KR20240034174A - 석창포 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
석창포 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 석창포 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 석창포 에탄올 수용액 추출물은 세포와 동물에서 독성이 거의 없고, 테스토스테론 합성을 증가시키고 분해를 억제하는 효과를 나타내며, 뿐만 아니라 남성갱년기 동물모델에서 근육량 증가에 도움을 주고, LDL-콜레스테롤 감소, 신체적 능력 개선 및 항피로 효과를 나타내는 것을 확인하였으므로, 본 발명의 석창포 추출물은 남성갱년기 증후군의 예방, 개선용 건강기능식품의 소재 또는 치료소재로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
남성갱년기 증후군(andropause syndrome) 또는 후기발현 남성 성선기능저하증(late-onset hypogonadism, LOH)은 낮은 테스토스테론 수준을 특징으로 하며 성기능 저하, 근육량 및 골밀도 감소, 근력 및 지구력 등 신체적 능력 저하, 피로 및 우울증 등의 임상적 증상이 동반된다. 남성은 40세 이후 테스토스테론이 매년 0.4-2.6%씩 감소한다. 남성갱년기 증후군의 진단은 혈청 총 테스토스테론 수준이 약 300 ng/dL 미만을 기준으로 하고 있으며 중년 남성의 약 10%가 해당된다. 체내 테스토스테론 생산은 95%가 고환의 Leydig 세포에서 CYP17A1(17,20-desmolase), 3β-HSD(3β-hydroxysteroid dehydrogenase), 17β-HSD(17β-hydroxysteroid dehydrogenase) 등의 테스토스테론 합성 효소를 통하여 이루어진다. 이는 시상 하부의 성선자극호르몬방출호르몬(gonadotropin releasing hormone, GnRH)과 뇌하수체 전엽의 황체형성호르몬(luteinizing hormone, LH) 자극으로 활성화된다. 고환 기능은 나이가 들어감에 따라 자연적으로 감소하는데, 중년 및 노인의 Leydig 세포 보유량의 감소는 테스토스테론 농도를 유지하기 위하여 LH 농도 증가로 이어진다. 그러나 감소된 고환 기능은 결과적으로 현저하게 낮은 테스토스테론 수준으로 나타난다.
남성갱년기를 치료하기 위한 일반적인 방법은 테스토스테론 대체 요법으로 테스토스테론을 직접 주사하지만 양성 전립선 비대증 또는 전립선 암종과 같은 전립선 질환의 위험과 심혈관계 질환의 위험이 증가할 수 있어서 주기적인 모니터링이 필요하다. 이러한 이유로 중년 남성의 테스토스테론 회복과 그에 따르는 임상적 증상들을 개선하기 위한 효과적인 천연 식물 소재가 연구되고 있다.
석창포(Acorus gramineus Solander)는 한국, 중국, 일본을 포함한 동아시아에서 발견되며, 주로 뿌리줄기를 한약재로 사용하고 있고, 전통적으로 진정작용, 항경련 작용, 소화 촉진을 위하여 사용하고 있다. 석창포의 주요 활성 성분은 β-asarone, α-asarone, phenylpropenes가 알려져 있으며 생리활성 리그난에 대한 연구도 진행되고 있다. 석창포 추출물은 기억력 증진을 통한 항치매 효과, 항스트레스 효과, 항종양 및 항염 효과에 대한 연구가 보고되고 있지만 남성갱년기 및 테스토스테론과 관련된 연구는 미흡하다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없고 안전성이 높이며, 중년 남성의 테스토스테론 회복 및 이에 따른 증상 개선에 효과적인 천연 소재를 개발하기 위해 노력한 결과, 석창포 에탄올 수용액 추출물이 남성갱년기 in vitro 및 in vivo 모델에서 독성이 거의 없고, 테스토스테론 합성을 증가시키고 분해를 억제하는 효과를 나타내며, 뿐만 아니라 남성갱년기 in vivo 모델에서 근육량 증가에 도움을 주며, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, 신체적 능력을 개선하며, 항피로 효과를 나타냄을 확인하였다. 이에, 상기 석창포 추출물을 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 이용할 수 있다는 점을 밝힘으로써, 본 발명의 출원에 이르렀다.
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본 발명의 목적은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물은 세포와 동물에서 독성이 거의 없고, 테스토스테론 합성을 증가시키고 분해를 억제하는 효과를 나타내며, 뿐만 아니라 남성갱년기 동물모델에서 근육량 증가에 도움을 주고, LDL-콜레스테롤 감소, 신체적 능력 개선 및 항피로 효과를 나타냄을 확인하였다. 이에 본 발명에 따른 석창포 추출물은 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 석창포(Acorus gramineus Solander) 에탄올 수용액 추출물의 제조방법을 모식화한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 인간 융모생식샘자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG) 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 수준을 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현을 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무(Hippophae rhamnoides), 겨우살이(Viscum album) 및 잇꽃(Carthamus tinctorius) 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무, 겨우살이 및 잇꽃 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무, 겨우살이 및 잇꽃 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 8은 TM3 세포 및 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리에 의한 세포 생존율 변화를 확인한 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 석창포 열수 추출물 각각의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델의 제작 및 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 방법을 모식화한 도이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여 전 및 투여 후 혈청 내 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 정소 내 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 정소 내 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 신체적 능력 변화를 확인한 도이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 혈액 및 혈청 내 피로 관련 인자 수준 변화를 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 인간 융모생식샘자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG) 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 수준을 확인한 도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현을 확인한 도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 확인한 도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무(Hippophae rhamnoides), 겨우살이(Viscum album) 및 잇꽃(Carthamus tinctorius) 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무, 겨우살이 및 잇꽃 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 3종의 소재 추출물, 비타민 나무, 겨우살이 및 잇꽃 에탄올 추출물 각각의 처리에 의한 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 8은 TM3 세포 및 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리에 의한 세포 생존율 변화를 확인한 도이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 및 석창포 열수 추출물 각각의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vitro 모델로 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물의 농도별 처리에 의한 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델의 제작 및 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 방법을 모식화한 도이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여 전 및 투여 후 혈청 내 테스토스테론 수준 변화를 확인한 도이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 정소 내 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 정소 내 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현 변화를 확인한 도이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 신체적 능력 변화를 확인한 도이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 투여에 의한 혈액 및 혈청 내 피로 관련 인자 수준 변화를 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에서 용어 "예방" 은 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 본 명세서에서 용어 "치료"는 (ⅰ) 질환 또는 질병의 발전의 억제; (ⅱ) 질환 또는 질병의 경감; 및 (ⅲ) 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 유효성분인 석창포 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다:
1) 석창포에 추출용매를 가하여 추출하는 단계; 및
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 1)의 석창포는 재배한 것 또는 시판되는 것을 제한 없이 사용할 수 있다. 또한, 상기 석창포 추출물은 석창포의 뿌리줄기, 꽃, 잎, 열매 및/또는 종자를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 1)의 추출용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올로는 C1 내지 C4의 저급 알코올을 사용할 수 있고, 저급 알코올로는 에탄올 또는 메탄올을 사용할 수 있다. 구체적으로 추출용매는 물 및 에탄올의 혼합물, 즉 에탄올 수용액을 사용할 수 있고, 보다 구체적으로 20 내지 40% 에탄올 수용액을 사용할 수 있다. 추출방법으로는 초음파추출, 진탕추출, Soxhelt 추출 또는 환류 추출을 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 추출용매를 세척하고 잘 건조된 석창포 분량의 1 내지 15배 첨가하여 추출할 수 있고, 구체적으로 2 내지 10배 첨가하여 추출할 수 있으며, 보다 구체적으로 3 내지 6배 첨가하여 추출할 수 있다. 추출 온도는 20 내지 130℃일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 추출 시간은 10분 내지 72시간일 수 있고, 1시간 내지 48시간일 수 있으며, 12시간 내지 30시간일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 아울러 추출 횟수는 1 내지 5회일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 단계 2)를 거친 후 하기의 단계들을 추가적으로 포함할 수 있다:
3) 단계 2)의 여과물을 감압 농축하는 단계; 및
4) 단계 3)의 농축물을 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공 감압 농축기 또는 진공회전증발기를 이용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 남성갱년기 증후군은 테스토스테론 저하를 동반한 정자수 및 활동성 감소, 내장지방 증가, 근육량 감소, 근력 및 지구력 감소, 골밀도 감소, 동맥경화 증가 및 경동맥혈관 두께 증가, 인슐린 저항성 증가, 지적활동, 인지능력 및 공간 지남력의 감소, 피로, 우울, 성급함을 수분하는 기분변화 또는 수면장애일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서, 상기 석창포 추출물은 하기 특성을 가지며, 하기 특성을 통해 남성갱년기 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다:
1) 테스토스테론 증가;
2) 테스토스테론 합성 관련 인자 증가;
3) 테스토스테론 분해 관련 인자 감소;
4) 근육량 증가를 도움;
5) LDL-콜레스테롤 감소; 및
6) 신체적 능력 향상 및 항피로.
구체적으로, 상기 석창포 추출물은 테스토스테론 합성을 촉진하고, 테스토스테론이 분해, 즉 DHT(Dihydrotestosterone) 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제함으로써, 테스토스테론을 증가시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 석창포 추출물은 테스토스테론 합성 관련 인자, 예컨대 StAR protein, SYP11A1, CYP17A1, 3β-HSD4 및/또는 17β-HSD1의 발현을 증가시킬 수 있다. 또한, 상기 석창포 추출물은 테스토스테론을 DHT와 에스트라디올로 전환하는 테스토스테론 분해 관련 인자, 예컨대 5알파-환원효소2(5α-reductase2) 및/또는 방향화효소(aromatase)의 발현을 감소시킬 수 있다. 이를 통해 남성갱년기 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 상기 석창포 추출물은 근육량 증가를 도움으로써, 근육량 감소 등의 남성갱년기 증후군을 예방 또는 치료에 도움을 줄 수 있다.
또한, 상기 석창포 추출물은 LDL-콜레스테롤을 감소시킴으로써, 내장지방 증가, 동맥경화증가 및 경동맥혈관 두께 증가, 인슐린 저항성 증가 등의 남성갱년기 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 상기 석창포 추출물은 신체적 능력 향상 및 항피로 효과를 통해 근력 및 지구력 등의 신체적 능력 감소, 피로 및 이와 관련된 증상 등의 남성갱년기 증후군을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 석창포(Acorus gramineus Solander) 에탄올 수용액 추출물을 제조하였고, 이를 남성갱년기 in vitro 모델에 처리한 결과, 테스토스테론 증가, 테스토스테론 합성 관련 인자 증가 및 테스토스테론 분해 관련 인자 감소 효과가 나타남을 확인하였다.
또한, 본 발명자들은 상기 추출물을 남성갱년기 in vivo 모델에 투여한 결과, 테스토스테론 증가, 테스토스테론 합성 관련 인자 증가 및 테스토스테론 분해 관련 인자 감소 효과와 함께 LDL-콜레스테롤 감소, 신체적 능력 향상 및 항피로 효과가 나타나고, 근육량 증가에 도움을 줄 수 있음을 확인하였다.
아울러, 본 발명자들은 상기 추출물이 남성갱년기 in vitro 모델 및 남성갱년기 in vivo 모델에서 독성을 나타내지 않음을 확인하였다.
따라서, 본 발명자들은 본 발명에 따른 석창포 추출물이 세포와 동물에서 독성이 거의 없고, 테스토스테론 합성을 증가시키고 분해를 억제하는 효과를 나타내며, 뿐만 아니라 남성갱년기 동물모델에서 근육량 증가에 도움을 주고, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, 신체적 능력을 개선하며, 항피로 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 본 발명에 따른 석창포 추출물은 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 그 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약학적 투여 형태는 단독으로 또는 타 약학적 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제제, 외용제, 좌제 및 주사제의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 추출물을 포함하는 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함한 다양한 화합물 혹은 혼합물을 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구 투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 상기 혼합 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로오스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이 외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러나 바람직한 효과를 위해서, 경구 투여제의 경우 일반적으로 성인에게 1일에 체중 1 kg당 본 발명의 조성물을 1일 0.0001 내지 1,000 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 500 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서, 상기 석창포 추출물의 추출방법 및 추출대상, 특성 및 질환에 대한 내용은 석창포 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 기재된 내용과 동일하므로, 구체적인 설명은 상기 내용을 원용하고, 이하에서는 건강기능식품 조성물의 특유한 구성에 대해서만 설명하도록 한다.
한편, 본 발명자들은 본 발명에 따른 석창포 추출물이 세포와 동물에서 독성이 거의 없고, 테스토스테론 합성을 증가시키고 분해를 억제하는 효과를 나타내며, 뿐만 아니라 남성갱년기 동물모델에서 근육량 증가에 도움을 주고, LDL-콜레스테롤을 감소시키고, 신체적 능력을 개선하며, 항피로 효과를 나타냄을 확인하였으므로, 본 발명에 따른 석창포 추출물은 남성갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물의 유효성분으로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 추출물은 추출처리에 의해 얻어지는 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 조정제물 또는 정제물 중에 어느 하나를 포함하는 것으로 한다.
상기 건강기능식품 조성물은 남성갱년기 증후근을 예방하거나 개선하기 위해 섭취할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 본 발명의 건강기능식품 조성물을 식품첨가물로 사용하는 경우, 상기 건강기능식품 조성물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분은 그의 사용 목적(예방 또는 개선)에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시 본 발명의 건강기능식품 조성물에 대하여 15 중량부 이하, 바람직하게는 10 중량부 이하의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로 사용될 수 있다. 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 식품, 특히 기능성 식품으로 제조될 수 있다.
본 발명의 기능성 식품은 식품 제조 시에 통상적으로 첨가되는 성분을 포함하며, 예를 들어, 단백질, 탄수화물, 지방, 영양소 및 조미제를 포함한다. 예컨대, 드링크제로 제조되는 경우에는 유효성분 이외에 천연 탄수화물 또는 향미제를 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 모노사카라이드(예컨대, 글루코오스, 프럭토오스 등), 디사카라이드(예컨대, 말토스, 수크로오스 등), 올리고당, 폴리사카라이드(예컨대, 덱스트린, 시클로덱스트린 등) 또는 당알코올(예컨대, 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨 등)인 것이 바람직하다. 상기 향미제는 천연 향미제(예컨대, 타우마틴, 스테비아 추출물 등)와 합성 향미제(예컨대, 사카린, 아스파르탐 등)를 이용할 수 있다. 상기 건강기능식품 조성물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 더 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 석창포(
Acorus gramineus
Solander) 에탄올 수용액 추출물의 제조
<1-1> 석창포(
Acorus gramineus
Solander) 에탄올 수용액 추출물의 제조
제주특별자치도에서 재배되고 퓨어마인드컴퍼니(Yeongcheon, Korea)에서 판매하는 건조 석창포(Acorus gramineus Solander)를 구매하였다. 건조 석창포는 도 1의 모식도와 같이 30% 에탄올로 추출하였다.
구체적으로, 건조 석창포 300 g에 4배 부피의 1.2 L 30% 에탄올(w/v)을 가한 후 24시간 간격으로 실온에서 총 3회 추출하였다. 각 추출물을 합하여 여과지(Whatman No.1, Whatman International Ltd., Maidstone, UK)으로 여과하고, 50℃에서 감압농축(N-1200A, EYELA, Tokyo, Japan) 후 동결건조(FD8508, ilShinBioBase, Dongducheon, Korea)를 진행하여, 석창포 에탄올 수용액 추출물을 획득하였다. 획득한 석창포 에탄올 수용액 추출물은 AGE로 명명하였고, 사용할 때까지 -70℃에서 보관하였다.
<1-2> 석창포(
Acorus gramineus
Solander) 에탄올 수용액 추출물의 제조
추출 용매로 99.9% 에탄올(w/v)를 가한 것을 제외하고 상기 실시예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 석창포 에탄올 수용액 추출물을 제조하였다.
<실험예 1> 남성갱년기
in vitro
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물의 효능 평가
<1-1> 남성갱년기
in vitro
모델 제작
남성은 노화가 진행되면서 산화적 스트레스 등 다양한 외부 자극으로 인하여 Leydig 세포가 지속적으로 손상되고 테스토스테론 합성 능력이 저하되며 테스토스테론 수준이 낮아진다. 반면에, 뇌하수체에서 테스토스테론 수준을 증가시키기 위하여 황체형성호르몬(Luteinizing hormone, LH) 자극을 증가시킨다. 인간 융모생식샘자극호르몬(human chorionic gonadotropin, hCG)은 LH와 수용체(receptor)를 공유하며 cAMP/PKA 경로를 통하여 StAR protein(Steroidogenic acute regulatory protein)과 CYP11A1(Cholesterol side-chain cleavage enzyme)을 발현시키며 순차적으로 테스토스테론 관련 합성 효소들을 발현시켜 테스토스테론을 생산한다. 이에, Leydig 세포에 hCG를 처리하여 테스토스테론을 증가시킨 후 노화 및 다양한 외부 자극으로 생성되는 활성산소종 중 하나인 H2O2 를 가하여 테스토스테론 합성이 억제된 남성갱년기 in vitro 모델을 제작하고, 테스토스테론 수준 및 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 확인하였다. 테스토스테론 수준은 ELISA를 통해 확인하였고, 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현은 real-time PCR(RT-PCR)을 통해 확인하였다.
구체적으로, 마우스 고환의 Leydig 세포주인 TM3 세포(ATCC, Manassas, VA, USA)를 10% FBS(Gibco, Grand Island, NY, USA)와 1% antibiotic antimycotic solution(Corning Cellgro, Manassas, VA, USA)이 포함된 high glucose DMEM 배지(Hyclone, Logan, UT, USA)를 사용하여 37℃, 5% CO2의 조건에서 배양하였다. 그 다음, TM3 세포를 96-웰 플레이트에 1 × 104 cells/well로 분주하고 80-90%의 밀도에 이르도록 배양한 후 배지를 제거하고 PBS(pH 7.4)로 세척하였다. 이후, 10% FBS를 추가하지 않은 무혈청 배지에 0.05 IU/mL의 hCG(Sigma-Aldrich(St. Louis, MO, USA)를 추가하여 20시간 동안 배양하였다. 20시간 후 200 μM의 H2O2(St. Louis, MO, USA)를 가하여 4시간 동안 추가 배양하였다. 테스토스테론 측정은 배양액을 수거하고 testosterone ELISA kit(ARBOR ASSAYSTM, Michigan, USA)를 사용하여 제조사의 절차에 따라 흡광도 450 nm에서 측정하였다. 측정값은 curve expert 1.3(Hyams Development, Starkville, MS, USA)을 사용하여 계산하였다(도 2).
또한, TM3 세포를 6-웰 플레이트에 0.3 × 106 cells/well로 분주하고 상기와 동일한 방법으로 hCG 및 H2O2를 가한 후 세포를 수거하고 RNAiso Plus(Takara Bio Inc, Kusatsu, Japan)를 사용하여 mRNA를 추출하였다. 그 다음, T100tmThermalCycler(BioRad, Munich, Germany)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 측정하기 위하여, SYBR Green을 이용하여 Light Cycler 96(Roche, Mannheim, Germany)으로 증폭하였다. Real-time PCR의 조건은 95℃에서 10분간 preincubation하고 95℃ 10초, 55℃ 10초, 72℃ 10초 순서로 총 40회 진행하였으며 95℃ 5초, 65℃ 60초의 melting curve analysis와 37℃ 30초의 cooling time을 가졌다. 테스토스테론 합성 관련 인자로는 StAR protein(Steroidogenic acute regulatory protein), CYP11A1(Cholesterol side-chain cleavage enzyme), CYP17A1(17,20-desmolase), 3β-HSD(3β-hydroxysteroid dehydrogenase) 및 17β-HSD(17β-hydroxysteroid dehydrogenase)을 확인하였고, 테스토스테론 분해 관련 인자로는 5알파-환원효소2(5α-reductase2) 및 방향화효소(aromatase)를 확인하였으며, 내부표준(Internal standard)으로 GAPDH를 확인하였다(도 3 및 도 4). 이들의 확인을 위한 프라이머 염기서열은 하기 [표 1]에 나타내었다.
| Primer | 서열(5'→3') | 서열번호 | |
| GAPDH | Forward | GTGTTCCTACCCCCAATGTGT | 1 |
| Reverse | AGGAGACAACCTGGTCCTCAGT | 2 | |
| StAR protein | Forward | TCTCTAGTGTCTCCCACTGCATAGC | 3 |
| Reverse | TTAGCATCCCCTGTTCGAGCT | 4 | |
| CYP11A1 | Forward | ACATGGCCAAGATGGTACAGTTG | 5 |
| Reverse | ACGAAGCACCAGGTCATTCAC | 6 | |
| CYP17A1 | Forward | ACGCTCATCTTCAAGTCAGTAAT | 7 |
| Reverse | GGTCTGTATGGTAGTCAGTATCG | 8 | |
| 3β-HSD4 | Forward | GTGATATGAAGAGGGAGAGGAC | 9 |
| Reverse | AAGACAAGTTGGACAGAGTGT | 10 | |
| 17β-HSD1 | Forward | ACAATGGGCAGTGATTAC | 11 |
| Reverse | GTGGTCCTCTCAATCTCTTC | 12 | |
| 5α-reductase2 | Forward | GCAAGCCTATTACCTGGTT | 13 |
| Reverse | AGAAGACACCGACGCTAA | 14 | |
| aromatase | Forward | ACAATAAGATGTATGGAGAGTTCA | 15 |
| Reverse | GCTTGAGGACTTGCTGATAA | 16 | |
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, hCG를 자극한 TM3 세포의 테스토스테론 수준(5.65 ± 0.90 pg/mL)은 hCG를 처리하지 않은 TM3 세포의 테스토스테론 수준(0.12 ± 0.09 pg/mL)보다 약 47배 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다. 반면, hCG를 자극한 TM3 세포에 H2O2를 가하면 테스토스테론 수준(1.12 ± 0.55 pg/mL)이 약 80% 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
또한, 도 3에 나타낸 바와 같이, 테스토스테론 합성 관련 인자의 경우 hCG를 자극한 TM3 세포에서는 3β-HSD4(도 3D)를 제외한 StAR protein, CYP11A1, CYP17A1, 17β-HSD1의 mRNA 발현이 hCG를 처리하지 않았을 때보다 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다. 반면 hCG를 자극한 TM3 세포에 H2O2를 가하면 CYP17A1과 17β-HSD1의 mRNA 발현이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. CYP11A1의 경우에도 mRNA 발현이 감소하는 경향을 확인하였다.
또한, 도 4에 나타낸 바와 같이, 테스토스테론 분해 관련 인자의 경우 hCG를 자극한 TM3 세포에는 5알파-환원효소2의 mRNA 발현이 감소하는 반면, H2O2를 가하였을 때 약 2.2배 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
상기의 결과를 통해 hCG 및 H2O2를 가한 TM3 세포는 남성갱년기 in vitro 모델로 적합함을 알 수 있다.
<1-2> 남성갱년기
in vitro
모델에서 석창포 및 다양한 소재 추출물의 효능 비교
근육량 및 근력, 지구력과 같은 신체적 능력 저하는 남성갱년기 증상 중 하나이다. 또한, 테스토스테론은 남성의 골격근 단백질 합성을 자극하고 분해를 억제하며 근육 비대와 뼈 건강에 관여한다. 이에, 실험예 <1-1>의 남성갱년기 in vitro 모델에서 실시예 <1-2>의 석창포 에탄올 수용액 추출물과 신체적 능력을 증가시키는 것으로 알려진 소재 추출물 처리에 따른 테스토스테론 수준 및 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 비교하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 TM3 세포를 배양한 후 hCG 및 H2O2를 추가하되, hCG를 추가할 때 실시예 <1-2>에서 제조한 석창포 에탄올 수용액 추출물 250 μg/mL를 함께 추가하였다. 또한, 비교군의 경우 신체적 능력을 증가시키는 것으로 알려진 소재 추출물로 비타민 나무(Hippophae rhamnoides), 겨우살이(Viscum album) 또는 잇꽃(Carthamus tinctorius) 99.9% 메탄올 수용액 추출물 250 μg/mL를 추가하였다. 비교군으로 사용한 추출물들은 한국 식물 추출물 은행(Cheongju, Korea)에서 구매하였다.
TM3 세포에 각 시료의 추가 및 배양 완료 후 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 ELISA를 수행하여 테스토스테론 수준을 확인하였고(도 5), real-time PCR을 수행하여 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현(도 6) 및 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현(도 7)을 확인하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이, 추출물을 처리하지 않았을 때 테스토스테론 수준과 비교하여 실시예 <1-2>의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리군은 약 14.8배, 비타민 나무 추출물 처리군은 약 29.1배, 겨우살이 추출물 처리군은 약 6.2배, 잇꽃 추출물 처리군은 약 23.5배 테스토스테론 수준이 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이, 실시예 <1-2>의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리군에서 테스토스테론 합성 관련 인자로 StAR protein, CYP11A1, CYP17A1, 3β-HSD4, 17β-HSD1의 mRNA 발현이 유의적으로 가장 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 7에 나타낸 바와 같이, 실시예 <1-2>의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리군에서 테스토스테론 분해 관련 인자로 방향화효소의 mRNA 발현이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
상기 테스토스테론 수준, 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현 비교 결과를 종합해볼 때, 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물이 남성갱년기 증후군 치료에 가장 적합한 소재임을 알 수 있다.
<1-3> 남성갱년기
in vitro
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 농도별 처리에 따른 세포 생존율 평가
TM3 세포 및 남성갱년기 in vitro 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 처리에 따른 세포 독성을 알아보기 위하여, TM3 세포 및 실험예 <1-1>의 남성갱년기 in vitro 모델에 실시예 <1-1>에서 제조한 AGE를 농도별로 추가한 후 MTT assay를 수행하여 세포 생존율을 확인하였다.
구체적으로, TM3 세포를 96-웰 플레이트에 1 × 104 cells/well로 분주하고 24시간 동안 배양한 후, 배지를 제거하였으며 PBS(pH 7.4)로 세척하였다. 그리고 실시예 <1-1>에서 제조한 AGE를 100, 250 및 500 μg/mL의 농도로 추가하여 다시 24시간 동안 배양하였다. 이후 각 웰에 MTT 용액(1 mg/mL)을 첨가하여 2시간 동안 추가 배양하였다. 배지를 제거한 후 DMSO 100 μL를 가하여 포마잔(formazan)을 녹였으며 흡광도 570 nm에서 측정하였다(Epoch, BioTek Instruments, Winooski, VT, USA). 세포 생존율은 다음의 식을 통하여 결정하였다(도 8A): 세포생존율(%) = [(실험군 흡광도 - Blank의 흡광도) / (Control군 흡광도 - Blank의 흡광도)]×100.
또한, 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 TM3 세포를 배양한 후 hCG 및 H2O2를 추가하되, hCG를 추가할 때 실시예 <1-1>에서 제조한 AGE를 100, 250 및 500 μg/mL의 농도로 함께 추가하였다. 배양 완료 후 상기와 동일한 방법으로 MTT assay를 수행하였다(도 8B).
그 결과, 도 8에 나타낸 바와 같이, 정상적인 TM3 세포의 경우 AGE를 추가하지 않은 Control군 및 100, 250 μg/mL 농도의 AGE 처리군에서 세포 생존율은 유사하였다(도 8A). 또한, 남성갱년기 in vitro 모델의 경우 농도별 AGE를 처리하였을 때 AGE를 처리하지 않은 남성갱년기 in vitro 모델과 비교하여 세포생존율이 감소하지 않는 것을 확인하였다(도 8B).
상기 결과를 통해 남성갱년기 in vitro 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물은 세포 독성이 거의 없는 것을 알 수 있다.
<1-4> 남성갱년기
in vitro
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 농도별 처리에 따른 효능 평가
남성갱년기 in vitro 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 농도별 처리에 따른 효능을 알아보기 위하여, 실험예 <1-1>의 남성갱년기 in vitro 모델에 실시예 <1-1>의 AGE를 농도별로 추가한 후 테스토스테론 수준 및 테스토스테론 합성 및 분해 관련 인자의 mRNA 발현을 비교하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 TM3 세포를 배양한 후 hCG 및 H2O2를 추가하되, hCG를 추가할 때 실시예 <1-1>에서 제조한 AGE를 100, 250 및 500 μg/mL의 농도로 함께 추가하였다. 배양 완료 후 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 ELISA를 수행하여 테스토스테론 수준을 확인하였고(도 9), real-time PCR을 수행하여 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현(도 10) 및 테스토스테론 분해 관련 인자의 mRNA 발현(도 11)을 확인하였다.
한편, 추출용매를 달리한 추출물과 효능을 비교하기 위하여, 비교군으로 AGE 대신 석창포 열수 추출물을 추가한 후 테스토스테론 수준을 확인하였다(도 9).
그 결과, 도 9에 나타낸 바와 같이, Control군과 비교하여 AGE 처리군에서 농도 의존적으로 테스토스테론 수준이 증가하고, 특히 AGE 250 μg/mL 처리군 및 AGE 500 μg/mL 처리군에서 테스토스테론 수준이 현저히 증가하는 것을 확인하였다. 또한, 석창포 열수 추출물 처리군과 비교하여 AGE 처리군에서 테스토스테론 수준이 현저히 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 10에 나타낸 바와 같이, 3β-HSD4를 제외하고 Control군과 비교하여 100, 250 및 500 μg/mL의 농도의 AGE 처리군에서 전반적으로 테스토스테론 합성 관련 인자의 mRNA 발현이 증가하는 것을 확인하였다. 특히, AGE 250 μg/mL 처리군에서 StAR protein 및 CYP11A1의 mRNA 발현이, AGE 500 μg/mL 처리군에서 CYP17A1, 17β-HSD1의 발현이 가장 높은 것을 확인하였다.
또한, 도 11에 나타낸 바와 같이, Control군과 비교하여 100, 250 및 500 μg/mL의 농도의 AGE 처리군에서 5알파-환원효소2의 발현이 현저히 감소하는 것을 확인하였다.
상기의 결과를 통해 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물은 테스토스테론의 합성을 촉진하고, 테스토스테론이 DHT로 전환되는 것을 억제함으로써, 테스토스테론 수준을 증가시키는 것을 알 수 있다.
<실험예 2> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물의 효능 평가
<2-1> 남성갱년기
in vivo
모델 제작 및 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여
중년 남성에서 나타나는 남성갱년기를 in vivo 연구에서 구현하기 위하여 많은 연구에서 주령이 높은 실험동물을 사용하고 있다. 이에, 주령이 높은 마우스 모델을 이용하여 남성갱년기 in vivo 모델을 제작하고 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물을 투여하였다.
구체적으로, 7주령 수컷 ICR 마우스(20-30 g)와 6주령 수컷 ICR 마우스(20-30 g)를 Samtako BIO KOREA(Osan, Korea)에서 분양받았다. 도 12의 모식도와 같이 분양받은 ICR 마우스(7주령, 수컷, 20-30 g)는 10주 동안 물과 사료를 자유로이 급여하였다. 10주 후 ICR 마우스(6주령, 수컷, 20-30 g)를 분양받았으며 1주 후 18주령 수컷 ICR 마우스와 7주령 수컷 ICR 마우스를 실험에 사용하였다. 실험동물은 22 ± 2℃, 상대습도 55 ± 5%, 12시간 명암 주기로 유지하였으며, 실험은 수원대학교 동물실험 윤리위원회의 승인(USW-IACUC-R-2020-002)을 받아 진행하였다.
상기 실험동물을 [표 2]와 같이 Control군, AGE50군, AGE200군, Normal Control군(N.C군) 총 4개의 군으로 나누었다. 각 군은 10마리로서 Control군, AGE50군, AGE200군은 18주령 수컷 ICR 마우스를 사용하였고, N.C군은 7주령 수컷 ICR 마우스를 사용하였으며, 4주 동안 주 6회 식염수 또는 실시예 <1-1>에서 제조한 AGE를 경구투여하였다.
| 그룹(n=10/group) | 시험 방법 |
| Control | 18주령으로서 식염수를 경구투여 |
| AGE50 | 18주령으로서 AGE(50 mg/kg of BW/day)를 경구투여 |
| AGE200 | 18주령으로서 AGE(200 mg/kg of BW/day)를 경구투여 |
| Normal Control(N.C) | 7주령으로서 식염수를 경구투여 |
또한, 남성갱년기 증상 중 하나인 신체적 능력 감소를 평가하기 위해 4주 동안 주 1회 강제 수영 시험(Forced swimming test, FST)을 진행하였다. 강제 수영 시험은 각 마우스 몸무게의 5%에 해당하는 무게를 가진 추를 꼬리에 매달고 32-36℃의 물로 채워진 plastic barrel에서 진행하였다. 지구력 평가를 위해 수영 유지 시간을 기록하였으며 수영 유지 시간은 실험동물이 수영하면서 물 표면을 기준으로 코가 가라앉는 시간이 총 10초일 때의 시간으로 정의하였다.
<2-2> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 후 체중 및 장기 무게 평가
남성갱년기 in vivo 모델에서 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여에 따른 독성 및 근육량에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 상기 실험예 <2-1>의 실험동물의 체중 및 다리 근육을 포함한 장기 무게를 측정하였다.
구체적으로, 실험이 시작된 시점부터 실험동물의 체중을 주 2회 측정하였다. 체중(Body weight, BW) 증가량은 마지막 체중과 처음 체중의 차이이며, FER(food efficiency ratio)은 체중 증가량(g)에서 식이 섭취량(g)을 나누어 계산하였다.
또한, 4주의 실험을 진행한 후 12시간 금식시킨 실험동물을 CO2 챔버(chamber)를 이용하여 희생시켰으며 희생된 실험동물의 혈액과 장기를 수집하였다. 혈청 분리를 위해 3,000 rpm에서 20분 동안 원심분리(MF-80, Hanil Science industrial, Incheon, Korea)하였다. 수집된 장기는 간, 근육, 부고환지방, 정소이며, 근육은 총 5 부위의 다리 근육으로서 전경골근(tibialisanterior), EDL, 비복근(gastrocnimivs), 족저근(plantaris), 비장근(soleus)에 해당한다. 각 장기는 PBS(pH 7.4)로 세척하고 물기를 제거한 후 무게를 측정하였다. 또한, 총 5 부위의 다리 근육 무게를 더하여 총 근육 무게를 측정하였다. 체중 및 장기 무게 측정 결과는 하기 [표 3] 내지 [표 7]에 나타내었다.
| 체중 증가량 및 FER (n=10/group) | ||||
| 그룹 | 처음 체중(g) | 마지막 체중(g) | 체중 증가량1) (g) | FER2) |
| Control | 48.22 ± 1.87a | 44.67 ± 1.61a | -3.55 ± 0.50b | -0.02 ± 0.00b |
| AGE50 | 47.70 ± 1.68a | 45.22 ± 1.55a | -2.48 ± 0.71b | -0.02 ± 0.00b |
| AGE200 | 45.97 ± 1.78a | 43.78 ± 1.33ab | -2.20 ± 0.56b | -0.01 ± 0.00b |
| N.C | 34.18 ± 0.26b | 39.98 ± 0.75b | 5.80 ± 0.72a | 0.04 ± 0.00a |
| 1) 체중 증가량(g) : 마지막 체중(g) - 처음 체중(g) 2) FER : 체중 증가량(g) / 식이 섭취량(g) |
||||
| 간 무게 및 비율 (n=10/group) | ||
| 그룹 | 간 무게(g) | 간 비율1)(mg/100g of BW) |
| Control | 1.54 ± 0.09 | 3.65 ± 0.18 |
| AGE50 | 1.54 ± 0.06 | 3.63 ± 0.07 |
| AGE200 | 1.58 ± 0.06 | 3.78 ± 0.05 |
| N.C | 1.46 ± 0.05 | 3.88 ± 0.11 |
| 1) 간 비율 : 간 무게(mg) / 체중 (mg) × 100 (g) | ||
| 부고환 지방 무게 및 비율 (n=10/group) | ||
| 그룹 | 부고환 지방 무게(g) | 부고환 지방 비율1)(mg/100g of BW) |
| Control | 0.93 ± 0.15 | 2.56 ± 0.24 |
| AGE50 | 1.22 ± 0.25 | 2.46 ± 0.46 |
| AGE200 | 1.19 ± 0.17 | 2.60 ± 0.29 |
| N.C | 1.00 ± 0.12 | 2.63 ± 0.27 |
| 1) 부고환 지방 비율 : 부고환 지방 무게(mg) / 체중 (mg) × 100 (g) | ||
| 다리 근육 무게 (n=10/group) | ||||||
| 그룹 | 전경골근 무게(g) |
EDL 무게(g) |
비복근 무게(g) |
족저근 무게(g) |
비장근 무게(g) |
총 근육1) 무게(g) |
| Control | 0.07 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00 | 0.16 ± 0.01 | 0.02 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00b | 0.27 ± 0.01 |
| AGE50 | 0.07 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00 | 0.17 ± 0.00 | 0.02 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00ab | 0.29 ± 0.01 |
| AGE200 | 0.07 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00 | 0.16 ± 0.01 | 0.02 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00a | 0.28 ± 0.01 |
| N.C | 0.07 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00 | 0.15 ± 0.00 | 0.02 ± 0.00 | 0.01 ± 0.00b | 0.27 ± 0.00 |
| 1) 총 근육 무게(g): 전경골근 + EDL + 비복근 + 족저근 + 비장근 무게(g) | ||||||
| 다리 근육 비율 (n=10/group) | ||||||
| 그룹 | 전경골근 비율1)(mg/100g of BW) | EDL 비율1)(mg/100g of BW) |
비복근 비율1)(mg/100g of BW) |
족저근 비율1)(mg/100g of BW) |
비장근 비율1)(mg/100g of BW) |
총 근육2) 비율1)(mg/100g of BW) |
| Control | 0.16 ± 0.01b | 0.03 ± 0.00b | 0.37 ± 0.01b | 0.05 ± 0.00b | 0.02 ± 0.00b | 0.65 ± 0.02b |
| AGE50 | 0.18 ± 0.01ab | 0,03 ± 0.00ab | 0.40 ± 0.01ab | 0.05 ± 0.00b | 0.03 ± 0.00ab | 0.69 ± 0.02ab |
| AGE200 | 0.18 ± 0.01ab | 0.03 ± 0.00ab | 0.38 ± 0.01ab | 0.06 ± 0.00b | 0.03 ± 0.00a | 0.68 ± 0.01ab |
| N.C | 0.18 ± 0.01a | 0.04 ± 0.00a | 0.41 ± 0.01a | 0.06 ± 0.00a | 0.03 ± 0.00a | 0.72 ± 0.01a |
| 1) 근육 비율: 근육 무게(g) / 체중 (mg) × 100 (g) 2) 총 근육 비율: 전경골근 + EDL + 비복근 + 족저근 + 비장근 무게(g) |
||||||
그 결과, 표 3에 나타낸 바와 같이, 희생일 기준으로 10주령인 N.C군과 21주령인 Control군, AGE50군, AGE200군의 체중 증가량과 FER에서 유의적인 차이를 보였지만 같은 주령인 Control군, AGE50군, AGE200군 내에서의 유의적인 차이는 나타나지 않음을 확인하였다.
또한, 표 4 및 표 5에 나타낸 바와 같이, 체중당 간 및 부고환 지방 비율은 각 군에서 유의적인 차이가 나타나지 않음을 확인하였다.
또한, 표 6 및 표 7에 나타나낸 바와 같이, N.C군의 체중당 5 부위의 다리 근육 및 총 근육 비율은 Control군과 비교하여 유의적으로 높게 나타남을 확인하였다. 또한, 족저근을 제외한 AGE50군과 AGE200군의 체중당 전경골근, EDL, 비복근 및 총 근육 비율은 Control군과 비교하여 유의적인 차이를 확인할 수 없었지만 N.C군과 유사한 수준으로 증가하는 경향을 보였으며 비장근의 경우 AGE200군에서 N.C군과 동일한 수준으로 증가함을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물은 독성 없이 남성갱년기 증상 중 하나인 근육량 감소를 개선하는데 도움을 준다는 점을 알 수 있다.
<2-3> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 후 간세포 손상 지수 평가
ALT(alanine aminotransferase) 및 AST(aspartate aminotransferase)는 간세포 손상의 민감한 지표이며 ALT 및 AST의 상승은 간 손상을 반영한다. 이에, 남성갱년기 in vivo 모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물이 간에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 상기 실험예 <2-1>의 실험동물의 혈청에서 간세포 손상 지수인 ALT 및 AST를 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <2-2>에서 획득한 혈청에서 생화학 분석기(FUJI DRY CHEM 500i, FUJI photo film Co., LTD, Tokyo, Japan)를 사용하여 ALT 및 AST를 분석하였다. 측정 결과는 [표 8]에 나타내었다.
| 혈청 내 ALT, AST (n=10/group) | ||
| 그룹 | ALT (U/I) | AST (U/I) |
| Control | 25.70 ± 1.91 | 60.67 ± 5.20a |
| AGE50 | 25.00 ± 1.88 | 53.40 ± 4.47ab |
| AGE200 | 23.13 ± 1.19 | 47.50 ± 2.31b |
| N.C | 25.29 ± 1.87 | 51.8 ± 3.21ab |
그 결과, 표 8에 나타낸 바와 같이, ALT는 모든 실험군에서 유의적인 차이가 없음을 확인하였다. 한편, AST는 AGE200군에서 다소 낮게 나타났으나, N.C군 및 AGE50군 간 유의적 차이가 없음을 확인하였다.
상기 결과 및 실험예 <2-2>의 체중간 간 비율 결과를 종합해볼 때, 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물이 간 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다.
<2-4> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 후 혈중지질 평가
남성갱년기와 비만, 대사증후군은 서로 밀접한 관련이 있으며 LDL-콜레스테롤 증가 및 HDL-콜레스테롤 감소는 심혈관계 질환 위험을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이에, 남성갱년기 in vivo 모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물이 혈중지질에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 상기 실험예 <2-1>의 실험동물의 혈청에서 혈중지질인 TG(triglyceride), 총-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <2-2>에서 획득한 혈청에서 생화학 분석기(FUJI DRY CHEM 500i, FUJI photo film Co., LTD, Tokyo, Japan)를 사용하여 TG, 총-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤을 분석하였다. LDL-콜레스테롤은 다음 식을 통하여 결정하였다: LDL-콜레스테롤 = 총-콜레스테롤 - HDL-콜레스테롤 - (TG / 5). 측정 결과는 [표 9]에 나타내었다.
| 혈청 내 TG, 총-콜레스테롤, HDL-콜레스테롤 및 LDL-콜레스테롤 (n=10/group) | ||||
| 그룹 | TG (mg/dL) | 총-콜레스테롤(mg/dL) | HDL-콜레스테롤(mg/dL) | LDL-콜레스테롤(mg/dL) |
| Control | 141.44 ± 19.58 | 161.00 ± 10.48 | 33.67 ± 3.61 | 103.43 ± 6.76a |
| AGE50 | 141.33 ± 13.73 | 153.00 ± 6.14 | 36.17 ± 2.93 | 94.68 ± 3.63ab |
| AGE200 | 144.89 ± 14.33 | 147.00 ± 4.95 | 34.57 ± 1.43 | 87.34 ± 4.18b |
| N.C | 151.70 ± 10.81 | 148.70 ± 4.64 | 34.00 ± 1.18 | 86.16 ± 5.44b |
그 결과, 표 9에 나타낸 바와 같이, TG, 총-콜레스테롤 및 HDL 콜레스테롤은 모든 실험군에서 유의적인 차이가 없음을 확인하였다. 한편, LDL 콜레스테롤은 AGE200군 및 N.C군에서 Control군과 비교하여 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다.
상기 결과를 통해 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물이 LDL 콜레스테롤을 감소시키는 효과가 있음을 알 수 있다.
<2-5> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 후 테스토스테론 및 테스토스테론 관련 인자 평가
남성갱년기 in vivo 모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물이 테스토스테론 및 테스토스테론 관련 인자에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 상기 실험예 <2-1>의 실험동물의 혈청에서 테스토스테론을 측정하고, 정소에서 테스토스테론 관련 인자의 mRNA 발현을 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <2-1>에 개시된 바와 같이 실험동물에 AGE 투여 전 및 실험 종료 후 혈액을 획득하고, 상기 실험예 <2-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 혈액으로부터 혈청을 분리하였다. 분리한 혈청은 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 testosteron ELISA kit를 사용하여 테스토스테론을 측정하였다(도 13).
또한, 실험 종료 후 실험동물을 희생하고 정소를 수집하였다. 수집한 정소를 균질화하였으며 RNAiso Plus를 사용하여 mRNA를 추출하고 T100tmThermalCycler를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 이후, 상기 실험예 <1-1>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 real-time PCR을 수행하여, 테스토스테론 합성 인자의 mRNA 발현(도 14) 및 테스토스테론 분해 인자의 mRNA 발현(도 15)을 측정하였다.
그 결과, 도 13에 나타낸 바와 같이, AGE이 투여 전 AGE50군 및 AGE200군의 혈청 테스토스테론 수준은 Control군과 유사한 반면, AGE 투여 4주 후 AGE50군 및 AGE200군의 혈청 테스토스테론 수준은 Control군과 비교하여 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다. 특히, AGE200군의 혈청 테스토스테론 수준은 N.C군보다 높은 것을 확인하였다.
또한, 도 14에 나타낸 바와 같이, AGE 투여 4주 후 AGE50군 및 AGE200군의 정소에서 테스토스테론 합성 인자인 StAR protein, CYP11A1, CYP17A1, 17β-HSD1의 mRNA 발현이 Control군에 비해 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 15에 나타낸 바와 같이, AGE 투여 4주 후 AGE50군 및 AGE200군의 정소에서 테스토스테론 분해 인자인 5알파-환원효소2와 방향화효소의 mRNA 발현이 Control군에 비해 감소하는 것을 확인하였다.
상기의 결과를 통해 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물은 테스토스테론의 합성을 촉진하고, 테스토스테론이 DHT 및 에스트라디올로 전환되는 것을 억제함으로써, 테스토스테론 수준을 증가시키는 것을 알 수 있다.
<2-6> 남성갱년기
in vivo
모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물 투여 후 신체적 능력 평가
남성갱년기 in vivo 모델에서 석창포 에탄올 수용액 추출물이 신체적 능력에 미치는 영향을 알아보기 위하여, 상기 실험예 <2-1>의 실험동물에 강제 수영 시험을 진행하면서 수영 유지 시간을 측정하였고, 시험 완료 후 실험동물의 혈액 및 혈청에서 피로와 관련된 인자인 젖산(lactate) 및 LDH(lactate dehydrogenase)를 측정하였다.
구체적으로, 상기 실험예 <2-1>에 개시된 바와 같이 실험동물에 4주 동안 매주 1회씩 강제 수영 시험을 진행하여 수영 유지 시간(sec)을 측정하였다(도 16).
또한, 4주차 강제 수영 시험을 마치고 30분 후 혈액을 획득하여 젖산을 분석하였고, 상기 실험예 <2-2>에 기재된 방법과 동일한 방법으로 혈액으로부터 혈청을 분리한 후 LDH를 분석하였다. 젖산 및 LDH는 생화학 분석기(FUJI DRY CHEM 500i, FUJI photo film Co., LTD, Tokyo, Japan)를 사용하여 분석하였다(도 17).
그 결과, 도 16에 나타낸 바와 같이, Control군과 비교하여 AGE50군 및 AGE200군 모두 AGE 투여 기간에 비례하여 수영 유지 시간이 증가하는 것을 확인하였다.
또한, 도 17에 나타낸 바와 같이, Control군과 비교하여 AGE50군 및 AGE200군에서 피로와 관련된 인자의 수준이 감소하는 것을 확인하였다.
상기의 결과를 통해 본 발명의 석창포 에탄올 수용액 추출물이 남성갱년기 증상으로 근력 및 지구력 등의 신체적 능력 감소를 개선하고, 항피로 효과를 나타냄을 알 수 있다.
Claims (5)
- 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
상기 석창포 추출물은 에탄올 수용액으로 추출한 것이고,
상기 남성갱년기 증후군은 내장지방 증가, 근육량 감소, 근력 및 지구력 감소 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 석창포 추출물은 20 내지 40% 에탄올 수용액으로 추출한 것을 특징으로 하는, 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 석창포 추출물은 석창포의 뿌리줄기, 꽃, 잎, 열매 및 종자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 추출물로 이루어지는 것을 특징으로 하는, 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 석창포 추출물은 하기 특성 중 하나 이상을 가지는 것을 특징으로 하는, 남성갱년기 증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
1) 근육량 증가를 도움;
2) LDL-콜레스테롤 감소; 및
3) 신체적 능력 향상 및 항피로.
- 석창포(Acorus gramineus Solander) 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 석창포 추출물은 에탄올 수용액으로 추출한 것이고,
상기 남성갱년기 증후군은 내장지방 증가, 근육량 감소, 근력 및 지구력 감소 및 피로로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
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