KR20110029714A - 치매 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

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KR20110029714A
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유영법
루오 유안
방옥선
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한국 한의학 연구원
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Abstract

본 발명은 계피 추출물 또는 신남알데하이드를 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 계피추출물 또는 신남알데하이드는 항산화 효과 및 베타-아밀로이드 응집 억제 효과를 가짐으로써 치매를 예방 또는 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
치매, 알쯔하이머, 베타-아밀로이드, 계피, 신남알데히드, 항산화, 스트레스 저항성

Description

치매 예방 또는 치료용 조성물{Composition for prevention and treatment of dementia}
본 발명은 치매 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
치매(dementia)는 직업, 사회생활 및 대인관계에서 정상적인 일상생활에 장애를 주는 정도로 기억장애가 있으면서 언어장애, 방향감각 상실, 계산력 저하, 성격 및 감정의 변화 등 4가지 중 1가지 이상이 나타날 때 치매로 진단된다. 치매의 원인은 치매 전체의 50%를 차지하는 알쯔하이머성 치매, 20-30%의 혈관성 치매, 파킨슨 질병 및 크로이츠펠트-야콥병으로 나눌 수 있다. 혈관성 치매는 주로 혈관 내에 형성된 혈전에 의해 뇌경색 또는 뇌졸중 등이 발생하는 경우로 발병 부위 주변의 뇌세포가 손상을 입어 기억력 상실 등의 증상이 유발된다고 알려져 있다. 반면, 혈관성 치매보다 훨씬 더 큰 비중을 차지하고 있는 알쯔하이머성 치매는 퇴세포 파괴에 의한 퇴행성 뇌질환으로, 초기에는 기억력 감퇴, 성격의 변화 및 사고력 저하 등의 증상을 보이며 서서히 진행되지만, 대부분의 환자는 8∼10년 내에 폐렴 등으로 사망하는 것으로 알려져 있다. 알쯔하이머는 여성이 남성보다 2-3배 높은 발생 빈도를 가지며, 전 세계적으로 65세 이상의 노인 중 3.5 내지 10% 가량이 앓고 있고 미국에서만 400만 명의 환자가 있는 것으로 추정되며 이를 치료하기 위하여 미국에서만 연 1000억불이 사회적 비용으로 소요되고 있는 대표적인 노인성 질환이다. 최근의 역학 연구에 의하면 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 및 심장질환 등의 뇌혈관 질환의 위험인자들이 혈관성 치매뿐만 아니라 알쯔하이머성 치매의 발병률을 증가시킨다는 보고는 있었지만, 아직까지 정확한 병인이나 치료법은 알려지지 않은 실정이다.
알쯔하이머성 치매의 특징적인 병변으로서, 베타-아밀로이드(β-amyloid)를 포함하는 노인반(amyloid plaques), 신경섬유 다발(neurofibrillary tangles) 등이 뇌조직 중에 형성됨으로써 면역세포에 염증반응을 일으키고, Ca2 + 채널을 파괴할 뿐 아니라, 신경전달물질인 아세틸콜린(acetylcholine)의 양을 감소시켜 기억력, 인지기능의 감퇴 증상을 일으키는 것으로 보고되고 있다. 또한, 알쯔하이머의 원인 가설로서는 1) 베타-아밀로이드 응집에 의한 신경세포계 퇴화, 2) 자유라디칼 및 산화 스트레스의 축적, 3) 염증반응, 4) 비타민 및 항산화비타민의 부족, 5) 과다한 콜레스테롤 축적에 의한 복부비만 위험 및 6) 폐경기의 여성에서의 에스트로겐의 부족 등이 있다.
이에, 상기 병변 및 원인에 따른 작용기작별 치매치료제로는 아세틸콜린 에스터레이즈 저해제, 항산화제, 소염제, 호르몬제제, 콜레스테롤 저하제 및 베타-아 밀로이드 생성 차단제 등이 있다. 상기 아세틸콜린 에스터레이즈는 손상되지 않고 남아있는 콜린성 신경계의 활성을 증가시킴으로써 손상된 인지기능을 부분적으로 회복시키고자 하는 것으로, 현재 미국 식품의약국(FDA)으로부터 알쯔하이머성 치매의 치료제로 공인 받은 4가지의 약물, 즉 타크린(Tacrine), 리바스티그민(Livastigmin), 도네페질(Donepezil), 갈란타민(Galanthamine) 모두 아세틸콜린분해효소의 활성을 저해함으로써 인지기능을 항진시키는 기능을 한다. 또한, 항산화제는 비타민 E(α-토코페롤)를 포함하며, 이는 베타-아밀로이드의 독성으로부터 보호하는 역할도 수행한다. 아울러, 뇌내 베타-아밀로이드 생성을 차단하거나, 생성된 불용성의 베타-아밀로이드 응집체를 제거할 수 있는 약물은 알쯔하이머성 치매의 치료제로서 유용하다. 최근 베타-아밀로이드 생성을 촉진하는 효소인 베타-시크리테이즈(β-secretase/BACE1) 또는 감마-시크리테이즈(γ-secretase) 억제제를 알쯔하이머 치료제로 개발하려는 시도가 급증하고 있으며, 이에 따른 치료제가 성공적으로 개발될 것으로 기대되고 있다.
2002년에 치매 치료제의 국내시장은 약 130억원으로 점차 증가하는 추세이며, 한국에자이에서는 전체 시장의 87% 차지하는 아리셉트(Aricept; 성분명 도네피질), 동아제약에서는 엑셀론(Exelon: 성분명 리바스티그민)을 판매하고 있고, 환인제약-싸이제닉에서는 베타-아밀로이드 억제, 항산화 및 신경보호 효과를 갖는 천연물인 당귀 추출물을 치매 치료제로 이용하기 위한 신약개발을 진행 중이다.
이에, 본 발명자들은 계피 추출물과 이의 주성분인 신남알데히드가 항산화 효과 및 베타-아밀로이드 응집 억제 효과를 가짐으로서 치매 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 확임함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이용한 치매 예방 또는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 치매 예방 또는 치료방법을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출 물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 계피 추출물 및 신남알데히드는 항산화 작용 및 베타-아밀로이드 응집 억제 효과가 뛰어나므로, 치매 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명에서 사용한 용어를 설명한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 치매를 억제하거나 진행을 지연하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료" 및 "개선"은 본 발명의 조성물의 투여로 치매가 호전 또는 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 본 발명의 조성물을 투여하여 암이 호전될 수 있는 질환을 가진 인간, 원숭이, 개, 염소, 돼지 또는 쥐 등 모든 동물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜 또는 위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 이는 개체의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
상기 계피는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한 없이 사용할 수 있으며, 계피나무의 수피, 줄기, 엽병, 뿌리 및 잎으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 추출물은 계피를 물, 알코올 또는 이들의 혼합용매를 사용하여 추출한 것이다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4 저급 알코올을 이용하는 것이 바람직하며, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 이용하는 것이 바람직하다. 추출시 용매는 계피 분량의 2 내지 3배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 20배 첨가하여 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출방법은 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 방법을 사용하며, 바람직하게는 열수 추출하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 추출시 용매의 온도는 20 ~ 100℃인 것이 바람직하며, 50℃인 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 또한, 추출시간은 2 시간 내지 30일이 바람직하며, 14일이 더욱 바람직하나 이에 한정되지 않는다. 아울러, 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하며, 3회 반복 추출하는 것이 더욱 바람직하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 방법에 의하여 계피를 추출, 여과한 뒤 여과액을 농축 및 동결건조하여 추출물을 수득하였다. 본 발명의 바람직한 실시예에서는 계피의 물, 에탄올 및 메탄올을 용매로 사용하여 열수 추출한 후 동결 건조해 추출물을 제조하였다.
상기 신남알데히드는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 사용될 수 있으며, 통상의 방법에 의해 제조되는 모든 염, 수화물 및 용매화물이 포함된다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 유리산(free acid)에 의해 형성된 부가염이 유용하다. 적합한 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산 및 인산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다. 나아가, 본 발명에 따른 레졸빈은 약학적으로 허용가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 조제될 수 있는 모든 염, 수화물 및 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
상기 치매는 알쯔하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있으며, 바람직하게 는 알쯔하이머성 치매인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 계피 추출물 또는 신남알데히드는 Daf-16과 Mev-1의 신호전달 경로와 관련하여 생명연장효과를 나타내었고(도 1 및 표 1 참조), 산화적 스트레스 및 온도 스트레스에 대한 저항성 증가 효과를 나타내었다(도 2, 도 3 및 표 1 참조). 또한, 베타-아밀로이드 응집에 의한 마비를 억제하는 효과를 나타내었으며(도 4 및 표 1 참조), 세포독성도 나타내지 않았다.
이에, 본 발명의 계피 추출물 또는 신남알데히드는 스트레스 및 베타-아밀로이드 응집에 의한 치매를 예방 또는 억제하는 데에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캅셀제, 환 등이 포함된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제로는 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 멸균된 수용액, 액제, 비수성용제, 현탁제, 에멀젼, 시럽, 좌제, 에어로졸 등의 외용제 및 멸균 주사제제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 바람직하게는 크림, 젤, 패취, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제의 피부 외용 약학적 조성물을 제조하여 사용할 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글 리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적으로 사용되는 담체, 부형제, 붕해제, 감미제, 활택제, 향미제 및 희석제등을 추가로 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 상기 붕해제로는 전분글리콜산나트륨, 크로스포비돈, 크로스카멜로스나트륨, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시 메틸셀룰로오스 나트륨, 키토산, 구아검, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨 등이 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼 슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨, 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용가능한 첨가제는 상기 약학적 조성물에 대해 0.1~90 중량부 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 상기 계피추출물 또는 신남알데히드를 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함한다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사 또는 흉부내 주사 주입방식을 선택하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 치매 예방 또는 치료방법을 제공한다.
상기 개체는 척추동물이고 바람직하게는 포유동물이며, 그보다 바람직하게는 쥐, 토끼, 기니아피크, 햄스터, 개, 고양이와 같은 실험동물이고, 가장 바람직하게는 침팬지, 고릴라와 같은 유인원류 동물이다. 또한, 투여방법은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 복강내주사, 직장내주사, 피하주사, 정맥주사, 근육내 주사, 자궁내 경막 주사, 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사 또는 흉부내 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합 물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 치매 예방 또는 치료를 위하여 상기 개체에 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 유효한 양은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 조성물은 1일 0.0001 내지 100 ㎎/㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 ㎎/㎏으로, 더욱 바람직하게는 0 내지 1000 ㎎/㎏으로, 가장 바람직하게는 10 내지 100 ㎎/㎏으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 1 내지 3회로 나누어 투여할 수도 있다.
아울러, 본 발명은 상기 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
본 발명의 상기 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명의 조성물이 원료에 대하여 0.2 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.24 내지 10 중량%로 첨가한다. 그러나 건강 및 위생을 목적 으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강식품은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.04 중량부, 바람직하게는 약 0.02~0.03 중량부 범위에서 선택하는 것이 바람직하다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강 식품을 모두 포함한다.
상기 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 건강식품은 천연 과일쥬스, 과일쥬 스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 건강식품 100 중량부당 0.01~0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예, 실험예 및 제조예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예, 실험예 및 제조예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 계피 물 추출물의 제조
시판되는 계피를 세척하고, 건조기를 이용해 완전히 건조시킨 후, 분말로 갈아서 사용하였다. 상기 계피 분말 100 g을 3차 증류수 2 L에 침지하여 2시간 30분 동안 열수추출하였다. 추출액을 식혀서 여과 과정을 거친 후 얻어진 동결건조기에서 12시간 동결건조하였다. 수율은 15 %(w/w)이었다. 추출물은 활성 실험시에 멸균된 증류수나 DMSO에 100 ㎍/㎖의 농도로 희석하여 사용하였다.
<실시예 2> 계피 에탄올 추출물의 제조
상기 계피 분말 100 g을 100% 에탄올 2 L에 침지하여 50℃에서 2주간 추출하였다. 추출액을 식혀서 여과 과정을 거친 후 얻어진 동결건조기에서 12시간 동결 건조하였다. 수율은 13 %(w/w)이었다. 동결건조 시, 에탄올의 최종농도가 2%를 넘지 않게 동결건조하여 활성실험의 재료로 사용하였다.
< 실시예 3> 계피 메탄올 추출물의 제조
100% 메탄올(HPLC 등급)을 이용하여 실시예 2의 방법으로 추출물을 수득하였다. 수율은 12 %(w/w)이었다.
< 실험예 1> 계피 추출물의 생명연장 효과 분석
<1-1> 초고속검색방법을 활용한 생명연장효과 검색
야생형 N2 C. elegans(Caenorhabditis Genetics Center, University of Minnesota, USA)를 활용하여 생명연장효과를 실험하였다. 동일한 연령의 개체를 확보하기 위하여 100 마리의 혼합된 단계(Mixed stage)의 벌레를 대장균 OP50(Brenner S. The genetics of Caenorhabditis elegans. Genetics 77(1):71-94, 1974)이 첨가된 아가 플레이트에 옮겼다. 이를 20℃ 인큐베이터에서 14시간 방치한 후 알을 제외한 모든 단계의 벌레와 OP50을 제거하였다. 알이 포함된 아가 플레이트는 동기화된 L1(synchronized L1)이 되도록 20℃ 인큐베이터에 보관하였다. 동기화된 L1의 100 마리 정도를 10 ㎝ 아가 플레이트에 옮겨서 65시간 동안 인큐베이터에 보관하였다. 이를 다시 표백방법을 활용하여 동기화된 알을 얻었고 24시간 동안 S-완전 배지에서 보관하여 동기화된 L1을 얻었다. 동기화된 L1은 130 ㎕ S-완전 배지(OP50 6 ㎎/㎖)에 10-15마리 정도가 되도록 하여 96웰 플레이트에 분주하 였으며, 성체 벌레가 되도록 48시간 동안 보관하였다. 그리고 불임을 유도하기 위하여 10 ㎕의 FdUdr(5-fluoro-2'deoxyuridine; Sigma, USA)를 처리하였다. 24시간 후 100 ㎍/㎖ 계피추출물 및 10 ㎍/㎖ 신남알데히드를 처리하였고 매주 월요일, 수요일, 금요일에 생존율을 계산하였다.
그 결과, 계피추출물이 우수한 생명연장효과를 나타내었다.
<1-2> 형질전환체를 이용한 생명연장효과의 활성기전 검색
야생형 N2 및 돌연변이체 Daf-16, Ser-1 및 Mev-1(Caenorhabditis Genetics Center, University of Minnesota, USA, Dr. C. Wolkow, NIH/NIA)을 대상으로 실시예 2-1의 방법으로 100 ㎍/㎖ 계피추출물 및 10 ㎍/㎖ 신남알데히드(Sigma, USA)의 생명연장효과를 측정하였다. Log Lank-test를 활용한 생명연장 분석에서 100 ㎍/㎖ 계피추출물이 유의한 생명연장 효과를 나타내었다(p=0.0017).
또한, 도 1a 및 표 1에 나타난 바와 같이 신남알데히드도(10 ㎍/㎖) 야생형 C. elegans에 대해 유의한 생명연장효과가 있는 것으로 밝혀졌다(p=0.0404).
Daf-16은 C. elegans의 생명연장의 주요기작 중의 하나인 인슐린 섭취와 IIS 신호전달경로에서 Daf-16 유전자가 제거된 돌연변이체이며, Ser-1은 세로토닌 리셉터-1(serotonin receptor-1)의 유전자가 제거된 돌연변이체이며, Mev-1은 미토콘드리아에서 산화조절기전에 중요한 작용을 하는 mev-1 유전자가 제거된 돌연변이체이다. 상기 형질전환체를 이용함으로써, 생명연장효과가 인슐린대사 관련 경로, 신경전달물질 또는 항산화 관련 경로인지 확인하였다.
또한, 도 1b-d 및 표 1에서 나타난 바와 같이 Ser-1, Daf-16 및 Mev-1 모두에서 생명연장효과를 나타내지 않았다. 이는 상기 생명연장효과가 Ser-1, Daf-16과 Mev-1 신호전달 경로와 관련이 있는 것을 지시하였다.
Assay Strain % change(-, +),
(p value))		 　
Cinnamomi cortex(100㎍/㎖) Cinnamaldehyde
(10㎍/㎖)		 통계적 분석방법
Lifespan N2 0.0017 0.0404 Log-rank test
Ser-1 0.1299 0.1365
Daf-16 0.0596 0.1859
Mev-1 0.3506 0.1891
ROS CL-2070 13.77** 11.86 * T-test
Thermotolerance CL-2070 21.5*** 11.0*** T-test
Paralysis CL-4176 p=0.0164 p=0.0018 Log-rank test
< 실험예 2> 계피 추출물의 스트레스에 대한 저항 효과 분석
노화의 주된 원인 중에 하나인 스트레스에 대한 계피 추출물 및 신남알데히드의 저항 효과를 확인하였다.
<2-1> 산화적 스트레스에 대한 저항성 시험
OP-50과 100 ㎍/㎖ 계피추출물, 10 ㎍/㎖ 비타민 C 및 10 ㎍/㎖ 신남알데히드가 각각 처리된 아가 배지에 40마리의 동기화된 L1을 48시간 동안 20℃에서 배양시킨 후, 100 ㎕ PBST(PBS containing 0.1% tween 20)를 처리하여 수확하였다. 이를 초음파 추출한 후, 100 ㎕의 형광염료인 DCF-DA(dichlorofluorescin diacetate; 100 μM/PBST)를 첨가하였다. 200 ㎕를 96 웰 플레이트에 옮긴 후 37℃에서 2.5시간동안 매 10분마다 형광 마이크로플레이트 리더기를 활용하여 ROS(Reactive oxygen species) 량을 측정하였다 (485 ㎚ 여기 및 528 ㎚ 방출).
그 결과, 계피추출물 100 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖ 신남알데히드 투여군에서 약물을 투여하지 않은 군에 비하여 유의적으로 ROS 량이 감소하였다. 또한, 도 2 및 표 1에서 나타난 바와 같이 신남알데히드에서도 비타민과 유사한 수준으로 ROS량이 감소하였다.
<2-2> 온도 스트레스에 대한 저항성 시험
HSP-16-2 유전자와 GFP가 도입되어 있는 CL-2070 형질전환 돌연변이체 꼬마선충(Caenorhabditis Genetics Center, University of Minnesota, USA)를 사용하였다. 성체 벌레 30 마리를 OP50과 계피추출물 100 ㎍/㎖ 및 10 ㎍/㎖ 신남알데히드가 첨가된 아가 플레이트에 놓고 2시간 정도 알을 낳게 하였다. 부화 후 48시간 동안 20℃에서 배양한 후 35℃ 2시간 동안 열 충격을 가하였다. 이후 20℃에서 4시간의 회복시간을 가진 후 형광현미경을 활용하여 HSP-16-2의 발현 정도를 확인하였다.
그 결과, 도 3 및 표 1에 나타난 바와 같이 계피 추출물 및 신남알데히드는 HSP-16-2의 발현을 증가시켰다.
< 실험예 3> 마비 검사( Paralysis assay )
노화에 따른 펩타이드 응집(peptide aggregation)에 대한 억제효과를 확인하기 위하여 CL-4176 돌연변이체 꼬마선충을 활용하였다. CL-4176은 Dr. Link( University of Colorado, USA)로부터 공급받아 실험에 사용하였다(Link CD et al., Neurobiol Aging 24(3):397-413, 2003). CL-4176 돌연변이체는 23℃에서 36시간 동안 배양하면, 근육에서 베타-아밀로이드가 분비되면서 마비가 일어난다. 23℃에서 23시간 동안 보관된 상기 돌연변이체에 계피추출물(100 ㎍/㎖) 또는 신남알데히드(10 ㎍/㎖)를 처리한 후, 38시간까지 관찰하였다.
그 결과, 계피추출물 처리군은 CL-4176의 마비를 유의하게 억제하는 것으로 확인되었다. 또한, 도 4 및 표 1에 나타난 바와 같이 신남알데히드는 마비를 억제하였다.
< 실험예 4> 계피 추출물의 급성독성 실험
본 발명의 계피 추출물 또는 신남알데히드를 직접 투여하였을 때 독성을 나타내는지 확인하기 위해 마우스와 랫트를 이용한 급성독성시험을 수행하였다. ICR계 마우스(28 ± 6 g)와 스프라그 도우리계 랫트(250 ± 12 g)를 사용하였으며, 각각 15마리씩 5군으로 나누었다. 본 발명의 계피 추출물 또는 신남알데히드를 각각 5, 20, 100 및 500 ㎎/㎏의 용량으로 마우스 및 랫트에 경구투여한 후 2주간 독성여부를 관찰하였다. 대조군으로는 물을 투여하였다.
그 결과, 5군 모두에서 사망한 예가 한 마리도 없었고 외견상 대조군과 별다른 증상을 찾아볼 수 없었다. 따라서 본 발명의 계피 추출물 및 신남알데히드는 경구 투여 시 급성독성이 거의 없음이 확인되었다.
< 제조예 1> 약학적 제제의 제조
1. 산제의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
2. 정제의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
3. 캡슐제의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
4. 환의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1 g
유당 1.5 g
글리세린 1 g
자일리톨 0.5 g
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 방법에 따라 1 환 당 4 g이 되도록 제조하였다.
5. 과립의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 150 ㎎
대두 추출물 50 ㎎
포도당 200 ㎎
전분 600 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 30% 에탄올 100 ㎎을 첨가하여 60℃에서 건조하여 과립을 형성한 후 포에 충진하였다.
<제조예 2> 식품의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
1. 조리용 양념의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 20~95 중량부로 건강 증진용 조리용 양념을 제조하였다.
2. 밀가루 식품의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 0.5~5.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
3. 유제품(dairy products)의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 5~10 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
4. 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조한 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(3 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
< 제조예 3> 음료의 제조
1. 건강음료의 제조
본 발명의 계피 추출물, 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 1000 ㎎
구연산 1000 ㎎
올리고당 100 g
매실농축액 2 g
타우린 1 g
정제수를 가하여 전체 900 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
도 1은 신남알데히드의 Daf-16과 Mev-1의 신호전달 경로와 관련한 생명연장효과를 확인한 도이다:
a: 야생형 N2;
b: Daf-16;
c: mev-1; 및,
d: Ser-1.
도 2는 신남알데히드의 산화적 스트레스에 대한 저항성을 확인한 도이다.
도 3은 신남알데히드의 온도 스트레스에 대한 저항성을 확인한 도이다.
도 4는 신남알데히드의 베타-아밀로이드에 의한 마비 억제 효과를 확인한 도이다.

Claims (12)

  1. 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 알코올은 C1 내지 C4 저급 알코올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 2항에 있어서, 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 치매는 알쯔하이머성 치매인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또 는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 치매 예방 또는 치료방법.
  6. 제 5항에 있어서, 알코올은 C1 내지 C4 저급 알코올인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료방법.
  7. 제 6항에 있어서, 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료방법.
  8. 제 5항에 있어서, 상기 치매는 알쯔하이머성 치매인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 치료방법.
  9. 물, 알코올 또는 이들의 혼합물로 추출된 계피 추출물 또는 신남알데히드 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품.
  10. 제 9항에 있어서, 알코올은 C1 내지 C4 저급 알코올인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품.
  11. 제 10항에 있어서, 에탄올 또는 메탄올인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품.
  12. 제 9항에 있어서, 상기 치매는 알쯔하이머성 치매인 것을 특징으로 하는 치매 예방 또는 개선용 건강식품.
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