KR20170116846A - 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 천연원료인 옻나무 추출물을 함유하는, 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물, 및 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제조하고, 이를 이용하여 독성 및 부작용 없이 인체에 안전하게 사용될 수 있는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물, 및 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물로 응용할 수 있다.
또한, 시험관 내에서(in-vitro), β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주에, 옻나무 추출물을 처리하여, 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법을 제공하여, 옻나무 추출물을 이용한 알츠하이머 치료, 개선 또는 예방으로 응용할 수 있다.
또한, 시험관 내에서(in-vitro), β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주에, 옻나무 추출물을 처리하여, 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법을 제공하여, 옻나무 추출물을 이용한 알츠하이머 치료, 개선 또는 예방으로 응용할 수 있다.
Description
본 발명은 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 천연원료인 옻나무 추출물을 함유하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제조하고, 이를 이용하여 독성 및 부작용이 없이 인체에 안전한게 사용할 수 있는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물로 응용하는 기술에 관한 것이다.
중추신경계는 신경세포와 신경교세포로 이루어져 있다. 신경교세포는 전체 뇌세포의 약 90%를 차지하며, 부피로는 뇌 전체의 약 50%를 차지하고 있다. 상기 신경교세포는 다시 성상세포(astrocytes), 소교세포(microglia) 및 희소돌기아교세포(oligodendrocytes)의 세 종류로 분류할 수 있다.
이중, 성상세포는 신경계에서 가장 많은 수를 차지하는 세포로서 뉴런이 분비하는 신경전달물질을 적절하게 제거하거나 뇌 내의 이온 농도를 조절하면서 뉴런 활성을 보조하는 역할을 수행한다. 염증 자극시, 성상교세포가 증식하고 NO 및 TNF-α와 같은 다양한 세포질간 매개체를 생산하게 된다. 또한, 소교세포는 분화된 대식세포(specialized macrophage)의 일종으로, 뇌에 널리 분포한다. 소교세포는 조직 잔해 및 죽은 세포들을 삼키는 식세포로서 작용할 뿐 아니라 뇌의 생체방어활동에 참여하는 역할을 한다. 또한, 소교세포는 만성뇌질환에 있어서 다양한 신경 독소 및 전염증 매개체를 분비함으로써 신경염증을 증가시켜신경세포사 및 탈수초의 원인이 된다. 뇌손상 또는 신경성염증 자극에 대한 반응으로, 소교세포는 산화질소(nitric oxide, NO), 반응성 산소종(reactive oxygen species, ROS), 전염증성 사이토카인, 프로스타글란딘 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α) 등을 생산함으로써 신경염증에 관여한다. 활성화된 소교세포는 손상된 신경 조직 영역으로 이동하며 미생물 및 세포 파편(cell debris)을 포식하고 파괴한다.
그러나 염증세포로서의 성상세포 및 소교세포의 역할이 항상 유익한 것은 아니며, 현재 조절되지 않은 성상세포 및 소교세포의 활성화는 지속적으로 과도한 신경염증을 유발하여 퇴행성 신경질환을 포함하는 다양한 중추신경계 병리의 원인이 되는 것으로 여겨지고 있다(비특허문헌 1.). 즉, 기능적으로 활성화된 소교세포는 염증매개물질을 생성 및 분비하여 신경세포 사멸을 초래하며, 이러한 소교세포의 활성화 및 신경염증과 관련된 질환으로는 뇌허혈, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 헌팅턴 질환, 및 근위축성 측색경화증 등의 다양한 신경학적 및 신경퇴행성 질환이 알려져 있다(비특허문헌 2.). 따라서, 소교세포의 염증성 활성화는 엄격하게 조절되어야 할 필요가 있다.
한편, 옻나무(Rhus verniciflua Stokes)는 옻나무과 (Anacardiaceae)에 속하는 낙엽 활엽 소교목으로 천연도료의 중요한 자원이다. 옻나무는 우리나라 민속의학에서 위염, 위암, 동맥경화증, 월경불순, 혈행개선, 노화방지,설사, 고혈압 및 강장제로 알려져 약용으로 복용되어 왔다. 특히 옻나무 가지와 닭을 함께 조리한 옻닭은 남성들이 자양강장, 보신을 목적으로 즐기는 음식 중의 한가지이나 옻닭을 섭취한 경우 전신적인 옻 알레르기 (systemic contact dermatitis)와 함께 독성 간염 (toxic hepatitis)이 빈번히 나타나는 부작용이 있다. 특히 옻나무의 수액을 건조한 건칠과 껍질인 칠피에는 다량의 우루시올이 함유되어 있고, 강한 항산화, 항돌연변이, 항관절염, 항비만, 항혈소판, 항암 활성을 나타내지만, 상기 우루시올은 단백질과의 비특이적인 결합 및 피부에 대한 심한 알레르기를 일으키는 성분으로도 알려져 있으며, 옻나무의 목질부에는 푸스틴, 피세틴, 설퓨레틴, 부테인, 가반졸 등의 다양한 플라보노이드가 존재한다. 이들 옻나무의 플라보노이드들의 경우도 항산화작용, 암세포들의 아폽토시스 유도에 의한 암세포 증식저해, 항염증효과 및 항류마티스 관절염효과를 갖는 것으로 보고되었다.
종래 옻나무 추출물을 이용한 기술로는, 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 운동능력 증강용 식품 조성물(특허문헌 1.), 옻나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 식물 병원균 방제 및 내성 증진용 조성물(특허문헌 2.) 등이 개시되어 있다.
그러나 아직까지 옻나무 추출물을 이용하여 아교세포 및 소교세포의 활성화 억제 효과를 통한 신경염증 치료, 개선 또는 예방에 대한 연구는 이루어지지 않고 있다.
따라서, 본 발명자는 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품조성물을 제조할 수 있으며, 이를 이용하여 독성 및 부작용이 없이 인체에 안전한게 사용할 수 있는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물로 응용할 수 있음에 착안하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
비특허문헌 1. Gonzalez-Scarano and Baltuch, Annu Rev Nerosci 22, 219-240 (1999)
비특허문헌 2. Allan SM, Rothwell NJ, Cytokines and acute neurodegeneration. Nat Rev neurosci. 2, 734-744 (2001)
본 발명은 상기와 같은 문제점을 고려하여 안출된 것으로, 본 발명의 제1 목적은 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 제2 목적은 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공하고자 하는 것이다.
또한, 본 발명의 제3 목적은 옻나무 추출물을 처리하여 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법을 제공하고자 하는 것이다.
상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명은, 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공한다.
상기 상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 그 혼합용매로 추출된 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 시험관 내에서(in-vitro), β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주에, 옻나무 추출물을 처리하여, 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법를 제공한다.
상기 형질전환된 세포주는 도 1의 유전자 지도를 갖는 pcDNA3.1_APP 재조합 플라스미드로 형질전환된, 인체 신경아세포주 BE(2)-M17(ATCC CRL-2267, Homo sapiens, human)인 것이 바람직하다.
상기 옻나무 추출물은 상기 세포주의 타우(tau) 단백질 인산화효소 활성 단백질의 발현을 억제시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
또한, 옻나무 추출물을 처리하여 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 참조예 2로부터 제조된 pcDNA3.1_APP 벡터 플라스미드의 구조 개요도이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스의 해마 CA1 영역 피라밋 신경세포사의 방지에 관한 것으로, 도 2a는 β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스의 해마 CA1 영역 피라밋 신경세포의 현미경 사진이고, 도 2b는 활성 신경세포수 측정 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 3a는 플랫폼 탈출 실험 중 마우스의 tracing pattern, 도 3b는 탐침 실험의 대표적 tracing pattern, 도 3c는 플랫폼 탈출 시간을 나타내는 그래프, 도 3d는 탐침 실험 중 마우스가 Q 영역에 머문 시간을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 4a는 Y 형 미로 검사(Y-maze test) 결과, 운동기능의 변화(total arm entry) 그래프, 도 4b는 Y 형 미로 검사(Y-maze test) 결과, 탐색동선 변화(spontaneous alteration) 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 5a는 수동회피검사(passive avoidance task) 결과, 운동감각 기능과 회피 자극 동기(acquisition trial) 그래프, 도 5b는 회피 자극에 대한 기억력(retention trial) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 아밀로이드반 형성 저해효과에 관한 것으로, 도 6a는 대뇌피질(cortex)과 해마(hippocampus) 조직에서의 베타 아밀로이드 반점의 수와 면적을 면역조직화학염색법을 통해 확인한 결과 이미지, 도 6b는 Thioflavin S(thioS) 조직형광염색법 결과 이미지, 도 6c는 면적당 베타 아밀로이드 반점의 수를 정량화한 그래프, 도 6d는 베타 아밀로이드 반점의 면적(%)을 정량화한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 타우(tau) 단백질 과인산화 저해 효과에 관한 것으로, 도 7a는 웨스턴 블롯(western blot)법 으로 측정한 결과 이미지, 도 7b 내지 도 7g는 상기 도 7a를 정량화한 그래프이다[7b: Ser202 잔기/총 타우단백질,7c: Ser262 잔기/총 타우단백질, 7d: Ser404 잔기/총 타우단백질, 7e: Thr205 잔기/총 타우단백질, 7f: 총 타우 단백질, 7g: 알파-튜불린].
도 8은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경염증 억제 효과에 관한 것으로, 도 8a는 해마(hippocampus) 치상회(Dentate Gyrus, DG)에서의 성상세포(GFAP 면역양성) 및 미세아교세포(Iba1 면역양성) 활성화 정도를 면역조직화학염색법(CV)으로 측정한 결과 이미지, 도 8b는 GFAP 면역반응성(%) 그래프, 도 8c는 활성화된 소교세포의 수를 정량화한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경염증 억제 효과에 관한 것으로, 도 9a는 해마(hippocampus) 치상회(Dentate Gyrus, DG)에서의 성상세포(GFAP 면역양성) 및 미세아교세포(Iba1 면역양성) 활성화 정도를 면역조직화학염색법(CV)으로 측정한 결과 이미지, 도 9b는 GFAP+ 성상세포 활성화정도, 도 9c는 Iba1+ 소교세포의 수를 정량화한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경세포 내 항산화효소 체계 활성화 효과에 관한 것으로, 도 10a는 해마에서의 핵 내 전사인자인 Nrf-2와 세포 내 항산화 효소인 HO-1(Heme oxidase-1)과 GPX(glutathione peroxidase)의 발현량을 웨스턴 블롯법으로 측정한 결과 이미지이고, 도 10b 내지 도 10d는 상기 도 10a를 정량화한 그래프이다[10b:Nrf-2, 10c: HO-1, 10d:GPX].
도 11은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경세포 내 항산화효소 체계 활성화 효과에 관한 것으로, 도 11a는 해마 CA3/CA1 및 대뇌피질에서 Nrf-2의 발현량 및 핵내 이동을 관찰하기 위하여 측정한 면역조직화학염색법 측정 결과 이미지이고, 도 11b 내지 도 11d는 상기 도 11a를 정량화한 그래프이다[11b: CA3, 11c: CA1, 11d:대뇌피질].
도 12는 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경연접 보호효과에 관한 것으로, 도 12a는 해마 CA3/CA1에서 성숙한 신경 연접의 표지자인 시냅토파이신(synaptophysin; 연접전신경의 축삭말단 분포 단백질)과 postsynaptic density 95(PSD95, 연접후신경의 가지돌기가시 분포 단백질)의 발현량과 분포양상을 비교 관찰하기 위하여 각각의 항체를 이용한 면역조직화학염색법 측정 결과 이미지이고, 도 12b 내지 도 12e는 상기 도 12a를 정량화한 그래프이다[12b: 시냅토파이신,CA3, 12c: 시냅토파이신,CA1, 12d: PSD95,CA1, 12e: PSD95,CA3].
도 13은 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 타우(tau) 단백질 인산화 저해 효능에 관한 것으로, 도 13a는 BE(2)-M17 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지, 도 13b는 BE(2)-M17_APP 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지이다.
도 14는 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, GSK3β 활성화 저해 효능에 관한 것으로, 도 14a는 BE(2)-M17 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지, 도 14b는 BE(2)-M17_APP 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스의 해마 CA1 영역 피라밋 신경세포사의 방지에 관한 것으로, 도 2a는 β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스의 해마 CA1 영역 피라밋 신경세포의 현미경 사진이고, 도 2b는 활성 신경세포수 측정 그래프이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 3a는 플랫폼 탈출 실험 중 마우스의 tracing pattern, 도 3b는 탐침 실험의 대표적 tracing pattern, 도 3c는 플랫폼 탈출 시간을 나타내는 그래프, 도 3d는 탐침 실험 중 마우스가 Q 영역에 머문 시간을 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 4a는 Y 형 미로 검사(Y-maze test) 결과, 운동기능의 변화(total arm entry) 그래프, 도 4b는 Y 형 미로 검사(Y-maze test) 결과, 탐색동선 변화(spontaneous alteration) 그래프이다.
도 5는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 인지능력 개선 효과에 관한 것으로, 도 5a는 수동회피검사(passive avoidance task) 결과, 운동감각 기능과 회피 자극 동기(acquisition trial) 그래프, 도 5b는 회피 자극에 대한 기억력(retention trial) 그래프이다.
도 6은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 아밀로이드반 형성 저해효과에 관한 것으로, 도 6a는 대뇌피질(cortex)과 해마(hippocampus) 조직에서의 베타 아밀로이드 반점의 수와 면적을 면역조직화학염색법을 통해 확인한 결과 이미지, 도 6b는 Thioflavin S(thioS) 조직형광염색법 결과 이미지, 도 6c는 면적당 베타 아밀로이드 반점의 수를 정량화한 그래프, 도 6d는 베타 아밀로이드 반점의 면적(%)을 정량화한 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 타우(tau) 단백질 과인산화 저해 효과에 관한 것으로, 도 7a는 웨스턴 블롯(western blot)법 으로 측정한 결과 이미지, 도 7b 내지 도 7g는 상기 도 7a를 정량화한 그래프이다[7b: Ser202 잔기/총 타우단백질,7c: Ser262 잔기/총 타우단백질, 7d: Ser404 잔기/총 타우단백질, 7e: Thr205 잔기/총 타우단백질, 7f: 총 타우 단백질, 7g: 알파-튜불린].
도 8은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경염증 억제 효과에 관한 것으로, 도 8a는 해마(hippocampus) 치상회(Dentate Gyrus, DG)에서의 성상세포(GFAP 면역양성) 및 미세아교세포(Iba1 면역양성) 활성화 정도를 면역조직화학염색법(CV)으로 측정한 결과 이미지, 도 8b는 GFAP 면역반응성(%) 그래프, 도 8c는 활성화된 소교세포의 수를 정량화한 그래프이다.
도 9는 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경염증 억제 효과에 관한 것으로, 도 9a는 해마(hippocampus) 치상회(Dentate Gyrus, DG)에서의 성상세포(GFAP 면역양성) 및 미세아교세포(Iba1 면역양성) 활성화 정도를 면역조직화학염색법(CV)으로 측정한 결과 이미지, 도 9b는 GFAP+ 성상세포 활성화정도, 도 9c는 Iba1+ 소교세포의 수를 정량화한 그래프이다.
도 10은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경세포 내 항산화효소 체계 활성화 효과에 관한 것으로, 도 10a는 해마에서의 핵 내 전사인자인 Nrf-2와 세포 내 항산화 효소인 HO-1(Heme oxidase-1)과 GPX(glutathione peroxidase)의 발현량을 웨스턴 블롯법으로 측정한 결과 이미지이고, 도 10b 내지 도 10d는 상기 도 10a를 정량화한 그래프이다[10b:Nrf-2, 10c: HO-1, 10d:GPX].
도 11은 본 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경세포 내 항산화효소 체계 활성화 효과에 관한 것으로, 도 11a는 해마 CA3/CA1 및 대뇌피질에서 Nrf-2의 발현량 및 핵내 이동을 관찰하기 위하여 측정한 면역조직화학염색법 측정 결과 이미지이고, 도 11b 내지 도 11d는 상기 도 11a를 정량화한 그래프이다[11b: CA3, 11c: CA1, 11d:대뇌피질].
도 12는 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 신경연접 보호효과에 관한 것으로, 도 12a는 해마 CA3/CA1에서 성숙한 신경 연접의 표지자인 시냅토파이신(synaptophysin; 연접전신경의 축삭말단 분포 단백질)과 postsynaptic density 95(PSD95, 연접후신경의 가지돌기가시 분포 단백질)의 발현량과 분포양상을 비교 관찰하기 위하여 각각의 항체를 이용한 면역조직화학염색법 측정 결과 이미지이고, 도 12b 내지 도 12e는 상기 도 12a를 정량화한 그래프이다[12b: 시냅토파이신,CA3, 12c: 시냅토파이신,CA1, 12d: PSD95,CA1, 12e: PSD95,CA3].
도 13은 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, 타우(tau) 단백질 인산화 저해 효능에 관한 것으로, 도 13a는 BE(2)-M17 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지, 도 13b는 BE(2)-M17_APP 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지이다.
도 14는 발명의 실시예 1로부터 제조된 옻나무 추출물의 경구투여를 통한, GSK3β 활성화 저해 효능에 관한 것으로, 도 14a는 BE(2)-M17 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지, 도 14b는 BE(2)-M17_APP 세포의 면역블롯(immunoblot) 이미지이다.
이하에서, 본 발명의 여러 측면 및 다양한 구현예에 대해 더욱 구체적으로 설명한다.
본 발명은 천연원료인 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물, 및 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물에 관한 것이다.
신경염증은 신경계, 즉 신경세포, 신경조직 등에 발생하는 염증성 반응을 총칭한다. 중추신경계에 존재하는 면역세포인 소신경교세포가 다양한 외인성 내인성 물질로 인해 활성화 되어, 염증성 사이토카인인 TNF-α 및 1L-1β, 일산화질소, 프로스타글란딘, 초과산화물 등의 물질을 생산, 방출하는 현상을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른, 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물, 및 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물은 투여(또는 이식)된 신경조직에서의 반응성 미세아교세포(microglia) 및 성상세포(astrocytes)의 활성화를 억제한다.
미세아교세포(microglia)는 중추신경계에서 일차적인 면역기능을 수행하는 세포로서, 활성화된 미세아교세포는 정상 상태의 미세아교세포와는 달리 포식작용을 활발히 하고, 세포증식을 하며, TNF-α, 1L-1β 및 1L-6 등과 같은 사이토카인, 케모카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2) 등의 유전자를 발현시켜 염증매개 물질들을 생성한다. 활성화된 성상세포 역시 사이토토카인인 IL-6, TGF-β, LIF 및 IL-1를 분비하며, 분비된 이들 사이토카인들은 다시 미세아교세포 및 성상세포를 활성화시킴으로써 조직 내 환경을 악화시킨다. 따라서, 미세아교세포 및 성상세포의 활성화를 억제하는 본 발명의 조성물은 염증 반응으로 인한 신경조직의 손상을 효과적으로 차단할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물, 및 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 미만성 루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽사간질, 염증성 척수손상, 뇌졸중, 뇌경색, 뇌혈전증, 뇌색전증, 뇌허혈, AIDS, 다운증후군, 픽병 및 종양 등의 신경염증 질환을 치료, 개선 또는 예방하는 효능을 갖으며, 상기 신경염증 질환은 상기 종류에만 국한되지 않고 염증 반응에 의한 신경조직의 손상으로 초래되는 모든 질환을 포함할 수 있다.
본 발명에서 용어 '활성화의 억제'는 아교세포 또는 성상세포의 수, 기능 및 활성화의 저하를 야기하는 생체 내 변형을 의미하며, 예를 들어 이를 세포들의 특이적인 마커(예를 들어 GFAP 또는 Iba-1)의 발현이 유의하게 감소하거나, 탐지 불가능해지거나, 또는 무의미한 수준으로 존재하게 되는 것을 의미한다.
특히, 신경염증 질환 중 알츠하이머병의 원인으로는 신경 조직 및 혈관에서 플라크(plaque)의 축적, 신경섬유 얽힘, 아밀로이드 침착, 시냅스 손상 및 신경세포 사멸을 병리학적 특징으로 한다. 알츠하이머병은 다양한 유발인자가 관여한다고 알려져 있는데, 이 중 알츠하이머병의 대표적이 기전은 베타-아밀로이드(Aβ)가 뇌의 신경세포 밖에 쌓여 생기는 플라크(노인반)와 타우(tau) 단백질의 과인산화로 인한 신경원 섬유변화에 관한 것일 수 있다.
따라서, 본 발명에서는 시험관 내에서(in-vitro), β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주에, 옻나무 추출물을 처리하여, 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법을 제공하여 알츠하이머의 치료 개선 또는 예방을 효과적으로 달성할 수 있다.
즉, β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주를 이용한 타우(tau) 단백질 인산화 저해 확인 실험에서 옻나무 추출물을 양성 대조군으로 활용하는 방법으로서 산업상 이용 가능성이 있다.
또한, 상기 형질전환된 세포주는 도 1의 유전자 지도를 갖는 pcDNA3.1_APP 재조합 플라스미드로 형질전환된, 인체 신경아세포주 BE(2)-M17(ATCC CRL-2267, Homo sapiens, human)일 수 있으며, 상기 옻나무 추출물은 타우(tau) 단백질 인산화효소 활성 단백질인 pGSK3βY216의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다.
본 발명에서 '옻나무'는 옻나무의 목재부인 칠목, 옻나무의 껍질인 칠피, 옻나무 수액의 건조물인 건칠 또는 이들 중 어느 하나 이상의 혼합물을 의미한다. 바람직하게는 우루시올과 같은 알레르기를 유발하는 독성물질 함량이 상대적으로 낮고, 유효성분 함량은 상대적으로 높은 옻나무 목재부인 칠목을 사용한다.
또한 본 발명에서 '추출물'은 추출 원재료에 추출 용매를 처리하여 얻은 조추출물뿐만 아니라 조추출물의 가공물도 포함한다. 예를 들어, 옻나무 추출물은 감압 증류 및 동결 건조 또는 분무 건조 등과 같은 추가적인 과정에 의해 분말 상태로 제조될 수 있다.
또한 본 발명에서 '추출물'은 상기 조추출물을 추가적으로 분획(fractionation)한 분획물도 포함한다. 즉, 옻나무 추출물은 추출 용매를 이용하여 얻은 것뿐만 아니라, 여기에 정제과정을 추가적으로 적용하여 얻은 것도 포함한다. 예를 들어, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외 여과막을 통과시켜 얻은 분획, 다양한 크로마토그래피 (크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 방법을 통해 정제할 수 있다.
또한 본 발명에서 '옻나무 추출물'은 상기 옻나무를 물, 탄소수 1 내지 4 개의 알코올 또는 이들의 혼합 용매에 의한 추출물로서, 추출방법은 특별히 한정할 필요가 없다. 바람직하게는 상기 옻나무 추출물은 옻나무 열수 추출물 또는 옻나무 에탄올 수용액, 예를 들어 옻나무 주정 추출물일 수 있다.
상기 옻나무 추출물은 바람직하게는 옻나무에 존재하는 우루시올과 같은 알레르기를 유발하는 독성물질을 제거한 추출물이다. 옻나무의 독성물질을 제거하는 방법은 전통적인 옻나무의 독성물질 제거방법인 자연건조 또는 초법(抄法; 볶음)을 이용할 수 있고, 상기 전통적인 옻나무 독성물질 제거방법을 촉진하기 위해 산화제, 키토산 등의 첨가제를 넣거나 분쇄한 후 건조 또는 초법을 수행하거나, 옻나무를 과초산과 혼합하거나, 옻나무를 전자이온화에너지로 처리하거나, 옻나무를 마이크로웨이브로 처리하거나, 옻나무를 버섯 균주, 효모 등의 미생물로 발효시키는 방법 어느 것이나 제한 없이 이용할 수 있다.
예를 들어 옻나무 목재부에서 우루시올과 같은 알레르기를 유발하는 독성물질을 제거하기 위하여, 옻나무의 목재부를 절단하여 그늘에서 1 주일 이상, 바람직하게는 1 개월 이상, 더욱 바람직하게는 3 개월 이상 건조한 후, 파쇄시키거나 그대로 사용할 수 있다. 상기 건조 기간의 상한치는 별도로 설정할 필요없고, 1년 또는 수년 이상 건조된 것을 사용할 수도 있다. 또한 옻나무의 목재부를 건조시키지 않고 목재칩이나 톱밥으로 제조하여 사용할 수도 있다.
본 발명에서 '유효성분으로 포함하는'이란 본 발명의 옻나무 추출물의 신경염증 치료, 개선 또는 예방의 효능을 달성하는 데 충분한 양을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 '식품 조성물'에서, 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 옻나무 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미의 건강기능식품 또는 건강보조식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물에서 상기 옻나무 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물에서 옻나무 추출물의 첨가량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 상기 옻나무 추출물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
음료를 제조하는 경우 상기 옻나무 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물로는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상기 향미제로는 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 약 1 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 5 내지 12 중량%이다.
상기 외에 본 발명의 식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 식품 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 약 20 중량%의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
상기 본 발명의 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질, 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다.
또한, 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제제이며, 주사용 제제의 용매로서 물, 링거액, 등장성 생리식염수 또는 현탁액을 들 수 있다. 상기 주사용 제제의 멸균 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있으며 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있다. 또한, 상기 주사용 제제는 올레산과 같은 지방산을 사용할 수 있다.
본 발명의 옻나무 추출물을 유효성분으로 함유한 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물의 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중, 질환의 중증도에 따라 달라지나, 본 발명의 약학 조성물은 환자의 무게 1 kg 당 300 mg 이하, 바람직하게는 100 내지 200 mg을 1 일 1 내지 4회 투여하나 이에 한정되는 것은 아니다.
이하 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예, 실험예 및 제조예에 한정되는 것은 아니다.
<참조예>
참조예 1: 세포배양
사람의 신경아세포종(neuroblastoma) 세포주인 BE(2)-M17 세포(ATCC, CRL-2267)는 미국세포주 은행(ATCC)에서 그 스톡(stock)을 구입하였으며, 질소탱크에 얼려두었다가 실험하기 전에 녹여서 계대배양 후 사용하였다. BE(2)-M17 세포(ATCC, CRL-2267)를 배양하기 위하여 EMEM(Eagle's Minimum Essential Medium) 배지와 F12 Medium을 1:1로 혼합한 기본배지에 10% FBS를 첨가한 배지를 사용하였으며, 5% CO2를 포함하는 배양기에서 37 ℃의 조건에서 배양하였다.
참조예 2: β-아밀로이드 과발현 세포주의 제조
먼저 β-아밀로이드 분비 벡터 플라스미드를 제조하기 위해, BamHI(제한효소)로 digestion한 pcDNA3.1에 β-아밀로이드 전구 단백질(APP, β-amylroid precursor protein) 유전자를 서브복사(subcloning)하여 도 1의 pcDNA3.1_APP plasmid를 얻었다. 그 다음, 100 mm culture plate에 인체 신경아세포주인 BE(2)-M17(ATCC CRL-2267, Homo sapiens, human) 세포를 깔고 24 시간 부착시킨 후 Lipofectamine 2000(Life Technologies, USA)를 이용하여 상기 pcDNA3.1_APP를 BE(2)-M17 세포에 형질주입(transfection) 시켰다(형질주입 효율은 약 70-80%였음).
48 시간 동안 형질주입 시킨 세포를 회복시키고 세포를 200 개/100 mm plate 농도로 계대배양한 후 G418 항생제를 1 mg/ml 농도로 처리하여 세포 selection을 수행하였다. 약 3 주 경과 후에 plate에 세포 colony를 생성하면 각각의 colony를 96 well plate에 옮겨 G418을 첨가한 배지에서 배양한 후 24 well, 6 well 및 100 mm culture plate에 옮겨 배양하였으며, 세포모양을 관찰하여 원세포와 달라진 것은 폐기하였다. 그리고 6 well plate는 샘플을 각각 2 개씩 준비해서 한 개의 well은 세포로부터 total RNA를 추출하고 RT-PCR을 이용하여 APP 과발현 스크리닝을 통해 β-아밀로이드 과발현 세포주인, BE(2)-M17_APP를 준비하였다.
참조예 3: 알츠하이머 형질 전환 마우스의 준비
β-아밀로이드 전구 단백질(APP)과 presenilin-1(PS1) 형질 전환 마우스(APPswe/PS1dE9; 6 개월령에서 아밀로이드 반점과 12 개월령 이상에서의 인지기능 저하를 특징으로 함)를 70 마리 이상 확보하였다.
<실시예>
실시예 1: 옻나무 열수추출물의 제조
강원도 원주시 일대에서 채집한 옻나무의 목질부를 충분히 자연건조시킨 후 목재칩 제조기에 약 11×1×0.2 cm 크기로 파쇄하였다.
상기 옻나무 목재칩에 10 배 중량의 물을 첨가하여 100 ℃ 이상에서 4 시간 동안 열수 추출한 후 여과하여 불순물을 제거하고, 감암 농축하여 15 브릭스의 옻나무 열수추출물 농축액을 제조하였다. 상기 옻나무 열수추출물 농축액과 덱스트린(DE18) 고형분 기준으로 5:5 중량비로 혼합한 후 분무건조하여 옻나무 열수추출물(이하 RVE라고함)을 제조하였다.
<실험예>
실험예 1: 지표성분 함량 분석
옻나무 추출물의 지표성분인 푸스틴(fustin) 함량을 YMC pack ODS-A column을 이용하여 Agilent Technologies 1200 Series HPLC system (Model Agilent Technologies 1200 Series DAD SL G1315C. USA)으로 분석하였으며, 측정파장은 279 nm이며, 이동상은 0.05% trifluoroacetic acid (TFA) in D.W. 와 100% methanol를 사용하여 분석하였다. 3 번의 반복 측정을 통하여, 옻나무 추출물 중 푸스틴 평균 함량은 52.05±0.81 mg/g으로 확인하였다.
실험예 2: 세포 독성 평가
유방암세포주인 MCF7 세포에 3x estrogen response element(ERE)를 promoter region에 함유하고 luciferase를 reporter gene으로 사용하고 있는 plasmid를 영구 transfection 시킨 MCF7/ERE 세포에 대하여 상기 실시예 1의 옻나무 열수추출물의 세포 독성을 다음의 방법으로 확인하였다.
MCF7/ERE 세포를 96 well plate에 1.2×104개 농도로 깔고 24 시간 경과 후 시료를 여러 농도로 처리하였다. 37 ℃, 5% CO2 배양기에서 다시 24 시간 배양한 후 세포독성을 CellTiter 96 AQueous Non-Radioactive Cell Proliferation Assay kit (Promega, USA)를 사용하여 MTS assay를 실시하였다. 세포배양액을 제거한 후 MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H- tetrazolium) 용액을 함유한 배지로 바꾼 후 37 ℃에서 1 시간 동안 방치한 후 microplate reader를 이용하여 파장 490 nm 흡광도를 읽어 흡광도값을 대조군과 비교하였다. 음성대조군으로 시료 대신 DMSO만을 0.1 % 처리한 군을 이용하였다.
실시예 1의 옻나무 추출물은 100 μg/mL까지 90% 이상의 MCF7/ERE 세포 생존율을 나타내어, 세포 독성을 나타내지 않았다.
실험예 3: 인지능력 증진 효과 (1) (
in vivo
)
stereotaxic 기구를 이용하여 베타 아밀로이드 단량체(Aβ1-40)를 상기 참조예 3의 알츠하이머 형질전환 마우스의 해마(hippocampus) CA1 영역 내에 투여하여 β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스를 준비하였다. β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스에 상기 실시예 1의 옻나무 추출물을 10, 20 및 40 mg/kg의 용량으로 2 주 동안 경구투여한 후 하기 검사를 수행하였다.
SHAM은 β-아밀로이드 처치가 없는 정상군, OP는 옻나무 추출물 비투여 대조군, RVE10은 옻나무 추출물 10 mg/kg의 용량으로 2 주 동안 경구투여한 군, RVE20은 옻나무 추출물 20 mg/kg의 용량으로 2 주 동안 경구투여한 군, RVE40은 옻나무 추출물 40 mg/kg의 용량으로 2 주 동안 경구투여한 군이다.
(1) CA1 영역의 피라밋 신경세포사 확인
CA1 영역의 피라밋 신경세포사 확인 결과, 옻나무 추출울을 투여한 마우스의 경우 유의한 정도로 CA1 영역의 피라밋 신경세포사가 방지됨을 Cresyl Violet(CV) 염색을 통하여 확인하였다(도 2).
(2) 모리스 수중 미로 검사(Morris water maze test)
상기 실시예 1에서 수득한 본 발명의 추출물의 모리스 수중 미로 실험을 통한 기억력을 확인하기 위하여 문헌에 개시된 방법을 응용하여 하기와 같이 실험하였다(Kim et al., 2006. Kim, D.H., Hung, T.M., Bae, K.H., Jung, J.W., Lee, S., Yoon, B.H., Cheong, J.H., Ko, K.H., Ryu, J.H.. Gomisin A improves scopolamine-induced memory impairment in mice. Eur. J. Pharmacol. 7 (2006) pp. 129-135).
모리스 수중 미로 검사(Morris water maze test) 결과, 옻나무 추출울을 투여한 마우스의 경우 유의한 정도로 인지능력이 개선되었음을 확인하였다(도3).
실험예 4: 인지능력 증진 효과 (2) (
in vivo
)
대조군(2 개월령 C57/BL6 마우스; Ctl)과 알츠하이머 위약군(2 개월령 상기 참조예3의 마우스; TG+Veh) 및 알쯔하이머 옻나무추출물군(2 개월령의 상기 참조예 3의 마우스에 상기 실시예 1의 옻나무 추출물을 40 mg/kg의 용량으로 5 개월 동안 경구투여; TG+RVE)으로 나누어 하기 검사를 수행하였다.
(1) Y 형 미로 검사(Y-maze tast)
Y형 미로 검사(Y-maze tast)를 실시한 결과, 운동 기능의 변화(total arm entry)는 세 군에서 큰 차이가 없었던 반면, 탐색 동선 변화(spontaneous alteration)는 CtL에 비해 TG+Veh에서 감소를 보였으며 TG+RVE군에서는 TG+Veh이 보인 감소가 유의하게 증가함을 확인하였다(도 4.)
(2) 수동회피검사(passive avoidance task)
수동회피검사(passive avoidance task)를 실시한 결과, 운동감각 기능과 회피 자극 동기(acquisition trial)는 세 군에서 큰 차이가 없었던 반면, 회피 자극에 대한 기억력(retention trial)에 있어서는 CtL에 비해 TG+Veh에서 감소를 보였으며 TG+RVE군에서는 TG+Veh이 보인 감소가 유의하게 증가함을 확인하였다(도 5).
상기 Y 형 미로 검사(Y-maze tast) 및 수동회피검사(passive avoidance task) 결과를 종합해 볼 때, 기억 기능을 제외한 전반적 기능의 변화는 세 군 간 차이가 없었던 반면, 기억 기능 면에서는 알츠하이머 형질 전환 마우스는 대조군에 비하여 크게 저하되었고, 옻나무 추출물(40 mg/kg/일*5개월)은 이와 같은 기억력 저하를 유의하게 감소시키는 것을 확인할 수 있다.
(3) 아밀로이드반 형성 저해효과
Ctl과 TG+Veh 및 TG+RVE 마우스(군 별 n=7)의 대뇌피질(cortex)과 해마(hippocampus) 조직에서의 베타 아밀로이드 반점의 수와 면적을 면역조직화학염색법(도 6a)과 Thioflavin S(thioS) 조직형광염색법(도 6b)으로 정량화한 결과, 대조군(Ctl)의 경우 두 영역에서 모두 베타 아밀로이드 반점은 검출되지 않았으나, TG+Veh에서는 수와 면적에서 큰 증가를 보였다. 그러나 TG+RVE군에서는 이러한 β-아밀로이드 반점의 수와 면적이 TG+Veh의 경우에 비해 유의하게 감소한 것을 확인하였다(도 6).
이를 통하여, 질병의 원인 또는 결과로 발생되는 β-아밀로이드 반점이 알츠하이머 형질 전환 마우스에서 크게 증가되는 반면, 옻나무 추출물(40 mg/kg/일*5개월)은 이를 유의하게 감소시키며 이는 기억 기능을 개선시키는 한 기전으로 작용함을 확인할 수 있다.
(4) 타우(tau) 단백질 과인산화 저해 효능
Ctl과 TG+Veh 및 TG+RVE 마우스(군 별 n=4)의 해마에서의 타우(tau) 단백질과 그 인산화의 정도를 Western 블롯법으로 정량화한 결과, 총 타우 단백질의 발현량은 세 군에서 크게 변화가 없는 반면, Ctl에 비하여 타우단백질의 인산화(Ser202/Ser262/Ser404/Thr205 잔기)는 크게 증가하고 RVE는 이를 통계학적으로 유의하게 감소시킴을 확인하였다(도 7).
이를 통하여, 알츠하이머병의 병인으로 잘 알려져있는 신경세포 내 타우(tau) 단백질의 과인산화가 형질 전환 마우스에서 크게 증가되는 반면, 옻나무 추출물(40 mg/kg/일*5개월)은 이를 유의하게 감소시키며 이 또한 기억 기능을 개선시키는 한 기전으로 작용함을 확인할 수 있다.
(5) 신경세포 내 항산화효소 체계 활성화 효능
Ctl과 TG+Veh 및 TG+RVE 마우스(군 별 n=4)의 해마에서의 핵 내 전사인자인 Nrf-2와 세포 내 항산화 효소인 HO-1(Heme oxidase-1)과 GPX(glutathione peroxidase)의 발현량을 웨스턴 블롯법으로 정량화하였다. 그 결과 Ctl과 TG+Veh 군은 세 가지 단백질에 대하여 발현량 면에서 큰 차이가 없었던 데 반하여 TG+RVE 군은 이들의 발현량을 유의하게 증가시킴을 확인하였다(도 10).
Ctl과 TG+Veh 및 TG+RVE 마우스(군 별 n=4)의 해마 CA3/CA1 및 대뇌피질에서 Nrf-2의 발현량 및 핵내이동을 관찰하기 위하여 면역조직화학염색법을 시행함. 그 결과 해마 CA3과 대뇌피질에서는 TG+Veh 군에 비해 TG+RVE 군의 핵내 이동된 Nrf-2의 발현이 유의하게 증가한 데 반하여 해마 CA1에서는 차이를 보이지 않았음. RVE의 Nrf-2 조절 작용은 부위 특이적인 양상을 띰을 확인하였다(도 11).
이를 종합해 볼 때, 선행한 연구에서 관찰한 베타아밀로이드 축적 저하 효과, 타우단백질의 과인산화 감소 효과, 신경염증 저하 효과 등은 옻나무 추출물(40 mg/kg/일*5개월)로 인한 항산화 체계의 활성화에 기인함을 알 수 있다.
실험예 4: 신경염증 억제 효능 (1) (
in vivo
)
stereotaxic 기구를 이용하여 베타 아밀로이드 단량체(Aβ1-40)를 상기 참조예 3의 알츠하이머 형질전환 마우스의 해마(hippocampus) CA1 영역 내에 투여하여 β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스를 준비하였다. β-아밀로이드 뇌실질 투여 마우스에 상기 실시예 1의 옻나무 추출물을 10, 20 및 40 mg/kg의 용량으로 2 주 동안 경구투여한 후 하기 검사를 수행하였다.
검사 결과, 성상세포(astrocyte)와 미세아교세포(microglia)의 활성이 유의하게 감소되어 신경염증이 완화됨을 면역조직염색화학법을 통하여 확인하였으며(도 8), 이 때 선택적 표지자는 성상세포 및 미세아교세포 각각 GFAP(Glial fibrilary acidic protein)과 Iba-1로 사용하였다.
실험예 5: 신경염증 억제 효능 (2) (
in vivo
)
대조군(2 개월령 C57/BL6 마우스; Ctl)과 알츠하이머 위약군(2 개월령 상기 참조예3의 마우스; TG+Veh) 및 알쯔하이머 옻나무추출물군(2 개월령의 상기 참조예 3의 마우스에 상기 실시예 1의 옻나무 추출물을 40 mg/kg의 용량으로 5 개월 동안 경구투여; TG+RVE)으로 나누어 하기 검사를 수행하였다.
Ctl과 TG+Veh 및 TG+RVE 마우스(군 별 n=5)의 해마 치아이랑(Dentate gyrus; DG)에서의 별모양아교세포(GFAP 면역양성)와 미세돌기아교세포(Iba1 면역양성)의 활성화 정도를 면역조직화학염색법으로 정량화하였다. 그 결과 Ctl에 비하여 TG+Veh에서는 두 종류의 세포 수가 크게 증가하고 형태도 활성화된 것으로 나타남. 그에 반해 TG+RVE는 이 변화를 통계학적으로 유의하게 감소시킴을 확인하였다(도 9).
알츠하이머병의 경과 중 성상세포와 미세아교세포의 과도한 활성화를 특징으로 하는 신경염증(neuroinflammation) 현상은 잘 알려진 동반 현상으로서 중요한 치료 타겟 중 하나이며, 본 실험을 통하여 신경염증이 형질 전환 마우스에서 크게 증가되는 반면, 옻나무 추출물(40 mg/kg/일*5개월)은 이를 유의하게 감소시키며 이 또한 기억 기능을 개선시키는 한 기전으로 작용함을 확인하였다.
실험예 6: 타우(tau) 단백질 인산화 저해 효능 (
in vitro
)
옻나무 추출물에 의한 tau 및 그에 관련된 신호전달계 단백질들의 인산화 저해 실험은 상기 참조예 1의 BE(2)-M17 및 참조예 2의 BE(2)-M17_APP 세포에 대조군 물질 및 여러 농도(25, 50 및 100 μg/ml)의 옻나무 추출물을 전처리하고, 24 시간 후에 오카다산(okadaic acid)을 최종 50 nM이 되게 1 시간 30 분 동안 처리한 후 세포를 harvest하여 면역블록(immunoblot)을 실시하였다.
그 결과 도 13에서와 같이 오카다산 처리에 의해 타우(tau) 단백질 총량과 인산화된 타우(tau) 단백질량이 증가하였으며, 양성 대조군으로 사용한 에스트로겐(estrogen) 처리에 의하여 감소되었으며, 옻나무 추출물 농도에 따른 인산화된 Tau 단백질량의 감소를 확인하였다.
참조예 1의 BE(2)-M17 세포와 참조예 2의 BE(2)-M17_APP 세포에서 옻나무 추출물에 의한 GSK3β 활성화를 관찰하였을 때, 도 14에서와 같이 오카다산(okadaic acid) 처리에 의해 GSK3β 총량은 변화가 없었으나 tyrosin 216이 인산화되어 GSK3β를 활성화시키는 pGSK3βY216 단백질량이 증가하였으며, 양성 대조군으로 사용한 에스트로겐(estrogen) 처리에 의하여 감소됨을 확인하였다.
그러므로 본 발명에 따르면, 옻나무 추출물을 함유하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물을 제공할 수 있으며, 이를 이용하여 독성 및 부작용이 없이 인체에 안전한게 사용할 수 있는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물로 응용할 수 있다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 500 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 600 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플 당 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 4 g
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100g으로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 과립제의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 1,000 mg
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 mg
비타민 B1 0.13 mg
비타민 B2 0.15 mg
비타민 B6 0.5 mg
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 mg
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 mg
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 mg
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 mg
산화아연 0.82 mg
탄산마그네슘 25.3 mg
제1인산칼륨 15 mg
제2인산칼슘 55 mg
구연산칼륨 90 mg
탄산칼슘 100 mg
염화마그네슘 24.8 mg
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 과립제에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 과립제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강기능식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 기능성 음료의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
제제예 8. 츄잉검
껌베이스 20 %
설탕 76.36~76.76 %
실시예 1의 옻나무 추출물 0.24~0.64 %
후르츠향 1 %
물 2 %
상기 조성 및 함량으로 하여 통상적인 방법을 사용하여 츄잉껌을 제조하였다.
제제예 9. 밀가루 식품
실시예 1의 옻나무 추출물 0.5 내지 5 중량부를 밀가루 100 중량부에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
제제예 10. 유제품의 제조
실시예 1의 옻나무 추출물 5 내지 10 중량부를 우유 100 중량부에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
Claims (6)
- 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 물, 탄소수 1 내지 4의 저급알코올 또는 그 혼합용매의 추출물인 것을 특징으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물. - 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 치료 또는 예방용 약학 조성물.
- 시험관 내에서(in - vitro), β-아밀로이드를 과발현하는 형질전환된 세포주에, 옻나무 추출물을 처리하여, 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 형질전환된 세포주는 도 1의 유전자 지도를 갖는 pcDNA3.1_APP 재조합 플라스미드로 형질전환된, 인체 신경아세포주 BE(2)-M17(ATCC CRL-2267, Homo sapiens, human)인 것을 특징으로 하는 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법. - 제4항에 있어서,
상기 옻나무 추출물은 상기 세포주의 타우(tau) 단백질 인산화효소 활성 단백질의 발현을 억제시키는 것을 특징으로 하는 타우(tau) 단백질의 인산화를 저해하는 방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160045010A KR20170116846A (ko) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020160045010A KR20170116846A (ko) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20170116846A true KR20170116846A (ko) | 2017-10-20 |
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ID=60298973
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160045010A KR20170116846A (ko) | 2016-04-12 | 2016-04-12 | 옻나무 추출물을 유효성분으로 하는 신경염증 개선 또는 예방용 식품 조성물 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR20170116846A (ko) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190056049A (ko) * | 2017-11-16 | 2019-05-24 | 경희대학교 산학협력단 | 옻나무 추출물을 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20190098620A (ko) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 대한바이오팜 주식회사 | 옻나무 목심 추출물을 유효성분으로 포함하는 위장운동 촉진 및 소화불량 개선용 조성물 및 그 제조방법 |
| KR20200039267A (ko) | 2018-10-05 | 2020-04-16 | 동의대학교 산학협력단 | 줄의관말 추출물을 포함하는 신경 염증 예방 및 치료용 조성물 |
-
2016
- 2016-04-12 KR KR1020160045010A patent/KR20170116846A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20190056049A (ko) * | 2017-11-16 | 2019-05-24 | 경희대학교 산학협력단 | 옻나무 추출물을 포함하는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR20190098620A (ko) * | 2018-02-14 | 2019-08-22 | 대한바이오팜 주식회사 | 옻나무 목심 추출물을 유효성분으로 포함하는 위장운동 촉진 및 소화불량 개선용 조성물 및 그 제조방법 |
| KR20200039267A (ko) | 2018-10-05 | 2020-04-16 | 동의대학교 산학협력단 | 줄의관말 추출물을 포함하는 신경 염증 예방 및 치료용 조성물 |
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