KR102046410B1 - 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 - Google Patents
강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하여 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선 효과를 나타내는 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있으며, AChE 저해활성, Aβ 생성저해활성, 산화질소 및 염증 사이토카인 분비저해활성, sAPPα 분비증가활성, Aβ 플라그 생성저해활성 및 Aβ 응집저해활성을 통해 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연, 개선 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 조성물은 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있으며, AChE 저해활성, Aβ 생성저해활성, 산화질소 및 염증 사이토카인 분비저해활성, sAPPα 분비증가활성, Aβ 플라그 생성저해활성 및 Aβ 응집저해활성을 통해 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연, 개선 또는 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하여 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선 효과를 나타내는 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물에 관한 것이다.
이미 고령화 사회로 진입한 한국은 2015년 기준 노인인구 비율이 13%를 차지하며 치매환자의 수도 급속히 증가하고 있다. 2060년에는 약 40%로 증가할 것으로 예상된다. 이에 따라 치매환자의 수도 크게 증가할 것으로 예상된다. 이러한 현실은 개인의 삶의 질을 저하시킬 뿐 아니라 과다한 의료비 지출로 인한 국가 경쟁력 감소에 따라 커다란 사회 국가적 문제로 대두되고 있다.
치매(dementia)는 뇌의 위축과 신경세포의 감소 및 노인 반(senile plaque)의 출현으로 인한 뇌신경의 비가역적인 파괴가 원인이 되어 기억력과 언어장애, 행동장애 등의 다양한 후천적 인지기능 장애 증상을 수반하는 증후군을 일컫는다. 치매는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 및 파킨슨 질환에 의한 퇴행성 질환, 갑상선 기능 감소증에 의한 대사성 질환, 뇌종양 또는 감염성 질환 등에 기인하는 기타 치매로 분류된다. 현재 치매 개선 약물로서는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase, AChE)의 저해제인 도네피질(donepezil), 갈란타민(galantamine) 및 리바스티크민(rivastigmine) 등이 임상에서 사용되고 있으나 치료효율이 낮고 부작용이 심하여 효과적인 치료제가 없는 실정이다.
알츠하이머 질환자의 뇌 조직에서는 신경세포 주위에서 생성되는 노인 반과 세포내부에서 생성되는 neurofibrillary tangle과 같은 병리학적 특징을 관찰할 수 있다. Neurofibrillary tangle은 tau 단백질의 과인산화에 의하여 형성되며, 노인 반은 세포 밖으로 분비된 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)가 신경세포 주변에서 응집되어 형성된다.
알츠하이머 질환은 familial type과 sporadic type으로 분류되며, 전체 질환의 90% 이상이 주로 65세 이상의 노인에게 나타나는 sporadic type이다. 발병원인으로는 familial type의 경우, amyloid precursor protein(APP), presenilin 1, presenilin 2 등의 유전자에 돌연변이가 알려져 있으며 sporadic type의 경우는 그 원인이 노화 및 ApoE4 대립형질인 것으로 보고되었다. Aβ의 축적에 의한 노인 반은 familial type과 sporadic type 모두에서 공통적으로 나타나는 병리현상이다. Aβ는 베타 아밀로이드 전구 단백질인 APP(Amyloid precursor protein)가 2 종류의 protease에 의해 분해되어 생기는데, 아미노 말단을 절단하는 것이 β-secretase, 카르복시 말단을 절단하는 것이 γ-secretase이다. 따라서 이러한 β-secretase와 γ-secretase는 알츠하이머와 같은 치매의 치료약물 개발의 새로운 타겟이 되고 있다.
염증은 자극에 대한 생체조직의 방어반응으로 세균이나 바이러스와 같은 미생물에 의한 감염, 상처, 화상, 동상, 전기자극, 화학물질에 의한 자극 등 다양한 원인에 의해 발생할 수 있다. 염증반응은 생체의 방어반응이기는 하지만 과하거나 지속적으로 일어나면 질환으로 진행되어 심각한 장애를 초래할 수 있다. 염증질환에는 알레르기, 염증성 장질환, 피부염, 치주염, 질염 등이 포함되며 그 종류가 다양하다. 염증반응에는 다양한 인자들이 관여한다. 이러한 인자들 중에는 대식세포가 생성하는 IL-1β, TNF-α, iNOS, COX-2 등과 같은 다양한 사이토카인이나 생체 효소들, 그리고 여러 가지 화합물이 포함되며, 각각 염증반응에 매우 중요한 역할을 수행한다. 따라서 상기와 같은 인자들의 생성을 조절할 수 있다면 염증질환을 효과적으로 예방하거나 치료할 수 있게 된다. 염증 반응과 알츠하이머 질환은 밀접한 관련이 있다. 다양한 염증반응 중 신경계에 일어나는 염증은 신경세포를 손상시키고 더 나아가 알츠하이머와 같은 기억력 및 인지능력 손상에 영향을 줄 수 있기 때문이다.
한편, 자연계에 존재하는 식물체는 그 종류가 매우 다양할 뿐만 아니라 유용한 생리활성 성분을 함유하고 있는 경우가 많고, 이러한 식물체 유래 성분들은 인공적으로 합성 혹은 변형과정을 거쳐 생성되는 화합물에 비해 대체로 안정성이 우수하며, 자연계에 존재하는 물질이므로 자연분해가 가능하기 때문에 분해되거나 배출되지 않아 체내에 축적되는 문제가 적다. 따라서 본 발명자는 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연, 치료 또는 개선할 수 있는 약제를 개발하고자 식물체로부터 치매에 효과적인 물질들을 탐색해 왔으며, 이러한 결과를 통해 대한민국 등록특허 제10-1194091호, 제10-1480899호와 같은 기술을 개발한 바 있다.
본 발명자는 새롭고 치매에 보다 효과적인 물질을 개발하기 위하여 다양한 식물체를 대상으로 연구를 시도하였으며, 이들 중 강황, 모과 및 건강이 가능성이 있음을 발견하게 되었다. 이를 바탕으로 보다 세부적이고 본격적인 연구를 통해 이들 조합의 추출물이 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있으며, AChE 저해활성, Aβ 생성저해활성, 산화질소 및 염증 사이토카인 분비저해활성, sAPPα 분비증가활성, Aβ 플라그 생성저해활성 및 Aβ 응집저해활성을 통해 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연, 개선 또는 치료할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 주된 목적은 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있으며, 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연, 개선 또는 치료할 수 있는 식물유래 물질을 함유하는 약제학적 조성물 및 기능성 식품 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 추출물은 10 내지 90%(v/v)의 에탄올을 용매로 사용하여 추출한 것이 바람직하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 있어서, 상기 추출물은 강황 2중량부를 기준으로 모과 1 내지 2중량부 및 건강 0.5 내지 1.5중량부의 혼합물로부터 추출한 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 기능성 식품 조성물에 있어서, 상기 추출물은 10 내지 90%(v/v)의 에탄올을 용매로 사용하여 추출한 것이 바람직하다.
본 발명의 기능성 식품 조성물에 있어서, 상기 추출물은 강황 2중량부를 기준으로 모과 1 내지 2중량부 및 건강 0.5 내지 1.5중량부의 혼합물로부터 추출한 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 기억력 및 인지능력을 향상시킬 수 있으며, AChE 저해활성, Aβ 생성저해활성, 산화질소 및 염증 사이토카인 분비저해활성, sAPPα 분비증가활성, Aβ 플라그 생성저해활성 및 Aβ 응집저해활성을 통해 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연, 개선 또는 치료할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 아세트콜린에스테라제 활성억제효과 실험 결과를 나타낸 그래프이다. CON, 음성대조군; 1 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; TAC1, 양성대조군.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 기억력개선효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 공간인지능력개선효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A, 지지대가 위치해 있던 곳에 도착하는 시간을 측정한 그래프; 그래프 B, 지지대가 위치해 있던 구역에서의 수영시간을 측정한 그래프; 그래프 C, 지지대가 위치해 있던 곳을 통과하는 회수를 측정한 그래프; Saline, 정상군; AB+, 음성대조군; WS-5, WS-5 투여군; PG, 양성대조군.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌 내 Aβ 생성저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+PG, 양성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌 내 염증 사이토카인(IL-6)의 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+PG, 양성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 산화질소 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A 및 B, 산화질소의 생성량을 측정한 그래프; LPS-, 정상군; LPS+, 음성대조군(LPS 처리군); 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; ASP, 양성대조군; L-NAME, 양성대조군.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 염증 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A, IL-6의 생성량을 측정한 그래프; 그래프 B, TNF-α의 생성량을 측정한 그래프; LPS-, 정상군; LPS+, 음성대조군(LPS 처리군); 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; ASP, 양성대조군.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 sAPPα 분비증가활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); 1 ~ 50, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; β-SI, 양성대조군(β-secretase inhibitor).
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌조직(cortex 영역) 내 Aβ 플라그 생성저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프 및 면역조직염색 현미경 사진이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ/WS-5, WS-5 투여군; Aβ/PG, 양성대조군.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 것으로 50,000배율의 TEM 사진이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); Cur, 양성대조군(커큐민 처리); WS-5, WS-5 처리군.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 것으로 100,000배율의 TEM 사진이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); Cur, 양성대조군(커큐민 처리); WS-5, WS-5 처리군.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. con, 음성대조군(DMSO 처리); cur, 양성대조군(커큐민 처리); ws-5, WS-5 처리군.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 기억력개선효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군; Aβ+PG, 양성대조군.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 공간인지능력개선효과 분석 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A, 지지대가 위치해 있던 곳에 도착하는 시간을 측정한 그래프; 그래프 B, 지지대가 위치해 있던 구역에서의 수영시간을 측정한 그래프; 그래프 C, 지지대가 위치해 있던 곳을 통과하는 회수를 측정한 그래프; Saline, 정상군; AB+, 음성대조군; WS-5, WS-5 투여군; PG, 양성대조군.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌 내 Aβ 생성저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+PG, 양성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌 내 염증 사이토카인(IL-6)의 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ+PG, 양성대조군; Aβ+WS-5, WS-5 투여군.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 산화질소 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A 및 B, 산화질소의 생성량을 측정한 그래프; LPS-, 정상군; LPS+, 음성대조군(LPS 처리군); 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; ASP, 양성대조군; L-NAME, 양성대조군.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 염증 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 분비저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. 그래프 A, IL-6의 생성량을 측정한 그래프; 그래프 B, TNF-α의 생성량을 측정한 그래프; LPS-, 정상군; LPS+, 음성대조군(LPS 처리군); 10 ~ 100, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; ASP, 양성대조군.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 sAPPα 분비증가활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); 1 ~ 50, 농도(㎍/㎖)별 WS-5 처리군; β-SI, 양성대조군(β-secretase inhibitor).
도 9는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 뇌조직(cortex 영역) 내 Aβ 플라그 생성저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프 및 면역조직염색 현미경 사진이다. Saline, 정상군; Aβ+, 음성대조군; Aβ/WS-5, WS-5 투여군; Aβ/PG, 양성대조군.
도 10은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 것으로 50,000배율의 TEM 사진이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); Cur, 양성대조군(커큐민 처리); WS-5, WS-5 처리군.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 것으로 100,000배율의 TEM 사진이다. CON, 음성대조군(DMSO 처리); Cur, 양성대조군(커큐민 처리); WS-5, WS-5 처리군.
도 12는 본 발명의 일실시예에 따른 추출물(WS-5)의 Aβ 응집저해활성 실험 결과를 나타낸 그래프이다. con, 음성대조군(DMSO 처리); cur, 양성대조군(커큐민 처리); ws-5, WS-5 처리군.
본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 추출물은 원재료로부터 용매를 사용하여 유효성분을 추출한 것을 의미한다.
강황(학명 : Curcuma longa Rhizoma)은 외떡잎식물 생강목 생강과의 한해살이풀로 본 발명에서는 뿌리 부위를 건조 및 파쇄 과정을 거쳐 추출물의 원재료로 사용하는 것이 바람직하다.
모과는 모과나무(Chaenomeles sinensis Koehne)의 열매로 본 발명에서는 음건시킨 것을 분쇄하여 추출물의 원재료로 사용하는 것이 바람직하다.
건강은 생강(Zingiber officinale Roscoe)의 말린 뿌리줄기로 본 발명에서는 절편화하여 추출물의 원재료로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 상기 추출물의 제조를 위해 10 내지 90%(v/v)의 에탄올을 용매로 사용하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 30 내지 70%(v/v)의 에탄올, 더욱 바람직하게는 40 내지 60%(v/v)의 에탄올을 사용하는 것이 좋다. 또한 상기와 같은 용매의 양은 원재료의 중량 기준 1 내지 20배로 하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 5 내지 15배로 하는 것이 좋다. 추출온도는 70 내지 100℃가 바람직하며, 보다 바람직하게는 80 내지 90℃가 좋다. 추출시간은 1 내지 12시간이 바람직하며, 보다 바람직하게는 2 내지 5시간이 좋다. 이러한 추출조건에 따르면 상기 원재료로부터 본 발명에서 목적으로 하는 효과를 나타내는 성분을 효율적으로 추출할 수 있다. 추출 이후에는 60℃ 이하의 온도에서 감압농축하고 완전히 건조시켜 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 추출물은 강황 2중량부를 기준으로 모과 1 내지 2중량부 및 건강 0.5 내지 1.5중량부의 혼합물로부터 추출하여 제조하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 임상 투여 시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 제제의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 추출물 0.1 ~ 50중량%를 유효성분으로 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주성분인 상기 추출물에 1종 또는 2종 이상의 약제학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 약제학적 제형으로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로 또는 타 약제학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 물질과 결합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에는 상기 주요성분 이외에도 보조성분으로서 비타민 B, C, E나 베타카로틴, Ca, Mg, Zn 등의 미네랄 함유 화합물이나 레시틴 등의 인지질 또는 말톨, 아미노산 등의 화합물이 포함될 수 있으며, 이 중에서도 비타민 C, E나 베타카로틴, 말톨 등 중에서 2 ~ 3 성분을 혼합하여 사용하면 생체 활성효과를 상승 또는 보강할 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
또한 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여 매실, 레몬향, 파인애플향 또는 허브향과 같은 천연향료나 천연과즙, 클로르필린 (Chlorophyllin), 플라보노이드(Flavonoid) 등의 천연색소 및 감미성분인 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕 등과 구연산, 구연산나트륨 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 경구투여용으로 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하지만, 일일 투여량으로 상기 추출물의 양을 기준으로 0.1 내지 10㎎/㎏인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 3 내지 9㎎/㎏인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 5 내지 6㎎/㎏인 것이 좋으며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배로 할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양으로 하는 것이 좋고, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 기능성 식품은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
본 발명의 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 위생)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올일 수 있다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100중량부당 0.01 내지 0.04중량부, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 외에 본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 기능성 식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 내지 0.1중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 추출물 제조
원재료인 강황 파쇄물, 모과 분쇄물 및 건강 절편을 중량대비 2 : 1.5 : 1의 비율로 하여 추출물을 제조하였다. 원재료를 합한 중량(1㎏)을 기준으로 10배(10kg)에 달하는 50%(v/v) 에탄올을 첨가한 다음 80 ~ 90℃로 3시간 추출하고 1㎛ 공극 필터로 여과하여 추출액을 수득하였다. 이후 여과하여 수득한 추출잔사에 다시 상기와 동일한 양(10kg)의 50%(v/v) 에탄올을 첨가하고 동일한 방법으로 추출 및 여과하여 추출액을 수득한 다음 먼저 수득한 추출액과 합했다.
두 번의 추출을 통해 수득한 추출액을 약 60℃, 진공도 약 145torr의 조건 하에서 감압농축한 다음 감압건조기에서 약 60℃로 12시간 동안 건조하였다. 이후 분쇄기로 분쇄하고 알루미늄 호일로 포장하여 이후의 실험에 사용하였다. 최종 제조된 추출물을 'WS-5'라 명명하였다.
또한, 상기와 동일한 방법으로 추출물을 제조하되, 원재료로 홍삼만을 사용하여 추출물을 제조하고 이를 양성대조군으로 사용하였다.
실험예 1. 아세틸콜린에스테라제 저해활성 평가
신경반응과 기능에 가장 중요한 효소인 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)에 대한 추출물의 영향을 확인하고자 하였다. WS-5를 각각 농도별로 최종농도가 1, 10, 50, 100㎍/㎖가 되도록 DMSO로 희석한 후, 희석한 추출물 30㎕, 0.3% acetylcholine esterase positive control 10㎕와 reaction mixture 50㎕을 96 well에 넣고, 37℃에서 20분간 반응시킨 후, 570nm의 파장에서 흡광도를 측정하고, 효소 활성 저해도를 계산하였다. 이때 양성 대조군으로 타크린(tacrin)을 1μM의 농도로 사용하였다.
이의 결과, 도 1과 같이 WS-5는 농도 의존적으로 아세틸콜린에스테라제의 활성을 저해하는 것으로 나타났다.
실험예 2. 단기기억능력 검사(수동회피미로, passive avoid test)
WS-5의 기억력 및 인지능력 개선 효과를 입증하기 위한 동물 실험을 요약하면 다음 표 1과 같다.
| 실험동물 | ICR mice |
| 실험약물 | WS-5 |
| 투여용량 | 250mg/kg |
| 대조약물 | 홍삼추출물 100mg/kg |
| 신경세포 손상 유발 | β-Amyloid(1-42)` 10nM |
| 투여방법 | 당일 체중을 기준으로 체중 kg당 200㎕ 투여액량으로 하여 1일 2회 투여함 투여방법은 동물을 경배부 피부 고정법으로 고정 후 금속제 경구투여용 존대를 이용하여 위내에 직접주입 |
실험동물 : 생후 4주 된 수컷 ICR 생쥐를 (주)대한실험동물에서 구입하여 우석대학교 약학대학 실험동물실의 관리기준에 따라 수용하고 1주간 순화시킨 후, 건강한 것만을 선별하여 사용하였다.
시료의 투여 : 생쥐를 평균체중과 분산이 균질하도록 군(n=10)을 나누고, 위약 및 WS-5을 용매(물)에 녹여 경구 투여하였다. WS-5(250mg/kg)를 투여한 후 행동실험을 수행하였다. 양성대조군은 홍삼추출물(100㎎/㎏)을 투여하였고, 음성대조군은 증류수를 투여하였다.
베타 아밀로이드(β-Amyloid, Aβ) 42의 icv 투여에 의한 Aβ infarction 모델의 제조 : 생쥐를 마취한 후, 고정대에 고정하여 bregma 부분의 표피를 절개하였다. 특수 제작한 Hamilton 주사기로 Aβ42(10nM in PB)를 5㎕ 취하여 2.4mm 깊이에 auto injector(1㎕/min)로 주사하여 행동실험의 모델로 사용하였다.
단기작업기억 검사(passive avoidance test) : 제미니 회피 시스템(회피학습상자)을 이용하여 수동회피 기억시험을 수행하였다. 첫째 날의 트레이닝 실험에는 생쥐를 밝은 상자에 넣고 30초 동안 순화(acclimation)시킨 후, 자동으로 문이 열리게 하여 어두운 상자로 이동하도록 하고, 어두운 상자로 이동하면 0.8mA의 전기 자극을 3초간 가했다. 24시간 후의 테스트 실험에는 생쥐를 밝은 상자에 30초 동안 순화시킨 후 문을 열어주어 어두운 상자로 이동하게 하였다. 이때 전기 자극을 주지 않았으며, 어두운 상자로 이동할 때까지 걸리는 시간을 측정하였다.
이의 결과, 도 2와 같이 WS-5는 기억력 개선에 우수한 효과를 보였다.
실험예 3. 공간인지능력 검사(수중미로 검사, morris water maze)
원형수조를 준비하고 수온은 약 25℃에 맞춘 다음 우유분말이나 식물성 염료를 물에 넣어 물이 혼탁해지도록 하고, 수면 밑 약 2cm 지점에 작은 탈출용 지지대(약 직경 11cm)를 위치시켰다. 생쥐는 시각정보를 이용해서 실험실 내의 단서를 찾아 지지대가 위치한 곳을 찾아낸다. Video tracking system을 이용하여 수영경로를 기록하고 경로의 길이, 수영속도, 각 사분원에서 보낸 시간 및 여러 변수를 측정하였다. 실험동물이 지지대 위치를 빨리 찾아 갈수록 수영시간(통상 수영시간이 2분이 되도록 훈련)은 단축될 것이다. 5일간의 훈련기간을 거친 후, 지지대를 없애면 사분원 중에서 지지대가 위치해 있던 구역에서의 수영시간이 늘어날 것이다. 6일째 되는 날 지지대가 위치해 있던 곳에 도착하는 시간, 지지대가 위치해 있던 구역의 수영시간, 지지대가 위치해 있던 곳을 통과하는 횟수를 측정하였다.
이의 결과, 도 3과 같이 WS-5는 인지능력 개선에 우수한 효과를 보였다.
실험예 4. 뇌 내 Aβ 생성저해활성 평가
상기 실험예 2 및 3의 동물실험을 수행한 후 생쥐의 뇌를 적출하여 뇌에 응집된 Aβ양을 정량하기 위해 ELISA의 방법(IBL ELISA 키트 사용)을 사용하였다.
뇌조직 1g당 PBS 1㎖+protease inhibitor 10㎕를 넣고 균질화한 뒤, formic acid를 포함한 완충액을 넣고 4℃ o/n으로 뇌 속에 있는 Aβ를 추출하였다. 균질액을 초고속원심분리기에서 100,000×g로 1시간 원심분리하고 상층액을 ELISA 검사에 사용하였다. 검사 후, Aβ+군을 대조군으로 하여 pg/㎖로 뇌에 응집된 Aβ양을 정량하였다.
이의 결과, 도 4와 같이 WS-5는 뇌 내 Aβ 생성저해활성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 5. 뇌 내 염증 사이토카인 분비저해활성 평가
상기 실험예 4의 실험과 동시에 적출한 뇌조직을 대상으로 뇌에 분비된 염증 사이토카인인 IL-6의 양을 정량하기 위해 ELISA의 방법(R&D system Cytokine ELISA 키트 사용)을 사용하였다.
뇌조직 1g당 cold lysis 완충액 1㎖를 넣고 균질화한 뒤, 균질액을 초고속원심분리기에서 100,000×g로 1시간 원심분리하고 상층액을 ELISA 검사에 사용하였다. 검사 후, Aβ+군을 대조군으로 하여 ng/㎖로 뇌에 분비된 염증 사이토카인인 IL-6의 양을 정량하였다.
이의 결과, 도 5와 같이 WS-5는 뇌 내 염증 사이토카인인 IL-6의 분비저해활성이 우수한 것으로 나타났다.
실험예 6. 산화질소(NO) 분비저해활성 평가
생쥐 유래 뇌신경 대식세포인 microglia BV-2 세포주에 LPS(1㎍/㎖)와 WS-5를 농도별로 처리하고 24시간 경과 후 배양액을 모아, 체내 염증유발 분자인 산화질소(nitric oxide, NO)의 생성량을 측정하였다. 이때 양성대조군으로 ASP(아스피린) 또는 L-NAME를 사용하였다. 측정 방법은 96 well plate에 배양액을 100㎕씩 넣은 뒤, Griess 시약 1, 2를 각각 50㎕씩 넣고 실온에서 10분 차광하여 반응시킨 다음 540nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
이의 결과, 도 6과 같이 WS-5는 농도 의존적으로 우수한 산화질소 분비저해활성을 나타냈다. 이러한 항염증 활성은 치매환자에 있어서 Aβ 등의 독성분자에 의한 염증반응을 완화시킬 것을 기대할 수 있다.
실험예 7. 염증 사이토카인 분비저해활성 평가
상기 실험예 6의 배양액으로부터 염증 사이토카인인 IL-6 및 TNF-α의 생성량을 측정하였다. 이때 양성대조군으로 ASP(아스피린)을 사용하였다.
in vitro의 항원-항체 반응을 이용한 미량 분석기술로 항체에 효소(peroxidase 등)를 결합시켜 놓고 그 반응을 이용하여 정량하는 방법(R&D system Cytokine ELISA 키트 사용)을 사용하였다. 먼저 분석에 필요한 시약들을 실험조건에 맞게 희석하여 준비한 뒤, well을 세척완충액(X20)(wash buffer 10㎖ + DW 190㎖) 400㎕로 2회 15초씩 세척하고, 배양액을 희석(키트의 샘플희석완충액으로 2배 희석, 희석완충액 50㎕ + 배양액 50㎕)하여 well에 넣고 실온에서 2시간 반응시켰다. 그 다음 세척완충액으로 6회 세척하고 100㎕씩 Biotin-conjugate을 넣고 실온에서 2시간 반응시켰다. Substrate solution을 100㎕ 넣고 30분간 차광하여 반응시킨 다음 청색이 되면 그 상태에서 정지액(stop solution)을 100㎕ 넣고 450nm 파장에서 흡광도를 측정하였다.
이의 결과, 도 7과 같이 WS-5는 농도 의존적으로 우수한 염증 사이토카인(IL-6 및 TNF-α) 분비저해활성을 나타냈다. 이러한 항염증 활성은 치매환자에 있어서 Aβ 등의 독성분자에 의한 염증반응을 완화시킬 것을 기대할 수 있다.
실험예 8. sAPPα의 분비증가활성 평가
WS-5가 APP 대사물인 sAPPα의 분비에 미치는 영향을 조사하였다. APPswe 세포주(Neuro2a/NB)에 WS-5를 처리한 후, 배지를 회수하여 western blotting으로 sAPPα의 단백질 양상을 분석하였다.
이의 결과, 도 8과 같이 WS-5는 농도 의존적으로 sAPPα의 분비를 증가시키는 것으로 나타났다. 이러한 sAPPα의 증가는 BACE(β-secretase)의 활성감소를 예상할 수 있다. 최근 BACE는 치매치료약물개발의 새로운 타겟이 되고 있을 정도로 치매와 연관성이 깊다.
실험예 9. 뇌조직 내 Aβ 플라그의 생성저해활성 평가
상기 실험예 2 및 3의 동물실험을 수행한 후 생쥐의 뇌조직을 취하고 Aβ에 대한 항체를 이용하여 면역조직염색을 수행하였다.
이의 결과, 도 9와 같이 WS-5는 우수한 뇌조직 내 Aβ 플라그의 생성저해활성을 나타냈다.
실험예 10. Aβ 응집저해활성 평가
Aβ의 응집에 미치는 영향을 분석하고자 다음과 같이 Aβ 응집반응을 유도한 후 Transmission electron microscopy(TEM) 분석을 수행하였다.
PBS로 희석한 Aβ42(20μM) 5㎕에 WS-5(5.4㎍)와 양성대조군인 커큐민(5.4μM)을 각각 5㎕씩 넣고 37℃에서 0, 5, 24시간 반응시켰다. 반응이 종료된 시료 10㎕를 400mesh Copper grids(Formvar/Carbon, Electron Microscopy Science)에 올려놓고 건조시킨 후, Milli-Q water 5㎕로 두 번 세척하였다. Milli-Q water를 제거한 grid를 1% uranyl acetate 10㎕로 1분 동안 염색한 후, 상온에서 15분 건조하여 FEI G2 Spirit Twin microscope(Hitachi H-7650, Japan)로 이미지를 얻었다. 이 때 각 시료 마다 3개 이상의 Aβ 응집체를 확보하였고, 이중 무작위로 3곳의 이미지를 선택하여 Image J2 (NIH)로 Aβ 응집정도를 정량하였다.
이의 결과, 도 10 내지 12와 같이 WS-5는 우수한 Aβ 응집저해활성을 나타냈다.
Claims (6)
- 강황 2중량부를 기준으로 모과 1 내지 2중량부 및 건강 0.5 내지 1.5중량부의 혼합물로부터 40 내지 60%(v/v)의 에탄올을 용매로 사용하여 추출한 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물.
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- 강황 2중량부를 기준으로 모과 1 내지 2중량부 및 건강 0.5 내지 1.5중량부의 혼합물로부터 40 내지 60%(v/v)의 에탄올을 용매로 사용하여 추출한 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 식품 조성물.
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