MX2008016339A

MX2008016339A - Pirazoloquinazolinonas en la forma de inhibidores parp.

Info

Publication number: MX2008016339A
Application number: MX2008016339A
Authority: MX
Inventors: Thomas D Penning; Sheela A Thomas; Vincent L Giranda; Philip J Hajduk; Daryl R Sauer; Kathy Sarris
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 2006-06-20
Filing date: 2007-06-20
Publication date: 2009-01-16
Also published as: US20080015182A1; JP2009541346A; US8183250B2; EP2069351B1; ES2559679T3; CN101506214A; WO2007149907A3; EP2069351A2; US20090298858A1; WO2007149907A2; CA2655561A1; JP5284955B2; CA2655561C

Abstract

La presente invención se refiere a 1 H-bencimidazole-4- carboxamidas de la fórmula (I), a su preparación y a su uso como inhibidores de la enzima de poli(ADP-ribosa)polimerasa para la preparación de fármacos.

Description

PIRAZOLOQUINAZOLINONAS EN LA FORMA DE INHIBIDORES PARP Campo de la Invención La presente invención se refiere a 1 H-bencimidazole-4-carboxamidas, su preparación y su uso como inhibidores de poli(ADP-ribosa)polimerasa enzimática, para la preparación de fármacos. Antecedentes de la Invención La poli(ADP-ribosa)polimerasa (PARP) o poli(ADP-ribosa)sintasa (PARS) tiene un papel esencial en facilitar la reparación de ADN, controlar la transcripción de ARN, transmitir la muerte celular y regular la respuesta inmune. Estas acciones hacen que los inhibidores PARP sean dirigidos a un amplio espectro de trastornos. Los inhibidores PARP han demostrado eficacia en numerosos modelos de enfermedades, particularmente en modelos de lesión por reperfusión de isquemia, enfermedad inflamatoria, enfermedades degenerativas, protección contra efectos adversos de compuestos citotóxicos y la potenciación de terapia de cáncer citotóxico. PARP también ha sido indicado en infecciones retrovirales y, por lo tanto los inhibidores pueden tener uso en terapia antirretroviral. Los inhibidores PARP han sido eficaces en prevenir la lesión por reperfusión isquémica en modelos de infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales, transplante de órganos, así como reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal. Los inhibidores han sido eficaces en enfermedades inflamatorias tales como artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatoria, inflamación de CNS, tal como MS y encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis. Los inhibidores PARP han mostrado beneficio en varios modelos de enfermedad degenerativa incluyendo diabetes (así como complicaciones) y enfermedad de Parkinson. Los inhibidores PARP pueden disminuir la toxicidad del hígado después de una sobredosis de acetaminofén, toxicidades cardiacas y renales procedentes de agentes antineoplásticos basados en doxorrubicina y platino, así como el daño a la piel secundario a las mostazas de azufre. En varios modelos de cáncer, los inhibidores PARP han mostrado potenciar la radiación y quimioterapia, incrementando la muerte celular de células cancerígenas, limitando el crecimiento de tumor, disminuyendo la metástasis y prolongado la supervivencia de animales que contienen un tumor. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2. R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB. y (NRARB)carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRcRo, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilalquilo, o -alquil-CC^G! ; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicioalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRCRD)alquilo, (N RCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde las porciones de arilo y heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo sustituidas o no sustituidas independientemente con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno y haloalquilo; Gi es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquiialquilo, heterociclo, o heterocicioalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquiialquilo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicioalquilo, son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRARB> (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; Re y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRA eJalquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; en donde si Rc o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Rc o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo y arilalcoxicarbonilo; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y alquilcarbonilo; y n es 1. Descripción Detallada de la Invención En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I) Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri> R2, R3 y R4 son hidrógeno; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (NRcRD)carbonilo, o (NRcRD)alquilo; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o cicloalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes, Z, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, nitro, -CN, halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z, son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno y haloalquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; en donde si RC o RD son arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces RC o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi, alquilcarbonilo y arilalcoxicarbonilo ; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y n es 1. n es 1. En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde X se selecciona del grupo que consiste en arilo, heteroarilo, heterociclo, y cicloalq uilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II) Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y (NRARB)carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRCRD, (NRcRD)carbonilo, (NRCRD)alquilo, (NRcRo)carbonilalquilo, o -alquil-C02G¡; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo , carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde, el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidos o no sustituidos independientemente con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1 , 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo; Gi es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquilalquMo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicloalquilo son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; Re y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquí Icarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; y si Rc o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Rc o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo, y arilalcoxicarbonilo; y RA y B son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (III) Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R3 y R son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, y (NRARB)carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRCRD, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilalquilo, o -alquil-CC^G! ; en donde si X es a r i I o , arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hete ro cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilo, (NRcRoJcarbonilalquilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidos o no sustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y el heterociclo y las porciones cicloalquilo de Z son sustituidos o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo; d es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquilalquilo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicloalquilo son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo , alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRA B, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; Re y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; en donde si Rc o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Re o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo, y arilalcoxicarbonilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, y alquilcarbonilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde X es arilo o arilalquilo, en donde el arilo o arilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, y (NRCRD)carbonilalquilo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde X es heteroarilo, el cual puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hete ro cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD. (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, y (NRCRD)carbonilalquilo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde X es heterociclo o heterocicloalquilo, en donde el heterociclo o heterocicloalquilo pueden ser sustituidas o no sustituidas con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilatcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD> (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, (NRcRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (III) en donde X es heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)a'quilo, o arilo, en donde si X es heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o arilo, entonces X pueden ser sustituida o no sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (I), en donde R^ R2, R3 y R4 son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (II), en donde R1 F R2, R3 y R4 son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula (III) en donde R1 , R2, R3 y R4 son hidrógeno. En otra modalidad, la presente invención proporciona compuestos seleccionados del grupo que consiste en 3-fenil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 3-(4-cloro-fenil)-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona; 2-fenil-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona; 2-tert-butil- H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-furan-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-tiofen-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(4-metoxifenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-nitrofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-clorofenil)-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona; 2-bifenil-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-bifenM-4-M-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-aminofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(2-clorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-[3-(2-aminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; N-{2-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenilamino]etil}-acetamida; N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]acetamida; 4-({acetil[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo; 2-[3-(2-dimetilaminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piperidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-etilpiperidin-3-M)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isobutilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona; 2-(1-ciclopropilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-[1-(3-piperidin-1-ilpropionil)piperidin-3-il]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-propilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-bencilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona ; 2-(1-ciclopentilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 4-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)benzoato de metilo; 2-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona; 2-ciclopropil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]-3-piperidin-1-ilpropionamida; 2-piperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-propMpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isobutilpiperidin-4-M-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isopropilpiperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2- pirrolidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 3- (5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo; 2-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-etilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piperidin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-2-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; (S)-2-acetilamino-4-metil-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5- a]quinazolin-3-ilmetil)pentanamida; (R)-2-metoxi-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazol¡n-3-Mmetil)-2-fenilacetamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)isonicotinamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3-piperidin-1-il-propionamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3-pirroMdin-1-M-propionamida; 2- morfolin-4-il-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazol¡n-3-ilmetil)acetamida; 3- morfolin-4-il-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-propionamida; 2-fenetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-bencil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piperidin-4-ilmetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2- (3-bromobencM)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3- [(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzonitrilo; 2-[3-(aminometil)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 2-(3-piridin-3-ilbencil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 2-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5(4H)-ona; 3'-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-1,1'-bifenil-2-carbaldehído; 2- [3-(2-fluoropiridin-4-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3- [(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzoato de metilo; 3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N,N-dimetil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(piperidin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazoMn-5(4H)-ona; N-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; N-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; N-etil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; N-bencil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 5-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina- 3-carboxamida; 3-(azepan-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(morfolin-4-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(piperazin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N-ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 5-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-{[3-(aminometil)piperidin-1-il]carbonil}pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 5-oxo-N-fenil-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; ácido 4-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)carbonil]amino}butanoico; ácido 3-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzoico; 5-oxo-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona; 3-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzamida; 3- (aminometil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]glicina; 4- cloro-N-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]butanamida; ácido 4-oxo-4-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]amino}butanoico; 1-acetil-N-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]piperidina-4-carboxamida; 2-oxo-2-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-[alfa]]quinazolin-3-il)metil]amino}etil acetato; 3-(pirrolidin-1-ilmetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 1 - [(5-???-4, 5-dihidropi ra zolo[1, 5-a]quinazolin-3-il)metil]pirrolidina-2,5-diona; y N-((5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil)acetamida. En otra modalidad, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, en combinación con un transportador farmacéuticamente aceptable.

En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para inhibir PARP en un mamífero que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar cáncer en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar disminuir el volumen de tumor en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de seno o carcinomas cervicales en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para potenciar la terapia de cáncer citotóxica en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para potenciar la terapia de radiación en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar lesión de perfusión por isquemia asociada, pero sin limitarse a, infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales y transplante de órganos, en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método de reperfusión, que incluye pero no se limita a, reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades inflamatorias, que incluyen pero no se limitan a, artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatoria, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar enfermedades degenerativas que incluyen pero no se limitan a diabetes, enfermedad de Parkinson en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar hipoglucemia en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar infección retroviral en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar toxicidad hepática después de sobredosis de acetaminofén en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar toxicidades cardiacas y renales de agentes antineoplásticos a base de doxorrubicina y platino en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar daño a la piel secundario a mostazas de azufre en un mamífero, que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir la enzima PARP en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para inhibir el crecimiento de tumor en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar cáncer en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento.

En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de seno o carcinomas cervicales en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciar la terapia de cáncer citotóxico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para potenciar la radiación en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar lesión de reperfusión por isquemia asociada con, pero sin limitarse a, infarto al miocardio, ataque, otros traumas neurales y transplante de órganos, en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar reperfusión que incluye, pero no se limita a reperfusión de los ojos, riñon, intestino y músculo esqueletal en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades inflamatorias que incluyen pero no se limitan a artritis, gota, enfermedad de intestino inflamatoria, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar y uveítis en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades o trastornos inmunológicos, tales como artritis reumatoide y choque séptico en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar enfermedades degenerativas, que incluyen pero no se limitan a diabetes y enfermedad de Parkinson, en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar hipoglucemia en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar infección retroviral en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar toxicidad hepática después de una sobredosis de acetaminofén en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar toxicidades cardiacas y renales procedentes de agentes antineoplásticos a base de doxorrubicina y platino en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar daño a la piel secundario a mostazas de azufre en un mamífero con una necesidad reconocida de dicho tratamiento, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en combinación con un transportador terapéuticamente aceptable. Definiciones Tal como se utiliza en la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen los siguientes significados: El término "alquenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un enlace doble de carbono-carbono formado a través de la eliminación de dos hidrógenos. Los ejemplos representativos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1 -heptenilo y 3-decenilo. El término "alcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como aquí se define, adjuntado a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alcoxi, incluyen pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, tert-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El término "alcoxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxialquilo incluyen, pero no se limitan a tert-butoximetilo, 2-etoxietilo, 2-metoxietilo y metoximetilo. El término "alcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alcoxicarbonilo se incluyen, pero no se limitan a metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y tert-butoxicarbonilo. El término "alcoxicarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alcoxicarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado que contiene de 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 3-metilhexilo, 2,2-dimetilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, y n-decilo. El término "alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de alquilcarbonilo se incluyen pero no se limitan a, acetilo, 1-oxopropilo, 2,2-dimetil-1 -oxopropilo, 1-oxobutilo, y -oxopentilo.

El término "alquilcarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "alquilcarboniloxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de alquilcarboniloxi se incluyen pero no se limitan a, acetiloxi, etilcarboniloxi, y tert-butilcarboniloxi . El término "alquilcarboniloxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarboniloxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "alquilcarboniloxialquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo alquilcarboniloxialquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo. El término "alquilenilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo divalente derivado de hidrocarburo de cadena recta o ramificada, saturado de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos representativos se incluyen pero no se limitan a, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH2-, C H 2 C H 2 C H 2 C H 2 C H 2- ,-CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-- El término "alquinilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo de cadena recta o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo incluyen, pero no se limitan a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentonilo, y 1-butonilo. El término "arilo," tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo fenilo o un grupo naftilo. El término " a r i I a I q u i I o " tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de arilalquilo se incluyen pero no se limitan a, bencilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 1 -metil-3-fenilpropilo, y 2-naft-2-iletilo. El término "arilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. El término "arilalcoxicarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalcoxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención.

El término "arilalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los grupos alquilo de arilalquilcarbonilo de la presente invención se pueden sustituir con un sustituyente. El término "arilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo arilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(O)-. El término "carboxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C02H. El término "ciano" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -CN. El término "carboxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxi, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "carboxialquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo carboxialquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "cicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo hidrocarburo cíclico saturado que contiene de 3 a 8 carbonos, cuyos ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El término "cicloalquilalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. El término "cicloalquilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de cicloalquilalquilo se incluyen pero no se limitan a, ciclopropilmetilo, 2-ciclobutiletilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y 4-cicloheptilbutilo. El término "cicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo cicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "formilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -C(0)H. El término "halo" o "halógeno" tal como se utiliza en la presente invención, significa -Cl, -Br, -I o -F. El término "haloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalquilo se incluyen pero no se limitan a, 3-cloropropilo, clorometilo, 2-fluoroetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, y 2-cloro-3-fluoropentilo. El término "haloalcoxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un halógeno, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alcoxi, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de haloalcoxi se incluyen pero no se limitan a, clorometoxi, 2-fluoroetoxi, trifluorometoxi, y pentafluoroetoxi. El término "haloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo haloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención.

El término "heteroarilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heteroarilo monocíclico o un anillo heteroarilo bicíclico. El anillo heteroarilo monocíclico es un anillo de 5 ó 6 miembros. El anillo de 5 miembros tiene dos enlaces dobles y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S. El anillo de 6 miembros tiene tres enlaces dobles y contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O, y S. El anillo heteroarilo bicíclico consiste en el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros fusionado a un grupo fenilo o el anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros está fusionado a otro anillo heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Los heteroátomos de nitrógeno contenidos dentro del heteroarilo, pueden ser oxidados opcionalmente al N-óxido. El heteroarilo se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono contenido dentro del heteroarilo, manteniendo al mismo tiempo la valencia adecuada. Los ejemplos representativos de heteroarilo se incluyen pero no se limitan a benzotienilo, benzoxadiazolilo, cinolinilo, furopiridinilo, furilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, isoxazolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, piridinio N-óxido, quinolinilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienopiridinilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El término "heteroarilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a piridinilmetilo. El término "heteroarilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heteroarilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "heteroarilcarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heteroarilcarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclo" o "heterocíclico" tal como se utiliza en la presente invención, significa un anillo heterocíclico monocíclico o bicíclico. El anillo heterocíclico monocíclico consiste en un anillo de 3, 4, 5, 6, 7 ó 8 miembros que contiene al menos un heteroatomo seleccionado independientemente de O, N y S. El anillo de 3 ó 4 miembros contiene un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 5 miembros contiene cero o un enlace doble, y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo de 6 ó 7 miembros contiene cero, uno o dos enlaces dobles y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N y S. El anillo heterocíclico bicíclico consiste en un anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a un grupo fenilo o el anillo heterocíclico monocíclico fusionado a otro anillo heterocíclico monocíclico. El heterociclo se conecta a la porción molecular de origen a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno contenido dentro del heterociclo, y al mismo tiempo se mantiene la valencia adecuada. Los ejemplos representativos de heterociclo incluyen pero no se limitan a azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1 ,3-dioxanilo, 1 ,3-dioxolanilo, 1 ,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxidotiomorfolinilo (sulfona de tiomorfolina), tiopiranilo, y tritianilo. El término "heterocicloalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención.

El término "heterocicloalquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterocicloalquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclocarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo heterociclo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "heterociclocarbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un heterociclocarbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "hidroxi" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -OH. El término "hidroxialquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa al menos un grupo hidroxi, tal como se define en la presente invención, es adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de hidroxialquilo se incluyen pero no se limitan a, hidroximetilo, 2- hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 2,3-dihidroxipentilo, y 2-etil-4-hidroxiheptilo.

El término "nitro" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo -N02. El término "NRARB" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos RA y RB, los cuales están adjuntos a la porción molecular de origen a través de un átomo de hidrógeno. El término "(NRARB)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "(NRARB)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRARB, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRARB)carbonilo se incluyen pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRARB)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "(NRARB)alquilcarbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRARB)alquilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. El término "NRCRD" tal como se utiliza en la presente invención, significa dos grupos Rc y RD, los cuales están adjuntos a la porción molecular de origen a través de un átomo de nitrógeno. El término "(NRCRD)alquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRCRD, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo. El término "(N RCRD)carbonilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo NRCRD, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo carbonilo, tal como se define en la presente invención. Los ejemplos representativos de (NRcRo)carbonilo se incluyen pero no se limitan a, aminocarbonilo, (metilamino)carbonilo, (dimetilamino)carbonilo, y (etilmetilamino)carbonilo. El término "(NRCRD)carbonilalquilo" tal como se utiliza en la presente invención, significa un grupo (NRCRD)carbonilo, tal como se define en la presente invención, adjunto a la porción molecular de origen a través de un grupo alquilo, tal como se define en la presente invención. El término "oxo" tal como se utiliza en la presente invención, significa una porción =0. Los compuestos de la presente invención pueden existir como estereoisómeros, en donde están presentes centros asimétricos o quirálicos. Los estereoisómeros son designados (R) o (S), dependiendo de la configuración de sustituyentes alrededor del átomo de carbono quirálico. Los términos (R) y (S) aquí utilizados, son configuraciones tal como se define en IUPAC 1974 Recommendations, Sección E, de Fundamental Stereochemistry, Puré Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, incorporada a la presente invención como referencia. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos, y están incluidos específicamente dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros, diastereómeros y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la presente invención, se pueden preparar en forma sintética a partir de materiales de partida comercialmente disponibles, los cuales contienen centros asimétricos o quirálicos o a través de la preparación de mezclas racémicas seguido de resolución bien conocida para los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución son ejemplificados mediante (1) la adhesión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quirálico, la separación de la mezcla resultante de diastereómeros mediante recristalización o cromatografía y liberación del producto ópticamente puro del auxiliar, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirálicas.

Los compuestos de la presente invención fueron nombrados mediante ACD/ChemSketch versión 5.06 (desarrollado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, ON, Canadá) o fueron nombres proporcionados que parecían consistentes con la nomenclatura ACD. Determinación de Actividad Biológica Inhibición de PARP Se compraron cuentas de dinucleótido de nicotinamida[2,5',8-3H]adenina y SPA de estreptavidina en Amersham Biosiences (UK). La polimerasa de poli(ADP-Ribosa) Humana Recombinante (PARP) purificada de E. coli y 6-Biotin-17-NAD + , se compraron en Trevigen, Gaithersburg, MD. NAD + , la Histona, aminobenzamida, 3-amino benzamida y ADN de timo de becerro (dcADN) se compraron en Sigma, St. Louis, MO. Se obtuvieron en Qiagen las secuencias MCAT que contienen oligonucleótidos de lazo de tronco. Los oligos se disolvieron en 1 mM en un amortiguador de endurecimiento que contiene 10 m Tris HCI pH 7.5, 1mM EDTA, y 50mM NaCI, se incubaron durante 5 minutos a una temperatura de 95°C, y se siguió con el endurecimiento a una temperatura de 45°C durante 45 minutos. Se compró la histona H1 (95% electroforéticamente pura) en Roche, Indianápolis, IN. Se preparó la histona H1 tratando la proteína con Sulfo-NHS-LC-Biotin de Pierce Rockford, IL. Se llevó a cabo la reacción de biotinilación mediante adición lenta e intermitente de tres equivalentes de 10mM Sulfo-NHS-LC- Biotin a 100µ? de Histona H1 en solución salina amortiguada por fosfato, pH 7.5, a una temperatura de 4°C con un vortizado suave durante 1 minuto, seguido de incubación a una temperatura de 4°C durante 1 hora. Las microplacas de cubiertas con estreptavidina (FlashPlate Plus) se compraron en Perkin Elmer, Boston, MA. Se llevó a cabo el ensayo PARP1 en amortiguador de ensayo PARP que contiene 50 mM Tris pH 8.0, 1mM DTT, 4 mM MgCI2. Las reacciones PARP contenían 1.5 µ? [3H]-NAD+ (1.6 uCi/mmol), 200 nM de histona biotinilada H1, 200 nM de s1 ADN y 1nM de enzima PARP. Se llevaron a cabo autorreacciones utilizando detección a base de cuenta SPA en volúmenes de 100 µ? en placas blancas de 96 depósitos. Las reacciones se iniciaron agregando 50 µ? de una mezcla de substrato 2X NAD + a 50 µ? de una mezcla de enzima 2X que contiene PARP y ADN. Estas reacciones se terminaron mediante la adición de 150 µ? de 1.5 mM benzamida (~1000-veces en su IC50). Se transfirieron 170 µ? de las mezclas de reacción detenidas a placas Flash de estreptavidina se incubaron durante 1 hora y se contaron utilizando un contador de centelleo de microplaca TopCount. Los datos K¡ fueron determinados a partir de las curvas de inhibición en varias concentraciones de substrato y se muestran en la tabla 1 de los compuestos de la presente invención .

Tabla 1 Inhibición de PARP (nM) Ensayo PARP celular Se trataron células C41 con un compuesto de la presente invención durante 30 minutos en una placa de 96 depósitos. Posteriormente se activó PARP dañando el ADN con 1 mM H202 durante 10 minutos. Posteriormente las células se lavaron con PBS enfriado con hielo una vez y se fijaron con metanol: acetona enfriado previamente (7:3) a una temperatura de -20°C durante 10 minutos. Después de secar con aire, las placas fueron rehidratadas con PBS y leche en polvo sin grasa al 5% bloqueada en PBS-tween (0.05%) (solución de bloqueo) durante 30 minutos a temperatura ambiente. Las células se incubaron con un anticuerpo anti-PAR 10H (1:50) en la solución de Bloqueo a una temperatura de 37°C durante 60 minutos seguido de lavado con PBS-Tween20 5 veces, y la incubación con anticuerpo acoplado con 5(6)-isotiocianato de fluorescenia antiratón de cabra (1:50) y 1 pg/ml 4',6-diamidino-2-fenilindole (DAPI) en una solución de bloqueo a una temperatura de 37°C durante 60 minutos. Después de lavado 5 veces con PBS-Tween20, el análisis se llevó a cabo utilizando Lector de Microplaca de Fluorescencia fmax (Molecular Devices, Sunnyvalle, CA), ajustado en la longitud de onda de excitación de 490 nm y una longitud de onda de emisión de 528 nm de 5(6)-isotiocianato de fluorescenia (FITC) o la longitud de onda de excitación de 355 nm y longitud de onda de emisión de 460 nm (DAPI) La actividad PARP (señal FITC) se normalizó con los números de célula (DAPI). El ensayo celular mide la formación de poli ADP-ribosa mediante PARP dentro de las células y demuestran que compuestos de la presente invención penetran las membranas de la célula e inhiben PARP en células intactas. El ECSOs para compuestos representativos de la presente invención se proporciona en la Tabla 2. Tabla 2 Actividad Celular EC50 (nM) Como inhibidores PARP, los compuestos de la presente invención tienen numerosas aplicaciones terapéuticas relacionadas con, lesión por reperfusión isquémica, enfermedades inflamatorias, enfermedades degenerativas, protección contra efectos adversos de compuestos citotóxicos, y potenciación de terapia de cáncer citotóxica. En particular, los compuestos de la presente invención potencian la radiación y quimioterapia incrementando la muerte celular de células cancerígenas, limitando el crecimiento del tumor, disminuyendo la metástasis y prolongando la supervivencia de mamíferos que contienen tumor. Los compuestos de la fórmula (I) pueden tratar leucemia, cáncer de colon, glioblastomas, linfomas, melanomas, carcinomas de seno y carcinomas cervicales. Otras aplicaciones terapéuticas incluyen, pero no se limitan a infección retroviral, artritis, gota, enfermedad del intestino inflamatoria, inflamación CNS, esclerosis múltiple, encefalitis alérgica, sepsis, choque séptico, choque hemorrágico, fibrosis pulmonar, uveitis, diabetes, enfermedad de Parkinsons, ataque de infarto al miocardio, ataques o traumas neurales, transplante de órgano, reperfusión de los ojos, reperfusión de los ríñones, reperfusión del intestino, reperfusión del intestino, reperfusión del músculo esqueletal, toxicidad hepática después de sobredosis de acetominofeno, toxicidades cardíacas y de riñon de agentes antineoplásticos, a base de doxorubicina y platino, y daño a la piel secundaria por mostazas de azufre (G. Chen y asociados Cáncer Chemo. Pharmacol. 22 (1988), 303; C. Thiemermann y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 94 (1997), 679-683 D. Weltin y asociados Int. J. Immunopharmacol. 17 (1995), 265-271; H. Kroger y asociados Inflamation 20 (1996), 203-215; W. Ehrlich y asociados Rheumatol. Int. 15 (1995), 171-172; Szabo y asociados, Proc. Nati. Acad. Sci. USA 95 (1998), 3867-3872; S. Cuzzocrea y asociados Eur. J. Pharmacol. 342 (1998), 67-76; V. Burkhart y asociados, Nature Medicine (1999), 5314-19). Cuando se utilizan en los tratamientos anteriores así como en otros, se puede emplear una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de los compuestos de la presente invención, en la forma de un zwiterión o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Por el término "una cantidad terapéuticamente efectiva" del compuesto de la presente invención, se entiende una cantidad suficiente del compuesto para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno disminuido por un inhibidor PARP en una proporción beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, quedará entendido que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante, dentro del alcance del juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente efectiva específica para cualquier paciente en particular, dependerá de una variedad de factores incluyendo el trastorno que está siendo tratado y la severidad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente; y el tiempo de administración, ruta de administración, y rango de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o en forma coincidente con el compuesto específico empleado; y factores similares conocidos en las artes médicas. Por ejemplo, está dentro del alcance de la técnica, comenzar dosis del compuesto en niveles inferiores a los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que se logre el efecto deseado. Por el término "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende las sales las cuales, dentro del alcance del juicio médico, son adecuadas para utilizarse en contacto con los tejidos humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuestas alérgicas y similares indebidas, y en una proporción razonable de beneficio/riesgo. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la presente invención, o por separado haciendo reaccionar la base libre de un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado. Los ácidos representativos incluyen pero no se limitan a ácido acetático, cítrico, aspártico, benzoico, bencenosulfónico, butírico, fumárico, clorhídrico, bromhídrico, yohidríco, láctico, maleico, metanosulfónico, pamoico, pectinico, piválico, propiónico, succínico, tartárico, fósfico, glutámico, y p-toluenosulfónico. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden ser cuaternizados con agentes tales como haluro de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros, y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo tipo sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros arilalquilo tipo bromuros de bencilo y fenetrilo y otros. Los productos solubles o dispersibles en agua o aceite, son obtenidos de esta forma. Un compuesto de la presente invención puede ser administrado como una composición farmacéutica que contiene un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un transportador o excipiente farmacéuticamente aceptable se refiere a un sólido no tóxico, rellenador semi-sólido o líquido, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación de cualquier tipo. Las composiciones pueden administrarse en forma parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (así como mediante polvos, ungüentos, gotas o parches transdérmicos), rectal o bucal. El término "parenteral" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a modos de administración que incluye inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intrasternal, subcutánea e intraarticular e infusión. Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de transportadores diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tal como glicerol, propilénglicol, polietilénglicol, y similares), carboximetilcelulosa y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva), y ésteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, a través del uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, a través del mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y a través del uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como agentes de conservación, agentes de humectación, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción del microorganismo puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacteriales y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, y similares. Puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable, puede brindarse a través de la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tal como el monoestearato de aluminio y gelatina. Los compuestos de la presente invención pueden ser administrados en la forma de liposomas. Tal como se sabe en la técnica, los liposomas se derivan generalmente de fosfolípidos u otras substancias lípidas. Los liposomas se forman mediante cristales líquidos hidratados mono- o multi-lamelares que se dispersan en un medio acuoso. Cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable con la capacidad de formar liposomas, puede ser utilizado. Las composiciones de la presente invención, en forma de liposoma pueden contener, además de un compuesto de la presente invención, estabilizadores, conservadores, excipientes, y similares. Los lípidos preferidos son fosfolípidos y las colinas de fosfatidilo (lecitinas), tanto naturales como sintéticas. Los métodos para formar liposomas son conocidos en la técnica. Ver, por ejemplo, La publicación de Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), página 33 et seq. La dosis diaria total de las composiciones de la presente invención que será administrada a un humano u otro receptor mamífero en dosis simples o divididas puede ser en cantidades, por ejemplo, de 0.0001 a 300 mg/kg peso corporal diariamente y normalmente de 1 a 300 mg/kg de peso corporal. La dosis de 0.0001 a 300 mg/kg de peso corporal, puede proporcionarse dos veces al día. Las abreviaturas que se han utilizado en las descripciones de los ejemplos que se encuentran más adelante son: CDI para diimidazole carbonilo; DBU para 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ene; DME para 1 ,2-dimetoxietano; DMF para ?,?-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; Et20 para éter dietílico; EtOAc para acetato de etilo, EtOH para etanol; HPLC para cromatografía líquida de alta presión; LDA para diisopropilamida de litio; MeOH para metanol, psi para libras por pulgada cuadrada; rt para temperatura ambiente; TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano, y TMS para trimetilsilano. Métodos Sintéticos Los compuestos y procesos de la presente invención serán mejor comprendidos en relación con los siguientes esquemas sintéticos los cuales juntos ilustran los métodos a través de los cuales se pueden preparar los compuestos de la presente invención. La síntesis de compuestos de la fórmula (I) en donde los grupos Ri, R2, R3, R4, X, RA y RB son como se establece en la breve descripción de la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, se ejemplifica en los Esquemas 1 a 4. Las condiciones de reacción óptima y tiempos de reacción de cada paso individual, pueden variar dependiendo de los reactivos en particular empleados y los substituyentes que se encuentran en los reactivos utilizados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, temperatura y otras condiciones de reacción pueden ser seleccionados fácilmente por un experto en la técnica. Dichos procedimientos se proporcionan en la sección de Ejemplos Sintéticos. Las reacciones pueden operarse en la forma convencional, por ejemplo, eliminando el solvente del residuo y purificándose en forma adicional de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como pero sin limitarse a, cristalización, destilado, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otra forma los materiales de partida y los reactivos están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por un experto en la técnica a partir de materiales comercialmente disponibles utilizando métodos descritos en la literatura química. La presente invención pretende comprender compuestos que tienen la fórmula (I) cuando se preparan mediante procesos sintéticos o mediante procesos metabólicos. La preparación de los compuestos de la presente invención mediante procesos metabólicos incluye los que surgen en el cuerpo humano o de un animal (in vivo) o procesos que ocurren in vitro. La experimentación de rutina, incluyendo manipulación adecuada de las condiciones de reacción, reactivos utilizados y secuencias de la ruta sintética, protección de cualquier funcionalidad química que pueda no ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método, se incluyen en el alcance de la presente invención. Los grupos de protección adecuados y los métodos para proteger y desproteger substituyentes diferentes utilizando dichos grupos de protección adecuados son conocidos para los expertos en la técnica; los ejemplos se pueden encontrar en la Publicación de T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3ra edición), John Wiley & Sons, NY (1999), la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. La síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se puede lograr a través de métodos análogos a los descritos en los siguientes esquemas y ejemplos específicos. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es representado por R' y R" y uno de R' y R" es hidrógeno, pueden prepararse utilizando el procedimiento general ilustrado en el esquema I . Esquema I El compuesto de la fórmula (6) puede obtenerse mediante (a) desprotonación de nitrilo (3) con una base tal como, pero sin limitarse a, n-butil litio y (b) contactando el anión obtenido del paso (a) con un cloruro de ácido (2) o un éster (1) en donde R101 es C1-6 alquilo, para proporcionar el compuesto (4). Como alternativa, el anión obtenido del paso (a) puede tratarse con (1) en donde R101 es hidrógeno, en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a, ?,?'-carbonildiimidazol ó 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, para proporcionar el compuesto (4). El tratamiento de ácido 2-hidrazinobenzoico (5) y el compuesto (4) en un ácido acético, en un reactor de microondas y a temperatura elevada (por ejemplo, 150°C) genera 4H-pirazol[1 ,5-a]quinazolin-5-ona (6) en donde uno de R' y R" es hidrógeno y el otro es X (tal como se definió en la fórmula (I)). Los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde X es NRcRoalquilo, Re es hidrógeno o alquilo, y RD es alquilo, alquilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo o NRARBalquilcarbonilo, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 2. Esquema Se puede reducir un 3-ciano-4H-pirazolo[1.5-a]quinazolin-5-ona (7), preparado utilizando las condiciones que se describen en el Esquema 1, o comprado, al análogo de 3-aminometilo (8) utilizando un agente de reducción adecuado tal como amonia en metanol y níquel Raney, bajo aproximadamente 60 psi de gas de hidrógeno. El acoplamiento de (8) con un ácido carboxílico de la fórmula R102COOH en donde R102 es alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o NRARBalquilo, en la presencia de un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida, un auxiliar de acoplamiento tal como, pero sin limitarse a, hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol, y una base tal como, pero sin limitarse a diisopropiletil amina, proporciona un compuesto de la fórmula (9). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente tal como, pero sin limitarse a ?,?-dimetilacetamida, a temperatura ambiente o con calentamiento (por ejemplo, aproximadamente una temperatura de 100 a 150°C) y opcionalmente en un reactor de microondas. El compuesto (8) también se puede acoplar en un cloruro de ácido R102COCI en la presencia de una base tal como piridina y en un solvente tal como DMF, o como alternativa, (8) se puede acoplar con un anhidro (R102CO)2O en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina y en un solvente tal como metanol. El compuesto (8) también puede ser alquilatado con un haluro de la fórmula R103X en donde R103 es alquilo, aralquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o NRARBalquilo, en la presencia de una base tal como etóxido de sodio o se puede hacer reaccionar con un aldehido R104CHO o cetona Rio4Rio5C(0) en donde R104 y R105 son alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo o NRARBalquilo, bajo condiciones de aminación reductiva, tal como cianoborohidruro de sodio en metanol, para proporcionar el análogo N-alquilo (10). Los compuestos que tienen la fórmula general (I) en donde X es arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o aralquilo, se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema 3. Esquema 3 Se preparó utilizando las condiciones que se describen en el Esquema 1 un 2- ó 3-arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo de bromo, o aralquil-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona de la fórmula (11), en donde A es arilo, heteroarilo, heteroarilalquilo. Este compuesto se puede carbonilar bajo catálisis de paladio en la presencia de metanol u otros alcoholes para proporcionar el éster metílico (12). La saponificación utilizando, por ejemplo, hidróxido de sodio en etanol, produjo el ácido (13). El ácido (13) puede convertirse a una amida (14) utilizando una amina NHRCRD bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar tales como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida o 1,1'-carbonildiimidazol. El bromuro (11) también se puede acoplar con un ácido borónico de arilo o heteroarilo o un trialquilestanano de arilo o heteroarilo bajo condiciones de catálisis de paladio para proporcionar compuestos de la fórmula (15), en donde Ar es arilo o heteroarilo. Además, el bromuro (11) se puede convertir a nitrilo (16) utilizando cianuro de zinc bajo condiciones de catálisis de paladio. El nitrilo (16) puede reducirse a la amina (17) utilizando, por ejemplo, níquel Raney e hidrógeno. Las aminas de la fórmula (17) pueden ser funcionalizadas en forma adicional a amidas (18) en donde R102 es alquilo, arilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, o NRARBalquilo, y aminas substituidas (19) tal como se describe para la preparación de (9) y (10) en el Esquema 2. Los compuestos que tienen la fórmula (I) en donde X es N Rc oCarbonilo, Rc y D son hidrógeno, alquilo, arilo, heteroarilo, heterociclo, heterocicloalquilo o (NRARB)alquilo, pueden prepararse tal como se muestra en el Esquema 4. Esquema 4 Se prepara un 2- ó 3-carboalcoxi-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona (20), utilizando las condiciones que se describen en el Esquema 1. Este compuesto puede ser saponificado al ácido carboxílico correspondiente (21) bajo condiciones ácidas (es decir, ácido clorhídrico) o básicas (es decir, hidróxido de sodio) estándar. La reducción utilizando un agente de reducción tal como hidruro de aluminio de litio en tetrahidrofurano proporcionó el alcohol (22). Éste se puede convertir a éter (23) en donde R102 es alquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o (NRARB)alquilo, bajo condiciones de síntesis de éter de Williamson estándar, con un haluro de alquilo o bajo condiciones Mitsunobu estándar. Como alternativa, el ácido (21) puede convertirse a una amida (24) utilizando una amina NHRCRD bajo condiciones de acoplamiento de péptido estándar tales como 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida ó 1,1'carbonildiimidazol. Los ejemplos que se encuentran a continuación se proyectan como una ilustración de, y no como una limitación al alcance de la presente invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Los compuestos de la presente invención se pueden preparar a través de una variedad de rutas sintéticas. EJEMPLO 1 3-fenil-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona Una mezcla de ácido 2-hidrazinobenzoico (0.15 g, 0.8 mmol) y 3-oxo-2-fenil-propionitrilo (0.116 g, 0.8 mmol) en ácido acético (0.2 mL) se calentó en un microondas (Personal Chemistry SmithSynthesizer) a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con metanol y éter dietílico y se secó. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.10 (s, 1H), 8.10-8.19 (m, 3H) 7.88-7.96 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 2Hz), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H). EJEMPLO 2 3-(4-cloro-fenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 2-(4-clorofenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.14 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 2H) 7.89-7.94 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m, 2H). EJEMPLO 3 2-fenil-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazol¡n-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-oxo-3-fenilpropionitrilo por 3-???-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)6 12.30 (s, 1H), 8.15-8.18 (m, 2H) 7.97 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.40(t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H). EJEMPLO 4 2-rer-butil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 4,4-dimetil-3-oxo-pentanentrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)6 12.09 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H) 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 1.32 (s, 9H). EJEMPLO 5 2-furan-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-furan-2-il-3-oxopropionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)ó 12.28 (s, 1H), 8.08-8.17 (m, 2H) 7.90 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 3.4, 1.8 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H).

EJEMPLO 6 2-tiofen-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-oxo-3-tiofen-2-il-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 5.1, 3.5 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H). EJEMPLO 7 2-(4-metoxifenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(4-metoxifenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)ó 12.25 (s, 1H), 8.12-8.17 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 3H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). EJEMPLO 8 2-(3-nitrofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(3-nitrofenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.40 (s, 1H), 8.74-8.76 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 8.16-8.26 (m, 3H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.78 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 6.59 (s, 1H). EJEMPLO 9 2-(3-clorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(3-clorofenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.87-7.94 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 3H), 6.49 (s, 1H). EJEMPLO 10 2-bifenil-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-bifenil-2-il-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)ó 11.94 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.46-7.53 (m, 3H), 7.33-7.41 (m, 4H), 7.28 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), 5.19 (s, 1H). EJEMPLO 11 2-bifenil-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-bifenil-4-il-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)6 12.29 (s, 1H), 8.14-8.20 (m, 2H), 7.92 (td, J = 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 6.39 (s, 1H). EJEMPLO 12 2-(3-aminofenil)-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona Una mezcla del EJEMPLO 8 (1.07 g, 3.5 mmol) y paladio sobre carbono al 10% (0.2 g) en metanol (25 mL) se agitó durante la noche bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se cristalizó a partir de metanol para proporcionar el copmpuesto del título (0.58 g, 60%). 1H RMN (DMSO-d6)ó 12.23 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.0 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.56-6.63 (m, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.19 (s, 2H). EJEMPLO 13 2-(2-clorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(2-clorofenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (D SO-d6)6 12.34 (s, 1H), 8.15-8.21 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 7.73-7.81 (m, 4H), 7.51 (q, J = 7.7 Hz, 3H), 7.40 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H). EJEMPLO 14 2-[3-(2-aminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5-ona Una solución del EJEMPLO 12 (0.06 g, 0.2 mmol) y (2-oxoetil)carbamato de ter-butilo (0.035 g, 0.2 mmol) en etanol (1 mL) y acetonitrilo (1 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0.014 g, 0.2 mmol) y ácido acético (0.2 mL). La mezcla se calentó en un microondas a una temperatura de 170°C durante 40 minutos y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6)6 12.30 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 8.11-8.19 (m, 2H), 7.89-7.96 (m, 1H), 7.58-7.67 (m, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.30-3.36 (m, 4H), 2.08 (s, 3H). EJEMPLO 15 N-{2-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolin-2- il)fenilamino]etil}-acetamida El compuesto del título se obtuvo como un subproducto en la purificación del EJEMPLO 14. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.25 (s, 1H), 8.12-8.18 (m, 2H), 7.91 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.13-7.20 (m, 2H), 6.60-6.68 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.22-3.26 (m, 2H), 3.14-3.19 (m, 2H), 1.76 (s, 3H). EJEMPLO 16 N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- il)fenil]acetamida Una solución del EJEMPLO 12 (0.04 g, 0.1 mmol) y anhídrido acético (0.02 mL, 1.5 mmol) en acetonitrilo se trató con trietilamina (0.1 mL, 0.8 mmol). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.27 (s, 1H),10.04 (s, 1H), 8.11-8.20 (m, 3H), 7.87-7.95 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 2.06-2.12 (m, 3H). EJEMPLO 17 4-({acetil[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- il)fenil]amino}metil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo El compuesto se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 14, substituyendo 4-formilpiperidina-1 -carboxilato de bencilo por (2-oxoetil)carbamato de ter-butilo. H RMN (DMSO-d6)ó 8.15-8.20 (m, 2H), 7.88-7.98 (m, 3H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.30-7.38 (m, 6H), 6.49 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37-3.42 (m, 1H), 3.35 (s, 3H), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.68 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 6.9 Hz, 2H). EJEMPLO 18 2-[3-(2-dimetilaminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5- a]quinazolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 12 (0.04 g, 0.1 mmol) y (2-bromoetil) dimetilamina (0.02 g, 0.1 mmol) en acetonitrilo (1 mL) se trató con carbonato de potasio (0.04 g, 0.3 mmol). La I mezcla se trató durante la noche a una temperatura de 50°C y se filtró. El filtrado se filtró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con el 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. H RMN (DMSO-d6)ó 8.12-8.18 (m, 2H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.23-3.26 (m, 3H), 2.57-2.65 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), 1.24 (s, 1H), 0.85 (s, 1H). EJEMPLO 19 2-píper¡din-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(2-cianoacetil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. H RMN (DMSO-d6)ó 12.23 (s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (td, J = 7.8, 1.53 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.27-3.33 (m, 2H), 3.09-3.21 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 2.04-2.11 (m, 1H), 1.84-1.91 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 1H). EJEMPLO 20 2-(1-metilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 19 (0.04 g, 0.1 mmol) y formaldehído (36% en agua, 0.018 mL, 2 mmol) en metano! (1 mL) se trató con cianoborohidruro de sodio (0.009 g, 0.1 mmol) y ácido acético (0.1 mL). La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC an una columna C18 con 0-100% de acetonitrilo/agua/0.1 % de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (CD3OD)ó 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.46-7.52 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.63-3.74 (m, 1H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.05-3.17 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 2.01-2.08 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 2H). EJEMPLO 21 2-(1-etilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo acetaldehído por formaldehído. 1H RMN (CD3OD)ó 8.23 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.49 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.19 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3H). EJEMPLO 22 2-(1-isobutilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo 2-metilpropionaldehído por formaldehído. H RMN (DMSO-d6)5 12.26 (s, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 3.66 (s, 1H), 3.37-3.47 (m, 9H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.79 (s, 1H), 1.60 (s, 1H). EJEMPLO 23 2-(1-ciclopropilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5- a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo ciclopropanocarbaldehído por formaldehído. H RMN (CD3OD)6 8.23 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.32-3.42 (m, 3H), 3.07 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 2.20 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.85-1.97 (m, 2H), 1.14-1.24 (m, 1H), 0.74-0.84 (m, 2H), 0.41-0.50 (m, 2H). EJEMPLO 24 2-[1-(3-piperidin-1-ilpropionil)piperidin-3-il]-4H- pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una solución del EJEMPLO 19 (0.1 g, 0.4 mmol), ácido 3-piperidin-1 -ilpropiónico (0.06 g, 0.4 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0.098 g, 0.7 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (0.377 g, 0.7 mmol) y diisopropiletilamina (0.4 mL, 2.2 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (4 mL) se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla se concentró y purificó mediante HPLC en una columna C18 con 0-100% acetonitrilo/agua/0.1 % ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título en la forma de la sal de trifluoroacetato. H RMN (CD3OD)5 8.20-8.26 (m, 1H), 8.11 (dd, J = 8.3, 4.6 Hz, 1H), 7.83-7.89 (m, 1H), 7.44-7.50 (m, 1H), 5.92 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.65-4.79 (m, 1H), 4.08-4.14 (m, 1H), 4.01-4.05 (m, 1H), 3.48-3.59 (m, 5H), 3.35-3.42 (m, 2H), 2.92-3.04 (m, 5H), 2.16-2.23 (m, 1H), 1.84-1.95 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 2H), 1.49-1.60 (m, 1H). EJEMPLO 25 2-(1-propilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo propionaldehído por formaldehído. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD)5 8.23 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1H), 7.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.47-3.57 (m, 1H), 3.34-3.43 (m, 1H), 3.14 (t, J = 8.1 Hz, 4H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.83-1.94 (m, 4H), 1.14-1.24 (m, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 4H). EJEMPLO 26 2-(1-bencilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo benzaldehído por formaldehído. La purificación HPLC fue seguida por la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD)ó 8.21 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 6H), 5.87 (s, 1H), 3.84-3.93 (m, 2H), 3.09-3.18 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.68 (s, 1H). EJEMPLO 27 2-(1-ciclopentilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5- a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo ciclopentanocarboxaldehído por formaldehído. La purificación HPLC fue seguida por la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % hidróxido de amonio. H RMN (CD3OD)6 8.21 (d, J = 8.0, Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.19-3.25 (m, 1H), 3.01-3.11 (m, 2H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (s, 1H), 2.17 (dt, J = 15.1, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (dd, J = 13.0, 3.8 Hz, 1H), 1.78-1.87 (m, 4H), 1.61-1.70 (m, 2H), 1.52-1.61 (m, 3H), 1.19-1.29 (m, 2H). EJEMPLO 28 2-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5- a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo piridina-4-carboxaldehído por formaldehído. La purificación HPLC fue seguida por la cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD)5 8.45-8.50 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.78-7.86 (m, 1H), 7.42-7.48(m, 3H), 5.86 (s, 1H), 3.64 (s, 1H), 3.49 (q, J = 7.06 Hz, 1H), 3.01-3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 1H), 2.24-2.31 (m, 1H), 2.17 (td, J = 11.1, 3.5 Hz, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.74-1.86 (m, 2H), 1.58 (d, J = 12.6 Hz, 1H).

EJEMPLO 29 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona Una solución del EJEMPLO 19 (0.07 g, 0.3 mmol) y 2-yodopropano (0.09 mL, 0.9 mmol) en dioxano (2 mL) se trató con hidruro de sodio (0.01 g, 0.4 mmol). La mezcla se trató durante la noche a una temperatura de 65°C, se enfrío a temperatura ambiente, se trató con agua y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD) d 8.21 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81-7.87 (m, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.21 (dt, J = 11.3, 1.9, 1H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.92 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 2.51 (t, J = 11.0 Hz, 1H), 2.38 (td, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 2.09 (ddd, J = 9.0, 3.8, 3.7 Hz, 1H), 1.83-1.92 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 1H), 1.59 (qd, J = 12.3, 4.0 Hz, 1H), 1.14-1.19 (m, 6H). EJEMPLO 30 4-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)benzoato de metilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 4-(2-cianoacetilo) benzoato de metilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)ó 12.37 (s, 1H), 8.11-8.21 (m, 4H) 8.04-8.08 (m, 2H), 7.89-7.98 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).

EJEMPLO 31 2-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-4H-pirazolo[1 ,5- a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-3-oxo-propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSO-d6)5 12.30 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.86-7.95 (m, 1H), 7.69-7.78 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 3.77 (s, 4H), 3.09 (d, J = 4.1 Hz, 4H). EJEMPLO 32 2-ciclopropil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 32A 3-cíclopropil-3-oxopropionitrilo Una solución de acetonitrilo (0.25 mL, 4.8 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) se enfrío a una temperatura de -78°C y se trató con 1.6 M de n-butil litio en hexanos (3 mL, 4.8 mmol). La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 2 horas y una solución de cloruro de ciclopropanocarbonilo (0.22 mL, 2.4 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) fue agregada. La mezcla se agitó durante 1 hora y se agregó ácido clorhídrico al 20% hasta un pH = 3. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se filtró a través de gel de sílice y se concentró para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 32B 2-ciclopropil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo el EJEMPLO 32A por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (DMSOd6)5 12.07 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.47 (m, 1H), 5.62 (s, 1H), 1.95-2.03 (m, 1H), 0.96 (ddd, J = 8.3, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 0.78 (ddd, J = 7.0, 4.5, 4.1 Hz, 2H). EJEMPLO 33 2-(1-bencilpiperidin-4-il)4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 33A 3-(1-bencilpiperidin-4-il)-3-oxo-propionitrilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 32A, substituyendo 1 -bencilpiperidin-4-carboxilato de metilo por cloruro de ciclopropanocarbonilo. EJEMPLO 33B 2-(1-bencilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo el EJEMPLO 33A por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (CD3OD)6 8.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.81-7.89 (m, 1H), 7.45-7.56 (m, 6H), 5.89 (s, 1H), 4.36 (s, 2H), 3.51-3.65 (m, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H), 2.25-2.29 (m, 2H), 1.96-2.11 (m, 1H). EJEMPLO 34 N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]- 3-piperid¡n-1-ilpropionamida Una solución del EJEMPLO 12 (0.1 g, 0.4 mmol), ácido 3-piperidinopropiónico (60 mg, 0.4 mmol), 1 -hidroxibenzotriazole (0.098 g, 0.7 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (0.377 g, 0.7 mmol) y diisopropiletilamina (0.4 ml_, 2.2 mmol) en ?,?'-dimetilformamida (4 ml_) se calentó en un microondas a una temperatura de 100°C durante 15 minutos. La mezcla se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (CD3OD)5 8.23-8.27 (m, 3H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.48-7.56 (m, 1H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.33 (s 1H), 3.62 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.96 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.98 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 1.58 (s, 1 H). EJEMPLO 35 2-piperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una mezcla del EJEMPLO 33 (0.15 g, 0.4 mmol) y 10% de paladio sobre carbono (0.02 g) en metanol (5 mL) se agitó durante la noche bajo 1 atmósfera de hidrógeno y se filtró. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. H RMN (CD3OD)5 8.22 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.6 Hz, 1H, 5.91 (s, 1H), 3.50 (dt, J = 13.0, 3.7 Hz, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 15.0, 3.4 Hz, 2H), 1.99-2.08 (m, 2H). EJEMPLO 36 2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 1, substituyendo 3-oxo-3-(4-pirrolidin-1 -ilmetilfenil)propionitrilo por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (CD3OD)6 8.22-8.29 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.89-7.93 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.50-3.57 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.18-2.25 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H). EJEMPLO 37 2-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 20, substituyendo el EJEMPLO 35 por el EJEMPLO 19. El producto crudo se purificó, mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% de metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. H RMN (DMSO-d6)6 12.12 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83-7.87 (m, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 5.79 (s, 1H), 2.98-3.07 (m, 2H), 2.67-2.77 (m, 1H), 2.38 (s, 5H), 1.95-2.02 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 2H).

EJEMPLO 38 2-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 21, substituyendo el EJEMPLO 35 por el EJEMPLO 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% de metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (DMSO-d6)ó 12.18 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.87 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.99 (s, 2H), 2.16 (s, 2H), 2.02 (s, 2H) 1.27 (s, 3H). EJEMPLO 39 2-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5- ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el EJEMPLO 25, substituyendo el EJEMPLO 35 por el EJEMPLO 19. 1H RMN (DMSO-d6)5 8.12 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.44-7.48 (m, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.15 (s, 1H), 2.85-2.90 (m, 4H), 2.04-2.13 (m, 2H), 1.88-1.99 (m, 3H), 1.65 (s, 2H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 4H). EJEMPLO 40 2-(1-ciclopropilmetilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 23, substituyendo el Ejemplo 35 por el Ejemplo 19.

El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (DMSO-de) d 12.18 (s, 1H), 8.11-8.14 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 1H), 2.56-2.67 (m, 1H), 1.99-2.10 (m, 2H), 1.83-1.93 (m, 3H), 0.98 (s, 1H), 0.54 (s, 2H), 0.24 (s, 2H). EJEMPLO 41 2-(1-isobutilpiperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 22, substituyendo el Ejemplo 35 por el Ejemplo 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (DMSO-d6) d 12.15 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.84-7.89 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 3.56 (s, 1H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 2.90-3.01 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.07 (s, 2H), 1.86-1.94 (m, 1H), 0.97 (s, 6H). EJEMPLO 42 2-(1-isopropilpiperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 28, substituyendo el Ejemplo 35 por el Ejemplo 19. 1H RMN (CD3OD) d 8.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 3.48-3.58 (m, 4H), 3.22 (s, 2H), 2.34 (s, 2H), 2.14 (s, 2H), 1.39 (d, J = 6.8 Hz, 7H). EJEMPLO 43 2-pirrolidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 43A 3-(2-cianoacetil)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo Una mezcla de 3-carbometoxipirrolidina-1 -carboxilato de bencilo (1 g, 4 mmol) y cloruro de tionilo (5 mL), se calentó a reflujo durante 10 minutos y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró, se secó y se substituyó por cloruro de ciclopropanocarbonilo en el Ejemplo 32A para proporcionar el compuesto del título. EJEMPLO 43B 2-pirrolidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1, substituyendo el Ejemplo 43A por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (CD3OD) d 8.21-8.24 (m, 1H), 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.73-3.79 (m, 1H), 3.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.42-3.47 (m, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.27-2.33 (m, 1H). EJEMPLO 44 3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo El filtrado del Ejemplo 43B se concentró y purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-de) d 8.11 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.75 (s, 1H), 3.49 (s, 1H), 2.27 (s, 1H), 2.09 (s, 1H). EJEMPLO 45 2-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 20, substituyendo el Ejemplo 43B por el Ejemplo 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD) d 8.22 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (td, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.45-7.51 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.44-3.56 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.54-2.64 (m, 1H), 2.36 (ddd, J = 14.9, 13.4, 6.8 Hz, 1H). EJEMPLO 46 2-(1-etilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 21, substituyendo el Ejemplo 43B por el Ejemplo 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. H RMN (CD3OD) d 8.18-8.24 (m, 1H), 8.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 1H), 7.46 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.57-3.65 (m, 1H), 3.28 (s, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.87-2.97 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.16 (td, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 1.18-1.25 (m, 3H). EJEMPLO 47 2-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 23, substituyendo el Ejemplo 43B por el Ejemplo 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD) d 8.21 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.54-3.62 (m, 1H), 3.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.01 (ddd, J = 9.74, 7.8, 6.1 Hz, 1H), 2.78-2.85 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.08-2.17 (m, 1H), 0.92-1.02 (m, 1H), 0.53-0.60 (m, 2H), 0.17-0.24 (m, 2H). EJEMPLO 48 2-piperidin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 48A 2-(2-cianoacetil)piperidina-1 -carboxilato de bencilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 43A, substituyendo bencil-2-carbometoxipiperidin-1 -carboxilato por 3-carbometoxipirrolidina-1 -carboxilato de bencilo. EJEMPLO 48B 2-p¡peridin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1, substituyendo el Ejemplo 48A por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo. 1H RMN (CD3OD) d 8.18-8.27 (m, 2H), 7.87-7.92 (m, 1H), 7.50-7.56 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.46 (dd, J = 11.8, 3.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.19 (td, J = 12.6, 3.1 Hz, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.94-2.04 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 2H). EJEMPLO 49 2-(1-metilpiperidin-2-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 20, substituyendo el Ejemplo 48B por el Ejemplo 19. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 0-10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (CD3OD) d 8.24 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.85-7.90 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.55-3.63 (m, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 2.60 (td, J = 12.0, 3.5 Hz, 1H), 2.4 (s, 3H), 1.90-1.94 (m, 2H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 1H). EJEMPLO 50 (S)-2-acetilamino-4-metil-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5- a]quinazolin-3-¡lmetil)pentanamida EJEMPLO 50A 3-aminometil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una suspensión de 1.5 g de 3-ciano-4H-pirazolo[1 ,5-a]quinazolin-5-ona en 150 mL de 20% de amonia en metanol, se agitó con 15 g de níquel Raney acuoso a temperatura ambiente bajo 60 psi de hidrógeno durante 70 minutos. La suspensión se diluyó con 150 ml_ de metanol y se templó para disolver el producto precipitado. La filtración a través de una membrana de nylon y la concentración del filtrado, produjo el compuesto del título. MS(ESI) m/z 198 (M + H-NH3) + . EJEMPLO 50B (S)-2-acetilamino-4-metil-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5- a]quinazolin-3-ilmetil)pentanamida A un frasco de microondas que contiene 125 mg de resina de poliestireno-1 ,3-diclorohexilcarbodiimida (Argonaut Technologies, 1.2 mmol/g) se le agregó N-acetil-L-leucina (10.4 mg, 0.06 mmol) en ?,?'-dimetilacetamida (0.3 mL). Una solución de 1 -hidroxibenzotriazole (6.8 mg, 0.05 mmol) en ?,?'-dimetilacetamida (0.7 mL), fue agregada seguido de la adición de düsopropiletilamina (27.7 µ?, 0.15 mmol) en ?,?'-dimetilacetamida (0.7 mL), y el Ejemplo 50A (11.2 mg, 0.05 mmol) en N.N'-dimetilacetamida (1 mL). La mezcla se calentó en microondas a una temperatura de 130°C durante 10 minutos, se agregó MP-carbonato (resina de intercambio de aniones de poliestireno macroporosa, Argonaut Technologies) y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla se filtró, se concentró y el residuo se disolvió en 1:1 de dimetilsulfóxido/metanol y se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% acetonitrilo/agua/0.1 % de ácido trifluoroacético para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.80 (d, 3H), 0.87 (d, 3H), 1.43 (t, 2H), 1.49-1.60 (m, 1H), 1.83-1.88 (m, 3H), 4.17-4.21 (m, 2H), 4.24 (t, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). EJEMPLO 51 (R)-2-metoxi-N-(5-oxo-4,5-dih¡drop¡razolo[1,5-a]quinazolin-3- ilmetil)-2-fen¡lacetamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido (R)-(-)-a-metoxifenilacético en lugar de N-acetil-L-leucina. 1H RMN (DMSO-d6) d 3.24-3.32 (m, 3H), 4.21-4.25 (m, 2H), 4.61-4.70 (m, 1H), 7.27-7.39 (m, 5H), 7.51 (t, 1H), 7.62-7.67 (m, 1H), 7.90 (t, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.16 (d, 1H). EJEMPLO 52 N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- ilmetil)isonicotinamida El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido piridina-4-carboxílico en lugar de N-acetil-L-leucina. 1H RMN (DMSO-d6) d 4.46-4.48 (m, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 2H), 7.82-7.84 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 8.68-8.71 (m, 1H), 8.71-8.75 (m, 2H). EJEMPLO 53 N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3- piperidin-1-il-propionamida El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido 3-piperidinopropiónico en lugar de N-acetil-L-leucina. 1H RMN (DMSO-d6) d 0.99-1.97 (m, 6H), 2.60-2.63 (m, 1H), 2.67 (t, 1H), 2.80-3.03 (m, 2H), 3.30 (t, 2H), 3.34-3.53 (m, 2H), 4.20-4.33 (m, 2H), 7.51-7.66 (m, 1H), 7.79-7.84 (m, 1H), 7.89-8.03 (m, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.22 (d, 1H). EJEMPLO 54 N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3- pirrolidin-1-il-propionamida El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido 3-pirrolidinopropiónico en lugar de N-acetil-L-leucina. 1H RMN (DMSO-d6) d 1.77-1.95 (m, 2H), 1.99-2.11 (m, 2H), 2.58-2.60 (m, 1H), 2.63 (t, 1H), 2.95-3.06 (m, 2H), 3.36 (t, 2H), 3.46-3.59 (m, 2H), 4.24-4.31 (m, 2H), 7.47-7.63 (m, 1H), 7.77-7.82 (m, 1H), 7.90-7.98 (m, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 8.15-8.23 (m, 1H). EJEMPLO 55 2-morfolin-4-il-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolin-3- ilmetil)acetamida El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido morfolin-4-il-acético en lugar de N-acetil-L- leucina. H RMN (DMSO-d6) d 2.97-3.34 (m, 4H), 3.65-3.95 (m, 6H), 4.26-4.38 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.75-7.83 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H). EJEMPLO 56 3-morfolin-4-il-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- ilmetil)-propionamida El compuesto del título se preparó como la sal de trifluoroacetato tal como se describe en el Ejemplo 50, utilizando ácido 3-morfolinpropiónico en lugar de N-acetil-L-leucina. 1H RMN (DMSO-d6) d 2.58-2.60 (m, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.78-3.96 (m, 9H), 4.23-4.31 (m, 2H), 7.54 (t, 1H), 7.74-7.82 (m, 1H), 7.93 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.18 (d, 1H). EJEMPLO 57 2-fenetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 57A 3-oxo-5-fenil-pentanonitrilo Una solución de ácido cianoacético (1.0 g, 11.8 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL), se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con 1.6 M de n-butil litio en hexanos (14.7 mL, 23.5 mmol). La mezcla se templó a una temperatura de -20°C durante 2 horas, se enfrió a una temperatura de -78°C y se trató con cloruro de 3-fenilpropionilo (preparado sometiendo a reflujo una solución de ácido 3-fenilpropiónico (1.0 g 6.7 mmol) en cloruro de tionilo (4 mL) durante 3 horas, evaporando y secando). La mezcla se agitó a una temperatura de -78°C durante 1 hora y se agregó ácido clorhídrico al 20% hasta un pH = 3. La mezcla se diluyó con éter dietílico, se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y la capa orgánica se separó y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando 0-50% de acetato de etilo/hexanos para proporcionar el compuesto del título. MS (ESI) m/e 191 (M + H + NH3). EJEMPLO 57B 2-fenetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una mezcla de ácido 2-hidrazinobenzoico (0.17 g, 0.9 mmol) y el ejemplo 57A (0.155 g, 0.9 mmol) en ácido acético (3 mL) se calentó en un microondas a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. El producto precipitado se lavó con metanol y éter dietílico y se secó. 1H RMN (DMSO-d6) d 12.10 (s, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.02 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.82-7.88 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26-7.32 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 2.92-3.01 (m, 4H). EJEMPLO 58 2-bencil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 58A 3-oxo-4-fenil-butironitrilo El compuesto del título se preparó como se describe en el Ejemplo 57A, substituyendo cloruro de fenilacetilo por cloruro de 3-fenilpropionilo. MS (ESI) m/e 177 (M + H + NH3) + .

EJEMPLO 58B 2-bencil-4H-pirazolo[1,5-a]qu¡nazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 57B, substituyendo el Ejemplo 58A por el Ejemplo 57A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía de columna instantánea sobre gel de sílice con 50% de acetato de etilo/hexanos. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.11 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 4H), 7.22 (td, J = 5.6, 2.8 Hz, 1H), 5.67 (s. 1H), 3.99 (s, 2H). EJEMPLO 59 2-piperidin-4-ilmetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona EJEMPLO 59A 4-(3-ciano-2-oxopropil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo Una solución de 4-carboximetilpiperidina-1 -carboxilato de ter-butilo (1 g, 4.1 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se trató con 1 , 1 '-carbonildiimidazole (0.67 g, 4.1 mmol). La mezcla se calentó a una temperatura de 55°C durante 2 horas, se enfrió y presentó en las condiciones descritas en el Ejemplo 57A, substituyendo la solución obtenida anteriormente por cloruro de 3-fenilpropionilo. MS (ESI) m/e 284 (M + H + NH3) + . EJEMPLO 59B 2-piperidin-4-ilmetil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 57B, substituyendo el Ejemplo 59A por el Ejemplo 57A. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% metanol/diclorometano/0.1 % de hidróxido de amonio. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.11 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 7.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.35-3.39 (m, 1H), 3.17 (s, 1H), 2.91 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.40-2.49 (m, 3H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.60 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 1.05-1.14 (m, 2H). EJEMPLO 60 2-(1-metilpiperidin-4-ilmetil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona Una solución del Ejemplo 59 (0.034 g, 0.1 mmol) y 36% del formaldehído en agua (0.05 ml_; 0.06 mmol) en metanol (2 ml_), se trató con cianoborohidruro de sodio (0.006 g, 0.1 mmol) y ácido acético (0.2 ml_). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con 10% de metanol/diclorometano para proporcionar el compuesto del título. 1H RMN (DMSO-d6) d 8.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81-7.86 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.72 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.54-1.66 (m, 3H), 1.18-1.29 (m, 2H). EJEMPLO 61 2-(3-Bromobencil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona EJEMPLO 61A 4-(3-Bromofenil)-3-oxobutanonitrilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 32A, substituyendo cloruro de 2-(3-bromofenil)acetilo) por cloruro de ciclopropanocarbonilo. EJEMPLO 61B 2-(3-Bromobencil) pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 1, substituyendo el Ejemplo 61A por 3-oxo-2-fenilpropionitrilo y utilizando 3 mL de ácido acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 4.01 (s, 2H), 5.73 (s, 1H), 7.26-7.35 (m, 2H), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.86 (dd, =8.29, 7.06 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.98, 1.53 Hz, 1H), 12.09 (s, 1H). EJEMPLO 62 3-[(5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- il)metil]benzonitrilo Una mezcla del Ejemplo 61B (0.075 g, 0.212 mmol), dicianozinc (0.03 g, 0.254 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0.024 g, 0.021 mmol) en DMF (2 mL), se calentó en un microondas (Personal Chemistry SmithSynthesizer) a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/ChhC^ para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 4.08 (s, 2H), 5.76 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.53 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=12.36, 7.78 Hz, 2H), 7.79-7.88 (m, 2H), 8.02 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.93 Hz, 1H), 12.12 (s, 1H). EJEMPLO 63 2-[3-(Aminometil)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona Una mezcla del Ejemplo 62 (0.32 g, 1.066 mmol) y 3 g de níquel Raney en amonia de metanol (30 mL) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno en 60 psi durante 3.5 horas. La mezcla se filtró, posteriormente se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.17 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 5.66 (s, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.82-7.87 (m, 1H), 8.03 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.98, 1.53 Hz, 1H). EJEMPLO 64 2-(3-Piridin-3-ilbencil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona Una mezcla del Ejemplo 61B (0.05 g, 0.141 mmol), ácido piridina-3-ilborónico (0.018 g, 0.148 mmol) fluoruro de cesio (0.064 g, 0.423 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.1 g, 0.014 mmol) en DME (2 mL) se calentó en un microondas (Personal Chemistry SmithSynthesizer) a una temperatura de 150°C durante 10 minutos. La mezcla se filtró y evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% de CH3CN/H2O/0.1 % de TFA para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.10 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 7.63-7.73 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 1H), 8.04 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=8.13, 1.38 Hz, 1H), 8.35 (dt, J=7.98, 1.84 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=5.06, 1.38 Hz, 1H), 9.01 (d, J=2.15 Hz, 1H), 12.08 (s, 1H). EJEMPLO 65 2-[3-(2-Oxopirrolidin-1-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)- ona Una mezcla del Ejemplo 61B (0.1 g, 0.282 mmol), pirrolidin-2-ona (0.048 g, 0.565 mmol), carbonato de cesio (0.130 g, 0.395 mmol), tris(dibencilidenoacetona)paladio(0) (0.026 g, 0.028 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xantano-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0.025 g, 0.043 mmol) en DME (2 mL), se calentó en un microondas (Personal Chemistry SmithSynthesizer) a una temperatura de 200°C durante 60 minutos. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20% a 80% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.01-2.08 (m, 2H), 2.47 (t, J=8.09 Hz, 2H), 3.81 (t, J=7.02 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 5.67 (s, 1H), 7.08 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.30 (t, J=7.78 Hz, 1H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.80-7.88 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.93 Hz, 1H).

EJEMPLO 66 3'-[(5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-1,1'- bifenil-2-carbaldehído El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 64, substituyendo ácido 2-(formilfenil)borónico por ácido piridina-3-ilborónico. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.09 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.32 (d, J=7.02 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 4H), 7.52 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 1H), 7.75 (d, J=1.22 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88-7.95 (m, 1H), 8.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.93, 1.53 Hz, 1H), 9.90 (s, 1H). EJEMPLO 67 (A-998677.0) 2-[3-(2-Fluoropiridin-4-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)- ona Una mezcla del Ejemplo 61B (0.1 g, 0.282 mmol), 2-fluoro-4-(tributilestanil)piridina (0.11 g, 0.285 mmol), trietilamina (0.11 g, 1.1 mmol), tris(dibencilidenoacetona)d¡paladio(0) (0.038 g, 0.01 mmol) y tri-o-tolilfosfina (0.007 g, 0.023 mmol) en DMF (2 mL), se calentó a una temperatura de 100°C durante 6 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con NaHC03 saturado, H20 y salmuera, posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 20% a 80% de acetato de etilo en hexano para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.10 (s, 2H), 5.75 (s, 1H), 7.44-7.53 (m, 4H), 7.68-7.74 (m, 2H), 7.83-7.88 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.11 (d, J=6.71 Hz, 1H), 8.30 (d, J=5.49 Hz, 1H). EJEMPLO 68 3-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- ¡l)metil]benzoato de metilo Una mezcla del Ejemplo 61B (0.25 g, 0.706 mmol), trietilamina (0.2 mi, 1.542 mmol) y diclorobis(difenilfosfino)dipaladio(l I )diclorometano (0.03 g, 0.041 mmol) en metanol (10 mL) bajo monóxido de carbono en 50 psi se calentó a una temperatura de 100°C durante 3 horas. La mezcla se filtró, posteriormente se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 M Hz, DMSO-d6) d ppm 3.81-3.86 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.44-7.50 (m, 2H), 7.62 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.81-7.88 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H). EJEMPLO 69 3-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5(4H)-ona EJEMPLO 69A Ácido 5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxílico Una mezcla de clorhidrato de ácido 2-hidrazinilbenzoico (1.05 g, 5.57 mmol), (E)-etil-2-ciano-3-etoxiacrilato (0.9 g, 5.32 mmol) y acetato de sodio (0.457 g, 5.57 mmol) en DMF (7 mL), se calentó a una temperatura de 140°C durante 2 horas, posteriormente se enfrió. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se filtró. El sólido se lavó con H20, EtOH y Et20, posteriormente se secó. El sólido se disolvió en EtOH (10 mL), se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (23 mL, 23 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 18 horas. La mezcla se filtró caliente, posteriormente se enfrió y se acidificó con ácido acético y 10% de HCI. El producto precipitado se filtró, se lavó con H20 y Et20, se secó bien y se utilizó sin purificación adicional. EJEMPLO 69B 3-[(4-Metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazolo[1,5-a]quinazolin- 5(4H)-ona Una mezcla del Ejemplo 69A (0.1 g, 0.44 mmol), 1-metil-piperazina (0.045 g, 0.45 mmol) y CDI (0.075 g, 0.53 mmol) en DMF (1 mL) y piridina (1 mL), se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, D SO-de) d ppm 2.38 (s, 3H), 2.58 (s, 4H), 3.65-3.70 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 7.56 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.88-7.96 (m, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.02 Hz, 1 H). EJEMPLO 70 3-(Pirrolidina-1-carbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo pirrolidina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.85 (s, 2H), 1.99 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.20 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H). EJEMPLO 71 N,N-Dimetil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo dimetilamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 3.32 (s, 6H), 7.57 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.12-8.20 (m, 3H), 11.32 (s, 1H). EJEMPLO 72 3-(Piperidina-1-carbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo piperidina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.51-1.57 (m, 4H), 1.60-1.67 (m, 2H), 3.56-3.61 (m, 4H), 7.56 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.12 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 11.58 (s, 1 H). EJEMPLO 73 N-Ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo ciclopropilamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) d ppm 0.56 (ddd, J=6.67, 4.45, 4.22 Hz, 2H), 0.72 (td, J=6.98, 5.06 Hz, 2H), 2.82 (ddd, J=7.44, 3.61, 3.38 Hz, 1H), 7.53-7.59 (m, 1H), 7.89-7.97 (m, 1H), 8.10 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.34 (d, J=3.38 Hz, 1H), 10.69 (s, 1H). EJEMPLO 74 5-0x0-4, 5-dihidropi ra zolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo amonia por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d ppm 7.32 (s, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.90-7.97 (m, 1H), 8.11 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). EJEMPLO 75 N-Metil-5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo metanamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 2.78 (d, J=4.58 Hz, 3H), 7.57 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.10 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.31 (d, J=4.58 Hz, 1H), 10.70 (s, 1 H). EJEMPLO 76 N-Etil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo etanamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% de CH3CN/H2O/0.1 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.14 (t, J=7.17 Hz, 3H), 3.23-3.30 (m, 2H), 7.54-7.60 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 2H), 8.19 (dd, J=7.48, 2.59 Hz, 1H), 8.29-8.36 (m, 1H). EJEMPLO 77 N-Bencil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo fenilmetanamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% de CH3CN/H2O/0.1 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.49 (d, J=5.80 Hz, 2H), 7.23-7.31 (m, 1H), 7.35 (d, J=4.27 Hz, 4H), 7.57 (t, J=7.17 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.90 (t, J=5.95 Hz, 1H), 10.74 (s, 1H). EJEMPLO 78 5-Oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo fenetilamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% de CH3CN/H2O/0.1 % TFA para proporcionar el producto deseado como la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.82-2.89 (m, 2H), 3.45-3.51 (m, 2H), 7.21 (t, J=7.17 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 4H), 7.57 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.10 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.48 (t, J=5.49 Hz, 1H). EJEMPLO 79 3-(Azepano-1-carbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo azepano por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.51-1.57 (m, 4H), 1.75 (s, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 7.57 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 2H), 8.18-8.20 (m, 1H), 11.29 (s, 1H). EJEMPLO 80 3-(Morfolina-4-carbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo morfolina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 3.34 (s, 8H), 7.54-7.58 (m, 1H), 7.91-7.95 (m, 1H), 8.08-8.13 (m, 2H), 8.16-8.19 (m, 1H). EJEMPLO 81 3-(piperazin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo piperazina-1 -carboxilato de ter- butilo por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla de reacción se evaporó y trató con 1 ml_ de CH2CI2 y 1 ml_ de TFA y se agitó durante 1 hora, posteriormente se evaporó. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% MeOH/CH2CI2/0. % NH4OH para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.84-2.90 (m, 4H), 3.60-3.66 (m, 4H), 7.54 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.89-7.94 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.17 (d, J=7.93 Hz, 1H). EJEMPLO 82 N-Ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo ciclohexilamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 1.11-1.19 (m, 1H), 1.25-1.34 (m, 4H), 1.62 (d, J=12.82 Hz, 1H), 1.71-1.78 (m, 2H), 1.85 (d, J=8.85 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=7.48, 3.81 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.91-7.96 (m, 1H), 8.11 (t, J=8.24 Hz, 2H), 8.18 (d, J=7.93 Hz, 1H). EJEMPLO 83 3-(1H-lmidazol-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo piridin-4-amina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.18 (s, 1H), 7.63 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.96-8.02 (m, 1H), 8.20 (dd, J=19.68, 7.48 Hz, 2H), 8.45-8.50 (m, 2H). EJEMPLO 84 5-Oxo-N-(piperidin-4-ilmetil-4,5-dihidropirazolo[1,5- a]quinazolina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69, substituyendo 4-(aminometil)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla de reacción se evaporó, posteriormente se trató con 1 mL de CH2CI2 y 1 mL de TFA y se agitó durante 1 hora, posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.34 (d, J=12.21 Hz, 2H), 1.82 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 3.16-3.21 (m, 3H), 7.58 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.11 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 8.45 (t, J=5.80 Hz, 2H). EJEMPLO 85 3-(3-Aminometil)piperidina-1-carbonil)pirazolo[1,5-a]qu¡nazolin- 5(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo piperidin-3-ilmetilcarbamato de ter-butilo por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla de reacción se evaporó, posteriormente se trató con 1 ml_ de CH2CI2 y 1 ml_ de TFA y se agitó durante 1 hora, posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.26-1.36 (m, 1H), 1.39-1.50 (m, 1H), 1.66-1.75 (m, 1H), 1.80-1.91 (m, 2H), 2.78 (qd, J=12.79, 7.06 Hz, 2H), 2.93 (s, 1H), 3.38-3.41 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.91-7.97 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.10-8.21 (m, 2H). EJEMPLO 86 5-Oxo-N-fenil-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolina-3- carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo anilina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 7.11 (t, J=7.36 Hz, 1H), 7.37 (t, J=7.98 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.67 Hz, 2H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.13-8.23 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 10.93 (s, 1H).

EJEMPLO 87 Ácido 4 -{[(5-0x0-4, 5-dihidropi ra zolo[1,5-a]quinazolin-3- il)carbonil]amino}butanoico El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo ácido 4-aminobutanoico por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.76 (dq, J=7.36, 7.16 Hz, 2H), 2.30 (t, J=7.36 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 2H), 7.56 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.89-7.96 (m, 1H), 8.10 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.34-8.38 (m, 1H). EJEMPLO 88 Ácido 3-(5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- il)metil)benzoico El Ejemplo 68 (0.15 g, 0.45 mmol) se disolvió en EtOH (10 mL), se trató con una solución 1 M de hidróxido de sodio (3 mL, 3 mmol) y la mezcla se calentó a una temperatura de 80°C durante 18 horas. La mezcla se filtró, posteriormente se acidificó con ácido acético y 10% de HCI. El producto precipitado se filtró, se lavó con H20 y Et20 posteriormente se secó bien. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.04-4.11 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.45 (td, J=7.63, 4.58 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.24 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.04 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.02 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H), 12.93 (s, 1H). EJEMPLO 89 5-Oxo-N-(2-(piperidin-1-il)etil)-4,5-dihidropirazolo[1,5- a]quinazolina-3-carboxamida El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 69B, substituyendo 2-(piperidin-1 -il)etanamina por 1-metil piperazina en el Ejemplo 69B. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39-1.41 (m, 1H), 1.64-1.73 (m, 3H), 1.84 (d, J=14.34 Hz, 2H), 2.92-3.00 (m, 2H), 3.24 (q, J=5.80 Hz, 2H), 3.56 (d, J=11.60 Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.10 Hz, 2H), 7.59 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.93-7.99 (m, 1H), 8.12 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.20 (dd, =7.93, 1.22 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.68 (t, J=5.65 Hz, 1H), 10.81 (s, 1H). EJEMPLO 90 3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona EJEMPLO 90A 5-0X0-4, 5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de ácido 2-hidrazinilbenzoico (1.05 g, 5.57 mmol), (E)-etil-2-ciano-3-etoxiacrilato (0.9 g, 5.32 mmol) y acetato de sodio (0.457 g, 5.57 mmol) en DMF (7 mL), se calentó a una temperatura de 140°C durante 2 horas, posteriormente se enfrió. Se agregó agua (5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se filtró. El sólido se lavó con H20, EtOH y Et20, posteriormente se secó. EJEMPLO 90B 3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona Una mezcla del Ejemplo 90A (0.1 g, 0.39 mmol) e hidruro de aluminio de litio (0.044 g, 1.16 mmol) en THF (5 ml_) se sometió a reflujo durante 3 horas, posteriormente se enfrió y extinguió con agua y 15% NaOH. La mezcla se filtró, se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.47 (s, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.83-7.91 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.14 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 12.15 (s, 1H). EJEMPLO 91 3-(5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2- il)metil)benzamida Una mezcla del Ejemplo 88 (0.15 g, 0.47 mmol), solución 2 M de NH3 en MeOH (0.5 mL, 0.1 mmol) y CDI (0.076 g, 0.54 mmol) en DMF (1 mL) y piridina (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de) d ppm 4.04 (s, 2H), 5.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.39 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.44-7.49 (m, 2H), 7.73 (d, J=7.63 Hz, 1H), 7.81-7.89 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 12.11 (s, 1H). EJEMPLO 92 3-(Aminometil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona EJEMPLO 92A 5-0X0-4, 5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxilato de metilo Una mezcla de clorhidrato de ácido 2-hidrazinilbenzoico (10 g, 53 mmol), 2-(etoximetileno)malononitrilo (6.5 g, 53.2 mmol) y etóxido de sodio (4.85 g, 257 mmol) en EtOH (100 mL) se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó agua y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, posteriormente se filtró. El sólido se lavó con H20, EtOH y Et20, posteriormente se secó. EJEMPLO 92B 3-(Aminometil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 63. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 4.08 (s, 2H), 7.54 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.90-7.94 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.11 (d, J=7.93 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H).

EJEMPLO 93 N-[(5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]glicina Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol), ácido 2-oxoacético (0.035 g, 0.47 mmol) y cianoborohidruro de sodio (0.029 g, 0.45 mmol) en MeOH (2 ml_) se sometió a reflujo durante la noche, posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-de) d ppm 2.54 (s, 2H), 4.08 (q, J=5.42 Hz, 2H), 7.52-7.57 (m, 1H), 7.89-8.00 (m, 4H), 8.11 (d, J=7.67 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.06 Hz, 1H), 12.34 (s, 1H). EJEMPLO 94 4-Cloro-N-((5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- il)metil)butanamida Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol), cloruro de 4-clorobutanoilo (0.066 g, 0.47 mmol) en DMF (1 mL) y piridina (1 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.92-2.00 (m, J=6.98, 6.98, 6.98, 6.98 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.36 Hz, 2H), 3.63 (q, J=6.55 Hz, 2H), 4.21 (d, J=5.52 Hz, 2H), 7.47-7.53 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.07 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.98, 1.23 Hz, 1H), 11.96 (s, 1H). EJEMPLO 95 Ácido 4-Oxo-4-((5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- il)metilamino)butanoico Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol) y dihidrofuran-2,5-diona (0.047 g, 0.47 mmol) en CH3CN (2 mL) se calentó a una temperatura de 80°C durante la noche y posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 M Hz, DMSO-d6) d ppm 2.35 (t, J=7.02 Hz, 2H), 2.46 (t, J=6.71 Hz, 2H), 4.20 (d, J=5.49 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.69-7.73 (m, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.06 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.10-8.17 (m, 1H), 8.27 (t, J=5.49 Hz, 1H), 12.01 (s, 1H). EJEMPLO 96 1-Acetil-N-((5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- il)metil)piperidina-4-carboxamida Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol) y cloruro de 1 -acetilpiperidina-4-carbonilo (0.089 g, 0.47 mmol) en DMF (1 mL) y piridina (1 mL) se agitó durante la noche. Los sólidos precipitados se filtraron y lavaron con H20 y Et20, posteriormente se secaron bien. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.32-1.41 (m, 1H), 1.46-1.55 (m, 1H), 1.69 (t, J=14.19 Hz, 2H), 1.98 (s, 3H), 2.35-2.41 (m, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 3.00 (dd, J=12.21, 10.68 Hz, 1H), 3.80 (d, J=13.73 Hz, 1H), 4.20 (d, J=5.80 Hz, 2H), 4.33 (d, J=13.43 Hz, 1H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.06 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=7.93, 1.22 Hz, 1H), 8.24 (t, J=5.49 Hz, 1H), 11.97 (s, 1 H). EJEMPLO 97 Acetato de 2-oxo-2-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5- a]quinazolin-3-il)metil]amino}etilo El compuesto del título se preparó tal como se describe en el Ejemplo 96, substituyendo acetato de 2-cloro-2-oxoetilo por cloruro de 1 -acetilpiperidina-4-carbonilo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 2.09 (s, 3H), 4.25 (d, J=5.83 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.47-7.52 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.85-7.91 (m, 1H), 8.07 (d, J=8.29 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.98 Hz, 1H), 8.36 (t, J=5.52 Hz, 1H). EJEMPLO 98 3-(Pirrolidin-1-ilmetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol), 1-bromo-4-clorobutano (0.08 g, 0.47 mmol) y etóxido de sodio (0.032 g, 0.47 mmol) en EtOH (2 mL) se agitó durante la noche, posteriormente se evaporó. El residuo se purificó mediante HPLC sobre una columna C18 con 0-100% CH3CN/H2O/0.1 TFA para proporcionar el producto deseado en la forma de la sal de trifluoroacetato. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.84 (ddd, J=6.87, 3.66, 3.51 Hz, 3H), 3.08-3.10 (m, 5H), 4.09 (s, 2H), 7.54 (t, J=7.63 Hz, 1H), 7.90-7.99 (m, 2H), 8.11 (d, J=8.54 Hz, 1H), 8.18 (d, J=7.93 Hz, 1H). EJEMPLO 99 1 - ((5-OXO-4, 5-dihidro pirazolo[1,5-a]quinazolin-3- il)metil)pirrolidina-2,5-diona Una mezcla del Ejemplo 95 (0.05 g, 0.44 mmol) y CDI (0.039 g, 0.24 mmol) en DMF (2 mL) se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 M Hz, DMSO-de) d ppm 2.66 (s, 4H), 4.59 (s, 2H), 7.47-7.54 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.16 (d, J=7.02 Hz, 1H). EJEMPLO 100 N-((5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3- il)metil)acetamida Una mezcla del Ejemplo 92B (0.1 g, 0.47 mmol), anhídrido acético (0.048 g, 0.47 mmol) y diisopropil etilamina (0.2 mi, 1.15 mmol) en MeOH (2 mL) se calentó a una temperatura de 40°C durante la noche. La mezcla se evaporó y purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con 10% de MeOH/CH2CI2 para proporcionar el producto deseado. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.85 (s, 3H), 4.19 (d, J=5.49 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.48 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.88 (t, J=7.48 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.24 Hz, 1H), 8.15 (d, J=7.63 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula (I) Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde F , R2, 3 y 4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, y (NRARB)carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRCRD, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilalquilo, o -alquil-CC^G! ; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde las porciones de arilo y heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno y haloalquilo; G es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquilalquilo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicloalquilo, son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; Re y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; en donde si Rc o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Rc o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo y arilalcoxicarbonilo; RA y B son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo y alquilcarbonilo; y n es 1. 2. Un compuesto de la Fórmula (I) Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri. R2, R3 y R4 son hidrógeno; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, (NRcRD)carbonilo, o (NRcRD)alquilo; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o cicloalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con uno o dos sustituyentes, Z, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, nitro, -CN, halógeno, alcoxi, alcoxicarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxicarbonilo, carboxi, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, NRCRD) (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z, son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno y haloalquilo; Rc y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; en donde si Rc o RD son arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Rc o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi, alquilcarbonilo y arilalcoxicarbonilo ; RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilcarbonilo; y n es 1. n es 1. 3. Un compuesto de la Fórmula (II) Fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri. R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB y (NRARB)carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRCRD, (NRcRD)carbonilo, (NRcRD)alquilo, (N RCRD)carbonilalquilo, o -alquil-C02G¡; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hete ro cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (N RcRo)carbonilo, (NRcRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde, el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidos o no sustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo; d es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquilalquilo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicloalquilo son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRARB, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; RC y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, ( RARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo; y si RC o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, arilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces RC o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo, y arilalcoxicarbonilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, y alquilcarbonilo. 4. Un compuesto de la Fórmula (III) Fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde Ri, R2, R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquenilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, alquilo, alquinilo, ciano, haloalcoxi, haloalquilo, halógeno, hidroxi, hidroxialquilo, nitro, NRARB, y (NRAR_))carbonilo; X es arilo, arilalquilo, alquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, NRCRD, (NRcRoJcarbonilo, (NRcRo)alquilo, (NRcRo)carbonilalquilo, o -alquil-C02Gi ; en donde si X es arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, cicloalquilo, o cicloalquilalquilo, entonces X puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hete ro cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (NRcRo)carbonilo, (NRcRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidos o no sustituidos independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y el heterociclo y las porciones cicloalquilo de Z son sustituidos o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo; Gi es hidrógeno, alquilo, alquenilo, haloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclo, o heterocicloalquilo; en donde el arilo, la porción arilo de arilalquilo, el heteroarilo, la porción heteroarilo de heteroarilalquilo, el cicloalquilo, la porción cicloalquilo de cicloalquilalquilo, el heterociclo, y la porción heterociclo de heterocicloalquilo son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, carboxi, carboxialquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRA B, (NRARB)alquilo, (NRARB)carbonilo, (NRARB)carbonilalquilo, y oxo; Re y RD son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilcarbonilo, alquilcarboniloxialquilcarbonilo, arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, carboxialquilo, carboxialquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, haloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, heterocicloalquilcarbonilo, (NRARB)alquilo, y (NRARB)alquilcarbonilo¡ en donde si Rc o RD son arilo, arilalquilo, arilalquilcarbonilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o heterocicloalquilcarbonilo, entonces Rc o RD pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, oxo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalquilcarbonilo, y arilalcoxicarbonilo; y RA y RB son seleccionados independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, haloalquilo, y alquilcarbonilo. 5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque X es arilo o arilalquilo, en donde el arilo o arilalquilo pueden ser sustituidos o no sustituidos con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRD)alquilo, (NRcRD)carbonilo, y (NRcRD)carbon¡lalquilo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. 6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque X es heteroarilo, el cual puede ser sustituido o no sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, es seleccionado independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilaicoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, hete ro cicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, y (NRCRD)carbonilalquilo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. 7. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque X es heterociclo o heterocicloalquilo, en donde el heterociclo o heterocicloalquilo pueden ser sustituidas o no sustituidas con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD. (NRCRD)alquilo, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonilalquilo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones de heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. 8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 4, caracterizado porque X es heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, hidroxialquilo, (NRc o)carbonilo, (NRcRD)alquilo, o arilo, en donde si X es heteroarilcarbonilo, heterocicloalquilo, heterociclocarbonilo, o arilo, entonces X pueden ser sustituida o no sustituida con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, Z, independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, nitro, -CN, halógeno, haloalquilo, alcoxi, alquilcarbonilo, alquilcarbonilalquilo, alcoxialquilo, alcoxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalcoxi, arilalcoxicarbonilo, arilalquilcarbonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, cicloalquilcarbonilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilcarbonilo, heteroarilcarbonilalquilo, heterociclo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, heterociclocarbonilo, heterociclocarbonilalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, NRCRD, (NRcRo)alquilo, (NRCRD)carbonilo, (NRCRD)carbonilalqu¡lo, y oxo; en donde el arilo y las porciones heteroarilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, formilo, halógeno, y haloalquilo, y las porciones heterociclo y cicloalquilo de Z son sustituidas o no sustituidas independientemente con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo, oxo, formilo, halógeno, y haloalquilo. 9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R,, R2, R3 y R son hidrógeno. 10. compuesto seleccionado del grupo que consiste en 3-fenil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 3-(4-cloro-fenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-fenil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-tert-butil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-furan-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-tiofen-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(4-metoxifenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-nitrofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-clorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-bifenil-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona¡ 2-bifenil-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(3-aminofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(2-clorofenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-[3-(2-aminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; N-{2-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenilamino]etil}-acetamida; N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]acetamida; 4-({acetM[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-¡l)fenil]am¡no}met¡l)piperidina-1 -carboxilato de bencilo; 2-[3-(2-dimetilaminoetilamino)fenil]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piperidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-etilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isobutilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-ciclopropilmetilpipendin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-[1-(3-piperidin-1-ilpropionil)piperidin-3-il]-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-( 1 - pro pilp¡peridin-3-¡l)-4H-p¡ razo lo[1,5-a]quina zolin-5-ona ; 2-(1-bencilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-ciclopentilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-piridin-4-ilmetilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isopropilpiperidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 4-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)benzoato de metilo; 2-(3-fluoro-4-morfolin-4-ilfenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-ciclopropil-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-bencilpipendin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; N-[3-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)fenil]-3-piperidin-1 -ilpropionamida; 2-piperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(4-pirrolidin-1-ilmetilfenil)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazoMn-5-ona; 2-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-( 1-ciclopropilm etilpiperi din -4-¡l)-4H-p¡ razo lo[ 1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isobutilpiperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-isopropilpiperidin-4-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2- pirrolidin-3-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 3- (5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-M)pirrolidina-1 -carboxilato de bencilo; 2-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-etilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-ciclopropilmetilpirrolidin-3-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piperidin-2-il-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-(1-metilpiperidin-2-il)-4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; (S)-2-acetMamino-4-metil-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolin-3-ilmetil)pentanamida; (R)-2-metoxi-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-2-fenilacetamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)isonicotinamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3-piperidin-1-il-propionamida; N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)-3-pirrolidin-1-il-propionamida; 2- morfolin-4-il-N-(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-ilmetil)acet amida; 3- morfol¡n-4-il-N-(5-oxo-4,5-dih¡drop¡razolo[1,5-a]quinazol¡n-3-ilmetil)-propionamida; 2-fenetil-4H-p¡razolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-bencil-4H-p¡razolo[1,5-a]quinazolin-5-ona; 2-piper¡d¡n-4-ilmetil-4H-p¡razolo[1,5-a]quinazolin-5-ona¡ 2-(1-metilpiperid¡n-4-ilmetil)-4H-pirazolo[1,5-a]qu¡nazolin-5-ona; 2- (3-bromobenc¡l)pirazolo[1,5-a]qu¡nazolin-5(4H)-ona; 3- [(5-oxo-4,5-dihidrop¡razolo[1,5-a]quinazolin-2-¡l)metil]benzonitr¡lo; 2-[3-(aminometil)benc¡l]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona ; 2-(3-pir¡din-3-ilbenc¡l)p¡razolo[1,5-a]quinazol¡n-5(4H)-ona 2-[3-(2-oxopirrolidin-1-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3'-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]-1,1 '-bife nil-2-carb aldehido; 2- [3-(2-fluoropiridin-4-il)bencil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3- [(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzoato de metilo; 3-[(4-metilpiperazin-1-il)carbonil]pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(pirrolidin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N,N-dimetil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(piperidin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N-ciclopropil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a}quinazolina-3-carboxamida; N-metil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; N-etil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; N-bencil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 5-oxo-N-(2-feniletil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(azepan-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(morfolin-4-ilcarbonM)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 3-(piperazin-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona ; N-ciclohexil-5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3- carboxamida; 3-(1H-imidazol-1-ilcarbonil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 5-oxo-N-(piperidin-4-ilmetil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-{[3-(aminometil)piperidin-1-il]carbonil}pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; 5-oxo-N-fenil-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolina-3-carboxamida; ácido 4-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1 ,5-a]quinazolin-3-il)carbonil]amino}butanoico; ácido 3-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzoico; 5-oxo-N-(2-piperidin-1-iletil)-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolina-3-carboxamida; 3-(Hidroximetil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-(4H)-ona; 3-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-2-il)metil]benzamida; 3- (aminometil)pirazolo[1,5-a]quinazolin-5(4H)-ona; N-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]glicina; 4- cloro-N-[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]butanamida; ácido 4-oxo-4-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)metil]amino}butanoico; 1 -acet¡l-N-[(5-oxo-4,5-d¡hidropirazolo[1 ,5-a]quinazolin-3-¡l)metil]piper¡dina-4-carboxam¡da; 2-oxo-2-{[(5-oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-[alfa]]quinazolin-3-il)metil]amino}etil acetato; 3-(pirrolidin-1-¡lmetil)pirazolo[1,5-a]quinazol¡n-5(4H)-ona;

1 - [(5-0X0-4, 5-dihidropirazolo[ 1, 5-a]quinazolin-3-¡l)met¡l]pirrol¡dina-2,5-diona; y N-((5-Oxo-4,5-dihidropirazolo[1,5-a]quinazolin-3-il)met¡l)acetamida. 11. Un método para tratar inflamación en un mamífero que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un método para tratar sepsis en un mamífero que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un método para tratar choque séptico en un mamífero que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un método para tratar cáncer en un mamífero que tiene una necesidad reconocida de dicho tratamiento, en donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) tal como se describe en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un transportador terapéuticamente aceptable.