CN114848652A - 白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用 - Google Patents

白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用，涉及生物医学技术领域。本发明发现，白桦脂醛通过提高TFEB介导的自噬功能，以清除PD和AD的病理分子标志物α‑syn和p‑Tau，有望成为防治PD和/或AD的潜在药物，为相关疾病的新药开发和病理机制的研究开发提供了新的途径和基础。

Description

白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的 应用
技术领域
本发明涉及生物医学技术领域，具体而言，涉及白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
背景技术
神经退行性疾病是由神经元和(或)其髓鞘的丧失所致，随着时间的推移而恶化，出现功能障碍。鉴于神经退行性疾病致病因素的多样性，阻断一个或两个途径无法明显减少神经元全面的功能障碍和损失。且神经退行性疾病发病所伴随的病理变化是不可逆的，在患者出现认知障碍时，病程往往已到中晚期，此时治疗只能减缓疾病的发展，不能从根本上逆转神经网络的损伤。因此，对于神经退行性疾病应该尽量做到早诊断、早治疗，防止疾病进一步发展。
然而神经退行性疾病的病因复杂，至少尚未完全阐明其病理机制，且尚无非常有效的治疗方法。如今，需要科学家们对神经退行性疾病进行不断深入的研究，利用多途径、多靶点的优势治疗，对改善神经退行性疾病患者的症状，调理脑功能。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明实施例提供给了白桦脂醛在制备用于预防或治疗由自噬溶酶体途径异常导致的相关疾病的药物中的应用。
第二方面，本发明实施例提供了白桦脂醛在制备用于预防或治疗由α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的相关疾病的药物中的应用。
第三方面，本发明实施例提供了白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
第四方面，本发明实施例提供了一种药物组合物，其包括：白桦脂醛以及用于治疗相关疾病的药物；所述相关疾病为：由自噬溶酶体途径异常疾病、由α-突触核蛋白异常聚集导致的疾病、过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的疾病、帕金森病和阿尔茨海默病中的至少一种。
本发明具有以下有益效果：
本发明发现白桦脂醛通过提高TFEB介导的自噬功能，以清除PD的病理分子标志物α-突触核蛋白和/或AD的病理分子标志物过度磷酸化Tau蛋白，有望成为防治PD和AD的潜在药物，为相关疾病的新药开发和病理机制的研究开发提供了新的途径和基础。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为高内涵筛选促进TFEB入核的化合物；(A)将稳定表达3xFlag-TFEB的HeLa细胞接种到96孔板中，用天然化合物库中的化合物进行处理，并使用Flag-FITC抗体染色以指示细胞内的TFEB信号，DAPI用于细胞核的染色，然后使用IN Cell Analyzer 2000系统对其进行成像以分析TFEB的亚细胞分布；(B)HeLa经不同浓度(1～10～20～40μM)的Betu处理之后进行细胞核质分离，把分离得到的细胞质(cytoplasmic,Cyt.)与细胞核(nuclear,Nuc.)蛋白做蛋白印迹分析；(C)稳定表达GFP-LC3的HeLa细胞经20μM Betu处理12小时之后，固定细胞，然后在激光共聚焦显微镜下观察细胞内的LC3斑点形成，Torin1和CQ用作阳性对照。数据表示为mean±SEM，*P<0.05认为具有显著性差异；
图2为白桦脂醛通过自噬-溶酶体途径降解α-突触核蛋白；(A)稳定表达GFP-RFP-LC3的A549细胞经20μM的Betu处理24小时之后分析细胞内自噬小体、自噬溶酶体的形成，Torin1和CQ用作阳性对照；(B)HeLa细胞经Betu处理之后，使用LAMP1抗体染色以标记溶酶体，激光共聚焦显微镜成像分析LAMP1信号强度；(C)诱导表达A53T突变型α-synuclein的PC12细胞经单独Betu或Betu+CQ联合处理后进行蛋白印迹分析。数据表示为mean±SEM，*P<0.05认为具有显著性差异；
图3为白桦脂醛激活A53T小鼠自噬改善其运动能力；(A～D)从16月龄开始，经过两个月的灌胃(50mg/kg/d Betu或等体积溶媒)给药之后，对野生型小鼠、模型组A53T小鼠和Betu处理的A53T小鼠进行CatWalk步态分析，其中步幅长度、运动速度、步态协调性以及运动节律性等指标用于评价A53T小鼠运动能力；(E)蛋白印迹分析A53T小鼠中脑组织细胞内溶酶体标记蛋白LAMP1、p62、LC3-II/LC3-I的比值等蛋白的水平；(F)蛋白印记检测A53T小鼠中脑组织细胞内病理性蛋白α-syn的水平；数据表示为mean±SEM，*P<0.05认为具有显著性差异；
图4为白桦脂醛促进过度磷酸化Tau蛋白的降解；(A,B)使用多西环素(DOX)处理mcherry-EGFP-Tau(P301L突变体)HEK293细胞，以诱导过表达p-Tau蛋白，使用40μM的Betu处理24小时之后通过蛋白印记检测p-Tau-Thr217蛋白水平；(C)使用10～20～40μM的Betu处理mcherry-EGFP-Tau HEK293细胞，收集细胞样品进行蛋白印记实验分析p-Tau-Thr181/Thr217/Thr231等的蛋白水平；数据表示为mean±SEM，*P<0.05认为具有显著性差异。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
自噬是一种通过溶酶体来降解和回收细胞中的蛋白质或功能失调的细胞器等成分来维持细胞底物代谢的稳态。
在正常情况下，自噬-溶酶体途径(ALP)的活动维持在基础水平。在环境刺激下(如营养缺乏、DNA损伤、蛋白质错误折叠、微生物感染和生长因子缺乏等)，ALP将进一步被增强以确保细胞存活，因此，功能失调的ALP可能导致大量人类疾病。例如，ALP功能障碍会导致异常蛋白质或功能失调的细胞器无法及时降解，从而在细胞中慢慢积累，这是各种神经退行性疾病的常见病理特征，包括帕金森病、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、亨廷顿病(Huntington’s disease,HD)和肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateralsclerosis,ALS)等。转录因子EB(TFEB)是调节自噬上下游蛋白功能和溶酶体生物发生的关键转录因子。因此，TFEB介导的ALP激活通过增强对异常积累的α-syn的清除能够显著改善细胞和动物PD模型的病理水平。
TFEB的活性主要与其磷酸化和去磷酸化所导致的胞质/胞核分布相关，此过程受到一系列丝/苏氨酸蛋白激酶和磷酸酶的调控。
在所有丝氨酸蛋白激酶介导的TFEB去磷酸化中，mTOR/TFEB途径是最为人所熟知的，并在控制TFEB活性中起主导作用。但是，mTOR作为mTOR复合体1(mTORC1)和复合体2(mTORC2)的核心成分，它们在调节细胞运动、存活、生长、增殖和神经发育方面也发挥着重要作用。作为mTORC2的核心成分，mTOR还作为酪氨酸蛋白激酶发挥作用，促进胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体的激活。因此，抑制mTOR功能以激活TFEB的同时会造成细胞其他重要功能受损，寻找不依赖于mTOR通路的TFEB激活剂具有重要的临床应用价值。
对此，本发明提供了白桦脂醛在制备用于预防或治疗由自噬溶酶体途径异常导致的相关疾病的药物中的应用。
在本发明实施例中，通过高内涵筛选系统发现天然小分子化合物白桦脂醛(betulinaldehyde,Betu)可以在不影响mTOR功能前提下激活TFEB活性，启动ALP，通过增强自噬过程以消除堆积的α-syn，可促进相关患者的神经保护。白桦脂醛可作为有效的自噬调节剂，为新型治疗干预策略提供新的研究方向。
本文中的“治疗”指干预或改变特定健康状态的过程，包括治愈患者、和/或改善患者的部分症状。
优选地，所述相关疾病是指由自噬溶酶体途径异常引发的α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白的异常聚集导致的。
优选地，所述相关疾病包括神经退行性疾病。Betu可以减少或抑制α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白的异常聚集，其对于治疗神经退行性疾病具有积极作用，能够成为神经退行性疾病治疗的潜在药物。
优选地，所述神经退行性疾病包括：帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症中的至少一种。
优选地，所述神经退行性疾病包括帕金森病和阿尔茨海默病中的至少一种。
帕金森病(Parkinson's disease，PD)是60岁以上老龄人口中最常见的导致运动能力丧失的神经退行性疾病，衰老被列为PD的最高风险因素，此外遗传和环境都可以极大地促进其风险和进展。PD的病理特征包括大脑黑质中多巴胺能神经元的减少，中脑神经元出现路易小体(Lewy body,LB)，而异常聚集的α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)是构成LB的主要成分。黑质中的神经元丢失导致纹状体多巴胺缺乏，这是PD患者运动障碍的主要原因，但迄今为止，黑质变性的发病机制仍不清楚，越来越多的证据表明，清除异常堆积α-syn聚集体的缺陷是其背后的重要因素。因此，通过下调表达或增加清除，是改善α-syn所致病理情况的有效策略。早期的研究表明，异常缠结的α-syn主要依赖蛋白酶体系统降解，但是近年来更多的证据发现自噬-溶酶体途径(autophagy-lysosomal pathway,ALP)才是降解堆积的α-syn的主要通路。
AD占总体痴呆病例的60-80％，是最常见的导致记忆丧失和认知功能障碍的一类神经退行性疾病。在分子病理学上，β淀粉样蛋白(Aβ)和过度磷酸化Tau蛋白(p-Tau)的异常积累及其所致的神经退化被认为是AD的主要病理特点。最近的临床研究报道了一个新的p-Tau位点，即p-Tau-Thr217，它在早期AD期间增加，并与AD进展高度相关，对AD的临床诊断具有高灵敏度和准确性。因此靶向清除包括p-Tau-Thr217在内的p-Tau蛋白对AD基础研究和临床治疗都具有重要意义。
经验证，白桦脂醛可以在不影响mTOR功能前提下激活TFEB活性，启动ALP，增加对细胞和小鼠PD模型中病理蛋白α-syn的清除，并最终改善PD小鼠的运动能力，成为防治PD的潜在药物。同时，白桦脂醛还能够对AD细胞模型中病理性p-Tau的清除。
在可选的实施例中，药物的类型可以选自：固体剂型、液体剂型或气体剂型，对药物的制备过程和具体类型不做任何限制，可选择性采用现有药物的制备方法和类型，只要是将白桦脂醛应用于制备由自噬溶酶体途径异常导致的相关疾病，则属于本发明的保护范围内。
本发明还提供了白桦脂醛在制备用于预防或治疗由α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的相关疾病的药物中的应用。
优选地，所述异常聚集是指α-突触核蛋白在动物中脑中异常聚集。
优选地，所述相关疾病是包括神经退行性疾病，神经退行性疾病的具体选择可参照前述对应实施例所述。
本发明实施例还提供了白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
神经退行性疾病包括帕金森病和/或阿尔兹海默症。
优选地，所述预防或治疗神经退行性疾病包括改善神经退行性疾病患者的运动功能。
此外，本发明实施例还提供了一种药物组合物，其包括：白桦脂醛以及用于治疗相关疾病的药物；所述相关疾病为：由自噬溶酶体途径异常疾病、由α-突触核蛋白异常聚集导致的疾病、过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的疾病、帕金森病和阿尔茨海默病中的至少一种。
在一些实施例中，所述药物组合物还可以包括一些医学上可接受的载体，载体可选自稀释剂和赋性剂等。
在一些实施例中，所述药物组合物中还可以包括抗腐蚀剂等常规添加剂。
在一些实施例中，白桦脂醛与用于治疗相关疾病的药物可以为混合状态也可以单独存在，组分之间的配比可以基于需要选择性进行调控。
只要是将白桦脂醛与用于治疗前述任意相关疾病的药物混合，并用于制备防治由自噬溶酶体途径异常疾病、由α-突触核蛋白异常聚集导致的疾病、过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的疾病、帕金森病和阿尔茨海默病中至少一种疾病的药物，则属于本申请的保护范围内。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
筛选TFEB激活剂。
本实施例使用IN Cell Analyzer 2000高内涵筛选系统，从中药小分子化合物库中筛选能够促进TFEB进入细胞核的候选药物。将稳定表达3×Flag-TFEB的HeLa细胞接种到96孔板中，用天然化合物库中的化合物以10μM浓度处理24小时，随后将细胞固定，并使用Flag-FITC抗体染色以指示细胞内的TFEB信号，DAPI用于细胞核的染色，然后使用IN CellAnalyzer2000系统对其进行成像以分析TFEB的亚细胞分布。
经过高内涵筛选，以及数据分析，发现白桦脂醛(Betu)能够作为促进TFEB进入细胞核的候选化合物(图1中A)。使用不同浓度(1～40μM)的Betu处理HeLa之后进行细胞核质分离，把分离得到的细胞质(cytoplasmic,Cyt.)与细胞核(nuclear,Nuc.)蛋白做蛋白印迹分析。
实验结果进一步确认了Betu可剂量依赖性促进TFEB入核(图1中B)。稳定表达GFP-LC3的HeLa细胞经20μM浓度Betu处理12小时之后，细胞内的LC3斑点形成增加(图1中C)，提示细胞的自噬功能被激活，Torin1和CQ用作阳性对照。
实施例2
白桦脂醛通过自噬-溶酶体途径降解α-突触核蛋白。
α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)的第53个氨基酸由丙氨酸错义突变为苏氨酸时即为A53T突变。A53T突变加速了α-syn在溶液中的聚集，促进α-syn纤维原的形成，是早发型PD发生神经退行性病变的重要原因。本实施例使用可通过doxycycline诱导表达A53T突变的PC12细胞作为PD的细胞模型，检测发现Betu可以显著降低在(DOX)诱导下A53T细胞内α-syn的水平，当联用自噬阻断剂氯喹(chloroquine,CQ)时，Betu的作用被明显抑制(图2中C)，表明Betu是通过自噬-溶酶体途径降解α-syn。
使用20μM Betu处理稳定表达GFP-RFP-LC3蛋白的A549细胞24小时之后进行固定，并在激光共聚焦显微镜下观察细胞内红色(自噬溶酶体)和黄色(自噬小体)斑点聚集情况。发现Betu能够促进自噬溶酶体的形成(图2中A)。进一步地，使用溶酶体标记蛋白LAMP1抗体染色表明，Betu能够显著提高细胞溶酶体的数量(图2中B)，说明自噬-溶酶体途径处于激活状态。
实施例3
白桦脂醛激活A53T小鼠自噬改善其运动能力。
本实施例使用过表达人源A53T突变型α-syn的杂合子小鼠(M83系)作为PD动物模型。从16月龄开始，经过两个月的灌胃(50mg/kg/d)给药之后，对野生型小鼠、模型组A53T小鼠和Betu处理的A53T小鼠进行CatWalk步态分析发现，Betu可以显著改善其步幅长度、运动速度、步态协调性以及运动节律性等指标(见图3中A～D)，说明Betu提高了A53T小鼠的运动能力。
分子生物学实验结果表明，Betu提高了A53T小鼠中脑组织细胞内溶酶体标记蛋白LAMP1的水平，降低了p62蛋白水平，提高了LC3-II/LC3-I的比值，表明自噬-溶酶体途径处于激活状态(图3中E)。进一步的检测发现，Betu显著促进了病理性蛋白α-syn的降解(图3中F)。
实施例4
白桦脂醛促进过度磷酸化Tau蛋白的降解。
过度磷酸化的微管相关蛋白(p-Tau)在神经细胞内的堆积，并形成神经纤维缠结，是AD病人大脑出现的主要病理现象之一。最近的研究表明，p-Tau蛋白在苏氨酸217位点的磷酸化(p-Tau-Thr217)在早期AD期间增加，并与AD进展高度相关，因此通过自噬-溶酶体通路降解p-Tau-Thr217具有重要的临床应用潜力。
首先，本实施例构建了可以使用多西环素(Doxycycline,DOX)诱导过表达mcherry-EGFP-Tau(P301L突变体)的HEK293细胞系作为AD细胞模型。使用40μM Betu处理诱导表达mcherry-EGFP-Tau的HEK93细胞24小时之后进行蛋白印记检测，发现Betu可以显著降低p-Tau-Thr217的蛋白水平(图4中A，B)。进一步的，通过设置浓度梯度，发现Betu不仅可以剂量依赖性地降解p-Tau-Thr217，同时也能明显促进p-Tau-Thr231的降解，对p-Tau-thr181也具有一定的降解作用(图4中C)。
综上可见，Betu通过激活TFEB介导的自噬-溶酶体途径，降低细胞内病理性蛋白α-syn、p-Tau的堆积，从而改善PD动物模型的运动功能，对AD细胞模型产生保护作用，具有应用于临床治疗PD、AD的潜在应用价值。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.白桦脂醛在制备用于预防或治疗由自噬溶酶体途径异常导致的相关疾病的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述相关疾病是指由自噬溶酶体途径异常引发的α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白的异常聚集导致的。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述相关疾病包括神经退行性疾病。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括：帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症中的至少一种。
5.白桦脂醛在制备用于预防或治疗由α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的相关疾病的药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述异常聚集是指α-突触核蛋白和/或过度磷酸化Tau蛋白在动物中脑中异常聚集。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述相关疾病是包括神经退行性疾病。
8.白桦脂醛在制备用于预防或治疗神经退行性疾病的药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述神经退行性疾病包括：帕金森病和/或阿尔茨海默病；
优选地，所述预防或治疗帕金森病包括改善帕金森病患者的运动功能。
10.一种药物组合物，其特征在于，其包括：白桦脂醛以及用于治疗相关疾病的药物；所述相关疾病为：由自噬溶酶体途径异常疾病、由α-突触核蛋白异常聚集导致的疾病、过度磷酸化Tau蛋白异常聚集导致的疾病、帕金森病和阿尔茨海默病中的至少一种。
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