CN115135314A - 含有姜黄素类的组合物及其制造方法 - Google Patents

含有姜黄素类的组合物及其制造方法 Download PDF

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Abstract

以廉价提供提高了姜黄素类在体内的吸收性、生物利用度的、具有长期稳定性的含有新的非晶体姜黄素类粉末状组合物及其的制造方法。本发明涉及具有在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm‑1表示)包含1个或多个峰的拉曼光谱的含有非晶体姜黄素类及亲水性加工淀粉的粉末状组合物、及其制造方法。

Description

含有姜黄素类的组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及含有非晶体姜黄素类的粉末状组合物及其制造方法。
背景技术
近年来阐明了姜黄素具有肿瘤形成阻碍作用、抗氧化作用、抗炎症作用、胆固醇降低作用、抗过敏作用、脑疾病预防作用、心脏疾病预防治疗作用等药理作用，研究了在食品(例如功能性食品等)、药品、化妆品等中的利用。
作为改善姜黄素的吸收性的方法之一，尝试通过形成含有非晶体姜黄素的姜黄素和/或其类似物与羟丙甲基纤维素和/或羟基丙基纤维素的复合物来使由口服摄取带来的在体内的吸收性提高(专利文献1)。
从晶体工程的观点考虑，关于姜黄素的晶体多晶型，Sanphui,P等报道了姜黄素1型～3型、非晶体姜黄素等的制造方法、化学和立体结构、NMR、 PXRD、及SEM图像、还有溶解性、体内(in vivo)临床研究的情况。其中，记载了非晶体姜黄素通过将姜黄素溶解、室温冷却或冷冻冷却而获得，通常条件下(温度20～35℃、湿度40～70％)在容器中保存的样品到6个月为止大体是稳定的(非专利文献1)。
Pawar,Y.B.等在热力学和动力学上特别规定了非晶体姜黄素，对其 Cmax/AUC进行了报道。然后，关于非晶体姜黄素报道了没有得到理论上预想的水溶性、口服生物利用度的优点是因为玻璃状态的非晶体姜黄素在水中结晶化(非专利文献2)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/174475号
非专利文献
非专利文献1:Sanphui,P et.al.Crurcumin-a biological wonder molecule: Acrystal engineering point of review,Cryst.Growth Des,Publication Date (Web):25Jul 2018
非专利文献2:Pawar,Y.B.et.al,Phase behaivior and oral bioavailabilityof amorphous Curcumin,Euro.J.of Pharmaceutical Sciences,47(2012)56-64)。
发明内容
发明要解决的课题
如所述那样，关于在医药和食品等中有用的姜黄素类的稳定性、吸收性的努力是多方面的。
然而，依然需要提供工业上有效地获得、而且保存稳定性等优异、并且吸收性、即效性优异的姜黄素类。
即，本发明的课题在于，以廉价提供提高了姜黄素类在体内的吸收性、生物利用度的、具有长期稳定性的含有新的非晶体姜黄素类粉末状组合物及其的制造方法。
用于解决课题的手段
本发明者对于新的非晶体姜黄素类的粉末状组合物及其制造法等进行反复深入研究，结果发现，通过将姜黄素类加热熔融得到的非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉一起湿式粉碎后，进行粉末状化，从而获得效率性、稳定性、吸收性等优异的含有非晶体姜黄素类和亲水性加工淀粉的粉末状组合物，由此完成了本发明。
即，本发明提供下面的[1]～[12]。
[1]一种含有非晶体姜黄素类及亲水性加工淀粉的粉末状组合物，其具有在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm-1表示)包含1个或多个峰的拉曼光谱。
[2]根据上述[1]所述的粉末状组合物，其具有在1630、1599、1428、及 1243的波数(以±2cm-1表示)包含峰的拉曼光谱。
[3]根据上述[1]或[2]所述的粉末状组合物，其具有实际上根据图1的拉曼光谱。
[4]根据上述[1]～[3]中任一项所述的粉末状组合物，其具有实际上根据图2的X射线粉末衍射(XRPD)图。
[5]根据上述[1]～[4]中任一项所述的粉末状组合物，所述姜黄素类是选自姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、及四氢姜黄素中的一种以上。
[6]根据上述[1]～[5]中任一项所述的粉末状组合物，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的含有重量比是1:2～2:1。
[7]根据上述[1]～[6]中任一项所述的粉末状组合物，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的含有重量比是1:1.8～1.8:1。
[8]上述[1]～[7]中任一项所述的粉末状组合物的制造方法，其特征在于，将非晶体姜黄素类和亲水性加工淀粉的混合物湿式粉碎后制成微粉末状。
[9]根据上述[8]所述的制造方法，非晶体姜黄素类是将姜黄素类加热熔融后进行粗粉碎而获得的。
[10]根据上述[8]或[9]所述的制造方法，制成所述微粉末状的工序是冷冻干燥。
[11]根据上述[8]～[10]中任一项所述的制造方法，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合重量比是1:2～2:1。
[12]根据上述[8]～[11]中任一项所述的制造方法，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合重量比是1:1.8～1.8:1。
发明的效果
根据本发明，能够简单、廉价地提供稳定性及吸收性提高的含有非晶体姜黄素类的粉末状组合物、其制造方法等。
附图说明
图1：表示含有本发明的非晶体姜黄素类的粉末状组合物的拉曼光谱。
图2：表示以反射/透射模式记录的含有本发明的非晶体姜黄素类的粉末状组合物的X射线衍射图。
图3：表示含有本发明的非晶体姜黄素类的粉末状组合物的保存稳定性。
具体实施方式
本发明的姜黄素类包含姜黄素、及属于姜黄素类似物的二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、及四氢姜黄素等。本发明的姜黄素类，在这些之中是优选的。
姜黄素是姜黄色素所包含的姜黄素(姜黄素、去甲氧基姜黄素、二去甲氧基姜黄素及四氢姜黄素)的主成分，是以下述结构式表示的化合物。
Figure BDA0003765739270000041
作为本发明的姜黄素，可以使用化学合成的姜黄素，也可以使用以姜黄色素形式流通的姜黄素。作为姜黄色素，可以举出将姜科姜黄属植物(例如Curcuma longa LINNE)的根茎的干燥物制成粉末的姜黄末、用适当的溶剂(例如乙醇、油脂、丙二醇、己烷、丙酮等)提取该姜黄末而得的粗制姜黄素或油树脂(姜黄油树脂)、及精制的姜黄素。
此外，姜黄素也包含作为互变异构体的酮型及烯醇型任一个。
[亲水性加工淀粉]
作为本发明中使用的亲水性加工淀粉，例如可以举出选自乙酰基化己二酸交联淀粉、乙酰基化磷酸化交联淀粉、乙酰基化氧化淀粉、辛稀基琥珀酸淀粉钠、乙酸淀粉、氧化淀粉、羟基丙基淀粉、羟基丙基磷酸交联淀粉、磷酸单酯化磷酸交联淀粉、磷酸化淀粉、磷酸交联淀粉、淀粉乙醇酸钠中的至少一种。
作为本发明的亲水性加工淀粉，从提供良好的吸收性、保存稳定性、能够以少量将非晶体姜黄素稳定化这点考虑，这些之中，可以举出辛稀基琥珀酸淀粉钠是更优选的。
非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的比例，具体而言是非晶体姜黄素类:亲水性加工淀粉的含有质量比优选为1:100～100:1，这些之中，从成本、体内吸收性、保存稳定性、1次给药量的减少、对人的给药性等观点考虑，更优选1:10～10:1，进一步优选1:2～2:1，更进一步优选1:1.8～1.8～1。
[本发明的粉末状组合物]
在本发明的粉末状组合物中，姜黄素类以非晶体姜黄素类形式稳定存在。以往的非晶体姜黄素类因长期保存而结晶化，而在本发明的组合物中，即使长期保存后姜黄素类也会维持非晶体形态。
本发明的粉末状组合物具有在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm-1表示)包含一个或多个峰的拉曼光谱。
该拉曼光谱优选为在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm-1表示)包含峰的拉曼光谱。进一步优选该拉曼光谱是实际上根据图1的拉曼光谱。
另外，本发明的粉末状组合物中的姜黄素类是非晶体，具体而言，具有实际上根据图2的X射线粉末衍射(XRPD)图。
另外，本发明的粉末状组合物的平均粒径优选为0.1～500μm，更优选为1～100μm，进一步优选为1～10μm。在此，平均粒径是通过激光衍射散射法测定的。
[本发明的粉末状组合物的制造方法]
本发明的粉末状组合物能够通过将非晶体姜黄素类和亲水性聚合物的混合物湿式粉碎后制成微粉末状来制造。
在此，作为“姜黄素类”原料，能够使用如前所述的化学合成的姜黄素类、或姜黄色素来源的物质。
非晶体姜黄素类能够以姜黄素类的加热熔融、例如Sanphui,P等(非专利文献1)、Pawar,Y.B.等(非专利文献2)中记载的方法为基准进行。具体而言，使用加热板、烘箱等能够加热的任何装置在180℃～280℃熔融1分钟～60分钟。其中，优选180℃～250℃、1分钟～20分钟，进一步优选为 180℃～230℃、1分钟～10分钟。通常接着加热熔融冷却获得非晶体姜黄素类。冷却具体而言可以举出利用室温放置、空冷、液氮等冷却。这些之中，从成本方面考虑，优选空冷。在此，空冷可以是自然空冷，也可以是强制空冷，优选为利用5℃～35℃的空气的自然空冷或强制空冷。
本发明使用前述的亲水性加工淀粉。另外，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合比也与前述是同样的。
本发明的制造方法中，将上述所得的非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合物进行湿式粉碎。
从制造方法的效率、还有非晶体姜黄素类的稳定性的观点考虑，优选在湿式粉碎前预先将非晶体姜黄素类粗粉碎。粗粉碎粉成能够在湿式粉碎装置中使用的程度即可。作为粗粉碎手段，除搅拌器以外，能够使用球磨、盘式研磨、针式研磨、锤式研磨、喷射研磨、雾化器、Mascoroider等粉碎机。
本发明的湿式粉碎具体而言能够使用球磨机、珠磨机、盘式研磨、高压均质器、Starburst、内联式均质器、微射流等的粉碎机和/或Mascoroider 等研磨机进行。这些之中，由于易于获得均匀的粉末状体，因此可以优选举出珠磨机、球磨机，进一步优选举出珠磨机。
作为湿式粉碎中的水性介质，具体而言可以优选举出甲醇、己烷、乙醇、丙酮、水，其中可以举出水作为优选的介质。
作为接着湿式粉碎实施的微粉末状化的手段，可以举出蒸发干燥、减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥、暖风干燥、冷风干燥、风干等干燥，优选减压干燥、喷雾干燥、冷冻干燥及风干，从吸收性高、稳定性提高的观点、最高血中浓度达到时间提前的考虑，更优选冷冻干燥。
本发明的粉末状组合物能够以食品的形态使用。在这种情况下，只要不失去本发明的效果，可以进一步含有例如增稠多糖类、香料、色素、抗氧化剂、耐保存提高剂、储存剂[例:安息香酸钠]、糖类等添加物。
通过使用这些，能够对本发明的粉末状组合物、或添加它的对象的包含味道、香味、和/或触感等感官的性质、保存性、处理容易性的各种性质带来变化。
作为本发明的粉末状组合物以治疗剂(医药)的形态使用的情况下的剂型，没有特别限定。例如也可以以液状制剂形式，或以进行了冷冻干燥、使用时制备而得的制剂形式使用。还可以是持续性剂型及缓释性剂型。也可以使用医药制剂中通常使用的载体、辅料等添加剂制备。
本发明的治疗剂的给药途径可以根据疾病、症状等选择全身给药和局部给药、口服途径和非口服途径中任一个，可以根据其给药方法、途径选择优选的剂型，例如以片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等形态的口服给药、或以注射剂(例如静脉注射、肌肉注射等)、栓剂、透皮剂、鼻用剂、吸入剂等形态的非口服给药。
基于本发明的口服给药用的治疗剂可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂等固体制剂。这样的制剂通过将一个或其以上的活性物质与非活性的辅剂、润滑剂、崩解剂、或溶解辅助剂等混合根据常法来制造。辅剂例如可以是乳糖(Lactose)、纤维素、甘露醇、葡萄糖。润滑剂例如可以是硬脂酸镁。崩解剂例如可以是羧甲基淀粉钠。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或胃溶性或肠溶性包衣剂包被。
口服给药用的治疗剂可以是药理上容许的提取剂、乳剂、液剂、悬浮剂、糖浆剂、酒精剂、或酏剂等液体制剂。这样的制剂可以含有通常使用的非活性溶剂(例如精制水、乙醇等)，也可以进一步含有可溶化剂、湿润剂、悬浮化剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、缓冲剂(例如柠檬酸钠等)、稳定化剂或防腐剂。
非口服给药用的治疗剂可以是无菌的水性或非水性的液剂、悬浮剂、或乳剂等注射剂、软膏和洗剂、口腔内给药用的舌下剂、口腔贴剂、鼻用给药用的气雾剂或栓剂。
注射剂的情况下，除通常的静脉内给药、动脉内给药以外，可以通过在关节内、皮下、皮内、肌肉内等中的注射来给药。注射剂用的水性溶剂例如可以是蒸馏水或生理盐水。注射剂用的非水性溶剂例如可以是丙二醇、聚乙二醇、橄榄油这样的植物油、乙醇这样的醇类、或聚山梨醇酯80(药典名)。这样的制剂可以进一步含有等渗化剂(例如氯化钠、葡萄糖等)、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定化剂、pH调节剂(例如柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等)、缓冲剂、局部麻醉剂(例如盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等)或溶解辅助剂。
这样的制剂例如可以通过利用细菌过滤器的过滤、杀菌剂的配合、或放射线照射来进行无菌化。另外，也可以将无菌的固体组合物在使用前溶解或悬浮在无菌的水或注射用溶剂中而得的组合物用作这些制剂。这些制剂可以在制剂工序中根据通常使用的公知的方法来制造。
本发明的粉末状组合物的姜黄素类是非晶体的形态，由于是湿式粉碎，而与以往的非晶体姜黄素类不同，长期保存稳定性优异、并且吸收性也良好。在此，在本发明的粉末状组合物中，即使长期保存姜黄素类也会以非晶体的形态存在。另外，对于吸收性，不仅Cmax高，而且由于在早期获得高的血中浓度，因而在目标组织中的迁移性也是良好的。另外，由于亲水性加工淀粉相对于非晶体姜黄素的混合比足够少，因此具有给药量足够少但会快速获得高的血中浓度的特征。
另外，由于本发明的制造方法其工序简单，因此能够制造廉价的含有非晶体姜黄素类的粉末状组合物。另外，能够使粉末状组合物中的非晶体姜黄素类含有比率增高。
所以，本发明的含有非晶体姜黄素类的粉末状组合物，作为通过口服给药而发挥姜黄素类的生理活性用途的药品、化妆品、营养辅助食品、功能性食品、特定保健用食品，是有用的。
实施例
接下来，举出实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。
[实施例1]
本发明的含有非晶体姜黄素类的粉末状组合物的制造方法
[姜黄素类的加热熔融等]
将5g的天然姜黄素平放到铝盘上，放置于设定温度220℃的加热板上，使其熔融。在室温冷却，通过冲击式粉碎机将该非晶体姜黄素干式粉碎获得试样。
[非晶体姜黄素类的湿式粉碎等]
将上述试样按以下的配合混合后，用横向连续式ReadyMill RMH-03 (IMEX制造)粉碎处理后，24小时左右供与冷冻干燥。表1中的加工淀粉是辛稀基琥珀酸淀粉钠。
[表1]
g
试样(加热熔融物) 12.0
加工淀粉 9.6
水 278.4
合计 300
[试验例1]本发明的粉末状组合物的物理学的测定
对于实施例1中得到的含有非晶体姜黄素的粉末状组合物，取得通过拉曼光谱法(780nm 10mW的名称上的激光输出水平)而得的本发明的粉末状组合物的拉曼光谱和以反射/透射模式记录的本发明的粉末状组合物的 X射线衍射图。将结果示于图1和图2。
由图2可知，本发明的组合物中的姜黄素维持非晶体形态。另外，也可知具有图1这样的特有的拉曼光谱。
[试验例2]本发明的粉末状组合物的保存稳定性
将实施例1中得到的粉末状组合物在37℃、相对湿度100％下保存4天。将结果示于图3。由图3可知，即使在相对湿度100％这种严苛条件下，姜黄素类也会维持非晶体形态，是稳定的。
[试验例3]含有本发明的非晶体姜黄素的粉末状组合物的AUC和Cmax
使用实施例1中得到的含有非晶体姜黄素的粉末状组合物。此外，比较例1为使用被称为吸收性高的市售姜黄素制剂的情况，比较例2为使用完全熔融姜黄素后，冷却到室温，用旋风磨将得到的非晶体姜黄素微粉碎而得的物质(与亲水性高分子一起进行湿式粉碎而得的物质)的情况。
血浆中姜黄素浓度的测定，使用在给药开始0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时和/或6小时后，由试验动物(大鼠)的颈静脉在无麻醉下进行约0.2mL采血而得的肝素血浆，通过以下方法测定。
a.前处理
在20μL采血而得的血浆中加入0.1M乙酸缓冲液(pH5.0)100μL和β- 葡萄糖苷酶溶液(约68,000units/mL)10μL，在37℃下保持1小时。其后，添加作为内标液的含有灭锈胺20ng/mL的50％(v/v)甲醇10μL和氯仿0.5mL，用涡流混合器搅拌1分钟后，用超声波发生装置混合15分钟，由此通过离心分离(13,000×g，5分钟，室温)将进行了提取处理的提取处理液分成氯仿层和水层。进一步对于该分离到的水层，与上述同样地进行通过添加氯仿来提取的提取处理。接着，取该氯仿层，用减压离心浓缩机蒸馏除去溶剂，由此使其干燥固体化，在其中添加50％(v/v)甲醇100μL后，进行离心分离(13,000×g，5分钟，室温)，回收上清液。
b.测定方法
通过用LC-MS/MS(Bruker公司制)对上述制备的上清液2μL进行分析，由此测定血浆中姜黄素浓度。此外，LC-MS/MS分析条件为LC柱是 Sunshell C18(2.1×100mm，2.6μm，Chromanik公司制)，柱温是40℃，流速是0.4mL/min，流动相是A:0.1％甲酸水溶液、B:0.1％甲酸/乙腈，在表2 的条件下进行梯度洗脱。另外，MS分析条件为离子化模式是ElectronSpray thermo ionization(ESI)、Positive，测定模式是Multiple Reaction Monitoring(MRM)，以姜黄素369.1→177.2(m/z)、灭锈胺270→119(m/z)评价。
另一方面，为了对试样中所含的姜黄素量定量而使用的标准曲线的制作通过以下方式进行：利用通过在90μL包含姜黄素1.0、2.0、3.9、7.8、15.6、 31.3、62.5、125或250ng/mL的50％(v/v)甲醇溶液(姜黄素标准液)中添加10μL包含灭锈胺20ng/mL的50％乙醇溶液制备而得的各种标准溶液 (姜黄素浓度0.9～225ng/mL)，在上述同样的条件下测定。
[表2]
Time(min) 0 0.75 2 2.5 2.6 5
％B 55 55 95 95 55 55
表3中显示血浆中的姜黄素浓度(ng/mL)、最高血中浓度(Cmax(ng/mL)) 及血中浓度-时间曲线下面积(AUC(ng/mL·0-6hr))。可知根据本发明而得的非晶体姜黄素的口服吸收性与比较例1和市售姜黄素制剂(比较例1) 相比显著提高。
另外，可知本发明粉末状组合物的Cmax与其它姜黄素类相比，快速在给药30分后变为Cmax。并且本发明粉末状组合物的Cmax提高到市售姜黄素制剂(比较例1)的Cmax的9.6倍。
[表3]
Figure BDA0003765739270000111

Claims (12)

1.一种含有非晶体姜黄素类及亲水性加工淀粉的粉末状组合物，其具有在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm-1表示)包含1个或多个峰的拉曼光谱。
2.根据权利要求1所述的粉末状组合物，其中，具有在1630、1599、1428、及1243的波数(以±2cm-1表示)包含峰的拉曼光谱。
3.根据权利要求1或2所述的粉末状组合物，其中，具有实际上根据图1的拉曼光谱。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的粉末状组合物，其中，具有实际上根据图2的X射线粉末衍射(XRPD)图。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的粉末状组合物，所述姜黄素类是选自姜黄素、二去甲氧基姜黄素、去甲氧基姜黄素、及四氢姜黄素中的一种以上。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的粉末状组合物，其中，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的含有重量比是1:2～2:1。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的粉末状组合物，其中，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的含有重量比是1:1.5～1.5:1。
8.权利要求1～7中任一项所述的粉末状组合物的制造方法，其特征在于，将非晶体姜黄素类和亲水性加工淀粉的混合物湿式粉碎后制成微粉末状。
9.根据权利要求8所述的制造方法，其中，非晶体姜黄素类是将姜黄素类加热熔融后进行粗粉碎而获得的。
10.根据权利要求8或9所述的制造方法，制成所述微粉末状的工序是冷冻干燥。
11.根据权利要求8～10中任一项所述的制造方法，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合重量比是1:2～2:1。
12.根据权利要求8～11中任一项所述的制造方法，非晶体姜黄素类与亲水性加工淀粉的混合重量比是1:1.5～1.5:1。
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