KR101424547B1 - 뇌 신경 세포 보호 활성을 갖는 십전대보탕의 유산균 발효물 및 이의 용도 - Google Patents
뇌 신경 세포 보호 활성을 갖는 십전대보탕의 유산균 발효물 및 이의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 발효물을 포함하는 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 상기 발효물을 이용한 인간을 제외한 동물의 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물은 항산화 활성 및 뇌 신경세포 보호활성을 가지므로, 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 형태로 제조되어 뇌질환의 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
Description
본 발명은 뇌 신경 세포 보호 활성을 갖는 십전대보탕의 유산균 발효물 및 그의 용도에 관한 것으로서, 보다 구체적으로 본 발명은 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 십전대보탕의 유산균 발효물을 포함하는 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 및 십전대보탕의 유산균 발효물을 개체에 투여하여 인간을 제외한 동물의 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
뇌에서 신경세포의 손상은 알츠하이머 질환(Alzheimer's disease), 허혈성 뇌질환(Ischemia), 파킨슨 질환(Parkinson's disease), 다발성 경화증(Sclerosis) 같은 신경 퇴행성 질환에 직접적인 원인이 된다.
따라서, 뇌 손상의 발생 기전을 찾고자 많은 연구가 당업계에서 수행되었으나, 아직까지 뇌신경세포 손상기전의 복잡성 등으로 인해 뇌신경세포 손상의 원인이 구체적으로 밝혀지지는 않았지만, 과도한 흥분성 신경 전달 물질의 유리, 자유 라디칼(free radical)의 생성, 단백질 합성의 저해, 유전자 발현 이상 및 면역반응의 활성화 등에 기인하는 것으로 보고되고 있다.
최근의 보고에 따르면, 신경계가 비면역성 기관(immune privileged organ)이라는 기존의 학설과는 달리, 다발성 경화증(multiple sclerosis), 외상, 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease), 뇌졸중, 특히 뇌허혈성 뇌졸중 및 각종 뇌손상 등의 신경 질환 시에 중추신경계 내에서도 염증반응이 일어날 수 있고, 이런 염증반응에 의해 신경퇴행이 야기될 수 있다고 보고되고 있다. 이러한 보고와 함께, 신경계에서의 면역 억제를 통해 뇌졸중 후의 뇌세포 손상을 억제할 수 있다고 알려지면서, 이와 관련하여 많은 연구가 수행되고 있다.
예를 들어, 뇌허혈에서 시클로옥시게나아제-2(COX-2)의 억제는 PGE2의 생성 억제 및 이로 인한 글루타메이트의 유리 억제로 뇌신경세포 보호작용을 가진다고 보고하면서, 관절염이나 통증을 호소하는 많은 사람들이 이미 COX-2 억제제들을 복용하고 있어, 이러한 환자들에 있어서 뇌졸중 발병률 등에 대한 역학적 조사가 이루어진다면 향후 뇌졸중의 예방 및 치료제의 개발에 새로운 목표가 될 수 있을 것으로 보고하고 있다(Iadecola C. 등, PNAS., 30, pp1294-1299, 2001).
또한, 중추신경계에서도 염증반응이 나타나며 이는 신경퇴행을 야기하는 주요 원인 중의 하나라고 보고되어 있어, 뇌허혈 후의 염증 반응은 새로운 뇌졸중, 특히 뇌허혈 치료제의 표적이 될 것으로 보이며, 이러한 치료제는 세포 독성 물질들의 유리에 관여하는 효소들을 억제하거나, 호중구(neutrophil)의 침착을 억제하는 약물들로 구성될 수 있다 (Dirnagl U. 등, TINS., 22, pp391-397, 1999).
또한, 뇌조직으로 침투된 호중구에서는 NO를 유리할 수 있는 iNOS(inducible nitric oxide synthase)가 유도되며, 유도된 iNOS로부터 NO가 유리되어 뇌세포 손상을 초래한다고 알려져 있으며, 글루타메이트에 의한 NMDA 수용체의 활성화에 의한 신경독성 또한 NO를 경유한 것이라고 보고되면서, iNOS 발현 억제 등과 관련된 뇌신경 보호제의 개발이 이루어지고 있다(Vaughan CJ. 등, Stroke, 30: 1969-1973, 1999).
그러나, 현재까지 뚜렷한 신경세포 보호 효과를 갖는 약물은 알려져 있지 않은 실정이다. 따라서, 부작용이 적으며, 효능이 좋은 새로운 신경세포 보호 효과를 갖는 약물을 개발하는 것이 절실히 필요한 실정이다.
한편, 한방제제는 오랜 세월 동안 다양한 질병의 예방 및 치료를 목적으로 사용되어 왔다. 한방제제는 상대적으로 인체 내 부작용이 적으며 구성 생약재 성분의 복합적 상호작용에 의해 다양한 효능을 나타내는 장점이 있어 최근 한방제제에 대한 관심과 수요가 크게 증가하고 있다. 그러나 아직까지 안전하면서도 뇌질환 치료 효과가 우수한 한방제제에 대한 연구는 많이 부족한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 뇌질환 발생을 억제하면서도 뇌질환 발생시 뇌세포를 보호할 수 있는 물질을 찾고자 많은 연구를 수행하였으며, 그 결과로 십전대보탕에 유산균을 접종하여 수득한 발효물이 매우 우수한 뇌세포 보호효과를 나타내므로, 상기 발효물을 이용하여 뇌질환을 예방 또는 치료할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 십전대보탕의 유산균 발효물을 포함하는 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 십전대보탕의 유산균 발효물을 이용하여 인간을 제외한 동물의 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 하나의 실시양태로서, 본 발명은 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 용어 "십전대보탕"이란, 여러 가지 만성병이나 큰 병을 앓은 뒤 전신쇠약이 심하고, 기혈(氣血)·음양·표리(表裏)·내외(內外)가 모두 허해져 있을 때 이를 크게 보(補)하며, 십전(十全:열 가지 모두)의 효험이 있는 한방유래의 탕약을 의미한다. 상기 십전대보탕은 한방에서 전통적으로 사용되진 공지된 십전대보탕의 제조 방법에 따라 제조되어질 수 있으며, 그 구성 한약제로는 대한약전외한약 생약 규격집에 공지되어 있는 바와 같이 인삼(Panax ginseng C.A. Meyer), 백출(Atractylodes japonica Koidz.), 복령(Poria cocos Wolf), 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino), 숙지황(Rehmannia glutinosa), 생강(Zingiber officinale Roscoe), 대추(Zizyphus jujube var. inermis Mill.), 작약(Paeonia lactiflora Pall.), 황기(Astragalus membranaceus Bunge), 육계(Cinnamomum cassia Blume.), 그리고 감초(Glycyrrhiza glabra L.)를 포함한다.
한편, 상기 유산균으로는 분리균주 또는 시판중인 다양한 유산균을 제한없이 사용할 수 있다. 특별히 이에 제한되지 않으나, 락토바실루스 속(Lactobacillus), 스트렙토코커스 속(Streptococcus), 비피도박테리움 속(Bifidobacterium), 락토코커스 속(Lactococcus), 페디오코커스 속(Pediococcus), 또는 류코노스톡 속(Leuconostoc)의 미생물 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 락토바실루스 속 미생물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 균주를 사용할 수 있으며, 가장 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164)을 사용할 수 있다.
본 발명의 용어 "유산균 발효물"이란, 유산균이 성장할 수 있는 배지에 유산균을 접종하고 배양하여 수득한 배양결과물을 의미한다. 본 발명에서는 십전대보탕에 유산균을 접종하여 배양한 배양물로부터 수득한 배양 상등액의 건조분말을 의미한다.
본 발명에서 용어 "뇌질환"이란 뇌신경 세포가 파괴됨으로써 발생하는, 뇌에 발생하는 모든 질환들을 의미한다. 구체적으로 상기 뇌질환에는 신경변성질환(알츠하이머 병, 헌팅턴 무도병, 파킨슨 질환), 노인성 치매, 전두측두성 치매, 혈관성 치매, 편두통, 중추기원의 신경병변성 동통과 같은 신경계 질환; 우울증(내인성, 저항성, 반응성 또는 원인불명성 우울증), 신경쇠약, 정신분열병, 양극성 증후군, 범불안장애, 스트레스-관련 질환, 공황장애, 강박신경증, 외상후 스트레스 장애, 주의력결핍과다활동장애, 식이장애(특히 폭식증, 식욕부진), 공포증(특히 광장공포증), 자폐증과 같은 정신 질환; 신경계 또는 정신 질환에 관련된 기억, 주의력 및 각성 장애 등을 포함한다.
본 발명에서 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여로 뇌질환의 발병을 저해 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 용어 "치료"란 본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 투여로 뇌질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효성분으로, 바람직하게는 십전대보탕에 유산균을 접종하여 발효시킨 결과로서 얻어진 유산균 발효물을 포함할 수 있고, 이때 사용된 유산균은 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 비피도박테리움 속, 락토코커스 속, 페디오코커스 속, 류코노스톡 속의 미생물 등일 수 있으며, 바람직하게는 락토바실루스 속 미생물 일 수 있으며, 보다 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 균주이며, 가장 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164)이 될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서는, 십전대보탕에 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164을 접종하여 발효시킨 발효물이 항산화 효과를 갖음을 확인하였고(도 1 및 도 2), 글루타메이트에 의해 유도된 산화적 스트레스로부터 뇌신경세포인 HT22 세포를 보호하는 효과가 발효시키지 않은 십전대보탕에 비해 현저하게 증가하였음을 확인하였다(도 3).
또한, 십전대보탕에 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164을 접종하여 발효시킨 발효물의 경우, 십전대보탕에 포함되어진 것으로 알려진 대표적인 지표성분들 중에서 6종의 지표 성분의 함량이 감소하고, 5종의 미확인 화합물의 함량이 증가한 것을 확인할 수 있었다(표 2 및 도 4).
따라서, 이와 같은 결과를 근거로 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164을 이용한 발효에 의해 십전대보탕의 성분이 생물전환을 통해 새로운 형태의 화합물로 전환되었다고 예상할 수 있었고, 이러한 성분 변화에 의해 본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 발효시키지 않은 십전대보탕의 원탕 보다 뇌질환 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 이에 의해 유발되는 증상 또는 합병증을 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 기대된다.
본 발명의 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다.
본 발명의 치료용 조성물에 사용될 수 있는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 칼슘 카보네이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시 벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 광물유 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제형화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 치료용 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로즈 또는 락토스, 젤라틴 등을 혼합하여 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 상기 유산균 발효물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 유산균 발효물을 제조하는 방법은 십전대보탕에 유산균을 접종하여 발효시키는 단계를 포함한다. 이때, 유산균을 특별히 이에 제한되지 않으나, 락토바실루스 속, 스트렙토코커스 속, 비피도박테리움 속, 락토코커스 속, 페디오코커스 속, 류코노스톡 속의 미생물을 사용할 수 있고, 바람직하게는 락토바실루스 속 미생물, 보다 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 균주, 가장 바람직하게는 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164)을 사용할 수 있다. 유산균의 발효조건은 특별히 이에 제한되지 않으나, 호기성 대기하에, 35 내지 45℃의 온도 및 1 내지 3일의 시간동안 수행함이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 십전대보탕에 유산균을 접종하여 호기성 대기 하에, 37℃에서 48일 배양하는 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예에서는, 본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물을 제조하기 위해 십전대보탕 물 추출물을 1 M 수산화나트륨을 이용하여 pH 8.0으로 조절한 후, 121℃에서 15분간 고압 멸균 처리한 후, 1 ∼ 5 × 107CFU/㎖ 농도의 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164을 1%(v/v) 접종하여 37℃에서 48시간 배양하여 발효시켜 배양물을 수득하고, 이로부터 배양상등액을 분리한 다음, 동결건조하여 유산균 발효물을 제조하였다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 십전대보탕의 유산균 발효물을 포함하는 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 유산균 발효물은 뇌질환의 예방을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있는데, 식품 종류는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어, 과자류, 빵류, 면류 등과 같은 각종 식품류, 물, 청량음료, 과실음료 등의 드링크류, 껌, 차, 비타민 복합제, 조미료류, 건강기능 식품류 등이 있다. 이때, 식품 또는 음료 중의 상기 유산균 발효물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강기능식품 조성물의 경우는 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 5 중량%로 가할 수 있으며, 건강음료 조성물에는 100 을 기준으로 0.01 내지 5.0 g, 바람직하게는 0.01 내지 1.0 g의 비율로 첨가할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어지는 본 발명의 건강기능식품은, 본 발명의 유산균 발효물을 함유하고 있기 때문에, 상기 유산균 발효물이 지닌 뇌질환의 예방 또는 치료 효과를 충분히 활용할 수 있는 식품이다.
본 발명의 건강기능식품은 기재로 되는 식품의 제조공정 중에 상술한 본 발명의 유산균 발효물을 첨가하는 공정 또는 식품의 제조 후에 상술한 본 발명의 유산균 발효물을 첨가하는 공정에 의하여 용이하게 제조될 수 있다. 이때, 필요에 따라 맛과 냄새 교정제를 첨가할 수도 있다.
아울러, 상기 건강기능식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 중점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강기능식품은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이 같은 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 건강기능식품 100 중량부 당 약 20 중량부 이하의 범위 내에서 선택되는 것이 일반적이다.
또 하나의 양태로서, 본 발명은 인간을 제외한 동물의 뇌 질환의 예방 또는 치료방법을 제공한다. 상기 방법은 약학적으로 유효한 양의 십전대보탕의 유산균 발효물을, 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 상기 치료방법은 비록 인간을 제외한 동물을 치료하는 방법이나, 인간에 있어 이러한 치료방법이 효과가 없음을 의미하는 것은 아니다. 또한, 인간의 경우에 있어서 뇌세포 보호 효과를 갖는 본 발명의 유산균 발효물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 뇌질환을 가지는 것을 고려할 때, 인간의 치료에 있어서도 충분히 사용되어 질 수 있다.
본 발명에서 용어 "인간을 제외한 동물"은 뇌세포 보호 효과를 갖는 본 발명에 따른 치료용 약학적 조성물의 투여에 의해 증상이 호전될 수 있는 뇌질환을 가진, 인간만을 제외한 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개 등의 모든 동물을 의미한다. 뇌세포 보호 효과를 갖는 본 발명의 유산균 발효물을 인간을 제외한 동물에게 투여함으로써, 뇌질환을 효과적으로 예방 및 치료할 수 있다.
본 발명에서 용어 "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 동물에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명에 따른 치료용 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 유산균 발효물은 유효성분이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에서 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 성병, 연령, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 유산균 발효물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 유산균 발효물은 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 구체적으로 본 발명의 치료용 조성물은 경구투여 또는 정맥투여가 바람직하다.
본 발명에 따른 유산균 발효물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 유산균 발효물은 1일 50 내지 1000 mg/kg으로, 바람직하게는 100 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 십전대보탕의 유산균 발효물은 뇌세포를 손상시키는 글루타메이트로부터 뇌세포를 보호할 수 있고, 이러한 보호효과는 십전대보탕 자체의 효과보다도 월등히 우수함을 확인할 수 있었다(실시예 3 및 도 3).
본 발명에 따른 십전대보탕의 유산균 발효물은 항산화 활성 및 뇌 신경세포 보호활성을 가지므로, 약학적 조성물 또는 건강기능식품의 형태로 제조되어 뇌질환의 예방 또는 치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
도 1은 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 DPPH 프리 라디칼 소거 활성을 나타낸 그래프이다.
도 2는 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 과산화수소 소거 활성을 나타낸 그래프이다.
도 3은 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 뇌세포 보호 활성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 액체크로마토그래피를 이용한 십전대보탕 건조물(A) 및 유산균 발효물(B)의 분석 결과를 나타낸 크로마토그램이다.
도 2는 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 과산화수소 소거 활성을 나타낸 그래프이다.
도 3은 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 뇌세포 보호 활성을 나타낸 그래프이다.
도 4는 액체크로마토그래피를 이용한 십전대보탕 건조물(A) 및 유산균 발효물(B)의 분석 결과를 나타낸 크로마토그램이다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 본 발명에 따른 십전대보탕 추출물에 유산균 발효물 제조
본 발명에 따른 십전대보탕 추출물에 유산균 발효물을 제조하기 위해 유산균주와 십전대보탕을 각각 준비하였다.
먼저, MRS 배지에서 37℃에서 24시간씩 2회 계대배양하여 준비한 1 ∼ 5 × 107 CFU/㎖ 농도의 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164) 균주를 유산균주로 사용하였다.
다음으로, 대한약전외한약 생약 규격집을 기초로 인삼(Panax ginseng C.A. Meyer), 백출(Atractylodes japonica Koidz.), 복령(Poria cocos Wolf), 당귀(Angelica gigas Nakai), 천궁(Cnidium officinale Makino), 숙지황(Rehmannia glutinosa), 생강(Zingiber officinale Roscoe), 대추(Zizyphus jujube var. inermis Mill.), 작약(Paeonia lactiflora Pall.), 황기(Astragalus membranaceus Bunge), 육계(Cinnamomum cassia Blume.) 및 감초(Glycyrrhiza glabra L.)를 이용하여 십전대보탕을 제조한 후, 1M 수산화나트륨을 이용하여 pH 8.0으로 조절하고, 이를 121℃에서 15분간 고압 멸균 처리하여 실온에서 냉각하여, 상기 유산균주를 접종할 배지를 준비하였다.
상기 준비된 배지에 상기 유산균주를 1%(v/v) 농도로 접종하고, 호기조건하에서 37℃에서 48시간동안 배양한 후, 원심분리하여 배양상등액을 수득하고, 상기 수득한 배양상등액을 동결건조함으로써, 본 발명의 유산균 발효물을 제조하였다.
실시예 2: 유산균 발효물의 항산화 효과
상기 실시예 1에서 제조한 유산균 발효물의 항산화 효과를 확인하기 위해 DPPH(1,1-diphenyl-2-picylhydrazyl) 프리 라디칼 소거 활성 및 과산화수소(Hydrogen peroxide, H2O2) 소거 활성을 측정하였다.
먼저, 상기 유산균 발효물의 DPPH 프리 라디칼 소거 활성을 측정하기 위해 상기 유산균 발효물 용액(0.25, 0.35, 0.50, 0.75, 1.00 또는 1.25 ㎎/㎖) 또는 십전대보탕 건조물 용액(0.25, 0.35, 0.50, 0.75, 1.00 또는 1.25 ㎎/㎖) 150 ㎕에 0.4 mM DPPH 용액 150 ㎕를 가하고, 실온의 암실에서 30분간 반응시킨 다음, 반응물을 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader)에 적용하여 517 nm에서 각 반응물의 OD(optical density) 값을 측정하고, 측정된 OD 값을 EDA(%)(Electron donating activity) 값으로 환산하였다(도 1). 이때, 상기 십전대보탕 건조물은 실시예 1에서 준비한 십전대보탕을 동결건조하여 수득하고, EDA(%) 값은 하기의 식으로 환산하였다.
EDA(%)=[1-(OD sample/OD control)] × 100
상기 식에서,
OD sample은 각 농도별 유산균 발효물 용액 또는 십전대보탕 건조물 용액의 OD 값을 나타내고,
OD control은 내부대조군인 유산균 발효물 및 십전대보탕 건조물이 전혀 포함되지 않은 용액의 OD 값을 나타낸다.
도 1은 십전대보탕 및 유산균 발효물의 DPPH 프리 라디칼 소거 활성(EDA 값)을 나타내는 그래프이다. 도 1에서 보듯이, 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물이 모두 농도 의존적으로 DPPH 자유 라디칼 소거 활성을 나타내고, 0.35 ㎎/㎖ 이상의 농도에서 유산균 발효물이 십전대보탕 건조물 보다도 높은 활성을 나타내며, 특히 0.5 ㎎/㎖ 농도에서 유산균 발효물이 십전대보탕 건조물 보다도 21.9% 이상 높은 활성을 나타냄을 확인하였다.
한편, 과산화수소(Hydrogen peroxide, H2O2) 소거 활성을 측정하기 위하여, 상기 각각의 유산균 발효물 용액 또는 십전대보탕 건조물 용액 80 ㎕에 10 mM H2O2 20 ㎕와 0.1 M 인산 완충용액(pH 5.0) 100㎕를 가하고, 37℃에서 5분 동안 반응시킨 다음, 1.25 mM ABTS 용액 30 ㎕와 1 U/㎖의 퍼옥시다제(peroxidase) 30 ㎕를 가하고, 37℃에서 10분 동안 다시 반응시켰으며, 반응이 종료된 후, 반응물을 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader)에 적용하여 405 nm에서 OD 값을 측정하고, 이를 EDA(%) 값으로 환산하였다(도 2). 도 2는 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물의 과산화수소 소거 활성을 나타내는 그래프이다. 도 2에서 보듯이, 십전대보탕 건조물 및 유산균 발효물이 모두 농도 의존적으로 과산화수소 소거 활성을 나타내는 것을 확인하였고, 특히 0.5 ㎎/㎖ 농도에서 유산균 발효물이 십전대보탕 건조물 보다도 14.5% 이상 높은 활성을 나타냄을 확인하였다.
이러한 결과로부터, 본 발명의 십전대보탕의 유산균 발효물이 항산화 효과를 나타내어, 산화에 의한 스트레스의 피해를 감소시키는 효과를 나타낼 것으로 예상되었고, 이러한 항산화 효과는 유산균 발효에 의한 생물전환 과정을 통해 전환된 성분들에 의해 나타나는 것으로 예상되었다.
실시예 3: 본 발명에 따른 십전대보탕 추출물에 유산균 발효물의 뇌신경 세포 보호 효과 확인
본 발명의 십전대보탕의 유산균 발효물의 뇌신경 세포 보호 효과를 확인하기 위해 글루타메이트로 유도된 뇌신경 질환의 기전 연구 모델로 널리 사용되는 생쥐 해마 유래 세포주인 HT22 세포를 이용하여 MTT 방법으로 확인하였다.
구체적으로, 10% FBS가 함유된 DMEM 배지를 사용하여 5% CO2 및 37℃의 배양조건에서 배양된 HT22 세포를 48 웰 플레이트(well plate)에 웰당 6.7 × 104 세포가 되도록 분주하여 24시간 배양하였다. 상기 배양된 HT22 세포에 유산균 발효물 또는 십전대보탕 건조물(10 또는 100 ㎍/㎖)을 처리하고, 1시간이 경과한 후, 글루타메이트를 30 ㎕씩 처리하였다. 이때, 양성대조군으로는 유산균 발효물 또는 십전대보탕 건조물 대신 트롤록스(trolox)를 처리한 HT22 세포를 사용하였다. 상기 글루타메이트를 처리한 HT22 세포를 24시간동안 배양하고, MTT를 첨가하여 반응시킨 후, 마이크로 플레이트 리더(micro plate reader)를 사용하여 570 nm에서 OD 값을 측정하였으며, 측정된 OD 값을 글루타메이트에 대한 뇌신경세포 보호 활성을 나타내는 상대적 보호도(relative protection, %)로 환산하였다(도 3). 도 3은 십전대보탕 건조물 또는 유산균 발효물의 뇌세포 보호 활성을 나타내는 그래프이다. 도 3에서 보듯이, 십전대보탕 건조물의 경우 100 ㎍/㎖까지도 뇌세포 보호 효과가 나타나지 않았음에 반하여, 유산균 발효물은 100 ㎍/㎖에서 56.5%의 높은 수준으로 뇌세포 보호 효과를 나타냄을 확인하였다.
상기 결과로부터, 본 발명의 유산균 발효물이 뇌세포 보호효과를 나타냄을 알 수 있으므로, 상기 유산균 발효물을 사용하여 뇌질환을 예방 또는 치료할 수 있을 것으로 예상되었으며, 이는 유산균 발효에 의한 생물전환 과정을 통해 전환된 성분들에 의해 나타나는 것으로 예상되었다.
실시예 4: 본 발명에 따른 십전대보탕 추출물에 유산균 발효물의 성분 분석
상기 항산화 활성 및 뇌세포 보호 활성의 증가와 유산균 발효에 의한 생물전환과의 관계를 명확히 확인하기 위해 십전대보탕과 본 발명에 따른 발효물의 성분을 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 통해 비교 분석하였다.
십전대보탕 및 본 발명에 따른 발효물의 무게를 정확히 칭량하여 60% 메탄올을 사용하여 10 ㎎/㎖의 농도로 녹인 후, 0.45 ㎛ 멘브레인 필터를 사용하여 여과한 뒤 20 ㎕씩 주입하여 분석하였다. 분석에 사용되어진 고속액체크로마토그래피는 다이오넥스(Dionex) 사의 시스템으로, 펌프(LPG 3X00), 오토 샘플러(ACC-3000), 컬럼 오븐(TCC-3000SD), 다이오드 어레이 UV/VIS 검출기(diode array UV/VIS detector; DAD-3000RS)로 구성하였다. 분석은 시세이도 C18 컬럼(5 μm, 250 × 4.60 mm)을 사용하여 수행하였으며, 컬럼의 온도는 35℃를 유지하였다. 이동상으로는 물(A)과 0.1% 트리플루오로아세트산(trifuoroactic acid, TFA)이 포함된 메탄올(B)을 이용하였으며, 이동상의 유속은 1.0 ㎖/분으로 하였다. 최적화된 이동상의 농도구배 조건은 표 1에 나타내었다.
시간(분) | 용매 | |
이동상 A (%) | 이동상 B (%) | |
0 | 90 | 10 |
20 | 70 | 30 |
45 | 50 | 50 |
55 | 30 | 70 |
65 | 25 | 75 |
65 | 90 | 10 |
또한, 검출기의 UV 파장은 각 지표 성분의 최대 UV 흡수 파장 값을 바탕으로 하여 페오니플로린(paeoniflorin), 6-진저롤(6-gingerol), 그리고 데커신(decursin)은 230 nm, 글리시리진(glycyrrhizin)은 254 nm, 5-HMF는 280 nm, 페룰산(Ferulic acid), 계피알데히드(cinnamaldehyde) 및 데커시롤(decursinol)은 300 nm로 설정하여 각 지표 성분의 해당 파장에서의 피크 면적 값을 측정하여 그 결과를 표 2 및 도 4에 나타내었다.
성분 | 농도(㎍/㎖) | |
십전대보탕 | 유산균 발효물 | |
5-HMF | 5.60±0.007 | 3.59±0.005 |
페오니플로린 | 6.13±0.002 | 1.33±0.001 |
페룰산 | 0.31±0.001 | 0.23±0.004 |
계피알데히드 | 0.16±0.010 | 0.01±0.004 |
데커시롤 | 0.05±0.002 | 0.05±0.001 |
6-진저롤 | 0.08±0.001 | 0.08±0.003 |
데커신 | 0.69±0.002 | 0.50±0.002 |
글리시리진 | 1.33±0.002 | 1.23±0.002 |
표 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 유산균 발효물에서는 십전대보탕의 지표물질로 알려진 8가지 성분 중에서 데커시롤과 6-진저롤을 제외한 6종의 지표 성분의 함량이 7.5 내지 93.8% 감소한 것으로 확인되었다.
또한, 도 4는 액체크로마토그래피를 이용한 십전대보탕(A) 및 본 발명에 따른 십전대보탕 추출물의 유산균 발효물(B)의 분석 결과를 나타낸 크로마토그램이다. 도 4에 나타난 바와 같이 본 발명에 따른 발효물에서는 5가지 미확인 화합물의 성분이 증가한 것을 확인하였다.
이러한 결과로부터, 본 발명의 유산균 발효물은 십전대보탕의 지표 물질이 아닌, 유산균에 의해 생물전환 과정을 통해 새롭게 생성된 화합물을 포함하고, 상기 생성된 화합물에 의해 항산화 활성 및 뇌세포 보호 활성이 더 증가되어 나타내는 것으로 예상할 수 있었다.
Claims (8)
- 십전대보탕의 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164) 유산균 발효물을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 유산균 발효물은 십전대보탕에 유산균을 접종하고, 호기성 대기하에, 35 내지 45℃의 온도 및 1 내지 3일의 시간동안 발효시켜서 수득하는 것인 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머, 노인성 치매, 전두측두성 치매, 혈관성 치매, 헌팅턴 무도병 또는 파킨슨병인 것인 조성물.
- 제1항에 있어서,
약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
- 십전대보탕의 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164) 유산균 발효물을 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
- 십전대보탕의 락토바실러스 퍼멘텀 KFRI 164(Lactobacillus fermentum KFRI 164) 유산균 발효물의 약학적으로 유효한 양을, 치료를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 인간을 제외한 동물의 퇴행성 뇌질환을 예방 또는 치료하는 방법.
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김용미, 발효한약의 연구동향 연구, 경원대학교 석사학위논문, 2009. * |
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동의생리병리학회지, 18(4), 2004, pp.1120-1128 * |
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KR20130002911A (ko) | 2013-01-08 |
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