WO2011052968A2 - 올레아노닉산을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

올레아노닉산을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases containing eleananoic acid Composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases containing eleananoic acid
  • the present invention relates to a novel use of oleanoic acid for the prevention or treatment of neurodegenerative diseases.
  • the present invention also relates to a novel use for the prevention or treatment of dementia of baekhwasacho or matari extract containing oleanoic acid as an active ingredient.
  • Oleanoic acid can inhibit the production of beta-amyloid, which is known as a cause of dementia, particularly Alzheimer's disease, and thus can be effectively used for the prevention and / or treatment of degenerative neurological diseases such as dementia.
  • Dementia one of the representative degenerative neurological disorders, has brain function including intelligence such as memory, thinking, understanding, calculation, learning, language, and judgment that were normal due to brain cell damage caused by various causes. Refers to symptoms of deterioration.
  • Senile dementia is an age-related mental disorder that results from degenerative changes in the brain in old age. It occurs mainly from the age of 65 to 70.
  • Alzheimer's disease is one of the most important diseases among senile dementia, and it is known that the accumulation of beta-amyloid in the brain and its neurotoxicity are important causes of the development (Probst A. et. al., Brain Pathol, 1: 229-239, 1991).
  • beta-amyloid is known to cause plaque that causes proteins to accumulate in the brain and become entangled, leading to the development of Alzheimer's disease (Breimer LH, et al. Nature, 326: 749-750, 1987).
  • Alzheimer's disease When the Alzheimer's disease occurs, histopathologic features such as general atrophy of the brain, enlargement of the ventricles, neurofibrillary tangles and nerve plaques, and the like, memory, judgment, and language ability are indicated. Dysfunction and behavioral disorders, and worse, depression, Psychiatric symptoms are also accompanied. In addition, the above symptoms may be gradually progressed to death 6 to 8 years after the onset.
  • beta-amyloid amyloid precursor protein (APP) is made by the continuous action of beta-secretase (BACE1) and gamma-secretase, a membrane protein hydrolase. (Vassa and Citron, Neuron 27, 419-422, 2000).
  • BACE1 beta-secretase
  • gamma-secretase a membrane protein hydrolase.
  • a ⁇ 40 and A ⁇ 42 which consist of 40 or 42 amino acids.
  • a ⁇ 40 accounts for most of them, but relatively small A ⁇ 42 is the most important pathogen because it makes plaque easier (Selkoe, Science 298: 789-891, 2002).
  • Tacrine tacrine; Cognex, 1994
  • donepezil Aricept, 1996)
  • the mechanism of action of these drugs is to prevent dementia by increasing the concentration of acetylcholine, a neurotransmitter, by inhibiting the activity of the enzyme acetylcholinesterase (AChE), an enzyme of acetylcholine, which plays a central role in the central nervous system. It is known to cure.
  • the tacrine is expensive compared to the efficacy and has a serious problem of hepatotoxicity
  • Donepey cortex has no hepatotoxicity, but the various side effects such as vomiting, nausea, diarrhea by stimulating the parasympathetic nerve is known.
  • the drugs are not drugs for causative treatment, such as the improvement of brain lesions, but the drug is intended to alleviate the main symptoms of dementia, such as memory loss.
  • the inventors of the present invention while researching to develop a degenerative neurological disease treatment agent having excellent therapeutic effects such as neuroprotection and no side effects and capable of causative treatment, prevented degeneration of neurodegenerative disease by inhibiting the production of beta-amyloid by eleanonic acid. Or it was confirmed that it can be used as an active ingredient of the therapeutic agent, and also that the extract of P. vulgaris or Matari containing eleananoic acid inhibits the production of beta-amyloid and has the effect of preventing and / or treating neurodegenerative diseases.
  • the present invention has been completed.
  • one embodiment of the present invention comprises a composition for preventing or treating degenerative neurological disease comprising oleanonic acid of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a method for preventing or treating neurodegenerative disease comprising administering to oleanic acid of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need of preventing or treating neurodegenerative disease;
  • it provides a use for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases of the oleanonic acid of the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Another example is a matari extract, at least one selected from the group consisting of the dried product and the concentrate of the extract as an active ingredient Composition for preventing or treating degenerative neurological disease;
  • a method for preventing or treating neurodegenerative diseases comprising administering at least one selected from the group consisting of matari extract, dried products of the extract and concentrates of the extract to a patient in need of preventing or treating neurodegenerative diseases; And it provides a use for the prevention or treatment of at least one degenerative neurological disease selected from the group consisting of matari extract, dried product of the extract and concentrate of the extract.
  • composition for the prevention or treatment of degenerative neurological disease containing at least one selected from the group consisting of baekrye ssachocho extract, dried product of the extract and concentrate of the extract;
  • a method of preventing or treating degenerative neurological disease comprising administering to a patient in need of preventing or treating degenerative neurological disease, the extract of Pear vulgaris extract, dried product of the extract and concentrate of the extract. ;
  • baekhwasachocho extract, dried products of the extract and concentrates of the extract provides a use for the prevention or treatment of one or more degenerative neurological diseases.
  • the matari extract and baekhwasasulcho extract is characterized in that it comprises the oleanoic acid of the formula (1).
  • Another example is the prevention of degenerative neuropathy disease containing one or more selected from the group consisting of oleanoic acid of Formula 1, pharmaceutically acceptable salts thereof, matari extract, baekrye sacrocho extract, and dried and concentrated extracts of the extract Or it provides a food composition for improvement.
  • Another example provides a method of separating the oleanoic acid of Formula 1 from matari or baekryumsulcho.
  • a composition for preventing or treating degenerative neurological disease which comprises an oleanonic acid of Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient: ⁇
  • Another example is the administration of oleonic acid of formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a patient in need thereof for the prevention or treatment of Provide a method of prevention or treatment.
  • the method of treatment may further comprise identifying a patient in need of prevention or treatment of neurological disease prior to the administering step.
  • Another example provides a use for the prevention or treatment of degenerative planetary neuropathy or for the preparation of a composition for the prevention or treatment of degenerative planetary neuropathy of an oleanonic acid of formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Oleanoic acid is one of the main constituents of Lantana camara, native to the Americas and the African tropics, and among domestic native plants, Kwon HC et al., Arch. Pharm. Res.
  • oleanoic acid can be prepared through the oxidation reaction of oleanolic acid (Araki Y et al., JP
  • the oleanoic acid is not known to have a neuroprotective effect, brain cell production promoting effect, brain function enhancement effect, memory enhancement effect, degenerative neurological disease prevention and treatment effect including dementia.
  • the oleanoic acid has excellent beta-amyloid production inhibitory activity (see Test Example 1), and the compound could be usefully used for the prevention and / or treatment of degenerative neurological diseases including dementia. It was.
  • the oleanoic acid according to the invention can be used on its own or in the form of a salt, preferably in the form of a pharmaceutically acceptable salt.
  • a pharmaceutically acceptable free acid is preferable.
  • the free acid may be an organic acid or an inorganic acid.
  • the organic acid is not limited thereto, citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, metasulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid Glutamic acid and aspartic acid.
  • the inorganic acid includes, but is not limited to, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, and phosphate.
  • the eleanonic acid may be prepared by separation from natural products containing the compound according to extraction and separation methods known in the art or by chemical synthesis according to synthesis methods known in the art.
  • the extract may be prepared by extraction and separation from matari or chlorosis, or may be prepared through oxidation reaction of eleanoric acid.
  • composition for the prevention or treatment of degenerative neurological diseases containing at least one selected from the group consisting of matari extract, dried product of the extract and concentrate of the extract.
  • compositions for the prophylaxis or treatment of degenerative neurological diseases containing one or more species.
  • Methods of preventing or treating neurological diseases are provided.
  • the method of treatment may further comprise identifying a patient in need of prevention or treatment of neurological disease prior to the administering step.
  • Matariaceae plants ( ⁇ ⁇ ⁇ «sp.) Are perennial plants growing in sunny places in Korea, with young sprouts as herbs, and are native plants of Korea (Patrinia scabiosaefolia), dolmat ( ⁇ Patn ' m ' a rupestris), Gold mat ( ⁇ atrz '' a saniculaefolia) and pott ( ' paten '' a villosa). Matari's outposts have been used in the treatment of inflammation, fish blood or pus in folklore (Lee Chang-bok, Korea Plant Book, Hyangmunsa, 713-714, 1989).
  • the outpost of the same plant including the turkish outpost or matari, has been used for the treatment of five species, swelling, farming, postpartum abdominal pain, enteritis, or streptococcal as a medicinal herb (Kang Changmin et al. -5837, 1998).
  • the efficacy of degenerative planetary neurological diseases such as brain cell protection, brain function improvement, or dementia of the same plant dolma, gold, and turmeric including the matary of the present invention is not known at all.
  • Baekhwasasulcho of the present invention because it was first discovered under Baekunsan, was called Baekwoonpulg, and has been reported in two scientific names, Oldenlandia diffusa or Hedyotis diffusa ⁇ , and is native to the southern part of Korea.
  • the long-leaved dolomite is a variant of the dolomite grass, Dolomite (O! Det dia diffusa) ⁇
  • This concept is used to include Hecfyotw diffusa var. Longipes.
  • the herbal name has been used to treat tonsillitis, sore throat, appendicitis, dysentery, jaundice, pelvic inflammatory disease, appendicitis, hepatitis, pneumonia, swelling, carcinoma, and venomous bite wounds.
  • the herbal name has been used to treat tonsillitis, sore throat, appendicitis, dysentery, jaundice, pelvic inflammatory disease, appendicitis, hepatitis, pneumonia, swelling, carcinoma, and venomous bite wounds.
  • degenerative neurological diseases such as brain cell protection, brain function improvement or dementia of the same plant long-leaf dolomite, fishing stone and tamla grass, including the baekhwasacho (O / ifen / a // a diffusa or Hedyotis diff d) ⁇ of the present invention Efficacy is not known at all.
  • the Matari (Patn? / A saniculaefolia) extract may be prepared according to an extraction method known in the art using, but not limited to, a root or an outpost including the root.
  • the baekhwasasulcho extract may be prepared according to extraction methods known in the art using, but not limited to, outpost or ground portion. Specifically, extraction methods commonly used such as heat extraction, ultrasonic extraction, filtration, pressure extraction, reflux extraction, supercritical extraction, and electrical extraction can be used.
  • a concentration or lyophilization method known in the art may be additionally used.
  • the dried product of the extract used in the present invention or the concentrate of the extract means dried or concentrated by a known method as described above.
  • the matari or whitening saseolcho extract can be prepared by extraction using at least one kinds selected from the group consisting of lower alcohols and water, C, to C 4.
  • the lower alcohol of water or to C 4 is not limited to this, but may be preferably used in a volume of 1 to 5 times the volume of the matari or chlorosis powder, extraction time is not limited to this but preferably 1 to 12 hours And most preferably from 2 to 5 hours have.
  • the matari extract or baekryeoksaeng extract may be a fraction obtained by further fractionation with a mixed solution of water and an organic solvent selected from the group consisting of acetone, acetonitrile, and d to c 4 alcohol.
  • the alcohol of C, to C 4 may be methane.
  • the mixing ratio of the organic solvent and water is in a volume ratio of 1: 1 to 19: 1 (organic solvent volume: water volume), preferably 7: 3 to 19: 1, more preferably 7: 1 to .19: 1, more preferably 7: 1 to 11: 1.
  • a methane extract (execution See example 1).
  • the extract prepared above is alcohol of C 4 , preferably methane and water in a volume ratio of 4: 1 to 19: 1 (alcohol volume: water volume), preferably 7: 1 to 19: 1, more preferably
  • small fractions containing a large amount of oleanoic acid can be prepared by performing reverse phase column chromatography using a solvent mixed at 7: 1 to 11: 1 (see Example 2).
  • the oleanoic acid has an activity capable of effectively inhibiting the production of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42), which is known as a cause of dementia, particularly Alzheimer's disease. Can be used as an active ingredient.
  • the Matari extract or Pear iris extract also contains oleanoic acid, dementia In particular, since it has an activity capable of effectively inhibiting the production of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42), which is known as a cause of Alzheimer's disease, it can be used as an effective component of a pharmaceutical composition for preventing or treating dementia.
  • Neurodegenerative diseases of the present invention include all diseases caused by the degeneration of nerves, in particular the cranial nerves, for example dementia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease , Pick's Disease, and Parkinson's -amyotrophic lateral sclerosis (ALS) -dementia complications and the like.
  • the neurodegenerative disease may be dementia, in particular Alzheimer's disease.
  • the amount of active ingredient matari or whitening saseolcho extract as in the pharmaceutical composition according to the invention can also suitably be adjusted by such usage form, purpose, patient condition, the type of symptoms and severity, the solid matter based on the weight of 0.001 to 99.9 weight 0 / 0 , preferably 1 to 50% by weight, but is not limited thereto.
  • the 'solid weight' refers to the weight of the remaining component after removing the solvent component in the extract.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered to a mammal including a human by various routes.
  • the mode of administration can be any of the routinely used forms and can be administered, for example, by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • Pharmaceutical compositions of the present invention may be prepared in the form of powders, granules, tablets, capsules, suspensions, emulsions, syrups, aerosols, oral dosage forms, transdermals, suppositories, and sterile injectable solutions, respectively, according to conventional methods. It may be formulated and used.
  • composition of the present invention in addition to the oleanoic acid or the matari extract or baekryeoksacho extract additionally adjuvants such as pharmaceutically suitable and physiologically acceptable carriers, excipients and diluents It may contain.
  • Carriers, excipients, and diluents that may be included in the pharmaceutical compositions of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manny, xylly, erythritol, malty, starch, acacia rubber, alginate, gelatin Calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyridone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil .
  • a diluent or excipient such as a laminating agent, an extender, a binder, a wetting agent, a disintegrating agent or a surfactant, which is commonly used, may be used.
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, and the like, and the solid preparations may include at least one excipient, for example, starch, It can be prepared by mixing calcium carbonate, sucrose or sucrose, lactose, gelatin and the like.
  • lubricants such as magnesium styrate talc are also used.
  • Oral liquid preparations include suspensions, solvents, emulsions, and syrups, and may include various excipients, such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives, in addition to water and liquid paraffin, which are commonly used simple limes.
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solvents, suspensions, emulsions, lyophilized preparations, suppositories, transdermal agents and the like.
  • the non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl acrylate and the like can be used.
  • As a suppository base witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered alone to humans, but generally may be administered in combination with a pharmaceutical carrier selected in view of the mode of administration and standard phamaceutical practice.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may be in the form of tablets containing starch or lactose, or in the form of capsules containing alone or excipients, or elixirs or suspending agents containing chemicals that flavor or color.
  • oral oral or May be administered sublingually.
  • Such liquid preparations may contain suspending agents (for example, a mixture of semisynthetic glycerides such as methylcellose, witepsol or apricot kernel oil and PEG-6 esters or PEG-8 and caprylic). Glyceride mixtures such as those of capric glycerides).
  • Dosage amount of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the age, weight, sex, dosage form, health condition and degree of disease of the patient, and once or several times a day at regular intervals according to the judgment of the doctor or pharmacist. It may be administered in divided doses.
  • the daily dosage may be 0.5 to 50 rag / kg, preferably 1 to 30 rag / kg, based on the active ingredient content.
  • the above dosages are illustrative of the average case and may be high or low depending on individual differences. If the daily dose of the pharmaceutical composition of the present invention is less than the above dose, no significant effect can be obtained, and if it exceeds the above, it is uneconomical and out of the range of normal doses, which may cause undesirable side effects. Since it is possible, it is preferable to set it as said range.
  • the degenerative nerve containing one or more selected from the group consisting of oleanoic acid of Formula 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, matari extract, baekryechocho extract, and dried and concentrated extracts of the extract It provides a food composition for preventing or ameliorating a disease.
  • the food composition includes all forms such as general food, ftmctional food, nutritional supplement, health food and food additives. Food compositions of this type can be prepared in various forms according to conventional methods known in the art.
  • the health food may be prepared by drinking the oleanoic acid or the matari or the baekryoksaeng extract itself in the form of tea, juice and drink, or granulated, capsulated and powdered.
  • it may be prepared in the form of a composition by mixing with the oleanoic acid or the matari extract or the baekhwasajeol extract and known active ingredients known to improve neurodegenerative diseases.
  • food compositions include beverages (including alcoholic beverages), fruits and processed foods (e.g. canned fruit, canned foods, jams, marmalade, etc.), fish, meat and processed foods (e.g. ham, sausage cornede) Breads and noodles (e.g.
  • udon, soba noodles, ramen, spagate, macaroni, etc. fruit juices, various drinks, cookies, candy, dairy products (e.g. butter, cheese), edible vegetable oils, margarine, vegetable It may be prepared by adding the eleananoic acid or the matari extract or the chlorosis extract to proteins, retort foods, copper foods, various seasonings (eg, miso, soy sauce, sauce, etc.).
  • the oleanoic acid or the matari extract or the baekryeoksaeng in the form of a food additive, it can be prepared in powder or concentrate form.
  • the preferred content of the oleanoic acid, the matari extract, or the chlorosis extract is about 0.001-20 g per 100 g of food.
  • the food composition containing the leananoic acid or the Matari extract or the baekryoksacho extract in the present invention as an active ingredient is mixed with an active ingredient known to improve the degenerative neurological disease, especially dementia, health It may be prepared in the form of food.
  • the present invention also provides a method for producing oleanoic acid from matari or chlorosis. The manufacturing method may include the following steps:
  • step (b) the organic solvent and water selected from the group consisting of acetone, acetonitrile and methanol in the extract prepared in step (a) in a volume ratio of 1: 1 to 19: 1 (organic solvent volume: water volume), preferably Performing reverse phase column chromatography using a solvent mixed at 7: 3 to 19: 1, more preferably 7: 1 to 19: 1, and more preferably 7: 1 to 11: 1.
  • step ( a ) may be performed using methane of 80 to 100% (v / v) concentration as an extraction solvent
  • step (b) may be C, C 4 to alcohol
  • the solvent is a mixture of methanol and water in a volume ratio of 4: 1 to 19: 1 (alcohol volume: water volume), preferably 7: 1 to 19: 1, more preferably 7: 1 to 11: 1. It may be performed by reverse phase column chromatography using.
  • This step yields a small fraction that contains a large amount of eleananoic acid or oleanoic acid of formula (1).
  • eleananoic acid dissolves commercially available eleananoic acid in a kind of a solvent selected from acetone, methylene chloride and pyridine, and then uses an oxidizing agent or permanganate based on chromium (VI) such as chromic acid and pyridinium-chromium oxidizing agent.
  • VI chromium
  • Eleanoric acid in the present invention or Matari extract or baekryoksaul extract containing the same can inhibit the production of beta-amyloid, which is known as a causative agent of Alzheimer's disease, and thus contains it as an active ingredient
  • the compositions of the invention can be effectively used for the prevention or treatment of dementia.
  • 1 is a graph measuring the inhibitory effect of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42) production according to the concentration of oleanoic acid.
  • Figure 2 shows the 1HNMR spectrum measured by using a CDC1 3 solvent at 500 MHz NMR of oleonic acid.
  • the molecular weight and molecular formula were determined to be 456 by MS measurement using an Agilent 1 100 Fast Fluid Chromatography-Mass Spectrometer (HPLC-ESI-MS), and 1H NMR using a nuclear magnetic resonance group (Varian 500 MHz NMR).
  • the spectrum (see FIG. 2) was compared with the existing literature (An RB et al. Nat. Prod. Sci. 14: 249-253, 2008), and the structure thereof was identified by oleanoic acid as shown in Chemical Formula 1 below.
  • the analysis results are as follows. ⁇ >
  • a HeLa cell line transfected with human-derived amyloid precursor protein (APP) was treated with DMEM culture medium (cat. # 1 1995, Gibco, USA) was used in culture.
  • This cell line was provided by Prof. Tae-Wan Kim, Department of Pathology, Columbia University Medical Center, New York, NY10032, USA.
  • the oleanoic acid obtained in Example 2 was added to the cell culture cultured with the cell line in the addition amount of Table 1 below, followed by culturing at 37 ° C. for 8 hours and secreting beta-amyloid ( ⁇ ) into the culture solution.
  • the amount of -amyloid) was measured.
  • Human p-Amyloid [l-40] (Ap40) and Human ⁇ -Amyloid [1-42] ( ⁇ 42) Colorimetric ELISA kits were used to quantify two types of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42), respectively. # KHB3482 and # KHB3442; BioSource International, Inc., United States of America). The measurement result of the amount of the beta-amyloid is shown in FIG. 1. Do not add ureanoic acid
  • a negative control group was used.
  • Example ⁇ 2-1> Inhibitory effect of beta-amyloid (P-amyloid) production of the Matari extract
  • the matari extract obtained in Example ⁇ 1-1> was tested in the same manner as in Experimental Example 1 at the concentration shown in Table 2 below The amount of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42) was quantified. The obtained results are shown in Table 2.
  • beta-amyloid ⁇ 40, A ⁇ 42
  • Beta-amyloid of Pear vulgaris Baeksasasulchochocho extract obtained in Example ⁇ 1-2> was tested in the same manner as in Experimental Example 1 at the concentration shown in Table 3 below, and the amount of beta-amyloid ( ⁇ 40, A ⁇ 42) was quantified. The results are shown in Table 3.
  • beta-amyloid ⁇ 40, A ⁇ 42

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Abstract

올레아노닉산(oleanonic acid)의 치매 예방 및/또는 치료 용도에 관한 것이다. 올레아노닉산은 치매, 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 생성을 억제할 수 있어서, 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및/또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
을레아노닉산을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 【기술분야】
본 발명은 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 위한 올레아노닉산의 신규한 용도에 관한 것이다. 또한 본 발명은 올레아노닉산을 유효성분으로 함유하는 백화사설초 또는 마타리 추출물의 치매 예방 또는 치료를 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 올레아노닉산은 치매， 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 생성을 억제할 수 있어, 치매 등의 퇴행성 신경질환의 예방 및 /또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
【배경기술】
대표적인 퇴행성 신경 질환의 하나인 치매 (dementia)는 각종 원인에 의해 발생하는 뇌세포 손상에 의해 정상이던 기억력, 사고력, 이해력, 계산능력， 학습능력, 언어능력 및 판단력 등의 지능을 포함하는 뇌 기능이 저하된 증상을 말한다. 노인성 치매 (senile dementia)는 노년에 따른 뇌의 퇴행성 변화의 결과 나타나게 되는 노년성 정신 장애로서， 65세 전후부터 70세의 노년기에 주로 발생한다.
특히， 알츠하이머병 (Alzheimer's disease)은 노인성 치매 중에서도 가장 중요하게 대두되고 있는 질환으로, 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)의 뇌내 축적과 그로 인한 신경독성이 발병의 중요한 원인으로 알려져 있다 (Probst A. et al., Brain Pathol, 1:229-239, 1991). 특히 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)는 단백질이 뇌에 축적되어 엉키게 되는 플라그를 만들고 이로 인해 알츠하이머병이 발병하는 것으로 알려져 있다 (Breimer LH, et al. Nature, 326: 749-750, 1987). 상기 알츠하이머병에 걸리게 되면, 뇌의 전반적인 위축, 뇌실의 확장, 신경섬유의 다발성 병변 (neurofibrillary tangle) 및 신경반 (senile plaque) 등과 같은 병리조직학적 특징이 나타나고， 기억력, 판단력 및 언어능력 등의 지적 기능 감퇴와 행동 양상 장애가 나타나게 되며, 심하게 되면 우울증과 같은 정신의학적 증세도 동반된다. 또한, 상기와 같은 증세들이 점진적으로 진행되어 발병 후 6 내지 8년 정도가 지나면 죽음에 이를 수 있다.
상기 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)는 아밀로이드 전구체 (amyloid precursor protein, APP)가 막단백 가수분해 효소인 베타-세크리테아제 (BACE1)와 감마-세크리테아제의 연속적인 작용으로 만들어지는 것으로 알려져 있다 (Vassa and Citron, Neuron 27, 419-422, 2000). 이러한 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)는 크게 2가지 유형, 즉 40개 또는 42개의 아미노산으로 이루어진 Αβ40과 Αβ42로 나눌 수 있다. 베타 -아밀로이드 중에서도 Αβ40이 그 대부분을 차지하지만， 상대적으로 적게 만들어지는 Αβ42가 플라그를 쉽게 만들기 때문에 가장 중요한 병인물질로 지목되고 있다 (Selkoe, Science 298: 789-891, 2002).
지금까지 알려진 대표적인 치매 치료제로서 타크린 (tacrine; Cognex, 1994)과 도네피질 (donepezil; Aricept, 1996)이 미국 FDA의 승인을 받아 사용되고 있다. 상기 약품들의 작용기전은 중추신경전달계에 중심적인 역할을 하는 아세틸콜린의 분해효소인 아세틸콜린에스터라제 (AChE) 효소의 활성억제를 통해 신경전달물질인 아세틸콜린의 농도를 증가시킴으로써 치매를 예방 및 치료하는 것으로 알려져 있다. 하지만， 상기 타크린은 효능에 비하여 가격이 비싸고 심각한 간독성의 문제점이 있으며， 도네피질은 간독성은 없으나 부교감신경을 자극하여 구토， 오심， 설사 등과 같은 여러 가지 부작용이 문제점으로 알려져 있다. 또한, 상기 약물들은 뇌병변의 개선과 같은 원인적인 치료를 위한 약물이 아니라， 기억력 감퇴와 같은 치매의 주요 증상을 완화하려는 약물에 불과하다는 문제점이 있다.
【발명의 상세한 설명】
【기술적 과제】
상기와 같은 부작용이 없으면서도 원인적인 치료가 가능한 새로운 형태의 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환의 치료제를 개발하기 위한 연구가 활발히 진행되고 있다. 그 중 하나로 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)의 생성을 차단할 수 있는 물질을 개발하려는 노력이 계속되고 있으나， 아직까지 효과적인 치료제가 개발되지 못하고 있는 실정이다.
【기술적 해결방법】
본 발명자들은 뇌신경 보호 등의 치료 효과가 우수하면서도 부작용이 없으며 원인적 치료까지 가능한 퇴행성 신경질환 치료제를 개발하고자 연구하던 중, 을레아노닉산이 베타-아밀로이드의 생성을 억제함으로써 퇴행성 신경질환의 예방 및 /또는 치료제의 유효한 성분으로 사용될 수 있음을 확인하였으며， 또한 백화사설초 또는 마타리의 추출물이 을레아노닉산을 함유하여 베타-아밀로이드의 생성을 억제함으로써 퇴행성 신경질환의 예방 및 /또는 치료 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서， 본 발명의 일례는 하기 화학식 1의 을레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물; 하기 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법 ; 및 하기 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
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또 다른 예는 마타리 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물; 마타리 추출물， 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는， 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법; 및 마타리 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
또 다른 예는 백화사설초 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물; 백화사설초 추출물， 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법; 및 백화사설초 추출물， 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료를 위한 용도를 제공한다.
상기 마타리 추출물 및 백화사설초 추출물은 상기 화학식 1의 올레아노닉산을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또 다른 예는 상기 화학식 1의 올레아노닉산, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 마타리 추출물, 백화사설초 추출물, 및 상기 추출물의 건조물 및 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또 다른 예는 마타리 또는 백화사설초로부터 상기 화학식 1의 올레아노닉산을 분리하는 방법을 제공한다. 우선, 본 발명의 일례는 하기 화학식 1의 을레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다: <
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또 다른 예는 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이 의 약학적으로 허용 가능한 염을 퇴 행성 신경 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에 게 투여하는 단계를 포함하는 퇴 행성 신경 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 상기 치료 방법은 투여 단계 전에 신경 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 예는 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 의 퇴 행성 신경 질환 예방 또는 치료 용도 또는 퇴 행성 신경 질환 예방 또는 치료용 조성 물 제조를 위 한 용도를 제공한다. 올레아노닉산은 아메리카와 아프리 카 열대지 역 이 원산지 인 란타나 {Lantana camara)의 주성분 중 하나이며， 국내 자생 식물중에서는 모사물통이 (Kwon HC et al., Arch. Pharm. Res. 20: 180-183, 1997), 대추 (Lee SM et al., Biol. Pharm. Bull. 27: 1883-1886, 2004), 백화사설초 (Lu H et al., Tianran Chanwu Yanjiu Yu Kaifa, 8:34-37, 1996) 및 마타리 (Choi JS et al., Arch. Pharm. Res. 7: 121-126, 1984) 등에서 분리 보고된 바 있다. 올레아노닉산의 생리활성으로는 주로 암세포독성 (Kwon HC et al., Arch. Pharm. Res. 20: 180-183, 1997), 항암작용 (Huang D et al., Cancer Lett. 233: 289-296, 2006), 자궁수축작용 (Sewram V et al., J. Pharm. Biomed. Anal. 24: 133-145, 2000), 항염증작용 (Giner-Larza EM et al., Eur. J. Pharmacol. 428: 137-143, 2001), 항보체활성 (An RB et al., Nat. Prod. Sci. 14: 249-253, 2008) 및 사상충에 대한 살충작용 (Namita M et al. Parasitol. Res. 20: 180-183, 1997) 등이 보고되 었다. 또한 올레아노닉산은 올레아놀산의 산화반웅을 통하여 제조될 수 있는 것으로 알려져 있다 (Araki Y et al., JP
07316188, 1995; Li J et al., CN 101298466, 2008; Ma CM et al., Chem. Pharm. Bull. 48: 1681-1688, 2000; Wen X et al., J. Med. Chem.51: 3540-3554, 2008). 그러나 상기 올레아노닉산은 뇌세포 보호 작용, 뇌세포 생성 촉진 작용, 뇌기능 향상 효과， 기억력 증진 효과， 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료 효과가 있는 것으로는 전혀 알려진 바가 없다.
본 발명에서는 상기 올레아노닉산이 베타 -아밀로이드 생성 저해 활성이 우수함을 확인하여 (시험예 1 참조), 상기 화합물이 치매를 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 및 /또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명에 따른 상기 올레아노닉산은 그 자체 또는 염의 형태, 바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산 (free acid)에 의하여 형성된 산 부가염이 바람직하다. 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산， 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산， 포름산， 프로피온산, 옥살산， 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산， 숙신산， 4-틀루엔술폰산, 글루탄산 및 아스파르트산을 포함한다. 또한， 상기 무기산은 이에 제한되는 것은 아니나 염산, 브롬산， 황산 및 인산올 포함한다.
상기 을레아노닉산은 당업계에 공지된 추출 및 분리방법에 따라 상기 화합물이 함유된 천연물로부터 분리하거나 당업계에 공지된 합성 방법에 따라 화학적으로 합성하여 제조할 수도 있다. 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 마타리 또는 백화사설초로부터 추출 및 분리하여 제조하거나， 을레아놀산의 산화반웅을 통하여 제조할 수 있다.
또 다른 예에서， 마타리 추출물, 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물이 제공된다. 또한, 백화사설초 추출물， 상기 추출물의 건조물, 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된
1종 이상을 함유하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 조성물이 제공된다.
또 다른 예에서는 마타리 추출물， 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상; 및 /또는 백화사설초 추출물, 상기 추출물의 건조물, 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 퇴 행성 신경 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에 게 투여하는 단계를 포함하는 퇴 행성 신경 질환의 예방 또는 치료 방법 이 제공된다. 상기 치료 방법은 투여 단계 전에 신경 질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 예에서는 마타리 추출물， 상기 추출물의 건조물 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상; 및 /또는 백화사설초 추출물， 상기 추출물의 건조물, 및 상기 추출물의 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 퇴 행성 신경 질환 예방 또는 치료 용도 또는 퇴 행성 신경 질환 예방 또는 치료용 조성물 제조를 위 한 용도를 제공한다.
마타리과 식물 ( ^π·« sp.)는 국내 각처 양지에서 자라는 다년초로서 어 린순을 나물로 하며 , 국내에 자생하는 동속식물로서 마타리 (Patrinia scabiosaefolia), 돌마타리 (ᅳ Patn'm'a rupestris), 금마타리 (尸 atrz' 'a saniculaefolia) 및 뚝갈 (Patn' 'a villosa) 등이 있다. 마타리의 전초는 민간에서 염증, 어 혈 또는 고름의 치료에 사용되어 왔다 (이창복， 대한식물도감, 향문사, 713-714， 1989). 또한 상기 뚝갈의 전초 또는 마타리를 포함한 상기 동속식물의 전초는 패장이라는 생약명으로서 오종， 부종， 농, 산후복통， 장염 또는 층수염의 치료에 사용되어 왔다 (김 창민 외 번역， 중약대사전, 정담, 5834-5837， 1998). 그러나 본 발명의 마타리를 포함하여 상기 동속식물 돌마타리， 금마타리 및 뚝갈의 뇌세포 보호, 뇌 기능향상 또는 치 매 등의 퇴 행성 신경 질환에 대한 효능은 전혀 알려 진 바 없다.
또한 본 발명 의 백화사설초는 백운산밑에서 처음 발견되 었기 때문에 백운풀이라고 하고 Oldenlandia diffusa 또는 Hedyotis diffusa^ 두가지 학명으로 보고되 었으며， 주로 국내 남부지방에 자생하고 있다. 국내에 자생하는 동속식물로서
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diffusa var. longipes), 낚시돌풀 (Heiyot/s biflora var. parvifolid) 및 탐라풀 hedyoti lindleyana var. hirsi ie)o) 있고 (이 창복， 대한식물도감， 향문사， 693， 1989), 이 증에서도 긴잎백운풀은 백운풀의 변종으로， 본 발명에서 는 백화사설초는 백운풀 (O!det dia diffusa)^ 긴잎백운풀 (Hecfyotw diffusa var. longipes)을 포함하는 개념으로 사용한다. 생약명은 백화사설초로서 전초를 편도선염, 인후염， 충수염， 이질， 황달, 골반염, 부속기염, 간염， 폐렴， 부스럼， 암종 및 독사에 물린상처 등의 치료에 사용되어 왔다 사용되어왔다 (김창민 외 번역， 중약대사전， 정담, 2254-2256, 1998). 그러나 본 발명의 백화사설초 (O/ifen/a //a diffusa또는 Hedyotis diff d)^ 포함하여 상기 동속식물 긴잎백운풀, 낚시돌풀 및 탐라풀의 뇌세포 보호, 뇌기능향상 또는 치매 등의 퇴행성 신경질환에 대한 효능은 전혀 알려진 바 없다.
상기한 바와 같은 마타리 (Patnz saniculaefolia) 추출물과 백화사설초 (<9 e«/a ft3 diffusa) 추출물에 화학식 1의 올레아노닉산이 함유된 것을 확인하고 (실시예 2 참조)， 상기 추출물의 베타 -아밀로이드 생성 억제 활성을 확인하였다 (시험예 2 참조).
상기 마타리 (Patn?/a saniculaefolia) 추출물은 이에 한정되지 않지만 뿌리 또는 뿌리를 포함하는 전초를 이용하여 당업계에 공지된 추출방법에 따라 제조될 수 있다. 또한 상기 백화사설초 추출물은 이에 한정되지 않지만 전초 또는 지상부를 이용하여 당업계에 공지된 추출방법에 따라 제조될 수 있다. 구체적으로 가열 추출법, 초음파 추출법, 여과법, 가압추출법， 환류추출법, 초임계 추출법 및 전기적 추출법 등 통상적으로 사용되는 추출법을 사용할 수 있다.
또한 필요한 경우 상기 추출 후， 당업계에 공지된 농축 또는 동결건조 방법을 추가적으로 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용된 추출물의 건조물 또는 추출물의 농축물은 상기와 같이 공지된 방법으로 건조 또는 농축된 것을 의미한다.
상기 마타리 또는 백화사설초 추출물은 물 및 C, 내지 C4의 저급알코올로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 사용하여 추출함으로써 제조될 수 있다. 상기 물 또는 내지 C4의 저급알코을은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 마타리 또는 백화사설초 시료 부피의 1 내지 5배 부피로 사용될 수 있고， 추출 시간은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 1 내지 12시간으로 할 수 있으며 가장 바람직하게는 2 내지 5시간으로 할 수 있다.
상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 추가로 아세톤， 아세토니트릴， 및 d 내지 c4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 유기 용매와 물의 흔합 용액으로 분획하여 얻어진 분획물일 수 있다. 상기 C, 내지 C4의 알코올은 메탄을일 수 있다. 상기 유기 용매와 물과의 흔합비는 부피비로 1:1 ~ 19:1 (유기용매 부피:물 부피), 바람직하게는 7:3 ~ 19:1, 보다 바람직하게는 7:1 내지.19:1, 더욱 바람직하게는 7:1 내지 11:1일 수 있다. 본 발명의 일실시예에 있어서, 마타리의 뿌리를 포함한 전초 또는 백화사설초의 전초에 80 내지 100%(v/v) 농도의 메탄을을 첨가하고 감압 농축하여 메탄을 추출물을 제조할 수 있다 (실시예 1 참조). 또한 상기 제조된 추출물을 내지 C4의 알코을, 바람직하게는 메탄을과 물을 부피비로 4:1 〜 19:1(알코올 부피:물 부피), 바람직하게는 7:1 내지 19:1, 더욱 바람직하게는 7:1 내지 11:1로 흔합한 용매를 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 올레아노닉산을 다량 함유하는 소분획물을 제조할 수 있다 (실시예 2 참조).
한편 본 발명의 일 실험예에서는 상기 을레아노닉산을 아밀로이드 전구체 (amyloid precursor protein, APP)가 형질감염 (transfection)된 HeLa 세포주에 처리한 결과, 베타 -아밀로이드 생성이 효과적으로 억제되어 뇌신경세포 보호 활성이 발휘됨을 확인하였다 (실험예 1 참조).
또한 본 발명의 일 실험예에서는 상기 마타리 또는 백화사설초의 메탄을 추출물을 아밀로이드 전구체 (amyloid precursor protein, APP)가 형질감염 (transfection)된 HeLa 세포주에 투여한 결과, 베타 -아밀로이드 생성이 효과적으로 억제되어 뇌신경세포 보호 활성이 발휘됨을 확인하였다 (실험예 2 참조).
이상 살펴본 바와 같이, 상기 올레아노닉산은 치매 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는 활성.을 가지고 있어, 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효한 성분으로 사용될 수 있다. 또한 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물도 올레아노닉산올 함유하고 있으며， 치매 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성을 효과적으로 억제할 수 있는 활성을 가지고 있어, 치매 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효한 성분으로 사용될 수 있다.
본 발명의 퇴행성 신경질환은 신경, 특히 뇌신경의 퇴행에 의하여 발생하는 모든 질환을 포함하며, 예컨대， 치매 (dementia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅톤병 (Huntington's disease), 픽병 (Pick's Disease), 및 파킨슨 -ALS(amyotrophic lateral sclerosis)-치매 복합증 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 본 발명의 구체예에서， 상기 퇴행성 신경 질환은 치매, 특히 알츠하이머병일 수 있다.
상기 조성물 내의 유효성분으로서의 상기 을레아노닉산의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며， 조성물 중량 기준으로 0.00001 내지 99.9 중량0 /0, 바람직하게는 0.001 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한 본 발명에 따른 약학적 조성물 내의 유효성분으로서의 마타리 또는 백화사설초 추출물의 함량도 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며， 고형분 중량 기준으로 0.001 내지 99.9 중량0 /0, 바람직하게는 ΐ 내지 50 중량 %일 수 있으나， 이에 한정되지 않는다. 상기 '고형분 중량'은 추출물 중 용매 성분을 제거하고 남은 성분의 중량을 말한다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구， 직장 또는 정맥, 근육， 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀견, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 경피제， 좌제 및 멸균 주사용액의 형태의 비경구 제형 등으로 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 회석제로는 락토즈, 덱스트로즈， 수크로스, 솔비를， 만니를， 자일리를, 에리스리틀， 말티를, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴， 칼슘 포스페이트， 칼슘 실리케이트, 셀를로즈, 메틸 셀를로즈, 미정질 샐를로스, 폴리비닐 피를리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트， 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 층진제, 증량제, 결합제， 습윤제, 붕해제， 계면활성제 등의 회석제 또는 부형제를 사용할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제， 과립제, 캡슬제 등이 포함되며， 이러한 고형 제제는 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면， 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제， 내용액제， 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순회석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제， 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제， 유제, 동결건조제제， 좌제， 경피제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸을레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위템솔 (witepsol), 마크로골， 트원 (tween) 61, 카카오지, 라우린지， 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 인간에게 단독으로 투여될 수 있으나, 일반적으로 투여방식과 표준 약제학적 관행 (standard phamaceutical practice)을 고려하여 선택된 약제학적 담체와 흔합되어 투여될 수 있다. 예를 들면， 본 발명의 약학적 조성물은 전분 또는 락토오즈를 함유하는 정제 형태로, 또는 단독 또는 부형제를 함유하는 캡슬 형태로， 또는 맛을 내거나 색을 띄게 하는 화학 약품을 함유하는 엘릭시르 또는 현탁제 형태로 경구, 구강내 또는 혀밑 투여될 수 있다. 이러한 액체 제제는 현탁제 (예를 들면， 메틸셀를로오즈， 위템솔 (witepsol)과 같은 반합성 글리세라이드 또는 행인유 (apricot kernel oil)와 PEG-6 에스테르의 흔합물 또는 PEG-8과 카프릴릭 /카프릭 글리세라이드의 흔합물과 같은 글리세라이드 흔합물)와 같은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제와 함께 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은 환자의 나이， 몸무게， 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정 시간간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다. 예컨대, 유효성분 함량을 기준으로 1일 투여량이 0.5 내지 50rag/kg, 바람직하게는 1 내지 30rag/kg일 수 있다. 상기한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것으로서 개인적인 차이에 따라 그 투여량이 높거나 낮을 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물의 1일 투여량이 상기 투여 용량 미만이면 유의성 있는 효과를 얻을 수 없으며， 그 이상을 초과하는 경우 비경제적일 뿐만 아니라 상용량의 범위를 벗어나므로 바람직하지 않은 부작용이 나타날 우려가 발생할 수 있으므로， 상기 범위로 하는 것이 바람직하다.
또 다른 예에 있어서, 상기 화학식 1의 올레아노닉산， 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 마타리 추출물, 백화사설초 추출물， 및 상기 추출물의 건조물 및 농축물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
상기 식품 조성물은 일반 식품， 기능성 식품 (ftmctional food), 영양보조제 (nutritional supplement), 건강 식품 (health food) 및 식품 첨가제 (food additives) 등의 모든 형태를 포함한다. 상기 유형의 식품 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 다양한 형태로 제조할 수 있다.
예를 들면, 건강 식품으로는 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 또는 상기 백화사설초 추출물 자체를 차， 쥬스 및 드링크의 형태로 제조하여 음용하도록 하거나, 과립화， 캡슬화 및 분말화하여 섭취할 수 있다. 또한， 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초 추출물과 퇴행성 신경질환 개선 효과가 있다고 알려진 공지의 활성 성분과 함께 혼합하여 조성물의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 식품 조성물로는 음료 (알콜성 음료 포함)， 과실 및 그의 가공식품 (예: 과일통조림， 병조림, 잼， 마아말레이드 등), 어류, 육류 및 그 가공식품 (예: 햄, 소시지 콘비이프 등), 빵류 및 면류 (예: 우동, 메밀국수, 라면, 스파게이트， 마카로니 등), 과즙， 각종 드링크, 쿠키， 엿， 유제품 (예: 버터， 치이즈 등), 식용식물유지， 마아가린, 식물성 단백질, 레토르트 식품， 넁동식품, 각종 조미료 (예: 된장, 간장， 소스 등) 등에 상기 을레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초 추출물을 첨가하여 제조할 수 있다.
또한, 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초을 식품 첨가제의 형태로 사용하기 위해서는 분말 또는 농축액 형태로 제조하여 사용할 수 있다.
본 발명의 식품 조성물 중 상기 올레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초 추출물의 바람직한 함유량으로는 식품 100g당 약 0.001 ~20g이다. 바람직하게는, 본 발명에서의 상기 을레아노닉산 또는 상기 마타리 추출물 또는 상기 백화사설초 추출물을 유효성분으로 함유하는 식품 조성물은 퇴행성 신경질환, 특히 치매의 개선 효과가 있는 것으로 알려진 활성 성분과 함께 흔합하여 건강 식품의 형태로 제조할 수 있다. 또한, 마타리 또는 백화사설초로부터 올레아노닉산을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 제조 방법은 다음의 단계를 포함할 수 있다:
(a) 마타리 또는 백화사설초를 물 및 C, 내지 C4의 저급알코올로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 사용하여 추출하는 단계; 및
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 추출물에 아세톤, 아세토니트릴 및 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물을 부피비로 1:1 ~ 19:1 (유기용매 부피:물 부피)， 바람직하게는 7:3 ~ 19:1, 보다 바람직하게는 7:1 내지 19:1， 더욱 바람직하게는 7:1 내지 11:1로 흔합한 용매를 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하는 단계
를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 단계 (a)는 80 내지 100%(v/v) 농도의 메탄을을 추출 용매로 하여 수행되는 것일 수 있고， 단계 (b)는 C, 내지 C4의 알코올， 바람직하게는 메탄올과 물을 부피비로 4:1 ~ 19:1(알코을 부피:물 부피)， 바람직하게는 7:1 내지 19:1， 더욱 바람직하게는 7:1 내지 11:1로 흔합한 용매를 사용하는 역상 컬럼 크로마토그래피에 의하여 수행되는 것일 수 있다.
이와 같은 단계를 수행하면 화학식 1의 을레아노닉산 또는 올레아노닉산을 다량 함유하는 소분획물이 얻어진다.
또한 을레아노닉산은 시판하는 을레아놀산을 아세톤， 염화메틸렌 및 피리딘 중 선택된 일종의 용매에 녹인 후, 크롬산 및 피리디늄-크롬계 산화제 등의 산화크롬 (VI)을 기반으로 하는 산화제 또는 과망간산염을 사용하는 산화반웅을 통하여 제조될 수 있다 (Araki Yet al.,JP 07316188， 1995; Li J et al., CN 101298466, 2008; Ma CM et al., Chem. Pharm. Bull.48: 1681-1688, 2000; Wen X et al., J. Med. Chem.51: 3540-3554, 2008).
이상 살펴본 바와 같이， 본 발명에서의 을레아노닉산 또는 이를 함유하는 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 치매 특히 알츠하이머병의 원인물질로 알려진 베타-아밀로이드의 생성을 억제할 수 있어, 이를 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 치매의 예방 또는 치료에 효과적으로 사용될 수 있다.
【도면의 간단한 설명】
도 1은 올레아노닉산의 첨가 농도에 따른 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42) 생성 억제 효과를 측정한 그래프이다.
도 2는 올레아노닉산의 500 MHz NMR에서 CDC13용매를 사용하여 측정한 1HNMR스펙트럼을 나타낸 것이다. 【발명의 실시를 위한 형태】
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. <실시예 1> 마타리 또는 백화사설초 추출물의 제조
<1-1> 마타리 메탄을 추출물의 제조
마타리 (Patjinia scabiosaefolia) 전초를 건조하여 제조된 시료 2()0g을 세절한 후 추출 용기에 넣은 다음, 95%(v/v) 메탄올을 상기 시료 부피의 2배로 가한 후 3시간 동안 환류추출하고 상온에서 식힌 후， 여과하였다. 상기 여과된 추출액을 용매가 완전히 증발할 때까지 감압 하에 40 °C에서 농축기를 사용하여 농축함으로써， 메탄을 추출물 50g을 수득하였다.
<1-2> 백화사설초 메탄을 추출물의 제조
건조된 백화사설초 ( ldenlandia diffusa) 시료 (전초) 200g을 세절한 후 상기 실시 예 <1 -1 >에서 와 같은 방법으로 추출하여 백화사설초 메탄올 추출물 30g을 수득하였다.
<실시예 2> 화합물의 분리 및 동정
상기 실시 예 1에서 수득한 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물을 메탄을과 물을 부피를 기준으로 9: 1의 비율로 혼합한 흔합용액을 용리 액으로 사용하고 C18 역상 컬럼을 이용하는 고속유체크로마토그래피 분리 법을 통하여 유효 화합물을 정 제하였다. 상기 수행 결과, 마타리 메탄올 추출물 또는 백화사설초 메탄올 추출물 200g으로부터 머무름시 간 12분에 해당하는 화합물을 상기 마타리 추출물 및 백화사설초 추출물 각각에 대하여 10mg (0.005%)수율 및 2 mg (수율 0.001%)을 정 제하였다.
상기 정 제된 화합물의 구조를 동정하기 위하여 NMR 분석 및 질량 분석을 실시하였다.
구체적으로 분자량 및 분자식은 Agilent 1 100 고속유체크로마토그래피 -질량 분광계 (HPLC-ESI-MS)를 이용한 MS 측정을 통하여 분자량을 456으로 결정하였으며 , 핵자기공명 기 (Varian 500 MHz NMR)를 이용한 1H NMR 스펙트럼 (도 2 참조)을 기존문헌과 비교하여 (An RB et al. Nat. Prod. Sci. 14: 249-253, 2008), 그 구조를 하기 화학식 1과 같이 올레아노닉산으로 동정하였으며 , 구체적 인 분석 결과는 다음과 같다 < >
Figure imgf000018_0001
백색 분말상; 분자식 C30H48NO3; ESI-MS: m/z 479 [M+Na]+;
1H NMR (500 MHz, CDC13): δ 5.33 (IH, br t, J = 3.0 Hz, H-12), 2.85 (IH, br dd, J = 14.0, 4.0, H-18), 2.55 (IH, ddd, J = 16.0, 1 1.0, 7.0 Hz, H2-2), 2.37 (IH, ddd, J = 16.0, 7.0, 3.5 Hz, H2-2), 1.89 (IH, br ddd, J = 14.0, 7.0, 3.5 Hz, H2-l), 1.43 (IH, br ddd, J = 14.0, 11.0, 7.0 Hz, H2-l), 1.65 (IH, m, H2-19), 1.18 (IH, m, H2-19), 1.16 (3H, s: H3-27), 1.07 (3H, s, H3-23), 1.06 (3H, s, H3-25), 1.05 (3H, s, H3-24), 0.95 (3H, s, H3-30): 0.92 (3H, s, H3-29), 0.84 (3H, s, H3-26)
<실험예 1>
을레아노닉산의 베타 -아밀로이드 φ-amyloid) 생성 억제 효과
상기 실시 예 2에서 수득한 올레아노닉산의 베타 -아밀로이드 생성 억 제 효과를 알아보기 위하여 , 인간에서 유래된 아밀로이드 전구체 (amyloid precursor protein, APP)가 형 질감염 (transfection)된 HeLa 세포주를 DMEM 배양액 (Cat. # 1 1995, Gibco, USA)에서 배양하여 사용하였다. 이 세포주는 김 태완 교수 (Prof. Tae-Wan Kim, Department of Pathology, Columbia University Medical Center, New York, NY10032, USA)로부터 제공받았다.
구체적으로 상기 세포주가 배양된 세포 배양액에 상기 실시 예 2에서 수득한 올레아노닉산을 하기 표 1의 첨가량으로 첨가한 다음, 8시 간 동안 37 °C에서 배양하고 배양액에 분비된 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)의 양올 측정하였다. 두 가지 유형 의 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)를 정 량하기 위하여 Human p-Amyloid[l-40](Ap40), Human β-Amyloid [1-42](Αβ42) Colorimetric ELISA 키트를 각각 사용하였다 (#KHB3482 및 #KHB3442; BioSource International, Inc., 미국). 상기 베타 -아밀로이드 (β-amyloid)의 양의 측정 결과를 도 1에 기재하였다. 이때 을레아노닉산을 첨가하지
음성대조군으로 하였다.
【표 1】
올레아노닉산의 베타 -아밀로이드 생성 억제 효과
Figure imgf000019_0001
상기 표 1 및 도 1에 기재된 바와 같이, 올레아노닉산에 의하여， 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성이 농도 의존적으로 억제됨을 알 수 있다. <실험예 2> 마타리 추출물 및 백화사설초 추출물의 베타 -아밀로이드 φ-amyloid) 생성 억제 효과
<2-1>마타리 추출물의 베타 -아밀로이드 (P-amyloid) 생성 억제 효과 상기 실시예 <1-1>에서 수득한 마타리 추출물을 하기의 표 2와 같은 농도로 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하여， 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성량을 정량하였다. 얻어진 결과를 표 2에 기재하였다.
【표 2】
마타리 추출물의 베타 -아밀로이드 생성 억제 효과
Figure imgf000019_0002
베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성이 농도 의존적으로 억제됨을 알 수 있다.
<2-2> 백화사설초 추출물의 베타 -아밀로이드 (p-amyloid) 상기 실시예 <1-2>에서 수득한 백화사설초 추출물을 하기의 표 3과 같은 농도로 상기 실험예 1과 동일한 방법으로 시험하여， 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성량을 정량하였다. 그 결과를 표 3에 기재하였다.
【표 3】
백화사설초 추출물의 베타 -아밀로이드 생성 억제 효과
Figure imgf000020_0001
상기 표 3에 기재한 바와 같이, 백화사설초 추출물에 의하여， 베타 -아밀로이드 (Αβ40, Αβ42)의 생성이 농도 의존적으로 억제될 수 있음을 알 수 있다.

Claims

【청구의 범위】
1. 하기 화학식 1의 을레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물:
< 〉
Figure imgf000021_0001
2. 마타리 (Patn a scabiosaefolia) 추출물; 백운풀 (Oldenlc dici diffusa) 및 긴잎백운풀(^^0 ^ ^^01". /0" ^)로 이루어진 군에서 선택된 백화사설초 추출물; 또는 이들의 흔합물을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
3. 계 2항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 물 및 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 추출된 것인 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
4. 제 3에 있어서， 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 아세톤, 아세토니트릴, 및 내지 C4의 알코을로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물이 부피비로 1:1 내지 19:1 (유기용매 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
5. 제 4에 있어서， 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 C, 내지 C4의 알코올과 물이 부피비로 4:1 내지 19:1(알코올 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인 퇴행성 신경질환 예맣 또는 치료용 조성물.
6. 제 2항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 올레아노닉산 (oleanonic acid)을 함유하는 것인， 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물:
< 1>
Figure imgf000022_0001
7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 치매 (dementia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅톤병 (Huntington's disease), 픽병 (Pick's Disease), 및 파킨슨 -ALS(amyotrophic lateral sclerosis)-치매 복합증으로 이루어진 군에서 선택된 것인， 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물.
8. 하기 화학식 1의 을레아노닉산 (oleanonic acid) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
마타리 (Ραίπ>«·α scabiosaefolia) 추출물， 상기 추출물의 건조물, 및 상기 추출물의 농축물; 및
백운풀 (O!denk dia diffusa) 및 긴잎백운풀 (Heifyotw diffusa var. hngipes^ 이루어진 군에서 선택된 백화사설초 추출물, 상기 추출물의 건조물， 및 상기 추출물의 농축물
로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물: <
Figure imgf000023_0001
9. 제 8항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 물 및 d 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 사용하여 추출된 것인 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
10. 계 9에 있어서， 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 아세톤, 아세토니트릴， 및 c, 내지 c4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물이 부피비로 1:1 내지 19:1 (유기용매 부피:물 부피)으로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
11. 제 10에 있어서， 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 d 내지 C4의 알코올과 물이 부피비로 4:1 내지 19:1(알코올 부피:물 부피)으로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인 퇴행성 신경질환 예방 또는 개선용 식품 조성물.
12. (a) 백운풀 (O!den mc/id diffusa) 및 긴잎백운풀 (Heifyotw var. longipes)로 이루어진 군에서 선택된 백화사설초, 또는 마타리 (Patn' 'a scabiosaefolia)를 물 및 C, 내지 C4의 저급알코을로 이루어진 군에서 선택된 일종 이상을 사용하여 추출하는 단계; 및
(b) 상기 단계 (a)에서 제조된 추출물에 아세톤, 아세토니트릴, 및 C, 내지 c4의 알코을로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물을 부피비로 1:1 ~ 19:1 (유기용매 부피:물 부피)로 흔합한 흔합 용액을 사용하여 역상 컬럼 크로마토그래피를 수행하는 단계
를 포함하는 화학식 1의 을레아노닉산 (oleanonicacid)의 제조 방법: < 1>
Figure imgf000024_0001
13. 제 12항에 있어서, 상기 단계 (b)는 C, 내지 C4의 알코올과 물이 부피비로 4:1 내지 19:1(알코올 부피:물 부피)으로 흔합된 흔합 용액을 사용하는 수행되는 것인,
올레아노닉산 (oleanonicacid)의 제조 방법.
14. 하기 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염올 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는，
퇴행성 신경질환 예방 또는 치료 방법:
< 1>
Figure imgf000024_0002
15. 제 14항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 치매 (dementia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅 ^병 (Huntington's disease), 픽병 (Pick's Disease), 및 파킨슨 -ALS(amyotrophic lateral sclerosis)-치매 복합증으로 이루어진 군에서 선택된 것인, 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료 방법.
16. 마타리 (Patn a scabiosaefolia) 추출물; 백운풀 (Okiert mdia diffusa) 및 긴잎
Figure imgf000025_0001
var. 로 이루어진 군에서 선택된 백화사설초 추출물; 또는 이들의 흔합물을 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는，
퇴행성 신경질환의 예방또는 치료 방법.
17. 제 16항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 물 및 C, 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 추출된 것인， 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법.
18. 제 17항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 아세톤, 아세토니트릴, 및 d 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물이 부피비로 1:1 내지 19:1 (유기용매 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인, 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법.
19. 제 18항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 내지 C4의 알코올과 물이 부피비로 4:1 내지 19:1(알코올 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인, 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법.
20. 제 16항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 올레아노닉산 (oleanonic acid)을 함유하는 것인, 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법:
<
Figure imgf000026_0001
21. 제 16항에 있어서， 상기 퇴행성 신경질환은 치매 (dementia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅톤병 (Huntington's disease), 픽병 (Pick's Disease), 및 파킨슨 -ALS(amyotrophic lateral sclerosis)-치매 복합증으로 이루어진 군에서 선택된 것인， 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료 방법 .
22. 하기 화학식 1의 올레아노닉산 (oleanonic acid) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 제조를 위한 용도:
< >
Figure imgf000026_0002
23. 마타리 (Pat ma scabiosaefolia) 추출물; 백운풀 (CHden mc/ia diffusa) 및 긴^백운풀 (Hedyotis diffusa var. hngipes)로 이루어진 군에서 선택된 백화사설초 추출물; 또는 이들의 흔합물의 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물 제조를 위한 용도.
24. 제 23항에 있어서， 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 물 및 C, 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하여 추출된 것인， 용도.
25. 제 24에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 아세톤, 아세토니트릴， 및 C, 내지 C4의 알코올로 이루어진 군에서 선택된 유기용매와 물이 부피비로 1:1 내지 19:1 (유기용매 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인, 용도.
26. 제 25에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 C, 내지 C4의 알코을과 물이 부피비로 4:1 내지 19:1(알코을 부피:물 부피)로 흔합된 흔합 용액으로 추가로 분획하여 얻어진 분획물인, 용도.
27. 제 23항에 있어서, 상기 마타리 추출물 또는 백화사설초 추출물은 하기 화학식 1로 표시되는 올레아노닉산 (oleanonic acid)을 함유하는 것인， 용도:
< 1>
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28. 제 22항 내지 제 27항 증 어느 한 항에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 치매 (dementia), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 헌팅톤병 (Huntington's disease), 픽병 (Pick's Disease), 및 파킨슨 -ALS(amyotrophic lateral sclerosis)-치매 복합증으로 이루어진 군에서 선택된 것인， 용도.
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