KR100862238B1 - 디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방용 건강식품 조성물 - Google Patents
디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방용 건강식품 조성물Info
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Abstract
본 발명은 디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물은 활성화된 소신경교세포에 의해 생성되는 신경독성물질인 산화 질소의 생성을 효과적으로 저해하고 실험동물에서 독성을 나타내지 않으며, 기존에 알려진 디벤조시클로옥텐계 화합물에 비하여 약제학적으로 제형이 용이하므로 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸증 및 다발성 경화증 등의 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라, 상기 질환의 치료를 목적으로 하는 건강식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
디벤조시클로옥텐계 화합물, 퇴행성 신경질환
Description
본 발명은 디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
세계적으로 노년인구의 증가로 퇴행성 신경질환(NDDs)은 심장혈관계 질환에 이어 두 번째 사망원인인 암을 따라잡을 것으로 전망된다. 이에 따라 알츠하이머, 파킨슨병 등 퇴행성 신경질환 치료제 시장도 2000년 이후 20% 정도의 고성장을 하고 있는 것으로 나타났다. 최근에 발표된 자료 등에 따르면 알츠하이머 치료제 시장은 2000년 8억 달러 규모에서 2002년 17억 달러 2004년 33억 달러 규모로 매년 급성장하고 있다. 파킨슨병 치료제 시장은 2000년 16억 달러, 2002년 19억 달러, 2004년 25억 달러 규모로 완만한 성장률을 기록하고 있다.
감염, 외상, 내부적 조직손상 등의 요인에 의해 생체는 일련의 반응들을 시작하여 감염물질이나 조직손상의 원인 물질을 통제하거나 파괴하고, 이 후 계속적인 조직손상을 방지하고 정상적인 기능을 회복하기 위하여 선천성 면역계로 구성된 일련의 복구과정을 시작하게 된다. 바로 이러한 생체반응을 '염증반응'이라 하는데, 염증반응에서 생산된 독성물질들이 외부 감염물질을 제거하게 되는데, 반면에 오히려 숙주의 조직손상을 유도하는 경우가 있다. 따라서 이러한 전반적인 반응과정에서 섬세한 조절과 균형이 아주 중요하며, 염증반응의 균형이 적절히 유지되지 못하면, 조직보호나 복구보다는 조직손상이라는 결과가 초래될 수 있고, 결국 염증성 질환으로 연결된다. 중추신경계 내에서 이러한 염증반응은 신경교세포 (neuroglia)에 의해 주도된다. 최근의 많은 연구들은 신경교세포를 중추신경계 염증반응의 주요세포로 지목하고 있다. 실제 중추신경계 내의 다양한 병리적 조건하에서, 신경교세포는 사이토킨(cytokine)이나 세포독성물질 등의 염증매개물질을 생산하고, 이러한 물질들의 생산을 통해 조직손상을 복구하거나 혹은 이와 반대로 신경조직손상을 야기하는 것으로 알려져 있다. 중추신경계 염증반응에 수반하여 활성화된 신경교세포는 뇌조직 전체에 걸쳐서 발견되며, 이들의 증식, 사멸 등이 관찰된바 있다. 또한, 최근에 뇌 속의 스냅스 형성을 위한 콜레스테롤의 생산은 신경세포를 둘러싸고 주위의 화학적 전기적 환경을 조절하는 신경교세포에 의해 이루어진다는 보고가 있어, 알츠하이머병을 치료할 수 있는 실마리가 풀렸다.
신경 조직은 신경세포와 신경교세포로 구성되어 있다. 신경세포는 신경 조직의 본질적인 기능을 담당한다. 신경교세포는 혈관과 신경세포 사이에 위치한다. 신경교세포(neuroglia)는 뇌와 척수의 내부에서 신경세포에 필요한 물질을 공급하고, 신경세포의 지지, 영양 공급, 노폐물 제거, 식세포 작용 등과 같은 신경세포의 활동에 적합한 화학적 환경을 조성하는 기능을 한다. 따라서 병균이나 독물질이 신경세포에 잘 침입하지 못하는 것이다.
신경교세포의 종류로는 첫째 긴 방사상의 돌기를 가진 별 모양의 성상교세포(astrocyte)가 있다. 이 세포는 돌기 끝 팽대 부위인 혈관 종족(vascular end foot)이 모세혈관과 접촉하여 혈관으로부터 신경원으로 대사 물질을 운반하고, 섬유성 성상교세포와 원형질성 성상교세포로 나누어진다. 두 번째로 희돌기교세포(oligodendrocyte)는 분지하지 않은 소수의 돌기가 있으며 수초(myelin sheath) 형성에 관여하고 말초 신경계에서는 슈반 세포와 같은 역할을 한다.
또한, 신경교세포 중 소신경교세포(microglia)는 중추신경계 신경교세포의 10-12%를 차지하는 세포로서 1932년 리오 오르테가(Rio-Hortega)의 형태학적인 연구와 조직염색 방법에 의해 처음으로 보고되었다. 소신경교세포(microglia)는 조직 내에서 변성된 뉴런(neuron)과 이물질 등을 잡아먹는 작용을 하여 물질의 운반과 파괴, 제거 및 병적 대사 물질의 청소 등 중요한 역할을 하여 일반적으로 중추신경계에 존재하는 대식세포(macrophage)로 여겨진다. 또한, 중추신경계를 구성하는 신경세포(neuron)와 다른 신경교세포들(astrocytes, oligodendrocytes)과 구별되는 특징적인 세포표면 항원을 발현하고, 탐식작용 등 대식세포와 유사한 기능을 수행하는 것으로 알려져 있다. 이러한 소신경교세포는 발생과정 중에 이들 세포의 전구 세포로 여겨지는 단핵구세포(monocyte)들이 중추신경계에 들어와 분화한 것으로 알려져 있는데, 중추신경계 내에서 미생물 감염이나 외상이 있을 경우 이에 대한 일차적인 방어 작용을 수행하며, 이때 감염 장소로 이동하거나 국소적인 증식을 통해 감염미생물을 탐식하고 손상된 신경세포들의 잔유 물질들을 소화하게 된다. 소신경교세포는 중추신경계에서 자기방어라는 본래의 기능을 수행하지만, 방어목적으로 생산된 TNF(tumor necrosis factor)-α, 인터류킨(interleukin)(IL)-1β, 반응성 산소 (ROS) 혹은 질소 화합물 등의 염증 유발 물질들이 과다하게 분비되거나 세포 자체가 활성화된 상태로 오래 지속될 경우 신경 조직 손상이라는 심각한 부작용을 초래하게 된다. 최근, 알츠하이머(Alzheimer), 파킨슨병(Parkinson) 등의 퇴행성 신경질환뿐 아니라 외상 및 허혈 상태에 따른 신경세포 손상에도 이러한 소신경교세포의 과민 활성화가 관련되어있다는 연구 보고가 나오고 있으며[Microglia as mediators of inflammatory and degenerative diseases. Gonzalez-Scarano, F and Baltuch, G. Annu. Rev. Neurosci. 22:219-40 (1999)], 이들 활성화된 소신경교세포를 억제하거나 활성화된 소신경교세포가 분비하는 염증유발 물질들의 작용을 막는 치료법이 개발되고 있다.
그 외에 다른 신경세포로서 상의세포(ependymal cell)는 중추신경 내의 모세혈관 벽을 완전히 둘러싸는 돌기를 내어 혈액뇌관문의 형성에 관계하며, 슈반세포(Schwann cell)는 말초 신경계에서 신경 섬유의 수초를 형성하고 유지하며 절연 작용을 한다. 또한, 위성세포(satellite cell)는 말초 신경에서 신경 세포체의 주 위를 둘러싸서 보호하는 작고 편평한 세포이다.
결론적으로, 신경세포 중 소신경교세포의 활성화로 대변되는 신경염증반응이 다양한 신경조직손상에 있어서 중요한 병리적 역할을 수행하며, 궁극적으로 이러한 소신경교세포의 염증 활성화를 저해함으로써 신경조직손상 억제방안을 모색할 수 있고, 임상적으로 적용할 수 있는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료제 또는 건강식품의 개발이 가능할 것이다.
이에 본 발명자들은 천연물에서 추출한 성분들을 대상으로 독성이 없으면서 소신경교세포의 염증 활성화로 인한 신경조직손상을 억제하는 성분을 검색하던 중, 디벤조시클로옥텐계 화합물이 소신경교세포의 활성화로 인하여 생성되는 TNF-α, 산화 질소(nitric oxide)의 생성을 억제함으로써 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 디벤조시클로옥텐계 화합물을 유효 성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다.
상기 디벤조시클로옥텐계 화합물은 당업계에 알려진 방법, 이의 변형된 방법 또는 본 발명에 의한 방법으로 제조하여 사용할 수 있으며, 상업적으로 판매하는 것을 구입하여 사용할 수도 있다.
상기 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물은
(a) 오미자의 열매를 유기용매로 추출하는 단계; 및
(b) 상기 유기용매 추출물을 실리카겔 크로마토그래피로 분획하여 화합물을 분리하고 정제하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
우선, 단계 (a)에서는 오미자의 열매를 유기용매로 추출한다.
상기 오미자의 열매는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있으며, 깨끗이 세척하고 건조하여 사용한다. 건조된 오미자의 열매를 적당한 크기로 분쇄하고 추출용기에 넣고 적당한 량의 유기용매, 바람직하게는 메탄올을 넣는다. 이를 상온에서 24 ~ 50 시간 방치한 후 거름종이 등으로 여과하여 오미자 열매 추출물을 얻을 수 있다. 이후에 농축 또는 동결건조 등의 방법을 추가적으로 거칠 수 있다.
다음으로, 단계 (b)에서는 단계 (a)에서 얻은 유기용매 추출물을 실리카겔 크로마토그래피로 분획하여 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 분리하고 정제한다.
상기 화합물 분리를 위한 실리카겔 크로마토그래피 수행시 용매로서 바람직하게 메틸렌클로라이드를 사용할 수 있으며, 이동상으로는 바람직하게 에틸아세테이트 및 헥산의 혼합용매, 보다 바람직하게 에틸아세테이트 : 헥산이 90 : 10 부피비에서 80 : 20 부피비로 혼합된 혼합용매를 사용할 수 있다. 분리된 화합물은 C18 컬럼 크로마토그래피 등을 이용하여 통상적인 정제단계를 거칠 수 있다.
상기와 같은 방법 등으로 제조된 디벤조시클로옥텐계 화합물은 소신경교세포가 LPS(lipopolysaccharide) 등과 같은 독성물질에 의해 활성화될 때 생성되는 신경독성물질인 산화 질소의 생성량을 감소시키고, 실험동물에서 독성을 나타내지 않으며 기존에 알려진 디벤조시클로옥텐계 화합물에 비하여 약제학적으로 제형이 용이하므로 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸증 및 다발성 경화증과 같은 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 약학적 조성물일 수 있으며, 경구 또는 비경구 어느 수단으로라도 투여할 수 있다. 투여 제형에는 특별한 제한은 없지만, 환자의 연령, 성별 또는 질환의 경중뿐만 아니라 제형에 따라 결정될 것이다.
경구용의 제제로는 예를 들면, 정제, 환제, 산제, 과립제, 시럽제, 액제, 현탁제, 에멀션 또는 캅셀제의 형태로 사용될 수 있다. 비경구용의 제제로는, 주사제, 경직장용제제, 경피용제제 등을 들 수 있고, 정맥내, 피하근육내, 복강내 등의 투여경로로 투여될 수 있다. 경구투여가 일반적으로 바람직하다. 또한, 본 발명의 약학적 조성물은 상기 유효 성분에 통상적으로 사용되는 약학적으로 허용되는 부형제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 용해제, 보존제, 안정제, 완충제, 코팅제 등과 혼합함으로써 원하는 투여형태로 만들 수 있다.
상기에서 정제 제형을 위해서 당 업계에서 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 전형적인 담체의 예로는 락토오스, 사카로오스, 염화 나트륨, 글루코오스, 우레아, 스타치, 칼슘 카르보네이트, 카올린, 결정 셀룰로오스 및 규산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단미시럽, 글루코오스 용액, 스타치 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 쉘락, 메틸 셀룰로오스, 포타슘 포스페이트 및 폴리비닐 피롤리돈 슈거 등과 같은 결합제; 드라이 스타치, 소듐 알기네이트, 아거 파우더, 나미나란 파우더, 소듐 바이카르보네이트, 칼슘 카르보네이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 모노글리세라이 드, 스타치 및 락토오스와 같은 붕해제; 사카로오스, 스테아린, 카카오 버터 및 수소화 오일과 같은 붕해보조제; 4급 암모늄염 및 소듐 라우릴 술페이트와 같은 흡수 촉진제; 글리세린 및 전분과 같은 습윤제; 전분,
락토오스, 카올린, 벤토나이트 및 콜로이드 규산과 같은 흡수제; 정제 탈크, 스테아레이트, 붕산 파우더 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 윤활제를 포함한다. 필요하다면, 정제를 코팅(예컨대, 슈거코팅, 젤라틴코팅, 장용코팅 또는 필름코팅)할 수 있고, 정제를 이층정 또는 다층정으로 형성할 수 있다.
환제 제형을 위해서, 당 업계에서 공지된 다양한 담체를 사용할 수 있다. 그 예로는, 글루코오스, 락토오스, 스타치, 카카오 오일, 수소화 식물유, 카올린 및 탈크와 같은 부형제; 아라비아 검 분말, 트라가칸트 파우더, 젤라틴 및 에탄올과 같은 결합제; 및 라미나란 아거와 같은 붕해제를 포함한다.
주사제로 제형화할 경우에는, 혈액과 등장인 멸균액 또는 현탁액이 바람직하다. 액제, 에멀션 또는 현탁액 제형을 위해서, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 희석제를 사용할 수 있다. 그 예로는, 물, 에틸 알콜, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 프로폭실화 이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스테르를 포함한다. 이러한 경우에, 염화 나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 등장액으로 제조하기에 충분한 양 또는 통상의 용해 보조제, 완충제, 스무딩제 등을 가하기에 충분한 양으로 포함할 수 있다. 또한, 발색제, 보존제, 아로마 화학제, 향미제, 감미제 또는 그 외의 약제를 필요하다면 가할 수 있다.
본 발명의 조성물의 사용량은 환자의 나이, 성별, 체중에 따라 달라질 수 있 으나, 일반적으로 체중 ㎏당 1 내지 10 ㎎의 양, 바람직하게는 1 내지 5 ㎎의 양을 매일 또는 격일 투여하거나 1일 1회 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 목적으로 하는 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 디벤조시클로옥텐계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에는 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물은 원료에 대하여 0.01 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 ~ 1 중량부의 양으로 첨가된다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효 성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식 품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 0.01 ~ 0.04 g, 바람직하게는 약 0.02 ~ 0.03 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 ~ 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<
실시예
1>
디벤조시클로옥텐계
화합물의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 제조하기 위하여, 오미자 열매로부터 하기와 같이 디벤조시클로옥텐계 화합물을 제조하였다.
<1-1> 화합물의 분리
오미자 열매 (한약재 상에서 구입) 2㎏을 잘게 분쇄하여 5 ℓ의 메탄올에 넣어 상온에서 48시간 방치한 후 교반하여 여과지를 이용해서 액상과 고체부분을 분리하였다. 액상을 모아서 감압 하에서 농축한 후 메탄올을 가하여 용해시켰다. 활성물질을 함유하고 있는 메탄올 층만을 모아 감압 하에 농축하여 120 g의 추출물을 얻었다. 농축된 추출물을 메틸렌클로라이드에 녹인 후 실리카겔 (Merck, Art No. 9385)에 가하여 활성물질을 흡착시킨 다음, 에틸아세테이트와 헥산의 비율을 90 : 10 부피비에서 80 : 20 부피비로 변화시키면서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 활성분획을 분리하였다. 수득한 분획물을 C18 칼럼에 흡착시킨 다음 메탄올과 물로 용출시켜 부분 정제한 활성 물질을 얻었다. 부분 정제된 화합물을 대상으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 순수한 화합물 500 ㎎을 얻었다.
<1-2> 분리된 화합물의 구조분석
상기 <1-1>에서 얻은 순수한 화합물의 분자량 및 분자식을 결정하기 위하여, UV 흡광도 분석, IR (infrared) 흡광도 분석 및 고해상도 질량분석기 분석을 실시하였다.
구체적으로, UV 흡광도 분석은 시마주사의 UV-265 분광광도계(Shimadzu UV-265 spectrophotometer)로 측정하였으며, IR 흡광도는 바이오-라드사의 디지랩 디비젼 FTS-80 분광광도계(Bio-Rad Digilab Division FTS-80 spectrophotometer)로 측정하였고, 분자량 및 분자식은 VG70-SEQ 질량 분광계(mass spectrometry; MS)를 이용한 고해상도(High resolution) MS를 측정하여 결정하였다. 또한, 핵자기공명기(Varian 300 ㎒, 500 ㎒ NMR)를 이용하여 1H, 13C-NMR 스펙트럼(spectrum)을 얻었으며, 이들 스펙트럼을 종합적으로 분석하여 구조를 결정하였다.
결과는 표 1에 나타내었다.
외형(appearance) | 흰색 분말 | |
분자식 | C30H32O9 | |
분자량 | 536 | |
융점(℃) | 120 ~ 123 | |
용해성 | 가용성 | 알코올, DMSO |
불용성 | H2O | |
NMR 결과 | 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.18 (3H, d, J = 6.9Hz), 1.38 (3H, s), 2.12 (1H, m), 2.22 (1H, d, J=13.8Hz), 2.35 (1H, dd, J = 9.6, 13.8 Hz) 5.81(1H, s), 5.65(1H, d, J = 1.8 Hz, OCH2O), 5.78(1H, d, J = 1.6 Hz), 6.56 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.24~7.34 (2H, m), 7.56~7.53 (3H, m), 3.30~3.94 (12H) |
표 1에 나타난 바와 같이, 상기 <1-1>에서 얻은 순수한 화합물이 하기 화학식 1로 표시되는 벤조일기를 치환기로 갖는 디벤조시클로옥텐계 화합물임을 확인할 수 있었다.
[화학식 1]
<
실험예
1>
소신경교세포
(
Microglia
) 활성화 억제 활성 측정
상기 실시예 1에서 얻은 디벤조시클로옥텐계 화합물이 신경세포에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기와 같은 실험을 하였다.
세포로는 BV-2 생쥐 소신경교세포(microglia)주를 고려대학교 생명공학원 최의주 교수로부터 분양받아 사용하였으며, 신경세포를 활성화시키는 것으로 알려진 LPS(lipopolysaccharide) 100 ng/㎖을 1, 10 또는 25 ㎍/㎖의 실시예 1에서 얻은 디벤조시클로옥텐계 화합물과 함께 소신경교세포에 24시간 동안 처리하고 배양 상등액에 분비된 산화 질소를 그리스(Griess) 반응법으로 측정함으로써 소신경교세포의 활성 정도를 측정하였다. 상기 소신경교세포를 배양한 세포배양액 50 ㎕ 및 그리스 시약[1% 설파닐아마이드(sulfanilamide)/0.1% 나프틸에틸렌 디아민 디하이드로클로라이드(naphthylethylene diamine dihydrochloride)/2% 인산(phosphoric acid)] 50 ㎕를 섞어 상온에서 10분간 반응시킨 후, 마이크로플래이트 리더(microplate reader; Anthos Labtec Instruments GmbH Salzburg, Austria)를 이용하여 540 nm에서 흡광도를 측정하였다. 이때 NaNO2를 표준물질로 사용하여 산화 질소의 생성 저해율을 계산하였다. 또한, 소신경교세포의 활성을 억제하는 물질에 대해 그 효과가 세포독성에 의한 것이 아님을 확인하기 위하여 MTT 분석을 통해 세포독성을 함께 측정하였다.
산화 질소의 생성 저해율을 계산한 결과는 표 2에 나타내었다.
농도(㎍/㎖) | 1 | 10 | 25 |
실시예 1의 디벤조시클로옥텐계 화합물 | 5.2 | 62.5 | 83.8 |
표 2에 나타난 바와 같이, 실시예 1에서 얻은 디벤조시클로옥텐계 화합물이 10 ㎍/㎖에서 약 62.5%, 25 ㎍/㎖에서 83.8%로 소신경교세포에 의한 산화 질소의 생성을 저해하는 것으로 나타나 농도 의존적으로 산화 질소의 생성을 저해하는 것을 확인하였다.
<
실험예
2>
랫트에
대한 경구투여 급성 독성실험
상기 실시예 1에서 얻은 디벤조시클로옥텐계 화합물의 독성을 측정하기 위하여 하기와 같이 실험동물을 사용하여 급성독성 실험을 하였다.
실험동물로서 6주령의 특정병원부재(SPF) SD계 랫트를 사용하였으며, 2 마리씩의 동물에 상기 실시예 1에서 얻은 디벤조시클로옥텐계 화합물을 주사용 증류수에 용해시켜 1 g/㎏/㎖의 용량으로 단회 경구 투여하였다. 시험물질 투여 후 동물의 폐사 여부, 임상증상, 체중변화를 관찰하고 혈액학적 검사와 혈액생화학적 검사를 하였으며, 부검하여 육안으로 복강장기와 흉강장기의 이상 여부를 관찰하였다.
관찰 결과, 상기 화합물을 투여한 모든 동물에서 특기할 만한 임상증상이나 폐사된 동물은 없었으며, 체중변화, 혈액검사, 혈액생화학 검사, 부검소견 등에서도 독성변화는 관찰되지 않았다.
따라서, 상기 디벤조시클로옥텐계 화합물은 모든 랫트에서 500 ㎎/㎏까지 독성변화를 나타내지 않으며, 경구 투여 최소 치사량(LD50)은 500 ㎎/㎏ 이상인 안전한 물질로 판단되었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
<
제제예
1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.
<
제제예
2> 식품의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 포함하는 식품들을 다음과 같이 제조하였다.
<2-1> 밀가루 식품의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 0.1 ~ 10.0 중량부를 밀가루에 첨가하고, 이 혼합물을 이용하여 통상의 방법으로 빵, 케이크, 쿠키, 크래커 및 면류를 제조하여 건강 증진용 식품을 제조하였다.
<2-2> 스프 및 육즙(gravies)의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 0.1 ~ 1.0 중량부를 스프 및 육즙에 첨가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 육가공 제품, 면류의 수프 및 육즙을 제조하였다.
<2-3> 그라운드 비프(ground beef)의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 10 중량부를 그라운드 비프에 첨가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 그라운드 비프를 제조하였다.
<2-4> 유제품(dairy products)의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 0.1 ~ 1.0 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 통상의 방법으로 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
<2-5> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다.
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 진공 농축기에서 감압, 농축하고, 분무, 열풍건조기로 건조하여 얻은 건조물을 분쇄기로 입도 60 메쉬로 분쇄하여 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 다음의 비율로 배합하여 통상의 방법으로 제조하였다.
곡물류(현미 30 중량부, 율무 15 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물의 건조분말(1 중량부),
영지(0.5 중량부),
지황(0.5 중량부)
<
제제예
3> 음료의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 포함하는 음료를 다음과 같이 제조하였다.
<3-1> 건강음료의 제조
액상과당(0.5%), 올리고당(2%), 설탕(2%), 식염(0.5%), 물(75%)과 같은 부재료와 본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물을 균질하게 배합하여 순간 살균을 한 후, 이를 유리병, 패트병 등 소포장 용기에 포장하여 건강음료를 제조하였다.
<3-2> 야채쥬스의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 0.5 g을 토마토 또는 당근 등의 야채의 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 야채쥬스를 제조하였다.
<3-3> 과일쥬스의 제조
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물 0.1 g을 사과 또는 포도 등의 과일의 쥬스 1,000 ㎖에 가하여 통상의 방법으로 건강 증진용 과일쥬스를 제조하였다.
본 발명에 따른 디벤조시클로옥텐계 화합물은 활성화된 소신경교세포에 의해 생성되는 신경독성물질인 산화 질소의 생성을 효과적으로 저해하고 실험동물에서 독성을 나타내지 않으며, 기존에 알려진 디벤조시클로옥텐계 화합물에 비하여 약제학적으로 제형이 용이하므로 알츠하이머, 파킨슨병, 뇌졸증 및 다발성 경화증 등의 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물뿐만 아니라, 상기 질환의 치료를 목적으로 하는 건강식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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