R)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；1-((S)-3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)丙-2-烯-1-酮；以及(E)-1-(3-(4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)呱啶-1-基)-4-(二甲胺基)丁-2-烯-1-酮。其他BTK抑制剂于本领域中为已知的。

氮芥苯丁酸(4-[双(2-氯乙基)胺基]苯丁酸)是一氮芥烷化剂，其特别是使用在慢性淋巴细胞性白血病的治疗中。环磷酰胺((RS)-N,N-双(2-氯乙基)-1,3,2-氧氮杂磷杂环己烷-2-胺2-氧化物)是一用于治疗淋巴瘤、白血病及脑癌且自身免疫失调的氮芥烷化剂的前驱物。苯达莫司汀(bendamustine)(4-[5-[双(2-氯乙基)胺基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸)是一使用于慢性淋巴细胞性白血病及淋巴瘤的治疗中的氮芥。

CD20是一表现于开始于前B期(CD45R⁺、CD117⁺)且逐渐增加浓度直至成熟期的所有B细胞表面上的活化糖基化磷蛋白抗原。许多抗CD-20单株抗体是正使用于或正评估于B细胞淋巴瘤或白血病，包含奥法木单抗(ofatumumab)、利妥昔单抗(rituximab)、阿仑单抗(alemtuzumab)、替伊莫单抗(ibritumomabtiuxetan)、奥瑞珠单抗(ocelizumab)及维妥珠单抗(veltuzumab)。

当所述改善是通过病患或疾病表现型的分析来进行的，所述病患或疾病表现型的分析可以是但不限于一通过一方法所实现的病患或疾病表现型的分析方法，所述方法是选自于由下列组成的组：

(a)使用一诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验，以确认患者的特定基因型；

(b)使用一标志物的测量方法，所述标志物是选自于由组蛋白去乙酰酶、鸟胺酸脱羧酶、VEGF、一摄护腺特殊基因的基因产物的蛋白、一jun的基因产物的蛋白、一蛋白激酶、桥粒芯蛋白-3及一凋亡蛋白酶衍生的新抗原决定位组成的组；

(c)拟似化合物的剂量；以及

(d)低剂量预测试酶的状态。

在由目标对象的样品中，作为肿瘤转移至淋巴结的标志物的蛋白桥粒芯蛋白-3的量测，以及基于桥粒芯蛋白-3的量，适当疗法的选择透过Gutkind等人被描述于美国专利申请公开第2012/0087892号，并通过引用将其包括在内。

细胞凋亡的作为指示剂的凋亡蛋白酶衍生的新抗原决定位的量测，包含抗肿瘤剂所诱发的细胞凋亡，透过Wells等人被描述于美国专利申请公开第2012/0028266号，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过病患或疾病基因型的分析来进行的，所述病患或疾病基因型的分析可以是但不限于一通过一方法所实现的病患或疾病基因型的分析方法，所述方法是选自于由下列组成的组：

(a)使用一诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验，以确认患者的特定基因型；

(b)使用一基因芯片；

(c)使用基因表现分析；

(d)使用单核苷酸多型性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)分析；以及

(e)测量一代谢物或一代谢酵素的水平。

基因芯片的使用被描述于A.J.Lee&S.Ramaswamy，“在生物发现及病患照顾中的DNA微数组”inEssentialsofGenomicandPersonalizedMedicine(G.S.Ginsburg&H.F.Willard,eds.,AcademicPress,Amsterdam,2010),ch.7,pp.73-88，并通过引用将其包括在内。

当所述方法是单核苷酸多型性(SNP)分析的使用时，在一选自于由组蛋白去乙酰酶、鸟胺酸脱羧酶、VEGF、一摄护腺特殊基因、c-Jun及一蛋白激酶组成的组的基因上，所述SNP分析可以被实现。SNP分析的使用被描述于S.LevyandY.-H.Rogers，“用于人类基因变异的发现的DNA定序”inEssentialsofGenomicandPersonalizedMedicine(G.S.Ginsburg&H.F.Willard,eds.,AcademicPress,Amsterdam,2010),ch.3,pp.27-37，并通过引用将其包括在内。

尽管如此，可以使用其他的基因丛技术，例如拷贝数目变异分析及DNA甲基化的分析。拷贝数目变异分析被描述于C.Lee等人，“拷贝数目变异及人体健康”inEssentialsofGenomicandPersonalizedMedicine(G.S.Ginsburg&H.F.Willard,eds.,AcademicPress,Amsterdam,2010),ch.5,pp.46-59，并通过引用将其包括在内。DNA甲基化分析被描述于S.Cottrell等人，“DNA甲基化分析：提供新见解至人类疾病中”，inEssentialsofGenomicandPersonalizedMedicine(G.S.Ginsburg&H.F.Willard,eds.,AcademicPress,Amsterdam,2010),ch.6,pp.60-72，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过前/后治疗准备来进行的，所述前/后治疗准备可以是但不限于一选自于由下列组成的组的前/后治疗准备的方法：

(a)使用秋水仙素或其类似物；

(b)使用一利尿药；

(c)使用一促尿酸药；

(d)使用尿酸酶；

(e)非口服使用烟碱酰胺；

(f)使用一持续释放形式的烟碱酰胺；

(g)使用一聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；

(h)使用咖啡因；

(i)使用甲酰四氢叶酸援救；

(j)感染控制；以及

(k)使用一抗高血压药剂。

促尿酸药包含但不限于丙磺舒、苯溴马龙及亚磺酰吡唑酮。一特佳的促尿酸药是丙磺舒。促尿酸药，包含丙磺舒，其也可以具有利尿活性。

聚ADP核糖聚合酶的抑制剂被描述于G.J.Southan&C.Szabó，“聚ADP核糖抑制剂”，Curr.Med.Chem.10:321-240(2003)，并通过引用将其包括在内，且包含烟碱酰胺、3-胺基苯甲酰胺、取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮类及异喹啉-1(2H)-酮类、苯并咪唑、吲哚、酞嗪-1(2H)-酮类、喹唑啉酮类、异吲哚酮类、菲啶酮类以及其他化合物。

甲酰四氢叶酸援救包含亚叶酸(甲酰四氢叶酸)至已给予胺甲基叶酸的病患的投药。甲酰四氢叶酸是一种叶酸的简化形式，其绕过二氢叶酸还原酶且恢复造血功能。甲酰四氢叶酸可以静脉注射或口服给药。

在一选择方案中，其中所述前/后治疗是使用一促尿酸药，所述促尿酸药是丙磺舒或其类似物。

当所述改善是通过毒性管理来进行的，所述毒性管理可以是但不限于一选自于由下列组成的组的毒性管理的方法：

(a)使用秋水仙素或其类似物；

(b)使用一促尿酸药；

(c)使用一利尿药；

(d)使用尿酸酶；

(e)非口服使用烟碱酰胺；

(f)使用一持续释放形式的烟碱酰胺；

(g)使用一聚核糖聚合酶的抑制剂；

(h)使用咖啡因；

(i)使用甲酰四氢叶酸援救；

(j)使用持续释放异嘌呤醇；

(k)非口服使用异嘌呤醇；

(l)给予骨髓移植促进剂、血液、血小板注入、优保律(Neupogen)、G-CSF或GM-CSF；

(m)疼痛管理；

(n)给予抗发炎药物；

(o)给予流体；

(p)给予皮质类固醇；

(q)给予胰岛素控制药物；

(r)给予解热剂；

(s)给予抗恶心治疗剂；

(t)给予抗恶心治疗剂；

(u)给予N-乙酰半胱胺酸；

(v)给予抗组织胺；

(w)给予用于降低胃毒性的药剂；以及

(x)给予用以减少骨髓抑制的药剂。

惠尔血添是一通过用于刺激颗粒球的增殖及分化的重组DNA技术所产生的颗粒球群落刺激因子(granulocyticcolony-stimulatingfactor,G-CSF)类似物，且被使用于治疗嗜中性白血球减少症；G-CSF可以被使用于类似的方法中。GM-CSF是颗粒球-巨噬细胞群落刺激因子，且刺激干细胞以产生颗粒球(嗜酸性、嗜中性及嗜碱性)及单核细胞；它的投药对于防止或治疗感染是有用的。

抗发炎剂于本领域中是众所周知的且包含皮质类固醇及非类固醇的抗发炎剂(非类固醇抗发炎剂,NSAIDs)。具有抗发炎活性的皮质类固醇包含但不限于氢化可体松(hydrocortisone)、可体松(cortisone)、丙酸倍氯米松、贝皮质醇(betamethasone)、地塞米松(dexamethasone)、普赖松(prednisone)、甲基培尼皮质醇、特安皮质醇(triamcinolone)、丙酮氟洛皮质醇(fluocinoloneacetonide)及氟代可体松(fludrocortisone)。非类固醇的抗发炎剂包含但不限于乙酰水杨酸(阿司匹林)、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双柳酸、二氟尼索(diflunisal)、磺胺塞拉金(sulfasalazine)、奥色拉秦(olsalazine)、乙酰胺苯酚、吲哚美辛(indomethacin)、舒林达酸(sulindac)、托美丁(tolmetin)、双氯氛酸、酮咯酸、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、氟白普洛芬(flurbiprofen)、凯妥普洛芬(ketoprofen)、非诺洛芬(fenoprofin)、恶丙嗪、迈菲那密酸(mefenamicacid)、甲氯芬那酸(meclofenamicacid)、匹洛西卡(piroxicam)、美洛西卡(meloxicam)、萘布敉痛(nabumetone)、罗非考昔(rofecoxib)、塞来昔布(celecoxib)、艾特多雷克(etodolac)、尼美苏来(nimesulide)、乙酰氯芬酸(aceclofenac)、阿氯芬酸(alclofenac)、胺普芬(alminoprofen)、氨芬酸(amfenac)、安吡昔康(ampiroxicam)、阿扎丙宗(apazone)、阿拉洛芬(araprofen)、阿扎丙酮(azapropazone)、苄达酸(bendazac)、苯恶洛芬、苄达明(benzydamine)、柏莫洛芬(bermoprofen)、苄呱立隆(benzpiperylon)、溴芬酸(bromfenac)、布氯酸(bucloxicacid)、布马地宗(bumadizone)、异丁苯丁酸(butibufen)、卡洛芬(carprofen)、西米考昔(cimicoxib)、桂美辛(cinmetacin)、辛诺昔康(cinnoxicam)、环氯茚酸(clidanac)、氯非宗(clofezone)、氯尼辛(clonixin)、氯吡酸(clopirac)、达布飞龙(darbufelone)、德拉昔布(deracoxib)、吡罗昔康(droxicam)、依尔替酸(eltenac)、因法来酸(enfenamicacid)、依匹唑(epirizole)、艾氟洛芬(esflurbiprofen)、乙氧基苯胺、依托芬那酯(etofenamate)、依托考昔(etoricoxib)、联苯乙酸(felbinac)、芬布芬(fenbufen)、芬氯酸(fenclofenac)、芬克洛酸(fenclozicacid)、芬克洛辛(fenclozine)、芬度柳(fendosal)、芬替酸(fentiazac)、非普拉宗(feprazone)、菲来拉醇(filenadol)、氟罗布芬(flobufen)、氟尼法林(florifenine)、氟舒胺(flosulide)、甲磺酸氟必青、氟芬那酸(flufenamicacid)、氟苯柳(flufenisal)、氟尼辛(flunixin)、氟诺洛芬、氟洛芬(fluprofen)、氟丙喹宗(fluproquazone)、呋罗芬酸(furofenac)、异丁芬酸(ibufenac)、艾瑞昔布(imrecoxib)、吲哚布洛芬(indoprofen)、三苯唑酸(isofezolac)、伊索克酸(isoxepac)、伊索昔康(isoxicam)、利克飞龙(licofelone)、氯布洛芬(lobuprofen)、氯诺昔康(lomoxicam)、氯那唑酸(lonazolac)、洛索洛芬、lumaricoxib、马布洛芬(mabuprofen)、咪洛芬(miroprofen)、莫非布宗、莫苯唑酸(mofezolac)、吗拉宗(morazone)、奈帕芬胺(nepafanac)、尼氟灭酸(niflumicacid)、硝基芬酸(nitrofenac)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、硝基萘普生(nitronaproxen)、奥帕诺辛(orpanoxin)、奥沙西罗、羟吲达酸(oxindanac)、奥皮酸(oxpinac)、羟苯丁唑酮、帕米格雷(pamicogrel)、帕西他沙(parcetasal)、帕瑞考昔(parecoxib)、帕沙米特(parsalmide)、培鲁比洛芬(pelubiprofen)、培美酸(pemedolac)、苯基丁唑酮、吡拉唑酸(pirazolac)、吡咯布洛芬(pirprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、水杨苷、水杨酰胺、水杨酰水杨酸、沙替格雷(satigrel)、舒多昔康(sudoxicam)、舒洛芬(suprofen)、他美辛(talmetacin)、他尼氟酯(talniflumate)、他唑非隆(tazofelone)、特丁非隆(tebufelone)、替尼达普(tenidap)、替诺昔康(tenoxicam)、替泊沙林、噻洛芬酸(tiaprofenicacid)、噻拉米特(tiaramide)、替马考昔(tilmacoxib)、替诺立定(tinoridine)、硫平酸(tiopinac)、硫恶洛芬、托芬那酸(tolfenamicacid)、三氟柳(triflusal)、托呱辛(tropesin)、乌索酸(ursolicacid)、伐地昔布(valdecoxib)、希莫洛芬(ximoprofen)、扎托布洛芬(zaltoprofen)、齐多美辛(zidometacin)及佐美酸(zomepirac)，以及盐类、溶剂化物、类似物、同源物、生物电子等排体(bioisosteres)、水解产物、代谢物、前导物及其前驱物。

皮质类固醇的临床应用被描述于B.P.Schimmer及K.L.Parker，“促肾上腺皮质激素；肾上腺皮质类固醇及其合成类似物；肾上腺皮质激素的合成及作用的抑制剂”inGoodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics(L.L.Brunton,ed.,11^thed.,McGraw-Hill,NewYork,2006),ch.59,pp.1587-1612，并通过引用将其包括在内。

抗恶心治疗剂包含但不限于昂丹司琼(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、异丙嗪(promethazine)、赛克利嗪(cyclizine)、东莨菪碱(hyoscine)、屈大麻酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、梅迪辛(medizine)、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、雷莫司琼(ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、哈泊度、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、贝皮质醇、地塞米松、劳拉西泮(lorazepam)及硫乙拉嗪(thiethylperazine)。

止泻治疗剂包含但不限于苯乙呱啶、狄芬诺新(difenoxin)、洛呱丁胺、可待因、消旋卡多曲(racecadotril)、奥曲肽及小蘗碱。

N-乙酰半胱胺酸是一抗氧化剂及化痰剂，其还提供生物可近硫。

用于降低胃毒性的药剂包含但不限于铁锈醇(C.Areche等人，“在小鼠和大鼠中铁锈醇的胃保护活性：在胃分泌、内源性前列腺素及非蛋白巯基上的影响”，J.Pharm.Pharmacol.60:245-251(2008)，并通过引用将其包括在内)。

用于阻碍骨髓抑制的药剂包含但不限于二硫代氨基甲酸盐类。Borch等人所申请的美国专利第5,035,878号(并通过引用将其包括在内)公开用于治疗骨髓抑制的二硫代氨基甲酸盐；所述二硫代氨基甲酸盐是式R¹R²NCS(S)M或R¹R²NCSS-SC(S)NR³R⁴的化合物，其中R¹、R²、R³及R⁴是相同或不同的，且R¹、R²、R³及R⁴是通过羟基未取代或取代的脂肪族、脂环族或杂脂环族的基团；或其中R¹和R²的其中之一及R³和R⁴的其中之一可以是氢；或其中与氮原子合起来的R¹、R²、R³及R⁴(在其一对R基团被取代之上)可以是一5元或6元N-杂环，其是脂肪族化合物或通过一环氧或一第二环氮所中断的脂肪族化合物，且M是氢或药学上可接受的阳离子的一个等价物，在这种情况下，剩下的分子是带负电荷。Borch等人所申请的美国专利第5,294,430号，并通过引用将其包括在内，其公开用于治疗骨髓抑制的附加的二硫代氨基甲酸盐类。一般地，这些是式(D-I)的化合物：

其中：

(i)R¹及R²是相同或不相同的C₁-C₆烷基基团、C₃-C₆环烷基基团或C₅-C₆杂环烷基基团；或

(ii)R¹和R²的其中之一，但不能同时是两者，可以是H；或

(iii)与氮原子合起来的R¹及R²可以是一5元或6元N-杂环，其是脂肪族化合物或通过一环氧或一第二环氮所中断的脂肪族化合物；以及

(iv)M是氢或药学上可接受的阳离子的一个等价物，在这种情况下，剩下的分子是带负电荷；或

(v)M是式(D-II)的一部分：

其中R³及R⁴以如R¹及R²的相同方式来定义。在式(D-I)所定义的基团是一阴离子的情况下，阳离子可以是一铵阳离子或可以源自于一单价或二价金属，例如一碱金属或一碱土金属，如Na⁺、K⁺或Zn⁺²。在二硫代氧基甲酸的情况下，式(D-I)所定义的基团被连接到一可电离的氢原子；通常，所述氢原子将在pH值高于5.0左右下解离。其中可以被使用的二硫代氨基甲酸盐是：N-甲基,N-乙基二硫代氨基甲酸盐、六亚甲基二硫代氨基甲酸、二(β-羟乙基)二硫代氨基甲酸钠、各种二丙基、二丁基及二戊基的二硫代氨基甲酸盐、N-甲基,N-环丁基甲基二硫代氨基甲酸钠、N-烯丙基-N-环丙基甲基二硫代氨基甲酸钠、环己基戊基二硫代氨基甲酸盐、二苄基-二硫代氨基甲酸盐、二亚甲基-二硫代氨基甲酸钠、各种五亚甲基二硫代氨基甲酸盐、吡咯烷-N-二硫代甲酸钠、呱啶-N-二硫代甲酸钠、吗啉-N-二硫代甲酸钠、α-糠基二硫代氨基甲酸盐及咪唑啉二硫代氨基甲酸盐。另一选择方案是一化合物，所述化合物中的式(D-I)的R1是一具有最多6个碳原子的羟基取代的低级烷基基团，或者，优选为一具有最多6个碳原子的多(二至五)羟基取代的低级烷基基团。例如，R¹可以是HO-CH₂-CHOH-CHOH-CHOH-CHOH-CH₂-。在这类化合物中，R²可以是H或低级烷基(未取代或取代的一或多个羟基基团)。当R²是H、甲基或乙基，空间的问题可以被最小化。因此，这类的特别优选的化合物是一N-甲基-还原葡糖胺二硫代氨基甲酸盐，这些盐类的最优选的阳离子是钠或钾。其他优选的二硫代氨基甲酸盐包含碱金属盐或碱土金属盐，其中阴离子是二-n-丁基二硫代氨基甲酸盐、二-n-丙基二硫代氨基甲酸盐、五亚甲基二硫代氨基甲酸盐或四亚甲基二硫代氨基甲酸盐。

当所述改善是通过药物动力学/药效学监测来进行的，所述药物动力学/药效学监测可以是但不限于一选自于由下列组成的组的方法：

(a)多次测定血浆水平；以及

(b)多次测定于血液或尿液中至少一代谢物。

通常，血浆水平的测定或于血液或尿液中至少一代谢物的测定是通过免疫分析法所完成的。执行免疫分析法的方法于本领域中是众所周知的，且包含放射免疫分析法、酵素连结免疫分析法(enzyme-linkedimmunosorbentassay,ELISA)、竞争性免疫测定法、使用侧流式试片的免疫分析法，以及其他试验方法。

当所述改善是通过并用药来进行的，所述并用药可以是但不限于一选自于由下列组成的组的并用药：

(a)使用伪核苷；

(b)使用伪核苷酸；

(c)使用胸苷合成酶抑制剂；

(d)使用信号传递抑制剂；

(e)使用顺铂或铂类似物；

(f)使用烷化剂；

(g)使用抗微管蛋白剂；

(h)使用抗代谢物；

(i)使用小蘗碱；

(j)使用芹菜素；

(k)使用秋水仙素或其类似物；

(l)使用染料木黄酮；

(m)使用伊妥普赛；

(n)使用阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)使用喜树碱类；

(p)使用长春花生物碱类；

(q)使用位置异构酶抑制剂；

(r)使用5-氟代尿嘧啶；

(s)使用姜黄素；

(t)使用NF-κB抑制剂；

(u)使用迷迭香酸；

(v)使用丙脒腙；

(w)使用甲异靛；

(x)使用伊马替尼；

(y)使用达沙替尼；

(z)使用尼罗替尼；

(aa)使用表观遗传的调节剂；

(ab)使用转录因子抑制剂；

(ac)使用红豆杉醇；

(ad)使用高三尖杉酯碱；

(ae)使用吡哆醛；

(af)使用螺环锗；

(ag)使用咖啡因；

(ah)使用烟碱酰胺；

(ai)使用甲基乙二醛双脒基腙；

(aj)使用Rho激酶抑制剂；

(ak)使用1,2,4-苯并三嗪氧化物；

(al)使用一烷基甘油；

(am)使用一Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶的抑制剂；

(an)使用一ATR激酶的抑制剂；

(ao)使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调节剂；

(ap)使用河莫昔芬；

(aq)使用一mTOR抑制剂；

(ar)使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂；

(as)使用一M2型丙酮酸激酶的调节剂；

(at)使用一磷酸肌醇3激酶的调节剂；

(au)使用一半胱胺酸蛋白酶抑制剂；

(av)使用苯乙双胍；

(aw)使用辛得比斯病毒基载体；

(ax)使用扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽；

(ay)使用一Raf激酶抑制剂；

(az)使用一核转送调节剂；

(ba)使用一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂；

(bb)使用酪氨酸激酶抑制剂；

(bc)使用抗CS1抗体；

(bd)使用PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(be)使用抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体；

(bf)使用组蛋白去乙酰酶抑制剂；

(bg)使用大麻素；

(bh)使用升糖素类似胜肽(GLP-1)受体促效剂；

(bi)使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂；

(bj)使用Stat3途径抑制剂；

(bk)使用polo样激酶(Plk1)的抑制剂；

(bl)使用GBPAR1活化剂；

(bm)使用丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的调节剂；

(bn)使用紫杉烷；

(bo)使用二氢叶酸还原酶的抑制剂；

(bp)使用芳香酶的抑制剂；

(bq)使用苯并咪唑基抗癌剂；

(br)使用一O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂；

(bs)使用CCR9抑制剂；

(bt)使用酸性鞘磷脂酶抑制剂；

(bu)使用拟胜肽大环类；

(bv)使用胆烷酸胺化物；

(bw)使用取代的氧氮磷环类；

(bx)使用抗TWEAK受体抗体；

(by)使用一ErbB3结合蛋白；

(bz)使用一谷胱甘肽S-转移酶活化抗肿瘤化合物；

(ca)使用取代的磷二酰胺化物；

(cb)使用MEKK蛋白激酶的抑制剂；

(cd)使用COX-2抑制剂；

(ce)使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；

(cf)使用抗IL-6受体抗体；

(cg)使用一抗氧化剂；

(ch)使用一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂；

(ci)使用PARP抑制剂；

(cj)使用极光蛋白激酶抑制剂；

(ck)使用结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽；

(cl)使用CD19结合剂；

(cm)使用苯重氮基盐；

(cn)使用类铎受体(TLR)促效剂；

(co)使用架桥的双环磺酰胺；

(cp)使用表皮生长因子受体激酶的抑制剂；

(cq)使用一具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核醣核酸酶；

(cr)使用萜烯苯酸或其类似物；

(cs)使用一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂；

(ct)使用p53及MDM2间交互作用的抑制剂；

(cu)使用所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂；

(cv)使用拉戈唑或拉戈唑类似物；

(cw)使用AKT蛋白激酶的抑制剂；

(cx)使用2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷；

(cy)使用HSP90调节剂；

(cz)使用JAK激酶的抑制剂；

(da)使用PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(db)使用PDE4抑制剂；

(de)使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制剂；

(df)使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂；

(dg)使用抑制ATDC(TRIM29)的表现的药剂；

(dh)使用核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂；

(di)使用XIAP家族蛋白的拮抗物；

(dj)使用肿瘤靶向超抗原；

(dk)使用Pim激酶的抑制剂；

(dl)使用CHK1或CHK2激酶的抑制剂；

(dm)使用血管生成素蛋白4的抑制剂；

(dn)使用Smo拮抗物；

(do)使用烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物；

(dp)使用法呢基蛋白转移酶抑制剂；

(dq)使用腺苷A3受体拮抗物；

(dr)使用BTK抑制剂；

(ds)使用FLT-3抑制剂；

(dt)使用癌症疫苗；

(du)使用生物制剂；

(dv)使用抗恶心治疗试剂；

(dw)使用环磷酰胺；

(dx)使用阿霉素；

(dy)使用长春新碱(包含脂质体制剂)；

(dz)使用普赖松(包含延迟释放制剂)；

(ea)使用博来霉素(bleomycin)；

(eb)使用达喀尔巴嗪(dacarbazine)；

(ec)使用盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride)；

(ed)使用阿仑单抗(alemtuzumab)；

(ee)使用奥法木单抗(ofatumumab)；

(ef)使用奥奴珠单抗(obinutuzumab)；

(eg)使用来那度胺(lenalidomide)；

(eh)使用伏立诺他(vorinostat)；

(ei)使用普拉曲沙(pralatrexate)；

(ej)使用帕比司他(panobinostat)；

(ek)使用布妥昔单抗(brentuximabvedotin)；

(el)使用后莫哈林碱(omacetaxine)；

(em)使用干细胞治疗；

(en)使用细胞周期素依赖性激酶抑制剂，如取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；

(eo)使用4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺；

(ep)使用CXCR4抑制剂；以及

(eq)使用tryptamicidin。

位置异构酶抑制剂包含但不限于伊立替康(irinotecan)、拓扑替康(topotecan)、喜树碱、片螺素D(lamellarinD)、安吖啶(amsacrine)、伊妥普赛、伊妥普赛磷酸盐、替尼泊苷(teniposide)、阿霉素及4-2-(3,5-二氧-1-呱嗪基)-1-甲基丙基呱嗪-2,6-二酮(ICRF-193)。

伪核苷包含但不限于阿糖胞苷、吉西他滨(gemcitabine)及氟达拉滨(fludarabine)；其他伪核苷于本领域中为已知的。

伪核苷酸包含但不限于富马酸替诺福韦酯及阿德福韦酯(adefovirdipivoxil)；其他伪核苷酸于本领域中为已知的。

胸苷合成酶抑制剂包含但不限于雷替曲塞(raltitrexed)、培美曲塞(pemetrexed)、洛拉曲塞(nolatrexed)、ZD9331、GS7094L、氟代尿嘧啶及BGC945。

信号传递抑制剂被描述于A.V.Lee等人，“信号传递抑制剂作用的新机制：受体酪氨酸激酶向下调节及信号反式启动的阻断”，Clin.CancerRes.9:516s(2003)，并通过引用将其整体包括在内。

烷化剂包含但不限于Shionogi254-S、醛磷胺类似物、六甲蜜胺(altretamine)、阿那昔酮(anaxirone)、BoehringerMannheimBBR-2207、苯达莫司汀(bendamustine)、贝拉布昔(bestrabucil)、布朵替坦(budotitane)、WakunagaCA-102、卡铂普来锭(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、乙基苯基嘧啶三酮-139(Chinoin-139)、乙基苯基嘧啶三酮-153、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、顺铂、环磷酰胺、AmericanCyanamidCL-286558、SanofiCY-233、cyplatate、DegussaD-19-384、SumimotoDACHP(Myr)₂、二苯基螺莫司汀、二铂细胞抑制剂、Erba偏端霉素衍生物、ChugaiDWA-2114R、ITIE09、依莫司汀(elmustine)、ErbamontFCE-24517、雌莫司汀磷酸钠(estramustinephosphatesodium)、福莫司汀(fotemustine)、UnimedG-6-M、乙基苯基嘧啶三酮GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂(iproplatin)、环己亚硝脲(lomustine)、马磷酰胺、霉法兰(melphalan)、二溴卫矛醇(mitolactol)、NipponKayakuNK-121、NCINSC-264395、NCINSC-342215、草酸铂、UpjohnPCNU、泼尼莫司汀、前端细胞PTT-119、雷莫司汀、甲基环己亚硝脲(semustine)、SmithKlineSK&F-101772、YakultHonshaSN-22、螺莫司汀、TanabeSeiyakuTA-077、牛磺莫司汀(tauromustine)、替莫唑胺、替罗昔隆(teroxirone)、四铂(tetraplatin)及三甲密醇(trimelamol)，正如透过Chao等人于美国专利第7,446,122号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

抗微管蛋白剂包含但不限于长春花生物碱类、紫杉烷、鬼臼毒素、软海绵素B(halichondrinB)及拟软海绵素B(homohalichondrinB)。

抗代谢物包含但不限于：胺甲基叶酸、培美曲塞、5-氟代尿嘧啶、卡匹他滨(capecitabine)、阿拉伯糖基胞嘧啶、吉西他滨、6-硫醇嘌呤、喷司他丁(pentostatin)、阿拉诺新(alanosine)、AG2037(Pfizer)、5-FU-蛋白原(5-FU-fibrinogen)、老鼠簕属叶酸(acanthifolicacid)、胺基噻二唑、布喹那钠(brequinarsodium)、卡莫氟(carmofur)、Ciba-GeigyCGP-30694、环戊基胞嘧啶、阿拉伯糖基胞嘧啶膦酸酯硬脂酸酯、阿拉伯糖基胞嘧啶共轭物、LillyDATHF、Merrill-DowDDFC、去氮鸟嘌呤、双脱氧胞苷、双脱氧鸟苷、didox、YoshitomiDMDC、脱氧氟尿苷、WellcomeEHNA、Merck&Co.EX-015、fazarabine、氟尿苷、磷酸氟达拉滨、N-(2’-呋喃基)-5-氟代尿嘧啶、DaiichiSeiyakuFO-152、异丙基吡咯嗪、LillyLY-188011、LillyLY-264618、methobenzaprim、胺甲基叶酸、WellcomeMZPES、norspermidine、NCINSC-127716、NCINSC-264880、NCINSC-39661、NCINSC-612567、Warner-LambertPALA、吡曲克辛(piritrexim)、普卡霉素(plicamycin)、AsahiChemicalPL-AC、TakedaTAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑羧胺核苷(tiazofurin)、ErbamontTIF、三甲曲沙(trimetrexate)、酪氨酸激酶抑制剂、酪氨酸蛋白激酶抑制剂、TaihoUFT及优你生(uricytin)。

小蘗碱具有抗菌活性，且防止和抑制促发炎细胞激素及E选择素的表现，同时增加脂缔素(adiponectin)表现。

芹菜素是一黄酮，其可以颠倒环孢霉素(cyclosporine)的反效应，且具有化学防护活性，单独或与糖衍生。

秋水仙素是一三环生物碱类，其通过连接至所述蛋白微管蛋白发挥其活性。秋水仙素的类似物包含但不限于秋水仙酰胺、N-去乙酰硫秋水仙素、脱羰秋水仙碱(demecolcine)、N-乙酰基碘代秋水仙醇、三甲基秋水仙酸(trimethylcolchicinieacid、TMCA)甲基醚、N-乙酰基秋水仙醇、TMCA乙基醚、异秋水仙素、异秋水仙酰胺、异TMCA甲基醚、原秋水仙碱(colchiceine)、TMCA、N-苄酰基TMCA、colchicosamide、秋水仙酰胺苷、秋水仙醇及秋水仙酸(colchinoicacid)(M.H.Zweig及C.F.Chignell，“一些秋水仙素类似物、硫酸长春花碱及具有大鼠脑部微管蛋白的鬼臼毒素的交互作用”，Biochem.Pharmacol.22:2141-2150(1973)及B.Yang等人，“环C修饰秋水仙素类似物的合成及生物评价”，Bioorg.Med.Chem.Lett.20:3831-3833(2010))，这两者皆通过引用将其包括在内。

染料木黄酮是一异黄酮，其化学名为5,7-二羟基-3-(4-羟苯基)克唍-4-酮。染料木黄酮具有许多生物活性，包含PPARs的活化、几个酪氨酸激酶的抑制、位置异构酶的抑制、抗氧化活性、Nrf2抗氧化反应的活化、雌激素受体-β的活化及哺乳动物己糖转运蛋白质GLUT2的抑制。

伊妥普赛是一抗癌症药剂，其主要作为一位置异构酶II抑制剂。伊妥普赛形成一DNA及所述位置异构酶II酵素的三元错合物，防止所述DNA股的再接合，且因此诱发DNA股断裂及促进所述癌细胞的细胞凋亡。

阿拉伯糖基胞嘧啶是一取代具有阿拉伯糖的核糖的核苷类似物。其可以成为DNA的一部分，且也抑制DNA及RNA聚合酶及核苷酸还原酶两者。其在急性骨髓性白血病及急性淋巴性白血病中是特别有用的。

喜树碱类包含但不限于喜树碱、高喜树碱、拓扑替康、伊立替康、DB67、BNP1350、依喜替康(exatecan)、勒托替康(lurtotecan)、ST1481及CKD602。在癌细胞中，这些化合物扮演位置异构酶I抑制剂且阻止DNA合成。

长春花生物碱类包含但不限于长春花碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)及长春瑞滨(vinorelbine)。

位置异构酶抑制剂包含但不限于位置异构酶I抑制剂以及位置异构酶II抑制剂。位置异构酶I抑制剂包含所述喜树碱类及片螺素D。位置异构酶II抑制剂包含，除了氨萘非特及其衍生物及类似物以外，还包含伊妥普赛、替尼泊苷、阿霉素、道诺霉素(daunorubicin)、双羟蒽醌、安吖啶、玫瑰树碱(ellipticines)及金精三羧酸。许多植物衍生的自然产生的酚类化合物，例如染料木黄酮、槲皮素及白藜芦醇(resveratrol)，表现出朝向位置异构酶I及位置异构酶II的抑制活性。

5-氟代尿嘧啶是一碱基类似物，其作为一胸苷合成酶抑制剂，从而抑制DNA合成。当剥夺足够的胸腺核苷时，通过一称为胸腺嘧啶饥饿的程序快速分裂癌细胞死亡。

姜黄素被认为是具有抗肿瘤、抗发炎性质、抗氧化剂、抗缺血性质、抗关节炎性质及抗淀粉状蛋白性质，且还具有保肝活性。

NF-κB抑制剂包含但不限于硼替佐米(bortezomib)。

迷迭香酸是一自然产生的酚类抗氧化剂，其还具有抗发炎活性。

丙脒腙是一透过S-腺核苷甲硫胺酸脱羧酶的竞争抑制的多胺生物合成的抑制剂。

通过几个可能地新颖作用机制来活化甲异靛。它具有细胞周期特异性效应，包含因AML细胞株在G(O)/G1阻滞以及G2/M因HT-29结肠直肠的细胞株阻滞。其也通过一些机制刺激细胞凋亡，包含在初级AML细胞中p21与p27的上调节及Bcl-2的递减调节，同时在AML细胞(DKO不敏感于化学疗法)中Bak及Bax的上调节，以及在K562细胞中的新颖凋亡蛋白酶依赖的途径。在粒腺体上甲异靛还具有效果，但没有改变Bcl-2、Bax及Bid蛋白表现。在HL-60骨髓细胞中甲异靛还刺激前凋亡蛋白酶3、8、9及PARP的切割。甲异靛还被定向至多个细胞目标，其可能是协同及互补。例如，它促进人类骨髓胚细胞白血病细胞的分化，伴随着c-myb基因表现的递减调节。在W256细胞、微管组装、糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)(在5-50nM上)、CDK1/细胞周期素B及CDK5/p25(tau微管蛋白磷酸化)中，它还促进DNA及RNA合成的抑制。此外，甲异靛降低β-连锁蛋白及c-myc(HL-60细胞，但不是在K562中)，通过抑制GSK-3β影响Wnt途径，且下调节β-连锁蛋白及c-myc蛋白表现。甲异靛还促进CD11b的上调节，促进骨髓分化，且在Jurkat细胞中上调节Ahi-1(引起c-Myb的磷酸化)。此外，甲异靛显示血管生成作用，包含降低VEGF保护、VCAM-1、于HUVEC中的小管制剂及ECV304细胞凋亡。

伊马替尼是一受体酪氨酸激酶酵素ABL的抑制剂，且被使用来治疗慢性骨髓性白血病、胃肠道基质瘤及其他高度增生疾病。

达沙替尼是一BCR/ABL及Src家族酪氨酸激酶的抑制剂，且被使用来治疗慢性骨髓性白血病及急性淋巴性白血病。

尼罗替尼是另一种批准用于治疗慢性骨髓性白血病的酪氨酸激酶抑制剂，其可抑制激酶BCR/ABL、KIT、LCK、EPHA3及许多其他激酶。尼罗替尼的使用透过Aloyz等人被描述于美国专利申请公开号2011/0028422，并通过引用将其包括在内。

表观遗传的调节剂包含多胺基表观遗传的调节剂，例如多胺基表观遗传的调节剂，其被描述于S.K.Sharma等人，“多胺基小分子表观遗传的调节剂”，Med.Chem.Commun.3:14-21(2012)，且被描述于L.G.Wang&J.W.Chiao，“透过表观遗传调控的苯乙基异硫氰酸盐的摄护腺癌化学预防活性(回顾)”，Int.J.Oncol.37:533-539(2010)，这两者皆通过引用将其包括在内。

转录因子抑制剂包含但不限于1-(4-六苯基)-2-丙烷-1-酮、3-氟代-4-[[2-羟基-2-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8,-四氢-2-萘基)乙酰基]胺基]-苯甲酸(BMS961)、4-[5-[8-(1-甲基乙基)-4-苯基-2-喹啉基]-1H-吡咯并-2-苯甲酸(ER-50891)、7-乙烯基-2-(3-氟代-4-羟苯基)-5-苯并恶唑酮(ERB041)，以及其他化合物。转录因子抑制剂被描述于T.Berg，“具有有机小分子的转录因子的抑制”，Curr.Opin.Chem.Biol.12:464-471(2008)，并通过引用将其包括在内。

粉防己碱具有化学结构6,6’,7,12-四甲氧基-2,2’-二甲基-1β-berbaman，且其是一具有抗发炎作用、免疫作用及抗过敏作用以及相似于奎尼丁的抗心律不整作用的钙通道阻断剂。其已经从粉防己(Stephaniatetranda)及亚洲其他药材被隔离。

VEGF抑制剂包含贝伐单抗(癌思停)，其针对VEGF而言是一单株抗体；伊曲康唑；及苏拉明(suramin)；以及巴马司他(batimastat)及马立马司他(marimastat)，其是基质金属蛋白酶抑制剂，以及大麻素及其衍生物。

癌症疫苗正在开发中。通常，对发生于癌细胞(没有发生于正常细胞)的一蛋白或多个蛋白，癌症疫苗是基于一免疫反应。癌症疫苗包含用于转移性激素难治性摄护腺癌的疫苗、用于肾癌的肿瘤噬菌体、用于肺癌的CimaVax-EGF、MOBILAN、用于表现癌症(例如乳癌、结肠癌症、膀胱癌及卵巢癌的Her2/neu的Neuvenge、用于乳癌的Stimuvax，以及其他的。癌症疫苗被描述于S.Pejawar-Gaddy及O.Finn，“癌症疫苗：成就及挑战”，Crit.Rev.Oncol.Hematol.67:93-102(2008)，并通过引用将其包括在内。

癌症疗法中甲基乙二醛双脒基腙的使用已经被描述于D.D.VonHoff，“MGBG：教导一老药新用”，Ann.Oncol.5:487-493(1994)，并通过引用将其包括在内。

Rho激酶抑制剂的使用，例如(R)-(+)-N-(4-吡啶基)-4-(1-胺乙基)苯甲酰胺、利尿酸、4-[2(2,3,4,5,6-五氟代苯基)丙烯酰基]肉桂酸、(+)-反-4-(1-胺乙基)-1-(4-吡啶基胺甲酰基)环己烷、(+)-10反-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺乙基)环己烷羧酰胺，以及(R)-(+)-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(1-胺乙基)苯甲酰胺，正如透过Fujii等人于美国专利第6,930,115号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

1,2,4-苯并三嗪氧化物的使用，例如：3-羟基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-胺基-7-三氟代甲基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、3-胺基-7-胺甲酰基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化物、7-乙酰基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1-氧化肟、3-胺基-6(7)癸基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、1,2,4-苯并三嗪二氧化物、7-氯基-3-羟基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-胺基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、3-(3-N,N-二乙胺基丙胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-3-(2-N,N-二乙胺基乙胺基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-烯丙氧基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-(3-N-乙基乙酰胺基-2-乙酰氧基丙氧基)1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物、7-硝基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物.3-丙基-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物，以及3-(1-羟乙基)-1,2,4-苯并三嗪1,4-二氧化物，正如透过Brown于美国专利第6,277,835号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

烷基甘油的使用透过Firshein被描述于美国专利第6,121,245号，并通过引用将其包括在内。

Mer、Ax1或Tyro-3受体酪氨酸激酶的抑制剂的使用透过Graham等人被描述于美国专利申请公开第2012/0230991号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂可以是抗体，包含单株抗体或融合蛋白。

ATR激酶的抑制剂的使用透过Charrier等人被描述于美国专利申请公开第2012/0177748号，通过引用将其包括。这些ATR激酶的抑制剂是取代的吡啶化合物，例如：2-胺基-N-苯基-5-(3-吡啶基)吡啶-3-羧酰胺、5-(4-(甲磺酰基)苯基-3-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-胺，以及5-(1-乙磺酰基-3,6-二氢-2H-吡啶-4-基)-3-(5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-基)吡啶-2-胺。

调节一或多个Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的活性的化合物的使用是透过Ibrahim等人被描述于美国专利申请公开第2012/0165329号，并通过引用将其包括在内。这些化合物包含(6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺、(5-氟代-2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-y]-胺，以及(5-氟代-6-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-[5-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基)-嘧啶-2-基]-胺。抑制Trk激酶的化合物，特别是TrkA，其透过Wu等人被描述于美国专利申请公开第2011/0301133号，并通过引用将其包括在内。

河莫昔芬的使用透过Ahmad等人被描述于美国专利申请公开第2012/0164075号，并通过引用将其包括在内。

一mTOR抑制剂的使用透过Burke等人被描述于美国专利申请公开第2012/0129881号，并通过引用将其包括在内。合适的mTOR抑制剂包含但不限于40-O-(2-羟乙基)雷帕霉素。这些mTOR抑制剂可以与Raf激酶抑制剂一起使用，正如透过Lane于美国专利申请公开第2011/0301184号中所描述的，并通过引用将其包括在内。Raf激酶抑制剂也透过Ibrahim等人被描述于美国专利申请公开第2010/0286178号，并通过引用将其包括在内；这些化合物包含但不限于丙烷-1-磺酸{2,4-二氟代-3-[5-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-苯基}-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-酰胺、丙烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2-氟代-苯基]-酰胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-2,5-二氟代-苯磺酰胺、N-[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-3-氟代-苯磺酰胺、吡咯烷-1-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-酰胺，以及N,N-二甲胺基-磺酸[3-(5-氰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基)-2,4-二氟代-苯基]-酰胺。在恶性肿瘤细胞中，这些mTOR抑制剂还可以与提升pAkt水平的化合物一起使用，正如透过Bhagwat等人于美国专利申请公开第2009/0274698号中所描述的，并通过引用将其包括在内。许多提升pAkt水平的化合物被描述，包含化学治疗试剂、雷帕霉素的类似物及其他药剂。mTOR抑制剂的使用也透过Jin等人被描述于美国专利第8,268,819号，通过引用将其包括；这些mTOR抑制剂是六氢蝶呤化合物(hexahydrooxazinopterinecompounds)。

一Mnk1a激酶、Mnk1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂的使用透过Austen等人被描述于美国专利申请公开第2012/0128686号，并通过引用将其包括在内。这些化何物包含噻咔嘧啶。另外的这些激酶的一个或多个的噻吩并嘧啶抑制剂透过Heckel等人被描述于美国专利申请公开第2011/0212103号，且透过Lehmann-Lintz等人被描述于美国专利申请公开第2011/0212102号，这两者皆通过引用将其包括在内。

一M2型丙酮酸激酶的调节剂的使用透过Salituro等人被描述于美国专利申请公开第2012/0122885号，并通过引用将其包括在内。合适的M2型丙酮酸激酶的调节剂包含但不限于1-(3-氯基-5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-N-(3,5-二甲苯基)-1H-咪唑-5-磺胺、1-(3-氯基-5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-N-(5-甲氧苯基)-1H-咪唑-5-磺胺，以及N-(4-甲氧苯基)-1-(5-(三氟代甲基)吡啶-2-基)-H-咪唑-5-磺胺。

一磷酸肌醇3激酶的调节剂的使用透过Ren等人被描述于美国专利申请公开第2012/0122838号，并通过引用将其包括在内。所述磷酸肌醇3激酶的抑制剂也透过Lamb等人被描述于美国专利申请公开第2010/0209420号，并通过引用将其包括在内，且也透过Buhr等人被描述于美国专利申请公开第2009/0209340号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含吡啶并嘧啶酮类。所述磷酸肌醇3激酶的抑制剂也透过Blaquiere等人被描述于美国专利第8,242,104号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含氧氮杂卓。所述磷酸肌醇3激酶的抑制剂也透过Ren等人被描述于美国专利第8,193,182号；这些抑制剂包含异喹啉-1(2H)-酮类。所述磷酸肌醇3激酶的抑制剂也透过Do等人被描述于美国专利第7,928,428号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含苯并呱喃及苯并恶庚英(benzoxepines)。

一半胱胺酸蛋白酶抑制剂的使用透过Cao等人被描述于美国专利申请公开第2012/0114765号，并通过引用将其包括在内。合适的半胱胺酸蛋白酶抑制剂包含但不限于1-[5-(2,4-二氯苯基磺酰基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮、1-[5-(2,4-二氟代苯基磺酰基)-4-硝基-2-噻吩基]乙酮，以及1-{4-硝基-5-[2-(三氟代甲基)苯基磺酰基]-2-噻吩基}乙酮。

苯乙双胍的使用透过Thompson等人被描述于美国专利申请公开第2012/0114676号，并通过引用将其包括在内。

辛得比斯基病毒载体的使用透过Meruelo等人被描述于美国专利申请公开第2011/0318430号，并通过引用将其包括在内。这些载体能够结合至表现高亲和性层粘蛋白受体的较高水平的实质肿瘤。

扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽的使用透过Condon等人被描述于美国专利申请公开第2011/0305777号，并通过引用将其包括在内。

核转送调节剂的使用，特别是Crm1的抑制剂，其透过Shacham等人被描述于美国专利申请公开第2011/0275607号，并通过引用将其包括在内。这些Crm1的抑制剂包含但不限于(Z)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸乙基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸异丙酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸异丙酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸t-丁基酯、(Z)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酸t-丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-苯基-丙烯酰胺、(E)-N-(2-氯苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酰胺、(4-{(E)-3-[3-(3-氯苯基)[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酰胺基}-苯基-)-胺甲酸t-丁基酯、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-(4-甲氧苯基)-丙烯酰胺、(E)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-N-甲基-N-苯基-丙烯酰胺，以及(E)-N-(4-胺苯基)-3-[3-(3-氯苯基)-[1,2,4]-三唑-1-基]-丙烯酰胺。

酪氨酸激酶抑制剂的使用透过Zhang等人被描述于美国专利申请公开第2011/0206661号，其被指向于酪氨酸激酶的三甲氧苯基抑制剂，且被描述于美国专利申请公开第2011/0195066号，其被指向于酪氨酸激酶的喹啉抑制剂，这两者皆通过引用将其包括在内。酪氨酸激酶抑制剂的使用也透过Zhang等人被描述于美国专利申请公开第2011/053968号，并通过引用将其包括在内，其被指向于酪氨酸激酶的胺吡啶抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的使用也被描述于美国专利申请公开第2010/0291025号，并通过引用将其包括在内，其被指向于酪氨酸激酶的吲唑抑制剂。酪氨酸激酶抑制剂的使用也透过Ren等人被描述于美国专利申请公开第2010/0190749号，并通过引用将其包括在内；这些酪氨酸激酶抑制剂是苯并恶唑化合物；这个种类的化合物还可以抑制mTOR及脂肪激酶(如磷酸肌醇3激酶的调节剂)。酪氨酸激酶抑制剂的使用也透过Lajeunesse等人被描述于美国专利第8,242,270号，并通过引用将其包括在内；这些酪氨酸激酶抑制剂为2-胺基噻唑-5-芳香羧酰胺类。

一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂的使用透过RamirezdeMolina等人被描述于美国专利申请公开第2011/0256241号，并通过引用将其包括在内。

抗CS1抗体的使用透过Afar被描述于美国专利申请公开第2011/0165154号，并通过引用将其包括在内。

蛋白激酶CK2抑制剂的使用透过Haddach等人被描述于美国专利申请公开第2011/0152240号，并通过引用将其包括在内。这些蛋白激酶CK2抑制剂包含吡唑并嘧啶。另外的蛋白激酶CK2抑制剂，包含三环化合物，其透过Haddach等人被描述于美国专利申请公开第2011/0071136号，并通过引用将其包括在内；这些蛋白激酶CK2抑制剂还可以抑制Pim激酶或其他激酶。另外的蛋白激酶CK2抑制剂，包含杂环取代的内酰胺，其也透过Haddach等人被描述于美国专利申请公开第2011/0071115号，并通过引用将其包括在内；这些蛋白激酶CK2抑制剂还可以抑制Pim激酶或其他激酶。

抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体的使用透过Nam等人被描述于美国专利申请公开第2011/0110936号，并通过引用将其包括在内。

组蛋白去乙酰酶抑制剂的使用透过Thaler等人被描述于美国专利申请公开第2011/0105474号，并通过引用将其包括在内。这些组蛋白去乙酰酶抑制剂包含但不限于(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[(E)-3-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-3-[3-((E)-3-[1,4’]二呱啶基-1’-基-3-氧基-丙烯基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{3-[(E)-3-氧基-3-(顺-3,4,5-三甲基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-3-{3-[(E)-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮-双环[2.2.1]庚-2-基)-3-氧基-丙烯基]-苯基}-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-3-[4-((E)-3-[1,4’]二呱啶基-1’-基-3-氧基-丙烯基)-苯基]-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-(顺-3,4,5-三甲基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{4-[(E)-3-氧基-3-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮-双环[2.2.1]庚-2-基)-丙烯基]-苯基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{5-[(E)-3-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺、(E)-N-羟基-3-{6-[(E)-3-(4-甲基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(3-氯基-苯基)-呱嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺、(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苄酰基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羟基-丙烯酰胺氢氯化物、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(2-氯基-苯基)-呱嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺氢氯化物、(E)-N-羟基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-苯基-呱啶-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺氢氯化物、(E)-N-羟基-3-{6-[(E)-3-氧基-3-(4-嘧啶-2-基-呱嗪-1-基)-丙烯基]-吡啶-2-基}-丙烯酰胺氢氯化物、(E)-3-(6-{(E)-3-[4-(4-氯基-苯基)-呱嗪-1-基]-3-氧基-丙烯基}-吡啶-2-基)-N-羟基-丙烯酰胺氢氯化物，以及(E)-3-{6-[(E)-3-(4-苄基-呱嗪-1-基)-3-氧基-丙烯基]-吡啶-2-基}-N-羟基-丙烯酰胺氢氯化物。另外的组蛋白去乙酰酶抑制剂，包含螺环衍生物，其透过Varasi等人被描述于美国专利申请公开第2011/039840号，并通过引用将其包括在内。组蛋白去乙酰酶抑制剂的前驱物透过Miller等人被描述于美国专利第8,227,636号，并通过引用将其包括在内。组蛋白去乙酰酶抑制剂透过Kozikowski等人被描述于美国专利第8,222,451号，并通过引用将其包括在内。组蛋白去乙酰酶抑制剂，包含双取代的苯胺化合物，其也透过Heidebrecht等人被描述于美国专利第8,119,685号，并通过引用将其包括在内。组蛋白去乙酰酶抑制剂，包含芳基稠合的螺环化合物，其也透过Hamblett等人被描述于美国专利第8,119,852号，并通过引用将其包括在内。

大麻素的使用透过VelascoDiez等人被公开于美国专利申请公开第2011/0086113号，并通过引用将其包括在内。合适的大麻素包含但不限于四氢大麻酚及大麻二酚。

升糖素类似胜肽(GLP-1)受体促效剂的使用透过Karasik等人被描述于美国专利申请公开第2011/0046071号，并通过引用将其包括在内。一适当的GLP-1受体促效剂是艾塞那肽(exendin-4)。

抗凋亡蛋白Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂的使用透过Martin等人被描述于美国专利申请公开第2011/0021440号，并通过引用将其包括在内。

Stat3途径抑制剂的使用透过Li等人被描述于美国专利申请公开第2010/0310503号，并通过引用将其包括在内。这些Stat3途径抑制剂包含但不限于2-(1-羟乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙酰基-7-氯基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙酰基-7-氟代-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙酰值萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，以及2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。

polo样激酶(Plk1)的抑制剂的使用透过Stengel等人被描述于美国专利申请公开第2010/0278833号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂包含但不限于噻吩-咪唑并吡啶，所述噻吩-咪唑并吡啶包含5-(6-氯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺、5-(1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺、5-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3-基)-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺、1-(5-胺甲酰基-4-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酰胺、1-(5-胺甲酰基-4-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}-2-噻吩基)-N-(2-吗啉-4-基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-羧酰胺、5-{6-[二乙胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺、5-{6-[(环丙基胺基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺、5-{6-[(4-甲基呱嗪-1-基)甲基]-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基}-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺，以及5-[6-(羟甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基]-3-{[2-(三氟代甲基)苄基]氧基}噻吩-2-羧酰胺，但本发明并不局限于此。

GBPAR1活化剂的使用透过Arista等人被描述于美国专利申请公开第2010/0261758号，并通过引用将其包括在内。这些GBPAR1活化剂包含但不限于杂环酰胺。这些化合物包含但不限于N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-萘-2-基甲基-异烟碱酰胺、(3,5-二氯苯基)-N-(2-甲氧基苄基)-3-甲基-异烟碱酰胺、3-甲基-N-苯基-N-吡啶-3-基甲基-异烟碱酰胺、N-萘-2-基甲基-1-氧基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-(3,5-二氯苯基)-3-甲基-N-(2-三氟代甲氧基苄基)-异烟碱酰胺、4-甲基-恶唑-5-羧酸芐基-苯基胺、N-苄基-N-苯基异烟碱酰胺、N-苄基-N-p-甲苯基异烟碱酰胺、N-苄基-2-氟代-N-苯基异烟碱酰胺、N-苄基-3,5-二氯-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-2-氯基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-2-氯基-6-甲基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-3-甲基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-3-氯基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-2,5-二氯-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-2-甲基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-2-氰基-N-苯基-异烟碱酰胺、N-苄基-N-苯乙基-异烟碱酰胺、N-苄基-N-(2-氟代甲氧基-苯基)-异烟碱酰胺，以及N-苄基-N-(4-氯苯基)-异烟碱酰胺。另外的GBPAR1活化剂透过Arista被描述于美国专利申请公开第2010/0048579号，并通过引用将其包括在内，包含哒嗪、吡啶及吡喃衍生物。

丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的调节剂的使用透过Chua等人被描述于美国专利申请公开第2009/0105233号，且透过Drygin等人被描述于美国专利申请公开第2010/0173013号，这两者皆通过引用将其包括在内。

紫杉烷的使用透过Singh等人被描述于美国专利申请公开第2010/0166872号，并通过引用将其包括在内。

二氢叶酸还原酶的抑制剂的使用透过Gant等人被描述于美国专利申请公开第2010/0150896号，并通过引用将其包括在内。这些二氢叶酸还原酶的抑制剂包含但不限于二胺基喹唑啉类。

芳香酶的抑制剂的使用透过Gant等人被描述于美国专利申请公开第2010/0111901号，并通过引用将其包括在内。这些芳香酶的抑制剂包含但不限于三唑类。

苯并咪唑基抗癌剂的使用透过Goh等人被描述于美国专利申请公开第2010/0098691号，并通过引用将其包括在内。

O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂的使用透过Liu等人被描述于美国专利申请第2010/0093647号，并通过引用将其包括在内。合适的MGMT抑制剂包含但不限于O⁶-苄基鸟嘌呤、O⁶-2-氟代吡啶基甲基鸟嘌呤、O⁶-3-碘苄基鸟嘌呤、O⁶-4-溴基苯基鸟嘌呤、O⁶-5-碘基苯基鸟嘌呤O⁶-苄基-8-氧代鸟嘌呤、O⁶-(p-氯苄基)鸟嘌呤、O⁶-(p-甲基苄基)鸟嘌呤、O⁶-(p-溴苄基)鸟嘌呤、O⁶-(p-异丙基苄基)鸟嘌呤、O⁶-(3,5-二甲基苄基)鸟嘌呤、O⁶-(p-n-丁基苄基)鸟嘌呤、O⁶-(p-氢氧甲基苄基)鸟嘌呤、O⁶-苄基次黄嘌呤、N²-乙酰基-O⁶-苄基鸟嘌呤、N2-乙酰基-O⁶-苄基-8-氧基-鸟嘌呤、2-胺基-6-(p-甲基-苄基-硫基)嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-[(乙氧基羰基)甲基]嘌呤、2-胺基-6-(苄氧基)-9-(新戊酰氧基甲基)嘌呤、2-胺基-6-(苄基-硫基)嘌呤、O⁶-苄基-7,8-二氢-8-氧代鸟嘌呤、2,4,5-三胺基-6-苄氧基嘧啶、O⁶-苄基-9-[(3-氧基-5α-雄甾烷-17β-基氧基羰基甲基]鸟嘌呤、O⁶-苄基-9-[(3-氧基-4-雄固烯-17β-基氧基羰基)甲基(鸟嘌呤、8-胺基-O⁶-苄基鸟嘌呤(8-胺基-BG)、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-亚硝基嘧啶、2,4-二胺基-6-苄氧基-5-硝基嘧啶，以及2-胺基-4-苄氧基-5-硝基嘧啶。

CCR9抑制剂的使用透过Lehr等人被描述于美国专利申请公开第2010/0075963号，并通过引用将其包括在内。这些CCR9抑制剂包含但不限于苄基磺酰基吲哚。

酸性鞘磷脂酶抑制剂的使用透过Baumann等人被描述于美国专利申请公开第2010/0022482号，并通过引用将其包括在内。通常，这些化合物为联苯衍生物。

拟胜肽大环类的使用透过Nash等人被描述于美国专利申请公开第2009/0275519号，并通过引用将其包括在内。

胆烷酸胺化物的使用透过Schreiner等人被描述于美国专利申请公开第2009/0258847号，并通过引用将其包括在内。这些胆烷酸胺化物包含但不限于取代的4-(3-羟基-10,13-羟甲基-十六氢-环戊(a)-菲-17-基)戊酸酰胺。

取代的氧氮磷环类的使用被描述于美国专利申请公开第2009/0202540号，并通过引用将其包括在内。

抗TWEAK受体抗体的使用透过Culp被描述于美国专利申请公开第2009/0074762号，并通过引用将其包括在内。所述TWEAK受体为所述肿瘤坏死因子受体超级家族的成员，且在许多实质肿瘤中，表现于癌细胞的表面上。

ErbB3结合蛋白的使用透过Zhang等人被描述于美国专利申请公开第2008/0269133号，并通过引用将其包括在内。

一谷胱甘肽S-转移酶活化(GST-活化)抗肿瘤化合物的使用透过Brown等人被描述于美国专利申请公开第2008/0166428号，并通过引用将其包括在内。一优选的GST活化抗肿瘤化合物为坎佛司福酰胺(canfosfamide)。

取代的磷二酰胺化物的使用透过Ma等人被描述于美国专利申请公开第2008/0125398号，并通过引用将其包括在内，其描述2-{2-(取代胺基)乙基磺酰基}乙基N,N,N’,N’-四次(2-氯乙基)-磷二酰胺，且透过Lui等人被描述于美国专利申请公开第2008/0125397号，并通过引用将其包括在内，其描述2-({2-氧基-2-[(吡啶-3-基甲基)胺基]乙基}磺酰基)乙基N,N,N’,N’-四次(2-氯乙基)磷二酰胺。取代的磷二酰胺化物的使用也透过Allen等人被描述于美国专利申请公开第2008/0039429号，并通过引用将其包括在内，其描述磺酰基乙基磷二酰胺及硫乙基磷二酰胺。

MEKK蛋白激酶的抑制剂的使用透过Sikorski等人被描述于美国专利申请公开第2006/0100226号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂包含但不限于2-硫代嘧啶酮，例如2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺酰基]-4-(3-甲氧基-苯基)-6-氧基-1,6-二氢-嘧啶-5-羰腈、2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺酰基]-4-(3,4-二甲氧基-苯基)-6-氧基-1,6-二氢-嘧啶-5-羰腈，以及2-[3-(3,4-二氯-苄基胺基)-苄基磺酰基-4-(4-甲氧基-3-噻吩-2-基-苯基)-6-氧基-1,6-二氢-嘧啶-5-羰腈。

COX-2抑制剂的使用透过Masferrer等人被描述于美国专利申请公开第2004/0072889号，并通过引用将其包括在内。合适的COX-2抑制剂包含但不限于塞来昔布、帕瑞考昔、德拉昔布、罗非考昔、依托考昔、伐地昔布及美洛西卡。

甲氰咪胍及N-乙酰半胱胺酸的使用透过Weidner被描述于美国专利申请公开第2003/0158118号，并通过引用将其包括在内。还可以使用甲氰咪胍或N-乙酰半胱胺酸的衍生物。

一抗IL-6受体抗体的使用透过Nakamura等人被描述于美国专利申请公开第2002/0131967号，并通过引用将其包括在内。所述抗体可以是一拟人化抗体。

一抗氧化剂的使用透过Chinery等人被描述于美国专利申请公开第2001/0049349号，并通过引用将其包括在内。合适的抗氧化剂包含但不限于吡咯烷二硫代胺基甲酸、普布可(4,4’-(异丙基亚基二硫基)双(2,6-二-t-丁基苯酚)、维生素C、维生素E及6-羟基-2,5,7,8-四甲基口克唍-2-羧酸。

一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂的使用透过Sun等人被描述于美国专利第8,269,017号，并通过引用将其包括在内。合适的微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂包含但不限于2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)乙酰胺盐酸盐、2-胺基-3-羟基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)异恶唑-4-基)-苯基)丙酰胺氢氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)异恶唑-4-基)-苯基)丙酰胺、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)-4-(甲硫基)丁酰胺氢氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)丁酰胺、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)-3-苯基丙酰胺氢氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)-4-甲基戊酰胺氢氯化物、2-胺基-N-(2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-异恶唑-4-基)-苯基)-3-(4-甲氧苯基)丙酰胺氢氯化物、1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧基-苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-2-甲基-丙基-氯化铵、1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-2-甲基-丁基-氯化铵、2-羟基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-丙基-氯化铵、2-(4-羟基-苯基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵、C-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-C-苯基-甲基-氯化铵、2-(1H-吲哚-2-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵、2-苯并呋喃-2-基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵、2-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵、3-羧基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-丙基-氯化铵、3-胺甲酰基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-丙基-氯化铵、2-胺甲酰基-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵，以及2-(3H-咪唑-4-基)-1-{2-甲氧基-5-[5-(3,4,5-三甲氧苯基)-异恶唑-4-基]-苯基胺甲酰基}-乙基-氯化铵。

哒嗪酮PARP抑制剂的使用透过Branca等人被描述于美国专利第8,268,827号，并通过引用将其包括在内。哒嗪酮PARP抑制剂包含但不限于6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基呱嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐、6-{3-[(4-环己基-3-氧代呱嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐、6-{3-[(4-环戊基-3-氧代呱嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮、6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基呱嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基哒嗪-3(2H)-酮氢氯化物、4-乙基-6-{4-氟代-3-[(3-氧基-4-苯基呱嗪-1-基)羰基]苄基}哒嗪-3(2H)-酮三氟代醋酸盐、6-{3-[(4-环己基-3-氧代呱嗪-1-基)羰基]-4-氟代苄基}-4-乙基哒嗪-3(2H)-酮三氟代醋酸盐、3-{4-氟代-3-[(4-甲基-3-氧代呱嗪-1-基)羰基]苄基}-4,5-二甲基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐、3-(4-氟代-3-{[4-(4-氟代苄基)-3-氧代呱嗪-1-基]羰基}苄基)-4,5-二甲基-6-氧基-1,6-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐、6-(3-{[4-(2-氯苯基)-3-氧代呱嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐、6-(3-{[4-(3-氯基-4-氟代苯基)-3-氧代呱嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐，以及6-(3-{[4-(3,4-二氟代苯基)-3-氧代呱嗪-1-基]羰基}-4-氟代苄基)-4,5-二甲基-3-氧基-2,3-二氢哒嗪-1-正离子三氟代醋酸盐。其他PARP抑制剂透过Moore等人被描述于美国专利第8,143,447号，并通过引用将其包括在内；这些化合物包含硝基苯甲酰胺衍生物。

极光蛋白激酶抑制剂的使用透过Mortimore等人被描述于美国专利第8,268,811号，并通过引用将其包括在内。所述极光蛋白激酶抑制剂包含但不限于噻唑类及吡唑类。极光蛋白激酶抑制剂的使用也透过Binch等人被描述于美国专利第8,129,399号，并通过引用将其包括在内；这些极光蛋白激酶抑制剂包含但不限于胺吡啶。

结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽(PSMA)的使用透过Denmeade等人被描述于美国专利第8,258,256号，并通过引用将其包括在内。

CD19结合剂的使用透过McDonagh等人被描述于美国专利第8,242,252号，并通过引用将其包括在内。这些CD19结合剂包含但不限于抗CD19抗体。

苯重氮基盐的使用透过Glick被描述于美国专利第8,242,109号，并通过引用将其包括在内。

类铎受体(TLR)促效剂的使用透过Howbert等人被描述于美国专利第8,242,106号，并通过引用将其包括在内。合适的TLR促效剂包含但不限于(1E,4E)-2-胺基-N,N-二丙基-8-(4-(吡咯烷-1-羰基)苯基)-3H-苯并[b]氮呯-4-羧酰胺。

架桥的双环磺酰胺的使用透过Lewis等人被描述于美国专利第8,242,103号，并通过引用将其包括在内。

表皮生长因子受体(EGFR)激酶的抑制剂的使用透过Kuriyan等人被描述于美国专利第8,242,080号，并通过引用将其包括在内。

具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核糖核酸的使用透过Roiz等人被描述于美国专利第8,236,543号，并通过引用将其包括在内。

萜烯苯酸或其类似物的使用透过Lee等人被描述于美国专利第8,232,318号，并通过引用将其包括在内。

一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂的使用透过Shipps等人被描述于美国专利第8,227,605号；这些抑制剂包含但不限于2-胺基噻唑-4-羧酰胺。一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂的使用也透过Mallams等人被描述于美国专利第7,700,773号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含但不限于吡唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-c]嘧啶及2H-吲唑化合物的4-氰基、4-胺基及4-胺甲基衍生物，以及咪唑并[1,2-a]吡啶及咪唑并[1,5-a]吡嗪化合物的5-氰基、5-胺基及5-胺甲基衍生物。

一p53及MDM2之间交互作用的抑制剂的使用透过Wang等人被描述于美国专利第8,222,288号，并通过引用将其包括在内。所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂的使用透过Dinsmore等人被描述于美国专利第8,222,269号，并通过引用将其包括在内。这些所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂包含但不限于5H-苯并[4,5]环七[1,2-b]吡啶衍生物。所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂也透过Jewell等人被描述于美国专利第8,207,186号，并通过引用将其包括在内。这些化合物包含但不限于苯并环七吡啶，包含5H-苯并[4,5]环七[1,2-b]吡啶衍生物。

拉戈唑或拉戈唑类似物的使用透过Williams等人被描述于美国专利第8,217,076号，并通过引用将其包括在内。

所述蛋白激酶AKT的抑制剂的使用透过Furuyama等人被描述于美国专利第8,207,169号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含但不限于三唑吡啶并吡啶类，包含取代的1,2,4三唑[4’,3’:1,6]吡啶并[2,3-b]吡嗪。

2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷的使用透过Cheng被描述于美国专利第8,207,143号，并通过引用将其包括在内。

调节HSP90活性的化合物的使用透过Ying等人被描述于美国专利第8,188,075号，并通过引用将其包括在内。这些化合物包含但不限于取代的三唑类，包含3-(2-羟苯基)-4-(萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基)-萘-1-基]-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-(2-甲基-4-溴基苯基)-5-硫醇三唑、3-(3,4-二羟苯基)-4-(6-甲氧基-萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(3,4-二羟苯基)-4-(6-乙氧基-萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(3,4-二羟苯基)-4-(6-丙氧基-萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟基-5-乙基-苯基)-4-(5-甲氧基-萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(3,4-二羟苯基)-4-(6-异丙氧基-萘-1-基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-(2,6-二乙基苯基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-(2-甲基-6-乙基苯基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-(2,6-二异丙基苯基)-5-硫醇三唑、3-(2,4-二羟苯基)-4-(1-乙基-吲哚-4-基)-5-硫醇三唑，以及3-(2,4-二羟苯基)-4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二恶英-5-基)-5-硫醇三唑。

JAK激酶或PDK激酶的抑制剂的使用透过Guerin等人被描述于美国专利第8,183,245号，并通过引用将其包括在内。所述JAK激酶包含JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。这些种类激酶的合适的抑制剂包含但不限于5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(6-呱嗪-1-基吡嗪-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[6-(呱啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-[6-(环己氧基)吡嗪-2-基]-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、N-甲基-6-[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基]-N-呱啶-4-基吡嗪-2-胺、3-[6-(呱啶-4-基氧基)吡嗪-2-基]-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、3-{6-[(3R)-呱啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，以及3-{6-[(3S)-呱啶-3-基氧基]吡嗪-2-基}-5-(1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。

第四型磷酸二酯酶(phosphodiesterasetypeIV,PDE4)的抑制剂的使用透过Muller等人被描述于美国专利第8,158,672号，并通过引用将其包括在内。所述PDE4的抑制剂包含氟代烷氧基取代的1,3-二氢异吲哚基化合物。

c-Met原致癌基因受体酪氨酸激酶的抑制剂的使用透过Zhuo等人被描述于美国专利第8,143,251号，通过引用将其包括。这些抑制剂包含但不限于三唑三嗪，包含[1,2,4]三唑[4,3-b][1,2,4]三嗪。C-Met原致癌基因受体酪氨酸激酶的抑制剂也透过Cui等人被描述于美国专利第8,106,197号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含胺基杂芳基化合物。

吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂的使用透过Combs等人被描述于美国专利第8,088,803号，并通过引用将其包括在内；这些抑制剂包含但不限于1,2,5-恶二唑衍生物。

抑制ATDC(TRIM29)表现的药剂的使用透过Simeone等人被描述于美国专利第8,088,749号，并通过引用将其包括在内。

核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂的使用透过Hamilton等人被描述于美国专利第8,084,471号，并通过引用将其包括在内。

XIAP家族蛋白的拮抗物的使用透过Chen等人被描述于美国专利第7,910,621号，并通过引用将其包括在内。这些拮抗物包含但不限于恩贝酸。

肿瘤靶向超抗原的使用透过Hedlund等人被描述于美国专利第7,763,253号，并通过引用将其包括在内。

Pim激酶的抑制剂的使用透过Bearss等人被描述于美国专利第7,750,007号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂包含但不限于咪唑并[1,2-b]哒嗪及吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物。

CHK1或CHK2激酶的抑制剂的使用透过Tepe被描述于美国专利第7,732,436号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂包含但不限于吲哚氮呯及其酸胺盐。

血管生成素蛋白4的抑制剂的使用透过Gerber等人被描述于美国专利第7,740,846号，并通过引用将其包括在内。这些抑制剂包含但不限于抗体，包含单株抗体。

Smo的抑制剂的使用透过Balkovec等人被描述于美国专利第7,691,997号，通过引用将其包括。Smo(Smoothened)是一通过刺猬蛋白信号传递的媒介物。适当的抑制剂包含但不限于5-(1,1-二氟代乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-恶二唑、5-(3,3-二氟代环丁基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-恶二唑、5-(1-氟代-1-甲基乙基)-3-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,2,4-恶二唑、2-(1,1-二氟代乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-恶二唑、2-(3,3-二氟代环丁基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-恶二唑，以及2-(1-氟代-1-甲基乙基)-5-(4-{4-甲基-5-[2-(三氟代甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}双环[2.2.2]辛-1-基)-1,3,4-恶二唑。

烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物的使用透过Cooke等人被公开于美国专利第7,652,038号，并通过引用将其包括在内。烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物包含但不限于梅坎米胺(mecamylamine)、六羟季铵(hexamethonium)、二氢-β-刺桐啶、d-筒箭毒碱(d-tubocurarine)、潘必啶(pempidine)、氯化异桑大明(chlorisondamine)、刺桐定碱(erysodine)、樟脑磺酸屈美沙芬(trimethaphancamsylate)、血安定(pentolinium)、雨伞节蛇毒(bungarotoxin)、琥珀胆碱、四乙基铵、咪噻吩(trimethaphan)、氯化异桑大明及曲美替定(trimethidinium)。

法呢基蛋白转移酶抑制剂的使用透过Zhu等人被描述于美国专利第7,557,107号，并通过引用将其包括在内。

腺苷A3受体拮抗物的使用透过Leung等人被描述于美国专利第6,326,390号，并通过引用将其包括在内。

布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶(BTK)抑制剂的使用透过Dewdney等人被描述于美国专利第8,324,211号，并通过引用将其包括在内，包含6-苯基-咪唑并[1,2-a]吡啶及6-苯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪衍生物；透过Dewdney等人被描述于美国专利第8,318,719号，并通过引用将其包括在内，包含5-苯基-1H-吡啶-2-酮、6-苯基-2H-哒嗪-3-酮及5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物；透过Berthel等人被描述于美国专利第8,299,077号，并通过引用将其包括在内，包含5-苯基-1H-吡啶-2-酮、6-苯基-2H-哒嗪-3-酮及5-苯基-1H-吡嗪-2-酮衍生物；以及透过Honigberg等人被描述于美国专利第8,236,812号，并通过引用将其包括在内。BTK是一非受体酪氨酸激酶的Tec家族的成员，且是一所有造血细胞类型中所表现的关键信号酵素(除了T淋巴细胞及自然杀伤细胞以外)。在连接细胞表面B细胞受体(BCR)刺激器到下游细胞内反应的B细胞信号途径中，BTK起着至关重要的作用。BTK是B细胞发展、活化、信号、存活的一关键调节。此外，BTK在许多其他造血细胞信号途径(例如，巨噬细胞中的Toll样受体(Tolllikereceptor,TLR)及细胞激素受体媒介TNF-α生成、肥大细胞中的IgE受体信号、B系淋巴样细胞中的Fas/APO-1细胞凋亡信号的抑制，以及胶原受激的血小板聚集)中发挥作用。BTK包含一结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸酯(PIP3)的普列克底物蛋白同源结构域(Pleckstrinhomologydomain,PH结构域)。PIP3结合剂诱发BTK至磷酸化磷脂酶C，其依次引起两个第二信使(secondmessenger)、肌醇磷酸盐及甘油二酯的生长，其在B细胞信号期间扮演调节下游蛋白的活性。BTK的活性和功能被描述于Y.-C.Ma和X.-Y.Huang，“用于Gqα的结合位置在其效应器布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶上的识别”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA95:12197-12201(1998)；以及被描述于T.Yasuda等人，“Cbl-b正面调控B细胞中磷脂酶C-γ2的Btk媒介的活性”，J.Exp.Med.196:51-63(2002)，这两者皆通过引用将其包括在内。BTK已被证明与GNAQ、PLGC2、蛋白激酶D1、B细胞连接体、SH3BP5、小窝蛋白1(caveolin1)、ARID3A及GTF2I进行交互。由于其在B细胞成熟及信号中的作用，BTK最近已经被评为在以B细胞异常调控为特征的恶性肿瘤(包含套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤及多发性骨髓瘤)中一用于治疗的目标。一BTK抑制剂是依鲁替尼(ibrutinib)(1-[(3R)-3-[4-胺基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]呱啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)。其他BTK抑制剂包含但不限于GDC-0834(N-[3-[6-[[4-[(2S)-1,4-二甲基-3-氧基-2-呱嗪基]苯基]胺基]-4,5-二氢-4-甲基-5-氧基-2-吡嗪基]-2-甲苯基]-4,5,6,7-四氢-denzo[b]噻吩-2-甲酰胺)、AVL-292(N-[3-[[5-氟代-2-[[4-(2-甲氧基乙氧基)苯基]胺基]-4-嘧啶基]胺基]苯基]-2-丙烯酰胺)、CNX-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺基苯基)胺基)-5-氟代嘧啶-2-基)胺基)苯氧基)-N-甲基吡啶甲酰胺)、CGI-560(4-(叔-丁基)-N-(3-(8-(苯胺基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺)、CGI-1746(N-[3-[4,5-二氢-4-甲基-6-[[4-(4-吗啉基羰基)苯基]胺基]-5-氧基-2-吡嗪基]-2-甲苯基]-4-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酰胺)、HM-71224、ONO-4059RN-486(6-环丙基-8-氟代-2-(2-羟甲基)-3-(1-甲基-5-((5-(4-甲基呱嗪-1-基)吡啶-2-基)胺基-6-氧基-1,6-二氢吡啶-3-基)苯基)异喹啉-1(2H)-酮)及LFM-A13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-N-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)。BTK抑制剂被描述于A.Akinleye等人，“临床发展中的依鲁替尼及新颖BTK抑制剂”，J.Hematol.Oncol.6:59(2013)；被描述于R.W.Hendricks等人，“B细胞恶性肿瘤中的靶向布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶”，NatureRev.Cancer14:219-232(2014)；以及被描述于O.J.D’Cruz及F.M.Uckun，“目前开发中的新颖布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂”，Onco.TargetsTher.6:161-176(2013)，所有的这些皆通过引用将其包括在内，其他的BTK抑制剂透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,658,653号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,563,563号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,552,010号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,501,751号；透过Chen等人被公开于美国专利第8,501,724号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,497,277号；透过Honigberg等人被公开于美国专利第8,476,284号；透过Chen等人被公开于美国专利申请公开第2014/0080844号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2014/0079690号；透过Honigberg等人被公开于美国专利申请公开第2014/0039186号；透过Smyth等人被公开于美国专利申请公开第2013/0338172号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0310402号；透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0273030号；以及透过Buggy等人被公开于美国专利申请公开第2013/0195852号，所有的这些皆通过引用将其包括在内。

FLT-3抑制剂透过Chimmanamada等人被描述于美国专利第8,329,726号，并通过引用将其包括在内。FLT-3也被称为CD135且是一属于受体酪氨酸激酶类别III的细胞激素受体。它被表现于许多造血前驱细胞的表面上。在急性骨髓细胞性白血病(AML)中FLT-3经常突变，即使没有可检测出的突变，FLT-3可以在AML病患中过度表现。

用于癌症疗法的生物制剂(除了癌症疫苗)包含但不限于干扰素、白介素、G-CSF、GM-CSF、红细胞生成素、白介素11、单株抗体、基因治疗试剂、卡介苗(bacillusCalmette-Guerin)及左旋咪唑。

抗恶心治疗试剂包含但不限于昂丹司琼(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、异丙嗪(promethazine)、赛克利嗪(cyclizine)、东莨菪碱(hyoscine)、屈大麻酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、梅迪辛(medizine)、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、雷莫司琼(ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、哈泊度、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、贝皮质醇、地塞米松、劳拉西泮(lorazepam)及硫乙拉嗪(thiethylperazine)。

环磷酰胺是一恶唑菲林(oxazophorine)组的基于氮芥的烷化剂，且烷基化鸟嘌呤的N⁷氮。它是一在体内转换成其活性代谢物磷酰胺氮芥的前驱物。

阿霉素是一蒽环类抗生素，其作为一DNA崁入剂。

长春新碱(vincristine)是一从长春花(Catharanthusroseus)的长春花生物碱，其是一借助它的结合至微管蛋白二聚体中的活性的有丝分裂抑制剂，从而抑制微管结构的组装。长春新碱(例如Marquibo^TM)的脂质体制剂已经被使用。其他长春花生物碱类(例如长春花碱及长春瑞滨(vinorelbine))于本领域中为已知的。

普赖松(prednisone)是在体内转换成其活性形式的糖皮质激素类固醇前驱物，泼尼松龙(prednisolone)。普赖松(prednisone)还可以使用在一延迟释放制剂中。

博来霉素是一轮枝链霉菌(Streptomycesverticillus)所产生的糖肽类抗生素，且通过DNA股断裂的诱发来运作。

达喀尔巴嗪(dacarbazine)是一在体内活化的抗肿瘤烷化剂。

盐酸苯达莫司汀是一在DNA中引发链内交联及链间交联的氮芥烷化剂。

阿仑单抗是一结合至CD52(一存在于成熟淋巴细胞表面上的蛋白)的人源化单株抗体。

奥法木单抗是一结合至CD20且抑制早期B淋巴细胞活化的人源单株抗体。它结合到B细胞上的CD20蛋白的大循环及小循环两者。

奥奴珠单抗(obinutuzumab)是一糖基化改造II型抗CD20单株抗体。

来那度胺(lenalidomide)((RS)-3-(4-胺基-1-氧基1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)呱啶-2,6-二酮)直接诱发肿瘤细胞凋亡且抑制骨髓基质细胞支持，并具有抗血管生成作用和抗osteoclastogenic作用。来那度胺还可以作为一免疫调节剂。

伏立诺他(辛二酰苯胺氧肟酸)是一组蛋白去乙酰酶抑制剂。

普拉曲沙(pralatrexate)(N-(4-{1-[(2,4-二氨基蝶啶-6-基)甲基]丁-3-炔-1-基}苯甲酰)-L-谷氨酸)是一抗叶酸剂，其选择性进入表现还原性叶酸一型载体的细胞，一某些癌细胞中过度表现的蛋白，从而干扰了那些细胞中的叶酸代谢。

帕比司他((2E)-N-羟基-3-[4-({[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙基]胺基}甲基)苯基]丙烯酰胺)也是一种组蛋白去乙酰酶抑制剂。

布妥昔单抗(Brentuximabvedotin)是一包含嵌合单株抗体brentuximab的抗体-药物共轭物，其靶向连接于抗有丝分裂剂单甲基澳瑞他汀E(monomethylauristatinE)的三到五个分子的细胞膜蛋白CD30。

用于癌症的基于干细胞的治疗也正在开发。具有用于治疗多发性骨髓瘤的造血干细胞解救的高剂量化学疗法的使用被描述于J.A.Child等人，“具有用于多发性骨髓瘤的造血干细胞解救的高剂量化学疗法”，NewEngl.J.Med.348:1875-1883(2003)，并通过引用将其包括在内。化疗和干细胞移植合起来的使用被描述于N.Schmitz等人，“与具有用于复发性化学敏感的何杰金氏(Hodgkin)疾病的自体造血干细胞移植的高剂量化疗相比的进常规化疗：一随机试验”，Lancet359:2065-2071(2002)，并通过引用将其包括在内。

细胞周期素依赖性激酶抑制剂(例如取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶)的使用透过Guzi等人被公开于美国专利第8,580,782号，并通过引用将其包括在内。

4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺的使用透过Panasci等人被公开于美国专利第8,492,383号，并通过引用将其包括在内。

CXCR4抑制剂的使用透过Jain等人被公开于美国专利申请公开第2013/0216531号，并通过引用将其包括在内。CXCR4抑制剂包含但不限于1,1′-[1,4-亚苯基-双(亚甲基)]-双-1,4,8,11-四氮杂环十四烷(AMD-3100)；Mozobil；普乐沙福(Plerixafor)；NOXA12；CTCE-9908；ALX40-4C；T22；T140；(Met-SDF-1β)；T134；AMD-3465；N′-(1-H苯并咪唑-2-基甲基)-N1-(5,6,7,8-四氢喹啉-8-基)-丁烷-1,4-二胺；CTCF-0214；CTCF-9908；CP-1221(线性肽、环肽、天然氨基酸、非天然氨基酸及拟胜肽类化合物)；4F-苯甲酰TN24003；KRH-1120；KRH-1636；KRH-2731；鲎肽(polyphemusin)类似物；ALX40-4C；T-140；T-140类似物及衍生物；TN14003；TC14012；以及TE14011。

tryptamicidin的使用透过MoneoOcana等人被公开于美国专利申请公开第2013/0266666号，并通过引用将其包括在内。

就疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂来说，所述取代的烷化剂可以同时与疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂来给药；或者在疫苗、生物制剂、BTK抑制剂、JAK-2抑制剂或FLT-3抑制剂的投药之后来给药。

Atadja等人所申请的美国专利申请公开第2010/0069458号，并通过引用将其包括在内，其公开下面附加治疗试剂的使用，其可以与一如上所述的芥基烷化剂(如尿嘧啶氮芥)一起使用：

(1)ACE抑制剂包含但不限于贝那普利(benazepril)、enazepril、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、福辛普利(osinopril)、赖诺普利(lisinopril)、莫西普利(moexipril)、喹那普利(quinapril)、雷米普利(ramipril)、培哚普利(perindopril)及群多普利(trandolapril)；

(2)腺苷激酶抑制剂包含但不限于5-碘杀结核菌素(5-iodotubericidin)；

(3)肾上腺皮质拮抗物包含但不限于米托坦(mitotane)；

(4)AKT途径抑制剂(蛋白激酶B抑制剂)包含但不限于鱼藤素(deguelin)及1,5-二氢-5-甲基-1-β-D-呋喃核糖苷-1,4,5,6,8-五氮杂苊-3-胺；

(5)血管生成抑制剂包含但不限于烟曲霉素fumagillin、紫草素Shikonin、曲尼司特(Tranilast)、乌索酸；苏拉明；沙利多迈(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)；酞嗪类包含但不限于1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-苯胺基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-苄基胺基-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-苄氧基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(2-甲氧苯胺基}-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-三氟甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-氟苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-羟基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-羟基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-胺基苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3,4-二氯苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-溴苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯基-4-甲氧苯胺基)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(4-氰苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-氯基-4-氟苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-(4-吡啶甲基)酞嗪，以及，其他的透过Bold等人公开于PCT专利申请公开第WO98/035958号的酞嗪类，并通过引用将其整体包括在内，透过Altmann等人公开于PCT专利申请公开第WO00/09495号的异喹啉，并通过引用将其整体包括在内，包含1-(3,5-二甲基苯胺)-4-(吡啶-4-基甲基)-异喹啉；透过Bold等人公开于PCT专利申请公开第WO00/59509号的酞嗪类，并通过引用将其整体包括在内，包含E-1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪、Z-1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙烯基]酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(3-甲基苯胺)-4-[{2-(吡啶-4-基)乙烯基]酞嗪、1-(4-氯基-3-三氟甲基苯胺)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(4-氯苯胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(3-氯苄基胺基)-4-[(2-(吡啶-3-基)乙基]酞嗪、1-(4-氯基-3-三氟甲基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪、1-(4-氯苯胺基)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪、1-(3-氯基-5-三氟甲基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪，以及1-(4-叔-丁基苯胺)-4-[3-(吡啶-3-基)丙基]酞嗪；以及单株抗体；

(6)血管生成抑制类固醇包含但不限于阿奈可他(anecortave)、特安皮质醇、氢化可体松、11α-表氢化可的松(11α-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortexolone)、17α-羟孕酮、皮质固酮(corticosterone)、脱氧皮质固酮(desoxycorticosterone)、睪固酮(testosterone)、雌固酮(estrone)及地塞米松；

(7)抗雄激素类包含但不限于尼鲁米特(nilutamide)及比卡鲁胺(bicalutamide)；

(8)抗雌激素类包含但不限于托瑞米芬(toremifene)、来曲唑(letrozole)、睾内酯(testolactone)、阿那曲唑(anastrozole)、比卡鲁胺、氟他胺(flutamide)、依西美坦(exemestane)、他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)及雷洛昔芬(raloxifene)；

(9)抗高血钙剂包含但不限于硝酸镓(III)水合物及裴米卓耐特二钠(pamidronatedisodium)；

(10)细胞凋亡诱导物包含但不限于2-[[3-(2,3-二氯苯氧基)丙基]胺基]-乙醇、藤黄酸(gambogicacid)、信筒子醌(embellin)及三氧化二砷(arsenictrioxide)；

(11)ATI受体拮抗物包含但不限于缬沙坦(valsartan)；

(12)极光激酶抑制剂包含但不限于binucleine2；

(13)芳香酶抑制剂包含但不限于：(a)类固醇包含但不限于阿他美坦(atamestane)、依西美坦及福美斯坦(formestane)；以及(b)非类固醇包含但不限于胺基苯乙呱啶酮、罗谷亚胺(roglethimide)、吡啶并苯乙呱啶酮、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、克康那唑、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑及来曲唑；

(14)双膦酸盐包含但不限于羟乙磷酸(etidronicacid)、氯膦酸(clodronicacid)、替鲁膦酸(tiludronicacid)、阿仑棒酸(alendronicacid)、伊班膦酸(ibandronicacid)、利塞膦酸(risedronicacid)及唑来膦酸(zoledronicacid)；

(15)布鲁顿(Bruton)酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于土曲霉酸(terreicacid)；

(16)磷酸酶抑制剂包含但不限于赛灭宁(cypermethrin)、第灭宁(deltamethrin)、氰戊菊酯(fenvalerate)及酪氨酸磷酸化抑制剂8(tyrphostin8)；

(17)CaM激酶II抑制剂包含但不限于5-异喹啉磺酸4-[(2S)-2-[(5-异喹啉基磺酰基)甲胺基]-3-氧基-3-(4-苯基-1-呱嗪基)丙基]苯基酯，以及N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；

(18)CD45酪胺酸磷酸酶抑制剂包含但不限于[[2-(4-溴苯氧基)-5-硝基苯基]羟甲基]-膦酸；

(19)CDC25磷酸酶抑制剂包含但不限于2,3-双[(2-羟乙基)硫基]-1,4-萘醌；

(20)CHK激酶抑制剂包含但不限于脱溴hymenialdisine；

(21)靶向/递减一蛋白或脂肪激酶活性的化合物；或蛋白或脂肪磷酸酶活性；或进一步抗血管生成化合物包含但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏胺酸激酶抑制剂或脂肪激酶抑制剂，包含但不限于：

(a)化合物靶向，降低或抑制血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor,VEGFR)或血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF)的活性，包含但不限于7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物，包含：[6-[4-(4-乙基-呱嗪-1-基甲基)-苯基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶嘧啶-4-基]-(R)-1-苯基-乙基)-胺(称为AEE788)、BAY43-9006，以及公开于PCT专利申请公开第WO00/09495号的异喹啉化合物，例如(4-叔-丁基-苯基)-94-吡啶-4-基甲基-异喹啉-1-基)-胺；

(b)化合物靶向，降低或抑制所述血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactor-receptor,PDGFR)的活性，包含但不限于：N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如，伊马替尼、SU101、SU6668及GFB-111；

(c)化合物靶向，降低或抑制所述纤维原细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactor-receptor,FGFR)的活性；

(d)化合物靶向，降低或抑制第一型类胰岛素生长因子受体(insulin-likegrowthfactorreceptor1,IGF-1R)的活性，包含但不限于4-胺基-5-苯基-7-环丁基-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物的公开于WO02/092599的化合物及其衍生物；

(e)化合物靶向，降低或抑制所述Trk受体酪氨酸激酶家族的活性；

(f)化合物靶向，降低或抑制所述Axl受体酪氨酸激酶家族的活性；

(g)化合物靶向，降低或抑制所述c-Met受体的活性；

(h)化合物靶向，降低或抑制所述Ret受体酪氨酸激酶的活性；

(i)化合物靶向，降低或抑制所述Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性；

(j)化合物靶向，降低或抑制所述C-kit受体酪氨酸激酶的活性，包含但不限于伊马替尼；

(k)化合物靶向，降低或抑制c-Abl家族及其基因融合产物的成员的活性，例如BCR-Abl激酶，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物包含但不限于：伊马替尼、6-(2,6-二氯苯基)-2-[(4-氟代-3-甲苯基)胺基]-8-甲基-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮(PD180970)、甲基-4-[N-(2′,5′-二羟基苄基)胺基]苯甲酸盐(TyrphostinAG957)、4-[[(2,5-二羟苯基)甲基]胺基]苯甲酸三环[3.3.1.13,7]癸-1-基酯(阿德福辛(adaphostin)或NSC680410)、6-(2,6-二氯苯基)-8-甲基-2-(3-甲基磺酰基苯胺基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮(PD173955)，以及达沙替尼(desatinib)；

(l)化合物靶向，降低或抑制丝氨酸激酶/息宁胺酸激酶的蛋白激酶(proteinkinaseC,PKC)及Raf家族的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK及Ras/MAPK家族成员或PI(3)激酶家族或PI(3)-激酶-相关激酶家族的成员，和/或所述细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependentkinase,CDK)家族的成员的活性，且特别是那些公开于美国专利第5,093,330号的星状孢菌素衍生物，例如但不限于米哚妥林；进一步化合物的例子例如包含UCN-01、沙芬戈(safingol)、索拉非尼(sorafenib)、苔藓虫素1(Bryostatin1)、呱立福辛(Perifosine)、伊莫福新(Ilmofosine)、3-[3-[2,5-二氢-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2,5-二氧-1H-吡咯-3-基]-1H-吲哚-1-基]丙基硫代氨基亚胺酸酯(RO318220)、3-[(8S)-8-[(二甲胺基)甲基]-6,7,8,9-四氢吡啶并[1,2-a]吲哚-10-基]-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯-2,5-二酮(RO320432)、12-(2-氰基乙基)-6,7,12,13-四氢-13-甲基-5-氧基-5H-吲哚并[2,3-a]吡咯并[3,4-c]咔唑(GO6976)、Isis3521、(S)-13-[(二甲胺基)甲基]-10,11,14,15-四氢-4,9:16,21-二次甲基-1H,13H-二苯并[e,k]吡咯并[3,4-h][1,4,13]oxadiazacylclohexadecene-1,3(2H)-二酮(LY333531)、LY379196、异喹啉化合物，如此的这些是公开于PCT专利申请公开第WO00/09495号；法呢基转移酶抑制剂包含但不限于替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)、2-(2-氯基-4-碘基-苯胺基)-N-环丙基甲氧基-3,4-二氟代-苯甲酰胺(PD184352)，以及QAN697，一PI3K抑制剂；

(m)化合物靶向，降低或抑制蛋白酪氨酸激酶的活性，例如但不限于甲磺酸伊马替尼、酪氨酸磷酸化抑制剂(Tyrphostin)、嘧啶基胺基苯甲酰胺及其衍生物；酪氨酸磷酸化抑制剂优选为低分子量(M_r<1500)化合物，或其药学上可接受盐类，特别是一选自由亚苄基丙二腈类化合物或S-芳基苯丙二腈类或双底物喹啉类的化合物组成的组的化合物，更特别是任一选自由酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810(TyrphostinA23/RG-50810)、TyrphostinAG99、TyrphostinAG213、TyrphostinAG1748、TyrphostinAG490、TyrphostinB44、TyrphostinB44(+)对映异构物、TyrphostinAG555、AG494、TyrphostinAG556、TyrphostinAG957以及adaphostin(4-{[(2,5-二羟苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金刚烷酯或NSC680410)组成的组的化合物；

(n)化合物靶向，降低或抑制受体酪氨酸激酶(EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同质二聚体或异源二聚体)的表皮生长因子家族的活性，例如但不限于下述前案中一般地及特定地所公开那些化合物、蛋白或单株抗体：Traxler等人所申请的PCT专利申请公开第WO97/02266号(例如(R)-6-(4-羟苯基)-4-[(1-苯基乙基)-胺基]-7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶)、Zimmermann所申请的欧洲专利申请公开第EP0564409号、Zimmermann等人所申请的PCT专利申请公开第WO99/03854号、Barker等人所申请的欧洲专利申请公开第EP0520722号、Barker等人所申请的欧洲专利申请公开第EP0566226号、Wissner等人所申请的欧洲专利申请公开第EP0787722号、Arnold等人所申请的欧洲专利申请公开第EP0837063号、Schnur等人所申请的美国专利第US5,747,498号、McMahon等人所申请的PCT专利申请公开第WO98/10767号、Barker所申请的PCT专利申请公开第WO97/30034号、Schnur所申请的PCT专利申请公开第WO97/49688号、Bridges等人所申请的PCT专利申请公开第WO97/38983号、Schnur等人所申请的PCT专利申请公开第WO96/30347号包含但不限于N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺(CP358774或厄洛替尼)或Gibson等人所申请的PCT专利申请公开第WO96/33980号包含但不限于N-(3-氯基-4-氟代-苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼)；以及Barker等人所申请的PCT专利申请公开第WO95/03283号包含但不限于化合物6-胺基-4-(3-甲苯基-胺基)-喹唑啉(ZM105180)；单株抗体包含但不限于曲妥单抗(trastuzumab)及西妥昔；以及其他小分子抑制剂包含但不限于：卡奈替尼(canertinib)、培利替尼(pelitinib)、拉帕替尼及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物，其是透过Bold等人公开于PCT专利申请公开第WO03/013541号；

(22)靶向、递减或抑制一蛋白或脂肪磷酸酶的活性的化合物包含但不限于磷酸酶1、磷酸酶2A、PTEN或CDC25的抑制剂，例如但不限于冈田井酸(okadaicacid)或其衍生物；

(23)诱发细胞分化过程的化合物包含但不限于视黄酸(retinoicacid)、α-生育酚(α-tocopherol)、γ-生育酚、δ-生育酚、α-三烯生育酚(α-tocotrienol)、γ-三烯生育酚及δ-三烯生育酚；

(24)cRAF激酶抑制剂包含但不限于3-(3,5-二溴-4-羟基亚苄基)-5-碘基-1,3-二氢吲哚-2-酮，以及3-(二甲胺基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)胺基]-4-甲苯基]-苯甲酰胺；

(25)细胞周期素依赖性激酶抑制剂包含但不限于N9-异丙基-奥罗莫星；奥罗莫星(olomoucine)；苯甲酸(purvalanolB)、roascovitine、肯泡隆(kenpaullone)及1-丁醇(purvalanolA)；

(26)半胱胺酸蛋白酶抑制剂包含但不限于N-[(1S)-3-氟代-2-氧基-1-(2-苯基]乙基)丙基]胺基]-2-氧基-1-(苯基甲基)乙基]-4-吗啉甲酰胺基；

(27)DNA崁入剂包含但不限于普卡霉素及放线菌素(dactinomycin)；

(28)DNA股断裂剂包含但不限于博来霉素(bleomycin)；

(29)E3连接酶抑制剂包含但不限于N-((3,3,3-三氟代-2-三氟代甲基)丙酰基)胺苯磺酰胺；

(30)EDG结合剂包含但不限于FTY720；

(31)内分泌激素包含但不限于亮丙瑞林(leuprolide)及醋酸美皆斯妥(megestrolacetate)；

(32)法呢基转移酶抑制剂包含但不限于α-羟基法呢基膦酸、2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-胺基-3-硫醇丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(甲磺酰基)-1-甲基乙基丁酸酯(2S)，以及手霉素A(manumycinA)；

(33)Flk-1激酶抑制剂包含但不限于2-氰基-3-[4-羟基-3,5-双(1-甲基乙基)苯基]-N-(3-苯基丙基)-(2-E)-2-丙烯酰胺；

(34)Flt-3抑制剂包含但不限于N-苄酰基-星状孢菌素、米哚妥林，以及N-(2-二乙胺基乙基)-5-[(Z)-(5-氟代-2-氧基-1H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-羧酰胺(纾癌特(sunitinib))；

(35)性腺释素促效剂包含但不限于阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及醋酸戈舍瑞林(goserelinacetate)；

(36)肝素酶抑制剂包含但不限于硫代磷酸甘露醇戊糖(PI-88)；

(37)组蛋白去乙酰酶(histonedeacetylase,HDAC)抑制剂包含但不限于透过Bair等人公开于PCT专利申请公开第WO02/22577号的化合物，其包含但不限于N-羟基-3-[4-[[(2-羟乙基)[2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺、辛二酰苯胺异羟肟酸、4-(2-胺基-苯基胺甲酰基)-苄基]-胺甲酸吡啶-3-基甲基酯及其衍生物、丁酸、pyroxamide、曲古抑菌素A(trichostatinA)、oxamflatin、组蛋白脱乙酰酶(apicidin)、缩酚酸胜肽、德普菌素(depudecin)、氯化筒箭毒碱(trapoxin)、HC毒素(HCtoxin)，以及苯丁酸钠盐；

(38)HSP90抑制剂包含但不限于：17-丙烯基胺；17-去甲氧基格尔德霉素(17-demethoxygeldanamycin,17AAG)；a格尔德霉素衍生物；其他的格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素(radicicol)；以及5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-恶唑-3-羧酸乙胺；

(39)IκBα抑制剂IKKs)包含但不限于3-[(4-甲苯基)磺酰基]-(2E)-2-丙烯腈；

(40)胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于羟基-2-萘基甲基膦酸；

(41)c-JunN-端激酶抑制剂包含但不限于吡唑葱酮及表没食子儿茶素没食子酸酯；

(42)微管结合剂包含但不限于：硫酸长春花碱；硫酸氧化长春花碱(vincristinesulfate)；长春地辛；长春瑞滨；多烯紫杉醇(docetaxel)；紫杉醇；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙素；以及埃博霉素(epothilones)及其衍生物，例如埃博霉素B或其衍生物；

(43)丝裂原活化蛋白(mitogen-activatedprotein,MAP)激酶抑制剂包含但不限于N-[2-[[[3-(4-氯苯基)-2-丙烯基]甲基]胺基]甲基]苯基]-N-(2-羟乙基)-4-甲氧基-苯磺酰胺；

(44)MDM2抑制剂包含但不限于反-4-碘,4'-硼烷基-查酮；

(45)MEK抑制剂包含但不限于双[胺基[2-胺苯基)硫基]甲烯基]-丁二腈；

(46)甲硫胺酸胺基胜肽酶抑制剂包含但不限于苯甲酰胺(bengamide)及其衍生物；

(47)MMP抑制剂包含但不限于：放线酰胺素(Actinonin)；表没食子儿茶素没食子酸酯；胶原拟胜肽及非拟胜肽抑制剂；四环素衍生物，例如异羟肟酸酯、巴马司他、马立马司他、普马司他(primomastat)、TAA211、N-羟基-2(R)-[[(4-甲氧苯基)磺酰基](3-甲基吡啶)胺基]-3-甲基丁酰胺氢氯化物(MMI270B)及AAJ996；

(48)NGFR酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于TyrphostinAG879；

(49)p38MAP激酶抑制剂包含但不限于3-(二甲胺基)-N-[3-[(4-羟基苯甲酰基)胺基]-4-甲苯基]-苯甲酰胺；

(50)p56酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于9,10-二氢-3-羟基-1-甲氧基-9,10-二氧-2-蒽甲醛，以及Tyrphostin46；

(51)PDGFR酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于TyrphostinAG1296、Tyrphostin9、2-胺基-4-(1H-吲哚-5-基)-1,3-丁二烯-1,1,3-三羰腈及伊马替尼；

(52)磷脂酰肌醇-3激酶抑制剂包含但不限于渥曼青霉素(wortmannin)及槲皮素二水合物；

(53)磷酸酶抑制剂包含但不限于斑蝥酸(cantharidicacid)、斑蝥素(cantharidin)及(E)-N-[4-(2-羧基乙烯基)苄酰基]甘胺酰基-L-α-麸胺酰基-L-白氨酰胺；

(54)铂剂包含但不限于卡铂普来锭、顺铂、草酸铂、沙铂(satraplatin)及ZD0473；

(55)蛋白磷酸酶抑制剂包含但不限于：

(a)PP1抑制剂及PP2A抑制剂包含但不限于斑蝥酸及斑蝥素；

(b)酪胺酸磷酸酶抑制剂包含但不限于L-P-溴四咪唑草酸盐、苄基膦酸，以及(5R)-4-羟基-5-(羟甲基)-3-(1-氧基十六基)-2(5H)-呋喃酮；

(56)PKC抑制剂包含但不限于-[1-[3-(二甲胺基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-4-(1H-吲哚-3-基)-1H-吡咯并-2,5-二酮、神经胺醇(sphingosine)、星状孢菌素、Tyrphostin51及金丝桃素(hypericin)；

(57)PKCdelta激酶抑制剂包含但不限于吕宋揪夹粉素(rottlerin)；

(58)多胺合成抑制剂包含但不限于(RS)-2,5-二胺基-2-(二氟代甲基)戊酸(DMFO)；

(59)蛋白酶体抑制剂包含但不限于阿克那霉素A(aclacinomycinA)、霉胶毒素(gliotoxin)及硼替佐米；

(60)PTP1B抑制剂包含但不限于(E)-N-[4-(2-羧基乙烯基)苄酰基]甘胺酰基-L-α-麸胺酰基-L-白氨酰胺；

(61)蛋白酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于：TyrphostinAG126、TyrphostinAG1288、TyrphostinAG1295、格尔德霉素及染料木黄酮；

(62)SRC家族酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于1-(1,1-二甲基乙基)-3-(1-萘基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，以及3-(4-氯苯基)-1-(1,1-二甲基乙基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺；

(63)Syk酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于白皮杉醇(piceatannol)；

(64)Janus(JAK-2和/或JAK-3)酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于TyrphostinAG490，以及2-萘基乙烯基酮；

(65)Ras致癌基因异构体的抑制剂包含但不限于(2S)-2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-胺基-3-硫醇丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-氧基-3-苯基丙基]胺基]-4-(甲磺酰基)-丁酸1-甲基乙基酯(L-744832)、DK8G557，以及替吡法尼；

(66)类维生素A包含但不限于异维甲酸(isotretinoin)及维甲酸(tretinoin)；

(67)核糖核苷酸还原酶抑制剂包含但不限于羟基尿素及2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮；

(68)RNA聚合酶II伸长抑制剂包含但不限于5,6-二氯-1-β-D-呋喃核糖苷苯并咪唑；

(69)S-腺核苷甲硫胺酸脱羧酶抑制剂包含但不限于5-脒基-1-四氢萘酮-2’-脒基腙，以及其他透过Stanek公开于美国专利第5,461,076号等人的化合物，并通过引用将其包括在内；

(70)丝胺酸/苏胺酸激酶激酶抑制剂包含但不限于索拉非尼及2-胺基嘌呤；

(71)靶向、递减或抑制丝氨酸/息宁胺酸mTOR激酶的活性或功能的化合物包含但不限于依维莫司(everolimus)、替西罗莫司(temsirolimus)、佐他莫司(zotarolimus)、雷帕霉素、雷帕霉素的衍生物及类似物、雷帕霉素(deforolimus)、AP23841、西罗莫司(sirolimus)及依维莫司；

(72)生长抑制素受体拮抗物包含但不限于奥曲肽及帕西瑞肽(pasireotide)(SOM230)；

(73)固醇生物合成抑制剂包含但不限于特比萘定(terbinadine)；

(74)端粒酶抑制剂包含但不限于端粒酶素(telomestatin)；以及

(75)位置异构酶抑制剂包含但不限于：

(a)位置异构酶I抑制剂包含但不限于拓扑替康、吉马替康(gimatecan)、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱及大分子喜树碱共轭物PNU-16614、大分子喜树碱共轭物(其是透过Angelucci等人描述于PCT专利申请公开第WO99/17804号)、10-羟基喜树碱醋酸盐、伊妥普赛埃达霉素氢氯化物、替尼泊苷、阿霉素、表阿霉素(epirubicin)氢氯化物、双羟蒽醌氢氯化物，以及道诺霉素氢氯化物；以及

(b)位置异构酶II抑制剂包含但不限于蒽环类，例如阿霉素，包含其脂质体制剂；道诺霉素，包含其脂质体制剂；表阿霉素；埃达霉素；奈莫柔比星(nemorubicin)；双羟蒽醌；洛索蒽醌；伊妥普赛；以及去羟栀子甙(eniposide)；

(76)VEGFR酪氨酸激酶抑制剂包含但不限于3-(4-二甲基胺基苄基茚基)-2-吲哚酮；以及

(77)RANKL抑制剂包含但不限于狄诺塞麦(denosumab)。

当所述改善是通过化学敏化作用来进行的，所述化学敏化作用可以包含但不限于结合使用一作为化学致敏剂的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)与一药剂，所述药剂是选自于由下列组成的组：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

当所述改善是通过化学增效作用来进行的，所述化学增效作用可以包含但不限于结合使用一作为化学增效剂的烷化剂(如尿嘧啶氮芥)与一药剂，所述药剂是选自于由下列组成的组：

(a)伪核苷；

(b)伪核苷酸；

(c)胸苷合成酶抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)顺铂或铂类似物；

(f)烷化剂；

(g)抗微管蛋白剂；

(h)抗代谢物；

(i)小蘗碱；

(j)芹菜素；

(k)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(l)染料木黄酮；

(m)伊妥普赛；

(n)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)喜树碱类；

(p)长春花生物碱类；

(q)位置异构酶抑制剂；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

当所述改善是通过后治疗管理来进行的，所述后治疗管理可以是但不限于一选自于由下列组成的组的方法：

(a)一与疼痛管理相关的疗法；

(b)营养支持；

(c)给予一止吐剂；

(d)一抗呕吐疗法；

(e)给予一抗发炎剂；

(f)给予一解热剂；以及

(g)给予一免疫促进剂。

抗发炎剂及解热剂于本领域中是众所周知的。免疫促进剂于本领域中为已知的且包含但不限于非格司亭(filgrastim)、CpG脱氧核苷酸(CpGdeoxynucleotide)、安西司亭(ancestim)、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、干扰素、白介素、香菇多糖(lentinan)、雷西莫特(resiquimod)及咪喹莫特(imiquimod)。

当所述改善是通过选择性医疗/后治疗支持来进行的，所述选择性医疗/后治疗支持可以是但不限于一选自于由下列组成的组的方法：

(a)催眠；

(b)针灸；

(c)身心疗法；

(d)一通过合成或提取产生的草本药物的投药；以及

(e)应用人体运动学。

在一选择方案中，当所述方法是给予一通过合成或提取产生的草本药物，所述通过合成或提取产生的草本药物可以是选自于由下列组成的组：

(a)一NF-κB抑制剂；

(b)一天然的抗发炎剂；

(c)一免疫促进剂；

(d)一抗微生物药；以及

(v)一类黄酮、异黄酮或黄酮。

当所述通过合成或提取产生的草本药物是一NF-κB抑制剂，所述NF-κB抑制剂可以是选自于由小白菊内酯、姜黄素及迷迭香酸组成的组。当所述通过合成或提取产生的草本药物是一天然的抗发炎剂，所述天然的抗发炎剂可以是选自于由大黄酸及小白菊内酯组成的组。当所述通过合成或提取产生的草本药物是一免疫促进剂，所述免疫促进剂可以是一于紫锥花中发现或从紫锥花分离出来的产物。当所述通过合成或提取产生的草本药物是一抗微生物药，所述抗微生物药可以是小蘗碱。当所述通过合成或提取产生的草本药物是一类黄酮或黄酮，所述类黄酮、异黄酮或黄酮可以是选自于由芹菜素、染料木黄酮、芹菜素(apigenenin)、染料木黄酮、染料木苷、6″-O-丙二酰基染料木苷、6″-O-乙酰基染料木苷、大豆黄酮、大豆苷、6″-O-丙二酰基大豆苷、6″-O-乙酰基染料木苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、6″-O-丙二酰基黄豆黄苷及6-O-乙酰基黄豆黄苷组成的组。

当所述改善是通过一原料药产品改良来进行的，所述原料药产品可以是但不限于一选自于由下列组成的组的原料药产品改良：

(a)作为一游离碱形态的调剂；

(b)盐类形成；

(c)作为一均匀晶体结构的调剂；

(d)无定形结构；

(e)作为一纯异构物的调剂；

(f)提高纯度；

(g)多晶型；

(h)具有低残留溶剂含量的调剂；以及

(i)具有低残留溶剂含量的调剂。

当所述改善是通过使用一稀释剂来进行的，所述稀释剂可以是但不限于一选自于由下列组成的组的稀释剂：

(a)一乳化液；

(b)二甲亚砜(DMSO)；

(c)N-甲基甲酰胺(NMF)；

(d)二甲基甲酰胺(DMF)；

(e)二甲基乙酰胺(DMA)；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)环糊精；以及

(k)PEG。

当所述改善是通过使用一溶剂系统来进行的，所述溶剂系统可以是但不限于一选自于由下列组成的组的溶剂系统：

(a)一乳化液；

(b)DMSO；

(c)NMF；

(d)DMF；

(e)DMA；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)PEG；以及

(k)盐系统。

当所述改善是通过使用一赋形剂来进行的，所述赋形剂可以是但不限于一选自于由下列组成的组的赋形剂：

(a)甘露醇；

(b)白蛋白；

(c)EDTA；

(d)亚硫酸氢钠；

(e)苯甲醇；

(f)碳酸盐缓冲液；

(g)磷酸盐缓冲液；

(h)PEG；

(i)维生素A；

(j)维生素D；

(k)维生素E；

(l)酯酵素抑制剂；

(m)细胞色素P450抑制剂；

(n)多重抗药性(MDR)抑制剂；

(o)有机树脂；

(p)洗涤剂；

(q)紫苏醇或其类似物；以及

(r)通道形成受体的活化剂。

合适的酯酵素抑制剂包含但不限于厄比内酯A(ebelactoneA)及厄比内酯B。

合适的细胞色素P450抑制剂包含但不限于1-胺基苯并三唑、N-羟基-N’-(4-丁基-2-甲苯基)甲脒、酮康唑、甲氧沙林(methoxsalen)、甲吡酮(metyrapone)、异烟棒曲霉素C(roquefortineC)、普罗地芬(proadifen)、2,3’,4,5’-四甲基二苯乙烯，以及桃霉素(troleandomycin)。

合适的MDR抑制剂包含但不限于5’–甲氧基大风子素、INF240、INF271、INF277、INF392、INF55、蛇根碱(reserpine)及GG918。MDR抑制剂被描述于M.Zloh及S.Gibbons，“MDR9抑制剂的分子相似性”，Int.J.Mol.Sci.5:37-47(2004)，并通过引用将其包括在内。

合适的有机树脂包含但不限于一部分中和的聚丙烯酸，正如透过Rodgers等人于美国专利第8,158,616号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

合适的洗涤剂包含但不限于非离子型洗涤剂，例如一聚山梨醇酯或一泊洛沙姆，且透过等人被描述于PCT专利申请公开第WO/1997/039768号，并通过引用将其包括在内。

用以改善抗肿瘤剂的传输的紫苏醇或其类似物抗肿瘤剂的使用透过Chen等人被描述于美国专利申请第2012/0219541号，并通过引用将其包括在内。

通道形成受体的活化剂的使用透过Bean等人被描述于美国专利申请公开第2010/0311678号，并通过引用将其包括在内。这样的通道形成受体的活化剂包含但不限于番椒晶素(capsaicin)、利多卡因(lidocaine)、丁香油(eugenol)、arvanil(N-花生四烯酰香草胺)、大麻素(anandamide)、2-胺基乙氧基二苯基硼酸盐、树酯毒素(resiniferatoxin)、佛波醇12-苯乙酸盐13-乙酸酯20-高香草酸(PPAHV)、奥伐尼(olvanil)、N-油酰基多巴胺、N-花生四烯酸多巴胺、6’-碘代仙人掌毒素(6’-iodoresiniferatoxin)(6’-IRTX)、C₁₈N-酰基乙醇胺、如12-过氧羟基廿碳四烯酸的脂氧合酶衍生物、抑制剂半胱胺酸结模体(inhibitorcysteineknot,ICK)胜肽(vanillotoxins)、胡椒碱、N-[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-2-[4-(2-胺基乙氧基)-3-甲氧苯基]乙酰胺、N-[2-(3,4-二甲基苄基)-3-(新戊酰氧基)丙基]-N’-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲、SU200N-(4-t-丁基苄基)-N’-(4-羟基-3-甲氧基苄基)硫脲)、妥塞敏(transacin)、肉桂醛、丙烯基-异硫氰酸盐、二烯丙基二硫化物(diallyldisulfide)、icilin、肉桂油、冬青油(wintergreenoil)、丁香油(cloveoil)、丙烯醛(acrolein)、芥子油、ATP、2-甲硫基-ATP、2’及3’-O-(4-苄酰基苄酰基)-ATP、ATP-5’-O-(3-thiotriphosphate)、薄荷脑(menthol)、桉油醇(eucalyptol)、沈香醇(linalool)、香叶醇(geraniol)，以及羟香茅醛。

当所述改善是通过使用一剂型来进行的，所述剂型可以是但不限于一选自于由下列组成的组的剂型：

(a)片剂；

(b)胶囊；

(c)外用凝胶；

(d)外用药膏；

(e)贴剂；

(f)栓塞剂；

(g)冻干剂量填充物；

(h)速释制剂；

(i)缓释制剂；

(j)控释制剂；

(k)液体胶囊；

(l)1-mg胶囊；

(m)5-mg胶囊；

(n)10-mg胶囊；

(o)1-mg片剂；

(p)5-mg片剂；

(q)10-mg片剂；

(r)包衣片；

(s)适用于静脉给药的冻干剂量；

(t)稳定的液体制剂；以及

(u)包含一非水性载体的稳定的组合物。

于片剂、胶囊及外用凝胶、外用药膏或栓塞剂中药物组合物的制剂于本领域中是众所周知的，其例如透过Griffin等人描述于美国专利申请公开第2004/0023290号，并通过引用将其包括在内。

作为贴剂(例如透皮贴剂)的药物组合物的制剂于本领域中是众所周知的，其例如透过Eros等人描述于美国专利第7,728,042号，并通过引用将其包括在内。

冻干剂量填充物于本领域中也是众所周知的。一通常的用于制备这样的冻干剂量填充物的方法，适用于二溴卫矛醇及其衍生物，其包含下面步骤：

(1)溶解所述药物至用于注射的水中，且预冷至10℃以下，稀释至具有用于注射的冷水的最终体积，以产出40mg/mL溶液；

(2)在无菌状态下将所述主体溶液过滤通过0.2-μm滤纸至一接收容器中，所述制剂及过滤应在1小时内完成；

(3)将标称1.0mL过滤后溶液填入于消毒的小玻璃瓶中；

(4)填充后，将所有小玻璃瓶放置于“冻干位置”中所插入的橡皮塞，且加载至所述预冷却冻干机中，设置冻干机的搁板温度于+5℃且维持1小时；然后搁板温度调整至-5℃且维持1小时，并且设置冷凝器至-60℃，并且开启；

(5)然后将所述小玻璃瓶冻结到-30℃或以下且维持不低于3小时，通常是4小时；

(6)然后开启真空，搁板温度调整至-5℃，且初级干燥8小时；将所述搁板温度再次调整至-5℃且进行干燥至少5小时；

(7)开启冷凝器(设定于-60℃)及真空后，开始二次干燥，在二次干燥中，搁板温度控制在+5℃、1～3小时(通常为1.5小时)，接续在25度下进行1～3小时(通常为1.5小时)，最后在35-40度下进行至少5小时(通常为9小时)，或直到所述产物被完全干燥；

(8)以过滤的惰性气体(例如氮气)来破除真空，在冻干机中用瓶塞塞住所述小玻璃瓶；

(9)从冻干机腔室取出所述小玻璃瓶，且以铝翻盖关闭密封，目视检查且以批准的卷标标记所有小玻璃瓶。

速释制剂透过vanDalen等人被描述于美国专利第8,148,393号，并通过引用将其包括在内。速释制剂例如可以包含传统的膜衣锭。

缓释制剂透过Wen等人被描述于美国专利第8,178,125号，并通过引用将其包括在内。缓释制剂例如可以包含微乳化液或液晶。

控释制剂透过Oshlack等人被描述于美国专利第8,231,898号，并通过引用将其包括在内。控释制剂例如可以包含一控释材料的基质。这样的控释材料可以包含亲水性和/或疏水性材料，例如树胶、纤维素醚、丙烯树脂、蛋白衍生的材料、蜡、虫胶及油类(例如氢化蓖麻油或氢化植物油)。然而，根据本发明，任何能够赋予芥基烷化剂的控释的药学上可接受疏水性或亲水性控释材料可以被使用。优选的控释聚合物包含烷基纤维素，例如乙基纤维素、丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚合物，以及纤维素醚，特别是羟烷基纤维素(例如，羟丙甲基纤维素)及羧烷基纤维素。优选的丙烯酸及甲基丙烯酸聚合物及共聚合物包含甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基乙基丙烯酸甲酯、胺烷基丙烯酸甲酯共聚合物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚合物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酐、聚丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐，以及环氧丙基丙烯酸甲酯共聚合物。

用于传递治疗试剂的包衣片的制备和使用于本领域中是众所周知的。各种涂层是已知的。例如，但不以此方式限制，Liotta等人所申请的美国专利第8,378,117号公开了膜衣锭的使用。Corkey等人所申请的美国专利第8,378,108号公开了肠溶片的使用。Parsy等人所申请的美国专利第8,377,962号公开了肠溶片、糖衣片、膜衣锭、包芯片及干压包衣片的使用。所述膜衣锭可以使用羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000或邻苯二甲酸醋酸纤维素的涂层。Lacrampe等人所申请的美国专利第8,377,961号公开了以一甲基纤维素/乙基纤维素/聚乙二醇/硬脂酸镁/聚乙烯吡咯啶/着色悬浮液覆膜的片剂的使用。Sapountzis等人所申请的美国专利第8,377,943号公开了覆膜剂的使用，其可以是可力酮(collidone)、虫胶、阿拉伯胶、滑石、二氧化钛或用于包衣片的糖类。Matsushima等人所申请的美国专利第8,377,938号公开了具有羟丙基纤维素、聚乙二醇、氧化钛、滑石及红氧化铁的薄膜包衣片。Teng等人所申请的美国专利第8,377,897号公开了具有邻苯二甲酸醋酸纤维素的肠溶片。Welzig等人所申请的美国专利第8,372,979号公开了具有羟丙甲纤维素/羟丙甲纤维素酞酸酯的包衣片。Liu等人所申请的美国专利第8,372,830号公开了糖衣片、明胶衣片及肠溶片。Vackovic所申请的美国专利第8,372,451号公开了以羟丙甲基纤维素、合成聚合物、虫胶、玉米蛋白或多糖类覆膜的包衣片。所有的这些美国专利皆通过引用将其包括在内。此外，稳定的液体制剂(包含一如尿嘧啶氮芥的氮芥的稳定液体制剂，其包含一具有至少一第一溶剂(单独或与一或多种附加溶剂组合)的非水性液体，其中所述制剂进一步包含一抗氧化剂、一有机酸及一氯离子的来源)透过Neelakantan等人被公开于美国专利申请公开第2014/0005148号，并通过引用将其包括在内。包含尿嘧啶氮芥及一非水性载体的稳定的组合物透过Alonso等人被公开于美国专利第8,664,278号，并通过引用将其包括在内。通常，所述组合物包含一为HOCH₂CH₂OCH₂CH₂OR₇₉的药学上可接受的赋形剂，其中R₇₉是一具有1-6个碳原子的线性烷基。

另外的涂层及涂覆方法在本领域中是众所周知的，包含聚乙烯醇涂层、乙基纤维素涂层、半透膜涂层、甲基丙烯酸聚合物涂层及其他。

关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“API”指的是一活性药物成分，例如如上所述的尿嘧啶氮芥或者其衍生物或类似物。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“固体口服剂型”及同意义的用语(例如，“口服剂型”、“用于口服投药的剂型”、“口服剂量单位”)或关于适合于口服投药的剂型的其他术语是在一片剂、胶囊、囊形片的形式或治疗的正常过程中可口服投药至一病患的其他形式中的一药物组合物。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“赋形剂”是口服剂型的任何组分，其不是一API。例子包含但不限于结合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、涂层、屏障层成分、助流剂及其他成分。赋形剂于本领域中为已知的。一些赋形剂提供多种功能或是所谓的高功能赋形剂。例如，滑石可作为一润滑剂、一抗粘附剂及一助流剂。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“结合剂”是一赋予粘聚性到药物组合物的成分的赋形剂。常用的结合剂例如包含：淀粉；糖类，例如蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖及乳糖；纤维素衍生物，例如粉状纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素(silicifiedmicrocrystallinecellulose,SMCC)、羟丙基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素(羟丙甲基纤维素，hydroxypropylmethylcellulose)以及这些及类似成分的混合物。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“润滑剂”是一赋形剂，其被添加用以通过一固态制剂到使用于单位剂量形式的生产的设备来减少粘着，例如一压片机的冲压器。润滑剂的例子包含硬脂酸镁及硬脂酸钙。关于剂型和形式，为了实现所需的重量，如本文通常所使用的术语“稀释剂”是一添加至药物组合物的赋形剂，以增加材料被配制的容重。关于剂型和形式，为了保证所述组合物在使用的环境中具有一可接受崩解率，如本文通常所使用的术语“崩解剂”指的是包含在一药物组合物中的赋形剂。崩解剂的例子包含淀粉衍生物(例如，羧甲基淀粉钠及预胶化玉米淀粉)及羧甲基纤维素的盐类(例如，羧甲基纤维素钠)、交联聚维酮。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“助流剂”用于涉及包含在一药物组合物中的赋形剂，用以保持如正在制造片剂的组成粉末流动，防止结块的形成。助流剂的非限制性范例为胶态二氧化硅，例如CAB-O-SIL^TM(Cabot公司)、AEROSIL^TM(Degussa)或滑石。关于剂型和形式，如本文通常所使用的术语“外涂层(over-coating)”、“外涂层(over-coatinglayer)”及“外涂层(over-coat)”指的是一例如一片剂或胶囊片的单位剂量形式，其可被添加用以改善所述片剂或胶囊片的外观、味道、吞咽性或其他特性。所述外覆膜层不包含一API。合适的外涂层(over-coatings)是可溶解于或快速崩解于水中，对于此发明的目的来说，并非为肠溶涂层。一示例性外涂层(over-coatings)材料是欧巴代II(OpadryII)，其可来自于Colorcon公司，WestpointPA。

使用在用于制造包含尿嘧啶氮芥的片剂的一选择方案中的赋形剂以及赋形剂所规定的水平的理由总结如下。这些特定的赋形剂及它们的水平的叙述没有被解释为排除其他可能的赋形剂，无论是所叙述的赋形剂的取代或除了所叙述的赋形剂之外，或者没有被解释为排除所叙述的赋形剂的其他水平。

玉米淀粉是一淀粉。在通过湿法造粒所制备的固态制剂中，它被广泛使用作为一结合剂及崩解剂。通常5-25％w/w的水平是使用于作为一结合剂的片剂造粒。乳糖单水合物被使用作为一稀释剂，其提高了通过掩蔽活性药物成分(尿嘧啶氮芥)的物理性质的制剂的可制造性。此外，通过乳糖的高溶解度来增强溶解，乳糖本身可以容易地被压缩成片剂。胶态二氧化硅是一助流剂。它的小粒径尺寸及高比表面积给予其理想的流动特性，其改善了在处理中的粉末的流动性。微晶纤维素被广泛使用作为口服片剂制剂中的一稀释剂。除了其使用作为一稀释剂，微晶纤维素还具有一些润滑及崩解性质，使得在压片中是有用的。它具有良好的压缩性。微晶纤维素被添加至颗粒以外的部分，以协助片剂的混合及压缩。通常20-90％w/w的水平是使用于作为一稀释剂的锭剂调配物。羧甲基淀粉钠是一使用于口服药物中的崩解剂。使用于一制剂中的通常水平是介于2-8％w/w之间，最优选水平大约是4％w/w。崩解的发生是通过水的快速吸收，然后快速及巨大的膨胀。在片剂压缩处理期间中，硬脂酸镁，NF，被使用作为一润滑剂，以促进片剂从片剂模具的弹出。羟丙甲纤维素或羟丙甲基纤维素被使用作为薄膜涂覆中的一片剂结合剂。在湿法或干法造粒处理中，2-5％w/w通常被使用作为一结合剂。二氧化钛被使用作为一薄膜涂覆悬浮液中的白色颜料及遮光剂。由于其高折射率，二氧化钛具有独特的散射性能。聚乙二醇400被使用于增加薄膜涂层中的透水性。纯水(USP)及乙醇是生产药物赋形颗粒及设备处理的凝聚物或颗粒所使用的造粒液体。在随后的干燥过程期间，去除水和乙醇。乙醇还使用于作为载体的薄膜涂覆步骤。乙醇于干燥后不会被保留。

表1显示了包含每片1mg尿嘧啶氮芥的片剂的组合物。表2显示了包含每片5mg尿嘧啶氮芥的片剂的组合物。对于这些片剂，在压片过程期间，去除表中所示的水，因此没有把片重考虑在内。

表1

每片1mg的尿嘧啶氮芥片剂

表2

每片5mg的尿嘧啶氮芥片剂

使用于薄膜涂覆工序中的欧巴代II白具有一如下表3所示的配方。

表3

欧巴代II白的制剂

尿嘧啶氮芥片剂(1mg或5mg)的制造过程包括下面四个步骤：(1)颗粒的制备；(2)粉末混合物的制备；(3)未覆膜片剂的制备；以及(4)片剂的薄膜涂覆。下面描述了所述制造步骤。

颗粒的制备：(1)秤量尿嘧啶氮芥到一合适的容器中。(2)秤量赋形剂到合适的容器中。(3)秤量羟丙甲基纤维素的内部颗粒部分，且将其溶解在一水-乙醇混合物中。(4)将尿嘧啶氮芥及内部颗粒赋形剂(玉米淀粉、乳糖及胶态二氧化硅)添加到一混合制粒机，且在高速下混合3分钟。(5)添加到步骤(3)中所制备的所述水-乙醇混合物，且在低速下混合6分钟，随后在高速下混合9分钟。(6)转移湿颗粒到流化床干燥器，且干燥所述颗粒直到残余含水率不大于3％为止。(7)在一装备有20目(0.8mm)筛网的振动筛上卸下及过筛所述干燥的颗粒。(8)秤得到的湿颗粒的重量，且计算颗粒以外的赋形剂(微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及胶态二氧化硅)的需要量。使用于颗粒的制备中的过程控制是外观、含水量及粒度测定。

粉末混合物的制备：(9)转移所述干燥颗粒到一搅拌机，并且与颗粒以外的赋形剂(微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁及胶态二氧化硅)混合。(10)在一低剪切搅拌机中混合所述(9)的混合物。使用于粉末混合物的制备中的过程控制是外观、含量均匀度、含水量及尿嘧啶氮芥的试验。

未覆膜片剂的制备：(11)当释放粉末混合物时，使用一回转式压缩机，将粉末混合物压缩成片剂。(12)在控制温度下，将片剂批量存储在HDPE桶中。执行外观、含量均匀度、片重、硬度、脆性、崩解时间、片重及尿嘧啶氮芥的试验的过程控制。

片剂薄膜涂覆：(13)以水和乙醇(ethanol)来混合二氧化钛、乙醇(alcohol)、羟丙甲基纤维素。(14)当释放核心片剂时，转移所述核心片剂到薄膜涂覆鼓。调整喷枪位置、喷雾速度、涂布盘转速及温度。位于所述薄膜涂覆之前。(15)干燥片剂且提交测试。使用于片剂薄膜涂层中的过程控制是外观、片重及崩解时间。

本领域中已知的其它方法可以被使用来制备包含尿嘧啶氮芥及其他衍生物的包衣片。

当所述改善是通过使用剂量套组及包装来进行的，这些剂量套组及包装可以是但不限于剂量套组及包装，所述剂量套组及包装是选自于由下列组成的组：使用避免光照的棕色瓶，以及使用用以增加储存寿命稳定性的具有专用涂层的瓶塞。

当所述改善是通过使用一药物传递系统来进行的，所述药物传递系统可以是但不限于一选自于由下列组成的组的药物传递系统：

(a)口服剂型；

(b)纳米晶体；

(c)纳米颗粒；

(d)共溶剂；

(e)浆体；

(f)糖浆；

(g)生物溶蚀型聚合物；

(h)脂质体；

(i)缓释注射凝胶；

(j)微球；

(k)具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物；

(l)双特异性抗体预靶向；

(m)通过噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段；以及

(n)用于药物传递的高分子微胞。

纳米晶体透过Hovey等人被描述于美国专利第7,101,576号，并通过引用将其包括在内。

用于药物传递的纳米颗粒透过Bosch等人被描述于美国专利第8,258,132号，并通过引用将其包括在内。通常，这样的纳米颗粒具有一小于约1000纳米(nm)的活性成分的平均粒径，更优选地，是小于约400nm，且最优选地，是小于约250nm。所述纳米颗粒可以以表面稳定剂来覆膜，例如，明胶、酪蛋白、卵磷脂(phosphatides)、葡聚糖、阿拉伯胶、胆固醇、西黄耆胶、硬脂酸、氯苄烷、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、鲸蜡硬脂醇、聚乙二醇乳化蜡、山梨醇酐酯、聚氧乙烯烷基醚(例如像是聚乙二醇1000的聚乙二醇醚)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯(例如市售的例如Tween及Tween(ICISpecialityChemicals))；聚乙二醇(例如碳蜡及(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶态二氧化硅(colloidalsilicondioxide)、磷酸盐类、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸盐、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(polyvinylalcohol,PVA)、聚乙烯吡咯啶(polyvinylpyrrolidone,PVP)、具有氧化乙烯及甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊、士贝亮(superione)及氚核(triton))、泊洛沙姆(例如Pluronics及其是氧化乙烯及环氧丙烷的嵌段共聚合物)；泊洛沙胺(例如Tetronic也称为泊洛沙胺其是一四官能的嵌段共聚合物，所述四官能的嵌段共聚合物是由环氧丙烷及氧化乙烯的顺序增加到乙二胺所获得的(BASFWyandotteCorporation,Parsippany,N.J.))；Tetronic(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、磺化琥珀酸钠的二烷酯(例如气溶胶其是一磺化琥珀酸钠的二辛酯(美国氰胺公司))、磺琥珀酸钠二辛酯(dioctylsodiumsulfosuccinate,DOSS)、多库酯钠(AshlandChem.Co.,Columbus,Ohio)；脂肪醇硫酸酯其是一月桂基硫酸钠(DuPont)；氚核其是一烷基芳基聚醚磺酸盐(RohmandHaas)；Crodestas其是一蔗糖硬脂酸酯及蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.)；p-异壬基苯氧基-聚-(去水甘油)，也称为或界面活性剂(OlinChemicals,Stamford,Conn.)；Crodestas(Croda,Inc.)；以其SA9OHCO，其是C18H37CH2(CON(CH3)--0CH2(CHOH)4(CH2OH)2(伊士曼柯达公司)、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-癸基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-癸基β-D-吡喃麦牙糖苷、n-十二烷基β-D-吡喃葡萄糖苷、n-十二烷基β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基-葡糖酰胺、n-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、n-庚基β-D-葡糖硫苷、n-己基β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-壬酰基β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、n-辛基β-D-吡喃葡萄糖苷，以及辛基β-D-硫代吡喃葡萄糖苷，但本发明并不局限于此。用于药物传递的纳米颗粒也透过Carroll等人被描述于美国专利申请公开第2010/209479号，并通过引用将其包括在内。

这些纳米颗粒包含例如为纳米碳管的碳纳米颗粒。药学上可接受共溶剂透过Navratil等人被描述于美国专利第8,207,195号，并通过引用将其包括在内，且包含但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、异丙醇、1-丁醇、异丁醇、t-丁醇、丙酮、甲基乙基酮、乙睛、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯(s)、乙二醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二氧杂环，以及二乙基醚。

使用于药物制剂的浆体透过Laxminarayan被描述于美国专利申请公开第2006/0229277号，并通过引用将其包括在内。

使用于药物制剂的糖浆透过Stoit等人被描述于美国专利第8,252,930号，并通过引用将其包括在内。如此的糖浆可以包含所述活性成分及一糖浆类型组成(例如糖或糖醇)以及一乙醇、水、甘油、丙二醇及聚乙二醇的混合物。如果需要，这样的液体制剂可以包含着色剂、调味剂、防腐剂、糖精及羧甲基纤维素或其他增稠剂。

生物溶蚀型聚合物透过Okumu等人被描述于美国专利第7,318,931号，并通过引用将其包括在内。一生物溶蚀型聚合物分解放在里面的一生物体，其是以聚合物的分子量随着时间下降来测量。聚合物分子量可以通过多种包含粒径排阻层析法(sizeexclusionchromatography,SEC)的方法来测定，且一般表示为重量平均分子量或数量平均分子量。如果，当磷酸盐缓冲液(phosphatebufferedsaline,PBS)的pH值为7.4及温度为37℃时，聚合物为生物溶蚀型，通过SEC测量的六个月期间内，它的重量平均分子量被降低至少25％。有用的生物溶蚀型聚合物包含聚酯，例如聚己内酯、聚乙醇酸、聚乳酸及聚羟丁酸；聚酸酐，例如聚己二酸酐及聚马来酸酐；聚二氧六环酮；多胺类；聚酰胺；聚氨酯；聚酯酰胺；聚原酸酯；聚缩醛；聚缩酮；聚碳酸酯；聚原酸碳酸酯；聚膦腈；聚苹果酸；聚胺基酸；聚乙烯吡咯啶；聚甲基乙烯基乙醚；聚草酸亚烷基酯；聚丁二酸烷基酯；多羟基纤维素；几丁质；几丁聚糖；以及共聚和物及其混和物。

脂质体作为药物传递媒介物是众所周知的。脂质体的制备透过Weng等人被描述于欧洲专利申请公开第EP1332755号，并通过引用将其包括在内。脂质体可以包含能够靶向所述EGFR受体的短寡肽序列，正如透过Huang等人于美国专利申请公开第2012/0213844号中所描述的，并通过引用将其包括在内。或者，脂质体可以包含核定位信号/融合肽共轭物且形成标靶脂质体复合物，正如透过Boulikas于美国专利申请公开第2012/0183596号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

持续释放注射凝胶于本领域中为已知的，且例如被描述于B.Jeong等人，“从PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚合物的可生物降解注射温感性水胶的药物释放”，J.ControlledRelease63:155-163(2000)，并通过引用将其包括在内。

用于药物传递的微球的使用于本领域中是已知的，且例如被描述于H.Okada及H.Taguchi，“于药物传递中生物分解性微球”，Crit.Rev.Ther.DrugCarrierSys.12:1-99(1995)，并通过引用将其包括在内。

具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物的使用透过Trikha等人被描述于美国专利申请公开第2010/0151003号，并通过引用将其包括在内。

双特异性抗体预靶向的使用透过McBride等人被描述于美国专利第8,652,484号、透过McBride等人被描述于美国专利第8,435,539号，以及透过McBride等人被描述于美国专利申请第2014/0086832号，全部皆通过引用将其包括在内。

通过作为用于尿嘧啶氮芥的传递剂的噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段的使用透过Stanley等人被描述于美国专利第8,470,323号，并通过引用将其包括在内。

用于药物传递的高分子微胞的使用透过Breitenkamp等人被描述于美国专利申请公开号2013/0195987，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过使用一药物共轭形式来进行的，所述药物共轭形式可以是但不限于一选自于由下列组成的组的药物共轭形式：

(a)一聚合物系统；

(b)聚乳酸；

(c)聚甘醇酸；

(d)胺基酸；

(e)胜肽；

(f)多价连接体；

(g)免疫球蛋白；

(h)环糊精聚合物；

(i)修饰运铁蛋白；

(j)疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物；

(k)具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物；

(l)具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物；

(m)具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物；

(n)具有抗CD-49抗体的共轭物；

(o)具有可启动化合物的共轭物；

(p)具有可靶向构筑质体的共轭物；

(q)细胞结合剂的带电或促带电共轭物；

(r)具有抗CD74抗体的共轭物，典型地是跟芬戈莫德(fingolimod)一起投药；

(s)具有抗GITR抗体的共轭物；

(t)具有乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂的共轭物；

(u)具有一水溶性非肽聚合物的共轭物；

(v)具有一多臂水溶性聚乙二醇的氢卤化盐的共轭物；

(w)具有脱镁叶绿酸-α的共轭物；

(x)具有癌症靶向胜肽的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序(motif)，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp；

(y)具有一使用对接锁定(dock-and-lock)方法所形成的生物活性装配体的共轭物，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域(dimerizationanddockingdomains,DDD)与锚定结构域(anchoringdomains,AD)之间的特异结合交互作用，以形成所述装配体；以及

(z)具有一六价分子结构单元的共轭物，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力(trimerizationinitiatingandstaggerdeterminingcapacity)促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥或者其衍生物或类似物。

聚乳酸共轭物于本领域中是众所周知的，且例如被描述于R.Tong&C.Cheng，“喜树碱-聚乳酸共轭物及纳米共轭物的可控合成”，BioconjugateChem.21:111-121(2010)，通过引用将其包括。

聚甘醇酸共轭物于本领域中也是众所周知的，且例如透过Elmaleh等人被描述于PCT专利申请公开第WO2003/070823号，并通过引用将其包括在内。

多价连接体于本领域中为已知的，其例如透过Silva等人描述于美国专利申请公开第2007/0207952号，并通过引用将其包括在内。例如，多价连接体可以包含一用于与反应性半胱胺酸及多个亲核基团(例如NH或OH)或亲电基团(例如活化酯)反应的喜硫基团，其允许多个生物活性部分连接至所述连接基。

具有免疫球蛋白的共轭物透过Oguchi等人被公开于美国专利第4,925,662号，并通过引用将其包括在内。通过使用交联剂制备所述共轭物，所述交联剂例如为碳二酰亚胺、戊二醛，或二乙基丙二酰胺。

环糊精聚合物、它的具有治疗活性剂的共轭物，以及它的与颗粒一起的投药透过Fetzer被描述于美国专利申请公开第2012/0213854号，并通过引用将其包括在内。

具有修饰运铁蛋白的共轭物透过Kamei等人被描述于美国专利申请公开第2011/0288023号，并通过引用将其包括在内。

具有疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物的共轭物透过Crawford等人被描述于美国专利申请公开第2011/0268658号，并通过引用将其包括在内。这些聚合物可以包含单胜肽、双胜肽或三胜肽。这些聚合物还可以包含聚乳酸(polylacticacid,PLA)、聚乙醇酸(polyglycolicacid,PGA)、聚乳酸聚甘醇酸(poly(lactic-co-glycolic)acid,PLGA)、聚己内酯(polycaprolactone,PCL)、聚二氧六环酮(polydioxanone,PDO)、聚酸酐、聚原酸酯或几丁聚糖。

具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物透过Saha等人被描述于美国专利申请公开第2010/227831号，并通过引用将其包括在内。

具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物透过Chari等人被描述于美国专利第8,236,319号，并通过引用将其包括在内。

具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物透过Jeffrey被描述于美国专利第8,039,273号，并通过引用将其包括在内；透过Jeffrey被描述于美国专利第8,568,728号，并通过引用将其包括在内；以及透过Jeffrey被描述于美国专利申请公开第2014/0031535号，并通过引用将其包括在内。

具有抗CD49抗体的共轭物透过Funahashi被描述于美国专利第8,680,243号，并通过引用将其包括在内。通常，所述抗体包含一人类恒定区且具有内化活性及细胞毒性活性。

具有可启动化合物的共轭物透过Peng等人被描述于美国专利第8,637,490号，并通过引用将其包括在内。通常，所述化合物是式(E-I)的化合物：

其中：

(i)每个R¹各自为–B(XR′)₂，其中每个X是各自选自氧和硫，每个R′是各自选自氢和烷基，或者两个R′基团是结合在一起，以形成一任意取代的5至8元环；

(ii)每一R²各自选自于任意取代的烷基、烷氧基、胺基、卤素及–CH₂-N(Ra)₃ ⁺；

(iii)每个R³各自选自于次式(E-I(a))及次式(E-I(b))：

(iv)R^4a及R^4b的每一个是各自选自于卤素及–OSO₂R^a；

(v)每个Y各自为一个键或–CH₂--；

(vi)每一R⁵各自为C₁-C₄烷基；

(vi)n是0、1或2；

(vii)p是1或2；以及

(viii)每一R^a各自选自于任意取代的烷基；

其中如果式(E-I)的化合物带有一正电荷，它进一步包含至少一个相对离子Z^-。

具有可靶向构筑质体的共轭物透过McBride等人被描述于美国专利第8,632,752号，并通过引用将其包括在内。所述可靶向构筑质体是通过一点击化学反应来组装，其中所述反应通常是一具有环炔的硝酮或一具有环炔的迭氮化物。

细胞结合剂的带电或促带电共轭物透过Chari等人被描述于美国专利第8,613,930号，并通过引用将其包括在内。通常，所述化合物是式(E-II)的化合物：

其中：

(i)CB是一细胞结合剂，例如一抗体；

(ii)D是一通过二硫化物、硫醚、硫酯、胜肽、腙、酯、醚、氨基甲酸酯或酰胺键连接于所述细胞结合剂的细胞毒性药物；

(iii)R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉及R₁₀是相同的或不同的，且是氢、具有1-6个碳原子的未分枝的烷基、苯基或者具有3-6个碳原子的分枝或环状的烷基；

(iv)l、m及n为0、1、2、3、4；

(v)Z是式(OCH₂CH₂)_p的一任意聚氧乙烯单元，其中p是0，或者是2至1000的整数；

(vi)Y是一羰基基团、硫醚基团、酰胺基团、二硫基团或腙基团；以及

(vii)q是1至20的整数；

其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉及R₁₀的至少一个是一带电的取代基。

具有抗CD74抗体的共轭物(通常跟芬戈莫德(fingolimod)的投药一起使用)透过Alinari等人被描述于美国专利第8,591,892号，并通过引用将其包括在内。所述抗体可以是一形成一对接锁定复合物(dock-and-lockcomplex)的双特异性抗体。

有抗GITR抗体或其他GITR结合分子的共轭物透过Ponath等人被描述于美国专利第8,591,886号，并通过引用将其包括在内。所述GITR结合分子可以是一抗体的抗原结合片段。

具有乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂的共轭物透过Lee等人被描述于美国专利第8,518,371号，并通过引用将其包括在内。通常，所述化合物是式(E-III)的化合物：

其中：

(i)R₁是一卤素、正子射出的放射性核种(positronemittingradionuclide)、非金属、包含一卤素所取代的低级烷基、包含一正子射出的放射性核种所取代的低级烷基、包含一非金属所取代的低级烷基、甲苯磺酸盐、甲磺酸、三氟甲烷磺酸酯、氢或羟基；以及

(ii)R₂及R₃被连接以形成一六元杂环，其中所述杂环包含一治疗试剂、细胞毒性试剂、可检测标签或螯合基团。

具有一水溶性非肽聚合物的共轭物透过Riggs-Sauthier等人被描述于美国专利申请公开第2014/0088021号，并通过引用将其包括在内。在一选择方案中，所述共轭物具有式Ab-X¹-POLY-X²-Dr，其中Ab是一键结部分；X¹是一第一间隔部分；POLY是一水溶性非肽聚合物；X²是一第二间隔部分；以及Dr是一药物活性剂，例如尿嘧啶氮芥或者其衍生物或类似物。

具有一多臂水溶性聚乙二醇的氢卤化盐的共轭物透过Chong等人被描述于美国专利申请公开第2013/0231359号，并通过引用将其包括在内。

具有脱镁叶绿酸-α的共轭物透过Kim等人被描述于美国专利申请公开第2013/0210756号，并通过引用将其包括在内。所述共轭物可以包含一为羟基肉桂酰基部分或胺基苄氧基羰基部分的连接体。

具有癌症靶向胜肽的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序(motif)，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp，其透过Yu等人被描述于美国专利申请公开第2013/0142867号，并通过引用将其包括在内。

具有一使用对接锁定(dock-and-lock)方法所形成的生物活性装配体的共轭物，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域(dimerizationanddockingdomains,DDD)与锚定结构域(anchoringdomains,AD)之间的特异结合交互作用，以形成所述装配体，其透过Chang等人被描述于美国专利申请公开第2013/0164816号，并通过引用将其包括在内。

具有一六价分子结构单元的共轭物，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力(trimerizationinitiatingandstaggerdeterminingcapacity)促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥，其透过Bachinger被描述于美国专利申请公开第2013/0157257号，并通过引用将其包括在内。这些序列的变异体也被描述了。

用于交联许多官能基的组合的合适的试剂于本领域中为已知的。例如，亲电基团可以与许多官能基反应，包含存在于蛋白或多胜肽中的那些。反应性胺基酸及亲电体的各种组合于本领域中为已知的，且可以被使用。例如，N-端半胱胺酸，包含硫醇基，可以与卤素或马来酰亚胺反应。硫醇基为已知具有含有大量偶合剂的反应活性，例如烷基卤化物、卤乙酰基衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、例如芳基卤化物及其他的芳化药剂。这些被描述于G.T.Hermanson，“生物嫁接技术”(AcademicPress,SanDiego,1996),pp.146-150，并通过引用将其包括在内。半胱胺酸残留物的反应活性可以通过适当选择邻近的胺基酸残基来优化。例如，邻近于半胱胺酸残留物的组胺酸残基将增加所述半胱胺酸残留物的反应活性。其他反应性胺基酸及亲电试剂(electrophilicreagents)的组合于本领域中为已知的。例如，马来酰亚胺可以与胺基反应，例如赖氨酸的侧链的ε-胺基，特别是在较高的pH值范围。芳基卤化物也可以与这样的胺基起反应。卤乙酰基衍生物可以与组胺酸的咪唑基侧链氮、甲硫胺酸的侧链的硫醚基团、及赖氨酸的侧链的.ε(epsilon).-胺基起反应。许多其他亲电试剂已知会与赖氨酸的侧链的ε-胺基起反应，包含但不限于异硫氰酸盐、异氰酸酯、酰基迭氮化物、羟基琥珀酰亚胺酯类、氯化磺酰、环氧化合物、环氧乙烷、碳酸盐、亚氨酸酯、碳二酰亚胺及酸酐。这些被描述于G.T.Hermanson，“生物嫁接技术”(AcademicPress,SanDiego,1996),pp.137-146，并通过引用将其包括在内。此外，亲电试剂已知会与例如为天冬胺酸盐及麸胺酸的那些的羧酸酯侧链起反应，例如重氮烷类及重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑以及碳二酰亚胺。这些被描述于G.T.Hermanson，"生物嫁接技术"(AcademicPress,SanDiego,1996),pp.152-154，并通过引用将其包括在内。此外，亲电试剂已知会与例如为在丝氨酸及息宁胺酸的侧链中的那些的羟基团起反应，包含反应性卤代烷衍生物。这些被描述于G.T.Hermanson，“生物嫁接技术”(AcademicPress,SanDiego,1996),pp.154-158，并通过引用将其包括在内。在另一选择性实施例中，亲电体及亲核基(亦即一具有亲电体的分子活性)的相对位置被逆转，以致所述蛋白具有一具有亲电基团的胺基酸残基，所述亲电基团是与亲核基起反应，且所述靶向分子包含其中一亲核基团。这包含具有羟胺(亲核基)的醛类(亲电体)的反应，如上所述，但比其反应更普遍；其他基团可以被作为亲电体及亲核基。合适的基团在有机化学中是众所周知的而不需进一步的详细说明。

额外的用于交联的反应性基团的组合于本领域中为已知的。例如，胺基可以与异硫氰酸盐、异氰酸酯、酰基迭氮化物、N-羟基琥珀酰亚胺(N-hydroxysuccinimide,NHS)酯类、氯化磺酰、醛类、乙二醛类、环氧化合物、环氧乙烷、碳酸盐、烷化剂、亚氨酸酯、碳二酰亚胺及酸酐起反应。硫醇基可以与卤乙酰基或烷基卤衍生物、马来酰亚胺、氮丙啶、丙烯酰基衍生物、酰化剂或其他的通过氧化及形成混合的二硫化物的硫醇基起反应。羧基团可以与重氮烷类、重氮乙酰基化合物、羰基二咪唑、碳二酰亚胺起反应。羟基团可以与环氧化合物、环氧乙烷、羰基二咪唑、N,N’-二琥珀酰亚胺基碳酸盐、N-羟基琥珀酰亚胺基氯甲酸盐、过碘酸盐(用于氧化)、烷基卤素或异氰酸酯起反应。醛基团及酮基团可以与肼类、形成希夫碱的试剂及其他的在还原性胺化反应或曼尼希(Mannich)缩合反应中的基团起反应。尽管如此，其他的适用于交联反应的反应于本领域中为已知的。这样的交联试剂及反应被描述于G.T.Hermanson，“生物嫁接技术”(AcademicPress,SanDiego,1996)，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过使用一化合物类似物来进行的，所述化合物类似物可以是但不限于一选自于由下列组成的组的化合物类似物：

(a)侧链的变动以增加或减少亲脂性；

(b)另一化学官能性的增加以改变一选自于由反应活性、电子亲和力及结合能力组成的组的性质；

(c)盐类型的变动；以及

(d)含硝基氧自由基基团的连接。

通过含硝基氧自由基基团的连接的尿嘧啶氮芥的改质透过Ba等人被描述于美国专利第8,530,434号，并通过引用将其包括在内。所述含硝基氧自由基基团是源自于2,2,6,6-四甲基呱啶-1-氧基或其衍生物。

当所述改善是通过使用一前驱物系统来进行的，所述前驱物系统可以是但不限于一选自于由下列组成的组的前驱物系统：

(a)使用酵素敏感酯类；

(b)使用二聚体；

(c)使用希夫碱；

(d)使用吡哆醛复合物；

(e)使用咖啡因复合物；

(f)使用一氧化氮释放前驱物；以及

(g)使用具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物。

如本文所使用的术语“前驱物”指的是化合物，所述化合物于体内转形而生产一公开的化合物或一药学上可接受形式的化合物。在一些实施例中，一前驱物是一可在生理条件下或通过对如本文所述的生物活性化合物进行溶剂分解所转换的化合物。因此，所述术语“前驱物”指的是一药学上可接受的生物活性化合物的前导物。当投药至一目标对象时，一前驱物可能是无活性的，但其接续会在体内转换成活性化合物，例如通过水解(例如在血液或组织中水解)。在某些情况下，一前驱物在一从所述前驱物衍生的原始化合物之上具有改善的物理和/或传递性质。在一哺乳生物中，所述前驱物经常提供溶解度、组织兼容性或缓效释放的优点(H.Bundgard,DesignofProdrugs(Elsevier,Amsterdam,1988),pp.7-9,21-24)，并通过引用将其包括在内。前驱物的讨论被提供于T.Higuchi等人，“作为新颖传递系统的前药”，ACSSymposiumSeries，Vol.14且被提供于E.B.Roche,ed.，BioreversibleCarriersinDrugDesign(AmericanPharmaceuticalAssociation&PergamonPress,1987)，这两者皆通过引用将其包括在内。一前驱物的典型优势可以包含但不限于它的物理性质，例如用于肠胃外投药的水溶解度增加(在相较于原始化合物的生理pH上)、增加消化道的吸收，或用于长期储存的药物稳定性的增加。

当给予所述前驱物至一目标对象时，所述术语“前驱物”还意味着包含任何体内释放活性化合物的共价键结合载体。如本文所述的治疗活性化合物的前驱物可以通过修改存在于治疗活性化合物中的一个或多个官能基(这样的一裂解所述修改的方式中，无论是在常规操作中或在体内，以产生原始治疗活性化合物)来制备。前驱物包含化合物，其中羟基团、胺基团或硫醇基团共价键结至任何基团，当活性化合物的前驱物给予一目标对象时，所述基团分别切割(cleave)成游离羟基团、游离胺基团或游离硫醇基团。前驱物的例子包含但不限于一具有可供反应的胺官能基的治疗活性剂的乙醇或乙酰胺的甲酸盐或苯甲酸盐衍生物、甲酰胺或苯甲酰胺衍生物等等。

例如，如果治疗活性剂或治疗活性剂的药学上可接受形式包含一羧酸官能基，一前驱物可以包含一通过以一基团取代羧酸基团的氢原子所形成的酯类，所述基团例如为C_1-8烷基、C_2-12烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)胺甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆内酯基(4-crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N(C₁-C₂)烷胺基(C₂-C₃)烷基(例如(3-二甲胺乙基)、胺甲酰基-(C₁-C₂)烷基、N,N-二(C₁-C₂)烷基胺甲酰基-(C₁-C₂)烷基及呱啶基-、吡咯啶基-，或者吗啉基(C₂-C₃)烷基。

同样地，如果公开的化合物或所述化合物的药学上可接受形式包含一乙醇官能基，一前驱物可以通过乙醇基团的氢原子的取代而形成，所述乙醇基团具有一基团，其例如为(C₁-C₆)烷酰氧基甲基、1-((C₁-C₆))烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C₁-C₆)烷酰氧基)乙基(C₁-C₆)烷氧基羰氧基甲基、N(C₁-C₆)烷氧基羰胺基甲基、琥珀酰基、(C₁-C₆)烷酰基、α-胺基(C₁-C₄)烷酰基、芳基酰基及α-胺酰基，或α-胺酰基-α-胺酰基，其中每一α-胺酰基团是各自选自于天然存在的L-胺基酸、P(O)(OH)₂、P(O)(O(C₁-C₆)烷基)₂或糖基(自由基来源于碳水化合物的半缩醛形式的羟基团的去除)。

如果一已公开的化合物或一药学上可接受形式的化合物包含一胺官能基，在具有一例如为R-羰基、RO-羰基、NRR′-羰基的基团的胺基中，一前驱物可以通过氢原子的取代而形成，其中R及R′各自地为(C₁-C₁₀)烷基、(C₃-C₇)环烷基、苄基或R-羰基是一天然α-胺酰基或天然α-胺酰基-天然α-胺酰基、C(OH)C(O)OY¹(其中Y¹为H、(C_1-C₆)烷基或苄基)、C(OY²)Y³(其中Y²为(C₁-C₄)烷基，且Y³为(C₁-C₆)烷基、羧基(C₁-C₆)烷基、胺基(C₁-C₄)烷基或单-N或二-N,N(C₁-C₆)烷基胺烷基、C(Y⁴)Y⁵(其中Y⁴为H或甲基，且Y⁵为单-N或二-N,N(C₁-C₆)烷胺基)、吗啉基、呱啶-1-基或吡咯啶-1-基。

前驱物系统的使用被描述于T.等人，“前驱物的设计及药物应用”inDrugDiscoveryHandbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.17,pp.733-796，并通过引用将其包括在内。本出版物描述作为前驱物的酵素敏感酯类的使用。作为前驱物的二聚体的使用透过Allegretti等人被描述于美国专利第7,879,896号，并通过引用将其包括在内。前驱物中胜肽的使用被描述于S.Prasad等人，“发表使用作为简易连接基的赖氨酰赖氨酸的作为单一前驱物的多个抗癌胜肽”，J.PeptideSci.13:458-467(2007)，并通过引用将其包括在内。作为前驱物的希夫碱的使用透过Epstein等人被描述于美国专利第7,619,005号，并通过引用将其包括在内。作为前驱物的咖啡因复合物的使用透过Unger等人被描述于美国专利第6,443,898号，并通过引用将其包括在内。一氧化氮释放前驱物的使用透过Satyam被描述于美国专利申请公开第2011/0263526号，并通过引用将其包括在内。具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物的使用透过Bachovchin等人被描述于美国专利申请公开第2010/0184706号，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过使用一多重药物系统来进行的，所述多重药物系统可以是但不限于一选自于由使用具有下列的芥基烷化剂组成的组的多重药物系统：

(a)多重抗药性的抑制剂；

(b)特异的抗药性抑制剂；

(c)特异的选择性酵素的抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)甲异靛；

(f)伊马替尼；

(g)羟基尿素；

(h)达沙替尼；

(i)卡匹他滨；

(j)尼罗替尼；

(k)修复抑制剂；

(l)具有非重迭副作用的位置异构酶抑制剂；以及

(m)抗呕吐药物。

多重抗药性抑制剂透过Inomata等人被描述于美国专利第6,011,069号，并通过引用将其包括在内。

特异的抗药性抑制剂被描述于T.Hideshima等人，“在人类多发性骨髓瘤细胞中蛋白酶体抑制剂PS-341抑制生长、诱导细胞凋亡及克服抗药性”，CancerRes.61:3071-3076(2001)，并通过引用将其包括在内。

信号传递抑制剂被描述于A.V.Lee等人，“信号传递抑制剂作用的新机制：受体酪氨酸激酶向下调节及信号反式启动的阻断”，Clin.CancerRes.9:516s(2003)，并通过引用将其整体包括在内。信号传递抑制剂可以包含但不限于BCL/ABL激酶抑制剂、表皮生长因子(EGF)受体抑制剂、her-2/neu受体抑制剂及法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，正如透过Prendergast等人于美国专利第8,008,281号中所描述的，并通过引用将其包括在内。

修复抑制剂被描述于N.M.Martin，“DNA抑制作用及癌症疗法”，J.Photochem.Photobiol.B63:162-170(2001)，并通过引用将其包括在内。

抗恶心药物为以上所提及的，其包含但不限于昂丹司琼(ondansetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、异丙嗪(promethazine)、赛克利嗪(cyclizine)、东莨菪碱(hyoscine)、屈大麻酚(dronabinol)、茶苯海明(dimenhydrinate)、苯海拉明(diphenhydramine)、羟嗪、梅迪辛(medizine)、多拉司琼(dolasetron)、格拉司琼(granisetron)、帕洛诺司琼(palonosetron)、雷莫司琼(ramosetron)、多潘立酮(domperidone)、哈泊度、氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、奋乃静(perphenazine)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、贝皮质醇、地塞米松、劳拉西泮(lorazepam)及硫乙拉嗪(thiethylperazine)。

当所述改善是通过生物治疗加强作用来进行的，所述生物治疗加强作用可以通过结合使用敏化剂/增效剂与一治疗试剂或技术而完成的，所述治疗试剂或技术是选自于由下列组成的组：

(a)生物反应修饰物；

(b)细胞激素；

(c)淋巴激素；

(d)治疗抗体；

(e)反义治疗；

(f)基因治疗；

(g)核醣酶；以及

(h)RNA干扰。

生物反应修饰物被描述于T.E.G.K.Murthy等人，“生物反应修饰物”，Int.J.PharmtechRes.2:2152-2160(2010)，并通过引用将其包括在内。

反义治疗例如被描述于B.Weiss等人，“用于研究及调节生物过程的反义RNA基因疗法(AntisenseRNAGeneTherapy)”，Cell.Mol.LifeSci.55:334-358(1999)，并通过引用将其包括在内。

核醣酶例如被描述于S.Pascolo，“基于RNA的治疗”inDrugDiscoveryHandbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1273-1278，并通过引用将其包括在内。

RNA干扰例如被描述于S.Pascolo，“基于RNA的治疗”inDrugDiscoveryHandbook(S.C.Gad,ed.,Wiley-Interscience,Hoboken,NJ,2005),ch.27,pp.1278-1283，并通过引用将其包括在内。

当所述生物治疗加强作用是结合使用具有治疗抗体的敏化剂/增效剂，所述治疗抗体可以是但不限于一治疗抗体，所述治疗抗体选自于由贝伐单抗(bevacizumab)(癌思停)、利妥昔单抗(rituximab)(利妥昔)、曲妥单抗(贺癌平)及西妥昔(爱必妥)组成的组。

当所述改善是通过使用抗生物治疗调控来进行的，所述抗生物治疗调控可以是但不限于用来抵抗耐一治疗试剂或技术的肿瘤，所述治疗试剂或技术是选自于由下列组成的组：

(a)生物反应修饰物；

(b)细胞激素；

(c)淋巴激素；

(d)治疗抗体；

(e)反义治疗；

(f)基因治疗；

(g)核醣酶；以及

(h)RNA干扰。

当所述抗生物治疗调控是用来抵抗耐治疗抗体的肿瘤，所述治疗抗体可以是但不限于一治疗抗体，所述治疗抗体是选自于由贝伐单抗(癌思停)、利妥昔单抗(利妥昔)、曲妥单抗(贺癌平)及西妥昔(爱必妥)组成的组。

当所述改善是通过增强放射线疗法来进行的，所述放射线疗法的增强可以是但不限于一选自于由下列组成的组的放射线疗法增强试剂或技术：

(a)使用低氧敏化剂；

(b)使用辐射敏化剂/保护剂；

(c)使用光敏化剂；

(d)使用辐射修复抑制剂；

(e)使用硫醇消耗剂；

(f)使用血管标靶剂；

(g)使用DNA修复抑制剂；

(g)使用放射株；

(h)使用放射性核种；

(i)使用放射性标帜抗体；以及

(j)使用近接疗法。

低氧敏化剂被描述于C.C.Ling等人，“在不同辐射剂量率上低氧敏化剂的影响”，RadiationRes.109:396-406(1987)，并通过引用将其包括在内。辐射敏化剂被描述于T.S.Lawrence，“辐射敏化剂及标靶治疗”，Oncology17(Suppl.13)23-28(2003)，并通过引用将其包括在内。辐射保护剂被描述于S.B.Vuyyuri等人，“作为一新颖的用于预防粘膜炎的口服辐射保护剂的D-甲硫胺酸的评价”，Clin.CancerRes.14:2161-2170(2008)，并通过引用将其包括在内。光敏化剂被描述于R.R.Allison及C.H.Sibata，“肿瘤光动力治疗光敏剂：一临床回顾”，PhotodiagnosisPhotodynamicTher.7:61-75(2010)，并通过引用将其包括在内。辐射修复抑制剂及DNA修复抑制剂被描述于M.Hingorani等人，“辐射诱发DNA损伤的修复提高从复制缺陷型腺病毒载体的表现的评价”，CancerRes.68:9771-9778(2008)，并通过引用将其包括在内。硫醇消耗剂被描述于K.D.Held等人，“通过硫醇消耗剂富马酸二甲酯的哺乳动物细胞的辐照后敏化作用”，RadiationRes.127:75-80(1991)，并通过引用将其包括在内。血管标靶剂被描述于A.L.Seynhaeve等人，“在有助于更好的肿瘤反应的鼠类黑色素瘤中脂质体的肿瘤坏死因子α介导均匀分布”，CancerRes.67:9455-9462(2007)，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过一新颖作用机制而进行的，所述新颖作用机制可以是但不限于一具有标靶或机制的治疗交互作用的新颖作用机制，所述标靶或机制是选自于由下列组成的组：

(a)聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；

(b)影响血管的药剂；

(c)促进血管扩张的药剂；

(d)致癌基因靶向药物；

(e)信号传递抑制剂；

(f)引起EGFR抑制作用的药剂；

(g)引起蛋白激酶C抑制的药剂；

(h)引起磷脂酶C递减调节的药剂；

(i)引起jun递减调节的药剂；

(j)调节组织蛋白基因的表现的药剂；

(k)调节VEGF的表现的药剂；

(l)调节鸟胺酸脱羧酶的表现的药剂；

(m)调节junD的表现的药剂；

(n)调节v-jun的表现的药剂；

(o)调节GPCRs的表现的药剂；

(p)调节蛋白激酶A的表现的药剂；

(q)调节蛋白激酶(除了蛋白激酶A)的表现的药剂；

(r)调节端粒酶的表现的药剂；

(s)调节摄护腺特殊基因的表现的药剂；以及

(t)调节组蛋白去乙酰酶的表现的药剂。

聚ADP核糖聚合酶的抑制剂包含veliparib(ABT-888)、AGO14699、iniparib(BSI-201)、卡铂普来锭、吉西他滨、INO-1001、MK4827、烟碱酰胺、奥拉帕尼(olaparib)、紫杉醇、替莫唑胺及拓扑替康，且被描述于E.A.Comen及M.Robson，“作为用于乳癌的治疗策略的聚ADP核糖聚合酶的抑制剂”，Oncology24:55-62(2010)，并通过引用将其包括在内。抑制聚ADP核糖聚合酶的附加药剂于本领域中为已知的。聚ADP核糖聚合酶的抑制剂被描述于G.J.Southan&C.Szabó，“聚ADP核糖抑制剂”，Curr.Med.Chem.10:321-240(2003)，并通过引用将其包括在内，且包含烟碱酰胺、3-胺基苯甲酰胺、取代的3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮类及异喹啉-1(2H)-酮类、苯并咪唑、吲哚、酞嗪-1(2H)-酮类、喹唑啉酮类、异吲哚酮类、菲啶酮类以及其他化合物。聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂包含但不限于：(1)四环素的衍生物，正如透过Duncan等人于美国专利第8,338,477号中所描述的；(2)3,4-二氢-5-甲基-1(2H)-异喹啉、3-3-胺基苯甲酰胺、6-氨基烟酰胺及8-羟基-2-甲基-4(3H)-喹唑啉酮，正如透过Gerson等人于美国专利第8,324,282号中所描述的；(3)6-(5H)-菲啶酮及1,5-异喹啉二醇，正如透过Yuan等人于美国专利第8,324,262号中所描述的；(4)(R)-3-[2-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)乙基]-5-甲基-2H-异喹啉-1-酮，正如透过Fujio等人于美国专利第8,309,573号中所描述的；(5)6-烯基-取代的2-喹啉酮类、6-苯烷基-取代的喹啉酮类、6-烯基-取代的2-喹喔啉酮类、6-苯烷基-取代的2-喹喔啉酮类、取代的6-环己基烷基取代的2-喹啉酮类、6-环己基烷基取代的2-喹喔啉酮类、取代的吡啶酮类、喹唑啉酮衍生物、酞嗪衍生物、喹唑啉二酮衍生物及取代的2-烷基喹唑啉酮衍生物，正如透过Vialard等人于美国专利第8,299,256号中所描述的；(6)5-溴异喹啉，正如透过Mateucci等人于美国专利第8,299,088号中所描述的；(7)5-双-(2-氯乙基)胺基]-1-甲基-2-苯并咪唑丁酸、4-碘-3-硝基苯甲酰胺、8-氟代-5-(4-((甲胺基)甲基)苯基)-3,4-二氢-2H-氮杂卓并[5,4,3-cd]吲哚-1(6H)-酮磷酸及N-[3-(3,4-二氢-4-氧基-1-酞嗪基)苯基]-4-吗啉丁酰胺甲磺酸盐，正如透过Gallagher等人于美国专利第8,227,807号中所描述的；(8)哒嗪酮衍生物，正如透过Branca等人于美国专利第8,268,827号中所描述的；(9)4-[3-(4-环丙烷羰基-呱嗪-1-羰基)-4-氟代苄基]-2H-酞嗪-1-酮，正如透过Menear等人于美国专利第8,247,416号中所描述的；(10)四氮杂非那烯-3-酮化合物，正如透过Xu等人于美国专利第8,236,802号中所描述的；(11)2-取代的-1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，正如透过Zhu等人于美国专利第8,217,070号中所描述的；(12)取代的2-烷基喹唑啉酮，正如透过VanderAa等人于美国专利第8,188,103号中所描述的；(13)1H-苯并咪唑-4-甲酰胺，正如透过Penning等人于美国专利第8,183,250号中所描述的；(13)茚并异喹啉酮类似物，正如透过Jagtap等人于美国专利第8,119,654号中所描述的；(14)苯并恶唑甲酰胺，正如透过Chu等人于美国专利第8,088,760号中所描述的；(15)二氮杂苯并[de]蒽-3-酮化合物，正如透过Xu等人于美国专利第8,058,075号中所描述的；(16)二氢吡啶并酞嗪酮(dihydropyridophthalazinones)，正如透过Wang等人于美国专利第8,012,976号中所描述的；(17)取代的氮杂吲哚，正如透过Jiang等人于美国专利第8,008,491号中所描述的；(18)稠合三环化合物，正如透过Chua等人于美国专利第7,956,064号中所描述的；(19)取代的6a,7,8,9-四氢吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮类，正如透过Gangloff等人于美国专利第7,928,105号中所描述的；以及(20)噻咔[2,3-c]异喹啉，被描述于美国专利第7,825,129号，所有的这些专利通过引用将其包括在内。其他PARP抑制剂于本领域中为已知的。

促进血管扩张的药剂包含左西孟旦(Levosimendan)，且描述于W.G.Toller等人，“左西孟旦，一种新的影响肌收缩力的及血管扩张剂”，Anesthesiology104:556-569(2006)，并通过引用将其包括在内。EGFR抑制作用被描述于G.Giaccone及J.A.Rodriguez，“EGFR抑制剂：我们从肺癌治疗中学到了什么”，Nat.Clin.Pract.Oncol.11:554-561(2005)，并通过引用将其包括在内。蛋白激酶C抑制被描述于H.C.Swannie及S.B.Kaye，“蛋白激酶C抑制剂”，Curr.Oncol.Rep.4:37-46(2002)，并通过引用将其包括在内。磷脂酶C递减调节被描述于A.M.Martelli等人，“于弗里德(Friend)细胞的核中磷酸肌醇的信号传递：磷脂酶Cβ递减调节与细胞分化是有关的”，CancerRes.54:2536-2540(1994)，并通过引用将其包括在内。Jun的递减调节(特别是c-Jun)被描述于A.A.P.Zada等人，“在CD44聚合后的急性骨髓性白血病细胞中c-Jun表现及细胞周期调节分子的递减调节”，Oncogene22:2296-2308(2003)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性干预的标靶的组蛋白基因的作用被描述于B.Calabretta等人，“在人类恶性肿瘤骨髓细胞中G1-特定基因的变异表现”，Proc.Natl.Acad.Sci.USA83:1495-1498(1986)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的VEGF的作用被描述于A.Zielke等人，“在试验性肿瘤中人类嗜铬性细胞瘤的VEGF媒介血管生成是涉及恶性肿瘤且通过抗VEGF抗体而抑制”，Surgery132:1056-1063(2002)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的鸟胺酸脱羧酶的作用被描述于J.A.Nilsson等人，“于Myc诱导的淋巴癌中靶向鸟胺酸脱羧酶预防肿瘤形成”，CancerCell7:433-444(2005)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的泛素C的作用被描述于C.Aghajanian等人，“在晚期实质肿瘤恶性肿瘤中新颖蛋白酶体抑制剂PS341的I期临床试验”，Clin.CancerRes.8:2505-2511(2002)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的JunD的作用被描述于M.M.Caffarel等人，“在人类乳癌细胞上△⁹-四氢大麻酚的抗增生效应中所涉及到的JunD”，Oncogene27:5033-5044(2008)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的v-Jun的作用被描述于M.Gao等人，“v-Jun及c-Jun的差别及拮抗作用”，CancerRes.56:4229-4235(1996)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的蛋白激酶A的作用被描述于P.C.Gordge等人，“在恶性肿瘤与正常乳房组织相比中蛋白激酶A及蛋白激酶C的上升”，Eur.J.Cancer12:2120-2126(1996)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的端粒酶的作用被描述于E.K.Parkinson等人，“端粒酶作为用于癌症化学疗法的新颖及潜在选择性标靶”，Ann.Med.35:466-475(2003)，并通过引用将其包括在内。作为用于治疗性预防的标靶的组蛋白去乙酰酶的作用被描述于A.Melnick及J.D.Licht，“在血液恶性肿瘤中作为治疗标靶的组蛋白去乙酰酶”，Curr.Opin.Hematol.9:322-332(2002)，并通过引用将其包括在内。

当所述改善是通过使用选择性靶细胞群疗法来进行的，所述选择性靶细胞群疗法的使用可以是但不限于一选自于由下列组成的组的使用：

(a)用来抵抗辐射敏感细胞；

(b)用来抵抗辐射抗性细胞；

(c)用来抵抗能量耗尽细胞；以及

(d)用来抵抗内皮细胞。

当所述改善是通过使用一用以提高芥基烷化剂(如尿嘧啶氮芥)的活性的药剂来进行的，且所述用以提高所述芥基烷化剂的活性的药剂可以是但不限于一选自于由下列组成的组的药剂：

(a)烟碱酰胺；

(b)咖啡因；

(c)粉防己碱；以及

(d)小蘗碱。

本发明的另一方面是提供一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的组合物，所述组合物包含一选自于由下列组成的组的选择方案：

(i)一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(ii)一组合物包含：

(a)一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量；以及

(b)至少一附加治疗试剂、用于化学敏化作用的治疗试剂、用于化学增效作用的治疗试剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统、药物传递系统，或者用于改善所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或(a)的所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的活性或功效的药剂，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述组合物具有改善疗效或减少副作用；

(iii)并入于一剂型之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂型之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(iv)并入于一剂量套组及包装之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂量套组及包装之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；以及

(v)受到一原料药产品改良的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，受到所述原料药产品改良的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用，

其中所述未修饰治疗试剂是一芥基烷化剂或一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质或一具有下面任一的烷化剂的改质：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述衍生物、类似物或前驱物是：一芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，是：一芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物，是：一具有下面任一的烷化剂的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分，或者是：一具有下面任一的烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

在一选择方案中，所述未修饰治疗试剂是尿嘧啶氮芥。

在另一选择方案中，所述未修饰治疗试剂是一选自于由下列组成的组的芥基烷化剂：

(1)尿嘧啶氮芥；

(2)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(3)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(4)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(5)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(6)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(7)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(8)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(9)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(10)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(11)雌莫司汀(estramustine)；

(12)雌莫司汀的衍生物；

(13)氮芥喹吖因二盐酸盐(quinacrinemustarddihydrochloride)；

(14)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(15)磷酰胺氮芥(phosphoramidemustard)；

(16)磷酰胺氮芥的衍生物；

(17)螺莫司汀(spiromustine)；

(18)螺莫司汀的衍生物；

(19)氮芥胺；

(20)氮芥胺的衍生物；

(21)苯丙氨酸氮芥(phenylalaninemustard)；

(22)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(23)甘露醇氮芥(mannomustine)；

(24)甘露醇氮芥的衍生物；

(25)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(26)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(27)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(28)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(29)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(30)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(31)硝基尿嘧啶；

(32)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(33)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(34)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(35)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(36)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(37)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(38)泼尼莫司汀(prednimustine)；

(39)泼尼莫司汀的衍生物；

(40)尼莫司汀(nimustine)；

(41)尼莫司汀的衍生物；

(42)雷莫司汀(ranimustine)；

(43)雷莫司汀的衍生物；

(44)卡莫司汀(carmustine)；

(45)卡莫司汀的衍生物；

(46)环己亚硝脲(lomustine)；

(47)环己亚硝脲的衍生物；

(48)福莫司汀(fotemustine)；

(49)福莫司汀的衍生物；

(50)莱伯莫司汀(ribomustine)；

(51)莱伯莫司汀的衍生物；

(52)半胱胺亚硝脲(cystemustine)；

(53)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(54)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(55)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(56)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(57)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(58)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(59)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(60)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(61)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(62)一尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者一包含一或多个任意取代基的选择方案(1)-(61)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它(称之为“选择方案(1)-(62)”)的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体(bioisosteres)、盐类和溶剂化物。

在另一选择方案中，所述治疗试剂是一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

在又一选择方案中，所述修饰治疗试剂是一尿嘧啶氮芥的改质。

在又一选择方案中，所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述修饰治疗试剂是一具有下面任一的烷化剂的改质：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

在又一选择方案中，所述衍生物、类似物或前驱物是一尿嘧啶氮芥的衍生物、类似物或前驱物，或者是一尿嘧啶氮芥的改质的衍生物、类似物或前驱物。

在又一选择方案中，所述衍生物、类似物或前驱物是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，或者是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物。

在又一选择方案中，所述衍生物、类似物或前驱物是一具有下面任一的烷化剂的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；或者是一具有下面任一的烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

通常，所述组合物具有对于癌症疗法的改善疗效或减少副作用。

在一选择方案中，所述组合物包含一并用药，包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；

(ii)一附加治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)伪核苷；

(b)伪核苷酸；

(c)胸苷合成酶抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)顺铂或铂类似物；

(f)烷化剂；

(g)抗微管蛋白剂；

(h)抗代谢物；

(i)小蘗碱；

(j)芹菜素；

(k)秋水仙素或其类似物；

(l)染料木黄酮；

(m)伊妥普赛；

(n)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)喜树碱类；

(p)长春花生物碱类；

(q)位置异构酶抑制剂；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；

(v)丙脒腙，

(w)甲异靛；

(x)伊马替尼；

(y)达沙替尼；

(z)尼罗替尼；

(aa)表观遗传的调节剂；

(ab)转录因子抑制剂；

(ac)红豆杉醇；

(ad)高三尖杉酯碱；

(ae)吡哆醛；

(af)螺环锗；

(ag)咖啡因；

(ah)烟碱酰胺；

(ai)甲基乙二醛双脒基腙；

(aj)Rho激酶抑制剂；

(ak)1,2,4-苯并三嗪氧化物；

(al)一烷基甘油；

(am)一Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶的抑制剂；

(an)一ATR激酶的抑制剂；

(ao)一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调节剂；

(ap)河莫昔芬；

(aq)一mTOR抑制剂；

(ar)一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂；

(as)一M2型丙酮酸激酶的调节剂；

(at)一磷酸肌醇3激酶的调节剂；

(au)一半胱胺酸蛋白酶抑制剂；

(av)苯乙双胍；

(aw)辛得比斯病毒基载体；

(ax)扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽；

(ay)一Raf激酶抑制剂；

(az)一核转送调节剂；

(ba)一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂；

(bb)酪氨酸激酶抑制剂；

(bc)抗CS1抗体；

(bd)PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(be)抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体；

(bf)组蛋白去乙酰酶抑制剂；

(bg)大麻素；

(bh)升糖素类似胜肽(GLP-1)受体促效剂；

(bi)Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂；

(bj)Stat3途径抑制剂；

(bk)polo样激酶(Plk1)的抑制剂；

(bl)GBPAR1活化剂；

(bm)丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的调节剂；

(bn)紫杉烷；

(bo)二氢叶酸还原酶的抑制剂；

(bp)芳香酶的抑制剂；

(bq)苯并咪唑基抗癌剂；

(br)一O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂；

(bs)CCR9抑制剂；

(bt)酸性鞘磷脂酶抑制剂；

(bu)拟胜肽大环类；

(bv)胆烷酸胺化物；

(bw)取代的氧氮磷环类；

(bx)抗TWEAK受体抗体；

(by)一ErbB3结合蛋白；

(bz)一谷胱甘肽S-转移酶活化抗肿瘤化合物；

(ca)取代的磷二酰胺化物；

(cb)MEKK蛋白激酶的抑制剂；

(cd)COX-2抑制剂；

(ce)甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；

(cf)抗IL-6受体抗体；

(cg)一抗氧化剂；

(ch)一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂；

(ci)PARP抑制剂；

(cj)极光蛋白激酶抑制剂；

(ck)结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽；

(cl)CD19结合剂；

(cm)苯重氮基盐；

(cn)类铎受体(TLR)促效剂；

(co)架桥的双环磺酰胺；

(cp)表皮生长因子受体激酶的抑制剂；

(cq)一具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核醣核酸酶；

(cr)萜烯苯酸或其类似物；

(cs)一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂；

(ct)p53及MDM2间交互作的抑制剂；

(cu)所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂；

(cv)拉戈唑或拉戈唑类似物；

(cw)AKT蛋白激酶的抑制剂；

(cx)2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷；

(cy)HSP90调节剂；

(cz)JAK激酶的抑制剂；

(da)PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(db)PDE4抑制剂；

(de)原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制剂；

(df)吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂；

(dg)抑制ATDC(TRIM29)的表现的药剂；

(dh)核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂；

(di)XIAP家族蛋白的拮抗物；

(dj)肿瘤靶向超抗原；

(dk)Pim激酶的抑制剂；

(dl)CHK1或CHK2激酶的抑制剂；

(dm)血管生成素蛋白4的抑制剂；

(dn)Smo拮抗物；

(do)烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物；

(dp)法呢基蛋白转移酶抑制剂；

(dq)腺苷A3受体拮抗物；

(dr)BTK抑制剂；

(ds)FLT-3抑制剂；

(dt)癌症疫苗；

(du)生物制剂；

(dv)抗恶心治疗试剂；

(dw)环磷酰胺；

(dx)阿霉素；

(dy)长春新碱(包含脂质体制剂)；

(dz)普赖松(包含延迟释放制剂)；

(ea)博来霉素(bleomycin)；

(eb)达喀尔巴嗪(dacarbazine)；

(ec)盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride)；

(ed)阿仑单抗(alemtuzumab)；

(ee)奥法木单抗(ofatumumab)；

(ef)奥奴珠单抗(obinutuzumab)；

(eg)来那度胺(lenalidomide)；

(eh)伏立诺他(vorinostat)；

(ei)普拉曲沙(pralatrexate)；

(ej)帕比司他(panobinostat)；

(ek)布妥昔单抗(brentuximabvedotin)；

(el)后莫哈林碱(omacetaxine)；

(em)细胞周期素依赖性激酶抑制剂，如取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶；

(en)4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺；

(eo)CXCR4抑制剂；以及

(ep)tryptamicidin。

在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由如上所述的选择方案(1)-(62)组成的组。

在另一选择方案中，所述组合物包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及

(ii)一用于化学敏化作用的治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述组合物包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及

(ii)一用于化学增效作用的治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述治疗试剂受到一原料药产品改良，其中所述原料药产品改良是选自于由下列组成的组：

(a)作为一游离碱形态的调剂；

(b)盐类形成；

(c)作为一均匀晶体结构的调剂；

(d)无定形结构；

(e)作为一纯异构物的调剂；

(f)提高纯度；

(g)多晶型；

(h)具有低残留溶剂含量的调剂；以及

(i)具有低残留溶剂含量的调剂。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述组合物包含一稀释剂，其中所述稀释剂是选自于由下列组成的组：

(a)一乳化液；

(b)二甲亚砜(DMSO)；

(c)N-甲基甲酰胺(NMF)；

(d)二甲基甲酰胺(DMF)；

(e)二甲基乙酰胺(DMA)；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)环糊精；以及

(k)PEG。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述组合物包含一溶剂系统，其中所述溶剂系统是选自于由下列组成的组：

(a)一乳化液；

(b)DMSO；

(c)NMF；

(d)DMF；

(e)DMA；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)PEG；以及

(k)盐系统。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述芥基烷化剂是被并入于一剂型之中，所述剂型是一选自于由下列组成的组：

(a)片剂；

(b)胶囊；

(c)外用凝胶；

(d)外用药膏；

(e)贴剂；

(f)栓塞剂；

(g)冻干剂量填充物；

(h)速释制剂；

(i)缓释制剂；

(j)控释制剂；

(k)液体胶囊；

(l)1-mg胶囊；

(m)5-mg胶囊；

(n)10-mg胶囊；

(o)1-mg片剂；

(p)5-mg片剂；

(q)10-mg片剂；

(r)包衣片；

(s)适用于静脉给药的冻干剂量；

(t)稳定的液体制剂；以及

(u)包含一非水性载体的稳定的组合物。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述芥基烷化剂是被并入于一剂量套组及包装之中，所述剂量套组及包装是选自于由避免光照的棕色瓶及用以增加储存寿命稳定性的具有专用涂层的瓶塞组成的组。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述组合物包含一药物传递系统，所述药物传递系统是选自于由下列组成的组：

(a)口服剂型；

(b)纳米晶体；

(c)纳米颗粒；

(d)共溶剂；

(e)浆体；

(f)糖浆；

(g)生物溶蚀型聚合物；

(h)脂质体；

(i)缓释注射凝胶；

(j)微球；

(k)具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物；

(l)双特异性抗体预靶向；

(m)通过噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段；以及

(n)用于药物传递的高分子微胞。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述烷化剂是存在于一药物共轭形式中的组合物中，所述药物共轭形式是选自于由下列组成的组：

(a)一聚合物系统；

(b)聚乳酸；

(c)聚甘醇酸；

(d)胺基酸；

(e)胜肽；

(f)多价连接体；

(g)免疫球蛋白；

(h)环糊精聚合物；

(i)修饰运铁蛋白；

(j)疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物；

(k)具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物；

(l)具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物；

(m)具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物；

(n)具有抗CD-49抗体的共轭物；

(o)具有可启动化合物的共轭物；

(p)具有可靶向构筑质体的共轭物；

(q)细胞结合剂的带电或促带电共轭物；

(r)具有抗CD74抗体的共轭物，典型地是跟芬戈莫德(fingolimod)一起投药；

(s)具有抗GITR抗体的共轭物；

(t)具有乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂的共轭物；

(u)具有一水溶性非肽聚合物的共轭物；

(v)具有一多臂水溶性聚乙二醇的氢卤化盐的共轭物；

(w)具有脱镁叶绿酸-α的共轭物；

(x)具有癌症靶向胜肽的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序(motif)，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp；

(y)具有一使用对接锁定(dock-and-lock)方法所形成的生物活性装配体的共轭物，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域(dimerizationanddockingdomains,DDD)与锚定结构域(anchoringdomains,AD)之间的特异结合交互作用，以形成所述装配体；以及

(z)具有一六价分子结构单元的共轭物，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力(trimerizationinitiatingandstaggerdeterminingcapacity)促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一修饰烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述改质是选自于由下列组成的组：

(a)侧链的变动以增加或减少亲脂性；

(b)另一化学官能性的增加以改变一选自于由反应活性、电子亲和力及结合能力组成的组的性质；

(c)盐类型的变动；以及

(d)含硝基氧自由基基团的连接。

通常，在这个组合物中，当所述修饰烷化剂是一修饰芥基烷化剂时，所述修饰芥基烷化剂是一修饰尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，当所述修饰烷化剂是一修饰芥基烷化剂时，所述修饰芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)的修饰芥基烷化剂。

在本发明一合成物的又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述治疗试剂处于一前驱物系统的形式，其中所述前驱物系统是选自于由下列组成的组：

(a)使用酵素敏感酯类；

(b)使用二聚体；

(c)使用希夫碱；

(d)使用吡哆醛复合物；

(e)使用咖啡因复合物；

(f)使用一氧化氮释放前驱物；以及

(g)使用具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述组合物进一步包含至少一附加治疗试剂以形成一多重药物系统，其中所述至少一附加治疗试剂是选自于由下列组成的组：

(a)多重抗药性的抑制剂；

(b)特异的抗药性抑制剂；

(c)特异的选择性酵素的抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)甲异靛；

(f)伊马替尼；

(g)羟基尿素；

(h)达沙替尼；

(i)卡匹他滨；

(j)尼罗替尼；

(k)修复抑制剂；

(l)具有非重迭副作用的位置异构酶抑制剂；以及

(m)抗呕吐药物。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

在又一选择方案中，所述治疗试剂是一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述组合物进一步包含至少一用于改善所述烷化剂的活性或功效的药剂，其中所述至少一用于改善所述烷化剂的活性或功效的药剂是选自于由下列组成的组：

(i)烟碱酰胺；

(ii)咖啡因；

(iii)粉防己碱；以及

(iv)小蘗碱。

通常，当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。在另一选择方案中，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

当本发明药物组合物包含一前驱物，使用本领域已知的常规技术可以辨认一化合物的前驱物及活性代谢物。例如请见，Bertolini等人，J.Med.Chem.,40,2011-2016(1997)；Shan等人，J.Pharm.Sci.,86(7),765-767；Bagshawe，DrugDev.Res.,34,220-230(1995)；Bodor，AdvancesinDrugRes.,13,224-331(1984)；Bundgaard，前驱物的设计(ElsevierPress1985)；Larsen，前驱物的设计及应用、药物设计及发展(Krogsgaard-Larsen等人，eds.,HarwoodAcademicPublishers,1991)；Dear等人，J.Chromatogr.B,748,281-293(2000)；Spraul等人，J.Pharmaceutical&BiomedicalAnalysis,10,601-605(1992)；以及Prox等人，Xenobiol.,3,103-112(1992)，以上全部皆通过引用将其包括在内。

当于本发明的药物化合物中的所述药物活性化合物具有一足够酸性官能基、一足够碱性官能基或一足够酸性官能基及一足够碱性官能基两者，这些基团(group)或基团(groups)可以相应地与许多无机或有机碱以及无机及有机酸的任一个起反应，以形成一药学上可接受盐类。示例性的药学上可接受盐类包含通过具有无机或有机酸或者无机碱的药物活性化合物的反应所制备的那些盐类，例如包含硫酸盐、焦硫酸盐、重硫酸盐、亚硫酸盐、重亚硫酸盐、磷酸盐类、单氢磷酸盐、二氢磷酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸酯、甲酸盐类、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐类、氯苯甲酸盐类、甲基苯甲酸盐类、二硝基苯甲酸盐类、羟基苯甲酸盐类、甲氧基苯甲酸盐类、酞酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟丁酸盐、甘醇酸盐、酒石酸、甲烷-磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐及扁桃酸盐的盐类。如果所述药物活性化合物具有一个或多个碱性官能基，所述期望的药学上可接受盐类可以通过任何本领域可用的合适方法来制备，例如，具有无机酸的游离碱的处理，例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等，或者具有有机酸的游离碱的处理，例如醋酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(例如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸或谷氨酸)、芳香酸(例如苯甲酸或肉桂酸)、或磺酸(例如对-甲苯磺酸或乙磺酸)等等。如果所述药物活性化合物具有一个或多个酸性官能基，所述期望的药学上可接受盐类可以通过任何本领域可用的合适方法来制备，例如具有无机或有机碱的游离酸的处理，例如一胺类(初级、二级或三级)、一碱性金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等等。合适盐类的说明性范例包含来自于胺基酸的有机盐类，例如甘氨酸及精氨酸、氨、初级、二级及三级胺，以及环状胺(例如呱啶、吗啉及呱嗪)；以及无机盐类，其是来自于钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝及锂。

在药剂为固体的情况下，本领域的技术人员可以理解，本发明的化合物及盐类可以存在于不同晶型或多型型式，所有的这些都意味着是在本发明及指定公式的范围之内。

包含于本发明药物组合物的单位剂量的特定药物活性剂的量，将取决因素而有所不同，所述因素例如为特定化合物、疾病情况及其严重性、目标对象在需要治疗时的特性(例如重量)，但仍然可以由本领域技术人员定期地测定。通常，这样的药物组合物包含一药物活性剂的治疗有效量及一惰性药学上可接受载体或稀释剂。通常，在适于投药的选择途径的单位剂型中，制备这些组合物，例如口服投药或肠胃外投药。在通过根据常规方法结合一作为一具有适当的药物载体或稀释剂的活性成分的这样一药物活性剂的治疗有效量所制备的传统剂型中，如上所述的药物活性剂可以被投药。这些程序可以涉及混合、粒化、压缩及溶解适合所需制剂的成分。采用的药物载体可以是固体或液体。示例性的固体载体是乳糖、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等等。示例性的液体载体为糖浆、花生油、橄榄油、水等等。同样地，所述载体或稀释剂可以包含时间延迟或本领域已知的缓释材料，例如单硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯单独或与蜡一起、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基丙烯酸甲酯等等。

可以使用各种药物形式。因此，如果一固体载体被使用，在粉末或小颗粒形式中或在片剂或锭剂的形式中，所述制剂可以被制成片剂、放置于一硬明胶胶囊中。固体载体的量可能会有所不同，但一般是从约25mg到约1g。如果一液体载体被使用，在安瓿瓶(ampoule)或小玻璃瓶或者非水性液体悬浮液中，所述制剂将为糖浆、乳化液、软明胶胶囊、无菌可注射溶液或悬浮液的形式。

为了获得稳定的水溶性剂量形式，如上所述的药物活性剂的药学上可接受盐类溶解于一有机或无机酸(例如0.3M的琥珀酸或柠檬酸的溶液)的水性溶液中。如果可溶性盐类型不是可用的，所述药剂可以被溶解于一合适的共溶剂或共溶剂的组合中。在浓度范围为总体积的0-60％中，合适的共溶剂的例子包含但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚山梨醇酯80、甘油等等。在一示例性实施例中，一式(I)的化合物溶解于DMSO，并以水稀释。在一适当的水性媒介物(例如水或等渗压盐水或葡萄糖溶液)中，所述组合物也可以是一活性成分的盐类型溶液的形式。

这将可以理解的是，根据正在使用的特定复合物、制定特定组合物的配方、投药及特定位置、受体(host)及疾病的模式和/或正在治疗的症状，本发明组合物中使用的药剂的实际剂量会有所不同。于本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平能够被改变，以便于得到一活性成分的量，所述活性成分是有效地实现用于特定目标对象、组合物及投药的模式的期望治疗反应，对于目标对象没有毒性。选定的剂量水平取决于各种药物动力学因子，包含所述特定的治疗试剂的活性、所述投药的途径、投药的时间、正在使用的特定化合物的排出率、病情的严重性、影响所述目标对象的其他健康因素，以及所述目标对象的肝及肾功能的状态。其也取决于治疗的持续时间；其他药物、化合物和/或材料与使用的特定治疗试剂结合使用；以及正在治疗的目标对象的年龄、体重、病情、一般健康状况及先前病史；和类似的因素。最佳剂量的测定方法被描述于现有技术中，例如：雷明顿：药学的科学和实践，MackPublishingCo.,20^thed.,2000。用于一给定的条件的最佳剂量可以通过使用常规剂量测定试验的本领域技术人员鉴于用于药剂的实验数据来确定。对于口服的投药，随着于适当的时间间隔上重复疗程的治疗，一示例性的每日剂量通常采用的是由约0.001至约3000毫克/公斤体重(mg/kgofbodyweight)。在一些实施例中，所述每日剂量是由大约1至3000mg/kgofbodyweight。

于病患中的典型的每日剂量、每日给予一次或两次，例如，可以每天给予3000mg两次(总剂量为6000mg)。在一实施例中，所述剂量是介于约1000至约3000mg之间。在另一实施例中，所述剂量是介于约1500至约2800mg之间。在其他实施例中，所述剂量是介于约2000至约3000mg之间。特别地，对于如尿嘧啶氮芥的芥基烷化剂而言，合适的剂量通常是从大约50mg/m²到大约500mg/m²，或从大约0.1mg/kg到大约10mg/kg。

在所述目标对象中的血浆浓度可以是介于约100μM至约1000μM之间。在一些实施例中，所述血浆浓度可以介于约200μM至约800μM之间。在其他实施例中，所述浓度为约300μM至约600μM之间。在其它实施例中，所述血浆浓度可以介于约400μM至约800μM之间。前驱物的投药通常剂量为体重水平其是化学相当于完全活化型的重量水平。

本发明组合物可以使用用于制备药物组合物的通常已知的技术来制造，例如，通过如混合、溶解、粒化、糖衣锭形成、悬浮、乳化、封装、捕获或冻干的传统技术。在使用一或多个生理学上可接受载体的传统方式中，药物组合物可以被配制，其可以选自于赋形剂以及有利于处理活性化合物到可用于药学上的制剂中的助剂。

适当的制剂是取决于所选择的投药的途径。对于注射，本发明药剂可以被配制于水性溶液中，优选是在生理兼容缓冲液中，例如Hanks的溶液、Ringer的溶液或生理盐缓冲液。对于粘膜投药，适于渗透屏障的渗透剂被使用于所述制剂中。这样的渗透剂于本领域中通常是已知的。

对于口服投药，所述化合物可以通过结合活性化合物与本领域已知的药学上可接受载体而容易地配制。这种载体能够使得本发明化合物被配制成片剂、丸剂、糖衣锭、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆体、溶液、悬浮液等等，而用于治疗病患的口服给药。在具有活性成分(药剂)的掺合物中，用于口服使用的药物制剂可以使用一固体赋形剂来得到，如果需要获得片剂或糖衣锭核，随意地研磨所得到的混合物，且于添加合适的助剂后加工颗粒的混合物。合适的赋形剂包含：例如为糖类的填充物，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；以及纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯啶(PVP)。如果需要，可以添加崩散剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐类(例如海藻酸钠)。

糖衣锭核拥有合适涂层。为了这个目的，可以使用浓缩的糖溶液，其可以随意地包含阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、羧乙烯聚合物(Carbopol)凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液及合适的有机溶剂或溶剂混和物。染料或颜料可以被添加于所述片剂或糖衣锭涂层，而用于识别或表示不同组合的治疗活性剂。

可口服用的药物制剂包括明胶制成的压入式(push-fit)胶囊，以及明胶制成的软、密封胶囊和塑化剂(例如甘油或山梨醇)。在具有填充物(例如乳糖)、结合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)，以及任选的稳定剂的掺合物中，所述压入式胶囊可以包含所述活性成分。在软胶囊中，在合适的液体中，可以溶解或悬浮所述治疗活性剂，所述液体例如为脂肪油、液态石蜡或液态聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。所有用于口服投药的制剂应该在适于这样的投药的剂量中。对于口腔投药，所述组合物可采取的形式为以常规方式所配制的片剂或锭剂。

用于肠胃外投药的药物制剂可以包含水性溶液或悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包含如芝麻油或合成脂肪酸酯的脂肪油，例如油酸乙酯或甘油三酯。水性注射悬浮液可以包含增加所述悬浮液的粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。随意地，所述悬浮液可以包含合适的增加所述组合物的溶解度或分散性的稳定剂或调节剂以允许制备高度浓缩的溶液，或者可以包含悬浮或分散药剂。用于口服使用的药物制剂可以通过结合药物活性剂与固体赋形剂来得到，如果需要获得片剂或糖衣锭核，随意地研磨所得到的混合物，且于添加合适的助剂后加工颗粒的混合物。合适的赋形剂特别是例如为糖类的填充物，包含乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制品，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、紫云英树胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯啶(PVP)。如果需要，可以添加崩散调节剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐类(例如海藻酸钠)。

其他的例如为稳定剂的成分，例如，例如为柠檬酸钠、维生素C棕榈酸酯(ascorbylpalmitate)、没食子酸丙酯、还原药剂、维生素C、维生素E、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯、BHA、乙酰半胱胺酸、单硫甘油、苯基-α-萘胺或卵磷脂的抗氧化剂可以被使用。并且，例如为EDTA的螯合剂可以被使用。传统在此领域的药物组合物及制剂的其他成分，例如于片剂或丸剂中的润滑剂、着色剂或者调味剂可以被使用。并且，传统的药物赋形剂或载体可以被使用。所述药物赋形剂可以包含但不必限于碳酸钙、磷酸钙、各种醣类或类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇及生理相容溶剂。其他药物赋形剂于本领域中是众所周知的。示例性的药学上可接受载体包含但不限于任何溶剂和/或所有溶剂，包含水性及非水性溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和/或抗真菌剂，和/或等渗压和/或吸收延迟药剂等等。这样的介质和/或用于药学上活性物质的药剂的使用于本领域中是众所周知的。除非任何传统的介质、载体或药剂与活性成分或成分是不相容的，其在本发明组合物中的使用是被预期的。附属活性成分也可以成为所述组合物的一部分，尤其是如上所述。制剂应该满足如FDA生物制剂标准局或其他调节组织调节药物所要求的无菌、发热性、一般安全性及纯度标准。

对于鼻内或通过吸入的投药，在从加压容器或喷雾器与使用合适的推进剂而以气溶胶喷雾的形式呈现中，方便地输送本发明使用的所述化合物，例如，二氯二氟代甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟代乙烷、二氧化碳或其他合适的气体。在一加压气溶胶的情况下，所述剂量单位可以通过提供一阀门来释放一计量的量来确定。用于吸入或吹入等等的明胶的胶囊及药筒可以被配制含有一化合物及合适的粉末基质(例如乳糖或淀粉)的粉末混合物。

所述化合物可配制成通过注射的肠胃外投药，例如，通过单次注射或持续性注入。用于注射的制剂可以存在于单位剂型中，例如，在安瓿瓶或在多剂量容器，且具有一添加的防腐剂。在油性或水性的媒介物中所述组合物可以采取如悬浮液、溶液或乳化液这样的形式，且可以含有例如为悬浮、稳定和/或分散药剂的配制药剂。

在水溶性形式中，用于肠胃外投药的药物制剂包含活性化合物的水性溶液。此外，治疗活性剂的悬浮液可以被制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包含如芝麻油或合成脂肪酸酯的脂肪油，例如油酸乙酯或甘油三酯，或者脂质体。水性注射悬浮液可以包含增加所述悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任意地，所述悬浮液可以包含合适的稳定剂或药剂，其为增加所述化合物的溶解度以允许制备高度浓缩的溶液。

或者，所述活性成分可以是以一合适的媒介物构成的粉末形式，例如，使用前的无菌无热原水。所述化合物还可以被配制于直肠的组合物(例如栓塞剂或保留灌肠)中，例如，包含例如为可可脂或其他甘油酯的传统的栓剂基质。

除了如上所述的制剂以外，所述化合物也可以被配制成长效制剂。这样的长效制剂可以通过植入(例如，皮下地或肌肉地)或通过肌肉注射来投药。因此例如，所述化合物可以与合适的聚合性或疏水性材料(例如在可接收油中作为一乳化液)或离子交换树脂形成新配方，或者形成难溶性衍生物，例如，形成难溶性盐类。

一用于疏水性化合物的示例性药物载体是一共溶剂系统，其包含苯甲醇、非极性表面活化剂、水溶性有机聚合物及一水相。所述共溶剂系统可以是一VPD共溶剂系统。VPD是一由3％w/v苯甲醇、8％w/v非极性表面活化剂聚山梨醇酯80及65％w/v聚乙二醇300组成的溶液(以无水乙醇定量体积)。所述VPD共溶剂系统(VPD:5W)包含VPD及5％葡萄糖水溶液，两者的稀释比例为1:1。此共溶剂系统充分溶解疏水性化合物，且本身于全身性给药之上产生低毒性。当然，没有破坏其溶解度及毒性性质的情况下，共溶剂系统的比例可以变化很大。此外，共溶剂成分的性质可以被改变：例如，可以使用其他低毒性非极性表面活化剂来取代聚山梨醇酯80；聚乙二醇的分率大小可以被改变；其他生物兼容性聚合物可以取代聚乙二醇，例如聚乙烯吡咯烷酮；以及其他的糖类或多糖类可以被葡萄糖所取代。

或者，可以使用其他用于疏水性药物化合物的传递系统。脂质体及乳化液是用于疏水性药物的传递媒介物或载体的已知范例。虽然通常损失更大的毒性，但某些有机溶剂(例如二甲亚砜)也可以被使用。此外，所述化合物可以使用一持续释放系统来输送，例如含有所述治疗试剂的固体疏水性聚合物的半透性矩阵。各种持续释放材料已经被建立，且是本领域技术人员已知的。持续释放胶囊可以依据其学性质释放所述化合物几个星期至超过100天。根据治疗试剂的化学性质及生物稳定性，可以使用蛋白稳定化的附加策略。

所述药物组合物还可以包含合适的固体相或凝胶相载体或赋形剂。这样的载体或赋形剂的例子包含碳酸钙、磷酸钙、糖类、淀粉、纤维素衍生物、明胶及如聚乙二醇的聚合物。

可以通过各种本领域已知的方法给予一药物组合物。投药的途径和/或模式依据期望结果而不同。根据所述投药的途径，所述药物活性剂可以被一材料覆盖，以从酸和可使药剂失去活性的化合物的作用来保护所述靶向组合物或其他治疗试剂。可以使用传统的药物实践来提供合适的用于此药物组合物的投药的制剂或组合物至目标对象。可以使用任何适当的投药途径，例如为静脉注射、肠胃外投药、腹膜内投药、经皮投药、皮下注射、肌肉注射、尿道内投药或口服投药，但本发明并不局限于此。根据恶性肿瘤或其他疾病、疾患或者症状被治疗的严重性，以及其他条件影响目标对象的治疗，所述药物组合物的全身性传递(systemicdelivery)或局部性传递(localizeddelivery)可以被使用在治疗的过程中。如上所述的药物组合物可以与旨在治疗特定疾病或症状的附加治疗试剂一起投药，其可以是相同的疾病或症状(所述药物组合物旨在治疗可能是相关的疾病或症状，或甚至可能是无关的疾病或症状)。

本发明药物组合物可以根据本领域中众所周知及经常进行的方法来制备。例如请见，雷明顿：药学的科学和实践，MackPublishingCo.,20^thed.,2000；以及持续释放及控释的药物传递系统，J.R.Robinson,ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork,1978。药物组合物优选是在GMP条件下制造。用于肠胃外投药的制剂例如可以包含赋形剂、无菌水或盐水、例如聚乙二醇的聚烯烃基二醇、植物起源的油或氢化萘类。生物兼容性、生物分解性交酯聚合物、交酯/乙交酯共聚合物或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物可以被使用来控制这些化合物的释放。其他用于本发明分子的潜在有用的肠胃外传递系统包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、渗透泵及可植入注入系统。用于吸入的制剂可以包含赋形剂，例如乳糖，或者可以是含有例如聚氧乙烯-9-月桂醚、甘胆酸盐及脱氧胆酸盐的水性溶液，或者可以是用于投药的油性溶液或凝胶。

本发明药物组合物在很多情况上通常是给予目标对象。单剂量之间的时间间隔可以是每周、每月或每年。时间间隔也可以是治疗反应或其他本领域众所周知的参数所指示的不规则。或者，所述药物组合物可以为一持续释放制剂，在这种情况下，低频率的投药是必需的。在药物组合物内包含的药物活性剂的议题中，剂量及频率根据半衰期而不同。投药的剂量及频率可以根据治疗是否为预防性的或治疗性的而不同。在预防性应用中，在长时间内相对不频繁的时间间隔中，给予相对较低的剂量。一些目标对象可以持续接受于其有生之年的治疗。在治疗应用中，在治疗应用中，于相对较短时间间隔上相对高的剂量有时是必须的，直到疾病的恶化被减少或终止，且优选是直到所述目标对象显示部分或完全改善疾病症状。此后，如果需要的话，根据疾病或症状，所述目标对象可以被给予一预防性制度。

正如上面所述，为了本申请的目的，治疗被监视是通过观察一或多个涉及治疗疾病、疾患或症状的改善症状，或是通过观察一或多个涉及治疗疾病、疾患或症状的改善临床指标。本发明的组合物和方法不受限于人类的治疗，但也适用于社会上或经济上重要的动物(狗、猫、马、牛、绵羊、山羊、猪以及其他社会或经济重要性的动物种类)的治疗。除非特别声明，本发明的组合物和方法不限于人类的治疗。

持续释放制剂或控释制剂于本领域中是众所周知的。例如，所述持续释放或控释制剂可以是(1)一口服基质持续释放或控释制剂、(2)一口服多层持续释放或控释锭剂调配物、(3)一口服多颗粒持续释放或控释制剂、(4)一口服渗透持续释放或控释制剂、(5)一口服咀嚼持续释放或控释制剂或(6)一皮肤的持续释放或控释贴剂调配物。

药物控制释放的药物动力学原则例如被描述于B.M.Silber等人，“药物控制释放的药物动力学/药效学基础”inControlledDrugDelivery：FundamentalsandApplications(J.R.Robinson&V.H.L.Lee,eds,2ded.,MarcelDekker,NewYork,1987),ch.5,pp.213-251，并通过引用将其包括在内。

本领域中的普通技术人员可以通过改质如上所述的制剂而容易地制备包含本发明药物活性剂的用于控释或持续释放的制剂，例如根据公开于V.H.K.Li等人的原则，“于持续释放及控释系统的设计上药物性质的影响及药物投药的途径”inControlledDrugDelivery:FundamentalsandApplications(J.R.Robinson&V.H.L.Lee,eds,2ded.,MarcelDekker,NewYork,1987),ch.1,pp.3-94，并通过引用将其包括在内。这个制备过程通常会将所述药物活性剂的物化特性考虑在内，例如水溶解度、分配系数、分子大小、稳定性以及非特异结合至蛋白、碳水化合物及其他生物大分子。这个制备过程也将生物因子考虑在内，例如用于药物活性剂的吸收、分布、代谢、作用期间、副作用的可能存在及安全边际。因此，在本技术领域的普通技术人员可以修改所述制剂成为一具有以上特定应用所描述的理想特性的制剂。

Nardella所申请的美国专利第6,573,292号、Nardella所申请的美国专利第6,921,722号、Chao等人所申请的美国专利第7,314,886号及Chao等人所申请的美国专利第7,446,122号，其公开于治疗许多疾病及症状(包含癌症)中各种药物活性剂及药物组合物的使用方法，以及测定这样的药物活性剂及药物组合物的治疗有效性的方法，以上全部皆通过引用将其包括在内。

本发明的优点：

本发明提供了使用先前已针对治疗许多疾病及症状(特别是高度增生疾病)进行评估的治疗药物的更有效及有效率的方法，前述所提到的评估结果是一缺乏足够功效的不成熟结论或一发生足以防止治疗药物的使用的副作用的不成熟结论。治疗药物的这样的更有效及有效率的方法将改善功效、防止或减少重大的副作用的发生，以及将确认病患及情况的类别，在其中，这样的药物可以被有效地使用。这种药物尤其包含芥基烷化剂，例如尿嘧啶氮芥、6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥。

对于用于治疗许多疾病及症状(特别是高度增生疾病)的药剂的制备，本发明的方法具有产业利用性，本发明的组合物具有作为药物组合物的产业利用性。

本发明的方法权利要求提供具体的方法步骤，其超出一般自然法则的应用，且除了权利要求中所叙述或暗示的自然法则的具体应用之外，要求那些实践所述方法的步骤采用不同于在本领域中现有公知的那些步骤，从而约束权利要求到其中所叙述的具体应用。在某些情况下，这些权利要求被导向于使用现有药物的新途径。

本发明在此举例式的叙述，可在缺少任何本文中非特定公开的元素，限制下合适地实行。因此，举例来说，所述术语「包含」、「包括」、「含有」等，应被广义地与不带限制地解读。另外，本文中使用的术语及表达方式，是用于描述而非限制，此术语及表达方式的使用目的不在于排除其他未来显示及描述的相等物质，或其他相关部分，应认知在此发明所请求的范围中，不同的改变是有可能的。因此，应了解虽然本发明已在最优选实施例及选择性特征公开，本发明在此公开的改变及变异，可借助在此领域具通常知识者，且此改变及变异考虑本发明在此所公开的范围。本发明已在此作广义地及一般性的解释。每个落入属名公开范围的窄义的物种及亚属族群，也形成发明的一部分。这些包括每个发明所描述的属名，所述属名以但书或否定限制排除任何属名中的内容，不论所排除的内容是否特定存在于本文中。

另外，发明中的特色及方向，以马库西形式(Markushgroup)的术语叙述，在此领域受教育者，会判断本发明也以马库西形式中任何单独成员或子群体成员的术语来叙述。也应了解以上叙述的目的在于举例而非限制。回顾以上叙述时，许多实施例对在此领域具通常知识者来说是显而易见的。因此本发明的范围不应该参考以上叙述决定，而是参考附加的权利请求，以及此权利请求所给予同等物质的全部范围而决定。所有文章及参考文献的公开，包含专利出版物，其是通过引用将其包括在内。

Claims (303)

1.一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的方法，其特征在于：所述方法包含下面步骤：

(a)确认一药物疗法的功效和/或副作用发生相关的至少一因子或参数；以及

(b)修改所述因子或参数，用以使所述药物疗法的功效改善和/或副作用减少，

其中所述药物疗法包含给予一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(i)一芥基烷化剂；以及(ii)一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述烷化剂是芥基烷化剂。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述芥基烷化剂是选自于由下列组成的组：

(a)尿嘧啶氮芥；

(b)6-甲基尿嘧啶氮芥；

(c)6-乙基尿嘧啶氮芥；

(d)6-丙基尿嘧啶氮芥；

(e)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]乙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(f)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丙酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(g)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]丁酰基氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(h)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]戊酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(i)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]己酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(j)3-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[1-甲基-4-[N1-[5-双(2-氯乙基)胺基-2,4-(1H,3H)嘧啶二酮]庚酰氨基]-吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]吡咯-2-甲酰氨基]丙脒盐酸盐；

(k)雌莫司汀；

(l)雌莫司汀的衍生物；

(m)氮芥喹吖因二盐酸盐；

(n)氮芥喹吖因二盐酸盐的衍生物；

(o)磷酰胺氮芥；

(p)磷酰胺氮芥的衍生物；

(q)螺莫司汀；

(r)螺莫司汀的衍生物；

(s)氮芥胺；

(t)氮芥胺的衍生物；

(u)苯丙氨酸氮芥；

(v)苯丙氨酸氮芥的衍生物；

(w)甘露醇氮芥；

(x)甘露醇氮芥的衍生物；

(y)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(z)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(aa)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1-甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(ab)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(ac)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-丙基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮；

(ad)5-((双(2-氯乙基)胺基)甲基)-6-甲基-2-硫代-2,3-二氢嘧啶-4(1H)-酮；

(ae)硝基尿嘧啶；

(af)5,6-二氢-5-硝基尿嘧啶；

(ag)5,6-二氢-5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(ah)5-硝基-1-(4-硝基苯基)尿嘧啶；

(ai)5,6-二氢-5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(aj)5-硝基-1-(β-D-呋喃核糖酸乙酯)尿嘧啶；

(ak)5-硝基尿嘧啶N-氧化物；

(al)泼尼莫司汀；

(am)泼尼莫司汀的衍生物；

(an)尼莫司汀；

(ao)尼莫司汀的衍生物；

(ap)雷莫司汀；

(aq)雷莫司汀的衍生物；

(ar)卡莫司汀；

(as)卡莫司汀的衍生物；

(at)环己亚硝脲；

(au)环己亚硝脲的衍生物；

(av)福莫司汀；

(aw)福莫司汀的衍生物；

(ax)莱伯莫司汀；

(ay)莱伯莫司汀的衍生物；

(az)半胱胺亚硝脲；

(ba)半胱胺亚硝脲的衍生物；

(bb)4-氯基尿嘧啶氮芥；

(bc)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物；

(bd)4-氰基尿嘧啶氮芥；

(be)4-硝基尿嘧啶氮芥；

(bf)4-氯基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(bg)4-取代的尿嘧啶氮芥衍生物的衍生物；

(bh)4-氰基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(bi)4-硝基尿嘧啶氮芥的衍生物；

(bj)尿嘧啶氮芥的衍生物或类似物，或者包含一或多个任意取代基的选择方案(a)-(bi)的衍生物或类似物，但条件是所述任意取代的氨萘非特衍生物或类似物具有对于通过DNA烷化活性所确定的尿嘧啶氮芥的大体上等效的药理活性；

以及它(称之为“选择方案(1)-(62)”)的衍生物、活性代谢物、生物电子等排体、盐类和溶剂化物。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述因子或参数是选自于由下列组成的组：

(a)剂量调整；

(b)投药的途径；

(c)投药的时间表；

(d)使用适应症；

(e)病程阶段的选择；

(f)其他适应症；

(g)选择病患；

(h)病患/疾病表现型；

(i)病患/疾病基因型；

(j)前/后治疗准备；

(k)毒性管理；

(l)药物动力学/药效学监测；

(m)并用药；

(n)化学敏化作用；

(o)化学增效作用；

(p)后治疗病患管理；

(q)选择性医疗/治疗支持；

(r)原料药产品改良；

(s)稀释剂系统；

(t)溶剂系统；

(u)赋形剂；

(v)剂型；

(w)剂量套组及包装；

(x)药物传递系统；

(y)药物共轭形式；

(z)化合物类似物；

(aa)前驱物；

(ab)多重药物系统；

(ac)生物治疗加强作用；

(ad)抗生物治疗调控；

(ae)放射线疗法增强；

(af)新颖作用机制；

(ag)选择性靶细胞群疗法；以及

(ah)使用一改善其活性的药剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述药物疗法被给予，以治疗一高度增生疾病。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述高度增生疾病是癌症。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述癌症是选自于由慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、慢性骨髓性白血病、真性红细胞增多症、卵巢癌及肺癌组成的组。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过剂量调整来进行的。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

15.根据权利要求10所述的方法，其特征在于：所述剂量调整是一选自于由下列组成的组的调整：

(a)持续性静脉注射数小时至数天；

(b)双周投药；

(c)剂量大于5毫克/平方米/天；

(d)基于患者的耐受性由1毫克/平方米/天逐步的增加剂量；

(e)剂量小于1毫克/平方米(大于14天)；

(f)使用用以调节代谢的咖啡因；

(g)使用用以调节代谢的异烟碱酰；

(h)选定及间歇性增加剂量投药；

(i)1-5毫克/平方米的单次单剂量及多剂量；

(j)包含每日多次用剂的口服用剂；

(k)微用剂；

(l)速释用剂；

(m)持续释放用剂；以及

(n)控释用剂；

(o)0.15毫克/公斤的剂量；

(p)0.30毫克/公斤的剂量；

(q)0.45毫克/公斤的剂量；

(r)0.60毫克/公斤的剂量；

(s)0.15毫克/公斤/天以上至1毫克/公斤/周的剂量；

(t)1毫克/天以上至4毫克/天的剂量；以及

(u)每2周0.15毫克/公斤以上至每周3天1毫克/公斤的剂量。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过投药的途径来进行的。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

18.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

19.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

21.根据权利要求16所述的方法，其特征在于：所述投药的途径是一选自于由下列组成的组的投药的途径：

(a)局部投药；

(b)用于膀胱癌的静脉内投药；

(c)口服投药；

(d)持续释放口服传递；

(e)脊髓注射；

(f)动脉注射；

(g)持续性注入；以及

(h)间歇性注入。

22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过投药的时间表来进行的。

23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

24.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

25.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

26.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

27.根据权利要求22所述的方法，其特征在于：所述投药的时间表是一选自于由下列组成的组的投药的时间表：

(a)每日投药；

(b)每周投药；

(c)每周投药三周；

(d)每周投药二周；

(e)双周投药；

(f)双周投药三周(1-2周休息周期)；

(g)间歇性增加剂量投药；以及

(h)一周每日投药，接着多周每周一次投药。

28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过一使用适应症来进行的。

29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

31.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

32.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

33.根据权利要求28所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是一选自于由下列组成的组的使用的适应症：

(a)白血病的治疗的用途；

(b)骨髓增生异常综合征的治疗的用途；

(c)血管增生性疾病的治疗的用途；

(d)良性前列腺增生的治疗的用途；

(e)牛皮癣的治疗的用途；

(f)痛风的治疗的用途；

(g)自身免疫症状的治疗的用途；

(h)移植排斥反应的防止的用途，

(i)心血管疾病中再狭窄防止的用途；

(j)蕈样肉芽肿病的治疗的用途；

(k)使用在骨髓移植；

(l)使用作为抗感染；

(m)使用在AIDS的治疗；以及

(n)使用在普遍淋巴瘤的治疗；

(o)使用在慢性骨髓细胞性淋巴瘤中急性转化期的治疗；

(p)使用在皮肤T细胞淋巴瘤的治疗；

(q)使用在网状细胞肉瘤的治疗；

(r)使用在大细胞淋巴瘤的治疗；

(s)使用在以表皮生长因子受体的过度表现为特征的肺癌的治疗；

(t)使用在对位置异构酶I抑制剂有抗性的卵巢癌的治疗；以及

(u)使用在对含铂治疗试剂有抗性的恶性肿瘤的治疗，其中所述恶性肿瘤是选自于由卵巢癌及肺癌组成的组。

34.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在慢性骨髓细胞性淋巴瘤中急性转化期的治疗，且其中选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的所述芥基烷化剂是与一或多个附加治疗试剂一起使用，其中所述一或多个附加治疗试剂是酪氨酸激酶抑制剂。

35.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在皮肤T细胞淋巴瘤的治疗，且其中选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的所述芥基烷化剂是与一或多个附加治疗试剂一起使用，其中所述一或多个附加治疗试剂是选自于由地尼白介素、蓓萨罗丁、伏立诺他及罗咪酯肽组成的组。

36.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在大细胞淋巴瘤的治疗，且其中选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的所述芥基烷化剂是与一NEMO结合结构域胜肽一起使用。

37.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在以表皮生长因子受体及它的具有一选自于由具有一或多个附加治疗试剂的选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂的配体转化生长因子α的其中一种或两种的过度表现为特征的肺癌的治疗，其中所述一或多个附加治疗试剂是选自于由吉非替尼及厄洛替尼组成的组。

38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于：所述肺癌是以表皮生长因子受体的过度表现为特征。

39.根据权利要求37所述的方法，其特征在于：所述肺癌是以转化生长因子α的过度表现为特征。

40.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述肺癌是非小细胞肺癌。

41.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述肺癌是以一表皮生长因子受体酪氨酸激酶结构域的催化裂口中位置T790M的突变为特征。

42.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在对位置异构酶I抑制剂有抗性的卵巢癌的治疗，所述位置异构酶I抑制剂具有一选自于由具有一或多个附加治疗试剂的选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂，其中所述一或多个附加治疗试剂是选自于由拓扑替康、伊立替康及9-氨基喜树碱组成的组。

43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于：所述对位置异构酶I抑制剂有抗性的卵巢癌是以所述BCRP/MXR/ABCP基因的过度表现为特征。

44.根据权利要求33所述的方法，其特征在于：所述使用的适应症是使用在一对含铂化学治疗试剂有抗性的恶性肿瘤的治疗，所述含铂化学治疗试剂具有一选自于由具有一或多个附加治疗试剂的选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂，其中所述一或多个附加治疗试剂是选自于由顺铂、卡铂普来锭、草酸铂、沙铂、吡铂、奈达铂及三铂四硝酸酯组成的组。

45.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过病程阶段的选择来进行的。

46.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

47.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

48.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

49.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

50.根据权利要求45所述的方法，其特征在于：所述病程阶段的选择是选自于由下列组成的组：

(a)局部性息肉阶段结肠癌症的治疗的用途；

(b)口腔中白斑病的治疗的用途；

(c)使用于诱发血管生成抑制，以防止或限制转移性扩散；

(d)用来与酪氨酸激酶抑制剂一起抵抗慢性骨髓性白血病，所述酪氨酸激酶抑制剂例如为伊马替尼或高三尖杉酯碱；或者用来在给予酪氨酸激酶抑制剂之后抵抗慢性骨髓性白血病，所述酪氨酸激酶抑制剂例如为伊马替尼或高三尖杉酯碱；

(e)用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗淋巴瘤；或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗淋巴瘤；以及

(f)用来与利妥昔单抗或苯达莫司汀一起抵抗慢性淋巴细胞性白血病；或者在给予利妥昔单抗或苯达莫司汀之后抵抗慢性淋巴细胞性白血病。

51.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过其他适应症来进行的。

52.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

53.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

54.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

55.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

56.根据权利要求51所述的方法，其特征在于：所述其他适应症是一选自于由下列组成的组的适应症：

(a)使用作为一抗感染剂；

(b)使用作为一抗病毒剂；

(c)使用作为一抗菌剂；

(d)胸腔积液的控制的用途；

(e)使用作为一抗真菌剂；

(f)使用作为一抗寄生虫药；

(g)湿疹的治疗的用途；

(h)带状疱疹的治疗的用途；

(i)湿疣的治疗的用途；

(j)人乳头瘤病毒的治疗的用途；

(k)用来抵抗具有AZT、DDI或逆转录酶抑制剂的HIV；以及

(l)单纯疱疹病毒的治疗的用途。

57.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过选择病患来进行的。

58.根据权利要求57所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

59.根据权利要求57所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

60.根据权利要求57所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

61.根据权利要求57所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

62.根据权利要求57所述的方法，其特征在于：所述选择病患是一通过一基准所实现的选择病患，所述基准是选自于由下列组成的组：

(a)选择具有以一代谢酵素的高水平为特征的疾病情况的病患，所述代谢酵素是选自于由组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶及鸟胺酸脱羧酶组成的组；

(b)选择具有以一代谢酵素的低水平为特征的疾病情况的病患，所述代谢酵素是选自于由组蛋白去乙酰酶、蛋白激酶及鸟胺酸脱羧酶组成的组；

(c)选择具有一低或高易感性的条件的病患，所述条件选自于由血小板减少症及嗜中性白血球减少症组成的组；

(d)选择无法忍受GI毒性的病患；

(e)选择以一基因的过表现或低表现为特征的病患，所述基因是选自于由jun、GPCRs、信号传递蛋白、VEGF、摄护腺特殊基因、蛋白激酶及端粒酶组成的组；

(f)选择未能有反应至或不反应至布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的病患，所述抑制剂例如为依鲁替尼；

(g)选择具有不适合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的肝损害的病患；

(h)选择具有不适合氮芥苯丁酸、环磷酰胺或苯达莫司汀的肝损害的病患；以及

(i)选择不耐受至、不适合或不反应至抗CD20抗体的病患。

63.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过病患或疾病表现型的分析来进行的。

64.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

65.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

66.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

67.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

68.根据权利要求63所述的方法，其特征在于：所述病患或疾病表现型的分析是一通过一选自于由下列组成的组的方法所实现的病患或疾病表现型的分析的方法：

(a)使用一诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验，以确认患者的特定基因型；

(b)使用一标志物的测量方法，所述标志物是选自于由组蛋白去乙酰酶、鸟胺酸脱羧酶、VEGF、一摄护腺特殊基因的基因产物的蛋白、一jun的基因产物的蛋白、一蛋白激酶、桥粒芯蛋白-3及一凋亡蛋白酶衍生的新抗原决定位组成的组；

(c)拟似化合物的剂量；以及

(d)低剂量预测试酶的状态。

69.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过病患或疾病基因型的分析来进行的。

70.根据权利要求69所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

71.根据权利要求69所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

72.根据权利要求69所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

73.根据权利要求69所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

74.根据权利要求69所述的方法，其特征在于：所述病患或疾病基因型的分析是一通过一选自于由下列组成的组的方法所实现的病患或疾病基因型的分析的方法：

(a)使用一诊断工具、诊断技术、诊断套组或诊断试验，以确认患者的特定基因型；

(b)使用一基因芯片；

(c)使用基因表现分析；

(d)使用单核苷酸多型性分析；以及

(e)测量一代谢物或一代谢酵素的水平。

75.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过前/后治疗准备来进行的。

76.根据权利要求75所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

77.根据权利要求75所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

78.根据权利要求75所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

79.根据权利要求75所述的方法，其特征在于：所述前/后治疗准备是一选自于由下列组成的组的前/后治疗准备的方法：

(a)使用秋水仙素或其类似物；

(b)使用一利尿药；

(c)使用一促尿酸药；

(d)使用尿酸酶；

(e)非口服使用烟碱酰胺；

(f)使用一持续释放形式的烟碱酰胺；

(g)使用一聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；

(h)使用咖啡因；

(i)使用甲酰四氢叶酸援救；

(j)感染控制；以及

(k)使用一抗高血压药剂。

80.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过毒性管理来进行的。

81.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

82.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

83.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

84.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

85.根据权利要求80所述的方法，其特征在于：所述毒性管理是一选自于由下列组成的组的毒性管理的方法：

(a)使用秋水仙素或其类似物；

(b)使用一促尿酸药；

(c)使用一利尿药；

(d)使用尿酸酶；

(e)非口服使用烟碱酰胺；

(f)使用一持续释放形式的烟碱酰胺；

(g)使用一聚核糖聚合酶的抑制剂；

(h)使用咖啡因；

(i)使用甲酰四氢叶酸援救；

(j)使用持续释放异嘌呤醇；

(k)非口服使用异嘌呤醇；

(l)给予骨髓移植促进剂、血液、血小板注入、优保律、G-CSF或GM-CSF；

(m)疼痛管理；

(n)给予抗发炎药物；

(o)给予流体；

(p)给予皮质类固醇；

(q)给予胰岛素控制药物；

(r)给予解热剂；

(s)给予抗恶心治疗剂；

(t)给予抗恶心治疗剂；

(u)给予N-乙酰半胱胺酸；

(v)给予抗组织胺；

(w)给予用于降低胃毒性的药剂；以及

(x)给予用以减少骨髓抑制的药剂。

86.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过药物动力学/药效学监测来进行的。

87.根据权利要求86所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

88.根据权利要求86所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

89.根据权利要求86所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

90.根据权利要求86所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

91.根据权利要求86所述的方法，其特征在于：所述药物动力学/药效学监测是一选自于由下列组成的组的方法：

(a)多次测定血浆水平；以及

(b)多次测定于血液或尿液中至少一代谢物。

92.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过一并用药来进行的。

93.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

94.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

95.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

96.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

97.根据权利要求92所述的方法，其特征在于：所述并用药是一选自于由下列组成的组的并用药：

(a)使用伪核苷；

(b)使用伪核苷酸；

(c)使用胸苷合成酶抑制剂；

(d)使用信号传递抑制剂；

(e)使用顺铂或铂类似物；

(f)使用烷化剂；

(g)使用抗微管蛋白剂；

(h)使用抗代谢物；

(i)使用小蘗碱；

(j)使用芹菜素；

(k)使用秋水仙素或其类似物；

(l)使用染料木黄酮；

(m)使用伊妥普赛；

(n)使用阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)使用喜树碱类；

(p)使用长春花生物碱类；

(q)使用位置异构酶抑制剂；

(r)使用5-氟代尿嘧啶；

(s)使用姜黄素；

(t)使用NF-κB抑制剂；

(u)使用迷迭香酸；

(v)使用丙脒腙；

(w)使用甲异靛；

(x)使用伊马替尼；

(y)使用达沙替尼；

(z)使用尼罗替尼；

(aa)使用表观遗传的调节剂；

(ab)使用转录因子抑制剂；

(ac)使用红豆杉醇；

(ad)使用高三尖杉酯碱；

(ae)使用吡哆醛；

(af)使用螺环锗；

(ag)使用咖啡因；

(ah)使用烟碱酰胺；

(ai)使用甲基乙二醛双脒基腙；

(aj)使用Rho激酶抑制剂；

(ak)使用1,2,4-苯并三嗪氧化物；

(al)使用一烷基甘油；

(am)使用一Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶的抑制剂；

(an)使用一ATR激酶的抑制剂；

(ao)使用一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调节剂；

(ap)使用河莫昔芬；

(aq)使用一mTOR抑制剂；

(ar)使用一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂；

(as)使用一M2型丙酮酸激酶的调节剂；

(at)使用一磷酸肌醇3激酶的调节剂；

(au)使用一半胱胺酸蛋白酶抑制剂；

(av)使用苯乙双胍；

(aw)使用辛得比斯病毒基载体；

(ax)使用扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽；

(ay)使用一Raf激酶抑制剂；

(az)使用一核转送调节剂；

(ba)使用一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂；

(bb)使用酪氨酸激酶抑制剂；

(bc)使用抗CS1抗体；

(bd)使用PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(be)使用抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体；

(bf)使用组蛋白去乙酰酶抑制剂；

(bg)使用大麻素；

(bh)使用升糖素类似胜肽(GLP-1)受体促效剂；

(bi)使用Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂；

(bj)使用Stat3途径抑制剂；

(bk)使用polo样激酶(Plk1)的抑制剂；

(bl)使用GBPAR1活化剂；

(bm)使用丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的调节剂；

(bn)使用紫杉烷；

(bo)使用二氢叶酸还原酶的抑制剂；

(bp)使用芳香酶的抑制剂；

(bq)使用苯并咪唑基抗癌剂；

(br)使用一O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂；

(bs)使用CCR9抑制剂；

(bt)使用酸性鞘磷脂酶抑制剂；

(bu)使用拟胜肽大环类；

(bv)使用胆烷酸胺化物；

(bw)使用取代的氧氮磷环类；

(bx)使用抗TWEAK受体抗体；

(by)使用一ErbB3结合蛋白；

(bz)使用一谷胱甘肽S-转移酶活化抗肿瘤化合物；

(ca)使用取代的磷二酰胺化物；

(cb)使用MEKK蛋白激酶的抑制剂；

(cd)使用COX-2抑制剂；

(ce)使用甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；

(cf)使用抗IL-6受体抗体；

(cg)使用一抗氧化剂；

(ch)使用一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂；

(ci)使用PARP抑制剂；

(cj)使用极光蛋白激酶抑制剂；

(ck)使用结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽；

(cl)使用CD19结合剂；

(cm)使用苯重氮基盐；

(cn)使用类铎受体(TLR)促效剂；

(co)使用架桥的双环磺酰胺；

(cp)使用表皮生长因子受体激酶的抑制剂；

(cq)使用一具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核醣核酸酶；

(cr)使用萜烯苯酸或其类似物；

(cs)使用一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂；

(ct)使用p53及MDM2间交互作用的抑制剂；

(cu)使用所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂；

(cv)使用拉戈唑或拉戈唑类似物；

(cw)使用AKT蛋白激酶的抑制剂；

(cx)使用2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷；

(cy)使用HSP90调节剂；

(cz)使用JAK激酶的抑制剂；

(da)使用PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(db)使用PDE4抑制剂；

(de)使用原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制剂；

(df)使用吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂；

(dg)使用抑制ATDC(TRIM29)的表现的药剂；

(dh)使用核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂；

(di)使用XIAP家族蛋白的拮抗物；

(dj)使用肿瘤靶向超抗原；

(dk)使用Pim激酶的抑制剂；

(dl)使用CHK1或CHK2激酶的抑制剂；

(dm)使用血管生成素蛋白4的抑制剂；

(dn)使用Smo拮抗物；

(do)使用烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物；

(dp)使用法呢基蛋白转移酶抑制剂；

(dq)使用腺苷A3受体拮抗物；

(dr)使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；

(ds)使用FLT-3抑制剂；

(dt)使用癌症疫苗；

(du)使用生物制剂；

(dv)使用抗恶心治疗试剂；

(dw)使用环磷酰胺；

(dx)使用阿霉素；

(dy)使用长春新碱；

(dz)使用普赖松；

(ea)使用博来霉素；

(eb)使用达喀尔巴嗪；

(ec)使用盐酸苯达莫司汀；

(ed)使用阿仑单抗；

(ee)使用奥法木单抗；

(ef)使用奥奴珠单抗；

(eg)使用来那度胺；

(eh)使用伏立诺他；

(ei)使用普拉曲沙；

(ej)使用帕比司他；

(ek)使用布妥昔单抗；

(el)使用后莫哈林碱；

(em)使用干细胞治疗；

(en)使用细胞周期素依赖性激酶抑制剂；

(eo)使用4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺；

(ep)使用CXCR4抑制剂；以及

(eq)使用tryptamicidin。

98.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过化学敏化作用来进行的。

99.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

100.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

101.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

102.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

103.根据权利要求98所述的方法，其特征在于：所述化学敏化作用包含结合使用作为一化学致敏剂的一烷化剂与一选自于由下列组成的组的药剂：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

104.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过化学增效作用来进行的。

105.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

106.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

107.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

108.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

109.根据权利要求104所述的方法，其特征在于：所述化学敏化作用包含结合使用作为一化学增效剂的一烷化剂与一选自于由下列组成的组的药剂：

(a)伪核苷；

(b)伪核苷酸；

(c)胸苷合成酶抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)顺铂或铂类似物；

(f)烷化剂；

(g)抗微管蛋白剂；

(h)抗代谢物；

(i)小蘗碱；

(j)芹菜素；

(k)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(l)染料木黄酮；

(m)伊妥普赛；

(n)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)喜树碱类；

(p)长春花生物碱类；

(q)位置异构酶抑制剂；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

110.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过后治疗管理来进行的。

111.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

112.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

113.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

114.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

115.根据权利要求110所述的方法，其特征在于：所述后治疗管理是一选自于由下列组成的组的方法：

(a)一与疼痛管理相关的疗法；

(b)营养支持；

(c)给予一止吐剂；

(d)一抗呕吐疗法；

(e)给予一抗发炎剂；

(f)给予一解热剂；以及

(g)给予一免疫促进剂。

116.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过选择性医疗/后治疗支持来进行的。

117.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

118.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

119.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

120.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

121.根据权利要求116所述的方法，其特征在于：所述选择性医疗/后治疗支持是一选自于由下列组成的组的方法：

(a)催眠；

(b)针灸；

(c)身心疗法；

(d)一通过合成或提取产生的草本药物的投药；以及

(e)应用人体运动学。

122.根据权利要求121所述的方法，其特征在于：所述选择性医疗/治疗支持是一通过合成或提取产生的草本药物，且所述通过合成或提取产生的草本药物是选自于由下列组成的组：

(i)一NF-κB抑制剂；

(ii)一天然的抗发炎剂；

(iii)一免疫促进剂；

(iv)一抗微生物药；以及

(v)一类黄酮、异黄酮或黄酮。

123.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取产生的草本药物是一NF-κB抑制剂，且所述NF-κB抑制剂是选自于由小白菊内酯、姜黄素及迷迭香酸组成的组。

124.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取产生的草本药物是一天然的抗发炎剂，且所述天然的抗发炎剂是选自于由大黄酸及小白菊内酯组成的组。

125.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取产生的草本药物是一免疫促进剂，且所述免疫促进剂是一于紫锥花中发现或从紫锥花分离出来的产物。

126.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取产生的草本药物是一抗微生物药，且所述抗微生物药是小蘗碱。

127.根据权利要求122所述的方法，其特征在于：所述通过合成或提取产生的草本药物是一类黄酮、异黄酮或黄酮，且所述类黄酮或黄酮是选自于由apigenenin、染料木黄酮、染料木苷、6″-O-丙二酰基染料木苷、6″-O-乙酰基染料木苷、大豆黄酮、大豆苷、6″-O-丙二酰基大豆苷、6″-O-乙酰基染料木苷、黄豆黄素、黄豆黄苷、6″-O-丙二酰基黄豆黄苷及6-O-乙酰基黄豆黄苷组成的组。

128.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过一原料药产品改良来进行的。

129.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

130.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

131.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

132.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

133.根据权利要求128所述的方法，其特征在于：所述原料药产品是选自于由下列组成的组：

(a)作为一游离碱形态的调剂；

(b)盐类形成；

(c)作为一均匀晶体结构的调剂；

(d)无定形结构；

(e)作为一纯异构物的调剂；

(f)提高纯度；

(g)多晶型；

(h)具有低残留溶剂含量的调剂；以及

(i)具有低残留溶剂含量的调剂。

134.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一稀释剂来进行的。

135.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

136.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

137.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

138.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

139.根据权利要求134所述的方法，其特征在于：所述稀释剂是一选自于由下列组成的组的稀释剂：

(a)一乳化液；

(b)二甲亚砜(DMSO)；

(c)N-甲基甲酰胺(NMF)；

(d)二甲基甲酰胺(DMF)；

(e)二甲基乙酰胺(DMA)；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)环糊精；以及

(k)PEG。

140.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一溶剂系统来进行的。

141.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

142.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

143.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

144.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

145.根据权利要求140所述的方法，其特征在于：所述溶剂系统是选自于由下列组成的组：

(a)一乳化液；

(b)DMSO；

(c)NMF；

(d)DMF；

(e)DMA；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)PEG；以及

(k)盐系统。

146.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一赋形剂来进行的。

147.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

148.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

149.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

150.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

151.根据权利要求146所述的方法，其特征在于：所述赋形剂是选自于由下列组成的组：

(a)甘露醇；

(b)白蛋白；

(c)EDTA；

(d)亚硫酸氢钠；

(e)苯甲醇；

(f)碳酸盐缓冲液；

(g)磷酸盐缓冲液；

(h)PEG；

(i)维生素A；

(j)维生素D；

(k)维生素E；

(l)酯酵素抑制剂；

(m)细胞色素P450抑制剂；

(n)多重抗药性(MDR)抑制剂；

(o)有机树脂；

(p)洗涤剂；

(q)紫苏醇或其类似物；以及

(r)通道形成受体的活化剂。

152.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一剂型来进行的。

153.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

154.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

155.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

156.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

157.根据权利要求152所述的方法，其特征在于：所述剂型是一选自于由下列组成的组的剂型：

(a)片剂；

(b)胶囊；

(c)外用凝胶；

(d)外用药膏；

(e)贴剂；

(f)栓塞剂；

(g)冻干剂量填充物；

(h)速释制剂；

(i)缓释制剂；

(j)控释制剂；

(k)液体胶囊；

(l)1-mg胶囊；

(m)5-mg胶囊；

(n)10-mg胶囊；

(o)1-mg片剂；

(p)5-mg片剂；

(q)10-mg片剂；

(r)包衣片；

(s)适用于静脉给药的冻干剂量；

(t)稳定的液体制剂；以及

(u)包含一非水性载体的稳定的组合物。

158.根据权利要求157所述的方法，其特征在于：所述剂型是一包衣片，所述包衣片是一选自于由下列组成的组：

(i)膜衣锭；

(ii)肠溶片；

(iii)糖衣片；

(iv)包芯片；

(v)干压包衣片；

(vi)具有一选自于由羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000及邻苯二甲酸醋酸纤维素组成的组的涂层的片剂；

(vii)以一甲基纤维素/乙基纤维素/聚乙二醇/硬脂酸镁/聚乙烯吡咯啶/着色悬浮液覆膜的片剂；

(viii)以一选自于由可力酮、虫胶、阿拉伯胶、滑石及二氧化钛组成的组的覆膜剂覆膜的片剂；

(ix)以邻苯二甲酸醋酸纤维素覆膜的片剂；

(x)以羟丙甲纤维素/羟丙甲纤维素酞酸酯覆膜的片剂；

(xi)明胶衣片；以及

(xii)以一选自于由羟丙甲基纤维素、合成聚合物、虫胶、玉米蛋白、多糖类、聚乙烯醇、乙基纤维素、半透膜及甲基丙烯酸聚合物组成的组的覆膜剂覆膜的片剂。

159.根据权利要求157所述的方法，其特征在于：所述剂型是一包衣片，且其中所述包衣片包含尿嘧啶氮芥、乳糖单水合物、玉米淀粉、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、聚乙二醇3350及滑石。

160.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一剂量套组及包装来进行的。

161.根据权利要求160所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

162.根据权利要求160所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

163.根据权利要求160所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

164.根据权利要求160所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

165.根据权利要求160所述的方法，其特征在于：所述等剂量套组及包装是选自于由使用避免光照的棕色瓶以及使用用以增加储存寿命稳定性的具有专用涂层的瓶塞组成的组。

166.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一药物传递系统来进行的。

167.根据权利要求166所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

168.根据权利要求167所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

169.根据权利要求167所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

170.根据权利要求167所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

171.根据权利要求167所述的方法，其特征在于：所述药物传递系统是一选自于由下列组成的组的药物传递系统：

(a)口服剂型；

(b)纳米晶体；

(c)纳米颗粒；

(d)共溶剂；

(e)浆体；

(f)糖浆；

(g)生物溶蚀型聚合物；

(h)脂质体；

(i)缓释注射凝胶；

(j)微球；

(k)具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物；

(l)双特异性抗体预靶向；

(m)通过噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段；以及

(n)用于药物传递的高分子微胞。

172.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一药物共轭形式来进行的。

173.根据权利要求172所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

174.根据权利要求172所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

175.根据权利要求172所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

176.根据权利要求172所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

177.根据权利要求172所述的方法，其特征在于：所述药物共轭形式是一选自于由下列组成的组的药物共轭形式：

(a)一聚合物系统；

(b)聚乳酸；

(c)聚甘醇酸；

(d)胺基酸；

(e)胜肽；

(f)多价连接体；

(g)免疫球蛋白；

(h)环糊精聚合物；

(i)修饰运铁蛋白；

(j)疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物；

(k)具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物；

(l)具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物；以及

(m)具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物；

(n)具有抗CD-49抗体的共轭物；

(o)具有可启动化合物的共轭物；

(p)具有可靶向构筑质体的共轭物；

(q)细胞结合剂的带电或促带电共轭物；

(r)具有抗CD74抗体的共轭物，跟芬戈莫德一起投药；

(s)具有抗GITR抗体的共轭物；

(t)具有乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂的共轭物；

(u)具有一水溶性非肽聚合物的共轭物；

(v)具有一多臂水溶性聚乙二醇的氢卤化盐的共轭物；

(w)具有脱镁叶绿酸-α的共轭物；

(x)具有癌症靶向胜肽的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp；

(y)具有一使用对接锁定方法所形成的生物活性装配体的共轭物，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域与锚定结构域之间的特异结合交互作用，以形成所述装配体；以及

(z)具有一六价分子结构单元的共轭物，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥或者其衍生物或类似物。

178.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一化合物类似物来进行的。

179.根据权利要求178所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

180.根据权利要求178所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

181.根据权利要求178所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

182.根据权利要求178所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

183.根据权利要求178所述的方法，其特征在于：所述化合物类似物是一选自于由下列组成的组的化合物类似物：

(a)侧链的变动以增加或减少亲脂性；

(b)另一化学官能性的增加以改变一选自于由反应活性、电子亲和力及结合能力组成的组的性质；

(c)盐类型的变动；以及

(d)含硝基氧自由基基团的连接。

184.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一前驱物系统来进行的。

185.根据权利要求184所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

186.根据权利要求184所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

187.根据权利要求184所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

188.根据权利要求184所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

189.根据权利要求184所述的方法，其特征在于：所述前驱物系统是一选自于由下列组成的组的前驱物系统：

(b)使用二聚体；

(c)使用希夫碱；

(d)使用吡哆醛复合物；

(e)使用咖啡因复合物；

(f)使用一氧化氮释放前驱物；以及

(g)使用具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物。

190.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一多重药物系统来进行的。

191.根据权利要求190所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

192.根据权利要求190所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

193.根据权利要求190所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

194.根据权利要求190所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

195.根据权利要求190所述的方法，其特征在于：所述多重药物系统是一选自于由下列组成的组的多重药物系统：

(a)多重抗药性的抑制剂；

(b)特异的抗药性抑制剂；

(c)特异的选择性酵素的抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)甲异靛；

(f)伊马替尼；

(g)羟基尿素；

(h)达沙替尼；

(i)卡匹他滨；

(j)尼罗替尼；

(k)修复抑制剂；

(l)具有非重迭副作用的位置异构酶抑制剂；以及

(m)抗呕吐药物。

196.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过生物治疗加强作用来进行的。

197.根据权利要求196所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

198.根据权利要求196所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

199.根据权利要求196所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

200.根据权利要求196所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

201.根据权利要求196所述的方法，其特征在于：所述生物治疗加强作用是通过结合使用敏化剂/增效剂与一治疗试剂或技术而完成的，所述治疗试剂或技术是选自于由下列组成的组：

(a)生物反应修饰物；

(b)细胞激素；

(c)淋巴激素；

(d)治疗抗体；

(e)反义治疗；

(f)基因治疗；

(g)核醣酶；以及

(h)RNA干扰。

202.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用抗生物治疗调控来进行的。

203.根据权利要求202所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

204.根据权利要求202所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

205.根据权利要求202所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

206.根据权利要求202所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

207.根据权利要求202所述的方法，其特征在于：所述抗生物治疗调控是用来抵抗耐一治疗试剂或技术的肿瘤，所述治疗试剂或技术是选自于由下列组成的组：

(a)生物反应修饰物；

(b)细胞激素；

(c)淋巴激素；

(d)治疗抗体；

(e)反义治疗；

(f)基因治疗；

(g)核醣酶；以及

(h)RNA干扰。

208.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过放射线疗法的增强来进行的。

209.根据权利要求208所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

210.根据权利要求208所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

211.根据权利要求208所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

212.根据权利要求208所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

213.根据权利要求208所述的方法，其特征在于：所述放射线疗法的增强是一选自于由下列组成的组的放射线疗法增强试剂或技术：

(a)使用低氧敏化剂；

(b)使用辐射敏化剂/保护剂；

(c)使用光敏化剂；

(d)使用辐射修复抑制剂；

(e)使用硫醇耗尽；

(f)使用血管标靶剂；

(g)使用放射株；

(h)使用放射性核种；

(i)使用放射性标帜抗体；以及

(j)使用近接疗法。

214.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一新颖作用机制来进行的。

215.根据权利要求214所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

216.根据权利要求214所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

217.根据权利要求214所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

218.根据权利要求214所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

219.根据权利要求214所述的方法，其特征在于：所述新颖作用机制是一具有标靶或机制的治疗交互作用的新颖作用机制，所述标靶或机制是选自于由下列组成的组：

(a)聚ADP核糖聚合酶的抑制剂；

(b)影响血管的药剂；

(c)促进血管扩张的药剂；

(d)致癌基因靶向药物；

(e)信号传递抑制剂；

(f)引起表皮生长因子受体抑制作用的药剂；

(g)引起蛋白激酶C抑制的药剂；

(h)引起磷脂酶C递减调节的药剂；

(i)引起jun递减调节的药剂；

(j)调节组织蛋白基因的表现的药剂；

(k)调节VEGF的表现的药剂；

(l)调节鸟胺酸脱羧酶的表现的药剂；

(m)调节junD的表现的药剂；

(n)调节v-jun的表现的药剂；

(o)调节GPCRs的表现的药剂；

(p)调节蛋白激酶A的表现的药剂；

(q)调节蛋白激酶(除了蛋白激酶A)的表现的药剂；

(r)调节端粒酶的表现的药剂；

(s)调节摄护腺特殊基因的表现的药剂；以及

(t)调节组蛋白去乙酰酶的表现的药剂。

220.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过选择性靶细胞群疗法的使用来进行的。

221.根据权利要求220所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

222.根据权利要求220所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

223.根据权利要求220所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

224.根据权利要求220所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

225.根据权利要求220所述的方法，其特征在于：所述选择性靶细胞群疗法的使用是一选自于由下列组成的组的使用：

(a)用来抵抗辐射敏感细胞；

(b)用来抵抗辐射抗性细胞；

(c)用来抵抗能量耗尽细胞；以及

(d)用来抵抗内皮细胞。

226.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述改善是通过使用一用以提高所述芥基烷化剂的活性的药剂来进行的。

227.根据权利要求226所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予尿嘧啶氮芥。

228.根据权利要求226所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，其选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

229.根据权利要求226所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

230.根据权利要求226所述的方法，其特征在于：所述不理想给予药物疗法包含给予一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

231.根据权利要求226所述的方法，其特征在于：所述用以提高所述芥基烷化剂的活性的药剂是一选自于由下列组成的组的药剂：

(a)烟碱酰胺；

(b)咖啡因；

(c)粉防己碱；以及

(d)小蘗碱。

232.一种不理想给予药物疗法的功效改善和/或副作用减少的组合物，其特征在于：所述组合物包含一选自于由下列组成的组的选择方案：

(a)一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(b)一组合物包含：

(i)一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量；以及

(ii)至少一附加治疗试剂、用于化学敏化作用的治疗试剂、用于化学增效作用的治疗试剂、稀释剂、赋形剂、溶剂系统、药物传递系统，或者用于改善所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或(a)的所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的活性或功效的药剂，其中相较于一未修饰治疗试剂，所述组合物具有改善疗效或减少副作用；

(c)并入于一剂型之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂型之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；

(d)并入于一剂量套组及包装之中的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，并入于所述剂量套组及包装之中的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用；以及

(e)受到一原料药产品改良的一治疗试剂、一修饰治疗试剂或者一治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物的一治疗有效量，其中相较于一未修饰治疗试剂，受到所述原料药产品改良的所述治疗试剂、所述修饰治疗试剂或者所述治疗试剂或修饰治疗试剂的衍生物、类似物或前驱物具有改善疗效或减少副作用，

其中所述未修饰治疗试剂是一芥基烷化剂或一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质或一具有下面任一的烷化剂的改质：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及所述衍生物、类似物或前驱物是：一芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，是：一芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物，是：一具有下面任一的烷化剂的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分，或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分，或者是：一具有下面任一的烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

233.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物具有对于癌症疗法的改善疗效或减少副作用。

234.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一未修饰治疗试剂，且所述未修饰治疗试剂是尿嘧啶氮芥。

235.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一未修饰治疗试剂，且所述未修饰治疗试剂是一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

236.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一未修饰治疗试剂，且所述未修饰治疗试剂是一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

237.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一未修饰治疗试剂，且所述未修饰治疗试剂是一具有下面任一的烷化剂：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

238.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一修饰治疗试剂，且所述修饰治疗试剂是一尿嘧啶氮芥的改质。

239.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一修饰治疗试剂，且所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质，所述芥基烷化剂是选自于由选择方案(1)-(62)组成的组。

240.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一修饰治疗试剂，且所述修饰治疗试剂是一芥基烷化剂的改质，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

241.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一修饰治疗试剂，且所述修饰治疗试剂是一具有下面任一的烷化剂的改质：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

242.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一衍生物、类似物或前驱物，其是一尿嘧啶氮芥的衍生物、类似物或前驱物，或者是一尿嘧啶氮芥的改质的衍生物、类似物或前驱物。

243.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一衍生物、类似物或前驱物，其是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，或者是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物。

244.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一衍生物、类似物或前驱物，其是一选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组的芥基烷化剂的衍生物、类似物或前驱物，或者是一选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组的芥基烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物。

245.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一衍生物、类似物或前驱物，其是一具有下面任一的烷化剂的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；或者是一具有下面任一的烷化剂的改质的衍生物、类似物或前驱物：(1)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基脲基团的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(2)两个键结于一氮原子的卤烷基部分。

246.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一并用药，包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；

(ii)一附加治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)伪核苷；

(b)伪核苷酸；

(c)胸苷合成酶抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)顺铂或铂类似物；

(f)烷化剂；

(g)抗微管蛋白剂；

(h)抗代谢物；

(i)小蘗碱；

(j)芹菜素；

(k)秋水仙素或其类似物；

(l)染料木黄酮；

(m)伊妥普赛；

(n)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(o)喜树碱类；

(p)长春花生物碱类；

(q)位置异构酶抑制剂；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；

(v)丙脒腙，

(w)甲异靛；

(x)伊马替尼；

(y)达沙替尼；

(z)尼罗替尼；

(aa)表观遗传的调节剂；

(ab)转录因子抑制剂；

(ac)红豆杉醇；

(ad)高三尖杉酯碱；

(ae)吡哆醛；

(af)螺环锗；

(ag)咖啡因；

(ah)烟碱酰胺；

(ai)甲基乙二醛双脒基腙；

(aj)Rho激酶抑制剂；

(ak)1,2,4-苯并三嗪氧化物；

(al)一烷基甘油；

(am)一Mer、Ax1或Tyro-3受体激酶的抑制剂；

(an)一ATR激酶的抑制剂；

(ao)一Fms激酶、Kit激酶、MAP4K4激酶、TrkA激酶或TrkB激酶的调节剂；

(ap)河莫昔芬；

(aq)一mTOR抑制剂；

(ar)一Mnk1a激酶、Mkn1b激酶、Mnk2a激酶或Mnk2b激酶的抑制剂；

(as)一M2型丙酮酸激酶的调节剂；

(at)一磷酸肌醇3激酶的调节剂；

(au)一半胱胺酸蛋白酶抑制剂；

(av)苯乙双胍；

(aw)辛得比斯病毒基载体；

(ax)扮演Smac的类似物及抑制IAPs而促进细胞凋亡的拟胜肽；

(ay)一Raf激酶抑制剂；

(az)一核转送调节剂；

(ba)一酸性神经酰胺酶抑制剂及一胆碱激酶抑制剂；

(bb)酪氨酸激酶抑制剂；

(bc)抗CS1抗体；

(bd)PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(be)抗鸟苷酸环化酶C(GCC)抗体；

(bf)组蛋白去乙酰酶抑制剂；

(bg)大麻素；

(bh)升糖素类似胜肽(GLP-1)受体促效剂；

(bi)Bcl-2或Bcl-xL的抑制剂；

(bj)Stat3途径抑制剂；

(bk)polo样激酶(Plk1)的抑制剂；

(bl)GBPAR1活化剂；

(bm)丝氨酸-息宁胺酸蛋白激酶及聚ADP核糖聚合酶(PARP)活性的调节剂；

(bn)紫杉烷；

(bo)二氢叶酸还原酶的抑制剂；

(bp)芳香酶的抑制剂；

(bq)苯并咪唑基抗癌剂；

(br)一O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶(MGMT)抑制剂；

(bs)CCR9抑制剂；

(bt)酸性鞘磷脂酶抑制剂；

(bu)拟胜肽大环类；

(bv)胆烷酸胺化物；

(bw)取代的氧氮磷环类；

(bx)抗TWEAK受体抗体；

(by)一ErbB3结合蛋白；

(bz)一谷胱甘肽S-转移酶活化抗肿瘤化合物；

(ca)取代的磷二酰胺化物；

(cb)MEKK蛋白激酶的抑制剂；

(cd)COX-2抑制剂；

(ce)甲氰咪胍及一半胱胺酸衍生物；

(cf)抗IL-6受体抗体；

(cg)一抗氧化剂；

(ch)一微管蛋白聚合的异恶唑抑制剂；

(ci)PARP抑制剂；

(cj)极光蛋白激酶抑制剂；

(ck)结合至摄护腺特殊性膜抗原的胜肽；

(cl)CD19结合剂；

(cm)苯重氮基盐；

(cn)类铎受体(TLR)促效剂；

(co)架桥的双环磺酰胺；

(cp)表皮生长因子受体激酶的抑制剂；

(cq)一具有肌动蛋白结合活性的T2家族的核醣核酸酶；

(cr)萜烯苯酸或其类似物；

(cs)一细胞周期素依赖性激酶的抑制剂；

(ct)p53及MDM2间交互作的抑制剂；

(cu)所述受体酪氨酸激酶MET的抑制剂；

(cv)拉戈唑或拉戈唑类似物；

(cw)AKT蛋白激酶的抑制剂；

(cx)2’-氟代-5-甲基-β-L-阿拉伯糖呋喃糖基尿苷或L-脱氧胸腺核苷；(cy)HSP90调节剂；

(cz)JAK激酶的抑制剂；

(da)PDK1蛋白激酶的抑制剂；

(db)PDE4抑制剂；

(de)原致癌基因c-Met酪氨酸激酶的抑制剂；

(df)吲哚胺2,3-二氧合酶的抑制剂；

(dg)抑制ATDC(TRIM29)的表现的药剂；

(dh)核受体和共活化胜肽的交互作用的拟蛋白抑制剂；

(di)XIAP家族蛋白的拮抗物；

(dj)肿瘤靶向超抗原；

(dk)Pim激酶的抑制剂；

(dl)CHK1或CHK2激酶的抑制剂；

(dm)血管生成素蛋白4的抑制剂；

(dn)Smo拮抗物；

(do)烟碱型乙酰胆碱受体拮抗物；

(dp)法呢基蛋白转移酶抑制剂；

(dq)腺苷A3受体拮抗物；

(dr)布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂；

(ds)FLT-3抑制剂；

(dt)癌症疫苗；

(du)生物制剂；

(dv)抗恶心治疗试剂；

(dw)环磷酰胺；

(dx)阿霉素；

(dy)长春新碱；

(dz)普赖松；

(ea)博来霉素；

(eb)达喀尔巴嗪；

(ec)盐酸苯达莫司汀；

(ed)阿仑单抗；

(ee)奥法木单抗；

(ef)奥奴珠单抗；

(eg)来那度胺；

(eh)伏立诺他；

(ei)普拉曲沙；

(ej)帕比司他；

(ek)布妥昔单抗；

(el)后莫哈林碱；

(em)细胞周期素依赖性激酶抑制剂；

(en)4-(4-甲基呱嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基]-苯甲酰胺；

(eo)CXCR4抑制剂；以及

(ep)tryptamicidin。

247.根据权利要求246所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

248.根据权利要求246所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

249.根据权利要求246所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

250.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及

(ii)一用于化学敏化作用的治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

251.根据权利要求250所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

252.根据权利要求250所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

253.根据权利要求250所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

254.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含：

(i)一烷化剂，其选自于由下列组成的组：(1)一芥基烷化剂；以及(2)一具有下面任一的烷化剂：(A)一亚硝基尿素部分在其中及具有一共价键结至所述亚硝基尿素部分的氮且未键结至氧的卤烷基部分；或(B)两个键结于一氮原子的卤烷基部分；以及

(ii)一用于化学增效作用的治疗试剂，其选自于由下列组成的组：

(a)位置异构酶抑制剂；

(b)伪核苷；

(c)伪核苷酸；

(d)胸苷合成酶抑制剂；

(e)信号传递抑制剂；

(f)顺铂或铂类似物；

(g)烷化剂；

(h)抗微管蛋白剂；

(i)抗代谢物；

(j)小蘗碱；

(k)芹菜素；

(l)秋水仙素或秋水仙素的类似物；

(m)染料木黄酮；

(n)伊妥普赛；

(o)阿拉伯糖基胞嘧啶；

(p)喜树碱；

(q)长春花生物碱类；

(r)5-氟代尿嘧啶；

(s)姜黄素；

(t)NF-κB抑制剂；

(u)迷迭香酸；以及

(v)丙脒腙。

255.根据权利要求254所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

256.根据权利要求254所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

257.根据权利要求254所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

258.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂受到一原料药产品改良，其中所述原料药产品改良是选自于由下列组成的组：

(a)作为一游离碱形态的调剂；

(b)盐类形成；

(c)作为一均匀晶体结构的调剂；

(d)无定形结构；

(e)作为一纯异构物的调剂；

(f)提高纯度；

(g)多晶型；

(h)具有低残留溶剂含量的调剂；以及

(i)具有低残留溶剂含量的调剂。

259.根据权利要求258所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

260.根据权利要求258所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

261.根据权利要求258所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

262.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一稀释剂，其中所述稀释剂是选自于由下列组成的组：

(a)一乳化液；

(b)二甲亚砜(DMSO)；

(c)N-甲基甲酰胺(NMF)；

(d)二甲基甲酰胺(DMF)；

(e)二甲基乙酰胺(DMA)；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)环糊精；以及

(k)PEG。

263.根据权利要求262所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

264.根据权利要求262所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

265.根据权利要求262所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

266.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一溶剂系统，其中所述溶剂系统是选自于由下列组成的组：

(a)一乳化液；

(b)DMSO；

(c)NMF；

(d)DMF；

(e)DMA；

(f)乙醇；

(g)苯甲醇；

(h)用于注射的含有葡萄糖的水；

(i)聚氧乙烯蓖麻油；

(j)PEG；以及

(k)盐系统。

267.根据权利要求266所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

268.根据权利要求266所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

269.根据权利要求266所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

270.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是被并入于一剂型之中，所述剂型是一选自于由下列组成的组：

(a)片剂；

(b)胶囊；

(c)外用凝胶；

(d)外用药膏；

(e)贴剂；

(f)栓塞剂；

(g)冻干剂量填充物；

(h)速释制剂；

(i)缓释制剂；

(j)控释制剂；

(k)液体胶囊；

(l)1-mg胶囊；

(m)5-mg胶囊；

(n)10-mg胶囊；

(o)1-mg片剂；

(p)5-mg片剂；

(q)10-mg片剂；

(r)包衣片；

(s)适用于静脉给药的冻干剂量；

(t)稳定的液体制剂；以及

(u)包含一非水性载体的稳定的组合物。

271.根据权利要求270所述的组合物，其特征在于：所述剂型是一包衣片，所述包衣片是一选自于由下列组成的组：

(i)膜衣锭；

(ii)肠溶片；

(iii)糖衣片；

(iv)包芯片；

(v)干压包衣片；

(vi)具有一选自于由羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000及邻苯二甲酸醋酸纤维素组成的组的涂层的片剂；

(vii)以一甲基纤维素/乙基纤维素/聚乙二醇/硬脂酸镁/聚乙烯吡咯啶/着色悬浮液覆膜的片剂；

(viii)以一选自于由可力酮、虫胶、阿拉伯胶、滑石及二氧化钛组成的组的覆膜剂覆膜的片剂；

(ix)以邻苯二甲酸醋酸纤维素覆膜的片剂；

(x)以羟丙甲纤维素/羟丙甲纤维素酞酸酯覆膜的片剂；

(xi)明胶衣片；以及

(xii)以一选自于由羟丙甲基纤维素、合成聚合物、虫胶、玉米蛋白、多糖类、聚乙烯醇、乙基纤维素、半透膜及甲基丙烯酸聚合物组成的组的覆膜剂覆膜的片剂。

272.根据权利要求270所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

273.根据权利要求270所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

274.根据权利要求270所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

275.根据权利要求272所述的组合物，其特征在于：所述剂型是一包衣片，且其中所述包衣片包含尿嘧啶氮芥、乳糖单水合物、玉米淀粉、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇、聚乙二醇3350及滑石。

276.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是被并入于一剂量套组及包装之中，所述剂量套组及包装是选自于由避免光照的棕色瓶及用以增加储存寿命稳定性的具有专用涂层的瓶塞组成的组。

277.根据权利要求276所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

278.根据权利要求276所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

279.根据权利要求276所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

280.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物包含一选自于由下列组成的组的药物传递系统：

(a)口服剂型；

(b)纳米晶体；

(c)纳米颗粒；

(d)共溶剂；

(e)浆体；

(f)糖浆；

(g)生物溶蚀型聚合物；

(h)脂质体；

(i)缓释注射凝胶；

(j)微球；

(k)具有表皮生长因子受体结合胜肽的靶向组合物；

(l)双特异性抗体预靶向；

(m)通过噬菌体展示所选殖的单链可变区抗体片段；以及

(n)用于药物传递的高分子微胞。

281.根据权利要求280所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

282.根据权利要求280所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

283.根据权利要求280所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

284.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是存在于一药物共轭形式中的组合物中，所述药物共轭形式是选自于由下列组成的组：

(a)一聚合物系统；

(b)聚乳酸；

(c)聚甘醇酸；

(d)胺基酸；

(e)胜肽；

(f)多价连接体；

(g)免疫球蛋白；

(h)环糊精聚合物；

(i)修饰运铁蛋白；

(j)疏水性聚合物或疏水-亲水性聚合物；

(k)具有一磷甲酸钠偏酯的共轭物；

(l)具有加入一带电交联剂的细胞结合剂的共轭物；

(m)具有通过一连接体的β-葡萄醛酸的共轭物；

(n)具有抗CD-49抗体的共轭物；

(o)具有可启动化合物的共轭物；

(p)具有可靶向构筑质体的共轭物；

(q)细胞结合剂的带电或促带电共轭物；

(r)具有抗CD74抗体的共轭物，跟芬戈莫德一起投药；

(s)具有抗GITR抗体的共轭物；

(t)具有乏氧选择性、弱碱性2-硝基咪唑传递剂的共轭物；

(u)具有一水溶性非肽聚合物的共轭物；

(v)具有一多臂水溶性聚乙二醇的氢卤化盐的共轭物；

(w)具有脱镁叶绿酸-α的共轭物；

(x)具有癌症靶向胜肽的共轭物，其中所述癌症靶向胜肽具有一PX₁LX₂基序，其中X₁是His或一具有疏水性侧链的胺基酸残基，而X₂是Pro、Phe或Trp；

(y)具有一使用对接锁定方法所形成的生物活性装配体的共轭物，所述对接锁定方法是利用二聚化和对接结构域与锚定结构域之间的特异结合交互作用，以形成所述装配体；以及

(z)具有一六价分子结构单元的共轭物，其中附加部分到包含胶原IX的NC2结构域的单体的所述氨基及羧基末端的连接通过胶原IX的NC2结构域的三聚启动及交错决定能力促进了这些部分的直接关联，且其中胶原X的NC2结构域被共轭至尿嘧啶氮芥。

285.根据权利要求284所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

286.根据权利要求284所述的组合物，其特征在于：当所述烷化剂是一芥基烷化剂时，所述芥基烷化剂是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

287.根据权利要求284所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其中所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

288.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述治疗试剂是一修饰烷化剂，且所述修饰是选自于由下列组成的组：

(a)侧链的变动以增加或减少亲脂性；

(b)另一化学官能性的增加以改变一选自于由反应活性、电子亲和力及结合能力组成的组的性质；

(c)盐类型的变动；以及

(d)含硝基氧自由基基团的连接。

289.根据权利要求288所述的组合物，其特征在于：所述修饰烷化剂是一修饰尿嘧啶氮芥。

290.根据权利要求288所述的组合物，其特征在于：所述修饰烷化剂是一修饰芥基烷化剂，其是一选自于修饰选择方案(1)-(62)的修饰芥基烷化剂。

291.根据权利要求288所述的组合物，其特征在于：所述修饰芥基烷化剂是一选自于由一修饰6-甲基尿嘧啶氮芥及一修饰6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组的修饰芥基烷化剂。

292.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂处于一前驱物系统的形式，其中所述前驱物系统是选自于由下列组成的组：

(a)使用酵素敏感酯类；

(b)使用二聚体；

(c)使用希夫碱；

(d)使用吡哆醛复合物；

(e)使用咖啡因复合物；

(f)使用一氧化氮释放前驱物；以及

(g)使用具有纤维原细胞启动蛋白α-可分裂寡肽的前驱物。

293.根据权利要求292所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

294.根据权利要求292所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其是一选自于选择方案(1)-(62)的芥基烷化剂。

295.根据权利要求292所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

296.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物进一步包含至少一附加治疗试剂以形成一多重药物系统，其中所述至少一附加治疗试剂是选自于由下列组成的组：

(a)多重抗药性的抑制剂；

(b)特异的抗药性抑制剂；

(c)特异的选择性酵素的抑制剂；

(d)信号传递抑制剂；

(e)甲异靛；

(f)伊马替尼；

(g)羟基尿素；

(h)达沙替尼；

(i)卡匹他滨；

(j)尼罗替尼；

(k)修复抑制剂；

(l)具有非重迭副作用的位置异构酶抑制剂；以及

(m)抗呕吐药物。

297.根据权利要求296所述的组合物，其特征在于：所述芥基烷化剂是尿嘧啶氮芥。

298.根据权利要求296所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

299.根据权利要求296所述的组合物，其特征在于：所述芥基烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。

300.根据权利要求232所述的组合物，其特征在于：所述组合物进一步包含至少一用于改善所述烷化剂的活性或功效的药剂，其中所述至少一用于改善所述烷化剂的活性或功效的药剂是选自于由下列组成的组：

(i)烟碱酰胺；

(ii)咖啡因；

(iii)粉防己碱；以及

(iv)小蘗碱。

301.根据权利要求300所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一尿嘧啶氮芥。

302.根据权利要求300所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是一芥基烷化剂，其是一选自于由选择方案(1)-(62)组成的组的芥基烷化剂。

303.根据权利要求300所述的组合物，其特征在于：所述烷化剂是选自于由6-甲基尿嘧啶氮芥及6-乙基尿嘧啶氮芥组成的组。