KR101804212B1 - 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 곰피 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품 - Google Patents

기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 곰피 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하여 곰피 추출물의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 발휘하도록 이루어지는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물, 기능성 건강보조식품 및 기능성 식품첨가제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하고 있어, 부작용 없이 치매를 예방, 지연 또는 치료할 수 있고, 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있다. 또한 본 발명의 건강보조식품을 섭취하거나 본 발명의 식품첨가제를 첨가한 음식을 섭취하는 것만으로도 치매 예방, 지연 또는 개선할 수 있으며, 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있다.

Description

기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 곰피 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품{Ecklonia stolonifera for the improvement of memory and cognition ability, prevention delay or treatment of Alzheimer's disease, pharmaceutical composition containing the extracts and supplementary Food containing the extracts}
본 발명은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하여 곰피 추출물의 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 발휘하도록 이루어지는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물, 기능성 건강보조식품 및 기능성 식품첨가제에 관한 것이다.
이미 고령화 사회로 진입한 한국은 2010년 현재 노인인구 비율이 11%를 차지하며 치매환자의 수도 급속히 증가하고 있다. 이러한 현실은 개인의 삶의 질을 저하시킬 뿐만 아니라 과다한 의료비 지출로 인한 국가 경쟁력 감소에 따라 커다란 사회ㅇ국가적 문제로까지 대두되고 있다.
치매(dementia)는 뇌의 위축과 신경세포의 감소 및 노인반(senile plaque)의 출현으로 인한 뇌신경의 비가역적인 파괴가 원인이 되어 기억력과 언어장애, 행동장애 등의 다양한 후천적 인지기능 장애 증상을 수반하는 증후군을 일컫는다. 치매는 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 혈관성 치매 및 파킨슨 질환에 의한 퇴행성 질환, 갑상선 기능 감소증에 의한 대사성 질환, 뇌종양 또는 감염성 질환 등에 기인하는 기타 치매로 분류된다. 알츠하이머 질환자의 뇌 조직에서는 신경세포 주위에서 생성되는 노인반과 세포내부에서 생성되는 신경섬유매듭(neurofibrillary tangle)과 같은 병리학적 특징을 관찰할 수 있다. 신경섬유매듭은 tau 단백질의 과인산화에 의하여 형성되며, 노인반은 세포 밖으로 분비된 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)가 신경세포 주변에서 응집되어 형성된다.
알츠하이머 질환은 가족형(familial type)과 산발형(sporadic type)으로 분류되며, 전체 질환의 90% 이상이 주로 65세 이상의 노인에게 나타나는 산발형이다. 발병원인으로는 가족형의 경우, 아밀로이드 전구 단백질(amyloid precursor protein, APP), 프레세닐린(presenilin) 1, 프레세닐린 2 등의 유전자에 돌연변이가 알려져 있으며, 산발형의 경우는 노화 및 ApoE4 대립형질인 것으로 보고되었다. Aβ의 축적에 의한 노인 반은 가족형과 산발형 모두에서 공통적으로 나타나는 병리현상이다. Aβ는 APP가 2종류의 단백질분해효소(protease)에 의해 분해되어 생기는데, 아미노 말단을 절단하는 것이 베타-세크레타아제(β-secretase), 카르복시 말단을 절단하는 것이 감마-세크레타아제(γ-secretase)이다.
알츠하이머 질환 치료제 개발을 위한 표적 중 하나인 감마-세크레타아제는 프레세닐린(PS), 니카스트린(nicastrin), anteria pharynx defective gene의 단백질 산물인 APH-1, 프레세닐린 증폭 유전자(presenilin enhancer gene)의 단백질 산물인 PEN-2 등으로 이루어진 복합(complex)구조로 존재한다. 그러나 이 효소는 Notch1, APLP1, ErbB4, Jagged, CD44 등 다른 많은 물질들과도 반응하기 때문에, 이 효소를 표적으로 하여 치료제를 개발하는 경우에는 부작용 등의 문제를 피하기가 매우 어려우며, 이를 위해서는 APP에만 특이적으로 작용하는 저해제를 개발해야하는데 현실적으로 매우 어렵다는 문제점을 안고 있다.
현재 치매 개선약물로서는 아세틸콜린 에스테라제(acetylcholine esterase)의 저해제인 도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine) 및 리바스티그민(rivastigmine) 등이 임상에서 사용되고 있으나, 치료효율이 낮고 부작용이 심하여 효과적인 치료제가 없는 실정이다. 따라서 이러한 치매를 효과적으로 치료하거나 예방 또는 지연시킬 수 있는 방법 또는 관련 약제의 개발이 필요하다.
이에 본 발명자는 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연 또는 치료할 수 있는 약제를 개발하고자 예의 연구 노력하였다. 자연계에 존재하는 식물체는 그 종류가 매우 다양할 뿐만 아니라 유용한 생리활성 성분을 함유하고 있는 경우가 많고, 이러한 식물체 유래 성분들은 인공적으로 합성 혹은 변형과정을 거쳐 생성되는 화합물에 비해 대체로 안정성이 우수하며, 자연계에 존재하는 물질이므로 자연분해가 가능하기 때문에 분해되거나 배출되지 않아 체내에 축적되는 문제가 적다. 따라서 본 발명자는 이러한 식물체로부터 치매에 효과적인 물질을 탐색하였다.
또한 베타-세크레타아제는 아스파르틸 프로테아제(aspartyl protease)의 특성을 가진 베타-위치 APP 절단 효소(β-site APP cleaving enzyme, BACE)인데, BACE 넉아웃(knock out) 생쥐가 정상적으로 발육하며 뇌에서도 특별한 이상이 관찰되지 않는 것으로 나타났기 때문에, 이 베타-세크레타아제의 저해제는 생체에 유해하지 않을 것으로 추측되어 베타-세크레타아제를 치매 치료제 개발의 표적으로 삼았다.
이의 결과 조류 식물인 곰피 추출물이 APP의 변이 유전자인 APPswe를 발현하는 신경세포주로부터 Aβ의 분비를 감소시키며 BACE의 활성을 저해하여, 결과적으로 Aβ의 축적으로 인한 신경세포의 기능저하, 손상 또는 사멸을 방지함으로써 부작용 없이 치매를 효과적으로 예방, 지연 또는 치료할 수 있으며, 뿐만 아니라 동물실험을 통해 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
대한민국 등록특허 제10-1194091호
학술지 발표 논문 : Selkoe, D. J. Translating cell biology into therapeutic advances in Alzheimer's disease. Nature 1999; 399: 23-31. 학술지 발표 논문 : Cai, H., Wang, Y., McCarthy, D., Wen, H., Borchelt, D. R., Price, D. L., Wong, P. C. BACE1 is the major β-secretase for generation of Aβ peptides by neurons. Nature Neurosci. 2001; 4: 233-234.
따라서 본 발명의 주된 목적은 부작용 없이 효과적으로 치매를 예방, 지연 또는 치료할 수 있는 식물 추출물 및 이 추출물을 함유하는 약제학적 조성물, 기능성 건강보조식품 및 기능성 식품첨가제를 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 식물 추출물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 한 양태에 따르면, 본 발명은 곰피(Ecklonia stolonifera) 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 건강보조식품을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 본 발명은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 식품첨가제를 제공한다.
곰피는 갈조식물 다시마목 미역과의 다년생 해조로 우리나라 동해안의 특산물로 무기질을 풍부히 함유하고 있으며 약간 떫은 맛이 인기가 좋아 쌈이나 무침에 등에 많이 사용된다. 본 발명에 따르면 이 곰피로부터 추출한 추출물이 치매의 예방, 지연 또는 치료, 기억력 개선 및 인지능력 개선에 효과적이다.
본 발명의 곰피 추출물은 당업계의 통상적인 추출방법으로 제조될 수 있으나, 극성용매 또는 비극성용매를 사용한 추출방법, 수증기 증류추출방법 또는 초임계 유체 추출방법으로 제조하는 것이 바람직하다.
이때 극성용매로는 C1 ~ C4의 저급알코올 및 물로 이루어진 군으로부터 선택되는 극성용매를 사용하는 것이 바람직하다. 이에 따르면 보다 효과적으로 치매에 유용한 성분을 추출할 수 있다. 저급알코올 및 물을 대신하여 주정을 사용할 수도 있다. 본 발명에 따르면 특히 극성용매로 에탄올 및 물의 혼합용액을 사용하는 것이 바람직하다. 이때 에탄올 50 ~ 99%(v/v), 물 1 ~ 50%(v/v)의 비율로 하는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 메탄올 90 ~ 98%(v/v), 물 2 ~ 10%(v/v)의 비율이 좋다. 이에 따르면 치매에 유용한 성분을 가장 효과적으로 추출할 수 있을 것이라 판단된다.
비극성용매로는 클로로포름, 석유에테르, 에테르, 부탄올, 헥산 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택되는 비극성용매를 사용하는 것이 바람직하다.
극성용매 또는 비극성용매를 사용한 추출방법으로 곰피를 용기에 담고 여기에 용매를 첨가한 상태로 추출하는 방법을 사용할 수 있다. 이때 용매의 첨가량은 곰피의 건조물 중량을 기준으로 5 ~ 20배로 하는 것이 바람직하다. 용매를 너무 많이 첨가하면 용매를 낭비하는 것이 되며, 너무 적게 첨가하면 유용한 추출물이 충분이 추출되지 않을 수 있다. 추출시간은 3 ~ 8시간으로 하는 것이 바람직하고, 추출온도는 50 내지 70℃인 것이 바람직하다. 추출시간이 너무 길면 유용하지 못한 부가적 성분까지 추출될 수 있으며, 너무 짧으면 유용한 성분이 충분히 추출되지 않을 수 있고, 추출온도가 너무 높으면 유용성분이 변질되거나 파괴될 수 있으며, 너무 낮으면 유용성분과 용매의 활성도가 낮아져 추출효율이 낮아질 수 있다. 또한 진탕추출하여 추출효율을 높이는 것이 바람직하다.
본 발명에서 곰피 추출물은 상기와 같은 방법으로 수득한 곰피의 용매 추출물 뿐만 아니라 용매 추출물을 다른 용매로 분획하여 수득한 분획물도 포함될 수 있다. 이때 분획물은 서로 다른 용매를 사용한 당업계의 통상적인 분획방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 곰피 에탄올 추출물을 수득한 다음 여기에 헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 부탄올(butanol) 중에서 선택된 용매를 부피 기준 1 : 0.5 내지 1 : 2로 혼합한 다음 실온에서 10분내지 60분 정치하여 분획이 이루어지도록 하는 방법을 사용할 수 있다. 분획은 서로 다른 종류의 용매를 사용하여 연속적으로도 수행할 수 있다. 예를 들어, 에탄올로 추출하여 수득한 에탄올 추출물을 헥산과 물로 분획하여 헥산층 분획물과 물층 분획물을 수득하고, 이 물층 분획물을 디클로로메탄과 물로 분획하여 디클로로메탄층 분획물과 물층 분획물을 수득하고, 이 물층 분획물을 에틸아세테이트와 물로 분획하여 에틸아세테이트층 분획물과 물층 분획물을 수득하고, 이 물층 분획물을 부탄올과 물로 분획하여 부탄올층 분획물과 물층 분획물을 수득하는 방법으로 연속적으로 수행할 수 있다.
본 발명에 따르면, 특히 곰피 에탄올 추출물과 부탄올 분획물이 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료 효과가 우수하다. 이때 부탄올 분획물은 곰피 에탄올 추출물을 헥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 부탄올의 순서로 분획한 것으로 각 분획에서 수득한 물층을 다음 순서의 분획에 사용하여 수득한 것이며, 최종 부탄올 분획에서 부탄올층을 수득한 것이다(도 1 참조).
추출 또는 분획 이후에는 추출물에 포함된 추출용매의 제거과정을 거쳐 유용성분을 농축하는 것이 바람직하며, 적은 양의 물 등에 녹이고 동결건조함으로써 약제, 식품, 식품첨가제의 제조 및 보관을 용이하게 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 수증기 증류추출방법으로도 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과가 우수한 곰피 추출물을 제조할 수 있다. 이때 추출시간은 2 ~ 10시간으로 하는 것이 바람직하다. 추출시간이 너무 길면 열에 오랫동안 노출되기 때문에 유용성분이 변질 또는 파괴될 수 있으며, 너무 짧으면 유용성분이 충분히 추출되지 않을 수 있다.
본 발명에 따르면, 초임계 유체 추출방법으로도 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과가 우수한 곰피 추출물을 제조할 수 있다. 이때 유체로 이산화탄소를 사용하는 것이 바람직하며, 유량 1 ~ 5㎖/min, 압력 200 ~ 400bar, 온도 35 ~ 75℃의 조건으로 30분 ~ 2시간 추출하는 것이 바람직하다. 상기 조건에 따라 추출하면 보다 효과적으로 치매에 유용한 성분을 추출할 수 있다.
본 발명의 곰피 추출물 제조에는 곰피의 잎과 줄기, 뿌리 등이 사용될 수 있으며, 바람직하게는 잎과 줄기가 사용될 수 있다. 상기 곰피의 잎 등은 채취한 것, 재배한 것 또는 시판되는 것에 제한없이 사용될 수 있으며, 채취한 후 물로 세척하여 이물질 등을 제거한 후 건조하여 사용하는 것이 바람직하다. 건조는 그늘에서 바람이 잘 통하는 곳에서 이루어지는 것이 바람직하다. 직사광선 하에서 건조하는 경우 유용한 성분이 빛에 의해 물리화학적으로 변하거나 휘발될 수 있기 때문이다. 다만, 수증기 증류 또는 초임계추출을 위해서는 건조하지 않고 신선한 재료를 세척 후에 바로 사용하는 것이 좋다.
본 발명의 약제학적 조성물은 상기 곰피 추출물 자체일 수 있으며, 주성분인 상기 곰피 추출물의 유효량에 1종 또는 2종 이상의 약제학적으로 허용가능한 통상적인 담체 및 1종 또는 2종 이상의 첨가제를 선택하여 통상적인 약제학적 제형으로 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여형태는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있고, 또는 단독으로 또는 타 약제학적 활성 화합물과의 결합뿐만 아니라 적당한 결합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에는 상기 주요성분 이외에도 보조성분으로서 비타민 B, C, E나 베타카로틴, Ca, Mg, Zn 등의 미네랄 함유 화합물이나 레시틴 등의 인지질 또는 말톨, 아미노산 등의 화합물을 사용할 수 있으며, 이중에서도 비타민 C, E나 베타카로틴, 말톨 등 중에서 2 ~ 3 성분을 혼합하여 사용하면 생체 활성효과를 상승 또는 보강할 수 있기 때문에 더욱 바람직하다.
또한 상기 성분 이외에도 공지의 첨가제로서 미각을 돋구기 위하여 매실, 레몬향, 파인애플향 또는 허브향과 같은 천연향료나 천연과즙, 클로르필린 (Chlorophyllin), 플라보노이드 (Flvonoid) 등의 천연색소 및 감미성분인 과당, 벌꿀, 당알코올, 설탕 등과 구연산, 구연산나트륨 같은 산미제를 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 적용될 수 있는 개체는 척추동물이고, 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 생쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용 또는 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하게는 경구투여용으로 사용한다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 곰피 추출물의 양을 기준으로 0.1 내지 10㎎/㎏인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 3 내지 9 ㎎/㎏, 더욱 바람직하게는 5 내지 6 mg/kg인 것이 좋고, 하루 1 ~ 6회 투여될 수 있다.
투약 단위는, 예를 들면 개별 투약량의 1, 2, 3 또는 4배로, 또는 1/2, 1/3 또는 1/4배를 함유할 수 있다. 개별 투약량은 바람직하기로는 유효 약물이 1회에 투여되는 양을 함유하며, 이는 통상 1일 투여량의 전부, 1/2, 1/3 또는 1/4배에 해당한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있으며, 바람직하게는 치매 예방, 치료효과를 나타내는 것으로 알려진 울금, 생강, 구기자, 오메가 3 지방산을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 기능성 건강보조식품은 예를 들어, 츄잉껌, 캐러멜 제품, 캔디류, 빙과류, 과자류 등의 각종 식품류, 청량 음료, 미네랄 워터, 알코올 음료 등의 음료 제품, 비타민이나 미네랄 등을 포함한 건강기능성 식품류일 수 있다.
본 발명의 곰피 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 위생)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 상기 곰피 추출물은 원료 100중량부에 대하여 15중량부 이하, 바람직하게는 10중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 기능성 건강보조식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알코올이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강보조식품 100중량부당 0.01 ~ 0.04중량부, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03중량부 범위에서 선택하는 것이 좋다.
이외에 본 발명의 기능성 건강보조식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 기능성 건강보조식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강보조식품 100중량부당 0.01 ~ 0.1중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 기능성 식품첨가제는 곰피 추출물을 그 자체일 수 있으며, 상기 건강보조식품에 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 곰피 추출물을 유효성분으로 함유하고 있어, 부작용 없이 치매를 예방, 지연 또는 치료할 수 있고, 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있다. 또한 본 발명의 건강보조식품을 섭취하거나 본 발명의 식품첨가제를 첨가한 음식을 섭취하는 것만으로도 치매 예방, 지연 또는 개선할 수 있으며, 기억력 및 인지능력을 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 에탄올 추출물 및 각 용매 분획물의 제조과정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 Aβ(β-amyloid)의 저해 활성을 나타낸 그래프이다. C: DMSO(음성대조군), EtOH: 곰피 에탄올 추출물, Hex: 곰피 헥산 분획물, DCM: 곰피 디클로로메탄 분획물, EtOAc: 곰피 에틸아세테이트 분획물, B-SI: β-secretase inhibitor III(양성대조군), BuOH: 곰피 부탄올 분획물, DW: 곰피 물 분획물, EtOH, Hex, DCM, EtOAc, B-SI, BuOH, DW의 뒤에 1, 10, 50, 100으로 표시한 것은 사용된 각 추출물의 농도(㎍/㎖)를 의미한다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 치매관련 단백질 저해활성을 나타낸 그래프이다. C: DMSO(음성대조군), EtOH: 곰피 에탄올 추출물, Hex: 곰피 헥산 분획물, DCM: 곰피 디클로로메탄 분획물, EtOAc: 곰피 에틸아세테이트 분획물, B-SI: β-secretase inhibitor III(양성대조군), BuOH: 곰피 부탄올 분획물, DW: 곰피 물 분획물, 1, 10, 50으로 표시한 것은 사용된 각 추출물의 농도(㎍/㎖)를 의미한다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 β-시크리타제(β-secretase) 저해 활성을 확인하기 위해 세포내 sAPPα의 양을 측정하여 나타낸 그래프이다. C: DMSO(음성대조군), EtOH: 곰피 에탄올 추출물, Hex: 곰피 헥산 분획물, DCM: 곰피 디클로로메탄 분획물, EtOAc: 곰피 에틸아세테이트 분획물, B-SI: β-secretase inhibitor III(양성대조군), BuOH: 곰피 부탄올 분획물, DW: 곰피 물 분획물, 1, 10, 50으로 표시한 것은 사용된 각 추출물의 농도(㎍/㎖)를 의미한다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 BACE 발현을 억제 활성을 나타낸 그래프이다. C: DMSO(음성대조군), EtOH: 곰피 에탄올 추출물, Hex: 곰피 헥산 분획물, DCM: 곰피 디클로로메탄 분획물, EtOAc: 곰피 에틸아세테이트 분획물, B-SI: β-secretase inhibitor III(양성대조군), BuOH: 곰피 부탄올 분획물, DW: 곰피 물 분획물, 1, 10, 50으로 표시한 것은 사용된 각 추출물의 농도(㎍/㎖)를 의미한다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 베타 아밀로이드 응집 억제 효과를 나타내는 전자현미경(TEM) 사진이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 기억력 및 인지능력 향상 효과를 나타내는 수동회피 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 곰피 추출물의 기억력 및 인지능력 향상 효과를 나타내는 Y-자 미로실험 결과를 나타낸 그래프이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것이므로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
실시예 1. 곰피 에탄올 추출물의 제조
곰피는 완도 바다에 자생하는 갈조식물 다시마목 미역과의 다년생 해조로 2 ~ 3월에 채취한 것을 사용하였다. 먼저 4kg의 곰피를 깨끗하게 수세하고 음건시켜 나온 것을 분쇄기로 분쇄하여 건조분말 267g을 얻었다. 이 건조분말 267g을 5L 부피의 삼각 플라스크에 넣고 2.7L의 70% 에탄올(HPLC 등급)을 가하여 60℃에서 4시간 진탕 추출하여 약 2L의 추출액을 수득한 후, 추출액을 식히고 3M 여과지(0.25mm)를 사용한 감압 여과를 2회 반복 실시하여 추출잔사를 제거하였다. 여과된 여과액을 회전감압농축기를 사용하여 추출용매를 완전히 제거한 후 물이 조금 남은 상태에서 -80℃의 초저온 냉동고에 이틀 정도 냉동시킨 후 동결건조하여 약 40g의 추출물을 얻었다(도 1 참조).
실시예 2. 곰피 헥산 분획물의 제조
실시예 1에서 얻은 에탄올 추출물 30g에 증류수 300㎖을 넣어 잘 녹인 후, 분액깔대기에 넣고 헥산 800㎖을 가하여 잘 혼합하고 약 1시간 동안 정치하였다. 분리된 헥산 층만을 얻어 회전감압농축기를 사용하여 헥산을 완전히 제거한 후, 헥산 추출물을 얻었다. 수율은 12.4%이었다(도 1 참조).
실시예 3. 곰피 디클로로메탄 분획물의 제조
실시예 2에서 얻은 수층을 분액깔대기에 넣고 디클로로메탄 600㎖을 가하여 잘 혼합하고 약 1시간 동안 정치하였다. 분리된 디클로로메탄 층만을 얻어 회전감압농축기를 사용하여 디클로로메탄을 완전히 제거한 후, 디클로로메탄 추출물을 얻었다. 수율은 1.8%이었다(도 1 참조).
실시예 4: 곰피 에틸아세테이트 분획물의 제조
실시예 3에서 얻은 수층을 분액깔대기에 넣고 에틸아세테이트 600㎖을 가하여 잘 혼합하고 약 1시간 동안 정치하였다. 분리된 에틸아세테이트 층만을 얻어 회전감압농축기를 사용하여 에틸아세테이트를 완전히 제거한 후, 에틸아세테이트 추출물을 얻었다. 수율은 2.1%이었다(도 1 참조).
실시예 5. 곰피 부탄올 분획물의 제조
실시예 4에서 얻은 수층을 분액깔대기에 넣고 부탄올 800㎖을 가하여 잘 혼합하고 약 1시간 동안 정치하였다. 분리된 부탄올 층만을 얻어 회전감압농축기를 사용하여 에틸아세테이트를 완전히 제거한 후, 부탄올 추출물을 얻었다. 수율은 0.5%이었다(도 1 참조).
실시예 6. 곰피 물 분획물의 제조
실시예 5에서 얻은 수층을 -80℃의 초저온 냉동고에 이틀 정도 냉동시킨 후 동결건조하여 물 분획물을 얻었다. 수율은 3.8%이었다(도 1 참조).
실험예 1. Aβ 분비 저해활성
본 실험예에서는 APPswe(human APP with the Swedish mutation) 세포를 사용하였다. 이 APPswe 세포주는 치매환자의 병리와 유사하게 Aβ42의 분비량이 정상세포에 비해 2배 이상 증가되어 있어 분비저해 활성을 검색하기에 용이하다.
APPswe 세포주로부터 분비되는 Aβ의 양은 sandwich ELISA로 측정하였다.
1×106 의 세포를 60mm dish에서 배양하여 serum-free DMEM으로 교환하고 16시간이 경과한 후 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 상기 실시예의 곰피 추출물을 각각 1, 10, 50㎍/㎖의 농도로 또는 양성대조군인 β-secretase inhibitor III(Calbiochem, Darmstadt, Germany)를 1.5㎍/㎖의 농도로 처리하였다. 상기 DMSO에 용해된 곰피 추출물은, DMSO에 50mg/㎖ 농도로 용해시킨 것을 희석하여 사용하였다.
24시간 배양 후, 배양액을 PMSF(phenylmethanesulfonylfluoride)의 존재 하에 회수하여 시료로 사용하였다. Abeta 42 분석에는 Affinity Purified Anti-Human Aβ (38-42）Rabbit IgG가, Abeta 40 분석에는 Affinity Purified Human Aβ（35-40）(1A10) Mouse IgG MoAb가 각각 coating된 plate에 100㎕의 시료를 넣고 4℃에서 16시간 동안 반응시키고 7회 세척한 후, HRP(enzyme horseradish peroxidase) conjugation된 A(11-28) 특이적 Affinity Purified Anti-Human Aβ(11-28) Mouse IgG MoAb 를 4℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 다시 9회 세척한 후 tetramethyl benzidine(TMB) 기질액을 넣고 실온에서 30분간 반응시킨 후 정지액인 1N H2SO4를 100㎕ 첨가하여 450 nm에서 Model 680 Microplate Reader(Bio-Rad, CA)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
상기와 같이, APPswe 세포주에 추출물 각각 1, 10, 50㎍/㎖을 처리한 후 배양액으로 분비된 Aβ의 양을 sandwich ELISA 방법으로 측정하여 비교 정량한 결과를 도 2에 나타내었다. 음성 대조군(C)인 DMSO를 처리한 시료의 Aβ의 양을 100%로 하여 곰피 추출물 처리 시 분비량을 백분율로 표시하였다.
곰피 헥산 분획물 10, 50㎍/㎖ 처리 시 Aβ40의 분비량이 각각 음성대조군의 각각 75.2, 63.5%이었으며 Aβ42의 분비량은 더욱 감소하여 각각 50.3, 47.1%이었다. 즉, 곰피 헥산 분획물은 Aβ의 양을 농도 의존적이며 유의성 있게 감소시켰다. 양성 대조군인 β-secretase inhibitor III도 저해 활성을 나타내었다.
APP의 대사에 관여하는 β-secretase 또는 γ-secretase의 활성이 저해될 경우 Aβ 분비가 감소된다. 곰피 에탄올 추출물에 의한 Aβ 분비 감소효과도 이들 효소활성의 저해가 원인일 것으로 예측되어 BACE에 의한 APP의 대사체인 β-CTF와 α-secretase에 의한 대사체인 sAPPα의 단백질 양상을 분석함으로 β-secretase의 효소활성을 간접적으로 측정할 수 있었다. 또한, PS의 단백질 분석을 통하여 곰피 에탄올 추출물의 γ-secretase에 대한 영향을 분석하였다. 한편, APPswe 세포주에 대한 MTT assay를 실시하였으나 세포독성은 관찰되지 않았다(자료 미제시).
실험예 2. 치매관련 단백질 저해 활성
단백질 분석은 Western blotting 방법에 의해 수행하였다.
1×106 의 세포를 60mm dish에서 배양하여 serum-free DMEM으로 교환하고 16시간이 경과한 후 DMSO(dimethyl sulfoxide)에 용해시킨 상기 실시예의 곰피 추출물을 각각 1, 10, 50㎍/㎖의 농도로 또는 양성대조군인 β-secretase inhibitor III(Calbiochem, Darmstadt, Germany)를 1.5㎍/㎖의 농도로 처리하였다. 상기 DMSO에 용해된 곰피 추출물은, DMSO에 50mg/㎖ 농도로 용해시킨 것을 희석하여 사용하였다.
24시간 후, 배양액 및 세포 분획을 PMSF(phenylmethanesulfonylfluoride) 존재 하에 회수하고 PBS(Phosphate buffered saline)로 세척한 세포에 protease inhibitor(Sigma, St. Louis, MO)를 첨가한 cell lysis buffer(150mM NaCl, 50mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.5% NP-40, 0.5% sodium deoxycholate, 5mM EDTA)를 넣고 분쇄하여 시료로 사용하였다. 단백질 50㎍을 7%, 14% Tris-glycine SDS-PAGE 및 16.5% Tris-tricine SDS-PAGE로 분리한 후, APP 특이적 rabbit anti-amyloid precursor protein polyclonal antibody CT(Calbiochem), Presenilin 특이적 rabbit anti-amyloid precursor protein polyclonal antibody PSNT, Aβ(38-42) 특이적 rabbit anti-amyloid precursor protein polyclonal antibody CT (Stressgen, Victoria, Canada), Aβ(35-40) 특이적 mouse anti-amyloid precursor protein monoclonal antibody 6E10(BioSource, Camarillo, CA)의 항체를 이용하여 immunoblotting에 의해 각각 APP, PS1, β-CTF(COOH terminal fragment), sAPP(soluble APP), sAPPα의 단백질 양상을 검출하였다. 단백질 밴드를 Image J 분석 프로그램(NIH 제공)에 의해 정량하였으며 actin 밴드를 기준으로 보정하였다.
세포분획물과 세포 배양액에서의 APP, β-CTF, PS, BACE, sAPPα, Actin의 단백질 양상을 분석한 웨스턴블롯 결과를 도 3에 나타내었다.
또한, β-secretase 저해 활성을 확인하기 위하여, 상기 세포 분획과 배양액에서의 sAPP의 정량을 분석한 것을 도 4에 나타내었다. 곰피 추출물은 세포내 sAPPα의 양을 증가시키는 경향을 보였다.
BACE에 의한 대사 물질인 β-CTF의 경우는 농도 의존적으로 감소 양상을 보여, DMSO 처리군(C)에 비해 곰피 에탄올 추출물 50㎍/㎖ 농도에서 75%가 감소되었다(도 3). 이 결과는 곰피 에탄올 추출물이 직접 BACE를 억제할 가능성을 시사하며 실제로 도 5에서와 같이 곰피 에탄올 추출물은 BACE의 발현을 억제하는 것으로 나타났다. 한편, sAPPα의 세포외 분비량은 음성대조군(C)에 비해 2배 증가하였다(도 4). sAPPα의 분비량이 증가한 것은 α-secretase의 활성이 증가했음을 의미하는 것으로 동시에 경쟁적으로 기질과 반응하는 β-secretase의 활성은 감소되었음을 시사한다.
APP는 α-secretase, β-secretase 및 γ-secretase 등에 의해 대사되어 Aβ를 비롯한 대사물질을 생성한다. Aβ는 oligomer를 형성하며 서로 응집하여 신경세포의 폐쇄를 유발함으로써 비가역적인 퇴행성 파괴를 일으킨다. 특히 치매 환자의 뇌 및 척수액에서 Aβ42가 정상인의 경우보다 많이 검출된다.
따라서 상기 실험예 1 및 2의 결과로부터 곰피 추출물은 치매의 예방, 지연 및 치료에 효과적임을 알 수 있다.
실험예 3. 베타 아밀로이드 응집물의 TEM 분석
20μM의 Aβ42를 0, 3, 15h 배양한 후, 응집정도의 이미지를 얻기 위해 전자현미경(TEM)으로 분석하였다. Glow-discharged grids(Formvar/Carbon 400-mesh, Electron Microscopy Sciences) 위에 10㎕ 반응액을 올려 놓은 후 건조시킨 다음, 증류수 10㎕로 세척한 후 uranyl acetate(1% w/v, 증류수, 5㎕)로 1분 동안 염색하였다. 15분 동안 건조한 후 H-FEI G2 Spirit Twin microscope (80 kV)로 이미지를 분석하였다(Scale bars are 0.2μm).
이의 결과, 도 6에서와 같이 곰피 에탄올 추출물과 부탄올 분획물이 베타 아밀로이드의 응집을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
실험예 4. 기억력 및 인지능력 개선
곰피 추출물의 기억력 및 인지능력 개선 효과를 입증하기 위한 동물 실험을 실시하였다. 이를 요약하면 다음 표 1과 같다.
실험물질 실험동물 섭취량 바이오마커 결과 비고

곰피 에탄올 추출물
ICR mice 5주령		 100㎎/㎏ 1일 2회 경구투여 수동회피 반응시험 유의적으로 개선(p<0.05) 기억력/
인지능력 개선
Y자 형 미로시험 유의적으로 개선(p<0.05)
생후 4주 된 수컷 ICR 생쥐를 (주)대한실험동물에서 구입하여 우석대학교 약학대학 실험동물실의 관리기준에 따라 수용하고 1주간 순화시킨 후, 건강한 것만을 선별하여 실험동물로 사용하였다.
생쥐를 마취한 후, 고정대에 고정하여 bregma 부분의 표피를 절개한 다음 특수 제작한 Hamilton 주사기로 Aβ42(25ng/㎖ in saline) 용액 5㎕를 2.4mm 깊이에 auto injector(l㎕/sec)로 주사하여 행동실험의 모델(Aβ42의 icv 투여에 의한 Aβ42 infarction 모델)로 사용하였다.
생쥐를 평균체중과 분산이 균질하도록 군(n=10)을 나누고, 위약, 양성대조군인 커큐민, 곰피 에탄올 추출물(100㎎/㎏)을 적당한 용매에 녹여 2회 투여한 후 행동실험을 수행하였다.
수동회피 반응시험을 통해 곰피 에탄올 추출물을 투여한 군은 정상쥐에 가까운 실험결과를 보였다(도 7 참조).
특수 제작한 Y-maze 장치를 이용하여 80초 동안 3곳의 미로에 들어가는 교차회수를 측정하였다. 이의 결과 곰피 에탄올 추출물을 투여한 군은 정상쥐에 가까운 실험결과를 보였으나 대조군을 투입한 군은 인지력 및 기억력이 떨어진 것으로 나타났다(도 8 참조).

Claims (6)

  1. 곰피(Ecklonia stolonifera)의 50 내지 99%(v/v) 에탄올 추출물을 헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 부탄올(butanol)로 순차적으로 분획하여 얻은 부탄올 분획물을 유효성분으로 함유하는 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 곰피(Ecklonia stolonifera)의 50 내지 99%(v/v) 에탄올 추출물을 헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 부탄올(butanol)로 순차적으로 분획하여 얻은 부탄올 분획물을 유효성분으로 함유하는 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 건강보조식품.
  4. 삭제
  5. 곰피(Ecklonia stolonifera)의 50 내지 99%(v/v) 에탄올 추출물을 헥산(hexane), 디클로로메탄(dichloromethane), 에틸아세테이트(ethyl acetate) 및 부탄올(butanol)로 순차적으로 분획하여 얻은 부탄올 분획물을 유효성분으로 함유하는 치매 예방, 지연 또는 개선용 기능성 식품첨가제.
  6. 삭제
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KR101480899B1 (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 굴피나무 추출물, 이를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품 및 굴피나무 추출물의 제조방법
KR101194091B1 (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 조록나무 추출물, 이를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품 및 조록나무 추출물의 제조방법
KR101804212B1 (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 곰피 추출물을 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품
KR20180094556A (ko) 아로니아 열매 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 또는 치매의 예방, 지연, 개선 또는 치료용 조성물
KR101828379B1 (ko) 해당화 꽃 추출물 또는 분획물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 개선 또는 치료용 조성물
US20170216390A1 (en) Composition comprising the extract of herbs for preventing or treating neurodegenerative disorders
KR101909020B1 (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물
KR101823892B1 (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 봉선화 추출물, 이를 유효성분으로 하는 약제학적 조성물, 이를 유효성분으로 포함하는 기능성 건강보조식품 및 봉선화 추출물의 제조방법
KR101141439B1 (ko) 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물
KR102046410B1 (ko) 강황, 모과 및 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
EP3235503A2 (en) Composition containing mixed extract of mulberry and poria cocos bark for preventing, improving or treating neurodegenerative disorders
EP3235502B1 (en) Composition containing poria cocos bark extract for preventing, improving or treating neurodegenerative disorders
KR101748301B1 (ko) 질경이 추출물 및 인삼 추출물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 및 치료용 조성물
KR102319712B1 (ko) 찔레꽃 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 또는 치매의 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR102228339B1 (ko) 아로니아 열매 및 모과 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매의 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR20110029714A (ko) 치매 예방 또는 치료용 조성물
KR102304605B1 (ko) 이팝나무 잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR102008774B1 (ko) 곰피, 강황, 건강 및 홍삼 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR101716796B1 (ko) 크립토닌을 유효성분으로 함유하는 치매 예방, 지연 또는 치료용 약제학적 조성물, 기능성 건강보조식품 및 식품첨가제
KR101753057B1 (ko) 인지기능장애 또는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR20170111379A (ko) 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연 또는 치료 효과를 나타내는 모과 추출물을 유효성분으로 포함하는 조성물
KR20240040886A (ko) 캠벨얼리 포도잎 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 또는 치매의 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR20230057213A (ko) 박태기나무 잎 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR20230057212A (ko) 박태기나무 씨 추출물 및 이의 분획물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선, 인지능력 개선, 치매 예방, 지연, 치료 또는 개선용 조성물
KR20160033280A (ko) 고본 추출물을 유효성분으로 함유하는 알츠하이머 질환 예방 및 치료용 약학적 조성물

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