PL241271B1 - Połączenie związku typu triterpenu lupanu do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera - Google Patents
Połączenie związku typu triterpenu lupanu do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera Download PDFInfo
- Publication number
- PL241271B1 PL241271B1 PL430116A PL43011619A PL241271B1 PL 241271 B1 PL241271 B1 PL 241271B1 PL 430116 A PL430116 A PL 430116A PL 43011619 A PL43011619 A PL 43011619A PL 241271 B1 PL241271 B1 PL 241271B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- betulin
- disease
- alzheimer
- cyclodextrin
- compound
- Prior art date
Links
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 14
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 5
- NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N lupane Chemical compound C1CCC(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C NKMDIWKRKQFYPH-VIUFNMEASA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical group C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 claims description 58
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 28
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 7
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- -1 Triterpene compounds Chemical class 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 102100040038 Amyloid beta precursor like protein 2 Human genes 0.000 description 5
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 5
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 5
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 5
- 101000890401 Homo sapiens Amyloid beta precursor like protein 2 Proteins 0.000 description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 4
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 3
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 3
- 241001520764 Betula pubescens Species 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 3
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000219430 Betula pendula Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 2
- 235000012308 Tagetes Nutrition 0.000 description 2
- 241000736851 Tagetes Species 0.000 description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N betulinic aldehyde Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MHAVMNJPXLZEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-M coenzyme M(1-) Chemical compound [O-]S(=O)(=O)CCS ZNEWHQLOPFWXOF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 2
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N lupeol Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MQYXUWHLBZFQQO-QGTGJCAVSA-N 0.000 description 2
- PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N lupeol Natural products CC(=C)C1CC2C(C)(CCC3C4(C)CCC5C(C)(C)C(O)CCC5(C)C4CCC23C)C1 PKGKOZOYXQMJNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000010309 neoplastic transformation Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- MHAVMNJPXLZEIG-CNRMHUMKSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,11ar,11br,13ar,13br)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-9-oxo-1-prop-1-en-2-yl-2,3,4,5,6,7,7a,10,11,11b,12,13,13a,13b-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]chrysene-3a-carbaldehyde Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C MHAVMNJPXLZEIG-CNRMHUMKSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000307888 Acanthus ebracteatus Species 0.000 description 1
- 208000006888 Agnosia Diseases 0.000 description 1
- 241001047040 Agnosia Species 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000003932 Betula Nutrition 0.000 description 1
- 241000219429 Betula Species 0.000 description 1
- RUFIUYZREFEXBT-WSGYSDQSSA-N Betulinic acid methyl ester Natural products COC(=O)[C@]12CC[C@H]([C@@H]1C3=CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC2)C(=C)C RUFIUYZREFEXBT-WSGYSDQSSA-N 0.000 description 1
- SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N Betulonic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@]3(C)[C@@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CCC(=O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O SLJTWDNVZKIDAU-CKURCAGRSA-N 0.000 description 1
- SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N Betulonic acid Chemical compound C1CC(=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C SLJTWDNVZKIDAU-SVAFSPIFSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 230000009946 DNA mutation Effects 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N Isoprene Chemical group CC(=C)C=C RRHGJUQNOFWUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N Lup-20(29)-en-28-al, 3beta-hydroxy- Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FELCJAPFJOPHSD-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001071606 Monsonia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 1
- 235000002791 Panax Nutrition 0.000 description 1
- 241000208343 Panax Species 0.000 description 1
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 1
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 240000002044 Rhizophora apiculata Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNZIMRUZBOZIBC-UHFFFAOYSA-N betulinic acid methyl esther Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CCC2C3C(C(C)=C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C XNZIMRUZBOZIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000437 effect on angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000547 effect on apoptosis Effects 0.000 description 1
- 230000000371 effect on dementia Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000003585 interneuronal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- FJCOTRVRFQSFDP-UHFFFAOYSA-N leontopodic acid Natural products C=1C=C(O)C(O)=CC=1C=CC(=O)OC(C(OC(=O)C=CC=1C=C(O)C(O)=CC=1)C(O)=O)C(C(OC(=O)CC(O)C)C(O)=O)OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FJCOTRVRFQSFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N n-[3-[(5r)-3-amino-2,5-dimethyl-1,1-dioxo-6h-1,2,4-thiadiazin-5-yl]-4-fluorophenyl]-5-fluoropyridine-2-carboxamide Chemical compound C1S(=O)(=O)N(C)C(N)=N[C@]1(C)C1=CC(NC(=O)C=2N=CC(F)=CC=2)=CC=C1F YHYKUSGACIYRML-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 238000009160 phytotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000003523 triterpene group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229950003000 verubecestat Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
- A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
- A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku typu triterpenów pentacyklicznych wykazującego działanie neuroprotekcyjne i określonego wzorem 1, w którym rodniki R1 są takie same lub różne i są wybrane z grupy zawierającej: -OH, -COOH, -Me, -Et, -Bn, -C≡N, -NH2, -C(=O)CH3, -CH2OH do wytwarzania wyrobu medycznego lub leku stosowanego w prewencji i leczeniu choroby Alzheimera, przy czym wytwarzany wyrób medyczny zawiera skuteczną ilość związku. Ponadto, przedmiotem zgłoszenia jest także kompozycja farmaceutyczna, zawierająca co najmniej jeden ze związków określonych wzorem ogólnym 1.
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest połączenie związków typu triterpeny pentacykliczne o działaniu neuroprotekcyjnym stosowanych do zapobiegania rozwojowi i leczenia choroby Alzheimera.
Triterpeny należą do grupy związków organicznych. Obok steroli, saponin i glikozydów nasercowych należą do grupy triterpenoidów. Triterpeny pentacykliczne charakteryzują się obecnością pięciu sześciowęglowych lub jednego pięcio- i czterech sześciowęglowych pierścieni. Ich szkielet jest uformowany z sześciu jednostek izoprenowych i powstaje w wyniku cyklizacji cząsteczki skwalenu. Związki te są zazwyczaj bezbarwne, krystaliczne, mało reaktywne i mają wysoką temperaturę topnienia. Wieloletnie doświadczenia pozwoliły na opisanie ponad czterech tysięcy triterpenoidów i ich pochodnych. Związki triterpenowe występują na ogół w korze, korku, żywicy, skórce i woskowym nalocie liści oraz kwiatów, pełniąc funkcję ochronną przed atakiem owadów i drobnoustrojów. Są szeroko rozpowszechnione w świecie roślin i stanowią przedmiot licznych badań fitochemicznych i farmakologicznych
Jednym z naturalnych źródeł triterpenów lupanowych jest zewnętrzna warstwa kory białych gatunków brzóz (Betula) np. B. verrucosa, B. pendula, B. pubescens, B. alba. Kora brzozy jest produktem ubocznym obróbki drewna i praktycznie nie jest używana w działalności gospodarczej. Według różnych źródeł kora brzozy zawiera do 40% betuliny i do 5-10% lupeolu. Wyciągi z kory brzozy zawierają betulinę oraz utlenione pochodne: kwas betulinowy, aldehyd betulinowy, ester metylowy kwasu betulinowego, aldehyd betulonowy, kwas betulonowy, a także dużą liczbę pokrewnych związków.
Rośliny o wysokiej zawartości triterpenów pentacyklicznych są wykorzystywane w fitoterapii ze względu na właściwości lecznicze, jakie posiadają.
Aktywność przeciwnowotworowa
Związki triterpenowe wykazują aktywność przeciwnowotworową na wielu etapach powstawania nowotworu. W badaniach przedklinicznych zarówno in vitro jak i in vivo wykazano ich działanie względem nowotworów okrężnicy, sutka, prostaty czy czerniaka [Patlolla i Rao, 2012].
Aktywność antyoksydacyjna i cytoochronna
W przebiegu transformacji nowotworowej istotną rolę odgrywa stres oksydacyjny. W komórkach nowotworowych stwierdzono nasilone wytwarzanie wolnych rodników, co może prowadzić do niestabilności genomu, mutacji DNA, wzrostu tempa proliferacji oraz potencjalnej oporności na terapię [Ścibior-Bentkowska i Czeczot, 2009]. Triterpeny wykazują działanie cytoochronne i przeciwnowotworowe z uwagi na ich działanie przeciwko wolnym rodnikom. Lupeol powodował spadek poziomu peroksydacji lipidów, liczby wolnych rodników oraz wzrost aktywności antyoksydacyjnej enzymów u myszy z nowotworem prostaty [Prasad i wsp., 2008]. Wykazano także jego działanie hepatoprotekcyjne.
Wpływ na apoptozę
W wyniku transformacji nowotworowej zanika zdolność komórek do apoptozy. Przywrócenie komórkom nowotworowym zdolności do apoptozy jest potencjalnym punktem uchwytu leków przeciwnowotworowych. Związki triterpenowe indukują szereg mechanizmów aktywacji apoptozy poprzez szlak zewnątrzpochodny oraz wewnątrzpochodny. Pochodne triterpenowe zostały przebadane pod kątem zdolności do indukowania apoptozy w komórkach nowotworowych. W przypadku poszczególnych pochodnych udowodniono szereg mechanizmów aktywacji apoptozy poprzez szlak zewnątrzpochodny oraz wewnątrzpochodny.
Wpływ na angiogenezę
Istotnym etapem karcynogenezy jest unaczynienie rosnącego guza nowotworowego, bez którego nowotwór pozostaje w stadium przedinwazyjnym. Aktywna angiogeneza warunkuje dalszy rozrost komórek nowotworowych i tworzenie przerzutów. Proces angiogenezy jest indukowany m.in. przez czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), czynnik wzrostu fibroblastów (FGF), czynnik wzrostu nowotworu (TGF) oraz interleukinę 8 (IL-8). Niektóre związki triterpenowe hamują aktywność w/w czynników wzrostowych, hamując tym samym angiogenezę.
Ochrona komórek poprzez działanie antyoksydacyjne
Do uszkodzenia narządów oraz degradacji DNA, starzenia się organizmu a także powstawania wielu chorób przyczyniają się wolne rodniki, zarówno tlenowe, jak też inne. Triterpeny pentacykliczne wykazują aktywność antyoksydacyjną, co wiąże się z ich potencjalnym zastosowaniem jako czynników cytoochronnych [Gomes Rde i wsp., 2009].
PL 241 271 B1
Aktywność przeciwzapalna
Triterpeny posiadają udowodnioną aktywność przeciwzapalną polegającą na hamowaniu aktywności enzymów uczestniczących w reakcji zapalnej, jak fosfolipaza A2, cyklooksygenaza, lipooksygenaza, syntaza tlenku azotu, elastaza. Innym mechanizmem hamującym odpowiedź zapalną tkanek jest spadek wytwarzania prostaglandyn oraz cytokin prozapalnych: czynnika martwicy guza (TNF-α), interferonu (IFN-γ), interleukin (IL). Titerpeny mogą także obniżać aktywność bądź liczbę komórek uczestniczących w procesie zapalnym [Jiang i wsp., 2018].
Aktywność przeciwcukrzycowa
Triterpeny pentacykliczne wykazują także w badaniach na zwierzętach działanie hipoglikemiczne. Obserwowane efekty obniżenia stężenia glukozy we krwi, wyrównania glikemii, wzrostu tolerancji glukozy i wrażliwości tkanek na insulinę wiążą się prawdopodobnie ze stymulacją syntezy i wydzielania insuliny przez komórki trzustki [Mandal i wsp., 2015],
Aktywność gastroochronna i przeciwwrzodowa
Triterpeny pentacykliczne posiadają także aktywność przeciwwrzodową. działanie ich polega na ograniczaniu zmian zapalnych śluzówki żołądka [Tamashiro Filho i wsp., 2012].
Działanie przeciwdrobnoustrojowe
Triterpeny stosowane są także w profilaktyce i terapii chorób wywoływanych przez wirusy, bakterie, grzyby i pierwotniaki. Wykazują działanie hamujące aktywność wirusa HIV [Zhu i wsp., 2019], a także wirusa Herpes simplex [Ikeda i wsp., 2005]. Działanie przeciwbakteryjne triterpenów pentacyklicznych wykazano wobec m. in. Mycobacterium tuberculosis czy Streptococcus pneumoniae [Yu i wsp., 2019].
Związki typu triterpeny pentacykliczne, do których należy betulina, łatwo ulegają modyfikacjom chemicznym, zwłaszcza utlenianiu, tracąc swoje pierwotne właściwości. Ponadto, związki typu triterpeny pentacykliczne są słabo rozpuszczalne w wodzie. Tak więc połączenie cząsteczki betuliny z cyklodekstryną ma na celu nie tylko zwiększenie rozpuszczalności betuliny, ale także ochronę cząsteczki przed zbyt szybkim rozpadem i przekształceniem w inne związki. Ponadto takie połączenie wydłuża okres półtrwania i powoduje, że betulina zaczyna się rozkładać później i dopiero w jelitach, skąd jest wchłaniana. Nie ulega ona przekształceniu w kwaśnym środowisku żołądka, gdzie uległaby degradacji.
W stanie techniki znane są połączenia betuliny z różnymi cyklodekstrynami. Większość z nich polega na uzyskaniu lepszej rozpuszczalności betuliny. Z artykułu SOICA, CODRUTA, ET AL.: BETULIN COMPLEX IN y-CYCLODEXTRIN DERIVATIVES: PROPERTIES AND ANTINEOPLASIC ACTIVITIES IN IN VITRO AND IN VIVO TUMOR MODELS; INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES; (20121115) VOL. 13, NO. 11, PP. 14992-5011 znane jest połączenie betuliny poprzez kompleksowanie z nową pochodną cyklodekstryny oktakis-[6-deoxy-[6-deoxy-[6-deoxy-[13]], kompleksowanie z oktakis-[6-deoksy-6-(2-sulfanyloetanosulfonianem)]-y-CD (GCDG), co znacznie zwiększa rozpuszczalność betuliny i poprawia jej stabilność. To połączenie proponowane jest przez Autorów jako skuteczny lek przeciwnowotworowy, ze względu na właściwości betuliny, do leczenia czerniaka i raka skóry. Z kolei z artykułu SOICA, CODRUTA M. ET AL.: COMPLEXATION WITH HYDROXYPROPYL-y-CYCLODEXTRIN OF SOME PENTACYCLIC TRITERPENES. CHARACTERISATION OF THEIR BINARY PRODUCTS; FARMACIA (BUCHAREST, ROMANIA) (20080430), 56(2), PP. 182-190 znane jest połączenie betuliny z półsyntetyczną cyklodekstryną, wymienianą w literaturze jako czynnik kompleksujący związki takie jak betulina czy kwas betulinowy, dlatego też wykorzystano ją jako cząsteczkę-gospodarza w celu poprawy rozpuszczalności betuliny w wodzie. W celu otrzymania kompleksów inkluzyjnych zastosowano stosunek molowy 1 : 2 oraz dwie metody przygotowania (mieszanie fizyczne, ugniatanie). Artykuł HAI MING WANG ET AL: „A Comparison Investigation on the Solubilization of Betulin and Betulinic Acid in Cyclodextrin Derivatives”, NATURAL PRODUCT COMMUNICATIONS, vol. 7, no. 3, (2012-03-01), DOI: 10.1177/1934578X1200700304 prezentuje z kolei betulinę i kwas betulinowy jako cząsteczki gościnne, a trzy hydrofilowe tioetery gamma-cyklodekstryny (CD) zostały zsyntetyzowane i wybrane jako cząsteczki gospodarza. Beta-, Hydroksypropyl-beta-CD, (HP-beta-CD), gamma-CD i HP-gamma-CD były również badane jako gospodarze w celu porównania zdolności rozpuszczania tych cząsteczek. Wszystkie badane połączenia zwiększały znacząco rozpuszczalność betuliny. Z publikacji FEFLEA S ET AL: „Abst P610: Betulin in formulation with ramified gamma type cyclodextrin targeting tumour cells and angiogenesis”, PLANTA MEDICA, THIEME VERLAG, DE, vol. 76, no. 12, (2010-08-29), page 1349, XP009523378, ISSN: 0032-0943, DOI: 10.1055/S-00000058 znane jest połączenie betuliny z oktakis-[6-deoksy-6-(2-sulfanyloetanosulfonianem)]-y-CD oraz sposób jego otrzymywania.
PL 241 271 B1
Choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease - AD) jest uznawana przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) za globalny priorytet zdrowia publicznego i stanowi poważne wyzwanie dla systemu opieki zdrowotnej i opieki społecznej. Pomimo znacznego wzrostu wiedzy na temat patogenezy AD i tego, jak choroba jest konceptualizowana od czasu, gdy Alois Alzheimer opisał pierwszy jej przypadek w 1907 r., nadal nie są znane sposoby jej leczenia czy też prewencji. W dzisiejszych czasach i przy obecnym stanie wiedzy jest to choroba nieuleczalna. Choroba Alzheimera jest przyczyną demencji stanowiącą od 50-70% wszystkich jej przypadków. Objawy Alzheimera obejmują zaburzenia myślenia, zaburzenia mowy, zagubienie. Demencja sama w sobie jako nabyte postępujące upośledzenie funkcji poznawczych wystarczające do wywarcia wpływu na codzienne czynności - jest główną przyczyną uzależnienia, niepełnosprawności i śmiertelności. Aktualne szacunki wskazują, że dziś na świecie żyją prawie 44 miliony ludzi z chorobą Alzheimera, a co 4 sekundy diagnozowany jest kolejny, nowy przypadek choroby. Według danych WHO do roku 2030 liczba ta wzrośnie do 65 milionów, a w 2050 r. do 115 milionów. Szacuje się, że w Polsce populacja osób w wieku powyżej 65 lat stanowi obecnie ok. 14,7%, w roku 2035 wzrośnie do 24,5%, a w 2050 roku osiągnie ponad 30%. Według danych Głównego Urzędu Statystycznego w Polsce obecnie żyje ponad 300 tyś. osób z chorobą Alzheimera, a do roku 2050 liczba ta potroi się i wyniesie prawie 1 mln chorych. Większość przypadków choroby Alzheimera pojawia się spontanicznie.
Choroba Alzheimera jest chronicznym zaburzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym się postępującą utratą pamięci i funkcji poznawczych (kognitywnych). U osób z rozwijającą się chorobą Alzheimera narastające upośledzenie uczenia się i pamięci ostatecznie prowadzi do rozwoju pełnoobjawowej choroby. W niewielkim procencie problemy z językiem, funkcjami wykonawczymi, percepcją (agnozją) lub wykonywaniem ruchów (apraksja) są ważniejsze niż problemy z pamięcią.
Przyczyna większości przypadków choroby Alzheimera jest nieznana, z wyjątkiem 1-5% przypadków, w których choroba miała podłoże genetyczne. Odkładanie się β-amyloidu i sploty neurofibrylarne, główne neuropatologiczne cechy choroby Alzheimera, występują w selektywnie wrażliwych obszarach mózgu, takich jak hipokamp i kora przodomózgowia.
Istnieje kilka konkurencyjnych hipotez próbujących wyjaśnić przyczynę choroby. Bazując na tych hipotezach, do tej pory zaproponowano niewiele leków na chorobę Alzheimera, a co więcej ich skuteczność też nie jest wystarczająco wysoka.
Spośród wielu czynników wymienianych jako odpowiedzialne za powstanie choroby Alzheimera najważniejszymi wydają się być czynniki genetyczne, agregacja β-amyloidu i białka tau.
Pozakomórkowe złogi β-amyloidu są podstawową przyczyną choroby, która prowadzi do zaburzeń w komunikacji międzyneuronalnej, powodując powstanie neurotoksyn i w konsekwencji prowadząc do śmierci neuronów.
β-amyloid, główny składnik płytek amyloidowych, jest wytwarzany z białka prekursorowego amyloidu (Amyloid Precursor Protein, APP) poprzez serię cięć proteazowych, przy udziale enzymów zwanych sekretazami. W wyniku tego procesu powstają N-końcowe, krótsze fragmenty, które pełnią różne, ważne, ale nierozpoznane jeszcze funkcje. Gen kodujący białko APP ulega mutacjom przez ten sam typ enzymu, który umożliwia zakażenie wirusem HIV.
Opierając się na powyższej hipotezie, zaproponowano wprowadzenie do leczenia niektórych leków przeciwretrowirusowych. Rzeczywiście stwierdzono, że eksperymentalna szczepionka przeciwko fragmentowi białka APP api-42 usuwa blaszki amyloidowe, ale nie miała istotnego wpływu na demencję [Holmes i wsp., 2008]. Ocenę verubecestatu, który hamuje β-sekretazę 1 odpowiedzialną za tworzenie β-amyloidu, przerwano, ponieważ nie zaobserwowano żadnego pozytywnego efektu klinicznego [Egan i wsp., 2018].
Poszukiwanie leków do leczenia choroby Alzheimera jest ciągle dużym problemem, ponieważ nie ma określonego wyraźnego celu walki z chorobą. Spośród wielu substancji badaniu poddano także naturalne związki jako potencjalne leki. Badania przedkliniczne dawały bardzo obiecujące wyniki, dorównując lub przewyższając siłą działania i uzyskanym efektem leki stosowane standardowo w klinikach.
Z patentu chińskiego CN106265793 znane jest zastosowanie ekstraktu z morskiej rośliny mangrowej Acanthus ilicifolius L do wytwarzania leków stosowanych w leczeniu i/lub zapobieganiu chorobie Alzheimera.
Z patentu międzynarodowego WO/2018/133563 znany jest ektrakt roślinny Panax oraz jego kompozycja farmaceutyczna służąca m.in. do wytworzenia leku stosowanego w przewlekłej niewydolności serca, cukrzycy czy chorobie Alzheimera. Z kolei z innego międzynarodowego patentu WO/2018/096039 znany jest sposób wytwarzania ekstraktu z rodzaju Tagetes L (aksamitka) wzbogaconego kwasem leontopodowym B oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej służący
PL241 271 Β1 w szczególności jako lek do zapobiegania i/lub leczenia choroby neurodegeneracyjnej, a w szczególności choroby Alzheimera.
Z patentu europejskiego EP 2712619 znana jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca ekstrakty z gatunku Monsonia sp. służąca do zapobiegania i/lub leczenia demencji z doskonałym efektem hamującym tworzenie β-amyloidu, który znany jest jako czynnik wywołujący chorobę Alzheimera.
Stwierdzono, że związki typu triterpenów pentacyklicznych wykazują właściwości neuroprotekcyjne, co może być niezwykle przydatne w zapobieganiu powstawania i leczeniu choroby Alzheimera.
Wynalazek dotyczy połączenia związku typu triterpenów pentacyklicznych określonego wzorem
w którym podstawnik R1 stanowi grupę -OH (betulina) z cyklodekstryną, do zastosowania w prewencji choroby Alzheimera, przy czym wytwarzany preparat farmaceutyczny zawiera skuteczną ilość związku.
Zgodnie z wynalazkiem połączenie związku typu triterpenów pentacyklicznych określonego wzorem
w którym podstawnik R1 stanowi grupę -OH (betulina) z cyklodekstryną stosuje się w leczeniu choroby Alzheimera, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną ilość związku.
PL241 271 Β1
Badanie mechanizmów działania neuroprotekcyjnego betuliny
Badanie zostało przeprowadzone na szczurach szczepu Wistar o masie 220-250 g. Wszystkie zwierzęta zostały poddane przed eksperymentem dwutygodniowej obserwacji celem wykluczenia infekcji. Szczury umieszczono w standardowych klatkach, po 5 osobników w każdej. Zwierzęta przebywały w pomieszczeniu o temperaturze 22 ± 2°C, wilgotności powietrza 60-70% oraz w naturalnym oświetleniu (12/12 w cyklu dzień/noc). Zwierzęta miały zapewniony swobodny dostęp do wody i standardowej paszy laboratoryjnej ad libitum.
Model choroby Alzheimera indukowany był poprzez podawanie zwierzętom chlorku glinu AICI3 (200 mg/kg masy ciała, i.g.) przez 120 dni. Al jest silnie neurotoksyczny, a chroniczna ekspozycja na AlCh powoduje znaczące podwyższenie aktywności acetylocholinestazy, ekspresji białka prekursorawego amyloidu, TNFa [Rodella i wsp., 2008; Rather i wsp., 2018]. Zwierzęta zostały przydzielone do grap: grapa kontrolna otrzymująca sól fizjologiczną (operacja pozorowana), grupy z AICI3 bez leczenia i grapa z AICI3 otrzymująca betulinę (100 mg/kg/dzień, i.g., w ciągu ostatnich 50% dni doświadczenia) oraz betulinę w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g., w ciągu ostatnich 50% dni doświadczenia). Betulina lub betulina w kompleksie z cyklodekstryną podawana była doustnie sondą dożołądkową w 2% emulsji skrobiowej, odzwierciedlając kompozycję gotowego preparatu podaną w przykładach zastosowania.
Ostatniego dnia eksperymentu zwierzęta zostały uśpione. Mózgi szybko pobrano, a następnie podzielone na różne obszary. Cała procedura przeprowadzana była w zimnym pomieszczeniu (+4°C) na lodzie, a próbki zostały zamrożone w ciekłym azocie i przechowywane w lodówce o ultraniskiej temperaturze do dalszej analizy.
W celu zmierzenia uszkodzeń mózgu szczura wywołanych chlorkiem glinu w pobranych fragmentach tkanki mózgowej wykonano oznaczenia biochemiczne.
Uzyskane wyniki badań podano w tabeli 1 na rycinie 1. We wszystkich grupach badanych, którym podawano betulinę (100 mg/kg/dzień, i.g.) lub betulinę w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) wykazano jej działanie neuroprotekcyjne. Betulina obniżała stężenie TNFa w homogenatach hipokampów mózgu badanych zwierząt. Znacznie lepsze efekty obserwowano w grupie, której podawano betulinę w kompleksie z cyklodekstryną.
Podobnie w tabeli 2 i na rycinie 2 przedstawiono wyniki badań wpływu betuliny na stężenie białka prekursorowego APLP2. We wszystkich grupach badanych, którym podawano betulinę (100 mg/kg/dzień, i.g.) lub betulinę w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.), wykazano jej działanie neuroprotekcyjne. Betulina obniżała stężenie APLP2 w homogenatach hipokampów mózgu badanych zwierząt. Podobnie jak w poprzednim przypadku, znacznie lepsze efekty obserwowano w grupie, której podawano betulinę w kompeksie z cyklodekstryną.
W tabeli 3 i na rycinie 3 przedstawiono wyniki badań wpływu betuliny na stężenie β-amyloidu. We wszystkich grupach badanych, którym podawano betulinę (100 mg/kg/dzień, i.g.) lub betulinę w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) wykazano jej działanie neuroprotekcyjne. Betulina obniżała stężenie β-amyloidu w homogenatach hipokampów mózgu badanych zwierząt. Także i w tym przypadku, znacznie lepsze efekty obserwowano w grupie, której podawano betulinę w kompeksie z cyklodekstryną.
Tabela 1. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie TNFa w homogenacie hipokampu mózgu szczurów
| Parametr | Kontrola | AICI3 | AlCh+B | AICI3+C |
| TNF-a, pg/mg | 7.70±0.65 | 11.30±1.46a | 5.88±0.39b | 6.03±0.67 b |
a - p<0.05 w porównaniu z grupą kontrolną, b - p<0 .05 w porównaniu z grupą AICI3
AlCh + B - grupa otrzymująca betulinę
AlCh + C - grupa otrzymująca betulinę w kompleksie z cyklodekstryną
PL241 271 Β1
20η
Kontrola AICI3
AICI3 + C
AICI3 + B
Rycina 1. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie TNFa w homogenacie hipokampu mózgu szczurów
Tabela 2. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie APLP2 w homogenacie hipokampu mózgu szczurów
| Parametr | Kontrola | A1C13 | AlCk+B | AICI3+C |
| APLP2, pg/100 mg | 477,9±24,9 | 824,8±55,la | 588,l±36,4ab | 499,2±26,3b |
a - p<0.05 w porównaniu z grupą kontrolną, h p<0.05 w porównaniu z grupą Al CU
AlCh + B - grupa otrzymująca betulinę
AlCh + C - grupa otrzymująca betulinę w kompleksie z cyklodekstryną
PL241 271 Β1
Rycina 2. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie APLP2 w homogenacie hipokampu mózgu szczurów
Tabela 3. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie z cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie białka Αβι^2 w homogenacie hipokampu mózgu szczurów
| Parametr | Kontrola | AlCh | Alch+B | AlCh+C |
| Białko Αβι_42. pg/100 mg | 40,92±l,56 | 121,90±14,30 a | 83,25±6,40ab | 65,34±5,70 b |
a - p<0.05 w porównaniu z grupą kontrolną, b - p<0.05 w porównaniu z grupą AlCh
AlCh + B - grupa otrzymująca betulinę
AlCh + C - grupa otrzymująca betulinę w cyklodekstryną
PL241 271 Β1
200η
150-
AIC Ι3 + Α
Rycina 3. Wpływ betuliny (100 mg/kg/dzień, i.g.) oraz betuliny w kompleksie cyklodekstryną (100 mg/kg/dzień, i.g.) na stężenie białka Αβι-42 w homogenacie hipokampu mózgu szczurów.
Claims (2)
1. Połączenie związku typu triterpenów pentacyklicznych określonego wzorem
w którym podstawnik R1 stanowi grupę -OH (betulina) z cyklodekstryną, do zastosowania w prewencji choroby Alzheimera, przy czym wytwarzany preparat farmaceutyczny zawiera skuteczną ilość związku.
PL241 271 Β1
2. Połączenie związku typu triterpenów pentacyklicznych określonego wzorem
w którym podstawnik R1 stanowi grupę -OH (betulina) z cyklodekstryną, do zastosowania w leczeniu choroby Alzheimera, przy czym wytwarzany lek zawiera skuteczną ilość związku.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430116A PL241271B1 (pl) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Połączenie związku typu triterpenu lupanu do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera |
| EP20460023.3A EP3744331A1 (en) | 2019-05-31 | 2020-05-13 | Combination of betulin and cyclodextrin for use in the treatment of alzheimer's disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430116A PL241271B1 (pl) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Połączenie związku typu triterpenu lupanu do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430116A1 PL430116A1 (pl) | 2020-12-14 |
| PL241271B1 true PL241271B1 (pl) | 2022-08-29 |
Family
ID=71016473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430116A PL241271B1 (pl) | 2019-05-31 | 2019-05-31 | Połączenie związku typu triterpenu lupanu do zapobiegania i leczenia choroby Alzheimera |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3744331A1 (pl) |
| PL (1) | PL241271B1 (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114848652A (zh) * | 2022-05-31 | 2022-08-05 | 澳门大学 | 白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用 |
| EP4574142A1 (en) * | 2023-12-23 | 2025-06-25 | Instytut Badawczy Innowacyjno Rozwojowy "Biotomed" Sp. Z O.O. | Composition for use in enhancing, boosting, restoring and/or preventing the decline of cognitive functions |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2474813B (en) * | 2008-09-19 | 2014-05-28 | Biotechnology Res Corp Ltd | Triterpenoid compounds and methods of use thereof |
| KR101360143B1 (ko) | 2012-09-26 | 2014-02-11 | 씨에스아이알 | 몬소니아속 식물 추출물을 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20140101119A (ko) * | 2013-02-08 | 2014-08-19 | 주식회사 엘컴사이언스 | 베툴린 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 학습과 기억력 또는 인지기능 개선용 조성물 |
| CN106265793B (zh) | 2015-06-08 | 2019-10-29 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 海洋红树植物老鼠簕提取物在制备治疗老年痴呆症药物中的应用 |
| FR3059236B1 (fr) | 2016-11-25 | 2019-05-17 | Plant Advanced Technologies Pat | Extraits de plantes du genre tagetes et leurs utilisations |
| CN108339000B (zh) | 2017-01-22 | 2021-08-03 | 上海弘医堂生物医药科技有限公司 | 一种人参属植物提取物及其药物组合物和应用 |
-
2019
- 2019-05-31 PL PL430116A patent/PL241271B1/pl unknown
-
2020
- 2020-05-13 EP EP20460023.3A patent/EP3744331A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430116A1 (pl) | 2020-12-14 |
| EP3744331A1 (en) | 2020-12-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Cai et al. | Therapeutic potential of diosgenin and its major derivatives against neurological diseases: recent advances | |
| Nabandith et al. | Inhibitory effects of crude alpha-mangostin, a xanthone derivative, on two different categorie of colon preneoplastic lesions induced by 1, 2-dimethylhydrazine in the rat | |
| KR101135824B1 (ko) | 잔토세라스 소르비폴리아 추출물을 포함하는 조성물,이로부터 단리된 화합물, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| Georgieva et al. | Antiproliferative and antitumour activity of saponins from Astragalus glycyphyllos on myeloid Graffi tumour | |
| Hsiao et al. | The tumor-growth inhibitory activity of flavanone and 2′-OH flavanone in vitro and in vivo through induction of cell cycle arrest and suppression of cyclins and CDKs | |
| Seo et al. | Suppressive effect of Zedoariae rhizoma on pulmonary metastasis of B16 melanoma cells | |
| Lee et al. | A novel natural compound from garlic (Allium sativum L.) with therapeutic effects against experimental polymicrobial sepsis | |
| JP6931853B2 (ja) | 非経口投与用医薬組成物 | |
| Shakeri et al. | Effects of plant and animal natural products on mitophagy | |
| Zhang et al. | The multiple biological activities of hyperoside: from molecular mechanisms to therapeutic perspectives in neoplastic and non-neoplastic diseases | |
| Yunusoğlu et al. | Pharmacological, medicinal and biological properties of flavonoids: A comprehensive review | |
| Vats et al. | Gymnema sylvestre R. Br.: phytochemicals and medicinal properties | |
| Narzary et al. | Ethnobotany, Phytochemistry, and Pharmacological activity of Dioscorea bulbifera: A comprehensive review | |
| US20050287230A1 (en) | Method of producing ginsenoside 20 (R)-Rh2 and composition of matter thereof | |
| CN104513290B (zh) | 雷醇内酯衍生物及其应用 | |
| Khosravi et al. | Pharmacognosy and pharmacology of Calotropis gigantea for discovery of anticancer therapeutics. | |
| EP3744331A1 (en) | Combination of betulin and cyclodextrin for use in the treatment of alzheimer's disease | |
| CN101234117A (zh) | 一对新的人参皂苷元和它们的混合体的医药用途 | |
| CN107865886B (zh) | 人参多糖在制备保护血管内皮细胞药物中的应用 | |
| Ni et al. | Icariside II: natural occurrence, biotransformation, pharmacological activity, synthetic modification, pharmacokinetics, and bioavailability | |
| Yao et al. | Prevention of lipopolysaccharide-induced acute kidney injury in mice by Tragopogon dubius green-mediated silver/palladium nanoparticles and its potential mechanisms | |
| Ganesh et al. | Anti-inflammatory activity of Cassia auriculata flower extract | |
| CN100532349C (zh) | 酚类二苯庚烷类化合物的制备及其抗氧化用途 | |
| Kumar et al. | Anti-cancer efficacy and mechanisms of usnic acid | |
| Toshkova et al. | Influence of purified saponin mixture from Astragalus corniculatus Bieb. on phagocytic cells in Graffi-tumor bearing hamsters |