KR20230057213A - 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 - Google Patents
박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물, 및 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 우수한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성, 베타 아밀로이드 분비 저해 활성 및 베타 아밀로이드 플라그 생성 저해 활성을 통해 부작용 없이 그리고 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있으며, 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있는 조성물에 관한 것이다.
고령화는 세계적 현상으로, 선진 7개국(G7: 미국, 캐나다, 영국, 프랑스, 독일, 이탈리아, 일본)에서 더욱 현저하다. 한국은 OECD 국가 중 고령화가 가장 빠르게 진행되고 있으며, 전체 인구에서 65세 이상 고령 인구의 비율이 2020년 15.7%에서 2060년 43.9%로 늘어날 전망이다.
알츠하이머 질환(Alzheimer's disease, AD)은 가장 일반적인 치매의 형태로, 노인 인구가 증가함에 따라 전 세계에서 5,000만명 이상의 환자가 보고되고 있으며, 2020년 65세 노인 인구에서 치매 환자는 84만명으로 65세 이상 전체 노인 인구 비율의 10.33% 정도일 것으로 추정된다.
치매(dementia)는 뇌의 위축과 신경세포의 감소 및 노인 반(senile plaque)의 출현으로 인한 뇌 신경의 비가역적인 파괴가 원인이 되어 기억력과 언어장애, 행동 장애 등의 다양한 후천적 인지기능 장애 증상을 수반하는 증후군을 일컫는다. 치매는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 및 파킨슨 질환에 의한 퇴행성 질환, 갑상선 기능 감소증에 의한 대사성 질환, 뇌종양 또는 감염성 질환 등에 기인하는 기타 치매로 분류된다.
알츠하이머 질환은 신경세포의 손실로 인해 중추신경계의 이상을 일으키며, 기억력 감퇴와 언어장애와 같은 지적능력의 상실에 이어 결국에는 죽음까지 이르게 하는 뇌의 퇴행성 신경질환이다.
베타 아밀로이드(β-amyloid, Aβ)는 알츠하이머의 주요한 병리학적 마커로 아밀로이드전구단백질(Amyloid Precursor Protein, APP)이 β-세크레타제(β-secretase, BACE, β-site APP cleaving enzyme) 및 γ-세크레타제(γ-secretase)에 의해 분해되어 생성되는 펩티드이다. 알츠하이머 질환 치료제 개발을 위한 표적 중 하나인 γ-세크레타제는 프레세닐린(presenilin, PS), 니카스트린(nicastrin, NCT), APH-1, PEN-2 등으로 이루어진 복합체(complex)로 알려져 있다.
Aβ는 신경독성이 있어 치매를 유발한다고 알려져 있으며, 치매 환자들의 뇌를 살펴보면 신경세포인 뉴런의 손실과 함께 Aβ가 침착된 것을 볼 수 있다. 특히 기억과 인지능력을 담당하는 해마 부위에 신경세포 손실과 Aβ 침착이 심한 것으로 나타난다.
또한, 치매 환자는 정상과 비교하면 약 50% 정도 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholin, ACh)이 감소된 것을 나타낸다. 이는 ACh를 분해하는 효소인 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase, AChE)의 비정상적인 농도 때문으로 보며, 실제로 치매환자에게서 정상인에 비해 AChE의 농도가 높게 나타난다.
따라서 Aβ 생산 및 응집의 저해, AChE의 저해가 알츠하이머 질환의 치료를 위한 잠재적 전략이 될 수 있다.
현재 치매 개선 약물로서는 아세틸콜린에스테라제의 저해제인 도네피질(donepezil), 갈란타민(galantamine) 및 리바스티크민(rivastigmine) 등이 임상에서 사용되고 있으나 치료 효율이 낮고 부작용이 심하여 효과적인 치료제가 없는 실정이다.
또한, 최근 FDA에서 조건부 승인을 받은 Aβ 타겟 항체치료제인 아누카누맙(Aducanumab)은 Aβ 이론을 입증하는 중요한 결과이다. 그러나 고가의 치료비용으로 상용화까지는 시간이 걸릴 것으로 예상한다.
이에 본 발명자는 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있는 약제를 개발하고자 식물체로부터 치매에 효과적인 물질들을 탐색해 왔으며, 이러한 결과를 통해 한국 등록특허 제10-1804212호 및 제10-1828379호와 같은 기술을 개발한 바 있다.
본 발명자는 치매에 더욱 효과적이고 새로운 물질을 개발하기 위하여 다양한 식물체를 대상으로 연구를 시도하였으며 이들 중, 식용이 가능한 박태기나무 잎이 가능성이 있음을 발견하게 되었다. 이를 바탕으로 보다 세부적이고 본격적인 연구를 통해 박태기나무 잎 추출물 또는 이의 분획물이 AChE를 저해하고, Aβ의 분비를 줄이고, Aβ 플라그 생성을 줄임으로써 부작용 없이 그리고 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있으며, 더불어 동물실험을 통해 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 아세틸콜린에스테라제 저해 활성, 베타 아밀로이드 분비 저해 활성 및 베타 아밀로이드 플라그 생성 저해 활성을 갖는 식물 유래 물질을 포함하여, 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있으며, 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있는 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물에 있어서, a) 박태기나무 잎의 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물; b) 상기 추출물을 n-헥산-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 다이클로로메탄-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 에틸아세테이트-물 분획하여 수득되는 에틸아세테이트층 분획물; 및 c) 상기 에틸아세테이트-물 분획에서 수득되는 물층 분획물을 n-부탄올-물 분획하여 수득되는 n-부탄올층 분획물;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물에 있어서, a) 박태기나무 잎의 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물; b) 상기 추출물을 n-헥산-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 다이클로로메탄-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 에틸아세테이트-물 분획하여 수득되는 에틸아세테이트층 분획물; 및 c) 상기 에틸아세테이트-물 분획에서 수득되는 물층 분획물을 n-부탄올-물 분획하여 수득되는 n-부탄올층 분획물;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 우수한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성, 베타 아밀로이드 분비 저해 활성 및 베타 아밀로이드 플라그 생성 저해 활성을 통해 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있으며, 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 박태기나무 잎 추출물(CCL)의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 박태기나무 잎 추출물의 분획물의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 박태기나무 잎 추출물(CCL)의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 활성을 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 CCL 처리군; Gal 10μM, 양성대조군.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 AChE 저해 활성을 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 분획물 처리군; Gal 10μM, 양성대조군; Hex, n-헥산 분획물; DCM, 다이클로로메탄 분획물; EtOAc, 에틸아세테이트 분획물; BuOH, n-부탄올 분획물.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 Aβ 40 및 42의 분비 저해 활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 CCL 처리군; β-si 10μM, 양성대조군.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 Aβ 40 및 42의 분비 저해 활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 및 50, 농도(㎍/㎖)별 분획물 처리군; β-si 10μM, 양성대조군; Hex, n-헥산 분획물; DCM, 다이클로로메탄 분획물; EtOAc, 에틸아세테이트 분획물; BuOH, n-부탄올 분획물.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 단기기억력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 공간지각능력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 공간학습능력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. (A), 타겟에 머문 거리; (B), 타겟까지 도달하는데 걸린 거리; (C), 타겟에 첫 번째로 도달하는데 걸린 시간; (D), 타겟을 통과하는 횟수; Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 10 내지 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 뇌 조직(coxtex 와 hippocampus 영역) 내 Aβ 플라그 생성 저해 활성 실험 결과를 나타낸 것이다. 도 10 및 11은 Congo red 염색 현미경 사진이고, 도 12는 실험 결과 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 박태기나무 잎 추출물의 분획물의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 박태기나무 잎 추출물(CCL)의 아세틸콜린에스테라제(AChE) 저해 활성을 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 CCL 처리군; Gal 10μM, 양성대조군.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 AChE 저해 활성을 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 분획물 처리군; Gal 10μM, 양성대조군; Hex, n-헥산 분획물; DCM, 다이클로로메탄 분획물; EtOAc, 에틸아세테이트 분획물; BuOH, n-부탄올 분획물.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 Aβ 40 및 42의 분비 저해 활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 CCL 처리군; β-si 10μM, 양성대조군.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 분획물의 Aβ 40 및 42의 분비 저해 활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. C, 음성대조군; 10 및 50, 농도(㎍/㎖)별 분획물 처리군; β-si 10μM, 양성대조군; Hex, n-헥산 분획물; DCM, 다이클로로메탄 분획물; EtOAc, 에틸아세테이트 분획물; BuOH, n-부탄올 분획물.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 단기기억력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 공간지각능력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 공간학습능력 개선 효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. (A), 타겟에 머문 거리; (B), 타겟까지 도달하는데 걸린 거리; (C), 타겟에 첫 번째로 도달하는데 걸린 시간; (D), 타겟을 통과하는 횟수; Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 10 내지 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 추출물(CCL)의 뇌 조직(coxtex 와 hippocampus 영역) 내 Aβ 플라그 생성 저해 활성 실험 결과를 나타낸 것이다. 도 10 및 11은 Congo red 염색 현미경 사진이고, 도 12는 실험 결과 그래프이다. Aβ-, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+CCL, CCL 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
본 발명의 조성물은 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 한다.
박태기나무(Cercis chinensis Bunge)는 콩과(Leguminosae)의 낙엽관목으로 국내 전국각지에서 흔하게 볼 수 있는 꽃나무이다. 한방에서는 뿌리와 껍질을 자형피(紫荊皮)라고 하여 중풍, 고혈압, 부인병, 대하증 등에 효과가 있다고 알려져 있다.
본 발명에 따르면, 이러한 박태기나무 잎의 추출물 및 이의 분획물은 우수한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성, 베타 아밀로이드 분비 저해 활성 및 베타 아밀로이드 플라그 생성 저해 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명은 박태기나무 잎의 추출물 및 이의 분획물이 상기와 같은 생리 활성이 있음을 최초로 확인하고, 이를 바탕으로 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선의 용도를 제공한다는 점에서 의의가 있다.
본 발명에서 용어 "추출물"은 목적하는 물질을 용매에 침지한 후, 예를 들어, 상온 또는 가온 상태에서 일정 시간 동안 추출하여 수득한 액상 성분, 상기 액상 성분으로부터 용매를 제거하여 수득한 고형분 등의 결과물을 의미할 수 있다. 뿐만 아니라 상기 결과물에 이외에 상기 결과물의 희석액, 이들의 농축액, 이들의 조정제물, 정제물 등을 모두 포함하는 것으로 포괄적으로 해석될 수 있다. 본 발명에서 상기 박태기나무 잎은 상업적으로 판매되는 것을 구입하여 사용하거나, 자연에서 채취 또는 재배된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 박태기나무 잎 추출물은 박태기나무 잎을 추출원료로 사용하여 이 분야에서 통상적으로 사용하는 추출 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 위해 바람직하게는 물, 에탄올 또는 이들의 혼합 용액을 용매로 사용하여 추출하며, 보다 바람직하게는 물과 에탄올의 혼합 용액을 용매로 사용하여 추출한다. 상기 물과 에탄올의 혼합 용액은 바람직하게는 10 내지 90%(v/v)의 에탄올, 보다 바람직하게는 30 내지 70%(v/v)의 에탄올, 보다 바람직하게는 40 내지 60%(v/v)의 에탄올, 보다 바람직하게는 45 내지 55%(v/v)의 에탄올 수용액이다.
추출 시, 추출 원료인 박태기나무 잎의 건조물의 중량에 대해 예를 들어 1 내지 20배 중량의 용매를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 박태기나무 잎의 건조물의 중량에 대해 5 내지 15배 중량의 용매를 사용한다.
추출 온도는 예를 들어 0 내지 100℃로 설정할 수 있으며, 바람직하게는 10 내지 90℃, 보다 바람직하게는 20 내지 80℃, 보다 바람직하게는 30 내지 70℃, 보다 바람직하게는 40 내지 60℃로 설정한다.
추출 시간은 예를 들어 1 내지 12시간으로 설정할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 10시간, 보다 바람직하게는 2 내지 7시간, 보다 바람직하게는 3 내지 5시간으로 설정한다.
상기와 같은 추출 조건에 따르면 박태기나무 잎으로부터 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 나타내는 추출물을 효율적으로 제조할 수 있다.
또한, 추출을 반복하여, 예를 들어 1차 추출 후 추출물을 잔사로부터 분리하여 회수하고 잔사에 새로운 용매를 가하여 2차 추출하여 다시 추출물을 얻는 방식으로 반복하여, 추출물을 수득할 수 있다. 추출을 반복하는 경우, 반복 횟수는 예를 들어 2 내지 5회로 할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 4회, 보다 바람직하게는 2 내지 3회, 보다 바람직하게는 2회로 한다.
건조물 형태의 추출물을 제조하기 위해 추출 후 건조 과정을 수행할 수 있다. 바람직하게는 감압 방식으로 농축한 다음 동결건조하는 방법을 사용한다.
감압농축 시, 바람직하게는 50 내지 70℃, 진공도 100 내지 200torr의 조건 하에서 수행하며, 동결건조 시, 바람직하게는 -50 내지 -100℃의 조건 하에서 24 내지 48시간 동안 수행한다.
본 발명에서 용어 "분획물"은 여러 다양한 구성 성분들을 포함하는 혼합물로부터 특정 성분 또는 특정 성분 그룹을 분리하기 위하여 분획을 수행하여 얻어진 결과물을 의미한다.
본 발명에서 분획물은 박태기나무 잎 추출물을 대상으로 이 분야에서 통상적으로 사용하는 용매 분획 방법에 따라 제조할 수 있다. 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 위해 바람직하게는 박태기나무 잎 추출물을 물에 용해(또는 현탁)시킨 다음 n-헥산, 다이클로로메탄, 에틸아세테이트 및 n-부탄올로 순서대로 분획을 수행하고, 이 과정에서 각 용매 분획물을 수득한다. 예를 들어, 건조물 형태의 박태기나무 잎 추출물을 물에 용해한 다음 n-헥산과 혼합하고 정치하여 물층과 n-헥산층이 분리되도록 하고 이후 물층을 수득하여 다음 용매로 분획하는 방법을 사용한다.
본 발명에 따르면 특히 에틸아세테이트층 분획물과 n-부탄올층 분획물, 즉 박태기나무 잎 추출물을 n-헥산-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 다이클로로메탄-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 에틸아세테이트-물 분획하여 수득되는 에틸아세테이트층 분획물;과 상기 에틸아세테이트-물 분획에서 수득되는 물층 분획물을 n-부탄올-물 분획하여 수득되는 n-부탄올층 분획물;이 우수한 아세틸콜린에스테라제 저해 활성 및 베타 아밀로이드 분비 저해 활성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 분획물은 다양한 형태일 수 있으며, 통상의 용매 제거 방법을 적용한 건조물의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 0.1 내지 50중량%를 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분인 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상에 1종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 약학적 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 물질과 결합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 상기 유효성분 이외에도 보조성분으로서 비타민 B, C, E나 베타카로틴, Ca, Mg, Zn 등의 미네랄 함유 화합물이나 레시틴 등의 인지질 또는 말톨, 아미노산 등의 화합물이 포함될 수 있으며, 이중에서도 비타민 C, E나 베타카로틴, 말톨 등 중에서 2 내지 3 성분을 혼합하여 사용하면 생체 활성효과를 상승 또는 보강할 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
또한 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여 매실, 레몬향, 파인애플향 또는 허브향과 같은 천연향료나 천연과즙, 클로르필린 (Chlorophyllin), 플라보노이드(Flavonoid) 등의 천연색소 및 감미성분인 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕 등과 구연산, 구연산나트륨 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 보다 바람직하게는 인간이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 경구로 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하지만, 일일 투여량은 유효성분(박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상)의 양을 기준으로 0.1 내지 10㎎/㎏인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 내지 9㎎/㎏, 보다 바람직하게는 5 내지 6㎎/㎏이고, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배로 할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하게는 유효성분이 1회에 투여되는 양으로 하는 것이 좋고, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 약학적 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 더 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
본 발명의 유효성분(박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상)을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 사용 목적에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100중량부당 0.01 내지 0.04중량부, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
이 밖에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 이 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100중량부당 0.01 내지 0.1중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
[실시예]
실시예 1. 추출물 제조
원재료인 박태기나무 잎을 건조하고 파쇄하여 추출물 제조에 사용하였다. 박태기나무 잎 파쇄물 중량(1㎏)을 기준으로 10배(10kg)에 달하는 50%(v/v) 에탄올을 첨가한 다음 50℃로 4시간 추출하고 1㎛ 공극 필터로 여과하여 추출액을 수득하였다. 이후 추출 잔사에 다시 상기와 동일한 양(10kg)의 50%(v/v) 에탄올을 첨가하고 동일한 방법으로 추출 및 여과하여 추출액을 수득한 다음 먼저 수득한 추출액과 합했다.
두 번의 추출을 통해 수득한 추출액을 약 60℃, 진공도 약 145torr의 조건 하에서 감압 농축한 다음 동결건조기에서 약 -80℃로 36시간 동안 건조하였다. 이후 분쇄기로 분쇄하고 알루미늄 호일로 포장하여 이후의 실험에 사용하였다. 최종 제조된 추출물을 'CCL'이라 명명하였다.
또한, 상기와 동일한 방법으로 추출물을 제조하되, 원재료로 홍삼만을 사용하여 추출물을 제조하고 이를 양성대조군으로 사용하였다.
실시예 2. 분획물 제조
상기 실시예 1의 결과로 얻어진 박태기나무 잎 추출물을 유기용매로 단계별 분획하였다. 추출물의 중량(20g)을 기준으로 20배(400㎖)에 달하는 물을 넣고 현탁시킨 다음 동량의 n-헥산(n-hexane), 다이클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(etylacetate), n-부탄올(n-Buthanol)의 순서로 용매 분획하였다.
각 용매별 두 번의 분획을 통해 수득한 분획물을 약 60℃, 진공도 약 145torr의 조건 하에서 감압 농축한 다음 동결건조기에서 약 -80℃로 36시간 동안 건조하였다. 이후 분쇄기로 분쇄하고 알루미늄 호일로 포장하여 이후의 실험에 사용하였다.
상기 분획물의 제조과정을 도 2에 나타내었다.
실시예 3. 추출물 및 분획물 평가
3-1. 아세틸콜린에스테라제 저해 활성 평가
신경반응과 기능에 가장 중요한 효소인 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase, AChE)에 대한 박태기나무 잎 추출물 및 분획물의 영향을 확인하고자 하였다. 실시예 1의 추출물(CCL), 실시예 2의 n-헥산 분획물(Hex), 다이클로로메탄 분획물(DCM), 에틸아세테이트 분획물(EtOAc) 및 n-부탄올 분획물(BuOH)을 각각 농도별로 최종농도가 1, 10, 50, 100㎍/㎖가 되도록 완충액으로 희석한 후, 희석한 추출물 또는 희석한 분획물 30㎕, 0.3% acetylcholine esterase positive control 10㎕와 reaction mixture 50㎕를 96 웰에 넣고, 37℃에서 20분간 반응시킨 후, 570㎚의 파장에서 흡광도를 측정하고, 효소 활성 저해도를 계산하였다. 이때 양성 대조군으로 갈란타민(galantamine)을 10μM의 농도로 사용하였다.
이의 결과, 도 3과 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 농도 의존적으로 아세틸콜린에스테라제의 활성을 저해하는 것으로 나타났으며, IC50은 7.45㎍/㎖로 계산되었다. 또한, 도 4에서와 같이 분획물 중에서는 에틸아세테이트 분획물(EtOAc)과 n-부탄올 분획물(BuOH)에서 강한 활성을 나타내었으며, IC50값은 각각 6.37, 6.03㎍/㎖였다.
3-2. Aβ 분비 저해 활성 평가
APPswe(human APP with the Swedish mutation) 세포를 사용하였다. 실험에 사용한 APPswe 세포주는 치매환자의 병리와 유사하게 Aβ42의 분비량이 정상세포에 비해 2배 이상 증가되어 있어 Aβ의 분비저해활성을 검색하기에 용이하다. APPswe 세포주로부터 분비되는 Aβ의 양을 측정하기 위해 sandwich ELISA를 실시하였다. 1 × 106 세포를 60㎜ 접시에서 배양하여 무혈청(serum-free) DMEM으로 교환하고 16시간이 경과한 후, DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 실시예 1의 추출물(CCL), 실시예 2의 n-헥산 분획물(Hex), 다이클로로메탄 분획물(DCM), 에틸아세테이트 분획물(EtOAc) 및 n-부탄올 분획물(BuOH)을 1, 10, 50, 100㎍/㎖의 농도로 처리하였다. 양성대조군으로는 β-si(β-secretase inhibitor III)(Calbiochem, Darmstadt, Germany) 10μM을 사용하였다. 이후 24시간 배양하고 배양액을 PMSF(phenylmethanesulfonylfluoride)의 존재 하에서 회수하여 시료로 사용하였다.
이의 결과, 도 5와 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 농도 의존적으로 Aβ의 분비를 저해하는 것으로 나타났으며, Aβ40의 IC50은 45.35㎍/㎖, Aβ42의 IC50은 43.79㎍/㎖로 계산되었다.
또한 도 6에서와 같이 분획물 중에서는 에틸아세테이트 분획물(EtOAc)과 n-부탄올 분획물(BuOH)에서 강한 활성을 나타내었다. 에틸아세테이트 분획물(EtOAc)과 n-부탄올 분획물(BuOH)을 각각 100㎍/㎖로 처리한 경우에서 Aβ40은 각각 83.6%, 72.2%의 저해율을 나타냈으며, Aβ42는 각각 78.9%, 70.9%의 저해율을 나타내었다.
3-3. 단기기억능력 검사: passive avoid test
박태기나무 잎 추출물(CCL)의 기억력 및 인지능력 개선 효과를 입증하기 위한 동물실험을 요약하면 다음 표 1과 같다.
| 실험동물 | ICR 생쥐 |
| 실험약물 | 박태기나무 잎 추출물(CCL) |
| 투여용량 | 500㎎/㎏ |
| 대조약물 | 홍삼추출물 100㎎/㎏ |
| 신경세포 손상 유발 | β-Amyloid(1-42) 10nM |
| 투여방법 | 당일 체중을 기준으로 투여용량이 투여액체량(200㎕)에 포함되도록 하여 투여함 투여방법은 동물을 경배부 피부 고정법으로 고정 후 금속제 경구투여용 존대를 이용하여 위내에 직접주입 |
실험동물 : 생후 3주 된 수컷 ICR 생쥐를 (주)대한실험동물에서 구입하여 우석대학교 약학대학 실험동물실의 관리기준에 따라 수용하고 1주간 순화시킨 후, 건강한 것만을 선별하여 사용하였다.
시료의 투여 : 생쥐를 평균체중과 분산이 균질하도록 군(n=10)을 나누고, 위약 및 실시예 1의 추출물(CCL)을 용매(물)에 녹여 경구 투여하였다. 실시예 1의 추출물(CCL)(500㎎/㎏)을 투여한 후 행동실험을 수행하였다. 양성대조군은 홍삼추출물(100㎎/㎏)을 투여하였고, 음성대조군은 증류수를 투여하였다.
베타 아밀로이드(β-Amyloid, Aβ) 42의 icv 투여에 의한 Aβ infarction 모델의 제조 : 생쥐를 마취한 후, 고정대에 고정하여 bregma 부분의 표피를 절개하였다. 특수 제작한 Hamilton 주사기로 Aβ42(25ng/㎖ in saline)를 5㎕ 취하여 2.4㎜ 깊이에 auto injector(1㎕/sec)로 주사하여 행동실험의 모델로 사용하였다.
단기작업기억 검사(passive avoidance test) : 제미니 회피 시스템(회피학습상자)을 이용하여 수동회피 기억시험을 수행하였다. 첫째 날의 트레이닝 실험에는 생쥐를 밝은 상자에 넣고 30초 동안 순화(acclimation)시킨 후, 자동으로 문이 열리게 하여 어두운 상자로 이동하도록 하고, 어두운 상자로 이동하면 0.8mA의 전기 자극을 3초간 가했다. 24시간 후의 테스트 실험에는 생쥐를 밝은 상자에 30초 동안 순화시킨 후 문을 열어주어 어두운 상자로 이동하게 하였다. 이때 전기 자극을 주지 않았으며, 어두운 상자로 이동할 때까지 걸리는 시간을 측정하였다.
이의 결과, 도 7과 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 양성대조군으로 사용한 홍삼과 유사할 정도로 기억력 개선에 우수한 효과를 보였다.
3-4. 공간작업기억력 검사: Y-MAZE
3개의 가지(길이 42㎝, 넓이 3㎝, 높이 12㎝, 각도 120도)로 구성된 Y-미로를 사용하였다. 각 가지를 A, B, C로 정한 후 한쪽 가지에 생쥐를 조심스럽게 놓고 8분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음 생쥐가 들어간 가지를 기록하였다(꼬리까지 완전히 들어갔을 때로 한하며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록). 세 개의 다른 가지에 차례로 들어갔을 때 1점(실제 변경, actual alternation)씩 부여하였다.
이의 결과, 도 8과 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 양성대조군으로 사용한 홍삼과 유사할 정도로 기억력 개선에 우수한 효과를 보였다.
3-5. 공간인지능력 검사(수중미로 검사, morris water maze)
원형수조를 준비하고 수온은 약 25℃에 맞춘 다음 우유분말이나 식물성 염료를 물에 넣어 물이 혼탁해지도록 하고, 수면 밑 약 2㎝ 지점에 작은 탈출용 지지대(약 직경 11㎝)를 위치시켰다. 생쥐는 시각정보를 이용해서 실험실 내의 단서를 찾아 지지대가 위치한 곳을 찾아낸다. Video tracking system을 이용하여 수영경로를 기록하고 경로의 길이, 수영속도, 각 사분원에서 보낸 시간 및 여러 변수를 측정하였다. 실험동물이 지지대 위치를 빨리 찾아 갈수록 수영시간(통상 수영시간이 2분이 되도록 훈련)은 단축될 것이다. 그리고 지지대를 없애면 사분원 중에서 지지대가 위치해 있던 곳에서의 수영시간이 늘어날 것이다. 마지막으로 깃발로 표시된 지지대를 이용한 실험을 하면 감각운동능력을 평가할 수 있다.
이의 결과, 도 9와 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 양성대조군으로 사용한 홍삼과 유사할 정도로 인지능력 개선에 우수한 효과를 보였다.
3-6. 뇌조직 내 Aβ 플라그의 생성 저해 활성 평가
상기 실시예 3-3 내지 3-5의 동물실험을 수행한 후 생쥐의 뇌조직을 취하고 Congo red 염색을 통해 뇌에 축적된 Aβ 플라그를 확인하였다.
이의 결과, 도 10 내지 12와 같이 박태기나무 잎 추출물(CCL)은 뇌 조직 내 Aβ 플라그 생성 저해 활성이 우수한 것으로 나타났다.
Claims (4)
- 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
a) 박태기나무 잎의 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물;
b) 상기 추출물을 n-헥산-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 다이클로로메탄-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 에틸아세테이트-물 분획하여 수득되는 에틸아세테이트층 분획물; 및
c) 상기 에틸아세테이트-물 분획에서 수득되는 물층 분획물을 n-부탄올-물 분획하여 수득되는 n-부탄올층 분획물;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는, 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물. - 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물.
- 제3항에 있어서,
a) 박태기나무 잎의 10 내지 90%(v/v) 에탄올 추출물;
b) 상기 추출물을 n-헥산-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 다이클로로메탄-물 분획하여 수득되는 물층 분획물을 에틸아세테이트-물 분획하여 수득되는 에틸아세테이트층 분획물; 및
c) 상기 에틸아세테이트-물 분획에서 수득되는 물층 분획물을 n-부탄올-물 분획하여 수득되는 n-부탄올층 분획물;로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는, 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물.
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