CN109562118A - 非口服给药用医药组合物 - Google Patents

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高桥伸明
桥本正
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Abstract

本发明提供一种姜黄素制剂，其相对于水的溶解度高，通过非口服给药能够将血中的游离型姜黄素的浓度维持得充分高，能够有效地获得姜黄素的药理作用，安全性也高。一种以姜黄素的水溶性物质结合物为有效成分的非口服给药用医药组合物。

Description

非口服给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及以静脉给药为代表的非口服给药用医药组合物。
背景技术
近年来，已阐明姜黄素具有肿瘤形成抑制作用、抗氧化作用、抗炎作用、降胆固醇作用、抗过敏作用、预防脑疾病作用、预防治疗心脏病作用等药理作用，研究将其用于食品(例如功能性食品等)、医药品、化妆品等。
但是，已知姜黄素几乎不溶于水，因此即便直接口服摄取姜黄素，也几乎不会被吸收至体内。另外，公开通过口服摄取而少量被吸收的姜黄素的大部分以与葡糖醛酸和/或硫酸结合的姜黄素结合物的形式存在于血中，仅有少量的游离型的姜黄素存在于血中(非专利文献1)。
一般而言，熟知异物被体内吸收时，通过结合等生物体内代谢，其大部分会失活。A.Pal等为了评价姜黄素结合物是否具有药理作用，在体外，研究姜黄素结合物对于KBM－5、Jurkat细胞、U266和A549细胞株的细胞增殖抑制效果，在游离型姜黄素中发现抑制这些细胞增殖的效果(抗癌作用)，另一方面在姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷和姜黄素二葡糖醛酸苷)中显示没有这样的效果(非专利文献2)。另外，Shoji等研究通过口服给药，姜黄素结合物对于人肝细胞癌细胞株(HepG2细胞)的增殖抑制效果、对基因表达的影响，结果在游离型姜黄素中发现细胞增殖抑制效果，而在姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)中没有发现该效果，另外，关于对基因表达的影响，与游离型姜黄素相比，在姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)中显示其作用非常低(非专利文献3)。如此，可认为姜黄素也通过结合而使姜黄素具有的药理作用失活。
因此，为了充分得到所期待的姜黄素的药理作用，需要使血中的游离型姜黄素的浓度充分高。然而，基于上述的理由，即便口服摄取姜黄素，提高血中的游离型姜黄素的浓度也非常困难。
因此，考虑以非口服的方式向体内给予姜黄素，但由于姜黄素几乎不溶于水，所以不能以非口服的方式给药姜黄素本身。因此，提出进行提高姜黄素这类难水溶性化合物的溶解性的处理，以非口服的方式给药的方法等(专利文献1、2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本特开平5－178765号公报
专利文献2:日本特开2006－111534号公报
非专利文献
非专利文献1:惠等，临床化学，2009，38：59－68
非专利文献2:A.Pal et al.,Bioorg Med Chem.,2014,22(1),435-439
非专利文献3:M.Shoji et al.,Food Chemistry,2014,151,126-132
发明内容
然而，在利用环糊精包合姜黄素而得到姜黄素水溶液的情况下，相对于姜黄素需要100～1000倍的环糊精(专利文献2)，不能作为非口服给药用途使用。
因此，本发明的课题在于提供一种姜黄素制剂，其相对于水的溶解度高，通过非口服给药能够将血中的游离型姜黄素的浓度维持得充分高，能够有效地获得姜黄素的药理作用，安全性也高。
因此，本发明人等为了解决上述问题点进行了深入研究，结果惊讶地得知如果非口服给予姜黄素的水溶性物质结合物，则能够将游离型姜黄素的血中浓度维持在高值，由此，能够充分获得姜黄素具有的药理作用。另外，由于该非口服给药用医药组合物中含有的姜黄素结合物是姜黄素的生物体内代谢产物，所以具有非常高的安全性。
即，本发明提供以下的〔1〕～〔20〕。
〔1〕一种非口服给药用医药组合物，以姜黄素的水溶性物质结合物为有效成分。
〔2〕根据〔1〕所述的非口服给药用医药组合物，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
〔3〕根据〔1〕或〔2〕所述的非口服给药用医药组合物，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
〔4〕根据〔1〕～〔3〕中任一项所述的非口服给药用医药组合物，是选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的医药组合物。
〔5〕根据〔1〕～〔4〕中任一项所述的非口服给药用医药组合物，是静脉给药用医药组合物。
〔6〕姜黄素的水溶性物质结合物在用于制造非口服给药用医药组合物中的应用。
〔7〕根据〔6〕所述的应用，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
〔8〕根据〔6〕或〔7〕所述的应用，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
〔9〕根据〔6〕～〔8〕中任一项所述的应用，其中，非口服给药用医药组合物为选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的非口服给药用医药组合物。
〔10〕根据〔6〕～〔9〕中任一项所述的应用，是在用于制造静脉给药用医药组合物中的应用。
〔11〕一种姜黄素的水溶性物质结合物，其作为非口服给药用医药使用。
〔12〕根据〔11〕所述的化合物，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
〔13〕根据〔11〕或〔12〕所述的化合物，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
〔14〕根据〔11〕～〔13〕中任一项所述的化合物，其中，非口服给药用医药为选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的非口服给药用医药。
〔15〕根据〔11〕～〔14〕中任一项所述的化合物，其中，非口服给药用医药为静脉给药用医药。
〔16〕一种姜黄素疗法，其特征在于，非口服给予姜黄素的水溶性物质结合物。
〔17〕根据〔16〕所述的方法，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
〔18〕根据〔16〕或〔17〕所述的方法，其中，上述水溶性物质为选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
〔19〕根据〔16〕～〔18〕中任一项所述的方法，其中，姜黄素疗法为选自癌治疗、抗炎疗法、降胆固醇疗法、抗过敏疗法、认知功能改善疗法和预防治疗心脏病中的疗法。
〔20〕根据〔16〕～〔19〕中任一项所述的方法，其中，非口服给药为静脉给药。
以本发明的姜黄素的水溶性物质结合物为有效成分的非口服给药用医药组合物通过非口服给药，能够长时间将游离型姜黄素的血中浓度维持在高值，由此，能够有效地获得姜黄素具有的药理作用(例如抗肿瘤作用)。另外，由于该非口服给药用医药组合物的有效成分为姜黄素的生物体内代谢产物即姜黄素的水溶性物质结合物，所以具有非常高的安全性。
附图说明
图1表示静脉给药姜黄素结合物后的结合物和游离型姜黄素的血中浓度变化。
图2表示由姜黄素结合物(30mg/kg)的静脉给药带来的抗肿瘤效果。
图3表示由姜黄素结合物(90mg/kg)的静脉给药带来的抗肿瘤效果。
图4表示姜黄素结合物单次给药对体重的影响。
具体实施方式
本发明的非口服给药用医药组合物含有姜黄素的水溶性物质结合物作为有效成分。
(A)姜黄素为姜黄色素中含有的类姜黄色素(Curcuminoid)的主成分，是由下述结构式(1)表示的化合物。
本发明中姜黄素可以使用化学合成的姜黄素，也可使用作为姜黄色素流通的物质。作为姜黄色素，可举出将姜科姜黄(Curcuma longa LINNE)的根茎的干燥物制成粉末的姜黄粉末、使用适当的溶剂(例如乙醇、油脂、丙二醇、己烷、丙酮等)对该姜黄粉末进行提取而得到的粗制姜黄素或者油树脂(姜黄油树脂)、和精制的姜黄素。
应予说明，姜黄素包括作为互变异构体的酮式和烯醇式中的任一种。
作为与姜黄素形成结合物的水溶性物质，可举出通常生物体内存在的水溶性物质，优选为选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上，更优选为选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
此处，作为氨基酸，可举出生物体内存在的氨基酸，例如必需氨基酸。
姜黄素结合物中的姜黄素与上述水溶性物质的结合摩尔比优选为姜黄素：水溶性物质＝1：1～1：3，更优选为1：1～1：2，进一步优选为1：1。
姜黄素与上述水溶性物质的结合形态(键合形态)例如为下述式(2)的形态。
(式中，R1和R2中的至少一者为上述水溶性物质的残基，其余为氢原子。)
上述式(2)中，R1和R2中的一者或两者优选为葡糖醛酸残基或硫酸残基，其余优选为氢原子。
姜黄素的水溶性物质结合物可以通过上述非专利文献2或3中记载的方法制造。
作为含有姜黄素的水溶性物质结合物的非口服给药用医药组合物的形态，只要为非口服给药就没有限定，特别优选为注射用组合物(注射剂)。作为注射用组合物，可举出静脉给药用组合物、皮下给药用组合物，更优选为静脉给药用组合物。
本发明的非口服给药用医药组合物中的姜黄素的水溶性物质结合物的含量没有特别限制，优选为1～100质量％，更优选为5～100质量％，进一步优选为10～100质量％。
本发明的非口服给药用组合物除含有上述有效成分以外，可配合水、生理食盐水、pH调节剂、糖类、酸、碱、缓冲剂、等张剂、稳定剂、止痛剂、防腐剂等。
在此，作为糖类，可举出单糖类、二糖类、三糖类、多糖类、糖醇等。作为酸、碱，可举出水溶性无机酸、水溶性无机酸盐、水溶性有机酸、水溶性有机酸盐、氨基酸、氨基酸盐等。
另外，本发明的非口服给药用组合物的形态可以为使用时溶解型的粉末填充剂(晶体或冻干产品)，也可以为水溶液的形态。
本发明的非口服给药用组合物如后述实施例所示，例如通过静脉给药，能够长时间维持具有药理作用的游离型姜黄素的高的血中浓度。另外，由于通过非口服给药，例如静脉给药显示优异的药理作用(例如抗肿瘤效果)，所以特别是作为抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药、预防治疗心脏病药是有用的，特别是作为抗癌药是有用的。
实施例
接下来举出实施例对本发明进行更详细的说明。
制造例1
(姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)的制备方法)
(1)将乙酰溴－α－D－葡糖醛酸甲酯(化合物a)1.0g(2.52mmol)和香草醛(化合物b)326.0mg(2.15mmol)溶解于喹啉8.7mL，在冰冷下，添加氧化银522.0mg搅拌30分钟后，升温至室温并搅拌90分钟。添加乙酸26.0mL后，转移至蒸馏水260.0mL中，进行硅藻土过滤。利用乙酸乙酯将得到的水层进行二次提取，合并有机层进行盐水清洗，利用Na2SO4进行干燥，减压馏去溶剂。通过SiO2快速柱色谱(AcOEt/正己烷＝30：70～80：20)精制得到的残渣，得到化合物c(49％)491.8mg。
(2)将2,4－戊二酮3.3mL(32.07mmol)和三氧化二硼2.0g(28.7mmol)溶解于乙酸乙酯30.0mL，在80℃下搅拌30分钟。向其中添加溶解于乙酸乙酯40.0mL的香草醛(化合物b)2.2g(14.4mmol)和硼酸三丁酯1.6mL(5.96mmol)，在85℃下搅拌30分钟后，滴加正丁胺0.5mL(5.04mmol)，升温至105℃搅拌1.5小时。添加1N盐酸10mL，在50℃下搅拌1小时后返回室温，利用乙酸乙酯进行二次提取，合并有机层进行盐水清洗，利用Na2SO4进行干燥，压馏去溶剂。利用NH－SiO2(CHROMATOREX，Fuji Silysia Chemical)开管柱色谱(MeOH/CHCl3＝1：30)精制得到的残渣，得到化合物d(39％)1.31g。
(3)将上述化合物d：483.0mg(2.06mmol)和三氧化二硼214.9mg(3.08mmol)溶解于乙酸乙酯5.0mL，在85℃下搅拌30分钟。向其中添加溶解于乙酸乙酯10.0mL的上述化合物c：805.0mg(1.72mmol)和硼酸三丁酯0.82mL(3.05mmol)，在85℃下搅拌1小时后，滴加哌啶71μL(0.72mmol)，进一步搅拌30分钟。添加0.5N盐酸7.0mL，在50℃下搅拌1小时后，返回室温，利用乙酸乙酯进行二次提取，合并有机层进行盐水清洗，利用Na2SO4进行干燥，减压馏去溶剂。利用SiO2快速柱色谱(AcOEt/正己烷＝60：40)精制得到的残渣，得到化合物e(78％)917.7mg。
(4)将上述化合物e：875.1mg(1.29mmol)溶解于甲醇24.5mL，在冰冷下滴加1N氢氧化钠水溶液24.5mL，在50℃下搅拌1小时。使用50％甲酸使pH值为3－4，滤取析出的固体。利用HPLC(PEGASIL ODS SP100，φ20×250mm，洗脱剂：CH3CN/H2O＝45：55，0.1％TFA)精制得到的固体，得到姜黄素单葡糖醛酸苷(化合物f)(36％)253.1mg。
试验例1
(静脉给药试验)
(1)供试动物
供试动物使用9周龄的SD大鼠(雄性，体重330～360g，日本Charles River公司)。
(2)静脉给药方法
将规定量的制造例1中制备的姜黄素单葡糖醛酸苷以成为30mg/kg的方式溶解于注射用水，介由留置于供试动物的大腿动脉的导管对给药前绝食12小时以上的供试动物(n＝5)进行静脉给药。应予说明，上述导管是在给药采血当日在异氟醚麻醉下留置于大腿动脉的。
(3)采血和血浆采集方法
在无麻醉鲍尔曼笼(Bollman cage)约束条件下从供试动物的大腿动脉介由导管使用经过肝素处理的注射器进行采血。应予说明，在静脉给药开始1、3、5、10、15、30、60、120、240、480分钟后分别采血约0.6mL，将这些采集的血液进行离心分离(3000rpm，10分钟，4℃)而得到血浆。
(4)血浆中的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度的分别定量
通过以下的方法分别求出血浆中的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度。
a.前处理
向采集的血浆20μL中添加0.1M乙酸缓冲液(pH5.0)100μL和β－葡糖醛酸酶溶液(约68000units/mL)或蒸馏水10μL，在37℃下保持小时，向其中添加作为内标液的含有灭锈胺20ng/mL的50％(v/v)甲醇10μL。接下来，添加氯仿0.5mL，利用涡旋混合器将其搅拌1分钟后，并使用超声波产生装置处理15分钟，将所得物进行离心分离(13000×g，5分钟，室温)，从而分离成氯仿层和水层。另外，将该分离操作重复2次。其后，采集该氯仿层，利用减压离心浓缩机从其中馏去溶剂使其干燥固化，向其中添加50％(v/v)甲醇100μL后，进行离心分离(13000×g，5分钟，室温)后回收上清液。
应予说明，将使用β－葡糖醛酸酶溶液制备的上清液作为酶处理样品，将使用蒸馏水代替β－葡糖醛酸酶溶液制备的上清液作为非酶处理样品，用于以下的试验。
b.测定方法
使用LC－MS/MS(岛津公司生产)对上述a.中制备的酶处理样品或非酶处理样品2μL分别进行分析，由此分别求出血浆中的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度。
即，通过测定利用β－葡糖醛酸酶处理而得到的酶处理样品中含有的姜黄素浓度来测定血浆中的总姜黄素浓度。
另一方面，通过测定没有利用β－葡糖醛酸酶处理的非酶处理样品中的姜黄素浓度来测定血浆中的游离型姜黄素浓度。
另外，通过从上述总姜黄素浓度中减去上述游离型姜黄素浓度来算出血浆中含有的姜黄素结合物浓度。
应予说明，LC－MS/MS分析条件为：LC色谱柱为Atlantis T3(2.1×150mm，3μm，Waters公司生产)，色谱柱温度为40℃，流速为0.2mL/min，流动相为A：0.1％甲酸水溶液、B：0.1％甲酸/乙腈，在以下的(表1)的条件下进行梯度洗脱。另外，MS分析条件为：离子化模式为电喷雾热离子化(ESI)、正离子，测定模式为多反应监测(MRM)，以姜黄素369.1→177.2(m/z)，灭锈胺270→119(m/z)的方式进行评价。
另外，用于定量姜黄素的校正曲线的制作按照以下方式进行，即，使用在含有姜黄素1.0、2.0、3.9、7.8、15.6、31.3、62.5、125或250ng/mL的50％(v/v)甲醇溶液(姜黄素标准液)90μL中添加含有灭锈胺20ng/mL的50％乙醇溶液10μL而制备的各种标准溶液(姜黄素浓度0.9～225ng/mL)，在与上述相同的条件下测定。
[表1]
※梯度洗脱条件
(5)结果
分别研究静脉给予姜黄素结合物时的姜黄素结合物和游离型姜黄素的血浆中的浓度(图1)。
血浆中的姜黄素结合物浓度在静脉给药1分钟后为160492±19156ng/mL，在静脉给药3分钟后为77803±6442ng/mL，在静脉给药5分钟后为80489±7161ng/mL，在静脉给药10分钟后为46853±10700ng/mL，在静脉给药15分钟后为22918±5271ng/mL，在静脉给药30分钟后为10191±3502ng/mL，在静脉给药1小时后为4363±1354ng/mL，在静脉给药2小时后为1493±371ng/mL，在静脉给药4小时后为403±120ng/mL，在给药8小时后为78±39ng/mL，伴随时间的经过而减少。应予说明，此时的AUC0.02－8h(ng·h/mL)为28387±5093ng/mL，Cmax(ng/mL)为160492±19156ng/mL。
另一方面，可知血浆中的游离型姜黄素浓度在静脉给予姜黄素结合物前没有发现，但在向静脉给予姜黄素结合物1分钟后，为10143±3832ng/mL，以高浓度存在于血浆中。另外，可知在静脉给药3分钟后为7562±2903ng/mL，在静脉给药5分钟后为5707±2539ng/mL，在静脉给药10分钟后为3596±1233ng/mL，在静脉给药15分钟后为2764±796ng/mL，在静脉给药30分钟后为1605±592ng/mL，在静脉给药1小时后为568±197ng/mL，在静脉给药2小时后为117±39ng/mL，在静脉给药4小时后为16±5ng/mL，在静脉给药8小时后为6±14ng/mL，游离型姜黄素以高浓度长时间维持在血浆中。应予说明，此时的AUC0.02－8h(ng·h/mL)为2778±962ng/mL，Cmax(ng/mL)为10143±3832ng/mL。
如此可知：通过非口服给予姜黄素结合物，能够将具有药理作用的游离型姜黄素的血中浓度长期维持在高值。
试验例2
(各种给药量的姜黄素结合物的静脉给药带来的抗肿瘤效果)
(1)供试动物
供试动物使用使购入的5周龄的BALB/cAnNcr j－nu/nu(同源)小鼠(雌性，体重约15～19g，日本Charles River公司)环境驯化约10天的小鼠。
(2)移植方法
使用27G注射针将来源于成年男性结肠的结直肠癌细胞HCT116(ATCC No.CCL－247)1×107个或4×106个移植至供试动物的侧腹部的皮下。
(3)给药方法
在接种开始0、2、4、6和8日后或0、3、5、7、10、12、14、17、19和21日后，使用注射针向接种有上述癌细胞(HCT116)的小鼠(n＝5或8)静脉给药将上述制造例1中制备的姜黄素单葡糖醛酸苷溶解于注射用水而制备的注射剂150～230μL(以每1kg体重给予30mg或90mg姜黄素单葡糖醛酸苷的方式制备的注射剂)，并且经日研究小鼠的肿瘤尺寸。应予说明，对照组是向静脉给药不含有姜黄素单葡糖醛酸苷的注射用水。
(4)肿瘤尺寸的评价
肿瘤尺寸，在摄取开始0、4、7、11和14日后或0、4、7、11、14、18和21日后，使用游标卡尺测定肿瘤的长度、宽度和高度，通过下式算出。
肿瘤尺寸(mm3)＝长度×宽度×高度×0.5
(5)肿瘤组织中的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度
对于接种有上述癌细胞(HCT116)4×106个的小鼠(n＝8)，从小鼠摘出接种开始21日后的静脉给药姜黄素单葡糖醛酸苷(90mg/kg)2小时后的肿瘤，使用生理食盐水将该摘出的肿瘤清洗后，立即利用液氮冷冻，在－80℃的超低温槽中保管。
将该冷冻保管的肿瘤在冰冷下解冻，添加适量的生理食盐水用玻璃匀浆器进行均质化，测定由此得到的肿瘤粉碎物中的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度，从而研究肿瘤组织中含有的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度。
(6)结果
(给药量30mg/kg－小鼠的情况)
研究非口服给药小鼠的每1kg体重为姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)30mg时的抗肿瘤效果(图2)。
在非口服给药姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)的情况下(30mg/kg－小鼠)，肿瘤尺寸在给药开始0日后为142.9±45.5mm3，在给药开始4日后为275.1±88.1mm3，在给药开始7日后为326.1±110.7mm3，在给药开始11日后为489.4±147.8mm3，在给药开始14日后为581.2±197.4mm3。
另一方面，在对照组的情况下，肿瘤尺寸在给药开始0日后为142.5±39.9mm3，在给药开始4日后为297.0±82.9mm3，在给药开始7日后为435.1±138.6mm3，在给药开始11日后为653.3±239.7mm3，在给药开始14日后为825.9±271.3mm3，与非口服给药姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)的情况相比，在任一时期均显示大的值。
应予说明，将使用在给药开始14日后的采血中得到的血清的生化检查委托给Oriental Yeast工业株式会社(生化检查中心(肝·胆疾病中心)21项目)，结果检查值没有发现异常。
(给药量90mg/kg－小鼠的情况)
研究非口服给药小鼠的每1kg体重为姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)90mg时的抗肿瘤效果(图3)。
在非口服给药姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)的情况下(90mg/kg－小鼠)，肿瘤尺寸在给药开始0日后为17.4±3.2mm3，在给药开始4日后为23.6±8.4mm3，在给药开始7日后为42.6±16.6mm3，在给药开始11日后为77.5±28.9mm3，在给药开始14日后为122.9±42.6mm3，在给药开始18日后为204.4±76.2mm3，在给药开始21日后为190.2±70.1mm3。
另一方面，对照组的情况下，肿瘤尺寸在给药开始0日后为17.6±2.9mm3，在给药开始4日后为29.7±5.9mm3，在给药开始7日后为61.8±14.9mm3，在给药开始11日后为106.3±22.0mm3，在给药开始14日后为179.8±29.5mm3，在给药开始18日后为376.4±81.7mm3，在给药开始21日后为505.6±100.4mm3，与非口服给予姜黄素结合物(姜黄素单葡糖醛酸苷)的情况相比，在任一时期均显示大的值。
另外，分别研究肿瘤组织中含有的姜黄素结合物和游离型姜黄素浓度，结果可知肿瘤组织中的姜黄素结合物浓度为605.4±465.5ng/g，肿瘤组织中的游离型姜黄素浓度为1464.5±840.9ng/g。
根据这些结果可知通过非口服给药姜黄素结合物，具有能够显著抑制肿瘤增殖的效果。另外，发现具有药理作用的游离型姜黄素以高浓度存在于肿瘤中，推测肿瘤增殖抑制效果是由游离型姜黄素产生的。
试验例3
(单次给药毒性试验)
以125、250、500和1000mg/kg的用量向小鼠静脉单次给予姜黄素单葡糖醛酸苷，评价其毒性。应予说明，各组的小鼠数量为n＝5。
(1)供试动物
供试动物使用使购入的6周龄的Slc：ICR小鼠(雄性，体重约27～31g，Japan SLC株式会社)环境驯化约6日的小鼠。
(2)给药方法
使用注射针向小鼠(n＝5)的静脉给药将上述制造例1中制备的姜黄素单葡糖醛酸苷溶于生理食盐水(125、250和500mg/kg的情况)或注射用水(1000mg/kg的情况)而制备的溶液320～370μL(以每1kg体重给予125mg、250mg、500mg或1000mg的姜黄素单葡糖醛酸苷的方式制备的溶液)。
(3)状态观察
小鼠的状态观察通过记录肉眼观察到的全部毒性症状的种类、程度、发现时间、恢复时间和死亡(发现死亡)时间而进行。
(4)观察时间
观察时间为在给药之后立即、给药开始30分钟、1、2、4、6小时后和给药次日以后1日1次(直至给药开始14日后)。应予说明，由于1000mg/kg给药组在给药之后立即发现了急性的症状，所以进行多次观察直至给药开始1小时后。
(5)体重测定
体重测定使用电子天秤(UW4200S，株式会社岛津制作所)在即将给药之前、给药开始1、3、7、10和14日后进行测定。
(6)血液生化检查
通过以下的方法进行血液生化检查。即，在小鼠观察期间结束后(给药开始14日后)使小鼠绝食4小时以上，在基于腹腔给药戊巴比妥钠的麻醉下将该小鼠开腹，从腹主动脉采血(采血量为0.6mL以上)。接下来，利用肝素钠对该采血的血液进行抗凝固处理后，进行离心分离(4℃，3000rpm，10分钟)，通过对由此得到的血浆测定该血浆中含有的转氨酶(AST和ALT)而进行。
(7)剖检方法
剖检通过以下进行，即，在观察期间结束后(给药开始14日后)，在戊巴比妥钠麻醉下对小鼠采血后，切断腹主动脉和后腔静脉将小鼠放血致死，按照病理学手方法解剖该小鼠，肉眼观察其头盖和胸腔内器官、腹腔内器官、以及它们的组织。
(8)结果
(基于肉眼观察的小鼠状态)
关于各给药组的小鼠状态，在125mg/kg给药组中，整个观察期间，全部小鼠(n＝5)的状态都没有发现异常。
在250mg/kg给药组中，给药开始1小时后有1例(n＝1)出现立毛，其后恢复了。
在500mg/kg给药组中，从给药后立即至4小时后全部小鼠(n＝5)的自发活动减少，从给药开始30分钟至1小时后全例(n＝5)排泄软便，但从给药开始30分钟至4小时后有3例(n＝3)发现立毛，但其后所有症状均恢复了。
在1000mg/kg给药组中，从给药后立即至给药开始30分钟全部小鼠(n＝5)出现伏卧位和自发活动的减少。另外，在给药后立即有2例(n＝2)、在给药开始30分钟后有1例(n＝1)出发现呼吸缓慢。此外，在给药开始30分钟以内有2例(n＝2)发现呼吸困难。此外，在给药开始30分钟以内有2例(n＝2)、从给药开始30分钟后至1小时有1例(n＝1)发现麻痹步态。另外，给药开始30分钟以内有4例(n＝4)、从给药开始30分钟至1小时以内有1例(n＝1)死亡。
根据这些结果可知：单次给药量为500mg/kg以下是安全的，半数致死量(LD 50)在500mg/kg～1000mg/kg之间。
(体重的推移)
将各组小鼠的体重的推移示于图4。在125mg/kg给药组中，所有动物在给药开始14日后之前均显示顺利的体重增加。虽然在250mg/kg给药组中在给药开始1日后有1例(n＝1)、在500mg/kg给药组中在给药开始1日后有3例(n＝3)发现略微的体重减少，但所有的动物在给药开始14日后之前体重均顺利地增加。
(血液生化检查)
关于各组(125、250和500mg/kg给药组)小鼠的血液生化检查，125、250和500mg/kg给药组的AST值分别为37±4、34±3和37±3IU/L，125、250和500mg/kg给药组的ALT值分别为24±6、25±4和34±5IU/L，分别显示正常的值。应予说明，对于1000mg/kg给药组，由于全部死亡，所以没有进行该检查。
(剖检)
对各组(125、250和500mg/kg给药组)进行剖检，结果在所有的给药组中，均未发现异常。应予说明，对于1000mg/kg给药组，由于全部死亡，所以没有进行剖检。
根据这些结果可知：单次给药量直至500mg/kg没有发现异常，其是安全的。
试验例4
(基于β－葡糖醛酸酶的姜黄素二葡糖醛酸苷的去结合)
研究姜黄素二葡糖醛酸苷(SynInnova Laboratories公司生产)能否利用β－葡糖醛酸酶而进行去结合。应予说明，作为对照，使用姜黄素单葡糖醛酸苷进行研究。
(1)供试试样
姜黄素单葡糖醛酸苷使用上述制造例1中制备的物质。另外，姜黄素二葡糖醛酸苷使用市售的姜黄素二葡糖醛酸苷(SynInnova Laboratories公司生产)。
(2)前处理
在0.1M乙酸缓冲液(pH5.0)100μL和β－葡糖醛酸酶溶液(约68000units/mL)10μL中添加姜黄素单葡糖醛酸苷(2.81μg/mL，n＝3)10μL或姜黄素二葡糖醛酸苷(2.45μg/mL，n＝3)10μL，在37℃下保持1小时，向其中添加作为内标液的含有灭锈胺20ng/mL的50％(v/v)甲醇10μL。接下来，向其中添加氯仿0.5mL，用涡旋混合器将其搅拌1分钟后，使用超声波产生装置处理15分钟，将所得物进行离心分离(10000×g，5分钟，室温)，由此分离成氯仿层和水层。另外，将该分离操作重复2次。其后，采集该氯仿层，利用减压离心浓缩机从其中溜去溶剂使其干燥固化，向其中添加50％(v/v)甲醇100μL后，进行离心分离(10000×g，5分钟，室温)后回收上清液，将回收的上清液作为酶处理样品。
(3)测定方法
通过上述试验例1(4)b.测定方法记载的方法测定上述(2)中制备的酶处理样品2μL的游离型姜黄素。
应予说明，用于定量姜黄素的校正曲线的制作按照以下方式进行，即，在0.1M乙酸缓冲液(pH5.0)100μL和β－葡糖醛酸酶溶液(约68000units/mL)10μL中添加含有姜黄素4.1、16.3、65.4或261.5ng/mL的50％(v/v)甲醇溶液(姜黄素标准液)100μL和含有灭锈胺20ng/mL的50％乙醇溶液10μL，在进行与上述(2)同样的利用氯仿的处理和利用减压离心浓缩机的溶剂馏去后，向其中添加50％(v/v)甲醇100μL后，进行离心分离(10000×g，5分钟，室温)，使用得到的上清液(姜黄素浓度4.1～261.5ng/mL)在与上述同样的条件下测定。
(4)结果
利用β－葡糖醛酸酶对姜黄素单葡糖醛酸苷进行酶处理而得到的酶处理样品中含有的姜黄素浓度为159.1±6.1ng/mL。
另一方面，利用β－葡糖醛酸酶对姜黄素二葡糖醛酸苷进行处理而得到的酶处理样品中含有的姜黄素浓度为82.4±0.8ng/mL。
根据以上结果可知：与姜黄素单葡糖醛酸苷同样，通过对姜黄素二葡糖醛酸苷进行β－葡糖醛酸酶处理也发现游离型姜黄素，因此姜黄素二葡糖醛酸苷被β－葡糖醛酸酶去结合。因此，可认为即使在非口服给药姜黄素二葡糖醛酸苷的情况下，也可获得与姜黄素单葡糖醛酸苷同样的效果。

Claims (20)

1.一种非口服给药用医药组合物，以姜黄素的水溶性物质结合物为有效成分。
2.根据权利要求1所述的非口服给药用医药组合物，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
3.根据权利要求1或2所述的非口服给药用医药组合物，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的非口服给药用医药组合物，是选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的医药组合物。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的非口服给药用医药组合物，是静脉给药用医药组合物。
6.姜黄素的水溶性物质结合物在用于制造非口服给药用医药组合物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
8.根据权利要求6或7所述的应用，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
9.根据权利要求6～8中任一项所述的应用，其中，非口服给药用医药组合物是选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的非口服给药用医药组合物。
10.根据权利要求6～9中任一项所述的应用，是在用于制造静脉给药用医药组合物中的应用。
11.一种姜黄素的水溶性物质结合物，其作为非口服给药用医药使用。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
13.根据权利要求11或12所述的化合物，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
14.根据权利要求11～13中任一项所述的化合物，其中，非口服给药用医药是选自抗癌药、抗炎药、降胆固醇药、抗过敏药、认知功能改善药和预防治疗心脏病药中的非口服给药用医药。
15.根据权利要求11～14中任一项所述的化合物，其中，非口服给药用医药是静脉给药用医药。
16.一种姜黄素疗法，其特征在于，非口服给予姜黄素的水溶性物质结合物。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽和氨基酸中的1种以上。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述水溶性物质是选自葡糖醛酸和硫酸中的1种以上。
19.根据权利要求16～18中任一项所述的方法，其中，姜黄素疗法是选自癌治疗、抗炎疗法、降胆固醇疗法、抗过敏疗法、认知功能改善疗法和预防治疗心脏病中的疗法。
20.根据权利要求16～19中任一项所述的方法，其中，非口服给药是静脉给药。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115135314A (zh) * 2020-01-27 2022-09-30 株式会社生物制药治疗 含有姜黄素类的组合物及其制造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021201264A1 (ja) * 2020-04-02 2021-10-07 株式会社セラバイオファーマ 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物
JP2023110110A (ja) * 2020-06-19 2023-08-09 株式会社セラバイオファーマ ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療、予防または緩和用組成物
JPWO2022004873A1 (zh) * 2020-07-02 2022-01-06
US20240000723A1 (en) * 2020-11-12 2024-01-04 Therabiopharma Inc. Neutrophil-to-lymphocyte ratio decreasing agent

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040037902A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Pandol Stephen J. Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species
JP2007319030A (ja) * 2006-05-30 2007-12-13 Toshihiko Osawa クルクミン還元酵素
CN101400360A (zh) * 2006-03-09 2009-04-01 因德纳有限公司 具有改良生物利用度的姜黄素磷脂复合物
US20100316631A1 (en) * 2006-10-19 2010-12-16 The Uab Research Foundation Water Soluble Curcumin-Based Compounds
CN102078312A (zh) * 2010-12-24 2011-06-01 中国药科大学 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途
JP2011107130A (ja) * 2009-10-19 2011-06-02 Kumamoto Univ インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤、及び腎障害軽減剤
CN102552225A (zh) * 2010-01-25 2012-07-11 四川省中医药科学院 四氢姜黄素的新用途
JP2015054846A (ja) * 2013-09-12 2015-03-23 ハウス食品グループ本社株式会社 クルクミノイドのモノ配糖体の製造方法
CN105492011A (zh) * 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9170257B2 (en) * 2012-06-14 2015-10-27 Signpath Pharma Inc. Method and system for measuring the pharmacokinetics of liposomal curcumin and its metabolite tetrahydrocurcumin

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040037902A1 (en) * 2002-08-15 2004-02-26 Pandol Stephen J. Methods for treating pancreatitis with curcumin compounds and inhibitors of reactive oxygen species
CN101400360A (zh) * 2006-03-09 2009-04-01 因德纳有限公司 具有改良生物利用度的姜黄素磷脂复合物
JP2007319030A (ja) * 2006-05-30 2007-12-13 Toshihiko Osawa クルクミン還元酵素
US20100316631A1 (en) * 2006-10-19 2010-12-16 The Uab Research Foundation Water Soluble Curcumin-Based Compounds
JP2011107130A (ja) * 2009-10-19 2011-06-02 Kumamoto Univ インドキシル硫酸の産生の阻害剤のスクリーニング方法、インドキシル硫酸代謝産生阻害剤、及び腎障害軽減剤
CN102552225A (zh) * 2010-01-25 2012-07-11 四川省中医药科学院 四氢姜黄素的新用途
CN102078312A (zh) * 2010-12-24 2011-06-01 中国药科大学 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途
CN105492011A (zh) * 2013-04-08 2016-04-13 丹尼斯·M·布朗 不理想给药化学化合物的治疗增效
JP2015054846A (ja) * 2013-09-12 2015-03-23 ハウス食品グループ本社株式会社 クルクミノイドのモノ配糖体の製造方法

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANIL KUMAR .UTPAL BORA ET AL: "In silico inhibition studies of NF-jB p50 subunit by curcumin and its natural derivatives", 《MED CHEM RES》 *
ASHUTOSH PAL ET AL: "Curcumin glucuronides: Assessing the proliferative activity against human cell lines", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
HITOMI OZAWA ET AL: "Curcumin β-D-Glucuronide Plays an Important Role to Keep High Levels of Free-Form Curcumin in the Blood", 《BIOL. PHARM. BULL》 *
HITOMI OZAWA-UMETA ET AL: "Curcumin β-D-glucuronide exhibits anti–tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity in vivo", 《CANCER SCIENCE》 *
HOSSAM M. M. ARAFA: "Possible contribution of β-glycosidases and caspases in the cytotoxicity of novel glycoconjugates in colon cancer cells", 《INVEST NEW DRUGS》 *
K.S.PARVATHY: "Chemical approaches toward preparation of water-soluble curcumin derivatives", 《THESIS》 *
MOTOMU SHOJI ET AL: "Comparison of the effects of curcumin and curcumin glucuronide in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells", 《FOOD CHEMISTRY》 *
侯佳玉主编: "《中药药理学》", 31 August 2002, 中国中医药出版社 *
杨秀伟主编: "《中药成分的吸收、分布、代谢、排泄毒性与药效（上册）》", 31 August 2006, 中国医药科技出版社 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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