KR101793503B1 - 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하여 해마의 카스파제(caspase)-3 발현 억제에 의해 신경세포 사멸을 억제하고, 신경세포 내 pCREB 활성 증가에 의해 신경세포 보호 효과를 가지는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.

Description

퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물{Composition for prevention or treatment of neurodegenerative diseases}
본 발명은 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현대인에게 기억력은 급변하는 생활에서 그 중요성이 증대되고 있으며, 사회적으로 학습량이 많은 청소년에게서부터 노년에 이르기까지 주요 관심 대상이 되고 있다. 이러한 기능의 저하는 사회적으로 문제가 되고 있으며, 노인 인구 비율증가 추세의 사회에서 치매와 같은 퇴행성 질병에 이완된 환자에게 사회생활 가능 여부에 있어서 기억력 저하가 매우 중요한 요소이기도 하다. 치매는 개인적으로나 사회적으로 삶의 질을 크게 떨어뜨리고 본인과 주변의 사람들을 불행하게 만드는 질환으로, 암, 심장질환, 뇌졸중에 이어 노인 사망의 네 번째 원인이 되고 있다. 치매는 크게 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매로 나누는데, 알츠하이머성 치매는 서구에서 많이 관찰되는 치매의 형태로 뇌의 특정 부위에 베타 아밀로이드가 축적되어 콜린성 뉴런이 파괴되어 나타나는 병이다. 혈관성 치매는 고혈압, 뇌졸중, 고지혈증 등으로 인해 뇌로 가는 혈관의 이상으로 허혈 상태가 발생하여 해마 및 변연계통의 신경이 사멸하므로 나타나는 치매로 서구에서 보다는 동양에서 많이 나타나기 때문에 연구가 덜 되어있는 실정이다. 이들 두 치매의 형태가 원인은 다르지만 결과적으로 기억 전달 신경물질로 알려진 아세틸콜린의 작용을 감소시켜 기억력에 손상을 가져온다는 부분에서는 동일한 기전을 가진다.
최근 치매 등으로 인해 저하된 인지기능 및 학습기능을 개선시키고 향상시키는 다양한 치료전략을 수립하고 효과적인 약물을 개발하고자 하는 노력이 시도되고 있다. 현재까지 개발된 기억력 개선 약물들에는 아세틸콜린 합성전구체(acetylcholine precursor), 수용체 활성제(receptor agonist), 아세틸콜린분해 억제제(acetylcholine esterase inhibitor) 등이 있다. 그러나 현재까지는 알츠하이머 질환의 근본적인 발병원인을 치료할 수 있는 치료제는 개발되어 있지 않으며, 일반적인 치료제로서 사용 가능한 것으로는 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 화이자사의 아리셉트(Aricept), 노바티스사의 엑셀론(Exelon), 그리고 얀센사의 레미닐(Reminyl)과 최근에 미국 FDA로부터 허가를 받은 NMDA 수용체의 길항제 기전의 룬드벡사의 에빅사(Ebixa: Memantine)가 있다. 그러나 아세틸콜린 에스테라제 저해제의 경우는 감퇴된 인지 능력을 개선해 줄 뿐 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인을 치료하지는 못한다. 또한 일부 환자에게서만 일시적인 증세 완화 효과를 보일 뿐, 그 약효가 오래 지속되지 못하므로 근본적인 치료제라 하기 어렵다. 뿐만 아니라, 질환의 특성상 장기 복용을 요하게 되는데, 상기 의약품들의 경우 간 독성, 구토, 식욕감퇴를 비롯한 여러 가지 부작용을 수반하는 것 또한 문제점으로 드러나고 있다. 따라서 질환의 진행 과정을 막아줄 수 있는 치료제의 개발이 시급한 과제가 되고 있다. 이를 위해서 많은 다국적 제약회사들이 이 분야에 대한 연구 개발에 막대한 투자를 하고 있으며, 특히 알츠하이머 질환의 근본적인 발병 원인으로 추정되고 있는 40여개의 아미노산으로 구성된 베타 아밀로이드의 생성량을 감소시키는 베타 또는 감마 시크리테아제 저해제의 개발이 그 주종을 이루고 있다. 국내의 경우 알츠하이머 질환에 대한 기초 연구는 어느 정도 이루어지고 있으나 치매 치료제 개발 그 자체의 경우는 거의 전무한 실정이라고 여겨진다.
국내공개특허 제10-2003-0021532호
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 해마의 카스파제(caspase)-3 발현 억제에 의해 신경세포 사멸을 억제하고, 신경세포 내 pCREB 활성 증가에 의해 신경세포 보호 효과를 가지는 퇴행성 뇌질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한 본 발명은 신경세포의 사멸에 의해 발생되는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선 또는 치료에 효과가 있는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 인삼, 오미자 및 지황은 0.1~10:0.1~10:0.1~10의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하다.
상기 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001~99.9중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면 해마의 카스파제(caspase)-3 발현 억제에 의해 신경세포 사멸을 억제하고, 신경세포 내 pCREB 활성 증가에 의해 신경세포를 보호하여 신경세포의 사멸에 의해 발생되는 퇴행성 뇌질환, 즉 중풍, 치매, 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크(Pick)병, 크로이츠펠트-야콥(Creutzfeld-Jakob)병, 허혈성뇌질환, 뇌졸증, 기억장애, 인지장애 또는 학습장애의 예방, 개선, 치료를 위한 약학, 식품 등의 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따라 선별된 24종의 약재들을 이용하여 글루타메이트 독성에 대한 HT22 세포 보호 효과를 측정한 결과를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따라 선별된 24종의 약재들을 이용하여 해마신경세포의 카스파제-3 발현 억제를 통한 KA에 대한 세포사멸 완화 효과를 측정한 결과를 나타낸 도이다(A: 해마 치상액, B: 전체 해마).
도 3은 본 발명의 일실시예에 따라 선별된 24종의 약재들을 이용하여 해마신경세포의 CREB 활성 증가를 통한 KA에 대한 신경보호효과를 측정한 결과를 나타낸 도이다(A: 해마 치상액, B: 전체 해마).
도 4는 본 발명의 일실시예에 따라 선별된 24종의 약재들을 이용하여 해마신경줄기세포의 증식 효과를 측정한 결과를 나타낸 도이다(A: 해마 치상액, B: 전체 해마).
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 인삼, 오미자 및 지황의 단독 또는 복합 추출물을 이용한 수중미로분석 결과를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 인삼, 오미자 및 지황의 단독 또는 복합 추출물을 이용한 수동회피반응검사 결과를 나타낸 도이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 인지기능개선과 항노화기능을 가지는 약재들을 대상으로 하여 최적의 성분을 선별하고, 이들 성분들의 배합비를 도출하여 해마세포에 대한 세포사멸 억제 및 세포보호 효과를 확인하고, 이를 토대로 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어 "추출물"은 생약을 적절한 침출액으로 짜내고 침출액을 증발시켜 농축한 제제를 의미하는 것으로, 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 이들의 조정제물 또는 정제물일 수 있다.
상기 인삼, 오미자 및 지황은 재배한 것, 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있고, 세척하여 그대로 사용하거나 건조하여 사용할 수 있으며, 건조방법으로는 양건, 음건, 열풍건조, 자연 건조하는 방법 등을 모두 사용할 수 있다.
상기 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물은 당업계에 공지된 추출, 분리 및 분획하는 방법을 사용하여 천연으로부터 추출, 분리 및 분획하여 수득한 것을 사용할 수 있다.
상기 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 수득하기 위한 적절한 용매로는 물 또는 유기용매를 사용할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 유기용매라면 어느 것을 사용해도 무방하다. 예를 들어, 상기 용매로는 물, 메탄올(methanol), 에탄올(ethanol), 프로판올(propanol), 이소프로판올(isopropanol), 부탄올(butanol) 등의 탄소수 1 내지 4의 알코올, 아세톤(acetone), 에테르(ether), 벤젠(benzene), 클로로포름(chloroform), 에틸아세테이트(ethyl acetate), 메틸렌클로라이드(methylene chloride), 헥산(hexane), 시클로헥산(cyclohexane) 등의 각종 용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 바람직하게, 상기 용매로는 에탄올(주정)을 사용할 수 있다.
추출방법으로는 열수추출법, 냉침추출법, 환류냉각추출법, 용매추출법, 수증기증류법, 초음파추출법, 용출법, 압착법 등의 방법이 사용될 수 있다. 또한 목적하는 추출물은 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있으며, 통상의 정제 방법을 이용하여 정제될 수도 있다. 본 발명의 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물의 제조방법에는 제한이 없으며, 공지되어 있는 어떠한 방법도 이용될 수 있음은 물론이다.
예를 들어, 본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물은 상기 열수 추출 또는 용매 추출법으로 추출된 1차 추출물을, 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조할 수 있다. 또한 상기 1차 추출물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography), 박층크로마토그래피(thin layer chromatography), 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography) 등과 같은 다양한 크로마토그래피를 이용하여 추가로 정제된 분획으로도 얻을 수 있다.
따라서 본 발명에서 사용되는 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물은 추출, 분획 또는 정제의 각 단계에서 얻어지는 모든 추출액, 분획 및 정제물, 그들의 희석액, 농축액 또는 건조물을 모두 포함하는 개념이다.
본 발명의 조성물에서, 상기 인삼, 오미자 및 지황은 0.1~10:0.1~10:0.1~10의 중량비로 혼합되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5~5:0.5~5:0.5~5의 중량비로 혼합되는 것이며, 가장 바람직하게는 1:1:1의 중량비로 혼합되는 것이다. 상기 인삼, 오미자 및 지황이 전술한 중량비로 혼합될 경우 각 성분을 단독으로 사용할 때와 대비하여 혼합사용으로 인한 상승적인 효과를 최대 발현할 수 있어 더욱 좋다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물은 헤마틴 산화효소-1(heme oxygenase-1, HO-1) 발현 및 활성 증가를 유도하여 마우스 유래 해마세포 HT22 세포에서 글루타메이트(glutamate)에 의한 세포손상을 억제하고, KA(kainic acid)로 흥분성 신경독성이 유도된 해마신경세포의 카스파제(caspase)-3의 발현 억제와 신경세포 내 pCREB 활성 증가에 의해 신경세포의 사멸을 억제하고, 신경세포를 보호하여 신경세포의 사멸에 의해 발생하는 퇴행성 뇌질환의 예방, 개선, 치료를 위한 약학, 식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 퇴행성 뇌질환은 급만성 노화, 알츠하이머병, 정신분열증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 피크병, 크로이츠펠트-야콥병, 우울증, 두부 외상, 뇌졸중, CNS 저산소증, 뇌 허혈증, 뇌염, 건망증, 외상성 뇌손상, 저혈당증, 베르니케 코르사코프 신드롬, 약물중독, 뇌전증, 간질, 해마경화증, 두통, 뇌 노쇠증, 치매, 전측두엽 변성, 종양, 정상뇌압수두증, HIV, 뇌혈관성질환, 뇌신경질환, 심혈관계 질환, 기억상실, 방사능 노출, 대사성 질환, 갑상선 기능 저하증, 경도인지장애, 인지 결핍 또는 주의력 결핍에 의한 기억, 인지, 학습장애 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 복합 추출물은 약학 조성물 총 중량에 대하여 0.001~99.9중량%로 포함되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.001중량% 미만일 경우에는 복용의 효율성이 떨어질 수 있으며, 99.9중량%를 초과할 경우에는 제형화에 어려움이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 해당 기술 분야에서 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 또한 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경구제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 제형을 가질 수 있다. 해당 기술 분야에 알려진 적합한 제제는 문헌(Remington's Pharmaceutical Science, 최근, Mack Publishing Company, Easton PA)에 개시되어 있는 것을 사용하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등이 있다. 상기 약학 조성물을 제제화나 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카보네이트(calcium carbonate), 수크로오스(sucrose), 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다. 상기 성분들은 유효성분, 즉 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물에 독립적으로 또는 조합하여 추가될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명은 약학 조성물은 연구자, 수의사, 의사 또는 기타 임상에 의해 생각되는 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 유효 성분 또는 약학적 조성물의 양, 즉 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 유도하는 양인 치료상 유효량으로 투여할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 대한 치료상 유효 투여량 및 투여횟수는 원하는 효과에 따라 변화될 것임은 당업자에게 자명하다. 그러므로, 투여될 최적의 투여량은 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있으며, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효성분 및 다른 성분의 함량, 제형의 종류, 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자 등에 따라 조절될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 정맥내, 복강내, 근육내, 동맥내, 구강, 심장내, 골수내, 경막내, 경피, 장관, 피하, 설하 또는 국소 투여할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 1~10,000㎎/㎏/일, 바람직하게는 1~200㎎/㎏/일의 양으로 투여할 수 있으며, 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수 회에 나누어 투여할 수도 있다.
또한 본 발명은 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 복합 추출물은 건강기능식품, 식품 첨가제 또는 식이보조제로 사용될 수 있다. 상기 복합 추출물이 식품 첨가제로 사용할 경우, 상기 복합 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 사용되는 등 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
또한 상기 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 변경될 수 있음은 물론이며, 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.001~99.9중량%로 포함되는 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 1~80중량%로 포함되는 것이다. 그 함량이 0.001중량% 미만일 경우에는 섭취의 효율성이 떨어질 수 있으며, 99.9중량%를 초과할 경우에는 제형화에 어려움이 있다.
구체적인 예로, 식품 또는 음료의 제조 시에는 본 발명의 복합 추출물은 원료에 대하여 15중량% 이하, 바람직하게는 10중량% 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하여 장기간 섭취할 경우에는 상기 범위 이하의 양으로 첨가될 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없으나, 본 발명의 복합 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료, 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 음료로 제조될 경우 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등의 추가 성분을 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 포도당, 과당 등의 모노사카라이드; 말토오스, 수크로오스 등의 디사카라이드; 덱스트린, 사이클로덱스트린 등의 천연 감미제; 사카린, 아스파르탐 등의 합성 감미제 등이 사용될 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~10중량%, 바람직하게는 0.01~0.1중량%로 포함된다.
본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있으며, 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 상기의 첨가제 비율은 크게 제한되지는 않으나, 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.01~0.1중량% 범위내로 포함되는 것이 바람직하다.
건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취인 경우, 본 발명의 식품 조성물은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 장기간 복용이 가능하다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명에 관하여 더욱 상세하게 설명할 것이나. 이들 실시예는 단지 설명의 목적을 위한 것으로 본 발명의 보호 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1. 노인성 인지기능개선을 위한 한약재의 선별
노인성 인지기능개선에 대한 약재의 사전조사를 위해 동의보감에 기재된 3,995가지 처방을 분석하였다. 이들 처방에 대한 분석은 텍스트마이닝 기법을 사용하여 처방의 효과를 나타내는 용어 11,639개를 추출하였다. 이 중 생명과학(의과학)에서 인지기능개선 및 항노화의 개념에 관련된 용어를 분석한 결과, 13개의 인지기능개선 및 32개의 항노화기능을 나타내는 용어를 선별하였다. 13개의 인지기능개선 및 32개의 항노화기능을 나타내는 용어를 서로 한번이라도 포함하는 처방을 선별한 결과 인지기능개선에 대한 15개 처방, 항노화에 대한 29개 처방을 선별하였다. 각 처방에 대한 개별 약재를 다시 분석한 결과 인지기능개선에서 37개 약제를, 항노화에서 78개 약제를 선별하였다. 이중 무기성분 약제 1종을 제외하고 인지기능개선과 항노화에 공통적으로 포함되는 약제 24종을 선별하였으며 이는 표 1과 같다. 이들 약재의 70%(v/v) 알코올 추출물을 얻었다. 이들 약재의 효과는 인지기능개선에 중심작용을 하는 해마세포에 대한 효과로 살펴보았으며 모델은 HT22해마세포와 카이닉산(kainic acid, KA) 마우스모델의 해마를 이용한 in vitro, in vivo를 통해 살펴보았다.
구분 학명 사용부위 수득율
(%)		 sample
number
1 생지황 Rehmannia glutinosa Liboschitz root 13.3 AAC-01
2 백복령 Poria cocos Wolf. tuckahoe 0.58 AAC-02
3 인삼 Panax schinseng C.A.Meyer. root 7.51 AAC-03
4 맥문동 Liriope platyphylla Wang et Tang tuber 33.38 AAC-04
5 천문동 Asparagus cochinchinensis Merrill tuber 25.06 AAC-05
6 당귀 Angelica gigas Nakai root 19.68 AAC-06
7 산약 Dioscorea batatus Decaisne rhizome 6.44 AAC-07
8 오미자 Schizandra chinensis Baillon fruit 27.64 AAC-08
9 백출 Atractylodes japonica Koidzumi rhizome 8.52 AAC-09
10 창출 Atractylodes lancea D.C rhizome 7.52 AAC-10
11 석창포 Acorus gramineus Soland rhizome 7.70 AAC-11
12 백자인 Thuja orientalis Linne seed 5.67 AAC-12
13 원지 Polygala tenuifolia Willdenow root 13.79 AAC-13
14 대조 Zizyphus jujuba Miller fruit 37.43 AAC-14
15 감초 Glycyrrhiza uralensis Fisch root 14.97 AAC-15
16 건강 Zingiber officinale Roscoe rhizome 4.82 AAC-16
17 지모 Anemarrhena asphodeloides Bunge rhizome 13.98 AAC-17
18 진피 Citrus unshiu S.Marcov. peel 22.54 AAC-18
19 등심 Juncus effusus Linne stalk 4.16 AAC-19
20 목향 Saussurea costus Lipsch. root 19.29 AAC-20
21 백작약 Paeonia lactiflora Pallas root 8.28 AAC-21
22 익지인 Alpinia oxyphylla Miquel seed 4.45 AAC-22
23 천궁 Cnidium officinale Makino rhizome 2.65 AAC-23
24 황련 Coptis japonica Makino rhizome 6.24 AAC-24
실시예 2. 마우스 해마세포(HT22) 보호 효과
인지기능개선에 다양한 요인이 관여되나 산화적 스트레스(oxidative stress)도 그 중 주요 요인의 하나이다. 글루타메이트를 처리한 HT22 해마세포는 산화적 스트레스에 대한 전형적인 세포모델로서, 해마세포 HT22세포에 글루타메이트(glutamate)를 처리하여 글루타메이트 독성(excitotoxicity)에 대한 상기 실시예 1에서 선별된 24종의 약재들의 마우스 해마세포(HT22) 보호 효과를 살펴보았다.
구체적으로, HT22 해마세포를 96-웰 플레이트에 분주한 후 37℃, CO2 배양기에서 24시간 배양하였다. 상기 배양액에 실시예 1에서 선별된 24종의 약재들을 각각 50, 100㎍/㎖의 농도로 24시간 동안 전처리한 후 24시간 동안 5mM의 글루타메이트를 처리하고, 글루타메이트에 의해 유도된 세포독성을 세포의 성장 및 증식력 분석에 사용하는 세포생존검사(MTT) 실험법에 의해 확인하였다. 상기 배양액을 0.5㎎/㎖ MTT 용액으로 바꾸고 7℃의 암실에서 4시간 동안 배양하였다. 배양 후 DMSO를 처리하고 SpectraMax 190 분광광도계를 사용하여 595㎚에서 세포 생존율을 측정하였다. 글루타메이트를 처리하지 않은 대조군과 5mM의 글루타메이트만을 처리한 글루타메이트 처리군을 비교하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 글루타메이트를 처리한 처리군은 글루타메이트를 처리하지 않은 대조군과 비교하여 35%정도로 세포생존이 감소함을 확인할 수 있었다. 또한 24종의 약재가 전처리된 실험군에서는 인삼, 천문동, 감초가 글루타메이트에 의한 독성을 효과적으로 감소시켰으며, 이중 세포보호 효과가 가장 높은 것은 인삼이었다.
실시예 3. KA 마우스 모델의 흥분독성에 대한 보호 효과
인지기능개선에 다양한 요인이 관여되나 이중 흥분독성(excitotoxicity)도 주요 요인의 하나로 작용하고 있어, 이상적인 흥분독성 동물모델인 카이닉산(kainic acid, KA) 마우스 모델의 해마에 대해 면역조직화학적으로 살펴보았다. 마우스를 이소플루레인(isoflurane)으로 마취한 후 4% 파라포름알데하이드로 관류고정하였으며, 뇌를 추출한 후 동일한 고정액으로 4℃에서 4시간 동안 후고정하였다. 30% 자당에 4℃로 48시간 동안 침지시킨 후 20㎛ 두께의 동결절편을 얻었다. 절편을 블로킹 버퍼(1X PBS/5% normal serum/0.3% Triton X-100)에 1시간 동안 처리한 후 카스파제(caspase)-3 및 pCREB 항체를 4℃에서 12시간 동안 처리하였다. 이차 항체를 처리하고 포매한 후 형광현미경으로 관찰하였다.
3-1. KA에 대한 세포사멸 완화 효과
신경세포사멸을 매개하여 세포사멸에 중심적인 작용을 하는 카스파제(caspase)-3의 발현을 살펴보고, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, KA를 처리하지 않은 대조군에 비해 KA를 처리한 실험군에서는 해마 치상핵(A)과 전체 해마(B)에서의 caspase-3+/NeuN+ 세포수는 현저히 증가하였다. 그러나, 상기 실시예 1에서 선별된 24종의 약재가 전처리된 실험군에서는 해마 치상핵과 전체 해마에서 caspase-3+/NeuN+ 세포수가 현저히 감소하였으며, 이 중 오미자가 가장 높은 효과를 나타내었다.
3-2. KA에 대한 신경보호 효과
CREB의 활성화는 신경보호에 주되게 작용하며 세포죽음을 예방하는 주요인자로 활성화된 CREB(pCREB) 발현은 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타낸 바와 같이, KA를 처리하지 않은 대조군에 비해 KA를 처리한 실험군에서는 해마 치상핵(A)과 전체 해마(B)에서 pCREB의 발현을 억제하여 pCREB+/NeuN+ 세포수가 현저히 감소하였다. 그러나, 상기 실시예 1에서 선별된 24종의 약재가 전처리된 실험군에서는 해마 치상핵과 전체 해마에서 pCREB+/NeuN+ 세포수가 현저히 증가하였으며, 이 중 지황이 가장 높은 효과를 나타내었다.
3-3. 해마세포 증식에 대한 효과
해마의 신경세포재생은 인지기능에 매우 중요한 작용을 한다. 해마에 대한 신경줄기세포의 증식(BrdU+cells)에 대한 효과를 알아보기 위해 합성 티미딘 유사체인 브로모데옥시우리딘(bromodeoxyuridine, BrdU)를 주사하여 증식 중인 세포에 표시하였다. 면역조직화학적 검색을 위해 20㎛ 두께의 동결절편에 BrdU 항체를 처리한 후 포매하여 형광 현미경으로 관찰하였다.
실험결과 도 4에 나타낸 바와 같이, KA를 처리하여 경련이 유발된 실험군에서는 해마 치상핵(A)과 전체 해마(B)의 해마 신경줄기세포(BrdU 양성세포)의 수가 KA를 처리하지 않은 대조군에 비하여 다소 증가함을 보였다. 또한 상기 실시예 1에서 선별된 24종의 약재가 전처리된 실험군에서는 해마 치상핵과 전체 해마에서의 신경줄기세포를 현저히 증가시킴을 확인할 수 있었으며, 이는 KA의 효과가 아닌 KA 처리 전의 약재 처리로 인하여 신경줄기세포가 의미있게 증식된 것임을 알 수 있었으며, 이중 오미자가 가장 높은 효과를 나타내었다.
이상과 같은 결과로부터, 세포 및 동물실험에 대해 가장 높은 기능성을 보여준 인삼, 오미자 및 지황의 복합물이 인지기능개선 효과가 높을 것임을 예측할 수 있었다.
실시예 4. 인삼, 오미자, 지황의 복합 추출물 제조
입고검사에서 합격된 인삼, 오미자 및 지황을 각각 1중량%, 1중량% 및 1중량%로 정량 후 고압살수 세척하였다. 세척된 원료를 혼합하고 원료 중량의 3배액의 정제수를 투여한 후 120±5℃에서 3시간 이상 추출하고 8㎛의 여과지로 여과하였다. 이어서 60℃에서 감압농축기로 농축한 후 동결건조기를 이용하여 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 제조하였다.
실시예 5. 인삼, 오미자, 지황 복합 추출물의 인지기능개선효과
선별된 지황(AAC01), 인삼(AAC03), 오미자(AAC08) 및 3종복합처리(CAAC)에 대한 인지개선 관련 동물행동실험을 실시하였다. 기억력 및 인지기능개선효과 분석을 위해 실험동물(C57BL/6J mouse)에 실시예 4의 지황, 인삼, 오미자 단독과 이들 3종의 복합 추출물을 500㎎/㎏으로 각각 3일간 처리한 후 카이닉산(kainic acid, KA) 30㎎을 복강주사하였다. 복강주사후 3~6일 사이에 수중미로분석법을 실시하였고, 9~12일 사이에 수동회피반응검사법을 실시하였다.
5-1. 수중미로분석법
수중미로분석법은 공간기억력(spatial memory)과 학습능력을 조사하는 행동학적 검사법으로 해마가 정상적인 경우 학습에 따라 실험동물은 숨겨진 프랫폼을 쉽게 찾아가는 반면, 인지가 손상된 개체의 경우 목표를 찾지 못하고 방황하게 된다.
이에, 공간지각능력을 시험하기 위하여 모리스 수중 미로(Morris water maze) 방법을 이용하였다. 모리스 수중 미로에 숙달시키기 위해 수온 22~23℃을 유지하면서 직경 100㎝, 높이 50㎝ 수조에 수면아래 0.5㎝에 플랫폼을 두어 KA 주입 7일 전부터 4일까지 훈련시켰다. 매 시험마다 각 실험동물을 임의의 시작점에 놓아서 숨겨진 플랫폼을 찾게 하였다. 최대 90초까지 기다린 후, 숨겨진 플랫폼을 찾지 못하면 실패한 것으로 간주하였다. 실험은 4일간 연속하여 실시하였으며, 매 시행마다 플랫폼을 찾는데 소요되는 시간(latency), 수영 속도, 수영 궤적을 SMART 2.5.18(Panlab S.L.U.)을 이용하여 기록 분석하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에 나타낸 바와 같이, KA만을 투여한 군에서는 KA를 처리하지 않은 대조군에 비해 플랫폼을 찾는 시간이 현저히 길어졌으나, 지황, 인삼, 오미자 단독, 이들의 복합 추출물을 처리한 실험군에서는 모두 플랫폼을 찾는 시간이 단축됨을 확인할 수 있었다. 또한, 지황, 인삼, 오미자의 단독 처리와 3종의 복합 추출물 처리를 비교하여 보면 실험 둘째날부터 시간이 지나면서 학습이 반복되어 서로간의 유의성은 떨어졌으나, 첫째날에는 현저한 차이를 보여 본 발명에 따른 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물이 공간지각능력 향상에 더욱 효과가 있음을 알 수 있었다.
5-2. 수동회피반응검사
수동회피반응검사법(Passive avoidance test)은 해마에 의존적인 단기학습과 기억(short term learning & memory)을 확인 해 볼 수 있는 실험으로, 본 발명의 복합 조성물이 감퇴된 기억력 증진에 효과가 있는지 알아보기 위하여 수동회피반응검사를 실시하였다.
실험장치는 가로, 세로, 높이가 410㎝, 60㎝, 255㎝인 셔틀 박스(NV-256-8SR)를 이용하였다. 이 박스는 칸막이 문(guillotine door)을 이용하여 두개의 방으로 나뉘어져 있으며, 한쪽 방은 조명이 있어 밝은 방으로 만들고 나머지 한쪽 방은 어두운 방으로 만들어 두 방에서 조명의 효과를 달리할 수 있도록 하였다. 밝은 방에서 어두운 방으로 넘어가는 교차 반응시간(cross-over latency time)을 측정하였으며, 인지가 손상된 경우 반응시간(latency time)이 현저하게 감소하게 된다. 결과는 MED-PC software를 이용하여 분석하였다.
실험결과 도 6에 나타낸 바와 같이, KA만을 투여한 군에서는 KA를 처리하지 않은 대조군에 비해 반응시간이 감소됨을 확인할 수 있었으며, 지황, 인삼, 오미자 단독, 이들의 복합 추출물을 처리한 실험군에서는 보다 긴 시간을 지체함으로서 단기학습 및 기억에 효과가 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 지황, 인삼, 오미자의 단독 처리와 3종의 복합 추출물 처리를 비교하여 보면 단독 처리와 대비하여 복합 추출물 처리 시 현저한 긴 지체시간을 보여 본 발명에 따른 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물이 단기학습 및 기억에 더욱 효과가 있음을 알 수 있었다.
제제예 1. 약학 제제의 제조
산제 제조
인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 20㎎, 유당 100㎎ 및 탈트 10㎎을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
정제 제조
인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 10㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
캡슐제 제조
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 10㎎, 결정성 셀룰로오스 3㎎, 락토오스 14.8㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.2㎎을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
주사제 제조
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1앰플당(2㎖) 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 10㎎, 만니톨 180㎎, 주사용 멸균 증류수 2,974㎎ 및 Na2HPO4· 2H2O 26㎎으로 제조하였다.
액제 제조
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 20㎎, 이성화당 10g 및 만니톨 5g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합하였다. 그 다음 정제수를 더 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
제제예 2. 식품 제제의 제조
건강식품 제조
인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 100㎎, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70g, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2g, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10g, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50g, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎ 및 염화마그네슘 24.8㎎을 혼합한 다음, 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다. 이때, 상기 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
건강음료 제조
통상의 건강음료 제조방법에 따라 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물 100㎎, 비타민 C 15g, 비타민 E(분말) 100g, 젖산철 19.75g, 산화아연 3.5g, 니코틴산아미드 3.5g, 비타민 A 0.2g, 비타민 B1 0.25g, 비타민 B2 0.3g 및 정량의 물을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 건강음료를 제조하였다. 이때, 상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
비록 본 발명이 상기에 언급된 바람직한 실시예로서 설명되었으나, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 또한 첨부된 청구 범위는 본 발명의 요지에 속하는 이러한 수정이나 변형을 포함한다.

Claims (8)

  1. 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 복합 추출물은 인삼, 오미자 또는 지황을 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올 및 이들의 혼합용매 중 선택된 어느 하나 이상의 용매로 추출한 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 탄소수 1 내지 4의 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 및 부탄올 중 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 인삼, 오미자 및 지황은 0.1~10:0.1~10:0.1~10의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 복합 추출물은 조성물 총 중량에 대하여 0.001~99.9중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 복합 추출물은 카스파제(caspase)-3의 발현 감소와 pCREB의 발현 증가를 유도하는 것을 특징으로 하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 인삼, 오미자 및 지황의 복합 추출물을 유효성분으로 포함하는, 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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