KR101141439B1 - 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료를 위한 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 본 발명의 생강 또는 건강 추출물이 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 물미로 실험(Morris water-maze test), Y-미로 실험(Y-maze test) 및 공포 조건화 실험(fear conditioning test)을 통하여 기억력 증진효과를 나타낼 뿐만 아니라, 베타-아밀로이드(beta-amyloid, Aβ)로 유도된 신경세포의 세포독성 및 세포사멸을 억제함을 확인함으로써, 상기 조성물은 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.

생강, 건강, 스코폴라민, 공포 조건화 실험(fear conditioning test), 베타-아밀로이드(beta-amyloid, Aβ)

Description

생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물 {Composition comprising the extract of Zingiberis Rhizoma Crudus or Zingiberis Siccatum Rhizoma for prevention and treatment of memory and cognitive impairments involved disorders}

본 발명은 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.

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치매(痴)는 대표적인 만성 진행성 퇴행성 뇌질환으로 정신적 인지능과 사회적 행동능에 모두 영향을 미쳐 정상적인 일상생활의 장애를 가져오는 증상복합체로 정의되며, 최근 고령화가 급속히 진행됨에 따라 그 비중이 점점 더 높아지고 있고, 의학적, 사회적, 경제적으로 심각한 노인보건 현안으로 대두되고 있다. 치매는 발생 원인에 따라 뚜렷한 원인 없이 인지기능의 약화가 진행되는 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 반복된 뇌경색 등 뇌혈관질환에 의한 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 질병에 의한 치매로 분류되며, 이 중 전체 치매 환자 중 50-60%가 알츠하이머병에 의한 것으로 알려져 있다. 일반적으로 알츠하이머병 환자들은 지적능력, 감정 및 행동변화 등에서 임상적으로 뚜렷한 손상을 나타내며, 이후 방향감각의 상실, 기억손상, 실어증 등의 심각한 대뇌피질 기능장애 징후를 보이게 된다(Kumar V et al., Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Elsevier Saunders, 7th, 2004).

뇌혈관성 치매는 동맥경화에 의한 경색이 주원인이므로 혈전용해제 등의 처리에 의해 증상의 개선이 가능하지만, 알츠하이머병은 드물게 50세 이전에 전조징후를 나타내기도 하나 보통은 나이가 들수록 유병률이 증가하는 추세를 보이며, 뇌세포가 점점 파괴되면서 악화되는 전형적인 퇴행성 뇌질환으로, 이 병의 최종진단은 사후 부검을 통한 병리검사에서만 가능하고, 부검시 대뇌의 전반적인 위축과 신 경세포사멸이 특징으로 관찰(대한정신의학회, 신경정신의학, 2nd, 중앙문화사, 2007)되고 있으나, 많은 연구자들이 활발히 연구하고 있음에도 불구하고 현재까지 발병 원인이 아직 충분히 밝혀지지 않고 있다.

그러나, 지금까지의 연구 결과에 따르면 알츠하이머병은 병리학적으로는 대뇌 피질이나 해마에 생기는 뇌 위축 및 뇌 내에 노인반 (senile plaque)이나 신경원섬유다발(neurofibrillary tangle)이 침착되는 것이 특징으로 밝혀졌으며(Selkoe DJ., Alzheimer’s disease: Genes, proteins, and therapy, Physiol. Rev., 81, pp.741-766, 2001), 발병 과정을 관찰하면 베타-아밀로이드(β-amyloid, Aβ)라고 하는 이상 단백질이 뇌 안에 축적되고, 그 후 신경세포 내에 타우(tau) 단백질이 응집되어, 시냅스의 손상을 가져오며, 궁극적으로 신경기능부전 및 뇌세포의 사멸을 일으킴으로써, 치매가 나타남과 동시에 신경원섬유농축체가 축적되는 것이 밝혀졌다(Dawbarn D et al., Neurobiology of Alzheimer's Disease, 2nd, Oxford Univ, Press, 2001; 이광우, 신경과학, 범문사, 2005). 노인반은 뇌의 대뇌피질과 해마에서 보이는 호은성의 반점 같은 구조로, 그 중심에 아밀로이드 섬유가 있고 그 주위를 변성된 신경세포 돌기가 둘러싸고 있다. 즉, 베타-아밀로이드는 알츠하이머병 환자의 뇌에 축적되어 있는 노인반을 구성하는 주요 성분이며, 이 물질의 신경세포에 대한 독성이 알츠하이머병의 주요한 원인일 것으로 생각되고 있다(Hardy, JA et al., Alzheimer’s disease: The amyloid cascade hypothesis, Science, 256, pp.184-185, 1992).

따라서, 과도하게 생성된 베타-아밀로이드가 독성을 유발하는 작용기전은 다 양하지만 크게 다음 두 가지의 이론으로 질병의 진행을 설명할 수 있다. 첫 번째 이론은, 아밀로이드 플라크가 발생되면 교세포 (glia)에 염증이 생겨서, 결국 신경을 손상시키고 공격하는 사이토카인의 생성을 자극하는 등 일련의 염증반응을 유발하게 된다는 것이고, 두 번째 이론은, 활성산소종 (reactive oxygen species, ROS)의 작용에 근거를 두고 있다. 뇌의 95% 이상은 지방으로 구성되어 있으며, 자유라디칼 (free radical)의 공격을 받아 산화되는데, 이때 베타-아밀로이드는 응집(aggregation) 과정을 거쳐 과산화 수소 (hydrogen peroxide), 수퍼옥시드 음이온 (superoxide anion), 히드록시라디칼 (hydroxylradical) 등의 활성 산소종을 형성하며, 이는 높은 반응성으로 인하여 생체 내 거대분자에 영향을 미쳐 궁극적으로 신경세포에서 능동적 세포사멸(apoptosis)을 유발하게 된다(Markesbery WR., Oxidative stress hypothesis in Alzheimer’s disease, The amyloid cascade hypothesis, Free Radic. Biol. Med., 23, pp.134-147, 1992).

현재 4가지(도네페질(donepezil), 갈란타민(galantamine), 리바스티그민(rivastigmine) 및 타크린(tacrine)) 정도의 가역적 AChE 억제제가 경증 내지 중증도의 알츠하이머병 치료에 공인되어 있으며, 이들은 인지, 행동 및 기능장애의 발생을 지연시키나, 단지 중증도의 증상 완화를 나타내는 것으로 알려져 있으나, 위장관에 대한 말초적 콜린 흥분성 효과와 관련이 있는 오심, 설사, 구토, 식욕부진, 복통 및 근경축 등과 같은 부작용이 있으며, 특히 타크린(tacrine)은 간독성을 유발하여 현재는 거의 사용하지 않고 있다(Farlow MR et al., Treatment options in Alzheimer's disease: Maximizing benefit, Managing expectations, Dement Geriatr Cogn Disord., 25, pp.408-422, 2008). 따라서, 부작용이 적으면서 효과적인 AchE 억제제의 개발은 알츠하이머 질환자의 삶의 질과 병증 개선 및 치료에 상당한 도움을 줄 수 있을 것이다.

치매 질환의 일차적인 증상인 기억력과 인지기능의 감퇴현상은 콜린성 신경계와 밀접한 관계가 있는 것으로 알려져 있으며, 보고에 따르면 후시냅스(postsynapse)에 있는 무스카리닉(muscarinic)수용체의 길항제인 스코폴라민(scopolamine)은 전시냅스(presynapse)에서 유리되는 신경전달물질인 아세틸콜린과 무스카리닉 수용체의 결합을 저해하여 정보전달을 하는 것을 일시적으로 차단함으로서, 학습과 기억력을 손상시키게 되므로 학습과 기억력 증진효과를 검증하고자 하는 기억력감퇴동물모델에 통상적으로 이용되고 있다(김대경 외 12, The Korean J Anat., 37, pp.519-527, 2004).

한의학에서는 기억력 장애를 '건망(健忘)'으로 보며, 자기가 행한 전사(前事)와 전언(前言)을 망각하기를 잘하므로 사물(事物)을 처리할 때 유시무종(有始無終)하며, 대화를 하여도 수미(首尾)를 알지 못하는 것을 말한다(전통의학연구소, 동양의학대사전, 성보사, 2000). 건망(健忘)은 신정부족(腎精不足)으로 인한 뇌해공허(腦海空虛), 칠정손상(七情損傷), 심신부교(心腎不交), 심비양허(心脾陽虛), 담탁요심(痰濁擾心), 어혈공심(瘀血攻心) 등이 원인이 되어 생기며, 대보기혈(大寶氣血), 안신(安神), 화담(化痰), 활혈(活血), 청심(淸心), 이비(理脾), 소간해울(疏肝解鬱) 등의 치법으로 치료한다(전통의학연구소, 동양의학대사전, 성보사, 2000; 이동건, 동의임상신경정신과, 서원당, 1994).

역대 제가의서의 처방 중 효능과 주치에 건망(健忘), 치매(痴)가 들어간 것을 검토한 결과 처방을 구성하는 약물 중 쓰이는 빈도가 높은 것을 후보군으로 선정하였다. 그 중 인삼(人蔘), 당귀(當歸), 원지(遠志), 단삼(丹蔘), 창포(菖蒲), 황금(黃芩) 등은 이미 그 효과와 성분이 연구되어 있으나 생강(生薑)과 건강(乾薑)은 사용 빈도가 높음에도 불구하고 치매와 관련되어 단독으로 연구된 바가 거의 없었다.

한편, 우리나라 시장에는 약효상의 차이로 생강(生薑)과 건강(乾薑)으로 나뉘며, 이 중 생강(生薑, Zingiber officinale Roscoe, Zingiberis Rhizoma Crudus)은 생강과(Zingiberacae)에 속하며 한방에서는 생강의 날 것을 지칭한다. 열대 아시아 원산으로 우리나라에서는 주로 남부쪽에서 재배되고 있고, 매운 맛과 냄새가 특징으로 주로 향신료로 식품에 사용되어 왔으며, 특히 한국, 중국, 일본 및 인도 등의 전통의학에서 소화기계, 중추신경계, 골관절계, 심혈관계 질환의 치료에 약초로 이용되어 왔으며(박종희, 한약백과도감(상), 도서출판 신일상사, pp.430-432, 2002; Ali BH et al., Some phytochemical, pharmacological and toxicological properties of ginger (Zingiber officinale Roscoe): a review of recent research, Food Chem. Toxicol., 46, pp.409-420, 2008). 생강은 그 외에도 혈중 지질 및 당 수치를 낮추고, 항산화, 항염증, 항균 작용을 갖는 것으로 다수의 시험관내 (in vitro) 및 생체 내 (in vivo) 연구 결과에서 보고되었다. 생강은 정유(精 油) 0.25 ~ 13%을 함유하며, 진기베롤(zingiberol; β-eudesmol과 그 이성체의 혼합물), α-진기베렌(α-zingiberene), 그밖의 α-비스아볼렌(α-bisabolene), β-비스아볼렌(β-bisabolene), γ-비스아볼렌(γ-bisabolene), α-쿠르쿠멘(α-curcumene), β-쿠르쿠멘(β-curcumene), 제룸본(zerumbone), β-펠란드렌(β-phellandrene), 캄펜(camphene), 시트랄(citral), 리나룰(linalool), 메틸헵테논(methyheptenone), 노닐알데하이드(nonylaldehyde), d-보르네올(d-borneol), 파르네센(farnesene), α-테르피네올(α-terpineol), 네롤(nerol), 사비넨(sabinene), 1-시네올(1-cineol), 8-시네올(8-cineol), 미르센(myrcene), 헥사하이드로쿠르쿠마인,(hexahydrocurcumine), 디하이드로진저롤(dihydrogingerol), 디스메틸헥사하이드로쿠르쿠마인(desmethylhexahydrocurcumine) 등이고, 신미성분(辛味成分)은 진저론(zingerone) 0.04%, 쇼가올 (shogaol), 6-진저롤(6-gingerol)이며, 미량의 신미성 물질은 8-진저롤(8-gingerol), 10-진저롤(10-gingerol), 디하이드로진저론(dehydrozingerone)의 다양한 생리활성 물질들을 높게 함유하고 있으며, 특히 진저롤(gingerol)은 암 예방 및 치료에 탁월한 효능을 가지는 것으로 알려져 있다(박종희, 한약백과도감(상), 도서출판 신일상사, pp.430-432, 2002; Surh YJ et al., Anti-tumor-promoting activities of selected pungent phenolic substances present in ginger, J. Environ. Pathol. Toxicol.. Oncol., 18, pp.131-139, 1999).

또한, 건강(Zingiberis Siccatum Rhizoma)은 생강의 뿌리줄기를 껍질째 말린 건조품을 말하며, 건강의 물 추출액은 타액에 의한 전분소화력의 촉진 및 황산동에 의한 구토를 억제하고, 건강 가루는 멀미, 수술 후나 임신부의 구토에 효과적이며, 이러한 항구토 작용은 중추신경계에 대한 작용보다는 위장관에 직접 작용하여 나타나는 것으로 알려져 있다(생약학교재편찬위원회, 생약학, 동명사, 2006). 이외에도 항당뇨(Akhani SP et el., Anti-diabetic activity of Zingiber officinale in streptozotocin-induced type I diabetic rats, J. Pharm. Pharmacol, 56(1), pp.101-105, 2004) 및 항불안제(Vishwakarma SL et el., Anxiolytic and antiemetic activity of Zingiber officinale, Phytother. Res., 16(7), pp.621-626, 2002)등의 작용도 있는 것으로 연구결과에서 보고되었다.

생강 추출물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 암질환 예방 및 치료를 위한 조성물 (대한민국등록특허 0542587호), 초음파를 이용한 생강 추출물의 제조방법 (대한민국등록특허 0623003호), 생강 추출물 또는 이로부터 분리된 진저롤을 포함하는 치주질환의 예방 또는 치료용 조성물 (대한민국등록특허 0835899호), 생강 추출물을 이용한 소취제 (대한민국등록특허 0122474호), 스트레스 예방 및 치료를 위한 항스트레스제 조성물(대한민국등록특허 0373501호)이 알려져 있으나, 생강 및 건강의 뇌에서의 작용에 대한 연구는 아직 시작단계라고 할 수 있으며, 생강 또는 건강 추출물의 건망증 및 기억력 장애 관련 질환과 관련하여 상기 문헌 어디에도 개시되거나 공개된 바가 없다.

이에 본 발명자들은 생강 또는 건강 추출물에 의한 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료 효과에 대해 지속적으로 연구한 결과, 생강 또는 건강 추출물이 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 물미로 실 험(Morris water-maze test), Y-미로 실험(Y-maze test) 및 공포 조건화 실험(fear conditioning test)을 통하여 기억력 증진효과를 나타낼 뿐만 아니라, 베타-아밀로이드(beta-amyloid, Aβ)로 유도된 신경세포의 세포독성 및 세포사멸을 억제함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.

상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.

본원에서 정의되는 생강 또는 건강 추출물은 증류수를 포함한 물, C₁ 내지 C₄의 저급 알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 증류수를 포함한 물에 가용한 추출물을 포함한다.

본원에서 정의되는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환은 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증, 파킨슨병(Parkinson‘s disease), 근위축성 측상경화증, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeldt-Jakob)병, 척수손상 또는 두부손상에 의한 치매증 등이며, 바람직하게는 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매증 또는 두부손상에 의한 치매증, 보다 바람직하게는 알츠하이머병을 포함한다.

이하, 본 발명의 추출물을 수득하는 방법을 상세히 설명한다.

본 발명의 추출물은 생강 또는 건강을 분절한 후, 생강 또는 건강 중량의 약 1 내지 25배, 바람직하게는 약 1 내지 10배 분량의 물, C₁ 내지 C₄의 저급 알콜 용매 및 이들의 혼합 용매, 바람직하게는 물로, 실온에서 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 5시간 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여, 바람직하게는 열수 추출한 후 수득한 추출액을 여과, 감압 농축 또는 건조하여 본 발명의 생강 또는 건강 추출물을 수득할 수 있다.

본 발명은 상기의 제조방법으로 얻어진 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.

본 발명의 생강 또는 건강 추출물을 함유하는 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 건조분말 또는 그 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.

그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.

본 발명의 추출물 자체는 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.

본 발명의 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.

본 발명의 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 건조분말 또는 추출물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 건조분말 또는 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.5 g/kg 내지 5 g/kg으로, 바람직하게는 1 g/kg 내지 3 g/kg으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

본 발명의 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.

또한, 본 발명은 상기의 제조방법으로 얻어진 생강 또는 건강 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.

본 발명의 생강 또는 건강 추출물을 포함하는 조성물은 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 개선을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 생강 또는 건강 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.

본 발명의 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ml를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.

본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 생강 또는 건강 추출물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 mL당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.

상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.

본 발명의 생강 또는 건강 추출물이 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 물미로 실험(Morris water-maze test), Y-미로 실험(Y-maze test) 및 공포 조건화 실험(fear conditioning test)을 통하여 기억력 증진효과를 나타낼 뿐만 아니라, 베타-아밀로이드(beta-amyloid, Aβ)로 유도된 신경세포의 세포독성 및 세포사멸을 억제함을 확인함으로써, 건망증 및 기억력 장애 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 약학조성물 및 건강기능식품에 이용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예, 참고예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.

단, 하기 실시예, 참고예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 생강 추출물의 제조

대구광역시 달성군 화원읍에 위치한 농협 하나로마트 (전남 해남 산지)에서 구입하여 세절한 생강 1000 g을 3.9 L의 증류수를 가하여 상온에서 1시간 30분 동 안 열수추출한 후, 여과하고 여액을 70℃의 온도에서 가온, 감압농축(Rotavapor R-220, BUCHI, 스위스)한 후, -70℃의 온도에서 동결건조(Freezone 6, Laboconco, 독일)하여, 생강 추출물 5.54 g (수율: 0.554%)을 수득하였고, 하기 실험예의 시료로 사용하였다(이하, 생강 추출물을 FGE 라 함).

실시예 2. 건강 추출물의 제조

대구광역시에 위치한 동성약업사 (충남 태안 산지)에서 구입하여 세절한 건강 600 g을 2.6 L의 증류수를 가하여 상온에서 1시간 30분 동안 열수추출 한 후, 여과하고 여액을 70℃의 온도에서 가온, 감압농축(Rotavapor R-220, BUCHI, 스위스)한 후, -70℃의 온도에서 동결건조(Freezone 6, Laboconco, 독일)하여, 건강 추출물 52.63 g (수율:8.77%)을 수득하였고, 하기 실험예의 시료로 사용하였다(이하, 건강 추출물을 DGE 라 함).

참고예 1. 실험동물의 준비

실험동물로는 체중 20-25 g 전후의 C57/BL6N계 웅성 마우스 (8주령, 오리엔트, 경기도)를 사용하였다. 실험동물은 행동실험 실시 6일 전에 대구한의대학교 상동캠퍼스 사육실에서 하루의 적응시간을 거친 후, 5일간 실험 전 처리기간을 두었다. 사육실의 온도는 22-24℃, 습도는 40-60%로 유지하였고, 조명은 낮 12시간-밤 12시간 주기로 조절하였다. 적응기간 및 실험기간 동안 상기 실시예에서 수득한 생강(FDE) 또는 건강(DGE) 추출물을 100 mg 또는 200 mg/kg/day의 용량으로 경구로 투여하였다.

실험예 1. 스코폴라민으로 유도된 기억력 손상 억제 효과

상기 실시예에서 수득한 생강 또는 건강 추출물이 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 기억력 증진효과를 나타냄을 확인하기 위하여 기존문헌에 개시된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 실시하였다.

아세틸콜린 수용체 길항제로 작용하여 기억력을 억제시키는 것으로 알려져있는 스코폴라민(scopolamine; S0929, Sigma, 미국)을 투여하기 5일전부터 상기 실시예의 FDE 또는 DGE을 100 mg 또는 200 mg/kg/day의 용량으로 행동 실험 1시간 전에 경구 투여하였다. 이후, 행동 실험 30분 전에 스코폴라민 1 mg/kg을 복강으로 투여하여 기억력 손상을 유발하였으며, 물미로 실험(Morris water-maze test), Y미로(Y-maze test) 실험 및 공포조건화 실험 (fear conditioning test)을 실시하였다.

1-1. 물미로 실험

상기 실시예에서 수득한 생강 또는 건강 추출물의 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 공간지각능력 및 단기, 장기 기억력의 회복(short and long-term memory recovery) 효과를 확인하기 위하여 기존문헌에 개시된 방법(Morris R., Developments of a water-maze procedure for studying spatial learning in the rat, J Neurosci., 11, pp. 47-60, 1984; Han CK et al., SK-PC- B70M from Pulsatilla koreana improves scopolamine-induced impairments of memory consolidation and spatial working memory, Brain Res., 12, pp.254-259, 2007)을 응용하여 하기와 같은 방법으로 물미로 실험을 실시하였다.

실험장비는 원형의 수조(stainless steel, 지름 180 cm, 높이 60 cm)와 도피대(platform, 지름 12cm)로 이루어진다. 수조의 물(온도 22± 2℃) 은 플랫폼 위 2 cm까지 채우고, 랫트가 도피대에 앉으면 몸이 물 밖으로 나올 수 있도록 하였다. 물미로 실험은 실험동물이 수조 주변의 표지물을 이용하여 도피대를 찾아가기 때문에 주변의 환경 변화가 없도록 표지물을 실험기간 동안 일정하게 유지 하였다. 실험동물이 도피대를 찾아가 10초 이상 머무르면 찾아갈 때까지 걸린 시간을 탈출 잠복기(escape latency)로 하였으며, 이를 하루 3회 실시하여 나온 평균값을 평균 탈출 잠복기(mean escape latency)로 하였다. 탈출 잠복기는 수조 위 천정에 카메라를 설치하여 컴퓨터 프로그램(Ethovision 3.1, Noduls, 네덜란드)을 통해 관찰하여 기록하였다. 실험은 4일 동안 매일 3회 실시하였으며, 이때 실험동물을 수조에 넣는 위치를 매회 순차적으로 달리하여 우연에 의해 도피대를 찾아가는 가능성을 최소화 하였다. 만약, 실험동물이 120초 내에 도피대를 찾지 못하면 탈출 잠복기를 120초로 하였으며, 실험동물이 도피대에 앉으면 10초간 두어 주변의 단서를 다시 기억할 수 있도록 하였다.

실험결과, 표 1 및 도 1에 나타낸 바와 같이 스코폴라민과 생강 또는 건강 추출물을 동시에 투여한 실험군(SCO + FDG 또는 SCO + DGE)은 스코폴라민만 단독으로 투여한 대조군(SCO)에 비하여 평균 탈출 잠복기가 셋째 날과 넷째 날 유의하 게 짧아져 정상군(NOR)과 유사한 수준으로 감소되었다. 정상군(NOR)과 실험군(SCO + FGE 또는 SCO + DGE)의 경우 셋째 날 이후 안정화된 감소 그래프를 보여 이후 실험기간 동안의 장기 기억을 형성함을 확인 할 수 있었다. 넷째 날, 대조군(SCO)이 79.33 ± 19.23초 실험군(SCO + FGE 또는 SCO + DGE)이 각각 33.83 ± 12.21초와 35.08 ± 11.27초로 각각 45.5초 및 44.25초의 차이를 보여 통계적으로 유의성 있는 기억력 향상효과를 확인할 수 있었다. 각 그룹의 실험동물이 훈련기간 4일째 도피대를 찾아가는 대표적인 경로를 도 2에 배열하였다.

군 구성	평균 탈출 잠복기(sec)
	1일	2일	3일	4일
정상군(NOR)	95.11 ± 13.69	40.89 ± 11.68	45.72 ± 13.94	22.78 ± 7.15
대조군(SCO)	104.60 ± 11.24	81.83 ± 16.29*	75.67 ± 13.13*	79.33 ± 19.23**
실험군Ⅰ (SCO+FGE)	81.00 ± 23.01	68.50 ± 11.68	26.58 ± 8.61##	33.83 ± 12.21#
실험군Ⅱ (SCO+DGE)	94.00 ± 8.75	89.93 ± 10.63	42.42 ± 10.68#	35.08 ± 11.27#
각 군당 3회 실시하여 평균 ± 표준오차 값으로 나타내었으며, 유의성평가는 각 실험군을 일원배치 분산분석(one way ANOVA)을 수행하였으며, 다중분석을 위하여 Least Significant Difference (LSD)를 사후검정으로 실시하였다. p값이 0.05이하일 경우 유의성이 있다고 판단하였다(*p < 0.05 and **p < 0.01 : NOR vs. SCO group, #p < 0.05 and ##p < 0.01 : SCO vs. SCO + FGE or SCO + DGE group).

1-2. Y-미로실험

상기 실시예에서 수득한 생강 또는 건강 추출물의 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 단기 기억력의 회복효과를 확인하기 위하여 기존문헌에 개시된 방법(Hiramatsu M et al., Pharmacological characterization of the ameliorating effect on learning and memory impairment and antinociceptive effect of KT-95 in mice, Behav. Brain Res., 167, pp. 219-225, 2006)을 응용하여 하기와 같은 방법으로 Y-미로 실험을 실시하였다.

Y-미로 장치는 검은 아크릴 판[가지 : 가로 8 cm, 세로 30 cm, 높이 14 cm]으로 제작한 Y자 모양의 사방이 막힌 미로로 구성이 되어 있으며 각 가지는 서로 120°의 일정한 각도로 배치되어 있다. 각각의 가지를 A, B, C 지역으로 정한 후 하나의 가지에 실험동물을 조심스럽게 놓고, 8분 동안 자유롭게 Y-미로를 움직이도록 한 다음 실험동물이 들어간 각 가지를 천정에 설치한 카메라를 통해 컴퓨터 프로그램(Ethovision 3.1, Noduls, 네덜란드)으로 관찰하여 기록하였다. 각 가지에 들어간 횟수 및 순서를 측정하여 자발적 변경율(spontaneous alteration (%))을 평가하였다. 변경(alteration)은 3개의 다른 가지에 순차적으로 들어가는 경우 1점(실제 변경 : actual alternation, 즉 ABC, BCA, CAB의 순서)으로 인정 하였다. 연속으로 들어가지 않을 경우 점수로 인정하지 않았다. 따라서 % 변경율은 하기 수학식 1로 계산하였다.

Y-미로 실험결과, 도 3에 나타낸 바와 같이 정상군(NOR)과 스코폴라민만 단독으로 투여한 대조군(SCO : 1 mg/kg, i.p.), 스코폴라민과 생강 추출물 또는 스코폴라민과 건강 추출물 동시에 투여한 실험군(SCO + FDE 또는 SCO + DGE) 사이에 통계적으로 유의한 차이를 관찰 할 수 있었다. 즉, 스코폴라민만 복강으로 투여한 대 조군(SCO)의 경우, 기억력이 손상되어 변경 행동력 점수가 평균 53.32 ± 4.01%인 반면, 정상군(NOR)은 평균 70.07 ± 2.83%를 기록하였다. 한편, 생강 또는 건강 추출물을 투여한 실험군(SCO + FGE 또는 SCO + DGE)의 경우, 생강 추출물(SCO + FGE) 100 또는 200 mg에서 60.28 ± 2.47%, 68.81 ± 2.30%로 나타났으며, 건강 추출물 (SCO + DGE) 100 또는 200 mg에서 64.23 ± 3.19%, 66.73 ± 3.21%를 나타나 대조군과 통계적으로 유의한 인지기억력 향상을 확인할 수 있었다.

1-3. 공포조건화 반응

상기 실시예에서 수득한 생강 또는 건강 추출물의 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 동물모델에서 환경적 맥락 (context) 혹은 조건자극 (CS)을 전기쇼크 (US)와 연합시키는 고전적 조건화 패러다임으로 학습과 기억을 평가하는 검사로, 이는 맥락 조건화 (contextual fear conditioning)와 단서 조건화 (cued fear conditioning)로 나눌 수 있으며 기존 문헌에 개시된 방법(Clark PJ et al., Intact neurogenesis is required for benefits of exercise on spatial memory but not motor performance or contextual fear conditioning in C57BL/6J mice, Neurosci. 155(4), pp.1048-58, 2008)을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실시하였다.

훈련시행은 소리자극 (CS, 15초, 68-80dB, 30 kHz)과 전기쇼크 (US, 1초, 0.5 mA)를 짝지해서 2회 제시한다. 각각은 150초의 간격을 두고 시행하며, 마지막 전기쇼크 (US)가 주어진 다음 60초 후에 마우스를 조건화 상자에서 꺼낸다. 24시간 후 다음과 같은 검사를 실시한다. 맥락조건화 : 동물을 조건화 상자에 둔 상태에서 소리자극을 제시하지 않고 동결반응을 측정하여 맥락에 대한 조건화된 공포반응 척도로 삼는다(hoppocampal-dependent memory). 동결반응이란 동물이 숨쉬기 위한 행동 이외에는 움직임이 없는 상태로 정의한다. 단서 조건화 : 2시간 후 맥락을 변화시키기 위해 훈련시행과 다른 새로운 상자에 마우스를 넣고 훈련시행과 동일한 조건의 소리자극을 제시하여 나타나는 동결반응을 측정한다. 이것을 단서에 대한 조건화된 공포반응 척도로 삼는다(amygdala-dependent memory).

실험결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 정상군(NOR)과 스코폴라민만 단독으로 투여한 대조군(SCO : 1 mg/kg, i.p.), 스코폴라민과 생강 추출물 또는 스코폴라민과 건강 추출물(FGE 또는 DGE : 100 mg 또는 200 mg/kg, p.o.)을 동시에 투여한 실험군(SCO + FGE 또는 SCO + DGE) 사이에 통계적으로 유의한 차이를 관찰 할 수 있었다. 즉, 맥락조건화 반응에서 스코폴라민만 복강으로 투여한 대조군(SCO)의 경우, 기억력이 손상되어 동결반응 시간이 평균 52.67 ± 13.49%인 반면, 정상군(NOR)은 평균 251.67 ± 11.65%를 기록하였다. 한편, 생강 또는 건강 추출물을 투여한 실험군(SCO + FGE 또는 DGE)의 경우, 생강 추출물(SCO + FGE) 100 및 200 mg에서 각각 233 ± 8.74%, 232.6 ± 14.50%로 나타났으며, 건강 추출물(SCO + DGE) 100 및 200 mg에서 190.5 ± 20.2%, 233.75 ± 10.96%로 나타나 대조군과 통계적으로 유의한 인지기억력 향상을 확인할 수 있었다. 또한, 단서조건화 반응에서 스코폴라민만 복강으로 투여한 대조군(SCO)의 경우, 동결반응 시간이 평균 30 ± 8.94%인 반면, 정상군(NOR)은 평균 125.57 ± 24.04%를 기록하였다. 생강 또 는 건강 추출물을 투여한 실험군(SCO + FGE 또는 SCO + DGE)의 경우, 생강 추출물(SCO + FGE) 100 및 200 mg에서 각각 83.4 ± 9.7%, 97 ± 10.99%로 나타났으며, 건강 추출물 (SCO + DGE) 100 및 200 mg에서 각각 121.5 ± 15.52%, 124.2 ± 15.52%로 나타나 대조군과 통계적으로 유의한 인지기억력 향상을 확인할 수 있었다.

실험예 2. 베타아밀로이드로 유도된 신경세포의 세포독성 보호 효과

상기 실시예에서 수득한 생강 또는 건강 추출물이 알츠하이머형 치매의 원인 물질로 알려진 베타아밀로이드에 의한 신경세포 독성 및 사멸을 억제하는지 확인하기 위하여 기존문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험하였다(Jang JH et al., Ergothioneine rescues PC12 cells from beta-amyloid-induced apoptotic death, Free Radic. Biol. Med., 36(3), pp.288-299, 2004).

2-1. 세포 배양

신경 세포 세포주(SH-SY5Y neuroblastoma; Catalog. No. RL-2266, ATCC)를 구입하여, 10% FBS(14-501FM, Cambrex, 미국), 페니실린 및 스트렙토마이신(15140-122, Gibco BRL, 미국)으로 혼합된 DMEM 배양액(12800-17, Gibco BRL, 미국)으로 37℃, 5% CO₂ 조건 하에 배양하였으며, 배지는 이틀에 한번 교체하였다. 베타아밀로이드(Aβ_25-35 : 62-0-72, American Peptide, 미국)는 증류수에 녹여 1 mM로 만들어 -20℃에서 보관하였고, 사용 시마다 DMEM 배지에 희석하였다. 상기 세포들은 다양한 농도의 생강 또는 건강 추출물로 30분간 배양한 후, 베타아밀로이드를 첨가하고 37℃에서 24시간 더 배양하였다.

2-2. 신경세포 독성실험

세포독성 분석을 위해 48-웰 마이크로타이터 플레이트(well microtiter plate)에 일정 세포농도 (6×10⁴ cells/300 μl)로 분주한 후에 24시간 동안 배양하였다. FGE 또는 DGE(생강 또는 건강 추출물)을 0.5, 1 mg/ml의 농도로 첨가하고, 30분 후에 3가지 농도의 베타아밀로이드(15 μM)를 처리하였다. 24시간 동안 배양한 후에 10 μl의 MTT (3-(4,5-dimethylthiazol -2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide)를 첨가하고 2시간 반응시켜 포마잔(formazan)을 형성시킨 후, 상등액을 제거하고 DMSO 200 μl/well을 가하여 포마잔을 녹인 다음, ELISA reader (Emax, Molecular device, 미국)를 이용하여 570 nm 파장에서 측정하였다.

생강 또는 건강 추출물이 세포생존에 미치는 영향을 알아보기 위하여 생강 또는 건강 추출물을 0.5, 1 mg/ml 의 농도로 배지에 첨가한 후 세포생존율을 MTT reduction assay로 측정한 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 베타-아밀로이드만을 첨가한 경우 53.1%로 감소하였으며, 0.5 mg/ml 및 1 mg/ml의 생강 추출물과 베타-아밀로이드를 함께 처리한 그룹에서의 세포생존율이 99.9%, 86.4%, 0.5 mg/ml 및 1 mg/ml의 건강 추출물과 베타-아밀로이드를 함께 처리한 그룹에서는 112.4%, 101.8% 로 나타나 베타-아밀로이드 단독 처리군보다 증가됨을 확인할 수 있었다. 이상의 결과에서 생강 또는 건강 추출물이 신경세포에서 베타-아밀로이드에 의한 세포독성을 감소시키는 효과가 있음을 확인할 수 있었다.

하기에 본 발명의 추출물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.

제제예 1. 산제의 제조

FGE 20 mg

유당 100 mg

탈크 10 mg

상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.

제제예 2. 정제의 제조

DGE 10 mg

옥수수전분 100 mg

유당 100 mg

스테아린산 마그네슘 2 mg

상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.

제제예 3. 캅셀제의 제조

FGE 10 mg

결정성 셀룰로오스 3 mg

락토오스 14.8 mg

마그네슘 스테아레이트 0.2 mg

통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.

제제예 4. 주사제의 제조

DGE 10 mg

만니톨 180 mg

주사용 멸균 증류수 2974 mg

Na2HPO4,12H2O 26 mg

통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.

제제예 5. 액제의 제조

FGE 20 mg

이성화당 10 g

만니톨 5 g

정제수 적량

통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.

제제예 6. 건강 식품의 제조

DGE 1000 ㎎

비타민 혼합물 적량

비타민 A 아세테이트 70 ㎍

비타민 E 1.0 ㎎

비타민 B1 0.13 ㎎

비타민 B2 0.15 ㎎

비타민 B6 0.5 ㎎

비타민 B12 0.2 ㎍

비타민 C 10 ㎎

비오틴 10 ㎍

니코틴산아미드 1.7 ㎎

엽산 50 ㎍

판토텐산 칼슘 0.5 ㎎

무기질 혼합물 적량

황산제1철 1.75 ㎎

산화아연 0.82 ㎎

탄산마그네슘 25.3 ㎎

제1인산칼륨 15 ㎎

제2인산칼슘 55 ㎎

구연산칼륨 90 ㎎

탄산칼슘 100 ㎎

염화마그네슘 24.8 ㎎

상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.

제제예 7. 건강 음료의 제조

FGE 1000 ㎎

구연산 1000 ㎎

올리고당 100 g

매실농축액 2 g

타우린 1 g

정제수를 가하여 전체 900 ㎖

통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.

상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

[이 발명을 지원한 국가연구개발사업]

[과제고유번호]

515-82-06593

[부처명]

지식경제부

[연구사업명]

지역혁신센터 사업

[연구과제명]

뇌질환 치료를 위한 한방제제 및 천연물 신약개발

[주관기관]

대구한의대학교 산학협력단

[연구기간]

2008년 03월 01일 ~ 2009년 02월 28일

도 1는 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 랫트에서 생강 또는 건강 추출물의 투여가 기억력 증진 효과를 나타내는 물미로 실험(Morris water-maze test)의 결과를 나타낸 도이며,

도 2는 도 1에 명시한 물미로 실험 결과, 플랫폼을 찾아가는 경로를 그림으로 나타낸 도이고,

도 3은 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유도된 마우스에서 생강 또는 건강 추출물의 투여가 기억력 증진 효과를 나타내는 Y미로 실험(Y-maze test)의 결과를 나타낸 도이며,

도 4는 스코폴라민에 의해 기억력 손상이 유발된 마우스에서 생강 또는 건강 추출물의 투여가 기억력 증진 효과를 나타내는 공포 조건화 실험(fear conditioning test)의 결과를 나타낸 도이고,

도 5은 베타아밀로이드로 인한 신경세포 독성에 대한 생강 또는 건강 추출물의 보호 효능을 나타낸 도이다.

Claims (5)

1. 생강 또는 건강 물 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증의 예방 및 치료용 약학조성물.
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4. 생강 또는 건강 물 추출물을 유효성분으로 함유하는 건망증의 예방 및 개선용 건강기능식품.
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