KR101766233B1 - 루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 신경세포에 대한 세포 독성이 없으며, 과산화수소에 의한 신경세포 손상 및 신경세포 내 활성산소종(ROS) 생성을 억제시키는 효과를 가지므로, 신경 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)를 유효성분으로 함유하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 루테올린 5-글루코사이드 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 약학적 또는 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 보건복지부 한의약정책관 한의약정책과의 지원하에 수행된 한의약산업육성 기반구축사업으로, 한약진흥재단의 주관으로 수행된 한국 토종 자원의 한약재 기반구축사업의 결과물이다.
의학이 발달함에 따라 인류의 평균 수명은 지속적으로 증가하고 있다. 통계청 자료에 따르면 우리나라는 지난 2000년 65세 이상 노인인구가 총인구에서 차지하는 비중이 7.2%에 이르러 고령화 사회에 들어섰으며, 2018년에는 14.3%로 고령사회에, 2026년에는 20.8%로 초고령사회에 도달할 것으로 전망하고 있다. 이와 같은 고령화 문제로 노인병의 증가와 이로 인한 의료비의 증가 등 수명의 질적 향상도 중요 문제로 부각되고 있다.
고령화 문제와 더불어 치매와 같은 퇴행성 뇌 신경질환이 큰 문제로 대두되고 있는 실정이다. 치매는 개인적으로나 사회적으로 삶의 질을 크게 떨어뜨리고 본인과 주변의 사람들을 불행하게 만드는 질환으로 암, 심장질환, 뇌졸중에 이어 노인 사망의 네 번째 원인이 되고 있다. 치매는 크게 알츠하이머성 치매와 혈관성 치매로 나누는데, 알츠하이머성 치매는 뇌의 특정 부위에 베타 아밀로이드(beta-amyloid)라는 작은 단백질이 과도하게 만들어져 뇌에 침착되면서 뇌 세포에 유해한 영향을 주는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려져 있으며, 그 외에도 뇌 세포의 골격 유지에 중요한 역할을 하는 타우 단백질(tau protein)의 과인산화, 염증반응, 산화적 손상 등도 뇌 세포 손상에 기여하여 발병에 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 혈관성 치매는 고혈압, 뇌졸중, 고지혈증 등으로 인해 뇌로 가는 혈관의 이상으로 허혈 상태가 발생하여 해마 및 변연계통의 신경이 사멸하는 것이 발병의 핵심 기전으로 알려져 있다.
신경세포의 세포체(cell body)로부터 돌출(projection)된 신경돌기(neurite)의 이상은 신경 질환과 연관이 있는데, 대표적인 질환으로는 알츠하이머병과 파킨슨병 이외에 우울증(depression), 간질(epilepsy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 조증(mania) 등을 들 수 있다. 특히 간질의 경우 사람의 뇌의 해마의 신경세포사와 신경아교증(gliosis)에 의해서 생기는데 세포사에 의한 신경 돌기의 절단이 일어난다. 다발성경화증은 뇌에 생기는 자가면역질환의 하나로써 역시 Nogo A라는 신경돌기 과성장(neurite outgrowth) 저해 단백질의 이상으로 발병한다는 보고가 있다. 우울증의 경우도 M6a라고 하는 신경돌기 과성장 관련 단백질의 이상으로 발병한다고 보고되고 있으며 조증의 경우 랫트 실험에서 신경돌기 과성장을 촉진하는 신호전달 경로를 활성화하였을 때 증상이 호전된다는 보고가 있다.
생물체가 살아가는데 없어서는 안될 필수요소인 산소(O2)는 생명을 유지하는데 반드시 필요한 물질이다. 하지만 필수요소인 산소가 체내 반응성 대사산물에서 자유라디칼 생성을 잡아주지 못하고 불균등해져 산화적 스트레스를 발생시키고, 이러한 산화적 스트레스는 세포내 산화환원 생태(Redox status)의 변화를 유도한다. 이러한 변화로 산소(O2)에 하나의 전자가 결합하여 다른 활성산소종(Reactive oxygen species; ROS)의 전구세포인 슈퍼옥사이드 음이온의 생성을 유도하고, 크잔틴 산화효소, 포도당 산화효소와 같은 효소에 의해 전자가 산소에 결합함으로써 과산화수소(H2O2)를 생성한다.
산화적 스트레스에 의해 생성된 과산화수소와 같은 활성산소종은 세포 또는 조직에 산화적 손상을 발생시킨다고 알려져 있다. 또한 산화적 스트레스가 파킨슨 병, 알츠하이머 병과 같은 중추신경계의 퇴행성 뇌질환의 요인으로 밝혀졌다(Jin, D. Q., et al., Biochemical and Biophysical Research Communications., 331, pp1264-1269, 2005; Lim, C. S., et al., Biological and Pharmaceutical Bulletin., 29, pp1212-1216, 2006).
뇌 신경세포의 산화적 손상이 퇴행성 뇌 질환을 일으키는 주요한 원인으로 밝혀짐에 따라 폴리페놀, 플라보노이드와 같은 항산화력이 강한 천연 물질을 이용한 알츠하이머병과 같은 질병을 예방하기 위한 연구가 진행되고 있다(Huang, S. O., et al., Phytomedicine., 15, pp710-721, 2008).
최근 연구에서 퀘르세틴(quercetin)이 알츠하이머 동물모델에서 글루타티온(glutathione; GSH)을 증가시키고 염증인자들을 감소시킴에 따라 알츠하이머의 치료제로서 가능성을 나타냈으며(Sabogal-Guaqueta, A. M., et al., Neuropharmacolo gy., 93, pp134-145, 2015), 고들빼기에서 분리된 플라보노이드 유도체인 아피게닌(apigenin), 루테올린(luteolin), 루테올린 7-글루코사이드(luteolin 7-glucoside), 루테올린 7-글루쿠로나이드(luteolin 7-glucuronide)의 신경세포보호 효과를 규명하였으며, 그 중 루테올린(luteolin)은 과산화수소에 의해 유도된 SH-SY5Y 세포에서의 세포 생존률을 높이고 활성산소종 생성을 낮춤으로써 분리된 물질 중 가장 높은 신경세포보호 효과를 나타내었다(Zhang, Y. C., et al., Food Chem. Toxicol., 59, pp272-280, 2013).
하지만, 플라보노이드 물질들의 신경세포 보호효과의 많은 연구에도 불구하고 아직까지 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 산화적 손상에 대한 보호 효과에 대한 연구는 진행되지 않았다.
이에 본 발명자들은 천연물 유래 파이토케미칼(phytochemical)로서 인체에 안전하면서도 항산화력이 우수한 물질을 개발하기 위해 계속 연구를 진행하던 중, 자란초에서 분리된 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)가 신경세포에서 독성을 나타내지 않으며, 과산화수소에 의한 신경세포 손상 및 신경세포 내 활성산소종 생성을 억제하므로, 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 신경세포 손상의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 2014년도에 보건복지부의 지원을 받아 진행된, 한의약 산업 육성을 위한 기반구축(한국 토종자원의 한약재 기반구축사업) 결과이다.
본 발명의 하나의 목적은 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 하나의 목적은 상기 조성물을 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 약학적 또는 식품 조성물을 제공하는데 있다.
하나의 양태로서, 본 발명은 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 개체에서 (a) 질환 또는 질병의 발전의 억제 (b) 질환 또는 질병의 경감 및 (c) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 상기 조성물을 투여하여 증상이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 돼지, 양, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 침팬지 등의 포유동물을 의미한다.
본 발명에 있어서, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)는 플라보노이드(flavonoid) 화합물 중 하나로, 하기 화학식 1의 구조를 갖고, 분자량이 448인 화합물이다.
[화학식 1]
상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 자란초(Ajuga spectabilis)로부터 분리되거나 화학적으로 합성된 것일 수 있으며, 바람직하게는 자란초로부터 분리된 것이다.
본 발명에 있어서, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염을 자란초로부터 분리하는 경우, 당업계에서 통상적으로 사용되는 추출용매를 사용하여 추출할 수 있는데, 추출용매는 예를 들어, (a) 물, (b) 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등), (c) 상기 저급 알코올과 물과의 혼합용매, (d) 아세톤, (e) 에틸 아세테이트, (f) 클로로포름 또는 (g) 1,3-부틸렌글리콜을 사용할 수 있다. 바람직하게는 탄소수 1-4의 무수 또는 함수 저급 알코올(메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올 등)을 추출용매로 사용할 수 있다. 보다 바람직하게는 메탄올을 사용하여 추출 효율을 높일 수 있다. 한편, 본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 상기한 추출 용매뿐만 아니라, 다른 추출 용매를 이용하여도 실질적으로 동일한 효과를 나타내는 추출물이 얻어질 수 있다는 것은 당업자에게 자명한 것이다.
추출 방법은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 냉침 추출, 초음파 추출, 환류 추출 등이 있다. 바람직하게는 초음파 추출 또는 환류 추출 방법으로 추출물을 수득할 수 있으며, 보다 바람직하게는 환류 추출 방법으로 추출한다. 특히 환류 추출 방법의 경우 다른 추출 방법에 비해 높은 추출 효율을 나타낸다는 장점이 있다.
또한, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 상기 추출용매에 의하여 추출하는 방법 이외에 통상적인 분리 및 정제과정을 거쳐서 수득할 수 있다. 예컨대, 일정한 분자량 컷-오프 값을 갖는 한외여과막을 이용한 분리, 다양한 크로마토그래피(크기, 전하, 소수성 또는 친화성에 따른 분리를 위해 제작된 것)에 의한 분리 등, 추가적으로 실시된 다양한 정제방법을 통해 얻어진 분획을 통하여서도 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염을 수득할 수 있다.
하나의 구체적 예로, 본 발명의 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 당업계에 통상적으로 사용되는 추출용매를 이용하여 자란초 추출물을 제조한 다음, 상기 자란초 추출물을 메탄올에 현탁하고 헥산, 물을 차례로 분배하여 헥산 분획물, 물 분획물을 용출한 다음, 상기 분획물을 고정상에 흡착시키고 이동상으로 아세토니트릴(acetonitrile) : 물(water)의 농도구배(1 : 9 → 6 : 4)를 적용 후, 아세토니트릴(acetonitrile)을 적용하여 소분획물을 1차 분리 및 정제한 후, 상기 1차 소분획물을 다시 고정상에 흡착시키고 이동상으로 아세토니트릴(acetonitrile) : 물(water)의 농도구배(1 : 9 → 6 : 4)를 적용 후, 아세토니트릴(acetonitrile)을 적용하여 소분획물을 2차 분리한 다음, 상기 2차 소분획물을 다시 Sephadex LH-20에 충진시키고 이동상으로 메탄올을 적용하여 소분획물을 3차 분리한 다음, 메탄올에 재결정하여 얻을 수 있다.
한편, 자란초(Ajuga spectabilis)는 꿀풀과(Labiatae)에 속하며, 우리나라 중부 이남의 산지에서 자라는 다년생 초본으로 특산식물이다. 생육환경은 부엽질이 풍부하며 반그늘이나 양지쪽의 나무 아래에서 자란다. 키는 약 50 cm이고, 잎은 표면과 뒷면 맥 위에 털이 약간 있으며, 가장자리에 불규칙한 톱니와 털이 나 있고, 길이는 약 17 cm, 폭은 약 9 cm이고 어긋난다. 꽃은 줄기 끝 또는 잎자루에 붙어 자주색으로 길이 약 3 cm 정도로 달린다. 열매는 8월경에 달리고 둥글고 주름이 있다. 주로 관상용으로 쓰인다.
본 발명에 있어서, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 염은 약학적 또는 식품학적으로 허용되는 염의 형태일 수 있다. 그와 같은 염으로는 약학적 또는 식품으로 허용되는 유리산(free acid)에 의해 형성되는 산부가염 또는 염기에 의해 형성되는 금속염이 유용하다. 예를 들어, 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있다. 무기산으로는 염산, 황산, 브롬산, 아황산 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 말레인산, 글루콘산, 메탄술폰산 등을 사용할 수 있다. 또한, 금속염으로는 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 사용할 수 있다. 그러나 특별히 이로 제한되지는 않는다.
본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 과산화수소에 의한 신경세포 손상 및 신경세포 내 활성산소종(ROS) 생성을 억제하는 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 유효성분으로 포함하는 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 용도로 유용하게 사용할 수 있다.
상기 신경 질환은 신경세포가 변성되거나, 사멸되어 신경세포 결핍이 일어나 그에 따른 신경증상이 나타나 진행되는 질환이다. 대표적인 질환으로는 뇌졸중(stroke), 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington disease), 우울증(depression), 간질(epilepsy), 다발성경화증(multiple sclerosis), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis), 조증(mania), 척수 공동증(syringomvelia), 아급성 연한성 척수변성증 등이 있다.
본 발명의 조성물에 유효성분으로 포함되는 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 전체 조성물의 총 중량을 기준으로 0.0001 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 30 중량%, 보다 바람직하게는 0.001 내지 10 중량%의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물의 함량이 0.0001 중량% 미만일 경우 신경세포 보호 활성 효과가 미약하고, 50 중량%를 초과하는 경우 함량 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약학적 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 약학적 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 이외에 약학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함되는 약학적으로 허용되는 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 탄수화물류 화합물(예: 락토스, 아밀로스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 등), 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 염 용액, 알코올, 아라비아 고무, 식물성 기름(예: 옥수수 기름, 목화 종자유, 두유, 올리브유, 코코넛유), 폴리에틸렌 글리콜, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시 벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
상기 약학적 조성물은 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 신경 질환을 예방 또는 치료할 수 있는데, 치료방법은 상기 약학적 조성물을 약학적 유효량으로 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물 내에 다양한 경로로 투여하는 것을 포함한다. 상기 투여방법은 모든 방식으로 이루어질 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥 내 주입, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 또는 피하 투여 등으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성별, 병적 상태 등의 요인에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 성인 기준으로 0.001-100 ㎎/kg 범위 내이다. 다만, 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
본 발명의 다른 하나의 구체적 용도로서, 본 발명의 조성물은 신경 질환을 예방 또는 개선하기 위한 식품 조성물로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물이 식품 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 이외에 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소, 조미제 및 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
상기 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스, 올리고당 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 사이클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 향미제로서 천연 향미제 [타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)] 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류 가공식품, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 식품 조성물이 드링크제로 제조되는 경우에는 본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물 이외에 구연산, 액상과당, 설탕, 포도당, 초산, 사과산, 과즙 등을 추가로 포함시킬 수 있다.
또한, 상기 식품 조성물은 상술한 성분 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일쥬스, 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명의 구체적 실시예에서 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)에 대한 세포독성 실험을 실시한 결과, 세포독성이 없는 무해한 물질임이 확인되었다. 따라서, 본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 독성이 거의 없어 장기간 사용시에도 안심하고 사용할 수 있으며, 특히 상기한 바와 같은 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
본 발명의 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 및 이의 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 화합물은 세포독성이 없으며, 과산화수소에 의한 신경세포 손상 및 신경세포 내 활성산소종(ROS) 생성을 억제시키는 효과를 가지므로, 신경 질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 또는 식품 조성물에 안전하게 사용할 수 있다.
도 1은 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 HPLC 크로마토그램을 나타낸 그림이다.
도 2는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 표준용액의 검정곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3은 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 SH-SY5Y에 대한 세포독성을 측정한 그래프이다.
도 4는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 보호 효과를 측정한 그래프이다.
도 5는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 내 활성산소종 생성 억제 효과를 유세포 분석기로 측정한 그래프이다.
도 2는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 표준용액의 검정곡선을 나타낸 그래프이다.
도 3은 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 SH-SY5Y에 대한 세포독성을 측정한 그래프이다.
도 4는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 보호 효과를 측정한 그래프이다.
도 5는 자란초로부터 분리한 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 내 활성산소종 생성 억제 효과를 유세포 분석기로 측정한 그래프이다.
이하, 실시예 등을 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예 등은 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시 예 등에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 자란초 수집 및 동정
2013년 11월에 충북 충주에서 자란초를 채취하였다. 이를 목포대학교 한약자원학과 김휘 교수에게 의뢰하여 동정하고, 표본을 한약진흥재단 한약재연구팀에 보관하였다.
실시예 2: 자란초로부터 신경세포 보호 활성 물질의 분리
실시예 1에서 준비한 자란초 전초 1.7 kg을 100% 메탄올로 채워 3시간씩 3회 반복하여 환류냉각 추출하고, 이 추출물을 여과 및 감압 농축하여 284 g의 자란초 추출물을 제조하였다. 그 다음, 상기 메탄올 추출물(284 g)을 10% 메탄올에 현탁하고, n-헥산(n-Hexane)과 증류수 순으로 분획 후, 감압 농축하여 n-헥산 분획물 40 g과 증류수 분획물 220 g을 수득하였다.
상기에서 얻은 증류수 분획물 220 g을 ODS 겔 (50 um, 500 g, YMC, Japan)이 충진된 컬럼(16 cm × 80 cm)에 넣고, 10% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 1:9 in 0.02 % formic acid)에서 60% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 6:4 in 0.02 % formic acid)의 전개용매 극성을 순차적으로 낮추는 방법을 사용한 후, 100% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 100:0 in 0.02 % formic acid)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피(column chromatography)를 통해 분리한 다음, 실리카 겔이 충진된 플레이트(layer thickness 0.25 mm, 20 × 20 cm, Art. 5715, Merck)로 스크리닝하여 유사한 분획물을 합쳐 5개의 소분획물(ASW 1~5)을 얻었다.
그 중 ASW 4 소분획물 15 g을 소량의 증류수에 현탁시키고, ODS 겔(20 um, 250 g, YMC, Japan)이 충진된 컬럼(5 cm × 70 cm)에 충진시킨 다음, 10% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 1:9 in 0.02 % formic acid)에서 60% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 6:4 in 0.02 % formic acid)의 전개용매 극성을 순차적으로 낮추는 방법을 사용한 후, 100% 아세토니트릴(Acetonitrile-Water; 100:0 in 0.02 % formic acid)을 사용하여 15 mL/min의 속도로 서서히 유출시켜 분리한 다음, 실리카 겔이 충진된 플레이트(layer thickness 0.25 mm, 20 × 20 cm, Art. 5715, Merck)로 스크리닝하여 유사한 분획물을 합쳐 다시 9개의 소분획물(ASW 4-1 ~ ASW 4-9)을 분리하였다.
상기 9개의 소분획물 중, ASW 4-9 분획물 5 g을 메탄올에 녹이고, Sephadex LH-20(25 ~ 100 um, 200 g, Sigma-Aldrich, Sweden)이 충진된 컬럼(2.5 cm × 70 cm)에 충진시킨 다음, 메탄올을 전개용매로 하여 분리한 후, 실리카 겔이 충진된 플레이트(layer thickness 0.25 mm, 20 × 20 cm, Art. 5715, Merck)로 스크리닝하여 유사한 분획물을 합쳐 다시 3개의 소분획물(ASW 4-9-1 ~ ASW 4-9-3)을 분리하였다.
상기 3개의 소분획물 중, ASW 4-9-2 분획물에 메탄올 소량을 넣어 재결정화를 유도하여 화합물 1(30 mg)을 분리하였다.
실시예 3: 신경세포 보호 활성 물질의 구조분석
상기 실시예 2에서 분리한 화합물 1의 분자량 및 분자식을 LC/MC (Shimadzu, Japan)를 사용하여 결정하고, 1D 및 2D NMR 스펙트로미터(Varian 600 spectrometer, 1H: 600 MHz, 13C: 150 MHz)를 통하여 얻은 스펙트럼을 이용하여 분자구조를 결정하였다. 이때, NMR 용매는 DMSO-d 6(Sigma-Aldrich, USA)를 사용하였다. 그 결과는 하기와 같다.
화합물 1 - Yellow powder; LC ESI IT-TOF MS: m/z 447 [M-H]-; 1H-NMR(600 MHz, DMSO-d 6) δH 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz, H-6'), 7.36 (1H, brs, H-2'), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8), 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6), 6.55 (1H, s, H-3), 4.70 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-1"), 3.76 (1H, dd, J = 12.0, 2.0 Hz, H-6"a), 3.55 (1H, dd, J = 11.5, 5.5 Hz, H-6"b); 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δC 176.9 (C-4), 162.7 (C-2), 161.3 (C-7), 158.6 (C-5), 158.3 (C-9), 149.2 (C-4'), 145.6 (C-3'), 121.4 (C-6'), 118.5 (C-1'), 115.9 (C-5'), 113.0 (C-2'), 108.1 (C-10), 105.6 (C-3), 104.5 (C-1"), 104.4 (C-6), 98.2 (C-8), 77.5 (C-3"), 75.5 (C-5"), 73.6 (C-2"), 69.6 (C-4"), 60.8 (C-6").
그 결과, 화합물 1은 LC ESI IT-TOF MS에서 m/z 447 [M-H]-의 분자이온 피크가 관측되어 분자량을 448로 결정하였으며, MS 분석에서 모핵인 luteolin 분자량 285 [M-H]-를 확인하였다.
또한, NMR 스펙트럼 분석 결과, 1H-NMR spectrum에서 플라보노이드(flavonoid)의 B환의 1,3,4-trisubstitued proton δH 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.0 Hz, H-6'), 7.36 (1H, brs, H-2'), 6.88 (1H, d, J = 8.0 Hz, H-5'), 플라보노이드 A환의 meta coupling하는 2개의 proton δH 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-8)와 6.69 (1H, d, J = 2.0 Hz, H-6) 및 플라보노이드 C환의 proton의 singlet peak δH 6.55 (1H, s, H-3)를 확인하였다. 또한, 당의 anomeric proton δH 4.70 (1H, d, J = 7.0 Hz, H-1")을 확인하였다. 13C-NMR spectrum에서 플라보노이드 모핵의 carbon peak 15개와 당의 carbon peak [δc 104.5 (C-1"), 77.5 (C-3"), 75.5 (C-5"), 73.6 (C-2"), 69.6 (C-4"), 60.8 (C-6")]가 관찰되었고, 당의 anomeric proton의 J value (7.0 Hz)를 통해 β 형태로 확인하였다. 즉, 화합물 1의 구조는 하기 화학식 1과 같이 동정되었다.
위의 모든 결과를 종합하여 기존 문헌(Kumar, S., Woo, K. W., Jung, H. A. 등)과 비교한 결과, 화합물 1은 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside)임을 알 수 있었다.
[화학식 1]
실시예 4: 자란초 추출물의 화합물 1(luteolin 5-glucoside) 함량 분석
상기 실시예 1의 자란초 추출물로부터 추출조건에 따른 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 함량을 측정하였다. 먼저 자란초로부터 분리한 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 확인하기 위하여, 하기 표 1의 HPLC 조건으로 분석하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)은 머무름 시간 11.4 min에서 확인할 수 있었다.
다음으로, 상기 실시예 1에서 채취한 자란초를 분쇄하고, 분쇄물 1.0 g에 각각 100% 메탄올, 50% 메탄올, 100% 에탄올을 용매별로 10 mL씩 첨가하여 30분 동안 초음파 추출한 후, 여과하여 추출용매에 따른 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 함량을 비교하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.
추출 결과, 추출용매로 메탄올을 사용할 때가 에탄올에 비해 약 6배 가량 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 함량이 높았으며, 이로부터 추출용매로 메탄올을 사용하는 것이 높은 추출효율을 나타내는 것을 확인하였다.
다음으로, 추출방법에 따른 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 함량을 비교하기 위해서 자란초 분쇄물 1.0 g에 100% 메탄올 10 mL를 첨가한 후, 초음파 추출과 환류 추출을 수행하였다. 각각의 추출은 30분, 30분 2회, 60분 단위로 수행하였고, 그 결과를 표 3에 나타내었다.
실험 결과, 환류 추출을 30분씩 2회 반복하였을 때, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 함량이 0.048%로 가장 높았으며, 초음파 추출 방법에 비해 환류 추출 방법이 높은 추출효율을 나타내는 것을 확인하였다.
상기 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 농도에 따른 유효성을 검증하기 위해 화합물 1(luteolin 5-glucoside, 2.07 mg)을 메탄올 10 mL에 가하여 stock solution을 조제하고, 이를 207, 103.5, 51.75, 25.88, 12,94 ppm의 단계별로 희석하여 표준용액의 검정곡선(calibration curve)을 작성하였다. 검량선은 y=ax+b(y: peak 면적, x: 시료농도, a: 직선의 기울기, b: y절편)의 형태이며, 도 2에 나타내었다. 그 결과, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 표준용액은 1 ~ 250 ppm 범위에서 검량선 상관계수(R2)가 1.000으로 높은 직선성을 나타내었다.
상기와 같은 방법으로 추출조건에 따른 자란초 추출물의 화합물 1(luteolin 5-glucoside) 함량을 비교한 결과, 메탄올을 추출용매로 사용하여 30분씩 2회 환류 추출한 추출물에서 0.048%로 가장 많은 함량을 함유하는 것을 확인하였고, 그 결과를 표 4에 나타내었다.
실시예 5: 세포준비
한국세포주은행으로부터 인간 신경모세포종(Neuroblastoma) 세포 라인인 SH-SY5Y 세포를 구입하여 EMEM(Minimum essential medium, ATCC, USA)에 10% FBS(fetal bovine serum; Gibco, USA) 및 100 unit/mL의 스트렙토마이신(streptomycin; Gibco, USA)을 혼합한 배지를 사용하여 37℃, 5% 농도의 CO2 배양기에서 배양하였다.
실시예 6: 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 세포독성 평가
화합물 1(Luteolin 5-glucoside)의 세포독성을 알아보기 위하여, MTS[3-(4, 5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium] 분석법을 이용하여 세포 생존율을 조사하였다.
상기 실시예 5에서 준비한 SH-SY5Y 세포를 96 웰-플레이트에 5×104 cells/well이 되도록 분주하고, 3시간 동안 배양하였다. 그 다음, 화합물 1 (luteolin 5-glucoside)을 6.25, 12.5, 25 μM의 농도별로 첨가한 후, 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 10 μL의 MTS[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxy- methoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium] 용액을 첨가하고, 37℃, 5% 농도의 CO2 배양기에서 3시간 동안 배양한 다음, 490 nm에서 흡광도 변화를 측정하였다. 대조군으로는 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 첨가하지 않은 SH-SY5Y 세포를 사용하였다. 상기 실험에서 얻은 결과는 양성 대조군에 대한 세포 생존율을 기준으로 하여 백분율로 나타내었으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
실험결과, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 첨가한 SH-SY5Y 세포는 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 농도가 증가하여도 세포독성이 나타나지 않았다.
즉, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)은 모든 농도에서 세포독성을 나타내지 않음을 알 수 있었다.
실시예 7: 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 산화적 스트레스에 의한 신경세포 손상 억제 효과
산화적 스트레스 상태에서 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 보호효과에 대해 알아보기 위해, MTS 분석법을 이용하여 과산화수소(H2O2)에 의해 산화적 스트레스에 노출된 SH-SY5Y 세포주의 생존율을 측정하였다.
먼저, 상기 실시예 5에서 준비한 SH-SY5Y 세포를 96 웰-플레이트에 5×104 cells/well이 되도록 분주하고, 24시간 동안 배양하였다. 그 다음, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 6.25, 12.5, 25 μM의 농도별로 첨가하고, 24시간 배양하였다. 그 다음, 과산화수소(100 μM)를 첨가하고 30분 동안 배양한 후, 세포의 생존율을 측정하였다. 음성 대조군으로는 화합물 1(luteolin 5-glucoside) 및 과산화수소를 첨가하지 않은 SH-SY5Y 세포를 사용하였으며, 양성 대조군으로는 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 첨가하지 않은 SH-SY5Y 세포를 사용하였다. 상기 실험에서 얻은 결과는 도 4에 나타내었다.
실험 결과, 아무것도 처리하지 않은 음성 대조군에 비해 과산화수소만을 처리한 양성 대조군에서는 72%의 생존율을 나타내었고, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 처리하였을 때, 세포 생존율이 농도 의존적으로 증가하는 것을 확인하였다. 이와 같은 결과를 통하여 과산화수소에 의한 산화적 스트레스에 의해 신경세포의 생존율이 감소하며, 본 발명의 유효성분인 화합물 1(luteolin 5-glucoside)에 의해 과산화수소에 의한 신경세포의 산화적 스트레스를 완화시킬 수 있음을 확인하였다.
실시예 8: 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 내 활성산소종(ROS) 생성 억제 효과
본 발명의 유효성분인 화합물 1(luteolin 5-glucoside)의 신경세포 내 과산화수소에 의해 유도된 활성산소종(ROS)의 제거 효과를 조사하였다.
먼저, 상기 실시예 5에서 준비한 SH-SY5Y 세포를 96 웰-플레이트에 well당 약 8,000 cell이 되도록 분주하고, 면적의 70 ~ 80% 정도 배양되었을 때, 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 6.25, 12.5, 25 μM의 농도별로 PBS에 녹여 30분간 처리하였다. 그 다음, 과산화수소(100 μM)를 첨가하고 30분 동안 배양하였다. 그 다음, 10 μM DCFH-DA(2',7'-dichlorofluoroescein diacetate, Sigma-Aldrich, USA)를 40분 동안 처리한 후, 유세포 분석기(flow cytometry)를 이용하여 신경세포 내 과산화수소에 의해 유도된 활성산소종의 발생을 관찰하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
음성 대조군(unstaining)으로는 화합물 1(luteolin 5-glucoside), 과산화수소 및 DCFH-DA를 첨가하지 않은 SH-SY5Y 세포를 사용하였으며, 양성 대조군(control)으로는 화합물 1(luteolin 5-glucoside) 및 과산화수소를 처리하지 않은 신경세포를 사용하였다.
실험결과, 과산화수소에 의해 활성산소종이 유도된 신경세포는 대조군에 비하여 유의적으로 활성산소종이 증가하였으며, 과산화수소만을 단독 처리한 신경세포보다 화합물 1(luteolin 5-glucoside)을 처리한 신경세포에서 농도 의존적으로 신경세포내 활성산소종 생성을 억제시키는 것을 확인할 수 있었다.
이와 같은 결과를 통해, 자란초로부터 분리한 화합물 1(luteolin 5-glucoside)은 세포독성이 없으며, 과산화수소에 의해 유도되는 산화적 스트레스 상태에서 세포 생존률을 증가시키고, 신경세포 내 활성산소종의 생성을 억제시켰으며, 이러한 기능을 하는 자란초 추출물은 신경세포의 산화적 스트레스에 의한 내성을 향상시킬 수 있음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명의 유효성분인 화합물 1(luteolin 5-glucoside)이 신경세포 손상을 억제하거나 보호하는 효과가 있는 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.
Claims (6)
- 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 자란초(Ajuga spectabilis) 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 식품학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매(dementia), 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 또는 파킨슨병(Parkinson's disease)의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 루테올린 5-글루코사이드(luteolin 5-glucoside) 또는 이의 염은 자란초(Ajuga spectabilis) 추출물로부터 분리된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
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|---|---|---|---|
| KR1020160072552A KR101766233B1 (ko) | 2016-06-10 | 2016-06-10 | 루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020160072552A KR101766233B1 (ko) | 2016-06-10 | 2016-06-10 | 루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication Number | Publication Date |
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| KR101766233B1 true KR101766233B1 (ko) | 2017-08-08 |
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| KR1020160072552A KR101766233B1 (ko) | 2016-06-10 | 2016-06-10 | 루테올린 5-글루코사이드를 유효성분으로 포함하는 신경 질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| KR (1) | KR101766233B1 (ko) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200055340A (ko) | 2018-11-13 | 2020-05-21 | 부경대학교 산학협력단 | 엉겅퀴 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 |
| WO2021167012A1 (ja) * | 2020-02-18 | 2021-08-26 | 国立大学法人筑波大学 | 神経機能調節用組成物 |
-
2016
- 2016-06-10 KR KR1020160072552A patent/KR101766233B1/ko active IP Right Grant
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Food and Chemical Toxicology, 50, 2171-2179, 2012. |
| J. Clin. Exp. Pathol, 8(6), 6740-6747, 2015. |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200055340A (ko) | 2018-11-13 | 2020-05-21 | 부경대학교 산학협력단 | 엉겅퀴 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 |
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