KR20170111379A - 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물 - Google Patents
기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 기억력의 개선, 인지능력의 개선, 치매의 예방, 지연, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 모과 추출물은 베타-세크레타아제(β-secretase)의 발현을 억제하여 Aβ(β-amyloid)의 분비를 효과적으로 저해할 수 있고, 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase)의 분비를 저해하는 효과가 우수하다. 따라서 이를 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
본 발명의 모과 추출물은 베타-세크레타아제(β-secretase)의 발현을 억제하여 Aβ(β-amyloid)의 분비를 효과적으로 저해할 수 있고, 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase)의 분비를 저해하는 효과가 우수하다. 따라서 이를 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 기억력의 개선, 인지능력의 개선, 치매의 예방, 지연, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
이미 고령화 사회로 진입한 한국은 2015년 현재 노인인구 비율이 13%를 차지하며 치매환자의 수도 급속히 증가하고 있다. 2060년에는 약 40%로 증가할 것으로 예상된다. 이에 따라 치매환자의 수도 크게 증가할 것으로 예상된다. 이러한 현실은 개인의 삶의 질을 저하시킬뿐 아니라 과다한 의료비 지출로 인한 국가 경쟁력 감소에 따라 커다란 사회 국가적 문제로 대두되고 있다.
치매(dementia)는 뇌의 위축과 신경세포의 감소 및 노인 반(senile plaque)의 출현으로 인한 뇌신경의 비가역적인 파괴가 원인이 되어 기억력과 언어장애, 행동장애 등의 다양한 후천적 인지기능 장애 증상을 수반하는 증후군을 일컫는다. 치매는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 및 파킨슨 질환에 의한 퇴행성 질환, 갑상선 기능 감소증에 의한 대사성 질환, 뇌종양 또는 감염성 질환 등에 기인하는 기타 치매로 분류된다. 현재 치매 개선 약물로서는 아세틸콜린에스테라제(acetylcholinesterase)의 저해제인 도네피질(donepezil), 갈란타민(galantamine) 및 리바스티크민(rivastigmine) 등이 임상에서 사용되고 있으나 치료효율이 낮고 부작용이 심하여 효과적인 치료제가 없는 실정이다.
알츠하이머 질환자의 뇌 조직에서는 신경세포 주위에서 생성되는 노인 반과 세포 내부에서 생성되는 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)과 같은 병리학적 특징을 관찰할 수 있다. 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)은 tau 단백질의 과인산화에 의하여 형성되며, 노인 반은 세포 밖으로 분비된 Aβ(β-amyloid)가 신경세포 주변에서 응집되어 형성된다. 알츠하이머 질환은 가족형(familial type)과 산발형(sporadic type)으로 분류되며, 전체 질환의 90% 이상이 주로 65세 이상의 노인에게 나타나는 산발형이다. 가족형의 경우, APP(amyloid precursor protein) 및 프레세닐린(presenilin)등을 코딩하는 유전자의 돌연변이가 발명원인으로 알려져 있으며, 산발형의 경우, 그 원인이 노화 및 ApoE4 대립형질인 것으로 보고되었다. Aβ의 축적에 의한 노인 반은 가족형과 산발형 모두에서 공통적으로 나타나는 병리현상이다. Aβ는 베타 아밀로이드 전구 단백질인 APP(Amyloid precursor protein)가 2종류의 프로테아제(protease)에 의해 분해되어 생기는데, 아미노 말단을 절단하는 것이 베타-세크레타아제(β-secretase), 카르복시 말단을 절단하는 것이 감마-세크레타아제(γ-secretase)이다.
알츠하이머 질환 치료제 개발을 위한 표적 중 하나인 베타-세크레타아제(γ-secretase)는 PS(presenilin), nicastrin, anteria pharynx defective gene의 단백질 산물인 APH-1, 프레세닐린 인핸서 유전자(presenilin enhancer gene)의 단백질 산물인 PEN-2 등으로 이루어진 복합 구조로 존재한다. 그러나 이 효소는 Notch1, APLP1, ErbB4, Jagged, CD44 등 많은 물질이 기질로 반응하므로 APP 특이적인 저해제를 개발해야 하는 문제점을 안고 있다.
한편, 모과(Chaenomeles sinensis Koehne)는 중국이 원산지로 우리나라, 일본 등지에도 분포한다. 높이는 10m 정도이며, 잎은 어긋나고, 끝이 뾰족한 긴 타원형이다. 봄에 희거나 연붉은 꽃이 가지 끝에 모여 피며, 가을에 향기롭고 둥근 모양의 누런 열매인 모과가 열린다. 열매는 급성 위장병, 각기병, 근육통, 관절염, 신경통에 효험있는 약재로 처방되고 있으며, 폐렴, 기관지염 등에도 효과가 있는 것으로 알려져 있다.
이에 본 발명자는 모과 추출물이 APP의 대사에 관여하는 베타-세크레타아제의 활성을 저해하여 Aβ를 감소시키고, 결과적으로 이 Aβ의 축적으로 인한 신경세포의 기능저하, 손상 또는 사멸을 방지함으로써 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연 또는 치료할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 모과(Chaenomeles sinensis Koehne) 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 본 발명은 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물을 제공함에 있다.
따라서 본 발명은 모과(Chaenomeles sinensis Koehne)의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 모과의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 모과 추출물은 Aβ 분비 저해, 치매관련 단백질의 저해 및 아세틸콜린에스테라제의 분비 저해활성이 있어, 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료의 용도로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 모과 추출물은 에탄올이 함유된 용매를 사용하는 당업계의 통상적인 추출방법으로 제조될 수 있다. 이때 용매로는 에탄올이 50 내지 80%(v/v)로 함유된 용액을 사용하는 것이 본 발명의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료를 위해 바람직하다. 본 발명에 따르면 용매에 따라 아세틸콜린에스테라제 분비 저해활성, 베타-세크라타아제(BACE) 저해활성 등에서 차이가 나타난다. 이는 상기와 같은 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료 효과를 위해 중요한 요소이며, 상기와 같은 에탄올 함유 용액을 용매로 사용하면 이러한 활성이 우수한 추출물을 수득할 수 있다. 보다 바람직하게는 에탄올의 함량이 65 내지 75%(v/v)인 용매를 사용하는 것이 좋다. 이에 따르면 본 발명에서 기대하는 효과를 위한 성분들을 가장 효과적으로 추출할 수 있을 것이라 판단된다.
용매를 사용한 추출방법으로 모과를 용기에 담고 여기에 용매를 첨가한 상태로 추출하는 방법을 사용할 수 있다. 이때 용매의 첨가량은 모과의 건조물 중량을 기준으로 5 내지 20배로 하는 것이 바람직하다. 용매를 너무 많이 첨가하면 용매를 낭비하는 것이 되며, 너무 적게 첨가하면 유용한 추출물이 충분이 추출되지 않을 수 있다. 추출시간은 3 내지 7시간으로 하는 것이 바람직하고, 추출온도는 70 내지 90℃인 것이 바람직하다. 추출시간이 너무 길면 유용하지 못한 부가적 성분까지 추출될 수 있으며, 너무 짧으면 유용한 성분이 충분히 추출되지 않을 수 있고, 추출온도가 너무 높으면 유용성분이 변질되거나 파괴될 수 있으며, 너무 낮으면 유용성분과 용매의 활성도가 낮아져 추출효율이 낮아질 수 있다. 또한 진탕추출하여 추출효율을 높이는 것이 바람직하다. 추출 이후에는 추출물에 포함된 추출용매의 제거과정을 거쳐 유용성분을 농축하는 것이 바람직하며, 적은 양의 물 등에 녹이고 동결건조함으로써 약제, 식품, 식품첨가제의 제조 및 보관을 용이하게 하는 것이 바람직하다.
본 발명의 모과 추출물 제조에 사용되는 원료인 모과는 재배한 것 또는 시판되는 것에 제한없이 사용될 수 있으며, 물로 세척하여 이물질 등을 제거한 후 건조하여 사용하는 것이 바람직하다. 건조는 그늘에서 바람이 잘 통하는 곳에서 이루어지는 것이 바람직하다. 직사광선 하에서 건조하는 경우 유용한 성분이 빛에 의해 물리화학적으로 변하거나 휘발될 수 있기 때문이다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 모과 추출물 자체일 수 있으며, 주성분인 상기 모과 추출물의 유효량에 1종 또는 2종 이상의 약학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 약학적 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결 건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에는 상기 주요성분 즉 모과 추출물 이외에도 보조성분으로서 비타민 B, C, E나 베타카로틴, Ca, Mg, Zn 등의 미네랄 함유 화합물이나 레시틴 등의 인지질 또는 말톨, 아미노산 등의 화합물을 사용할 수 있으며, 이중에서도 비타민 C, E나 베타카로틴, 말톨 등 중에서 2 ~ 3 성분을 혼합하여 사용하면 생체 활성효과를 상승 또는 보강할 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
또한, 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여 매실, 레몬향, 파인애플향 또는 허브향과 같은 천연향료나 천연과즙, 클로로필린(Chlorophyllin), 플라보노이드(Flvonoid) 등의 천연색소 및 감미성분인 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕 등과 구연산, 구연산나트륨 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하고, 가장 바람직하게는 경구투여용으로 사용한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 조절될 수 있어 그 범위가 다양하며, 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 자명하게 다양한 범위 내에서 사용할 수 있으나, 통상적으로 일일 투여량은 모과 추출물의 양을 기준으로 0.1 ~ 10㎎/㎏이고, 바람직하게는 3 ~ 9㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 5 ~ 6㎎/㎏이며, 하루 1 ~ 6 회 투여될 수 있다. 투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있으며, 바람직하게는 치매 예방, 치료효과를 나타내는 것으로 알려진 울금, 생강, 구기자, 오메가 3 지방산을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 식품 조성물은, 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다. 본 발명의 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 위생)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 상기 모과 추출물은 원료에 대하여 0.1 내지 15중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01 내지 0.04중량부, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.03중량부의 범위에서 선택하는 것이 바람직하다. 상기 이 외에 본 발명의 기능성 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 기능성 식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 100 중량부당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명은 모과의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료방법을 제공한다.
본 발명의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료방법은 본 발명의 모과 추출물의 치료적 유효량으로 개체에 투여하는 것을 포함한다. 특정 개체에 대한 구체적인 치료적 유효량은 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 경우에 따라 다른 제제가 사용되는지의 여부를 비롯한 구체적 조성물, 개체의 연령, 체중, 일반건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 구체적 조성물과 함께 사용되거나 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자와 의약 분야에 잘 알려진 유사 인자에 따라 다르게 적용하는 것이 바람직하다. 따라서 본 발명의 목적에 적합한 조성물의 유효량은 전술한 사항을 고려하여 결정하는 것이 바람직하다.
본 발명에서 개체는 임의의 포유동물에 적용가능하며, 상기 포유동물은 인간 및 영장류뿐만 아니라, 소, 돼지, 양, 말, 개 및 고양이 등의 가축을 포함한다.
본 발명의 모과 추출물은 베타-세크레타아제(β-secretase)의 발현을 억제하여 Aβ(β-amyloid)의 분비를 효과적으로 저해할 수 있고, 아세틸콜린에스테라제(Acetylcholinesterase)의 분비를 저해하는 효과가 우수하다. 따라서 이를 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료제로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 모과 추출물의 세포독성을 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 모과 추출물의 Aβ 분비 저해활성을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, 치매 관련 단백질(APP, sAPPα, BACE, CTF-α)의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, APP 단백질의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, sAPPα 단백질의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 모과 추출물의 아세트콜린에스테라제 분비 저해활성을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 모과 추출물의 BACE 저해 활성을 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 모과 추출물의 Aβ 분비 저해활성을 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, 치매 관련 단백질(APP, sAPPα, BACE, CTF-α)의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, APP 단백질의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 5는 본 발명의 모과 추출물을 세포에 처리한 경우, sAPPα 단백질의 발현양상을 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 모과 추출물의 아세트콜린에스테라제 분비 저해활성을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 모과 추출물의 BACE 저해 활성을 나타낸 도이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
[실시예 1] 모과 에탄올 추출물의 제조
모과는 충남 공주 소재에서 자생하는 장미목 장미과 모과나무의 과실로서 10월에 수확한 것을 사용하였다. 먼저, 모과를 깨끗하게 수세하고 음건시켜 나온 것을 분쇄기로 분쇄하여 분말화 시켰다. 준비된 모과의 건조분말 100g을 1.5ℓ 부피의 광구병(jar)에 넣고 1000㎖의 70% 에탄올(HPLC 등급)을 가하여 80℃에서 6시간 진탕 추출하고, 추출액을 식힌 다음 3M 여과지(0.25㎜)를 사용한 감압 여과를 2회 반복 실시하여 추출잔사를 제거하였다. 여과된 여과액을 회전감압농축기를 사용하여 추출용매를 완전히 제거한 후 물이 조금 남은 상태에서 -80℃의 초저온 냉동고에 이틀 정도 냉동시킨 후 동결건조하여 약 10g의 추출물을 얻었다.
[비교예 1] 모과 수추출물의 제조
70% 에탄올 대신에 물을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 모과 수추출물을 얻었다.
[실시예 2] 모과 추출물의 Aβ 분비 저해활성 확인
APPswe(human APP with the Swedish mutation) 세포를 사용하였다. 실험에 사용한 APPswe 세포주는 치매환자의 병리와 유사하게 Aβ42의 분비량이 정상세포에 비해 2배 이상 증가되어 있어 분비저해 활성을 검색하기에 용이하다. APPswe 세포주로부터 분비되는 Aβ의 양을 측정하기 위해 sandwich ELISA를 실시하였다. 1×106 세포를 60㎜ 접시에서 배양하여 serum-free DMEM으로 교환하고, 16시간이 경과한 후 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 실시예 1의 모과 추출물을 5, 50㎍/㎖의 농도로 처리하였고, 양성대조군으로 β-secretase inhibitor III(β-SI)(Calbiochem, Darmstadt, Germany) 10μM을 사용하였다. 상기 DMSO에 용해된 실시예 1의 모과 추출물은, DMSO에 50㎎/㎖ 농도로 용해시킨 것을 희석하여 사용하였다. 이후 24시간 배양하고 배양액을 PMSF(phenylmethanesulfonylfluoride)의 존재 하에서 회수하여 시료로 사용하였다. Aβ42 분석에는 Affinity Purified Anti-Human Aβ(38-42) Rabbit IgG가, Aβ40 분석에는 Affinity Purified Human Aβ(35-40)(1A10) Mouse IgG MoAb가 각각 코팅된 접시에 100㎕의 시료를 넣고 4℃에서 16시간 동안 반응시키고, 7회 세척한 후 HRP(enzyme horseradish peroxidase) conjugation된 Aβ(11-28) 특이적 Affinity Purified Anti-Human Aβ(11-28) Mouse IgG MoAb를 4℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 다시 9회 세척한 후 TMB(tetramethyl benzidine) 기질액을 넣고, 실온에서 30분간 반응시킨 후, 정지액인 1N H2SO4를 100㎕ 첨가하여 450㎚에서 Model 680 Microplate Reader(Bio-Rad, CA)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
한편, APPswe 세포주에 대한 세포독성 실험을 EZ-CYTOX 키트(Daeil, Korea)를 사용하여 실시하였다. 5×10３ 세포를 96 well plate에 배양하여 DMSO에 용해시킨 모과 추출물을 1, 5, 10, 50㎍/㎖의 농도로 24시간 처리하였다. 이후 tetrazolium 용액 10㎕를 첨가하여 1시간 배양한 후, 450㎚에서 Model 680 Microplate Reader(Bio-Rad, CA)를 이용하여 흡광도를 측정한 결과를 도 1에 나타내었고, 상기 Aβ 분비 저해활성 확인결과를 도 2에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 1의 모과 에탄올 추출물은 세포독성이 없음을 확인하였다.
또한, 도 2에 나타난 바와 같이 모과 에탄올 추출물을 5, 50㎍/㎖를 처리한 경우 Aβ40의 분비량이 각각 음성대조군의 각각 56.97±7.4% 및 15.49±2.7%이었으며, Aβ42의 분비량은 더욱 감소하여 각각 72.61±3.3% 및 45.27±7.0%임을 확인하여, 모과 에탄올 추출물은 Aβ의 양을 농도 의존적이며 유의성 있게 감소시킴을 확인하였다. 한편, 양성 대조군인 β-secretase inhibitor III(β-SI) 10μM을 처리한 경우, 두 종의 Aβ에 대하여 약 60%의 저해활성을 나타냄을 확인하였다.
[실시예 3] 모과 추출물의 치매 관련 단백질 저해 활성 확인
모과 추출물의 치매 관련 단백질의 저해 활성을 확인하기 위하여, 웨스턴 블롯(Western blotting) 방법을 사용하여 단백질 분석을 수행하였다. 1×106 APPswe 세포를 60㎜ 접시에서 배양하여, 24시간 후에 DMSO 또는 실시예 1의 모과 에탄올 추출물을 DMSO에 용해시켜 1, 5, 50㎍/㎖을 처리하였다. 상기 DMSO에 용해된 실시예 1의 모과 에탄올 추출물은, DMSO에 50㎎/㎖ 농도로 용해시킨 것을 희석하여 사용하였다. 24시간 후, 배양액 및 세포 분획을 PMSF(phenylmethanesulfonylfluoride) 존재 하에 회수하고 PBS(Phosphate buffered saline)로 세척한 세포에 프로테아제 억제제(protease inhibitor; Sigma, St. Louis, MO)를 첨가한 세포 용해 완충액(cell lysis buffer; 150mM NaCl, 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.5% NP-40, 0.5% sodium deoxycholate, 5mM EDTA)을 넣고 분쇄하여 시료로 사용하였다. 단백질 50㎍을 7%, 14% Tris-glycine SDS-PAGE로 분리한 후, anti-human sAPPα monoclonal antibody 2B3(IBL, MN, USA), rabbit anti-amyloid precursor protein polyclonal antibody CT(Stressgen, Victoria, Canada), rabbit anti-amyloid precursor protein polyclonal antibody CT20(Calbiochem, Darmstadt, Germany), rabbit anti-BACE1 polyclonal antibody LK-16(Sigma, St. Louis, MO), rabbit anti-actin polyclonal antibody(Sigma, St. Louis, MO)의 항체를 이용하여 면역블롯팅(immunoblotting)에 의해 각각 APP, CTF-α(COOH terminal fragment), sAPPα(soluble APP), BACE(베타-세크라타아제) 단백질 양상을 확인하였다. 단백질 밴드를 Image J 분석 프로그램(NIH 제공)에 의해 정량하였다. 세포 분획물과 세포 배양액에서의 APP, sAPPα, BACE, CTF-α 단백질 발현양상을 분석한 결과를 도 3, APP 단백질의 발현양상을 도 4에, sAPPα 단백질 발현 양상을 도 5에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 나타난 바와 같이, 모과 에탄올 추출물은 세포내 APP의 양을 유의성 있게 증가시키는 경향을 보임을 확인하였다.
도 5에 나타난 바와 같이, 모과 에탄올 추출물 처리 세포주의 배양액으로부터 sAPPα 단백질 양상을 분석한 결과, 모과 에탄올 추출물 5, 50㎍/㎖을 처리한 경우, DMSO 처리군(C)에 비해 각각 1.15, 2.36 배로 농도 의존적으로 현저히 증가함을 확인하였다.
또한, 모과 에탄올 추출물 50㎍/㎖ 처리 시, APP와 CTF-α는 세포내 분획에 다량으로 축적되나, BACE의 단백질 발현은 현저히 감소함을 확인하였다. 상기의 결과는 모과 에탄올 추출물이 직접 BACE를 억제할 가능성을 시사한다. sAPPα의 분비량이 증가한 것은 알파-세크라타아제의 활성이 증가했음을 의미하는 것으로 동시에 경쟁적으로 기질과 반응하는 베타-세크라타아제의 활성은 감소되었음을 시사한다. 이상의 결과로부터 모과 에탄올 추출물은 BACE(베타-세크라타아제)를 저해한다고 결론지을 수 있다.
[실시예 4] 모과 에탄올 추출물의 아세트콜린에스테라제(Acetylcholinesterase) 분비 저해활성
본 발명의 모과 추출물이 신경반응과 기능에 가장 중요한 효소인 AChE(Acetylcholinesterase)의 분비를 억제하는 것을 확인하기 위하여, 하기의 실험을 실시하였다. 또한 본 발명의 모과 추출물과 수추출물을 비교하기 위하여 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 추출물을 각각 실험에 사용하였다.
우선, 아세트콜린에스테라제(Acetylcholinesterase)에 대한 저해 활성은 Acetylcholinesterase Activity Colorimetric assay 키트(BioVision, Milpitas, CA)를 사용하여 측정하였다. 96 well plate에 DMSO, 비교예 1의 추출물 1, 10, 50㎍/㎖ 또는 실시예 1의 추출물 10, 50㎍/㎖, 아세틸콜린에스테라제(acetalcholinesterase)를 각각 30, 10㎕씩 넣은 후, reaction mixture를 50㎕씩 넣고 차광하여 실온에서 반응시켰다. 570㎚에서 Model 680 Microplate Reader(Bio-Rad, Hercules, CA)를 이용하여 흡광도를 측정하였다. 이의 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 비교예 1의 추출물에서는 50㎍/㎖의 농도에서도 저해활성이 나타나지 않은 반면, 실시예 1의 추출물은 50㎍/㎖의 농도에서 62%의 저해활성을 나타내었다. 양성 대조군으로 사용한 타크린(Tacrin) 1μM과 갈란타민(Galantamine) 10μM에서도 각각 65, 75%로 비슷한 결과가 나타남을 확인하였다. 따라서 본원 발명의 모과 추출물은 농도 의존적으로 아세틸콜린에스테라제(acetalcholinesterase)의 분비를 저해함을 확인하였다.
[실시예 5] 모과 에탄올 추출물의 BACE(베타-세크라타아제) 저해활성
실시예 3을 바탕으로 모과 추출물이 BACE(베타-세크라타아제)활성을 저해하는지 확인하기 위하여 BACE-1 FRET(fluorescence resonance energy transfer)분석 키트(PanVera Co, Madison, WI)를 사용하여 측정하였다. 또한 본 발명의 모과 추출물과 수추출물을 비교하기 위하여 상기 실시예 1 및 비교예 1에서 제조한 추출물을 각각 실험에 사용하였다.
96 well plate에 음성대조군인 DMSO 처리군(C), 비교예 1의 추출물 1, 10, 50㎍/㎖ 또는 실시예 1의 추출물 10, 50㎍/㎖, BACE-1 기질(Rh-EVNLDAEFK quencher, in 50nmol/ℓ ammonium bicarbonate), BACE-1 효소[in 50mM Tris (pH7.5), 10% glycerol](1.0 U/㎖)를 각각 10㎕씩 넣은 후 차광하여 실온에서 반응시켰다. 반응 1시간 후 정지액(2.5mol/ℓ sodium acetate) 10㎕를 넣고 multiwell spectrofluorometer(infinite F200, TECAN, Switzerland)를 이용하여 emmision 585㎚, excitation 545㎚에서 형광을 측정하였다. 양성대조군은 β-secretase inhibitor III(β-SI) 10μM을 사용하였다. 형광 측정 결과를 도 7에 나타내었다.
도 7에 나타난 바와 같이, 음성대조군인 DMSO 처리군(C)에 비해 비교예 1의 추출물은 50㎍/㎖의 농도에서 65%의 저해 활성을 나타냈으며, 실시예 1의 추출물은 50㎍/㎖의 농도에서 91%의 저해활성을 나타냈다. 양성대조군으로 사용한 β-secretase inhibitor III(β-SI) 10μM은 49%의 저해활성을 나타내었는데, 이는 본 발명의 모과 추출물이 매우 우수한 베타-세크라타아제 저해활성을 나타낸다는 것을 의미한다.
Claims (6)
- 모과(Chaenomeles sinensis Koehne)의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 추출물은 65 내지 75%(v/v) 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약학적 조성물. - 모과(Chaenomeles sinensis Koehne)의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물.
- 제 3항에 있어서,
상기 추출물은 65 내지 75%(v/v) 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 식품 조성물. - 모과(Chaenomeles sinensis Koehne)의 50 내지 80%(v/v) 에탄올 추출물을 개체에 투여하는 단계;를 포함하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료방법.
- 제 5항에 있어서,
상기 추출물은 65 내지 75%(v/v) 에탄올 추출물인 것을 특징으로 하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료방법.
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| KR102228339B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-03-16 | 우석대학교 산학협력단 | 아로니아 열매 및 모과 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매의 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 |
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2016
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| KR102228339B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-03-16 | 우석대학교 산학협력단 | 아로니아 열매 및 모과 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매의 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물 |
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