KR101503372B1 - 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물(메틸 루시돈, 메틸 린데론)은 신경세포에 대한 독성이 없고, LPS-자극된 미세신경교세포에서 iNOS 발현 및 NO 생성; 전염증 사이토카인의 분비; ERK, p38, Akt 등의 인산화 및 NF-κB 신호전달 경로를 효과적으로 억제하여 뇌졸중에서 활성화되는 미세신경교세포(microglia)의 신경세포 독성을 효과적으로 저해시키며, 신경세포 사멸에 대한 신경세포 보호 효과를 나타냄으로써 뇌졸중의 예방 및 기능개선과 치료 및 치료 보조 등에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
뇌졸중 (stroke 또는 cerebrovascular accident)은 흔히 중풍이라고 하며, 뇌에 혈액을 공급하고 있는 혈관이 막히거나 터져서 손상 받은 부위의 뇌세포가 죽게 되어 그에 따른 의식소실, 언어장애, 반신마비 등 신체장애가 나타나는 신경학적 증상이다.
뇌졸중은 크게 뇌혈관이 막히는 허혈성뇌졸중 (뇌경색)과 뇌혈관이 터지는 출혈성뇌졸중 (뇌출혈)으로 구분된다.
허혈성 뇌졸중의 경우에서는 혈관의 동맥경화증으로 인한 뇌동맥의 혈전이나 색전과 심장질환 등에 의한 심인성 색전이 주된 원인이며, 뇌출혈의 경우는 고혈압에 의한 원발성 뇌출혈과 동정맥 기형이나 동맥류에 의한 지주막하 출혈이 중요한 원인이다.
뇌혈관이 막혀서 발생하게 되는 뇌경색증은 다시 뇌혈전증과 뇌색전증으로 구분되는데, 뇌혈전증은 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 등에 의하여 동맥경화증이 초래되어 동맥의 벽이 두꺼워지거나 딱딱해지게 되고, 이로 인해 혈관이 좁아지고 혈관의 안벽이 상처받기 쉬워 매끄럽지 못해서 피가 엉겨 붙으면서 결국 막히게 되어 혈액의 공급이 현저히 줄거나 중단되어 뇌세포로 가는 산소 및 영양공급이 부족하여 뇌기능의 장애가 초래되며, 뇌색전증은 심장판막증 또는 심방세동등의 질환에 의하여 심장 내의 피의 흐름에 이상이 생겨 혈액의 일부가 심장 내에 부분적으로 정체해 있게 되고 따라서 응고되어 피찌꺼기가 생기게 되며, 이것이 떨어져 나가 뇌혈관을 막게 되어 뇌경색이 발생하게 된다.
뇌출혈의 경우에는 고혈압으로 인해 뇌혈관 내의 압력도 높아지기 때문에 작은 혈관의 벽이 견디지 못하고 터지는 원발성 뇌출혈, 혈관벽의 일부가 약해서 그 약한 부분의 벽이 늘어나 꽈리모양으로 불거져 나온 상태인 뇌동맥류가 어떤 계기에 터져서 발생하는 지주막하 출혈, 뇌동정맥 기형이 선천적으로 존재해 동맥의 높은 압력이 정맥으로 직접 전달되어 발생하는 뇌출혈로 나누며, 이 외에 혈액응고의 장애로 출혈 소인을 가진 경우에도 발생하게 된다.
뇌졸중은 암에 이어 국내 사망원인 2위의 질환으로, 2002년 세계 의약품 시장 동향에서 뇌졸중의 치료에 사용되는 항응고제, 혈전용해제, 항혈소판제 등의 혈액 관련 의약품의 시장 규모는 전 세계 의약품 시장 규모의 18% 정도인 872억 달러로 추정된다. 뇌졸중 환자의 수도 2005년 44만2699명이 발생해 2001년 대비 43.9% 증가하였고, 고령화 인구의 증가와 함께 인구 10 만명 당 뇌졸중 환자수도 2001년 640명에서 2005년에는 908명으로 늘어났으며 진료비는 5625억원이 들어 2001년 대비 42.8%가 증가하였다.
그러나 뇌졸중은 병의 원인이 아직 확실치 않아 수술요법, 약물요법, 세포요법, 면역요법 등이 시도되고 있으나, 만성적이고 퇴행적이어서 치료가 쉽지 않다. 현재 치료방법으로서는 항혈전제, 항응고제, 항혈소판제제, 혈전용해제를 이용한 약물요법이 사용되고 있으나, 현재 유일하게 허가된 약물인 항혈전제(tPA)는 출혈성 뇌졸중의 경우 병을 더욱 악화시키게 되며, 알러지 등의 부작용을 유발하게 된다. 즉, 뇌졸중은 진단도 쉽지 않고 조기 발견이 어려우며 아직까지도 근본적인 치료법이 없는 상태이다.
한편, 미세신경교세포 활성의 과발현은 시냅스 기능 장애 및 신경 세포 사멸에 결정적인 역할을 하므로, 뇌졸중의 치료적 중재의 표적이 되어 왔다. 뇌졸중의 경우, 미세신경교세포 활성의 조기 차단은 매우 효과적인 치료가 될 수 있는데, 이는 뇌의 허혈성 반음영 영역(penumbra region of brain ischemia)에서 지연성 신경 세포 사멸을 억제하여, 허혈성 반음영 영역에서 초기 신경 세포 사멸에 따른 추가적인 뇌 손상을 완화시키는 치료적 시간의 창을 제공할 수 있다[T. Tikka, B.L. Fiebich, G. Goldsteins, R. Keinanen and J. Koistinaho, Minocycline, a tetracycline derivative, is neuroprotective against excitotoxicity by inhibiting activation and proliferation of microglia, J. Neurosci. 21 (2001) 2580-2588]. 따라서, 신경 독성 미세신경 뇌세포 활성을 억제하는 것을 목적으로 하는 치료 전략에 많은 시도가 이루어졌다[J. Yrjanheikki, T. Tikka, R. Keinanen, G. Goldsteins, P.H. Chan and J. Koistinaho, A tetracycline derivative, minocycline, reduces inflammation and protects against focal cerebral ischemia with a wide therapeutic window, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96 (1999) 13496-13500]
중추신경계(CNS)의 대식세포에 거주하는 미세신경교세포는 뇌 손상 또는 면역 자극에 반응하는 주요한 뇌 면역 세포이다. 상기 미세신경교세포는 LPS[J.Y. Ock, S.S. Kim and K.H. Suk, Anti-inflammatory effects of a fluorovinyloxyacetamide compound KT-15087 in microglia cells, Pharmacol. Res. 59 (2009) 414-422], 글루타메이트[S.Y. Eun, Y.H. Hong, E.H. Kim, H.J. Jeon, Y.H. Suh, J.E. Lee, C.M. Jo, S.A. Jo, J. Kim, Glutamate receptor-mediated regulation of c-fos expression in cultured microglia, Biochem. Biophys. Res. Commun. 325 (2004) 320-327], 트롬빈[S.H. Choi, E.H. Joe, S.U. Kim and B.K. Jin, Thrombin-induced microglial activation produces degeneration of nigral dopaminergic neurons in vivo, J. Neurosci. 23 (2003) 5877-5886], 강글리오시드[H.K. Pyo, E.H. Joe, S.Y. Jung, S.H. Lee and I. Jou, Gangliosides Activate Cultured Rat Brain Microglia, J. Biol. Chem. 274 (1999) 34584-34589] 및 베타 아밀로이드[C.K. Combs, J.C. Karlo, S.C. Kao and G.E. Landreth, beta-Amyloid stimulation of microglia and monocytes results in TNF alpha-dependent expression of inducible nitric oxide synthase and neuronal apoptosis, J. Neurosci. 21 (2001) 1179-1188]을 포함하는 다양한 자극에 의해 활성화된다. 이중 LPS는 결과가 확실하므로 실험적인 모델에 있어서 가장 널리 사용되고 있다. 따라서, 미세신경교세포 내 LPS에 의한 반응을 억제함으로써 뇌졸중을 예방 또는 치료할 수 있는 물질을 찾기 위한 많은 연구가 진행되고 있다.
한편, 한약재와 같은 천연물은 오래전부터 전통적으로 인간의 질병을 치료하고 신체를 보호하는데 사용해 왔으며 현재 여러 질병의 예방 및 치료제로 사용되고 있다. 특히 한약재는 천연약물로써 효과가 복합적이고 장기사용에도 부작용이 적으며 다양한 생리활성으로 뇌 질환과 같은 다발성의 복합원인 질환에 더욱 효과적이어서 현재 양방학적 관점에서 개발되고 있는 많은 합성약품들의 화학적인 부작용으로 인해 전 세계적으로 관심이 증폭되고 있다.
이에, 천연물을 이용한 뇌졸중의 치료방법에 대한 관심이 높아졌으며, 이와 관련한 종래 기술로는, 대한민국 특허공개 제2011-0130144호에는 단삼 추출물 또는 크립토탄시논을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있고, 대한민국 특허공개 제2010-0133655호에는 삼칠 추출물을 유효성분으로 하는 뇌졸중과 치매를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 기능성식품이 개시되어 있으며, 대한민국 특허공개 제2005-0051053호에는 솔잎 추출물을 함유하는 뇌세포 보호 또는 뇌졸중 치료를 위한 조성물이 개시되어 있다.
그러나, 아직도 더 효과적인 뇌졸중 치료를 위한 천연물의 개발이 요구되는 실정이다.
비목나무(Lindera erythrocarpa)는, 녹나무과(Lauraceae) 식물로 세계적으로 45속 1,500여종이 분포하고 있으며, 우리나라에는 6속 12종이 자생하고 있는 것으로 알려져 있다. 비목나무는 자웅이주로 4월에서 5월에 연한 색의 꽃을 피우고 9월에 8 mm 정도의 적색열매를 맺는다. 한국의 남부지방을 비롯하여 일본, 중국의 따뜻한 지역에 자생하는 높이 5 m의 낙엽수이고, 건조된 열매는 특이한 방향과 쓴 맛을 가지고 있어 일본에서는 위장약과 신경통의 진통제로 사용되고 있다. 또한 비목나무의 잎과 열매의 추출물이 항진균 활성을 나타낸다고 보고되어 있으며, 비목나무로부터 분리된 사이클로펜타디온 화합물이 항암효과와 항염효과(Wang 등, 2008, Phytotherpy Research 22:213-216)를 갖는다고 보고되었으나, 미세신경교세포의 활성화에 의한 신경세포독성(microglia-mediated neurotoxicity)에 대하여는 아직까지 보고된 바 없다.
이에 본 발명자는, 비목나무(Lindera erythrocarpa)를 이용하여 추출물, 이의 용매 분획물과 이로부터 분리하여 수득한 메틸 루시돈, 메틸 린데론 등의 사이클로펜타디온 화합물이, LPS 모델에서 신경세포 사멸을 유발하는 미세신경교세포(microglia)의 신경세포 독성을 억제하므로, 뇌졸중의 예방 및 기능개선, 치료보조에 사용될 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 데 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 기능개선, 치료용(또는 치료보조용) 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 사이클로펜타디온 화합물(예를 들어, 메틸 루시돈, 메틸 린데론)은 신경세포에 대한 독성이 없고, LPS-자극된 미세신경교세포에서 iNOS 발현 및 NO 생성; 전염증 사이토카인의 분비; ERK, p38, Akt 등의 인산화 및 NF-κB 신호전달 경로를 효과적으로 억제하여 뇌졸중에서 활성화되는 미세신경교세포(microglia)의 신경세포 독성을 효과적으로 저해시키며, 신경세포 사멸에 대한 신경세포 보호 효과를 나타냄으로써 뇌졸중의 예방, 개선 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈과 메틸 린데론의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 NO 생성의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈과 메틸 린데론의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 iNOS(A)와 COX-2(B) 단백질 발현의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈과 메틸 린데론의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 전염증 사이토카인(IL-6 (A, B) 및 TNF-α(C))의 생성의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈(B, D)과 메틸 린데론(A, C)의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 ERK(A, B)와 p38(C, D) 신호전달 경로의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈(B, D, F)과 메틸 린데론(A, C, E)의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 NF-κB 신호전달 경로의 억제 효과를 나타내는 그래프 및 현미경 영상(G)이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈의 조건 배지(A, B) 및 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템(C, D)에서의 미세신경교세포-매개된 신경세포 사멸에 대한 신경세포 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈과 메틸 린데론의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 iNOS(A)와 COX-2(B) 단백질 발현의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈과 메틸 린데론의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 전염증 사이토카인(IL-6 (A, B) 및 TNF-α(C))의 생성의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈(B, D)과 메틸 린데론(A, C)의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 ERK(A, B)와 p38(C, D) 신호전달 경로의 억제 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈(B, D, F)과 메틸 린데론(A, C, E)의 LPS-자극된 미세신경교세포에서의 NF-κB 신호전달 경로의 억제 효과를 나타내는 그래프 및 현미경 영상(G)이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 메틸 루시돈의 조건 배지(A, B) 및 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템(C, D)에서의 미세신경교세포-매개된 신경세포 사멸에 대한 신경세포 보호 효과를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 추출물의 재료는 비목나무의 뿌리, 줄기, 박피 또는 잎 등을 재배한 것, 채취한 것 또는 시판되는 것 등이 제한 없이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물에 있어서, 상기 비목나무 추출시 추출 용매는 메탄올, 메탄올 수용액, 에탄올, 에탄올 수용액, 부탄올 또는 이들의 혼합 용매를 사용하는 것이 바람직하며, 60 내지 100%의 에탄올이 더욱 바람직하고, 70 내지 80%의 에탄올이 더욱더 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 추출 용매의 양은 상기 비목나무의 뿌리, 줄기, 박피 또는 잎의 중량의 2 내지 200배로 함이 바람직하고, 10 내지 30배로 하는 것이 더 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 비목나무 추출물을 추출하는 방법은 열수 추출, 침지 추출, 초임계 추출, 아임계 추출, 고온 추출, 고압 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 추출장치를 이용한 방법 또는 흡착 수지를 이용하는 방법 등 당 업계의 통상적인 추출방법을 사용할 수 있으며, 가온하며 환류 추출 또는 상온에서 추출하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 추출 시 온도는 10 내지 30 ℃인 것이 바람직하고, 상기 추출 시간은 1일 내지 20일인 것이 바람직하며, 5 내지 10일인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 비목나무 분획물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 분획물은
비목나무의 뿌리, 줄기, 박피 또는 잎에 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합물을 가하여 비목나무 추출물을 수득하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 수득한 추출물을 n-헥산, 메틸 클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 물로 순차적으로 분획하여 분획물을 얻는 단계(단계 2)를 포함하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
이하, 본 발명에 따른 상기 제조방법을 단계별로 더욱 구체적으로 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 추출용매로 비목나무 추출물을 수득하는 단계이다.
상기 비목나무 추출물은 상술한 방법으로 제조될 수 있다.
다음으로, 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 수득한 추출물을 n-헥산, 메틸 클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 물로 분획하여 분획물을 수득하는 단계이다.
구체적으로, 상기 분획물은 상기 단계 1에서 얻은 비목나무 추출물을 물에 현탁 시킨 후, n-헥산을 첨가하여 물층과 유기층으로 분리한 다음 유기층을 감압 농축 및 건조시켜 n-헥산 분획물을 수득하고, 상기 물층에 메틸 클로라이드를 첨가하여 물층과 유기층으로 분리한 다음, 유기층을 감압 농축 및 건조하여 메틸 클로라이드 분획물을 수득하고, 상기 물층에 에틸 아세테이트를 첨가하여 물층과 유기층으로 분리한 다음 유기층을 감압 농축 및 건조하여 에틸 아세테이트 분획물을 수득하고, 상기 물층에 n-부탄올을 첨가하여 물층과 유기층으로 분리한 다음 유기층을 감압 농축 및 건조하여 n-부탄올 층을 수득하는 것이 바람직하다.
이때, 상기 감압 농축은 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압 건조, 진공 건조, 비등 건조, 분무 건조, 상온 건조 또는 동결 건조를 하는 것이 바람직하고 동결 건조를 하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1 내지 3으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
상기 화학식 1 내지 화학식 3의 화합물은 상기 단계 2에서 수득한 메틸렌 크롤라이드 분획에 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 활성 분획을 분리하고, 상기 활성 분획을 C1~C4 알콜로 추가 분획하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 추가로 진행하여 이루어지는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 실리카겔 컬럼 크로마토그래피는 역상 또는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 1 내지 수회 수행하는 것이 바람직하다. 이동상으로는 n-헥산/에틸 아세테이트를 사용할 수 있다. 이 때, 사용한 용매는 비극성에서 극성 또는 극성에서 비극성으로 순차적으로 올려주는 농도구배 용출방식으로 용출 분리하며, 수집된 분리물의 신경세포 독성 저해 효과를 측정하여 원하는 활성 분획을 얻는다.
본 발명에 따른 상기 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 뇌졸중에서 활성화되는 미세신경교세포(microglia)의 신경세포 독성을 효과적으로 저해시키므로 뇌졸중의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 본 발명의 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 약제의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 조성물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태, 체중, 연령, 성별, 식이, 배설율, 질환의 중증도, 약물형태, 투여시간, 투여방법, 투여경로 및 투여기간 등에 따라 그 범위가 다양하다. 1일 투여량은 본 발명에 따른 추출물, 분획물을 동결건조하였을 때의 양으로 0.0001 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏, 바람직하게는 0.001 ㎎/㎏ 내지 100 ㎎/㎏ 이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 뇌질환 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 뇌졸중에서 활성화되는 미세신경교세포(microglia)의 신경세포 독성을 비목 효과적으로 저해시키므로 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강식품으로 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 대황 추출물, 이의 분획물은 천연 과일 주스 및 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 비목나무 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리한 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명하기로 한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
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제조예
1> 비목나무 추출물 제조
비목나무(Lindera erythrocarpa Makino)의 전체 식물을 2004년 8월에 제주도에서 수집하였다. 바우쳐 샘플(06-105)을 바이오 컨벤션 센터의 추출물 은행(제주테크노파크(JTP), 제주, 한국)에 보관하였다. 건조된 물질(560 g)을 밀링하여 미분화시키고, 70% 에탄올(7:3, v/v)로 실온에서 3일 동안 교반시키면서 추출하였다.
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제조예
2> 비목나무
분획물
제조
상기 제조예 1에서 제조된 추출물을 여과하여 불용성 잔사를 제거하고, 여액을 농축하여 점성의 잔사를 얻었다(68.2 g). 상기 잔사를 물에 현탁시키고, 순차적으로 n-헥산(5.0 g), 메틸 클로라이드(7.0 g), 에틸 아세테이트(12. g), n-부탄올(18.4 g) 및 물(29.6 g) 분획물로 분획하였다. 이후, 상기 메틸렌 클로라이드 분획(7.0 g)에 단계적인 n-헥산/에틸 아세테이트 용매 구배를 이용한 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 8개의 분획을 얻었다(Fr-I~VIII).
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제조예
3>
메틸
루시돈의
제조
상기 제조예 2에서 분획한 분획물 중 Fr-Ⅲ을 MeOH로 분획하여 MeOH-가용 분획(641.3 mg) 및 불용 분획(34.4 mg)을 얻었다. 이의 불용 분획을 메틸 루시돈(MLC)으로서 얻었다(34.4 mg). 이의 NMR 데이터와 보고된 데이타[Y.H. Choi, S.Y. Kwon, J.H. Kim, N.I. Baek, G.J. Choi, K.Y. Cho and B.M. Lee, Isolation of antifungal active compounds from the leaves of lindera erythrocarpa, J. Kor. Soc. Agric. Chem. Biotechnol. 46 (2003) 150-153]를 비교함으로써 MLC의 화학 구조를 식별하였다(도 1-A).
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제조예
4>
메틸
린데론의
제조
상기 제조예 2에서 분획한 분획물 중 Fr-VⅢ을 CHCl3/MeOH (10/1)를 이용한 실리카 겔 컬럼크로마토그래피를 수행하여 분획물을 수득하였고, 상기 분획물에 함유된 화합물의 구조식을 NMR 분석한 결과, 하기 화학식으로 표시되는 메틸 린데론(methyllinderone)인 것으로 조사되었다.
<메틸 린데론 구조식>
<
실시예
1> 신경 세포에 대한 세포독성 측정
(1) 세포 배양
문헌 [S.Y. Eun, Y.H. Hong, E.H. Kim, H.J. Jeon, Y.H. Suh, J.E. Lee, C.M. Jo, S.A. Jo, J. Kim, Glutamate receptor-mediated regulation of c-fos expression in cultured microglia,Biochem. Biophys. Res. Commun. 325 (2004) 320-327]에 기재된 바와 같이, 1차 피질 미세신경 세포를 1일령 SD 레트(Sprague-Dawley rat)의 대뇌 피질로부터 제조하였다. 간략하게 말하면, 상기 레트 피질을 파이어 폴리싱 파스퇴르 피펫(fire-polished Pasteur pipettes)을 이용하여 단일 세포 내에 연마하였다. 상기 세포를 75 cm2-T-플라스크 내에 넣고, 우태아 혈청(FBS) 및 1% 페니실린/스트렙토마이신을 함유하는 둘베코변형이글배지(DMEM)/F-12에서 2주 동안 37 ℃에서 5% CO2의 습윤한 분위기에서 배양하였다. 이후 성상세포를 제거하기 위해 상기 플라스크를 톡톡 침으로써 신경 교세포를 성상세포 단일층으로부터 분리하고, 70 μm 기공의 나일론 메쉬(Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)를 통해 여과하고, 6-웰 플레이트(0.3 × 106 세포/웰) 또는 60 mm 배양 접시(0.8 × 106 세포/웰)에 파종하였다.
BV-2 미세신경교세포, 불멸의 설치류 신경 교세포주[V. Bocchini, R. Mazzolla, R. Barluzzi, E. Blasi, P. Sick and H. Kettenmann, An immortalized cell line expresses properties of activated microglial cells, J. Neurosci. Res. 31 (1992) 616-621],를 Dr. E. Joe (아주대학교, 한국)로부터 얻었다. HT-22 신경세포, 불멸의 해마 신경세포주[A. Breyer, M. Elstner, T. Gillessen, D. Weiser and E. Elstner, Glutamate-induced cell death in neuronal HT22 cells is attenuated by extracts from St. John's wort (Hypericum perforatum L.), Phytomedicine 14 (2007) 250-255]는 Dr. B.H. Lee(가천의대, 한국)로부터 얻었다. 진보된 녹색 형광 단백질(EGFP)-감염된 B35 래트 신경아세포종 세포(ATCC, CRL-2754) [D. Schubert, S. Heinemann, W. Carlisle, H. Tarikas, B. Kimes, J. Patrick, J.H. Steinbach, W. Culp and B.L. Brandt, Clonal cell lines from the rat central nervous system, Nature 249 (1974) 224-227]는 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템에 사용되었다. BV-2 미세신경교세포, HT-22 신경세포 및 B35 래트 신경아세포종 세포를 10% FBS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신으로 보강된 DMEM에서 배양하였고, 37 ℃의 CO2의 습윤한 분위기를 유지하였다.
(2) 미세신경교세포 조건 배지
BV-2 미세신경교세포를 제조예 1-4에서 제조된 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물의 존재 또는 부재 하에서 LPS(100 ng/ml)로 24시간 동안 자극시켰다. 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물은 LPS 및 MLC의 공동 처리 2시간 전에 전처리되었다. 사용된 배양 배지를 배양 접시로부터 수집하여 떨어진 세포를 제거하기 위하여 원심분리하였다. 이후, 조건 배지로서 상청액이 사용되었다. BV-2 미세신경교세포 및 HT-22 신경세포는 둘 다 같은 배양 배지에서 성장하였으므로, 배지의 차이로 인한 신경세포의 생존력은 영향을 미치지 않았다.
4가지의 조건 배지 군을 셋업하였다: (1) 대조군 BV-2 세포의 조건 배지(대조군-CM); (2) LPS-처리된 BV-2 세포의 조건 배지(LPS-CM); (3) LPS/비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물-처리된 BV-2 세포의 조건 배지(LPS/MLC-CM; 실험군); (4) LPS를 대조군 BV-2 세포의 조건 배지에 첨가한 조건 배지(대조군 CM+LPS).
(3) 신경 세포에 대한 세포독성 측정
본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물(메틸 루시돈, 메틸 린데론)의 신경세포에 대한 세포독성을 알아보기 위하여, HT-22 신경세포를 상기 대조군 BV-2 세포의 조건 배지의 군에 24시간 동안 처리하고, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물(메틸 루시돈, 메틸 린데론)을 첨가한 후, 신경세포의 생존력을 MTT 분석으로 측정하였다.
구체적으로, 상기 MTT 분석은 문헌[Y.J. Cui, J.J. Wu, S.C. Jung, D.B. Park, Y.H. Maeng, J.Y. Hong, S.J. Kim, S.R. Lee, S.J. Kim, S.J. Kim and S.Y. Eun, Anti-neuroinflammatory activity of nobiletin on suppression of microglial activation, Biol. Pharm. Bull. 33 (2010) 1814-1821]에 기재된 바와 같이, MTT [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐 테트라졸륨 브로마이드]를 이용하여 세포 생존력의 효과를 측정하였으며, 마이크로플레이트 리더(Model 550, Bio-Rad, USA)를 사용하여 540 nm에서 흡광도를 연속적으로 읽었다. 측정 결과, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물(메틸 루시돈, 메틸 린데론)은 신경세포에 대하여 20 μM 농도이하에서는 세포독성을 나타내지 않았다(도 1-B 참조).
<
실시예
2>
LPS
-자극된 미세신경교세포에서
NO
생성에 대한 억제 활성 측정
NO는 초과산화 이온(O2 -)과 즉시 반응하여 단백질, 지질 및 DNA에 비가역적인 손상을 유발하는 과산화 질산염(ONOO-)을 생성한다. 따라서 초과된 NO는 신경 세포 세포 사멸을 일으키며, 따라서 잠재적으로 세포독성이 있다[H.M. Gibbons and M. Dragunow, Microglia induce neural cell death via a proximity-dependent mechanism involving nitric oxide, Brain Res. 1084 (2006) 1-15].
본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 LPS-자극된 1차 미세신경교세포 및 BV-2 세포주에서의 내인성 산화질소합성효소(iNOS)와 COX-2 단백질 발현 및 NO 방출에 대한 억제활성을 알아보기 위해 웨스턴 브롯과 그리스 시약을 이용하여 실험을 진행하였다. 측정 결과를 표 1 및 도 1, 2에 나타내었다.
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내인성 산화질소합성효소 (iNOS)와 COX-2 단백질 발현양(%) |
생성된 NO 양(%) | ||
| BV-2 세포주 | ||||
| iNOS | COX-2 | 미세신경교세포 | BV-2 세포주 | |
| 대조군(무자극) | 100±10.6 | 100±2.2 | 8.8±0.5 | 6.7±0.8 |
| 양성대조군(LPS자극) | 213.5±10.2 | 128.8±7.7 | 38.5±0.8 | 28.4±0.7 |
| 메틸 린데론 | 122.5±3.9 | 90.7±8.2 | 15.8±0.3 | 6.0±0.5 |
| 메틸 루시돈 | 134.6±9.0 | 89.6±3.9 | 17.8±2.3 | 7.4±0.5 |
표 1 및 도 1, 2에 나타낸 바와 같이, LPS는 1차 미세신경교세포 및 BV-2 세포주 모두에서 강력한 NO 방출을 유도하였고, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 처리에 의해 투여량에 의존하여 효과적으로 억제되었다. 메틸 린데론과 메틸 루시돈은 10 μM 처리에 의해 1차 미세신경교세포에서는 15.8 ± 0.3% 및 17.8 ± 2.3% (도 1-C), BV-2 세포주에서는 6.0 ± 0.5% 및 7.4 ± 0.5% (도 1-D)로써 투여량에 의존하여 효과적으로 억제되었다. 내인성 산화질소합성효소(iNOS)의 단백질 발현은 무자극 BV-2 세포에서는 거의 검출되지 않았으나(도 2-A), LPS 처리 24시간 후에는 213.5 ± 10.2%로 증가하였다. 메틸 린데론(10 μM)과 메틸 루시돈(10 μM)은 LPS에 의한 자극에 대한 iNOS 발현을 42.6 ± 2.4%와 37.0 ± 9.0%로 상당히 약화시켰으며, 이는 NO 방출에서의 억제 효과와 일치한다. 또한 COX-2 단백질 발현도 29.6 ± 2.4%와 30.5 ± 4.4%로 상당히 약화시켰다.
따라서, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물은 미세신경교세포 또는 신경 세포에서 LPS 자극에 의해 방출되는, 신경 세포 세포 사멸을 일으킬 수 있는 iNOS와 COX-2의 발현 및 NO 생성을 억제시키므로, 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
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실시예
3>
LPS
-유도된 미세신경교세포의 형태상의 변화 측정
상기 실시예 2에서, LPS-유도된 미세신경교세포의 메틸 린데론과 메틸 루시돈 처리에 따른 형태 변화를 위상차현미경(phase contrast microscope)으로 측정하였다. 측정 결과는 도 1-E에 나타내었다.
도 1-E에 나타낸 바와 같이, 1차 미세신경교세포의 형태상 패턴은 LPS 자극 후 상당히 변화하였다. 휴면 미세신경교세포는 작고 둥근 세포체를 소유하나, LPS 자극에 의해 활성화된 미세신경교세포는 평평하고 큰 세포체를 갖는 전형적인 활성화된 패턴을 나타내었다. 그러나, 본 발명에 따른 메틸 린데론과 메틸 루시돈을 처리한 후에는 자극 전의 휴면 미세신경교세포와 같이 작고 둥근 세포체로 되돌아감을 확인할 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 비목나무 추출물로부터 분리된 메틸 린데론과 메틸 루시돈은 LPS-유도된 미세신경교세포의 형태상 변화를 현저하게 억제함으로써, 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
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실시예
4>
LPS
-자극된 미세신경교세포 내
전염증
사이토카인의 방출에 대한 억제 효과
본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물(메틸 루시돈, 메틸 린데론)의 IL-6 및 TNF-α와 같은 전염증 사이토카인의 분비에 대한 억제 효과를 LPS-자극된 BV-2 미세신경교세포에서 측정하였다.
BV-2 미세신경교세포를 제조예 1-5에서 제조된 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물(10 μM)의 존재 또는 부재 하에서 LPS(100 ng/ml)로 24시간 동안 자극시켰다. 메틸 린데론과 메틸 루시돈은 LPS의 공동 처리 2시간 전에 전처리되었다. 이후 배양 배지 내 사이토카인의 수준을 ELISA에 의해 측정하였다. 구체적으로, 배양 배지 내로 방출되는 전염증 사이토카인(IL-6 및 TNF-α)의 양을 효소결합면역흡착검사(ELISA) 키트를 이용하여 제조자(Invitrogen, U.S.A.)의 지시에 따라 측정하였다.
측정 결과를 표 2 및 도 3에 나타내었다.
| IL-6 방출량(pg/ml) | TNF-α 방출량(pg/ml) | |
| 대조군 (무자극) | 49.3±5.3 | 190.71.0 |
| 양성대조군 (LPS자극) | 526.7±0.9 | 1009.0±2.4 |
| 메틸 린데론 (MLD) | 244.4±3.9 | 552.5±2.4 |
| 메틸 루시돈 (MLC) | 255.2±3.2 | 570.9±4.4 |
표 2 및 도3에 나타낸 바와 같이, LPS-자극된 BV-2 세포의 배양 배지에서 IL-6 및 TNF-α 수준이 급격하게 증가되었으나, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 처리에 의해 효과적으로 억제되었다. 메틸 린데론과 메틸 루시돈은 10 μM 처리에 의해 IL-6의 수준은 각각 53.6 ± 3.9% 및 51.5 ± 3.2%로, TNF-α의 수준은 각각 45.2 ± 2.4% 및 43.4 ± 4.4%로 상당히 억제되었다. 이러한 결과로부터 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 미세신경교세포의 이러한 잠재적인 신경독성 사이토카인의 생성을 억제함으로써 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용함을 알 수 있다.
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실시예
5>
LPS
-자극된 미세신경교세포 내
MAPKs
및
Akt
의 인산화에 대한 억제 효과
미세신경교세포 활성의 신호전달 케스케이드(cascade)에 대하여 미트로겐-활성화된 단백질 키나제(MAPKs)의 인산화는 염증 과정을 개시하는 전염증 조절제의 LPS-유도된 활성화에 결정적인 것으로 확립되었다. 특히, MAPKs는 IL-6, TNF-α 및 iNOS와 같은 많은 염증 유전자의 발현과 관련되는 것으로 알려져 있다[A.B. Carter, M.M. Monick and G.W. Hunningha, Both Erk and p38 kinases are necessary for cytokine gene transcription, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20 (1999) 751-758].
또한, Akt는 IκB 키나제의 인산화를 통해 IκB의 분해에 관련되며, Akt-IκB-NF-κB 신호전달 캐스케이드는 LPS-자극된 미세신경교세포 활성화에 필수적인 것으로 보고되었다 [Y.T. Oh, J.Y. Lee, J.H. Lee, H.C. Kim, K.S. Yoon, W.C. Choe and I.S. Kang, Oleic acid reduces lipopolysaccharide-induced expression of iNOS and COX-2 in BV2 murine microglial cells: possible involvement of reactive oxygen species, p38 MAPK, and IKK/NF-kappaB signaling pathways, Neurosci. Lett. 464 (2009) 93-97].
이에, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 MAPKs의 LPS-유도된 인산화 및 LPS-유도된 Akt 활성화에 대한 억제 효과를 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 LPS-자극된 BV-2 미세신경교세포에서 측정하였다.
구체적으로, BV-2 미세신경교세포를 제조예 1-5에서 제조된 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물(10 μM)의 존재 또는 부재 하에서 LPS(100 ng/ml)로 30분 동안 자극시켰다. 메틸 린데론과 메틸 루시돈은 LPS 및 MLC의 공동 처리 2시간 전에 전처리되었다. 이후 배양 배지 내 ERK-1/2, p38 및 Akt의 인산화의 수준을 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 측정하였다. 구체적으로, 문헌[Y.J. Cui, J.J. Wu, S.C. Jung, D.B. Park, Y.H. Maeng, J.Y. Hong, S.J. Kim, S.R. Lee, S.J. Kim, S.J. Kim and S.Y. Eun, Anti-neuroinflammatory activity of nobiletin on suppression of microglial activation, Biol. Pharm. Bull. 33 (2010) 1814-1821]에 기재된 방법으로 웨스턴 블롯 분석을 수행하였다
측정 결과를 표 3 및 도 4, 5에 나타내었다.
| ERK 단백질의 인산화(%) | p38 단백질의 인산화(%) | Ark 단백질의 인산화(%) | |
| 대조군 (무자극) | 100±16.5 | 100±8.4 | 100±7.8 |
| 양성대조군 (LPS자극) | 175.6±15.1 | 170.2±5.9 | 183.45±7.7 |
| 메틸 린데론 (MLD) | 108.77±4.0 | 115.9±2.9 | 83.2±3.7 |
| ERK 단백질의 인산화(%) | p38 단백질의 인산화(%) | Ark 단백질의 인산화(%) | |
| 대조군 (무자극) | 100±3.7 | 100±9.1 | 100±5.1 |
| 양성대조군 (LPS자극) | 221.6±14.3 | 231.4±10.9 | 184.2±9.4 |
| 메틸 루시돈(MLC) | 132.5±12.5 | 165.8±14.5 | 115.8±11.5 |
표 3 및 도 4, 5에 나타낸 바와 같이, LPS-자극된 BV-2 세포의 배양 배지에서 ERK, p38 및 Akt 단백질의 인산화 수준이 급격하게 증가되었으나, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 처리에 의해 효과적으로 억제되었다. 메틸 린데론의 경우에는, 10 μM 처리에 의해 ERK-1/2 (도 4-A), p38 (도 4-C) 및 Akt (도 5-E)의 인산화를 각각 38.8 ± 4.0%, 31.9 ± 4.0% 및 54.7 ± 3.7%까지 현저하게 억제하였다. 메틸 루시돈의 경우에는, 10 μM 처리에 의해 ERK-1/2 (도 4-B), p38 (도 4-D) 및 Akt (도 5-F)의 인산화를 각각 40.2 ± 12.5%, 28.4 ± 12.5% 및 37.1 ± 9.4%까지 현저하게 억제하였다.
이러한 결과로부터 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 미세신경교세포 활성의 신호전달 케스케이드(cascade)의 주요 단백질인 ERK, p38 및 Akt 단백질의 인산화를 억제함으로써 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용함을 알 수 있다.
<실시예 6> LPS-자극된 미세신경교세포 내 NF-κB 신호전달에 대한 억제 효과
NF-κB는 전염증 매개체를 조절 상승시킴으로써 염증 반응에서 핵심적인 역할을 한다. iNOS를 인코딩하는 설치류 유전자의 프로모터 영역은 NF-κB 결합 사이트를 함유하고, 따라서 NF-κB 핵 자리옮김의 차단은 iNOS 유전자 발현을 억제한다. 또한, IL-6 및 TNF-α와 같은 전염증 사이토카인의 발현은 NF-κB에 의해 조절된다[Q.W. Xie, Y. Kashiwabara and C. Nathan, Role of transcription factor NF-kappa B/Rel in induction of nitric oxide synthase, J. Biol. Chem. 269 (1994) 4705-4708].
이에, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 NF-κB 활성화에 대한 억제 효과, 및 IκB의 분해를 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 LPS-자극된 BV-2 미세신경교세포에서 측정하였다.
구체적으로, BV-2 미세신경교세포를 제조예 1-5에서 제조된 비목나무 추출물, 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물(10 μM)의 존재 또는 부재 하에서 LPS(100 ng/ml)로 30분 동안 자극시켰다. 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 LPS 및 MLC의 공동 처리 2시간 전에 전처리되었다. 이후 배양 세포내 NF-κB p65 단백질 및 NF-κB의 억제 단백질인 IκB의 수준을 웨스턴 블롯 분석을 이용하여 측정하였다.
측정 결과를 표 4 및 도 5에 나타내었다.
| 핵에서의 NF-κB 단백질 발현양(%) |
세포질에서의 IκB 단백질 발현양(%) |
|
| 대조군 (무자극) | 100±8.4 | 100±4.6 |
| 양성대조군 (LPS자극) | 156.5±4.8 | 71.8±7.9 |
| 메틸 린데론 (MLD) | 102.1±13.5 | 93.2±2.3 |
| 핵에서의 NF-κB 단백질 발현양(%) |
세포질에서의 IκB 단백질 발현양(%) |
|
| 대조군 (무자극) | 100±7 | 100±3.8 |
| 양성대조군 (LPS자극) | 228.2±8.7 | 53.5±4.4 |
| 메틸 루시돈(MLC) | 128.3±12.2 | 64.6±0.9 |
표 4 및 도 5에 나타낸 바와 같이, LPS-자극된 BV-2 세포에서의 NF-κB p65 단백질 수치는 LPS 처리 30분 후에서 핵 분획에서 급속히 증가되었으나, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 처리에 의해 핵 자리옮김이 효과적으로 억제되었다. 도 5-A, B에 나타낸 바와 같이, 메틸 린데론(10 μM)과 메틸 루시돈(10 μM)은 이러한 핵 자리옮김을 34.8 ± 13.5% 및 37.3 ± 12.2%까지 현저하게 약화시켰다.
또한, IκB의 경우에는 LPS-자극에 의해 IκB의 분해가 증가되었으나, 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물의 처리에 의해 이러한 분해가 감소되었다. 도 5-C, D에 나타낸 바와 같이, 메틸 린데론(10 μM)과 메틸 루시돈(10 μM)은 IκB의 분해를 23.0 ± 2.3% 및 17.2 ± 0.9%까지 상당히 약화시켰다.
형광 면역 세포 화학을 이용한 공초점현미경 영상은 서브유닛의 상당한 정도가 LPS 처리 30분 후에 핵으로 편재되는 것을 나타내었다. 그러나, NF-κB p65의 LPS-유도된 핵 편재화는 MLD/MLC-처리된 BV-2 미세신경교세포에서 상당히 감소되었으며, 이는 MLD/MLC이 NF-κB p65 서브유닛의 핵 자리옮김을 억제함을 입증한다(도 5-G 참조).
이러한 결과로부터 본 발명에 따른 비목나무의 추출물, 분획물, 또는 이로부터 분리된 화합물이 LPS-자극된 미세신경교세포 내 NF-κB의 핵 자리옮김을 감소시키고, IκB의 분해를 억제함으로써 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용함을 알 수 있다.
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실시예
7> 조건 배지 시스템에서 미세신경교세포-
매개된
신경 세포 사멸에 대한 신경세포보호 효과
미세신경교세포-매개된 신경독성은 신경 세포 사멸에서의 중대한 요인 중 나이다 [V. Kaushal and L.C. Schlichter, Mechanisms of microglia-mediated neurotoxicity in a new model of the stroke penumbra, J. Neurosci. 28 (2008) 2221-2230].
이에, 조건 배지의 신경세포 독성을 MTT 분석을 이용하여 평가하였다. 구체적으로 상기 조건 배지를 HT-22 신경세포에 처리한 다음, 상술한 MTT 분석으로 측정하여 도 6-A, B에 나타내었다. 도 6-A에 나타낸 바와 같이, LPS-자극된 미세신경교세포(LPS-CM)의 조건 배지의 처리가 대조군 CM과 비교시 84.6 ± 1.2%의 HT-22 신경세포의 세포 생존력을 감소시켰으나, 메틸 루시돈으로 2시간 동안 전처리한 경우에는, LPS-CM-자극된 HT-22 신경세포의 생존력과 비교시 95.3 ± 1.5%까지 현저하게 증가하였다. 이러한 결과는 LPS-CM의 신경세포 독성 효과는 메틸 루시돈의 처리(LPS/MLC-CM)에 의해 거의 사라지기 때문에 메틸 루시돈은 신경세포를 보호함으로써 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
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실시예
8> 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템에서 미세신경교세포-
매개된
신경 세포 사멸에 대한 신경세포보호 효과
문헌[J.Y. Ock, S.H. Hong and K.H. Suk, Identification of KT-15073 as an inhibitor of lipopolysaccharide-induced microglial activation, Biol. Pharm. Bull. 33 (2010) 461-467]에 기재된 바와 같이, BV-2 미세신경교세포의 파종 8시간 후, 진보된 녹색 형광 단백질(EGFP)-감염된 B35 래트 신경아세포종 세포(B35-EGFP)를 BV-2 세포-플레이트 웰에 첨가하고 48-웰 플레이트에서 1.5 × 105 세포/웰의 밀도에서 2.5:1의 비로 공동 배양하였다. 네오마이신-거주 유전자를 함유하는 G-418 (1 mg/ml)이 EGFP-감염된 세포의 선택에 사용되었다. B35-EGFP 뉴런 상에 MLC의 직접적인 효과를 방지하기 위하여 B35-EGFP 세포를 첨가하기 전에 BV-2 미세신경교세포를 메틸 루시돈(MLC)(10 μM)으로 2시간 동안 처리한 후, 세척하고, 새 배양 배지로 이동시켰다. 이후, 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템에서 LPS (100 ng/ml)가 24시간 동안 자극되었고, 형광 현미경(Olympus IX70, Tokyo, Japan)하에서 EGFP 양의 세포들을 계수함으로써 B35-EGFP 뉴런 세포의 수를 측정하였다. 5개의 랜덤 필드/웰의 이미지를 캡쳐하여 정량화하였다.
그 결과를 도 6-C, D에 나타내었다.
도 4-B에 나타낸 바와 같이, B35-EGFP 신경세포들의 형광-세포 수는 무자극 대조군 공동 배양과 비교시, LPS 자극 후의 신경세포-미세신경교세포 공동 배양 시스템에서 48.7 ± 2.1% 상당히 감소하였으나, 메틸 루시돈의 처리로 인해 B35-EGFP 신경아세포종 세포들의 사멸을 77.3 ± 1.9%로 현저하게 억제하였다. 이러한 결과로부터 메틸 루시돈은 미세신경교세포-매개된 신경세포독성을 억제함으로써 신경보호 효과가 있으며, 이로 인해 뇌졸중의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
1-1.
산제의
제조
비목나무 추출물 500 ㎎
유당 100 ㎎
탈크 10 ㎎
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
1-2. 정제의 제조
비목나무 추출물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
1-3. 캅셀제의 제조
비목나무 추출물 500 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
1-4. 주사제의 제조
비목나무 추출물 500 ㎎
주사용 멸균 증류수 적량
pH 조절제 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
1-5.
액제의
제조
비목나무 추출물 100 ㎎
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액체를 제조한다.
제조예2
: 건강식품의 제조
비목나무 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎎
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제조예
3: 건강 음료의 제조
비목나무 추출물 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강 음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2l 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강 음료 조성물 제조에 사용하였다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호 도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
Claims (12)
- 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서,
상기 추출물은 비목나무의 뿌리, 줄기, 박피 및 잎 중 적어도 하나를 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 제2항에 있어서,
상기 C1~C4의 알코올은 60 내지 100%의 에탄올인 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 비목나무(Lindera erythrocarpa) 분획물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서,
상기 분획물은 비목나무 추출물을 n-헥산, 메틸 클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 물로 순차적으로 분획하여 얻는 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 약학적 조성물. - 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물로부터 분리된 하기 화학식 1 내지 3으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
.
- 비목나무(Lindera erythrocarpa) 추출물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 개선용 건강식품 조성물.
- 제7항에 있어서,
상기 추출물은 비목나무의 뿌리, 줄기, 박피 및 잎 중 적어도 하나를 물, C1~C4의 알코올 또는 이들의 혼합용매로 추출한 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 개선용 건강식품 조성물. - 제8항에 있어서,
상기 C1~C4의 알코올은 60 내지 100%의 에탄올인 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 개선용 건강식품 조성물. - 비목나무(Lindera erythrocarpa) 분획물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 개선용 건강식품 조성물.
- 제10항에 있어서,
상기 분획물은 비목나무 추출물을 n-헥산, 메틸 클로라이드, 에틸 아세테이트, n-부탄올 및 물로 순차적으로 분획하여 얻는 것을 특징으로 하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 및 개선용 건강식품 조성물. - 제10항에 있어서,
상기 분획물은 하기 화학식 1 내지 3으로 이루어진 군 중에서 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하여 미세신경교세포(microglia)활성을 억제하는 뇌졸중의 예방 또는 개선용 건강식품 조성물;
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
.
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| KR1020120066136A KR101503372B1 (ko) | 2012-06-20 | 2012-06-20 | 비목나무 추출물, 이의 분획물, 또는 이로부터 분리한 화합물을 유효성분으로 함유하는 뇌졸중의 예방 및 치료용 조성물 |
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-
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| CRACK, PETER J. et al., Reactive oxygen species and the modulation of stroke, Free Radical Biology & Medicine 38, pages 1433-1444, 2005. * |
| CRACK, PETER J. et al., Reactive oxygen species and the modulation of stroke, Free Radical Biology & Medicine 38, pages 1433-1444, 2005.* |
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