KR102644056B1 - β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고 리파아제의 활성을 저해하는 작용을 나타내는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고, 리파아제를 억제하는 활성을 나타내, 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사증후군 예방, 개산 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고, 리파아제를 억제하는 활성을 나타내, 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사증후군 예방, 개산 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고 리파아제의 활성을 저해하는 작용을 나타내는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방, 치료 또는 개선용 조성물에 관한 것이다.
현대사회는 경제의 급속한 발전과 영양 섭취상태가 풍요로워지는 반면에 운동량은 현저히 감소함에 따라 비만, 당뇨병, 고혈압, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 동맥경화 등의 질환이 2개 이상 복합적으로 나타나는 대사증후군(Metabolic Syndrome)의 유병률이 증가하고 있으며, 2005년 국민건강 영양조사 자료에 의하면 전체적으로 32.3%(남자 32.9%, 여자 31.8%)이다. 이로부터 발병되는 심장질환 및 뇌졸중이 한국인 사망원인 2, 3위를 차지할 만큼 증가하고 있는 실정이다. 이는 균형있는 신진대사가 잘 이루어지지 않아 발생하는 대사성 노폐물 및 독소를 방출시키지 못하여 인체 내에 쌓인 노폐물들이 각 인체의 기능을 상실시켜 발생하는 증상으로, 인슐린 저항성 증후군(insulin resistance syndrome)으로도 알려져 있는 대사증후군으로 발전하게 된다. 대사증후군은 곧 관상동맥내 손상을 유발하여 심장질환 또는 중풍의 원인을 제공하거나, 신장에서 소금을 제거하는 능력을 감소시켜 고혈압을 일으키고, 심혈관 질환의 원인을 제공하는 중성지방 비율을 증가시키고, 혈액 응고의 위험을 가중시키며 또한, 2형 당뇨로 인슐린 생산이 감소하여 눈, 신장, 및 신경의 손상을 초래하는 것으로 알려져 있다.
대사증후군 치료를 위한 효과적인 약물은 아직까지 개발되지 못하고 있는 실정이며, 단지 당뇨병, 이상지질혈증 및 고혈압의 치료 약물을 이용한 대사증후군의 치료를 시도하고 있는 상황이다. 현재 대사증후군 치료 약물로 사용가능한 약제로는 당뇨병치료제로 사용되는 메트포르민 (metformin), TZD (thiazolidinediones)계열의 약물, 클루코시다아제 (glucosidase) 저해제, DDP (dipeptidyl peptidase)-IV 저해제가 기대를 모으고 있으며, 이와 함께 혈압 치료제와 이상지질혈증 치료제 등이 주목받고 있다. 하지만, 이들 약물로 대사증후군을 개선하는 데는 한계가 있다.
대사증후군의 원인 및 치료와 관련되어 알려진 인자들을 보면, 운동, 식이습관, 체중, 혈당, 중성지방, 콜레스테롤, 인슐린저항성, 아디포넥틴 (adiponectin), 렙틴 (leptin), AMP-activated protein kinase(AMPK) 활성, 에스트로겐과 같은 성호르몬, 유전적 인자, malonyl-CoA 생체내 농도 등이 직간접적으로 관여한다.
이에, 복합적 증상이 있는 대사증후군의 효과적인 관리 또는 치료를 위하여, 정상혈당의 유지를 위한 혈당 강하 효과와 동시에 대사증후군의 근본적인 원인이 되는 비만을 개선할 수 있는 소재의 개발이 이상적이나, 아직까지 이러한 치료제에 대한 연구 개발이 부족한 실정이다.
이에, 본 발명자들은 대사증후군의 효과적인 개선을 위해 혈당 강하 효과와 동시에 비만을 개선할 수 있는 새로운 소재를 개발하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, β-젠티오비오실 패오니플로린이 매우 뛰어난 항당뇨 효과를 나타낼 뿐 아니라 동시에 항비만 효과까지 발휘한다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 상기 β-젠티오비오실 패오니플로린은 하기 화학식 1의 구조를 갖는 패오니플로린의 배당체로서 당업계에 공지된 방법으로 화학적으로 합성하거나, 시판되는 되는 물질을 사용하거나, 또는 천연물로부터 분리할 수 있다.
[화학식 1]
본 발명의 일 양태에서는, 상기 β-젠티오비오실 패오니플로린은 류코노스톡 속(Leuconostoc sp.) LN180020 균주(기탁번호: KCTC13719BP)에 의한 패오니플로린의 생물전환에 의해 생성된 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 다른 일 양태에서는, 상기 β-젠티오비오실 패오니플로린은 패오니플로린을 지표성분으로 포함하는 작약(Paeonia lactiflora) 또는 작약속 (Paeonia) 식물의 분말, 엑기스 또는 추출물에 류코노스톡 속(Leuconostoc sp.) LN180020 균주(기탁번호: KCTC13719BP)를 접종한 후 발효함으로써 생성되는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에서 '작약'은 학명 Paeonia lactiflora를 가지는 식물의 뿌리, 줄기, 잎, 꽃, 종자, 열매, 바람직하게는 약재로 사용되는 Paeonia lactiflora의 뿌리를 의미하는 것이다. 약재로서의 작약은 Paeoniae Radix 또는 Peony root라고 불리기도 하며, 보다 상세하게는 약용부위로 사용되는 작약 Paeonia lactiflora Pallas 또는 기타동속근연식물 (작약과 Paeoniaceae)의 뿌리를 나타낸다.
상기 작약 추출물은 당업계에 공지된 용매 추출법에 의해 추출될 수 있다. 추출 용매로는 이에 제한되지는 않으나, 물, 탄소수 1(C1) 내지 6개(C6)의 저급 알콜, 유기용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 탄소수 1(C1) 내지 6개(C6)의 저급 알콜은 이에 제한되지는 않으나, 메탄올, 에탄올, 주정, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 펜탄올, 헥산올일 수 있고, 유기용매는 이에 제한되지는 않으나, 아세톤, 에틸아세테이드, n-핵산, 디에틸에테르, 아세톤, 벤젠일 수 있다. 바람직하게는 물 또는 탄소수 1 내지 6개의 알콜 또는 이의 혼합용매로 추출할 수 있고, 더 바람직하게는 물, 에탄올 또는 주정일 수 있다. 알콜에는 흡습성 등 물리화학적 성질을 반영하기 위하여 소량의 물(예를 들어, 95% 에탄올, 99% 에탄올의 형태)이 첨가된 형태일 수도 있다.
본 발명의 용어 "약학적으로 허용되는 염"이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다. 본 발명의 목적상 상기 약학적으로 허용되는 염은 혈관 투과성 관련 질환의 발병이 예상되거나 또는 상기 질환이 발병된 환자의 치료에 적합한 이매티닙의 산 부가 염 또는 염기 부가 염인 것으로 해석될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에서 상기 대사증후군이란 당뇨병, 비만, 지방간, 이상지질혈증, 동맥경화, 인슐린 저항성 증후군 및 이들의 합병증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있으며, 바람직하게는 당뇨병 및/또는 비만, 그리고 이의 합병증을 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에서 치료 또는 예방의 대상인 ‘당뇨병’은 췌장의 베타 세포에서 생성되는 인슐린 호르몬 부족 또는 인슐린 저항성의 이상과 나아가 이러한 두 가지 모두의 결함으로 발생하는 고혈당을 특징으로 하는 대사장애증후군이다. 이러한 당뇨병은 인슐린 의존형 당뇨병(IDDM, Type 1)과 인슐린 저항 및 인슐린 분비 손상에 의해 발생하는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM, Type 2)으로 나눌 수 있다. 제1형과 제2형 당뇨병 모두에서 심장 질환, 장 질환, 안과 질환, 신경 질환, 뇌졸중 등과 같은 다양한 합병증이 발생하게 되는데, 이는 장시간 동안 혈당과 인슐린 수준이 상승하여 만성신경질환과 심혈관질환이 발생하게 되고 단시간의 저혈당과 고혈당 반응으로 급성 합병증을 야기시키게 되는 것이다. 당뇨병은 고혈당이 만성으로 지속되면서 당질 대사뿐만 아니라 지질 및 단백질 대사 장애도 함께 일으킨다. 그 병태는 다양하며 직접 고혈당에 기인하는 것으로 망막, 신장, 신경, 심혈관계 등에서 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 백내장, 각막증, 당뇨병성 동맥경화증 등이 있다.
이에 따라, 본 발명에서의 당뇨병은 당뇨병 또는 당뇨병에 의한 당뇨합병증도 포함하며, 보다 구체적으로는 제1형 당뇨병, 제2형 당뇨병, 임신성 당뇨병일 수 있다. 당뇨합병증의 경우 랑게르한스섬 세포의 파괴 혹은 기능저하로 인한 질환 및 혈중 글루코오스 농도의 상승으로 인한 질환일 수 있으며, 구체적으로는 이에 제한되지는 아니하나 당뇨병성 말초신경장해, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 백내장, 각막증, 당뇨병성 동맥경화증일 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키는 작용을 나타내기 때문에 당뇨병 환자의 혈당 조절에 매우 유용하게 활용이 될 수 있다.
한편, 일반적으로 체중이 많이 나가지만 비만이 아니더라도 근육이 많은 사람은 체중이 많이 나갈 수 있기 때문에 체내에 지방조직이 과다한 상태를 "비만(obesity)"으로 지칭한다. 용어 "비만"은 체지방이 과도한 상태를 말하며, 임상적으로 체질량지수가 한국의 경우 25, 세계보건기구(WHO)에 의하면 30 이상인 경우를 말한다. 일반적으로 체중이 정상치보다 높은 경우를 의미하지만 체중이 많이 나가지 않더라도 몸의 구성성분 중 체지방의 비율이 높은 경우 비만이라고 진단하며, 성인과 어린이 모두에서 발병하는 질환을 말한다. 이와 같은 비만은 체중의 증가뿐만 아니라 과식, 과음 및 과식증, 고혈압, 당뇨, 증가된 혈장 인슐린 농도, 인슐린 내성, 이상지질혈증, 대사 증후군, 인슐린 내성 증후군, 비만관련 위식도 역류, 동맥경화증, 과콜레스테롤혈증, 요산과다혈증, 하부등 통증, 심장비대 및 좌심실 비대, 지방이영양증, 비알콜성 지방간염, 심혈관 질환 또는 다낭성 난소 증후 군과 같은 비만 관련 합병증 등을 유발할 수 있다.
본 발명이 제공하는 상기 조성물은 지방을 분해하여 흡수를 돕는 리파아제를 억제하는 활성을 나타내어 비만 개선에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
본 발명에서 상기 ‘지방간(fatty liver)’은 간에 과도한 지방(주로, 중성지방)이 쌓여서 발생되는 질환으로, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되는 것을 의미한다. 본 발명에서 상기 지방간은 비알코올성 지방간, 알코올성 지방간 및 비알코올성 지방간 질환을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에서 상기 지방간은 비알콜성 지방간 질환(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)을 포함한다. 상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 음주력 없는 사람이 간에 지방이 침착되며, 그로 인해 발생되는 질환들을 총칭하는 말이다.
구체적으로, 상기 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 술과 관계없이 과체중과 비만, 인슐린 저항, 당뇨병(제1형 당뇨병(T1D), 제2형 당뇨병 등), 이상지질혈증(고지혈증), 대사증후군(예를 들면, 고혈압, 고혈당, 복부비만, 저HDL 콜레스테롤과 고중성지방에 의한 대사증후군) 등과 연관되어 발병되는 일반적인 만성 간 질환으로, 간에 과도한 지방(주로, 중성지방)이 쌓여서 발생되며, 일반적으로 간 무게의 5% 이상의 지방이 쌓이게 되는 것과 그로 인해 발생되는 질환들을 의미한다.
상기 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간세포의 손상없이 단순히 간에 지방만 쌓인 비알콜성 지방간, 비알콜성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis, NASH), 간 섬유화(liver fibrosis, 간 섬유증)를 거쳐 간경화증(간경변증) 심지어 간암으로 발전할 가능성이 있다. 구체적으로, 상기 비알콜성 지방간질환(NAFLD)은 간세포 손상없이, 단순히 지방증만 있는 단순 지방간인 1형, 지방증과 간세포 손상이 심해지고 지속되어 소엽 내 염증반응이 있는 지방간염인 2형, 지방증과 간세포의 풍선모양 변성이 함께 있는 지방 괴사가 나타나는 3형, 상기 3형의 소견과 함께 말로리소체 또는 섬유화를 동반하는 4형으로 나눌 수 있고, 간경변증은 3형과 4형에서 많이 나타날 수 있다.
상기 지방간염은 전체 지방간 질환환자의 10% 정도가 지방간염으로 알려져 있으며, 상기 비알코올성 지방간염(NASH)은 고 인슐린혈증에 의하여 중성지방 생산이 증대되고, 지방대사 기능이 저하되어 일어난다. 상기 비알콜성 지방간 및 비알콜성 지방간염을 방치할 경우, 간 기능이 저하되어 간 섬유화를 거쳐 간경변증이 발생할 수 있다.
상기 간 섬유화는 간 조직에서 나타나는 상처치유 과정의 일종으로서, 간 조직이 간염바이러스, 비알콜성 지방간, 약물 등에 의하여 손상되면, 간세포가 지속적으로 손상과 재생을 반복하는 과정에서 간소엽에서의 혈관구조가 붕괴되고, 이로 인해 기능을 잃어버린 재생결절들이 자리를 차지하게 되어, 간에 섬유화 반응이 생기면서, 간이 딱딱하게 굳어지는 간경변증을 유발할 수 있다.
상기 손상된 간세포는 활성산소기와 염증성 물질들을 분비해 쿠퍼세포와 염증세포들이 활성화되고, 이는 간성상세포의 활성화로 이어진다. 간성상세포는 정상 상태에서는 비타민 A의 주요 저장소일 뿐이지만 간 손상이 발생하면 활성화되어 콜라겐 등 여러 가지 세포외기질을 합성, 분비해 간섬유화를 일으킬 수 있다. 간 손상이 만성적으로 반복되면 손상된 간세포는 더 이상 재생되지 못하고 점차 콜라겐과 같은 세포외기질로 대체되면서 간섬유화 및 간경변으로 이어질 수 있다.
즉, 상기 비알콜성 지방간 질환(NAFLD)은 단순한 비알콜성 지방간부터 지방간염, 간섬유화를 거쳐 간경변으로 진행되는 연속적인 질환이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 비알콜성 지방간질환(NAFLD)으로서, 단순한 비알콜성 지방간뿐만 아니라, 비알콜성 지방간염(NASH) 및 간 섬유증(liver fibrosis)의 치료에도 효과적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 ‘이상지질혈증(dyslipidemia)’은 혈중에 총콜레스테롤, LDL콜레스테롤, 중성지방이 증가된 상태거나 HDL콜레스테롤이 감소된 상태를 말하며, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 및 고중성지방혈증으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다. 상기 고지혈증란 혈중에 콜레스테롤과 중성지방을 포함한 지질이 증가된 상태를 말한다. 고지혈증은 비록 증상을 나타내지 않을지라도 동맥경화나 심근경색과 같은 관상동맥질환의 위험을 증가시킬 수가 있다. 상기 고콜레스테롤혈증이란 혈중에 콜레스테롤이 증가된 상태로 총콜레스테롤과 LDL콜레스테롤이 높게 나타난다. 상기 고중성지방혈증이란 혈중에 중성지방이 증가된 상태를 말한다. 이상지질혈증이 지속되면 혈액 내에 과잉으로 존재하는 콜레스테롤은 혈관 벽에 침착될 수 있다. 많은 콜레스테롤이 혈관 벽에 침착된 후 염증반응과 산화반응이 진행되어 혈관의 탄력성이 저하되고 혈관벽이 비후되어 혈액의 원활한 흐름이 차단되면 동맥경화, 협심증, 뇌졸중 등의 합병증이 발생할 수 있다.
본 발명에서 ‘인슐린 저항성 증후군’은 인슐린 저항성에 의하여 유발된 질환을 총칭하는 개념으로 인슐린 작용에 대한 세포의 저항성, 고인슐린혈증, 초저밀도지단백(very low density lipoprotein, VLDL)과 중성지방의 증가, 고밀도지단백(high density lipoprotein, HDL)의 감소 및 고혈압 등을 특징으로 하는 질환을 의미하며, 심혈관질환과 제 2형 당뇨병의 위험인자로 인식되고 있는 개념이다(Reaven GM., Role of insulin resistance in human disease, Diabetes, 37:1595-607(1988)). 또한 인슐린저항성은 고혈압, 당뇨, 흡연 등의 위험인자들과 함께 세포 내 산화스트레스를 증가시키고 신호전달체계를 변화시켜 염증반응을 유발하여 죽상경화증을 진행시킨다고 알려져 있다.
본 발명의 실시예에서는 β-젠티오비오실 패오니플로린이 지질을 분해하는 리파아제(lipase)를 저해하는 활성을 나타내는지 여부와 함께, 그 정도를 패오니플로린과 비교하였다. 그 결과, β-젠티오비오실 패오니플로린은 매우 뛰어난 리파아제 저해 활성을 나타냈으며, 이러한 활성은 패오니플로린 비교해 현저히 우수한 것으로 확인되었다. 즉, β-젠티오비오실 패오니플로린은 매우 뛰어난 항비만 활성을 가지는 것을 나타낸다.
본 발명의 다른 일 실시예에서는 고지방식이를 투여하여 비만이 유도된 동물모델에 β-젠티오비오실 패오니플로린 또는 패오니플로린을 투여한 후 그 효과를 비교한 결과, 체중, 혈중 총 콜레스테롤, 중성지방 및 LDL 수치, 그리고 AST, ALT 수치, 공복혈당 및 인슐린 저항성이 패오니플로린 투여군과 비교해 β-젠티오비오실 패오니플로린 투여군에서 현저한 감소를 나타내었으며, 혈중 HDL 수치의 경우에도 β-젠티오비오실 패오니플로린 투여군에서 현저한 상승이 나타나는 것으로 확인되었다. 즉, β-젠티오비오실 패오니플로린은 당뇨, 비만, 지방간 및 이상지질혈증 개선 효과가 패오니플로린과 비교해 현저히 높다는 것을 나타낸다.
본 명세서에서 ‘치료’ 또는 ‘개선’은 질환의 발생 또는 재발 억제, 증상의 완화, 질병의 직접 또는 간접적인 병리학적 결과의 감소, 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선, 호전, 완화 또는 개선된 예후를 의미한다. 본 발명에서 사용되는 용어 ‘예방’은 질환의 발병을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 대사증후군 치료를 위해 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당업계에 공지된 방법으로 투여 경로에 따라 다양하게 제형화될 수 있다. 상기 담체로는 모든 종류의 용매, 분산매질, 수중유 또는 유중수 에멀젼, 수성 조성물, 리포좀, 마이크로비드 및 마이크로좀이 포함된다.
상기 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양, 즉 대사증후군을 예방하거나 증상을 완화하고 치료하기 충분한 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어 일반적인 1일 투여량으로는 약 0.01 내지 1000㎎/㎏의 범위로 투여될 수 있으며, 바람직하게는, 약 1 내지 100mg/kg의 범위로 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 바람직한 투여량 범위 내에서 1회 또는 수회로 분할 투여할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 통상의 기술자가 적절하게 선택할 수 있다.
투여 경로로는 경구적 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 비경구적인 투여방법으로는 이에 한정되지는 않으나 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하, 직장, 또는 췌장 내 투여일 수 있으나, 이에 제한되지 않으며, 가장 바람직하게는 경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여하는 경우, 적합한 경구 투여용 담체와 함께 당업계에 공지된 방법에 따라 분말, 과립, 정제, 환제, 당의정제, 캡슐제, 액제, 겔제, 시럽제, 현탁액, 웨이퍼 등의 형태로 제형화할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 및 말티톨 등을 포함하는 당류와 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분 및 감자 전분 등을 포함하는 전분류, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 등을 포함하는 셀룰로즈류, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 충전제가 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있다. 나아가, 상기 약학적 조성물은 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
또한, 비경구적으로 투여하는 경우, 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 비경구용 담체와 함께 주사제, 경피투여제 및 비강 흡입제 등의 형태로 당 업계에 공지된 방법에 따라 제형화될 수 있다.
또한, 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제 또는 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액 또는 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르 (예로, 올레인산에칠 등), 알코올류(예로, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜 또는 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제 (예로, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예로, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약제학적 담체를 포함할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 카보하이트레이트(예를 들어, 글루코스, 만노즈, 슈크로즈 또는 덱스트란), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 및/또는 보존제를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 단독으로 투여하거나, 대사증후군 치료의 효과가 있는 공지의 화합물과 병용하여 투여할 수 있다.
한편, 본 발명은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 기능성 식품(functional food), 영양보조제(nutritional supplement), 건강식품(health food) 및 식품 첨가제(food additives) 등의 모든 형태를 포함한다.
상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다. 이에 한정되지 않지만 예를 들면, 건강식품으로는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 차, 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용할 수 있도록 액상화, 과립화, 캡슐화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한, 대사증후군에 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 기능성 식품으로는 이에 한정되지 않지만 음료(알콜성 음료 포함), 과실 및 그의 가공식품(예: 과일통조림, 병조림, 잼, 마말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품(예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류(예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게티, 마카로니 등), 과즙, 각종 드링크, 쿠키, 엿, 유제품(예: 버터, 치즈 등), 식용식물유지, 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품, 냉동식품, 각종 조미료(예: 된장, 간장, 소스 등) 등에 β-젠티오비오실 패오니플로린을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, β-젠티오비오실 패오니플로린을 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 β-젠티오비오실 패오니플로린의 바람직한 함유량으로는 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 최종적으로 제조된 식품 중 0.1 내지 90 중량%이다. 더 바람직하게는, 본 발명의 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 함유하는 식품 조성물은 특히, 대사증후군에 효과가 있는 것으로 알려진 활성 성분과 함께 혼합하여 건강기능식품 또는 식이보충제의 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 대사증후군 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물은, 근육세포로의 포도당 흡수를 촉진시키고, 리파아제의 활성을 억제하는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 함유하고 있어, 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 개선에 효과가 우수한 것을 특징으로 한다.
β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고, 리파아제를 억제하는 활성을 나타내, 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사증후군 예방, 개산 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 β-젠티오비오실 패오니플로린 등 명시된 각 실험물질들의 리파아제 저해 활성을 평가한 결과이다.
도 2는 비발효 작약 추출물(non-fermented, (a)) 및 작약 추출물의 유산균 발효물(fermented, (b)) 내의 지표 물질과 새로운 유용물질의 함량을 나타내는 HPLC 크로마토그램이다.
도 3은 비발효 작약 추출물(non-fermented) 및 작약 추출물의 유산균 발효물(fermented)에서 각각 생물전환 전의 작약 지표 물질(패오니플로린, paeoniflorin)과 생물전환 후 물질을 분리, 정제하여 LC-MS을 수행한 결과이다.
도 4는 작약 추출물 내 생물전환 전, 후 물질의 H, C, HMBC NMR spectral data를 나타낸 결과이다.
도 5는 고지방식이 동물모델에 패오니플로린 또는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 투여한 후 체중, HbA1c, 공복 혈당 및 HOMA-IR을 측정한 결과이다.
도 6은 고지방식이 동물모델에 패오니플로린 또는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 투여한 후 혈액을 채취하여 표시된 지표를 측정한 결과를 나타낸 결과이다.
도 2는 비발효 작약 추출물(non-fermented, (a)) 및 작약 추출물의 유산균 발효물(fermented, (b)) 내의 지표 물질과 새로운 유용물질의 함량을 나타내는 HPLC 크로마토그램이다.
도 3은 비발효 작약 추출물(non-fermented) 및 작약 추출물의 유산균 발효물(fermented)에서 각각 생물전환 전의 작약 지표 물질(패오니플로린, paeoniflorin)과 생물전환 후 물질을 분리, 정제하여 LC-MS을 수행한 결과이다.
도 4는 작약 추출물 내 생물전환 전, 후 물질의 H, C, HMBC NMR spectral data를 나타낸 결과이다.
도 5는 고지방식이 동물모델에 패오니플로린 또는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 투여한 후 체중, HbA1c, 공복 혈당 및 HOMA-IR을 측정한 결과이다.
도 6은 고지방식이 동물모델에 패오니플로린 또는 β-젠티오비오실 패오니플로린을 투여한 후 혈액을 채취하여 표시된 지표를 측정한 결과를 나타낸 결과이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: β-젠티오비오실 패오니플로린의 리파아제 저해 활성
리파아제 저해 활성은 다음과 같이 측정하였다. 150ul의 반응용액 (100mM Tris-Hcl, pH 8.2)에 5mg/ml의 리파아제를 녹인 후, 각각의 실험 샘플을 100uM로 녹인 용액을 섞어, 37도에서 5분간 반응. 이 후 5mM sodium acetate (pH 5.0) 용액에 기질 p-nitrophenyl palmitate (PNPP) 또는 4-nitrophenyl dodecanoate (PNPD)를 0.1% (W/V)로 녹인 용액을 30ul 첨가후, 37도에서 12시간 반응시켰다. 결과는 409nm 파장에서 spectrophotometer로 측정하였다. 대조군으로 Orlistat를 사용하였으며, 실험 샘플은 패오니플로린(paeoniflorin), β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin), 알비플로린(albiflorin) 및 벤조산(benzoic acid)를 사용하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 리파아제 저해 활성 결과 양성대조군으로 사용된 Orlistat는 PNPP, PNPD 기질에 대해 각각 61.7%, 50.4%의 저해 활성을 나타내었고, β-젠티오비오실 패오니플로린은 19.0%, 31.6% 저해 활성을 나타내었다. 반면 패오니플로린은 3.5%, 17.6%의 저해 활성을 보였으며 알비플로린 및 벤조산에서는 현저한 저해활성은 관찰하지 못하였다.
실시예 2: 작약 추출물 내 패오니플로린의 생물전환
작약 건조 중량 1g에 10배의 (w/v) 물을 첨가하여 121도에서 15분간 추출하여 작약 추출물을 제조하였고, 류코노스톡 속(Leuconostoc sp.) LN180020(기μ번호: KCTC 13719BP)를 2 x 109 CFU/ml 농도로 접종하여 28도 배양실에서 48시간 정치배양 하였다. 이 후 배양물 (상등액)에 동량의 에탄올을 첨가하여 추출한 후 TSK-GEL ODS-100V 5 ㎛ 컬럼(4.6 mm×15 cm), 25℃, UV 230 nm, 15~100% methanol gradient 조건으로 HPLC(High-performance liquid chromatography)를 수행하여 생물전환 유무를 분석하였다. 상기 생물전환된 물질 규명을 위한 LC-MS(Liquid chromatography mass spectrometry) 분석은 상등액을 메탄올에 용해시키고 Turbolon Spray source(AB SCIEX, Singapore)와 함께 QTrap 3200이 연결된 HPLC 시스템(Luna C18 (2), 100×2.0 mm, 3 μm; guard cartridge system, security guard #KJ 0-4282; Phenomenex, 미국)을 이용하여 수행되었다. 컬럼은 100% 메탄올(A) 및 0.04% 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid)을 함유하는 HPLC water(B)를 1.0 ㎖/min의 유속으로 25℃에서 유지시켰으며, 샘플은 처음 5분 동안 15 % 메탄올을 흘려준 후 5분에서 20분까지 15%에서 100%까지 메탄올 농도를 순차적으로 증가시켰으며, 20분에서 25분은 100% 메탄올로 유지시키고, 25분에서 35분까지 100%에서 15%까지 메탄올 농도를 감소시켰으며, 이 후 5분 동안은 15% 메탄올로 유지시키며 측정하였다(표 1).
류코노스톡 속 LN180020에 의해서 전환된 성분을 분석하기 위해 HPLC를 수행한 결과, 작약 추출물 발효물의 보유시간 약 15분 근처에서 지표 물질이 감소하였고(도 2), 약 14.2분에서 새로운 유용성분에 해당하는 피크가 증가한 것을 확인하였다. 또한, 상기에서 감소된 지표물질과 새로운 유용성분을 확인하기 위해 각 해당 피크를 silica gel 60G F254 glass plate를 이용한 얇은 막 크로마토그래피(Thin Layer Chromatography) 방법으로 전개용매 메탄올:클로로포름 (1.5:5)에서 분리 및 정제하여 LC-MS 분석을 수행한 결과, 약 15분 근처의 지표물질이 분자량 480.3의 패오니플로린(paeoniflorin)임을 알 수 있었고, 약 14.2분에서의 전환 후 새로운 유용성분 물질은 분자량 642.3으로 확인 되었다(도 3).
상기 패오니플로린이 전환된 새로운 유용 성분 물질의 구조는 Proton, Carbon, TOCSY, HSQC, HMBC NMR로 동정하였으며 도 8에 그 결과를 나타내었다. 구조 동정 결과, 패오니플로린의 생물전환으로 생성된 물질은 β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin)으로 확인되었다(도 4).
실시예 3: 고지방식이를 투여한 동물모델에서, β-젠티오비오실 패오니플로린의 비만, 당뇨, 이상지질혈증 및 지방간 개선 효능 확인
C57BL/6, 8주령, 수컷 마우스를 각 군당 10마리씩 아래와 같이 구분하여 실험군을 구성하고 총 6주간 식이 및 각 실험물질을 투여하였다:
1) 정상식이군
2) 고지방식이군
3) 고지방식이 + 메트포르민(Met) 100mg/kg/day 투여군
4) 고지방식이 + 패오니플로린(PF) 100mg/kg/day 투여군
5) 고지방식이 + β-젠티오비오실 패오니플로린(βGPF) 100mg/kg/day 투여군
실험 종료 후 각 실험군의 혈액을 채취하고, 체중, HbA1c, 공복혈당, HOMA-IR, 혈중 총콜레스테롤(TC), 중성지방(TG), LDL, HDL, NEFA(Non-esterified fatty acids), AST 및 ALT를 측정하였다.
이에 대한 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5 및 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이, β-젠티오비오실 패오니플로린 투여군에서는 체중, HbA1c, 공복혈당, HOMA-IR, TC, TG, LDL, AST 및 ALT 수치가 고지방식이 투여군과 비교해 현저히 감소하였고, HDL 수치는 현저히 증가하는 것으로 확인되었다. 이와 같은 β-젠티오비오실 패오니플로린 투여군의 효과는 패오니플로린과 비교해도 현저히 높은 것으로 확인되었다.
제제예 1: 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
β-젠티오비오실 패오니플로린 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
β-젠티오비오실 패오니플로린 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
β-젠티오비오실 패오니플로린 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
β-젠티오비오실 패오니플로린 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
β-젠티오비오실 패오니플로린 150 ㎎
대두추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30 % 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 섭씨 60 ℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
β-젠티오비오실 패오니플로린을 유효성분으로 포함하는 본 발명의 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키고, 리파아제를 억제하는 활성을 나타내, 당뇨병 및 비만을 포함하는 대사증후군 예방, 개산 또는 치료제 개발에 매우 유용하게 활용될 수 있어 산업상 이용가능성이 매우 높다.
Claims (7)
- β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서, 상기 대사증후군은 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성 증후군 및 이들의 합병증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 근육 세포로의 포도당 흡수를 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 리파아제(lipase)의 활성을 저해하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 β-젠티오비오실 패오니플로린은 류코노스톡 속(Leuconostoc sp.) LN180020 균주(기탁번호: KCTC13719BP)에 의한 패오니플로린의 생물전환에 의해 생성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- β-젠티오비오실 패오니플로린(β-gentiobiosyl paeoniflorin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 대사증후군 예방 또는 개선용 식품 조성물로서, 상기 대사증후군은 당뇨병, 비만, 인슐린 저항성 증후군 및 이들의 합병증으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 식품 조성물.
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