KR20120008366A - 오미자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)은 대장염의 발병원인으로 알려진 과도한 면역반응을 유도하는 활성산소종에 의한 산화스트레스 자극에서 NF-κB의 활성 억제를 통한 세포손상에 대한 보호효과 및 염증성 사이토카인 TNF-α의 자극에 의한 케모카인인 IL-8의 발현을 억제하는 효과를 확인함으로써, 상기 조성물을 대장염 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품으로 유용하게 이용할 수 있다.

Description

오미자 추출물로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 조성물 {A composition comprising the compound isolated from Schisandra chinensis for preventing and treating colitis disease}
본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 조성물에 관한 것이다.
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염증은 어떤 자극에 대한 생체조직의 방어반응으로, 조직 변질, 순환장애, 삼출, 조직 증식 등을 병발하는 복잡한 병변이다. 또한 염증은 선천성 면역의 일부이며 다른 동물에서처럼 인간의 선천성 면역은 병원체에 특이적으로 존재하는 세포 표면의 패턴을 인식한다. 식세포는 그런 표면을 가진 세포를 비자기로 인식하고 병원체 표면에 달라붙는다. 만일 병원균이 신체의 물리적 장벽을 깨고 들어온다면 염증반응이 일어난다.
염증반응은 상처부위에 침입한 미생물들에 대한 적대 환경을 만드는 비특이적인 방어 작용으로 국소 혈관 또는 체액 내에 존재하는 염증 매개인자 및 면역세포의 활성화, 염증매개물질 분비, 체액 침윤, 면역세포 이동, 조직 파괴 등의 생리적 반응과 홍반, 부종, 발열, 통증 등의 외적 증상을 나타낸다.
염증반응 초기단계에 나타나는 주된 세포는 호중구로서, 염증이 있고 감염된 조직 내로 많은 수가 모인다. 대식세포처럼 호중구도 공통 박테리아 성분 및 보체에 대한 표면 수용체가 있으며 이들이 침투한 미생물을 포식하고 파괴하는 주된 세포이다. 호중구의 유입 이후 단구들이 대식세포로 빠르게 분화하며 이들은 보체, 인터루킨β(interleukinβ; ILβ), IL-6, 종양 괴사 인자-α(tumor necrosis factor-α; TNF-α), 단핵구 화학 주성 단백질루킨(monocyte chemoattractant protein루킨; MCP루킨)등의 염증유발 사이토카인을 분비한다. 감염후기의 염증반응에는 림프구가 관여하는데, 이는 그동안 감염부위로부터 유입된 림프관을 통하여 끌어들인 항원들에 의하여 활성화된 것이다.
궤양성 대장염 (Ulcerative colitis; UC)은 염증성 장질환 (Inflammatory bowel disease)의 한 형태로 대장에서 다양한 원인에 의해 염증이 발생한 상태를 말한다. 증상으로는 발열, 오심, 구토, 설사와 복통이 있다. 만성으로 지속되는 대장염은 대장암으로 진행될 위험이 높다. 서구 문헌에 의하면 궤양성 대장염의 발병률이 인구 10만명 당 6~8명이며, 점차 서구화되어 가는 식생활 습관에 의해 동양에서도 궤양성 대장염의 빈도가 급격하게 증가되고 있다(Choi SC, et al., Korean J Anat, 2001;37;549-55).
현재까지 궤양성 대장염의 정확한 원인이 밝혀지진 않았지만 점막궤양, 전염증성 사이토카인(pro-inflammtory cytokines)의 up-regulation, 그리고 면역세포의 장 점막으로의 침윤 등이 관련된 것으로 알려져 있다. 그 중, 백혈구와 같은 면역세포에 의한 과도한 면역반응이 주요 발병원인으로 여겨진다(Hendrickson BA, et al., Clin Microbiol Rev 2002;15;79-94; Owczarek D, et al., Pol Arch Med Wewn 2009;119;84-8).
장 상피세포 (intestinal epithelial cells; IECs)는 장의 단층을 구성하는 세포로 외부의 자극에 대하여 일차적인 방어에 중추적인 역할을 한다. 또한, 장 상피세포는 장벽을 유지하기 위해 세포의 성장, 세포자연사 및 분화를 조절하며, 외부자극으로부터 방어하기 위해 케모카인 (chemokiens), 사이토카인 (cytokines), 성장인자 및 점막염증에 필수적인 항균 분자 등의 생성을 조절한다고 알려져 있다. 면역반응을 위해 호중구, 단핵구, 호산구 등을 감염부위로 이동시키기위해 IL-8과 같은 케모카인을 분비하는데 이는 TNF-α와 같은 전염증성 사이토카인 등으로 장 상피세포의 수용체가 자극을 받았을 때 촉진된다. 특히, 장 상피세포에서 분비되는 IL-8은 호중구를 유인하여 염증반응 및 전체적인 면역반응을 조절하는 매체로 알려져 있다. 그러므로, 궤양성 대장염의 세포모델은 직접적으로 외부물질로부터 장을 방어, 장의 궤사를 조절하는 중추 역할 자로서 의미가 있다(Hoffmann E, et al., J Leukoc Biol 2002;72;847-55).
TNF-α는 면역반응을 유도하기 위해 세포를 자극하여 사이토카인들의 분비를 촉진시킨다. 염증반응과정에서 외부병원체에 의해 자극을 받은 대식세포와 같은 백혈구 세포들이 염증반응을 유도하기 위해 분비하는 사이토카인 중 하나가 TNF-α이다. 분비된 식균작용에 관여하는 면역세포에서 분비된 TNF-α는 상피세포를 자극하여 면역반응을 위한 IL-8과 같은 케모카인 분비 촉진 및 NF-κB 전사인자를 촉진시킨다. 면역반응을 유도하는 전염증성 사이토카인 TNF-α의 기능 때문에 과도한 TNF-α는 생체 내에 과도한 면역반응을 유도하게 된다. TNF-α와 관련된 질병으로는 크론병, 류마티스성 관절염, 궤양성 대장염과 같은 질병이 있다(Esposito E, et al., Curr Med Chem 2009;16;3152-67).
활성산소종 (Reactive Oxygen species)에 의한 산화스트레스는 궤양성 대장염을 유발하는 과도한 염증반응을 유도한다. 활성산소종은 자유기(free radical)를 가져 안정되지 못하는 상태를 말한다. 이런 활성산소종은 생체 내 마이토콘드리아에서 전자전달계를 통한 호흡과정 중에 생산되는 독성을 지닌 부산물로서 생체에 대한 독성이 산화적 손상(oxidative stress)을 가져오기 때문에 유해산소라고도 불린다. 활성산소종에는 초과산화물 음이온 라디칼(superoxide anion radical, O2 -), 과산화수소(H2O2), 하이드록실라디칼(hydroxylradical, OH), 과산화지질등이 있으며, 이 중 과산화수소가 TGF, EGF, PDGF등의 자극에 의해 생성되는 주종으로 2차 신호전달 물질로서 가장 주목을 받고 있다. 활성산소종에 의한 산화적 손상은 세포내의 단백질 및 지질 등의 거대분자를 산화시킴으로써 세포의 항상성을 파괴, 세포의 사멸을 유도하여 세포조직 내의 치명적인 손상을 유발한다. 활성산소종에 의한 산화스트레스는 암, 파킨슨씨병, 근이형증, 허혈성질환, 알츠하이머병, 동맥경화증과 같은 퇴행성 질병과 과도한 면역반응에 의해 유발되는 염증성 장질환과 같은 자가면역질환과 관련이 있다. 실제 궤양성 대장염과 같은 염증성 장질환을 가진 환자에서 과산화수소에 의한 산화스트레스가 발병원인 중 하나로 보고가 되었다. 이는 활성산소를 포함하는 활성산소종이 산화스트레스를 유도하여 염증반응을 개시, 백혈구가 장 점막에 침윤, 결과적으로 장 조직손상을 유발하기 때문으로 알려져 있다(Grisham MB, The Lancet 1994;344;859-61; Pravda J, World J Gastroenterol 2005;11;2371-84).
NF-κB는 전사인자로서 염증반응 및 세포사멸에 중요한 역할을 수행한다. 휴지기의 NF-κB는 억제단백질인 IκB에 의해 불활성 형태로 세포질 안에 구류된 상태로 존재한다. 세포사멸을 유도하는 과산화수소나 염증반응을 유도하는 TNF-α와 같은 자극 하에서 IκB 키나아제 (kinase)에 의해 IκB는 인산화되고 인산화된 IκB는 유비퀴티네이션 (unibiquitination)을 거쳐 프로테아좀 (proteasomes)에 의해 분해된다. 이 과정에서 NF-κB는 억제 단백질인 IκB로부터 해방되어 세포질에서 핵 내로 이동하여 활성을 띄게 된다. 활성화된 NF-κB는 전사인자로서의 역할을 수행하는데 다양한 전염증성 조절자들 및 pro-apoptotic 인자들의 발현을 촉진시킨다. 조절되는 전염증성 조절자들 중 TNF-α, IL-8등이 있다. 이러한 NF-κB의 기능은 궤양성 대장염환자와 자극을 받은 장 상피세포에서도 보고가 되었다. 따라서, 궤양성 대장염을 치료하기 위한 치료제로써 NF-κB를 억제하는 물질이 개발되었다(Rogler G, et al., Gastroenterology 1998;115;357-69; Majumdar S, et al., J Immunol 2001;167;2911-20; Weber CK, et al., Gastroenterology 2000;119;1209-18; Shindo K, et al., J Gastroenterol 2006;41;450-61).
현재 치료제로서 사용되는 설파살라진(sulfasalazine), 메토트렉세이트(methotrexate), corcosteroids등이 NF-κB의 활성을 억제함으로써 항 염증반응의 효과제로서 사용되고 있다. 하지만 이런 화합물은 대장염의 진행속도를 늦추지만 지속적인 투약 시 그 효과가 미약한 것으로 알려져 있다. 이에 따라 치료 효과가 높고 부작용이 적은 치료제를 천연물에서 찾고자 하는 시도가 많이 있으며, 현재 활발한 연구가 진행되고 있다.
오미자는 오미자나무과에 속하는 낙엽성 목본인 덩굴식물이며 붉은 색의 과실을 생약재 및 식품원료로 이용하는 주요 약용식물이다. 오미자 과실에 함유된 성분은 주로 리그난 화합물이며, 기름, 정유, 색소 등 다양한 성분이 함유되어 있는 것으로 보고되어 있다. 현재까지 오미자의 약리기능으로 중추억제 작용, 혈압강하 작용 및 알콜 해독 작용, 호흡곤란, 설사, 식은땀에 효과가 있는 것으로 알려져 있어 생약제 및 식품원료로 이용되고 있다. 실제 DSS (dextransulfate sodium)로 유도된 마우스 궤양성 대장염 모델에서 오미자의 투여가 효과가 있는 것이 확인되었다. 그러나 오미자의 어떤 성분에 의한 것인지는 정확히 밝혀지지 않았다. 오미자에서 분리한 리그난 유도체는 시잔드린(Schisandrin), 디옥시시잔드린 (Deoxyschisandrin), 시잔드린 B(Schisandrin B), 시잔드린 C(Schisandrin C), 고미신 A(Gomicin A), 고미신 N(Gomicin N)으로 구성되어 있다. 그 중 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)은 간 보호, 신경 보호에 효과가 있다고 보고되었다. 그 밖에, 시잔드린 및 시잔드린 B가 대식세포에서 항 염증반응에 관여하는 것으로 알려져 있다(Fu M, et al., Acta Pharmacol 2008;29;891-98;Guo LY, et al., Arch Pharm Res 2009;32;399-405; Oh SY, et al., Biosci Biotechnol Biochem 2010;74;285-91)
현재까지 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)이 NF-κB의 전사인자로서의 활성을 조절하여 항 염증반응 및 세포사멸을 억제한다는 것에 대해서 보고된 바가 없다. 특히 본 연구에서 사용된 장 상피세포를 이용한 연구방법을 이용하여 오미자의 리그난 성분 효과를 확인한 것은 본 연구가 처음이다.
이에 본 발명자들은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)에 의한 대장염 질환의 예방 및 치료 효과에 대해 지속적으로 연구한 결과, 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)이 대장염의 발병원인으로 알려진 과도한 면역반응을 유도하는 산화스트레스 및 TNF-α의 자극하에서 NF-κB의 활성을 억제하고 케모카인인 IL-8의 발현을 억제함을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
상기 목적을 수행하기 위하여, 본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 약학조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 대장염 질환은 활성산소종 및 염증성 사이토카인에 의한 장 상피세포 손상을 동반하는 대장염 질환임을 특징으로 한다.
본원에서 정의되는 오미자 추출물로부터 분리된 화합물은 하기 구조식을 갖는 디옥시시잔드린(Deoxysghisandrin)임을 특징으로 한다.
Figure pat00001
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 약학적으로 허용 가능한 염 및 용매화물로 제조될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염으로는 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동일한 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이 때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산 (propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르빈산, 카본산, 바닐릭산 및 히드로 아이오딕산 등을 사용할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비 용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성기의 염을 포함한다. 예를 들면, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염이 포함되며, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 하이드로브로마이드, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포 네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염이 있으며, 당업계에서 알려진 염의 제조 방법이나 제조과정을 통하여 제조될 수 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명의 화합물은 시중 구입 가능 하거나 하기와 같은 제조방법으로 수득될 수 있다.
예를 들어, 먼저 본 발명의 오미자 추출물을 수득하는 방법을 설명하면, 구입한 오미자를 세척하고 음건 및 세절한 후, 오미자 총 중량의 1 내지 10배(w/w)의 물, C1 내지 C4의 저급알콜 또는 이들의 혼합용매, 바람직하게는 물, 메탄올 또는 이들의 혼합용매, 더욱 바람직하게는 80% 내지 100% 메탄올로 20 내지 30℃에서 3 내지 15시간, 바람직하게는 10시간 동안 열수추출, 냉침추출, 환류냉각추출 또는 초음파추출 등의 추출방법, 바람직하게는 초음파추출방법을 사용하여 3회 반복 추출한 후 원심분리하여 상층액만 분리 후, 감압 농축 및 동결 건조하는 공정을 통하여 본 발명의 오미자 추출물을 수득할 수 있다.
상기에서 수득한 오미자 추출물을 추출용매에 용해시킨 후, CHISEIDO C18 column으로 정제한 후, Agilent 1200LC/6430 QQQ 시스템을 사용하여 HPLC-MS/MS분석, fraction collector등을 이용하여 본 발명의 화합물들을 수득할 수 있다.
본 발명은 상기의 제조방법으로 얻어진 오미자 추출물로부터 분리된 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 오미자는 오랫동안 식용되거나 생약으로 사용되어 오던 약재로서 본 발명의 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 역시 독성 및 부작용 등의 문제가 없다.
본원에서 정의되는 상기 대장염 질환은 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 크론병, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염, 궤양성 대장염 등이며, 바람직하게는 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스 또는 궤양성 대장염이며, 더욱 바람직하게는 궤양성 대장염을 포함한다.
본 발명의 대장염 질환의 예방 및 치료용 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 상기 화합물을 0.1 내지 50 중량%로 포함한다.
그러나 상기와 같은 조성은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고, 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 투여 형태는 이들의 약학적 허용 가능한 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
상세하게는, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제 및 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose), 락토오스 (lactose) 및 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트 및 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 및 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물 및 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 및 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리 에틸렌 글리콜 및 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용 될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지 및 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물은 0.0001 ~ 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 ~ 100 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다. 조성물에서 본 발명의 화합물은 전체 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 50 중량%의 함량으로 배합될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 및 뇌혈관내 (intracere broventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 오미자 추출물로부터 분리된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대장염 질환의 예방 및 치료를 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 및 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제 및 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 독성 및 부작용은 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있는 약제이다.
본 발명의 상기 화합물은 대장염 질환의 예방 및 치료를 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 화합물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 30 g, 바람직하게는 0.3 내지 10 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 것 외에 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리 사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 자일리톨, 소르비톨 및 에리트리톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량 부 당 0 내지 약 20 중량 부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명은 오미자의 단일성분 중 하나인 디옥시시잔드린 (Deoxyschisandrin)이 대장염에 미치는 효과에 관한 것이다. 본 발명에 따른 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)은 대장염의 발병원인으로 알려진 과도한 면역반응을 유도하는 산화스트레스 및 TNF-α의 자극하에서 NF-κB의 활성을 억제하고 케모카인인 IL-8의 발현을 억제한다는 사실을 확인함으로써 대장염 질환의 예방 및 치료용 약학조성물 또는 건강기능식품에 이용될 수 있다.
도 1은 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin)의 구조를 나타낸 도이고,
도 2는 리그난 성분의 세포독성을 나타낸 도이고,
도 3은 리그난 성분이 과산화수소에 유도된 세포사멸에 미치는 효과를 나타낸 도이며,
도 4는 pro-caspase-3의 발현을 나타낸 도이고,
도 5는 과산화수소 자극에 의한 NF-κB의 분포위치 분석을 나타낸 도이고,
도 6은 IL-8 발현분석을 나타낸 도이며,
도 7은 TNF-α 자극에 의한 NF-κB 분포위치를 분석한 도이다.
이하, 본 발명을 참고예, 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 참고예, 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 참고예, 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 리그난 성분 준비
본 연구에서 사용한 오미자의 주요 리그난 성분은 Chromadex (USA)에서 구입하여 사용하였다.
실시예 2. 오미자 추출물의 제조
진안군에서 구입한 오미자를 물로 세척하고 음건 및 세절한 후, 오미자 100g당 1L의 100% MeOH을 가하고 초음파추출을 하였다. 감압 농축기(SENCO)로 감압 농축 및 건조하여 오미자 추출물 22.42g (수율:22.42%)을 수득하여 하기 실험예의 시료로 사용하였다(이하, “SC-OM”이라 함).
실시예 3. 오미자 추출물로부터 화합물 분리( Deoxycshisandrin )
상기 실시예 1에서 수득한 추출물(SC-OM) 0.1g을 MeOH 1L에 용해시킨 후, CHISEIDO C18 column (2.0mm*15cm, 5μm particle size)로 정제한 후, Agilent 1200LC/6430 QQQ 시스템을 사용하여 HPLC-MS/MS분석을 하였다. 각 성분의 함량을 알아보기 위해 각 성분에 대한 기준물질은 Chromadex (USA)에서 구입하여 사용하였다. 각 성분에 대한 retention time을 기준으로 추출물로부터 각 성분을 fraction collector를 이용하여 분리하여 Deoxyschisandrin (이하, “DSC”이라 함)을 수득하여 하기 실험예의 시료로 사용하였다(표 1 ; 도 1 ; 도 2 참조).
Figure pat00002
각 성분의 추출물 함량
참고예 1. 실험재료의 준비
세포 증식 키트는 Dojindo Molecular Technologies사에서 구입하였고, Annexin V, FACSCalibur, ELISA kit는 BD bioscience, PI(Propidium iodide)는 Sigma Aldrich사에서 구입하여 본 실험에 사용하였다.
실험예 1. 세포의 생존력 분석
상기 실시예에서 수득한 화합물의 세포의 생존력 분석을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다(Yoshimura K, et al., J Soc Gynecol Investig 2002;1;22).
CCK-8 세포 증식 키트 (Dojindo Molecular Technologies)를 사용하여, CCK-8이 포르마잔 (formazan)으로 환원되는 것을 결정함으로써 세포의 생존력을 결정하였다. 세포를 96 well plate에 준비하고, 12시간 후에 각 성분들을 농도별로 48시간 동안 처리하였다. 그 후, CCK-8을 10㎕ 씩 넣고 450nm 흡광도에서 측정하였다.
상기 실험 결과, 디옥시시잔드린은 고농도 (5㎍/ml)까지 세포의 생존에 영향을 거의 주지 않고 오히려 저농도에서 세포의 증식을 촉진하는 것을 확인할 수 있었다. 이런 결과는 시잔드린 B도 유사하였지만 디옥시시잔드린에 비해 고농도에서 세포생존을 억제하는 것을 볼 수 있다. 반면 다른 리그난 성분들은 1㎍/ml의 저농도부터 세포의 생존력을 억제함을 확인하였다(도 3 참조). 이런 결과는 디옥시시잔드린이 기존에 대식세포에서 항염증반응에 효과가 있다고 보고된 시잔드린과 시잔드린 B에 비해 치료제로서 보다 효과적임을 보여주었다.
실험예 2. 유세포분석기를 이용한 세포사멸 분석
상기 실시예에서 수득한 화합물의 세포사멸 분석을 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다(Lee S, et al., Food Chem Toxicol 2008;46;2865-70).
2-1. 유세포분석기를 이용한 세포사멸 분석
FITC로 표지된 Annexin V (BD bioscience)와 PI (propidium iodide) (Sigma Aldrich)를 이용하여 사멸과정을 겪는 세포를 염색하였다. 세포를 plate에 준비하고 24시간 후에 각 리그난 성분을 농도별로 1시간씩 처리한 다음 400μM의 과산화수소를 4시간 동안 처리하였다. 24시간 후에 세포를 모아 0.1% sodium azide를 포함한 세척액에 세척을 한 후, 암 상태를 유지하며 15분 동안 Annexin V로 염색하였다. 한번 더 세척을 한 다음 PI를 넣어준 후 FACSCalibur (BD bioscience)를 이용하여 분석하였다.
상기 실험 결과, 디옥시시잔드린과 시잔드린 B가 전처리 된 세포는 사멸되는 세포의 수가 감소하였다. 특히, 디옥시시잔드린이 처리된 세포는 감소되는 정도가 과산화수소를 처리하지 않은 결과와 비슷하였다. 반면, 시잔드린, 시잔드린 C, 고미신 A는 과산화수소에 의해 유도된 세포사멸에 어떤 영향도 미치지 않았다(도 4 참조). 결과적으로, 다른 리그난 성분과 달리 디옥시시잔드린이 과산화수소로 유도된 장 상피세포의 세포사멸과정을 억제하는데 효과적임을 확인하였다.
2-2. 분자적 수준에서의 세포사멸 억제효과 확인
디옥시시잔드린의 세포사멸 억제 효과를 분자적인 수준에서 확인하기 위해 산화스트레스에 의해 유도된 세포사멸에서 중요한 역할을 하는 caspase-3의 발현 정도를 확인하였다. Caspase-3의 활성은 procaspase-3의 절단을 통해 이루어지므로 과산화수소로 세포를 자극한 후 procaspase-3의 발현 정도를 단백질전기영동을 통해 확인하였다. 유세포분석에서와 마찬가지로 과산화수소는 세포사멸을 유도하므로 procaspase-3의 발현이 대조군에 비해 크게 감소하였지만, 디옥시시잔드린이 전처리 된 세포는 procaspase-3의 발현이 대조군과 비슷함을 확인하였다(도 5 참조). 이는 디옥시시잔드린이 과산화수소에 의해 유도된 산화스트레스에 의한 세포사멸로부터 장 상피세포를 보호함을 보여주었다.
실험예 3. 디옥시시잔드린의 효과 확인
상기 실시예에서 수득한 화합물의 염증반응으로부터의 디옥시시잔드린의 효과를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다(Kim JA, et al., Clinica Chimica Acta 2004;342;193-202).
3-1. TNF -α를 이용한 장상피세포 염증반응 유도
10ng/ml의 TNF-α는 15분 동안 세포에 처리하였다. 디옥시시잔드린 1㎍/ml 전처리 과정은 과산화수소 처리시와 동일하게 진행하였다.
3-2. 디옥시시잔드린의 IL -8 분비 억제에 대한 효과
HCT116 세포를 배양 후 배양액에 분비된 IL-8을 정량하기 위해 ELISA kit (BD bioscience)를 이용하였다. 세포의 배양액을 수확하고 수확한 배양액과 standard를 항체가 코팅되어 있는 well에 100㎕ 씩 첨가한 후 실온에서 2시간 동안 배양한다. 3번에 걸쳐 세척한 후에 working detector를 100㎕ 첨가하여 다시 1시간 동안 실온에서 배양한다. 그 후 3 차례 더 세척한 후 100㎕의 substrate solution을 첨가하여 암 상태의 실온에서 30분간 반응시킨다. 반응이 끝난 stop solution을 넣어 반응을 종결시킨 후 ELISA 분석을 570nm 흡광도를 이용하여 수행하였다.
상기 실험 결과, TNF-α는 염증반응을 유도하는 전염증성 사이토카인이다. 대식세포 및 장 상피세포에서 분비되는 TNF-α는 염증반응의 개시에 의해 활성화된 대식세포에서 과분비가 이루어지고 분비된 TNF-α는 장 상피세포를 자극하여 염증반응에 매체가 되는 IL-8과 같은 케모카인 및 사이토카인의 분비를 촉진시켜 궤양성 대장염의 한 원인인 과도한 면역반응을 유도한다. 따라서, 디옥시시잔드린이 궤양성 대장염을 치료하는데 효과가 있는지 알아보기 위해 HCT116 장 상피세포를 TNF-α로 자극을 주어 IL-8의 분비를 확인해보았다. TNF-α는 IL-8의 분비를 촉진시키는 반면, 디옥시시잔드린으로 자극을 준 후 TNF-α로 자극을 주었을 때 IL-8의 분비가 대조군과 비슷한 정도로 분비됨을 확인하였다 (도 6 ; 도 7 참조).
실험예 4. NF -κB의 분포위치 분석
상기 실시예에서 수득한 화합물의 NF-κB의 분포위치를 확인하기 위하여 문헌에 기재된 방법을 응용하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다(Kim JA, et al., Clinica Chimica Acta 2004;342;193-202).
과산화수소와 TNF-α의 자극 후, 세포 내 NF-κB의 위치를 확인하기 위해 광초점 레이져 주사 현미경을 이용하였다. 자극을 준 세포는 세포 내 반응을 종결시키기 위해 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)를 15분간 처리한 후, 항체에 대한 세포의 투과도를 높이기 위해 0.2% Triton X-100을 15분간 처리한다. 세포는 1% BSA로 실온에서 3시간 동안 보관 및 세척 후, NF-κB 항체를 포함한 1% BSA로 12시간 동안 냉장 보관된다. 12시간 후, 다시 한 번 세척한 후 20분간 이차 항체와 반응시킨다. 핵의 위치를 확인하기 위해 DAPI 염색약으로 염색한 후 형광분석을 실시하였다.
상기 실험 결과, 과산화수소는 NF-κB가 세포질에서 핵으로 이동하여 전사인자로서의 활성을 유도하는 자극제로 알려져 있다. 특히, 궤양성 대장염 환자들은 NF-κB가 활성화된다고 보고되었다. NF-κB가 전사인자로서 프로-사이토카인(pro-cytokines)의 발현을 유도하여 염증에 대한 면역반응을 유도한다. 따라서, 디옥시시잔드린이 과산화수소 자극에 의한 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있는지 세포염색을 이용하여 확인하였다. 과산화수소로 자극을 받은 HCT116 세포는 NF-κB가 핵에 위치하였다. 반면, 디옥시시잔드린이 전처리 된 세포는 과산화수소 자극이 가해져도 NF-κB가 세포질에서 불활성화된 상태로 존재함을 확인하였다 (도 8 참조).
결론적으로, 장 상피세포에 TNF-α와 과산화수소 처리함으로써 유도된 궤양성 대장염 세포모델에서 디옥시시잔드린의 세포사멸억제 및 항 염증반응 효과는 NF-κB를 활성을 억제함으로써 이루어짐을 보여주었다.
하기에 본 발명의 오미자 추출물로부터 분리된 화합물을 포함하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
DSC 20 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
DSC 10 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
DSC 10 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
DSC 10 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
DSC 20 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예 6. 건강 식품의 제조
DSC 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예 7. 건강 음료의 제조
DSC 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (5)

  1. 오미자 추출물로부터 분리된 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 활성산소종 및 염증성 사이토카인에 의한 장 상피세포 손상을 동반하는 대장염 질환의 예방 및 치료용 약학조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 대장염 질환은 급성 장염, 세균성 대장염, 세균성 이질, 콜레라, 장티푸스, 여행자 설사, 바이러스성 대장염, 위막성 대장염, 아메바성 대장염, 염증성 장질환, 크론병, 허혈성 대장염, 베체트 대장염, 약제 유발 대장염, 현미경적 대장염, 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 방사선 대장염, 궤양성 대장염인 약학조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 화합물은 약학조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 약학조성물.
  4. 오미자 추출물로부터 분리된 디옥시시잔드린(Deoxyschisandrin) 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대장염 질환의 예방 및 개선용 건강기능식품.
  5. 제 4항에 있어서, 분말, 과립, 정제 및 캡슐 또는 음료인 건강기능식품.
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