KR101360143B1 - 몬소니아속 식물 추출물을 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

몬소니아(Monsonia)속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 및/또는 치료용 약학 조성물; 몬소니아속 식물 추출물을 포함하는 치매 예방 및/또는 개선용 식품 조성물; 및 베타-아밀로이드 억제능이 우수한 몬소니아속 식물 추출물의 제조 방법이 제공된다. 상기 몬소니아속 식물 추출물은 치매 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 생성을 억제할 수 있어서 치매의 예방 및/또는 개선 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

몬소니아속 식물 추출물을 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물 {Composition for preventing or treating dementia comprising extracts of Monsonia sp.}
몬소니아(Monsonia)속 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 치매 예방 및/또는 치료용 약학 조성물; 몬소니아속 식물 추출물을 포함하는 치매 예방 및/또는 개선용 식품 조성물; 및 베타-아밀로이드 억제능이 우수한 몬소니아속 식물 추출물의 제조 방법이 제공된다.
일반적으로 치매(dementia)는 각종 원인에 의해 발생하는 뇌세포 손상에 의해 정상이던 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력, 학습능력, 언어능력 및 판단력 등의 지능을 포함하는 뇌 기능이 저하된 증상을 말한다.
특히, 알츠하이머병(Alzheimer's disease)은 노인성 치매 중에서도 가장 중요하게 대두되고 있는 질환으로, 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 뇌내 축적과 그로 인한 신경독성이 발병의 중요한 원인으로 알려져 있다(Probst A. et al., Brain Pathol., 1:229-239, 1991). 특히 베타-아밀로이드(β-amyloid)는 단백질이 뇌에 축적되어 엉키게 되는 플라그를 만들고 이로 인해 알츠하이머병이 발병하는 것으로 알려져 있다(Breimer LH, et al. Nature, 326: 749-750, 1987).
상기 베타-아밀로이드(β-amyloid)는 아밀로이드 전구체(amyloid precursor protein, APP)가 막단백 가수분해 효소인 베타-세크리테아제(BACE1)와 감마-세크리테아제의 연속적인 작용으로 만들어지는 것으로 알려져 있다(Vassa and Citron, Neuron 27, 419-422, 2000). 이러한 베타-아밀로이드(β-amyloid)는 크게 2가지 유형, 즉 40개 또는 42개의 아미노산으로 이루어진 Aβ40과 Aβ42로 나눌 수 있다. 베타-아밀로이드 중에서도 Aβ40이 그 대부분을 차지하지만, 상대적으로 적게 만들어지는 Aβ42가 플라그를 쉽게 만들기 때문에 가장 중요한 병인물질로 지목되고 있다(Selkoe, Science 298: 789-891, 2002).
현재 시판되는 대표적인 치매 치료제로서 타크린(tacrine; Cognex, 1994)과 도네피질(donepezil; Aricept, 1996)이 미국 FDA의 승인을 받아 사용되고 있다. 상기 약품들의 작용기전은 중추신경전달계에 중심적인 역할을 하는 아세틸콜린의 분해효소인 아세틸콜린에스터라제(AChE) 효소의 활성억제를 통해 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 치매를 예방 및 치료하는 것으로 알려져 있다. 하지만, 상기 타크린은 가격이 비싸고 심각한 간독성의 문제점이 있으며, 도네피질은 간독성은 없으나 부교감신경을 자극하여 구토, 오심, 설사 등과 같은 여러 가지 부작용이 문제점으로 알려져 있다.
따라서, 상기와 같은 부작용이 없으면서도 원인적인 치료가 가능한 새로운 형태의 치매 치료제를 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 그 중 하나로 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 생성을 차단할 수 있는 물질을 개발하려는 노력이 계속되고 있다.
몬소니아속 식물(Monsonia sp.)은 쥐손이풀과(Geraniaceae)에 속하며 아프리카 남부에서 소화불량 및 장출혈 등에 사용해 왔다 (Burkill, The useful plants of west tropical Africa, Vol.2, The Royal Botanic Gardens Kew, 1994). 이 중, Monsonia angustifolia는 주로 아프리카에 자생하고 남아프리카 공화국 전역에 자생하고 있다. Monsonia angustifolia는 아프리카에서 전통적으로 가슴앓이, 탄저병, 흑수열, 설사, 안염, 뱀에게 물렸을 때, 치질, 위궤양, 소화불량 및 정맥류 치료에 사용하여 왔다 (Roberts, Indigenous healing plants, Southern Book Publishers, 1990, pp.81-82). 또한 Monsonia angustifolia는 아프리카 민간의약에서 전초를 간질환 치료에 사용해왔다는 기록이 있으나, (Ichikawa, The database of traditional plant utilization in AfricaCenter for African area studies, Kyoto University, http://130.54.103.36/aflora.nsf) 그와 관련된 연구는 보고된 바 없다. 특히 발기부전 치료 및 성욕증진을 위한 Monsonia angustifolia를 포함한 식물추출물에 대한 특허를 (Fouche 등, WO 2007138531) 제외하고는 몬소니아속 식물의 의약적 용도에 대한 과학적 연구보고는 거의 알려진 바 없다.
본 발명자들은 치매 치료 효과가 우수하면서도 부작용이 없으며 치매의 원인적 치료까지 가능한 치매 치료제를 개발하고자 연구하던 중, Monsonia angustifolia와 같은 몬소니아(Monsonia)속 식물의 추출물이 치매의 예방 및/또는 치료에 효과가 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 일례는 몬소니아속 식물의 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 몬소니아속 식물의 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 포함하는 치매 예방 및/또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 베타-아밀로이드 생성 억제 작용을 최적화한 몬소니아속 식물 추출물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명자들은 Monsonia angustifolia, Monsonia galpinii 및 Monsonia brevirostrata 와 같은 몬소니아(Monsonia)속 식물의 추출물이 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 가짐을 확인하고, 이 중에서도 Monsonia angustifolia 추출물이 가장 우수한 베타-아밀로이드 생성 억제작용을 나타내고, Monsonia brevirostrata 추출물 또한 현저한 베타-아밀로이드 생성 억제 작용을 나타냄을 증명하여, 이들 몬소니아속 식물의 추출물이 치매 예방 및/또는 개선 및/또는 치료를 위한 용도로 사용될 수 있음을 제시한다.
우선, 본 발명은 몬소니아속 식물의 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 치매의 예방 및/또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실험예에서는 몬소니아속 식물 중 하나인 Monsonia angustifolia 추출물을 아밀로이드 전구체(amyloid precursor protein, APP)가 형질감염된 HeLa 세포주에 처리한 결과, 베타-아밀로이드 생성이 효과적으로 억제됨을 확인하였다 (실험예 1 참조). 또 다른 실험예에서는 몬소니아속 식물 중 하나인 Monsonia brevirostrata 추출물을 아밀로이드 전구체(amyloid precursor protein, APP)가 형질감염(transfection)된 HeLa 세포주에 투여한 결과, 베타-아밀로이드 생성이 효과적으로 억제됨을 확인하였다 (실험예 2 참조).
따라서, 상기 몬소니아속 식물은 Monsonia angustifolia, Monsonia galpinii, Monsonia brevirostrata 등을 포함하며, 보다 구체적으로 Monsonia angustifolia, 및/또는 Monsonia brevirostrata일 수 있으며, 보다 바람직하게는 Monsonia angustifolia 일 수 있다. 상기 몬소니아속 식물은 야생 또는 재배된 것일 수 있다. 상기 몬소니아속 식물의 추출 부위는 특별한 제한은 없고, 예컨대 뿌리, 뿌리를 포함하는 전초, 또는 뿌리를 제외한 지상부 등을 사용할 수 있다.
상기 몬소니아속 식물의 추출물은 몬소니아속 식물을 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출하여 얻어지는 것일 수 있다.
본 발명의 일실험예에서, 재배한 시료(몬소니아속 식물)와 야생에서 채집한 시료, 및 추출용매에 따른 몬소니아속 식물 추출물의 베타-아밀로이드의 생성 억제 작용의 변화를 시험한 결과, 재배한 시료와 야생에서 채집한 시료 모두에서 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올과 디클로로메탄의 1:1(v/v) 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 추출한 몬소니아속 식물 추출물이 베타-아밀로이드 생성 저해 활성이 가장 우수함을 확인하여 추출용매를 최적화 하였다 (실험예 3 참조).
따라서, 보다 우수한 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 얻기 위하여, 상기 몬소니아속 식물 추출물은 몬소니아속 식물을 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2(디클로로메탄 부피:알코올 부피)의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 추출된 것일 수 있고, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올로 추출된 것일 수 있다.
상기 몬소니아속 식물의 추출 효율을 위하여, 상기 추출 용매의 사용량은 몬소니아속 식물 시료의 중량 기준으로 1 내지 50배 부피배, 바람직하게는 10 내지 30 부피배로 사용될 수 있다. 추출 시간은, 이에 한정되지 않지만, 유효성분의 충분한 추출을 위하여, 0.5 내지 12시간, 바람직하게는 0.5 내지 3시간으로 할 수 있다. 추출 온도는, 이에 한정되지 않지만, 유효성분의 효과적인 추출을 위하여, 실온 내지 추출용매의 끓는점까지로 할 수 있다.
본 발명의 추출물을 얻기 위한 추출방법은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상적으로 사용되는 공지된 추출방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로 냉침법, 가열 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 가압추출법, 환류추출법, 초임계 추출법, 전기적 추출법 등 통상적으로 사용되는 추출법을 사용할 수 있다.
또한 필요한 경우 상기 추출 후, 당업계에 공지된 여과 및/또는 농축 및/또는 동결건조 방법을 추가적으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용된 추출물의 건조물 또는 추출물의 농축물은 상기와 같이 공지된 방법으로 건조 또는 농축된 것을 의미한다.
본 발명에서 치매는 혈관성 치매와 알츠하이머병을 모두 포함하며, 예컨대 알츠하이머병을 의미할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물 내의 유효성분으로서의 몬소니아속 식물의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 '고형분 중량'은 추출물 중 용매 성분을 제거하고 남은 성분의 중량을 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 경피제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 몬소니아속 식물의 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 몬소니아속 식물 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제, 경피제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간에게 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행(standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 혼합되어 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 약학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슐 형태로, 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제(예를 들면, 메틸셀룰로오즈, 위텝솔(witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유(apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 혼합물 또는 PEG-8과 카프릴릭/카프릭 글리세라이드의 혼합물과 같은 글리세라이드 혼합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기 몬소니아속 식물의 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 치매 예방 및/또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서의 식품은 영양소를 한 가지 또는 그 이상 함유하고 있는 천연물 또는 가공품을 의미하며, 통상적인 의미로서, 각종 식품, 건강기능 식품, 음료, 식품 첨가제, 및 음료 첨가제를 모두 포함하는 의미로 사용되며, 식품 조성물을 상기 식품을 제조하기 위한 재료의 조합을 의미한다. 상기 식품의 예로서 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 건강보조식품, 과자류(예, 스넥류), 기타 가공식품, 음료, 건강기능음료(예컨대, 숙취해소 음료 등), 및 그 밖의 건강보조식품류를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 상기 건강기능식품, 음료, 식품첨가제 또는 음료첨가제는 통상의 제조방법으로 제조될 수 있다.
상기 식품 조성물 내의 유효성분으로서의 몬소니아속 식물의 함량은 식품사용 형태, 목적 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 고형분 중량 기준으로 0.00001 내지 99.9 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또 다른 측면에서, 베타-아밀로이드 생성 억제 활성이 우수한 몬타니아속 식물 추출물의 제조 방법이 제공된다. 상기 제조 방법은
1) Monsonia angustifolia 및 Monsonia brevirostrata로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 몬소니아속 식물을 준비하는 단계; 및
2) 상기 준비된 몬소니아속 식물에 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 가하여 추출하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기 몬소니아속 식물을 준비하는 단계는 몬소니아속 식물을 건조시키는 단계를 포함할 수 있다.
상기 추출하는 단계 2)는 상기 준비된 (예컨대, 건조된) 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올(예컨대, 메탄올)이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2 (예컨대 약 1:1)의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올(예컨대, 에탄올)을 가하여 수행되는 것일 수 있다.
또한, 상기 추출 단계는 1회 수행되거나, 2회 이상, 예컨대 2회 또는 3회 반복수행되어 각 추출 단계에서 얻어진 여액을 합하여 몬소니아속 식물의 추출물을 얻을 수 있다.
예컨대, 상기 추출하는 단계 2)는
2-1) 상기 건조된 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올을 가하여 1차 추출하고 여과하여 여액과 잔사를 얻는 단계;
2-2) 상기 단계 2-1)에서 얻어진 잔사에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올을 가하여 2차 추출하고 여과하여 여액을 취하는 단계; 및
2-3) 상기 단계 2-1)에서 얻어진 여액과 단계 2-2)에서 얻어진 여액을 혼합하는 단계를 포함하는 것일 수 있다.
또 다른 예에서, 상기 추출하는 단계 2)는,
2-1') 상기 건조된 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올을 가하여 1차 추출하고 여과하여 여액과 잔사를 얻는 단계;
2-2') 상기 단계 2-1)에서 얻어진 잔사에 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올을 가하여 2차 추출하고 여과하여 여액을 취하는 단계; 및
2-3') 상기 단계 2-1')에서 얻어진 여액과 단계 2-2')에서 얻어진 여액을 혼합하는 단계
를 포함하는 것일 수 있다.
상기 준비된 몬소니아속 식물은 뿌리, 뿌리를 포함하는 전초, 또는 뿌리를 제외한 지상부의 건조된 형태일 수 있다.
추출 용매의 사용량, 추출 시간, 및 추출 온도는 상기한 바와 같다.
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명에서의 몬소니아속 식물의 추출물은 치매 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 생성을 억제할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 치매의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 <실시예 1>로부터 제조된 Monsonia angustifolia 추출물 (S62)의 첨가 농도에 따른 베타-아밀로이드(Aβ42) 생성 억제 효과를 측정한 그래프이다 (Cont: 음성대조군).
도 2는 본 발명의 <실시예 2>로부터 제조된 Monsonia galpinii 지상부 추출물 (S85) 과 지하부 추출물 (S86) 및 Monsonia brevirostrata 전초 추출물 (S87)의 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 측정하기 측정한 그래프이다 (Cont: 음성대조군, S62 : 양성대조군).
도 3은 본 발명의 <실시예 3>으로부터 수득한 야생 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S90), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S96), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 (S97), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 수용액 추출물 (S93), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S94) 및 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S95)의 베타-아밀로이드 생성억제 효능을 측정한 그래프이다 (Cont: 음성대조군).
도 4는 Monsonia angustifolia 추출물 (S62)의 첨가 농도에 따른 세포 사멸에 미치는 효과를 측정한 그래프이다(CTL: 음성대조군).
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
< 실시예 1> Monsonia angustifolia 추출물의 제조
Monsonia angustifolia는 남아프리카 공화국의 프레토리아(Pretoria) 등지에 자생 또는 재배하는 것을 2010년 1월부터 2월에 걸쳐서 채집하여 본 실시예에 사용하였고, 기준표본은 표본번호 39250002로서 프레토리아의 남아프리카 생물다양성 연구소(South African Biodiversity Institute)의 표본실에 보관중이다.
Monsonia angustifolia 전초를 건조하여 세절한 시료 266g을 추출 용기에 넣은 다음, 메탄올과 디클로로메탄 1:1(v/v) 혼합액 6리터를 가한 후 실온에서 1시간 동안 저으면서 1차 추출하고 여과하였다. 상기 추출 후 남은 잔사에 다시 메탄올과 디클로로메탄 1:1(v/v) 혼합액 6리터를 가한 후 1시간 동안 2차 추출하고 여과하여 여액을 취한 후, 상기 1차 추출로부터 수득된 여액과 합하였다. 상기 혼합물을 여과한 후, 용매가 완전히 증발할 때까지 감압 하에 40℃에서 농축기를 사용하여 농축함으로써, Monsonia angustifolia 추출물 (S62) 27.3g (수득율 10.3%)을 수득하였다.
< 실시예 2> Monsonia galpinii 및 Monsonia brevirostrata 추출물의 제조
Monsonia galpinii 및 Monsonia brevirostrata는 남아프리카 공화국의 프레토리아에서 자생하는 것을 채집하여 사용하였다.
Monsonia galpinii의 경우 지상부와 지하부를 나누어 각각 세절한 후 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 Monsonia galpinii 지상부 추출물 (S85) 및 지하부 추출물 (S86)을 수득하였다.
Monsonia brevirostrata의 경우 전초를 건조하여 세절한 후 상기 <실시예 1>과 동일한 방법으로 Monsonia brevirostrata 전초 추출물 (S87)을 수득하였다.
< 실시예 3> Monsonia angustifolia 의 용매별 추출물의 제조
남아프리카 공화국의 프레토리아 등지에서 재배하는 Monsonia angustifolia 전초와 프레토리아 등지에서 야생하는 Monsonia angustifolia 전초를 2010년 8월에 채집하여 건조하고 세절한 후, 에탄올 또는 물 또는 디클로로메탄과 메탄올 1:1(v/v) 혼합용액을 사용하여 상기 <실시예 1>에서 서술한 방법으로 야생 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S90), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S96), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 추출물 (S97), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 추출물 (S93), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S94) 및 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S95)을 제조하였다.
< 실험예 1>
Monsonia angustifolia 추출물 베타-아밀로이드(β- amyloid ) 생성 억제 효과
상기 실시예 1에서 수득한 Monsonia angustifolia 추출물 (S62)의 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 알아보기 위하여, 인간에서 유래된 아밀로이드 전구체(amyloid precursor protein, APP)가 형질감염 (transfection)된 HeLa 세포주를 DMEM 배양액 (Cat. # 11995, Gibco, USA)에서 배양하여 사용하였다. 이 세포주는 김태완 교수 (Prof. Tae-Wan Kim, Department of Pathology, Columbia University Medical Center, New York, NY10032, USA)로부터 제공받았다.
구체적으로 상기 세포주가 배양된 세포 배양액에 상기 실시예 1에서 수득한 Monsonia angustifolia 추출물을 도 1에 기재된 첨가량으로 첨가한 다음, 8시간 동안 37℃에서 배양하고, 배양액에 분비된 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 양을 측정하였다. 두 가지 유형의 베타-아밀로이드 중 Aβ42를 정량하기 위하여 Human β-Amyloid [1-42](Aβ42) Colorimetric ELISA 키트(#KHB3442; BioSource International, Inc., 미국)를 사용하였다.
상기 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 양의 측정 결과를 도 1에 기재하였다. 이때 Monsonia angustifolia 추출물을 첨가하지 않은 경우를 음성대조군으로 하였다. 도 1에 기재된 바와 같이, Aβ42의 생성이 Monsonia angustifolia 추출물에 의하여 농도 의존적으로 억제됨을 알 수 있다.
< 실험예 2> Monsonia galpinii 및 Monsonia brevirostrata 추출물의 베타-아밀로이드(β- amyloid ) 생성 억제 효과
상기 <실시예 2>에서 수득한 Monsonia galpinii 지상부 추출물 (S85) 과 지하부 추출물 (S86) 및 Monsonia brevirostrata 전초 추출물 (S87)의 베타-아밀로이드 생성 억제 효과를 측정하기 위하여 도 2와 같은 농도로 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하여, 베타-아밀로이드(Aβ42)의 생성량을 정량하였다. 베타-아밀로이드(Aβ42)를 정량하기 위하여 Human β-Amyloid [1-42](Aβ42) Colorimetric ELISA 키트(#KHB3442; BioSource International, Inc., 미국)를 사용하였다.
상기 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 양의 측정 결과를 도 2에 기재하였다. 이때 추출물을 첨가하지 않은 경우를 음성대조군으로 하였고, 추출물 S85, S86 및 S87의 효과와 비교하기 위하여 Monsonia angustifolia의 디클로로메탄과 메탄올 1:1(v/v) 혼합용액의 추출물(S62)을 가한 경우의 결과도 함께 나타내었다. 도 2에 기재한 바와 같이, Monsonia brevirostrata 전초 추출물 (S87)에 의하여 베타-아밀로이드(Aβ42)의 생성이 농도 의존적으로 억제되며, 그 억제 효능이 Monsonia galpinii의 지상부 및 지하부 추출물 모두와 비교하여 우수함을 알 수 있다.
< 실험예 3> Monsonia angustifolia 의 용매별 추출물의 베타-아밀로이드(β-amyloid) 생성 억제 효과
상기 <실시예 3>에서 수득한 야생 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1(v/v) 혼합용액 추출물 (S90), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S96), 야생 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 추출물 (S97), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 추출물 (S93), 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S94) 및 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S95)의 베타-아밀로이드 생성억제 효능을 측정하기 위하여, 도 3과 같은 농도로 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하여, 베타-아밀로이드(Aβ42)의 생성량을 정량하였다. 베타-아밀로이드(Aβ42)를 정량하기 위하여 Human β-Amyloid [1-42](Aβ42) Colorimetric ELISA 키트(#KHB3442; BioSource International, Inc., 미국)를 사용하였다.
상기 베타-아밀로이드(β-amyloid)의 양의 측정 결과를 도 2에 기재하였다. 이때 추출물을 첨가하지 않은 경우를 음성대조군으로 하였다. 도 3에 기재한 바와 같이, 야생 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S90)과 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 디클로로메탄과 메탄올 1:1 혼합용액 추출물 (S95) 및 야생 Monsonia angustifolia 전초의 에탄올 추출물 (S97)이 현저한 베타-아밀로이드 (Aβ42) 생성 억제 효능을 나타냄을 확인하였다. 또한 재배한 Monsonia angustifolia 전초의 물 추출물 (S94)은 10μg/ml 농도에서 베타-아밀로이드 (Aβ42) 생성 억제 효능을 나타내었다.
< 실험예 4> Monsonia angustifolia 추출물이 세포 사멸에 미치는 효과 및 안정성 평가
Monsonia angustifolia 추출물이 세포 사멸(cell death)에 미치는 효과를 측정하기 위하여 공지된 MTT Cell Proliferation assay 방법(ATCC catalog #30-1010K, Manassas, 미국)을 사용하였다. 구체적으로 다양한 농도의 Monsonia angustifolia 추출물 (S62)을 8시간 동안 HeLa 세포(실험예 1 참조)에 처리한 후에 생존세포(viable cell)를 정량하고, 그 결과를 도 4에 기재하였다. Monsonia angustifolia 추출물을 처리하지 않은 경우를 대조군으로 하였다.
도 4에 기재한 바와 같이, Monsonia angustifolia 추출물 (S62)을 5 μg/ml 농도로 투여한 경우에도 세포가 거의 사멸하지 아니하였음을 확인하였다.
따라서, Monsonia angustifolia 추출물이 베타-아밀로이드(Aβ42)의 생성을 억제할 수 있는 것은 단순히 세포사멸에 의한 것이 아님을 알 수 있었으며, 아울러 상기 Monsonia angustifolia 추출물은 베타-아밀로이드 생성 억제 효능 농도 범위에서 세포독성이 미약하므로 Monsonia angustifolia 추출물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물의 유효한 성분으로 안전하게 사용될 수 있음을 검증하였다.

Claims (13)

  1. Monsonia angustifolia 및 Monsonia brevirostrata로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 몬소니아속 식물의 추출물,
    상기 추출물의 건조물, 및
    상기 추출물의 농축물
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는,
    치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것인 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 추출된 것인, 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올로 추출된 것인, 치매 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. Monsonia angustifolia 및 Monsonia brevirostrata로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 몬소니아(Monsonia)속 식물의 추출물,
    상기 추출물의 건조물, 및
    상기 추출물의 농축물
    로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는,
    치매 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매로 추출된 것인 치매 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올로 추출된 것인, 치매 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 몬소니아속 식물의 추출물은 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올로 추출된 것인, 치매 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  9. 1) Monsonia angustifolia 및 Monsonia brevirostrata로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 몬소니아속 식물을 준비하는 단계; 및
    2) 상기 준비된 몬소니아속 식물에 물, C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 및 아세톤으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 용매를 가하여 추출하는 단계
    를 포함하는, 베타-아밀로이드 억제능을 갖는 몬소니아속 식물 추출물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 추출하는 단계 2)는 상기 준비된 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올을 가하여 수행되는 것인, 제조 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 추출하는 단계 2)는
    2-1) 상기 준비된 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올을 가하여 1차 추출하고 여과하여 여액과 잔사를 얻는 단계;
    2-2) 상기 단계 2-1)에서 얻어진 잔사에 디클로로메탄과 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올이 부피기준으로 1:0.8 내지 1.2의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 C1 내지 C4의 직쇄 또는 분지형 알코올을 가하여 2차 추출하고 여과하여 여액을 취하는 단계; 및
    2-3) 상기 단계 2-1)에서 얻어진 여액과 단계 2-2)에서 얻어진 여액을 혼합하는 단계
    에 의하여 수행되는 것인, 제조 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 추출하는 단계 2)는 상기 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올을 가하여 수행되는 것인, 제조 방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 추출하는 단계 2)는
    2-1') 상기 준비된 몬소니아속 식물에 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올을 가하여 1차 추출하고 여과하여 여액과 잔사를 얻는 단계;
    2-2') 상기 단계 2-1)에서 얻어진 잔사에 디클로로메탄과 메탄올이 부피기준으로 1:1의 혼합비로 혼합된 혼합액, 또는 에탄올을 가하여 2차 추출하고 여과하여 여액을 취하는 단계; 및
    2-3') 상기 단계 2-1')에서 얻어진 여액과 단계 2-2')에서 얻어진 여액을 혼합하는 단계
    에 의하여 수행되는 것인, 제조 방법.
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