CN106459057B - 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物 - Google Patents

作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物 Download PDF

Info

Publication number
CN106459057B
CN106459057B CN201580017657.1A CN201580017657A CN106459057B CN 106459057 B CN106459057 B CN 106459057B CN 201580017657 A CN201580017657 A CN 201580017657A CN 106459057 B CN106459057 B CN 106459057B
Authority
CN
China
Prior art keywords
fluoro
benzo
imidazo
methyl
formamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201580017657.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN106459057A (zh
Inventor
王学海
丁照中
许勇
陈曙辉
李莉娥
李刚
涂荣华
王才林
乐洋
张志博
陈海靓
孙文洁
黄璐
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology
Ren Fu Pharmaceutical Group stock company
Original Assignee
Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co
Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201410144173.0A external-priority patent/CN104974161B/zh
Application filed by Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co, Hubei Co Ltd Of Bio-Pharmaceutical Industry Institute For Research And Technology filed Critical Ren Fu Pharmaceutical Group Stock Co
Publication of CN106459057A publication Critical patent/CN106459057A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN106459057B publication Critical patent/CN106459057B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了一系列作为PARP抑制剂的4H‑吡唑并[1,5‑α]苯并咪唑化合物的类似物。具体地，本发明公开了作为PARP抑制剂的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。

Description

作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1，5-α]苯并咪唑化合物的类 似物
技术领域
本发明涉及一系列作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1，5-α]苯并咪唑化合物的类似物。具体地，本发明涉及作为PARP抑制剂的式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐。
背景技术
PARP是一个酶家族，其催化加成ADP-核糖残基到各种靶蛋白上。到目前为止，已鉴定和表征了多达18个亚型。尽管该家族中酶的数量众多，PARP-1负责了细胞内90％以上的ADP-核糖基化。
PARP-1一直与DNA修复和基因组功能维护相关联。DNA损伤后，PARP-1通过结合到DNA断裂处被瞬间激活。结构发生变化后，它开始利用NAD+合成聚(ADP)核糖作为其他修复酶(如DNA连接酶III、DNA聚合酶β)的信号。PARP-1的结合和激活(称为碱基切除修复)这一过程有助于扩增修复过程，其目标是单链DNA断裂(SSB)。SSB是通常由氧化损伤所启动，该氧化性损伤由细胞本身的代谢过程，以及外源化学治疗剂和辐射所引起。众所周知地，许多类型的抗癌疗法例如DNA烷化剂、铂类药物、拓扑异构酶抑制剂和放射治疗都会伴随着DNA损伤。耐药性的出现给这些疗法带来了阴影，特别是在PARP-1主导的DNA修复路径中。最近的研究证实，选择性PARP-1抑制剂大大提高了TMZ和顺铂的抗肿瘤功效。
BRCA1和BRCA2在同源重组中发挥重要作用(HR)。DNA复制过程中所产生的DNA断裂只能通过HR来修复。在2005年，Bryant和Farmer(Nature，2005，913 and 917)独立地发现缺乏BACA1和BACA2的细胞株对PARP-1抑制剂非常敏感，这导致了细胞死亡。乳腺癌基因BRCA1/2早已被定性为抑癌基因，其在DNA双链断裂的修复中起到了不可或缺的作用。卵巢癌和前列腺癌中BRCA1/2的突变载体也处于高风险。因此，对于已缺乏某些类型的DNA修复机制的肿瘤类型而言，PARP-1抑制剂也可作为一个独立的疗法。
作为抗肿瘤的靶点，PARP-1已被积极探索了30年，Ferraris完整总结了这一领域的进展(J.Med.Chem.2010，4561)。一系列的化合物正处于临床研究中，无论是作为单剂还是增效剂，比如veliparib(ABT-888)，niraparib(MK-4827)，BMN-673，CEP-977，BGP-15，E-7016 MP-124和IND-1022。最近，一些专利公开了可以有效治疗多种癌症的某些杂环化合物，比如WO2014009872(A1)，WO2014019468(A1)，WO2014023390(A2)，WO2013182580，WO2013164061(A1)，EP2656843(A1)。
此外，PARP-1抑制一直是被积极探索的药物靶标，治疗领域围绕中风、心肌缺血、炎症和糖尿病(Pharmacol.Rev.2002，54，375.)。
虽然开发PARP-1抑制剂用于治疗癌症和其他疾病的努力一直持续，但令人满意的治疗一直没有实现，因此需要开发新的PARP-1抑制剂。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
D选自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
R1-3、Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、R02；
R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N，N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述D选自-NH-、-N(CH3)-、-C(F)2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-。
本发明的一个方案中，所述R1-3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苄氧基、-CH2N(R21)(R22)、
其中，
L、D21分别独立地选自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-；
L还可以是仅起连接作用的单键；
T21-22分别独立地选自C(Rt)、N；
X选自任选被R01取代的(CH2)n，n选自0、1、2或3，优选0、1、或2；
Y选自任选被R01取代的(CH2)m，m选自0、1、2或3，优选1、2、或3；
R21-23、Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R24-27、Rd1、Rd2、Rt分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2，或选自任选被R01取代的C1-10烷基或杂烷基、C3-10环烃基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基；
R01选自F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、R02；
R02选自C1-10烷基、C1-10烷氨基、N，N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
杂原子或杂原子团分别独立地选自-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、C(＝O)O、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-和/或-S(＝O)2-；
Rd3-d7分别独立地选自H、R03；
R03选自C1-10烷基、C1-10烷基酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
R02、R03任选地被R001取代；
R001选自F、Cl、Br、I、CN、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基；
R01、R001、杂原子或杂原子团的数目分别独立地选自0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述R1、R3分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基或R101选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基。
本发明的一个方案中，所述R1选自H、甲基、甲氧基、苄氧基、
本发明的一个方案中，R3选自H、F、Cl、Br、CN、甲基。
本发明的一个方案中，所述R2选自-CH2N(R201)(R202)，R201、R202分别独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C3-6环烷基酰基或C3-6环烷基；
本发明的一个方案中，所述R201、R202分别独立地选自H或环丙酰基。
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自 R203、R204、R217、R218分别独立地选自H、任选被取代的C1-3烷基、环丙基或环丙基亚甲基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基或甲氧基，取代基的数目为0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述R203选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基亚甲基。
本发明的一个方案中，所述R204选自甲基、乙基、正丙基、异丙基。
本发明的一个方案中，所述R217-219分别独立选自乙基、甲基。
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自R205、R206分别独立地选自H、任选被取代的C1-3烷基、环丙基或环丙基亚甲基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基或甲氧基，取代基的数目为0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述R205、R206分别独立地优选H、甲基、乙基、正丙基、异丙基，R206还可优选F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2。
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自R207选自H、任选被取代的C1-3烷基、环丙基、环丙基亚甲基、环丁基、环丁基亚甲基、氧杂环丁基或氧杂环丁基亚甲基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基，取代基的数目为0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述R207选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2CH2CN、
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自或R208选自H、任选被取代的C1-4烷基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、甲磺酰基，取代基的数目为0、1、2或3。
本发明的一个方案中，所述R208选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基亚甲基、环丁基。
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自R209选自-C(Rd1)(Rd2)-、-C(＝O)N(Rd3)-、-N(Rd4)-、-C(＝NRd5)-、-S(＝O)2N(Rd6)-、-S(＝O)N(Rd7)-、-O-、-S-、C(＝O)O、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，Rd1-d7如权利要求1所定义；
本发明的一个方案中，所述R209选自O、S(＝O)2。
本发明的一个方案中，所述R2选自R210选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、N，N-二(C1-3烷基)氨基、C1-3烷基氨基。
本发明的一个方案中，所述R210选自二甲基氨基、甲氨基、H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2。
本发明的一个方案中，所述R2选自
R211-214选自H或任选被R215取代的C1-4烷氧羰基、C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基亚甲基或5-6元不饱和杂环烃基，R211-213还选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，
所述环烷基或不饱和杂环烃基上含有0、1或2个O、S或NR216，
R216选自任选H、R215取代的C1-4烷基，
R215选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、氧代，R215的数目为1、1、2或3，
任选地，R212与R213共同形成连接键-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
本发明的一个方案中，所述
R211选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、羟甲基、甲氧羰基，
R212选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基，
R213选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2，
R214选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2C(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-CH2CH2S(＝O)2CH3、环丙基、环丙基亚甲基、
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述R2选自T22选自N或C(R224)；R220-224分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、C1-3烷氨基C1-3烷基、
本发明的一个方案中，所述C1-3烷氨基C1-3烷基选自甲氨基亚甲基。
本发明的一个方案中，所述R2选自
本发明的一个方案中，所述所述化合物或其药学上可接受的盐选自：
1)6-氟代-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
2)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
3)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
4)3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
5)3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
6)6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
7)6-氟-3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
8)3-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
9)6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
10)6-氟-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
11)6-氟-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
12)6-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
13)6-氟-3-(1-(2-氨乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
14)3-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
15)6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
16)6-氟-3-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
17)3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
18)3-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
19)6-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
20)6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
21)3-(1-乙基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
22)6-氟-3-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
23)6-氟-3-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
24)6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
25)3-(1-乙基吡咯烷-2-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
26)3-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
27)6-氟-3-(1-丙基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
28)6-氟-3-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
29)3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
30)3-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
31)3-(3-环丙亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
32)6-氟-3-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
33)3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
34)3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
35)3-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
36)6-氟-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
37)3-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
38)3-氰基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
39)3-氨甲基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
40)3-(环丙甲酰胺亚甲基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
41)6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
42)6-氟-3-(2-氟-4-((甲胺亚甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
43)6-氟-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
44)6-氟-3-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
45)6-氟-3-(吡啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
46)6-氟-3-(4-(哌啶-3-基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
47)6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
48)3-(4-(二甲基氨基)环己基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
49)6-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
50)3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺；
51)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-羟基-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺；
52)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
53)6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
54)3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
55)3-(1-环丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
56)6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
57)3-(1-环丙基亚甲基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
58)3-(1-(4，4-二氟环己基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
59)6-氟-3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
60)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
61)6-氟-3-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
62)6-氟-3-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
63)3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
64)3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
65)6-氟-3-(4-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
66)6-氟-3-(4-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
67)3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
68)6-氟-3-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
69)6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
70)6-氟-3-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
71)6-氟-3-(4-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
72)6-氟-3-(1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
73)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
74)6-氟-3-(4-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
75)6-氟-3-(4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
76)6-氟-3-(1-(3-氟环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
77)6-氟-3-(4-甲基-1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
78)3-(1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
79)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
80)2-((4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)环丙烷羧酸乙酯；
81)3-(1-((2-(二甲基氨基甲基)环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
82)6-氟-3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
83)6-氟-3-(4-甲基-1-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
84)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
85)3-(1-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
86)3-(1′-乙基-4-甲基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
87)6-氟-3-(4-甲基-1-((6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
88)3-(1-(2-氰基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
89)6-氯-3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
90)3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
91)3-(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
92)6-氟-3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
93)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
94)6-氟-3-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
95)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
96)3-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
97)6-氟-3-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
98)6-氟-3-(3-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
99)6-氟-3-(3-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
100)3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
101)3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
102)3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
103)3-(1-(2-氰基异基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
104)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
105)6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
106)6-氟-3-(4-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
107)3-(1，4-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
108)3-(4-氰基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
109)3-(4-羟甲基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
110)4-(8-甲酰氨-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯；
111)3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
112)3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
113)3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
114)3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
115)3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
116)3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
117)3-(1-乙基-2，4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
118)3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
119)3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
120)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
121)3-(1，3-二甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
122)3-(1-乙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
123)3-(1-异丙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
124)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
125)3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
126)6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
127)2-苄甲氧基-6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；
128)6-氟-2-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺；和
129)2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺。
有关定义：
C1-10选自C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10；C3-10选自C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10。
C1-10烷基或杂烷基、C3-10环基或杂环烃基、被C3-10环烃基或杂环烃基取代的C1-10烷基或杂烷基包括但不限于：
C1-10烷基、C1-10烷氨基、N，N-二(C1-10烷基)氨基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷氧羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基亚磺酰基、C3-10环烷基、C3-10环烷氨基、C3-10杂环烷氨基、C3-10环烷氧基、C3-10环烷基酰基、C3-10环烷基氧羰基、C3-10环烷基磺酰基、C3-10环烷基亚磺酰基；
甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基、环丁基、丙基亚甲基、环丙酰基、苄氧基、三氟甲基、氨甲基、羟甲基、甲氧基、甲酰基、甲氧羰基、甲磺酰基、甲基亚磺酰基、乙氧基、乙酰基、乙磺酰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基；
N(CH3)2、NH(CH3)、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2CH2CN、 -CH2CH(OH)(CH3)2、-CH2CH(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-CH2CH2S(＝O)2CH3， 和
苯基、噻唑基、联苯基、萘基、环戊基、呋喃基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-氧五环基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、1，2，3-唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，4-二氧六环基、吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、1，3，5-三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基或喹喔啉基；
这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.，″PharmaceuticalSalts″，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
本文所用的“药学上可接受的盐”属于本发明化合物的衍生物，其中，通过与酸成盐或与碱成盐的方式修饰所述母体化合物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于：碱基比如胺的无机酸或有机酸盐、酸根比如羧酸的碱金属或有机盐等等。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐或母体化合物的季铵盐，例如无毒的无机酸或有机酸所形成的盐。常规的无毒性的盐包括但不限于那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述的无机酸或有机酸选自2-乙酰氧基苯甲酸、2-羟基乙磺酸、乙酸、抗坏血酸、苯磺酸、苯甲酸、碳酸氢根、碳酸、柠檬酸、依地酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、富马酸、葡庚糖、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸盐、羟基、羟萘、羟乙磺酸、乳酸、乳糖、十二烷基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、磷酸、多聚半乳糖醛、丙酸、水杨酸、硬脂酸、亚乙酸、琥珀酸、氨基磺酸、对氨基苯磺酸、硫酸、单宁、酒石酸和对甲苯磺酸。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。
除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以以多晶或无定形形式存在。
本发明的某些化合物可以具有不对称碳原子(光学中心)或双键。外消旋体、非对映异构体、几何异构体和单个的异构体都包括在本发明的范围之内。
本文中消旋体、ambiscalemic and scalemic或者对映体纯的化合物的图示法来自Maehr，J.Chem.Ed.1985，62：114-120。1985年，62：114-120。除非另有说明，用楔形键和虚线键表示一个立体中心的绝对构型。当本文所述化合物含有烯属双键或其它几何不对称中心，除非另有规定，它们包括E、Z几何异构体。同样地，所有的互变异构形式均包括在本发明的范围之内。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的分步结晶法或色谱法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚(3H)，碘-125(125I)或C-14(14C)。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者患者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。关于载体的其他信息，可以参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy，21st Ed.，Lippincott，Williams & Wilkins(2005)，该文献的内容通过引用的方式并入本文。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标紊乱、疾病或病症。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为酮基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。酮取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
烷基和杂烷基原子团(包括通常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般被称为“烷基取代基”，它们可以选自但不限于下列基团中的一个或多个：-R’、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、卤素、-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2和氟代(C1-C4)烷基，取代基的数目为0～(2m’+1)，其中m’是这类原子团中碳原子的总数。R′、R”、R”′、R””和R””’各自独立地优选氢、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基(例如被1～3个卤素取代芳基)、被取代或未被取代的烷基、烷氧基、硫代烷氧基基团或芳烷基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每一个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上的R′、R”、R”′、R””和R””’基团时的每个这些基团。当R′和R”附着于同一个氮原子时，它们可与该氮原子结合形成5-，6-或7-元环。例如，-NR′R“意在包括但不仅限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。根据上述关于取代基的讨论中，本领域技术人员可以理解，术语“烷基”意在包括碳原子键合于非氢基团所构成的基团，如卤代烷基(例如-CF3、-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基和杂芳基取代基一般统称为“芳基取代基”，选自例如-R’、-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素，-SiR’R”R”’、OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、NR’C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR””’-C(NR’R”R”’)＝NR””、NR””C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、NR”SO2R’、-CN、-NO2、-N3、-CH(Ph)2、氟(C1-C4)烷氧基和氟(C1-C4)烷基等，取代基的数量为0到芳香环上开放化合价的总数之间；其中R’、R”、R”’、R””和R””’独立地优选自氢、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的杂烷基、被取代或未被取代的芳基和被取代或未被取代的杂芳基。当本发明的化合物包括一个以上的R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’、R””和R””’基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为-T-C(O)-(CRR’)q-U-的取代基所取代，其中T和U独立地选自-NR-、-O-、CRR′-或单键，q是0到3的整数。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中A和B独立的选自-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是1～4的整数。任选地，由此形成的新环上的一个单键可以替换为双键。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以任选地被通式为-A(CH2)r B-的取代基所取代，其中s和d分别独立的选自0～3的整数，X是-O-、-NR’、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’分别独立地优选自氢和被取代或未被取代的(C1-C6)烷基。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、苯基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以是单取代、二取代或多取代的，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C1-C10表示1至10个碳)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烷基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烷基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链的、支链的烃原子团或其组合物，有一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子B、O、N和S可以位于杂烃基的任何内部位置(除该烃基基附着于分子其余部分的位置之外)。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3。
术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”、“环烃杂基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、芳杂基、环烷基、杂环烷基、环烷杂基、环烯基、杂环烯基、环烯杂基、环炔基、杂环炔基、环炔杂基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”或“烃杂基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代、二取代或多取代的，它可以是单环或多环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
为简便起见，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
“环”表示被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基或被取代或未被取代的杂芳基。所谓的环包括稠环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
本文所用术语“杂原子”包括碳(C)和氢(H)以外的原子，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)和硼(B)等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1，1-二-(4′-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基。C1-6烷氧基包括C1、C2、C3、C4、C5和C6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。“环烷基”包括饱和环基，如环丙基、环丁基或环戊基。3-7环烷基包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。“链烯基”包括直链或支链构型的烃链，其中该链上任何的稳定位点上存在一个或多个碳-碳双键，例如乙烯基和丙烯基。术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的单环或双环或双环杂环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、isatino基、异苯并呋喃基、吡喃、异吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1，2，3-恶二唑基、1，2，4-恶二唑基、1，2，5-恶二唑基、1，3，4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、异恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、吡唑基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。反应一般是在惰性氮气下、无水溶剂中进行的。质子核磁共振数据记录在Bruker Avance III 400(400MHz)分光仪上，化学位移以四甲基硅烷低场处的(ppm)表示。质谱是在安捷伦1200系列加6110(&1956A)上测定。LC/MS或Shimadzu MS包含一个DAD：SPD-M20A(LC)和Shimadzu Micromass2020检测器。质谱仪配备有一个正或负模式下操作的电喷雾离子源(ESI)。
本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁基羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl2代表氯化亚砜；CS2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表1-氯吡咯烷-2，5-二酮；n-Bu4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点。
化合物经手工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
用配有Shimadzu SIL-20A自动进样器和日本岛津DAD：SPD-M20A探测器的岛津LC20AB系统进行高效液相色谱分析，采用Xtimate C18(3m填料，规格为2.1x300mm)色谱柱。0-60AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以100％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以60％B(B为0.0625％TFA的MeCN溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以60％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到100∶0，总运行时间为6分钟。10-80AB_6分钟的方法：应用线性梯度，以90％A(A为0.0675％TFA的水溶液)开始洗脱，并以80％B(B为0.0625％TFA的乙腈溶液)结束洗脱，整个过程为4.2分钟，然后以80％B洗脱1分钟。将色谱柱再平衡0.8分钟达到90∶10，总运行时间为6分钟。柱温为50℃，流速为0.8mL/min。二极管阵列检测器扫描波长为200-400nm。
在Sanpont-group的硅胶GF254上进行薄层色谱分析(TLC)，常用紫外光灯照射检出斑点，在某些情况下也采用其他方法检视斑点，在这些情况下，用碘(10g硅胶中加入约1g碘并彻底混合而成)、香草醛(溶解大约1g香草醛于100mL 10％H2SO4中制得)、茚三酮(从Aldrich购得)或特殊显色剂(彻底混合(NH4)6Mo7O24·4H2O、5g(NH4)2Ce(IV)(NO3)6、450mLH2O和50mL浓H2SO4而制得)展开薄层板，检视化合物。采用Still，W.C.；Kahn，M.；and Mitra，M.Journal of Organic Chemistry，1978，43，2923-2925.中所公开技术的类似方法，在Silicycle的40-63μm(230-400目)硅胶上进行快速柱色谱。快速柱色谱或薄层色谱的常用溶剂是二氯甲烷/甲醇、乙酸乙酯/甲醇和己烷/乙酸乙酯的混合物。
在Gilson-281 Prep LC 322系统上采用吉尔森UV/VIS-156探测器进行制备色谱分析，所采用的色谱柱是Agella Venusil ASB Prep C18，5m、150x21.2mm；PhenomenexGemini C18、5m、150x30mm；Boston Symmetrix C18，5m、150x30mm；或者PhenomenexSynergi C18、4m、150x30mm。在流速约为25mL/min时，用低梯度的乙腈/水洗脱化合物，其中水中含有0.05％HCl、0.25％HCOOH或0.5％NH3·H2O，总运行时间为8-15分钟。
用带有Agilent1260自动进样器和Agilent DAD：1260检测器的Agilent 1260Infinity SFC系统进行SFC分析。色谱柱采用Chiralcel OD-H 250x4.6mm I.D.，5um或者Chiralpak AS-H 250x4.6mm I.D.，5m或者Chiralpak AD-H 250x4.6mm I.D.，5m。OD-H_5_40_2.35ML的色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D.，m填料)，流动相为40％乙醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min；检测波长为220nm。AS-H_3_40_2.35ML色谱条件：Chiralpak AS-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D.，5m填料)；流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2；流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。OD-H_3_40_2.35M色谱条件：Chiralcel OD-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D，5m填料)，流动相为40％甲醇(0.05％DEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。AD-H_2_50_2.35ML色谱条件：Chiralpak AD-H色谱柱(规格为250x4.6mm I.D，5mm填料)，流动相为50％甲醇(0.1％MEA)-CO2，流速为2.35mL/min，检测波长为220nm。
在使用Gilson UV检测器的Waters Thar 80 Pre-SFC系统上进行制备型SFC分析，所采用的色谱柱为Chiralcel OD-H(规格为250x4.6mm I.D，5m填料)或者Chiralpak AD-H(规格为250x4.6mm I.D，5m填料)。在流速约为40-80mL/min时，用低梯度的乙醇-二氧化碳或者甲醇-二氧化碳洗脱化合物，其中甲醇或乙醇含有0.05％NH3·H2O、0.05％DEA或者0.1％MEA，总运行时间为20-30分钟。
本发明所提供的PARP-1抑制剂可以用于治疗广泛的疾病，包括癌症、中风、心肌缺血、炎症和糖尿病。PARP-1抑制剂可以用作单剂，或与其他化学治疗剂联用，以增强这些标准化学治疗剂的效果。
PARP-1抑制剂可以治疗的癌症包括但不限于乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、克隆癌以及白血病等。
具体实施方式
为了更详细地说明本发明，给出下列实例，但本发明的范围并非限定于此。
流程A
实施例1
6-氟-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例1A
4-(对甲苯磺酰氧甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃氮气保护下，向4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(10克，46.5毫摩尔)，三乙胺(5.64克，55.8毫摩尔)和DMAP(1.13克，9.3毫摩尔)的二氯甲烷(100毫升)溶液中分批加入TosCl(9.73克，51.2毫摩尔)，在17℃下搅拌2小时后，加入水(100毫升)淬灭，水层用二氯甲烷(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(白色固体，17克，99％产率)。LCMS(ESI)m/z：370(M+1).
实施例1B
4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1A(19克，55.7毫摩尔)，氰化钠(8.19克，167毫摩尔)的二甲基亚砜(100毫升)混合物在100℃反应16小时。冷却至室温后，用水(200ml)稀释，水层用乙酸乙酯(100毫升×3)萃取，合并的有机层用水(50毫升)，盐水(50mL)洗涤后，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，提供标题化合物(11克)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：225(M+1)
实施例1C
4-(1-氰基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
-10℃氮气保护下，向实施例1B(11克，49毫摩尔)，叔丁醇钾(32.9克，294毫摩尔)的DMF(80mL)混合物中滴加甲酸乙酯(21.7克，294毫摩尔)的DMF(50mL)溶液。滴加完毕后在17℃下搅拌16小时后，1N盐酸中和，水层用乙酸乙酯(100毫升×4)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，提供标题化合物(11g，89％)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：253(M+1)
实施例1D
(2，6-二溴-4-氟苯基)肼
零下5℃，向2，6-二溴-4-氟苯胺(5克，18.6毫摩尔)的35毫升20％盐酸水溶液滴加溶有亚硝酸钠(1.41克，20.45毫摩尔)的水(40mL)溶液。滴加速度保持内温低于5℃，0.5小时后，在-15℃将上述溶液滴加到氯化亚锡(10.49克，46毫摩尔)的浓盐酸(40mL)溶液中，滴加完毕混合物加热至35℃并搅拌12小时，冷却至0℃并用浓氨水调Ph＝9，水层用乙酸乙酯(150毫升×3)萃取，合并有机层用水(100毫升)洗，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(4克，收率：76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3-d)：δppm 3.91(br.s.，1H)，5.37(br.s.，1H)，7.31(d，J＝7.37Hz，2H).
实施例1E
4-(1-氰基-2-(2-(2，6-二溴-4-氟苯基)亚肼基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1C(3.5克，13.87毫摩尔)和实施例1D(3.94克，13.87毫摩尔)的乙醇(30mL)混合物80℃搅拌0.5小时。真空除去溶液后，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(3.8克，53％)。LCMS(ESI)m/z：519(M+1).
实施例1F
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1E的(3.8克，7.33毫摩尔)和三乙胺(1.48克，14.67毫摩尔)的乙醇(30mL)混合物在80℃下搅拌16小时。真空除去溶液后，提供标题化合物(3.8克，100％)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例1G
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例1F(2.4克，4.63毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(40.83毫克，0.463毫摩尔)，碘化亚铜(88毫克，0.463毫摩尔)和磷酸钾(983毫克，4.63毫摩尔)的DMF(30mL)混合物60℃用微波加热1小时。冷却至室温后将混合物通过硅藻土过滤，真空除去溶液后，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(0.4克，15％)。LCMS(ESI)m/z：437，439(M，M+2).
实施例1H
3-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-羧酸甲酯
实施例1G(200毫克，0.457毫摩尔)，钯醋酸(10.27毫克，0.0457毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(33.46毫克，0.0457毫摩尔)，Xantphos(53毫克，0.0914毫摩尔)，DPPP(38毫克，0.0914毫摩尔)，三苯基膦(24毫克，0.0914毫摩尔)和三乙胺(232毫克，2.29毫摩尔)的DMF(40mL)和甲醇(20ml)混合溶液在120℃一氧化碳氛围(3兆帕)下搅拌12小时。冷却至室温后，硅藻土垫过滤，将滤液蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(100毫克，52％)。LCMS(ESI)m/z：417(M+1).
实施例1I
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1H(100毫克，0.24毫摩尔)和氨气/甲醇(30毫升)的DMF(100mL)混合物在120℃闷罐反应16小时。冷却后真空除去溶液，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(70毫克，73％)。LCMS(ESI)m/z：402(M+1).
实施例1J
6-氟-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
将实施例1I(70毫克，0.174毫摩尔)的二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)混合溶液在15℃搅拌1小时，真空除去溶液，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(25mg，49％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.93-1.96(m，2H)，2.37-2.36(d，2H)，3.09-3.22(m，3H)，3.31-3.53(t，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.68-7.74(m，2H).LCMS(ESI)m/z：302(M+1).
实施例2
3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例1J(750毫克，2.49毫摩尔)和乙醛(1.1克，24.9毫摩尔)的甲醇(15mL)混合物在50℃搅拌0.5小时后，加入氰基硼氢化钠(3.13克，49.8毫摩尔)。将所得混合物在50℃搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(563.1克，69％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.31-1.34(t，3H)，1.94-1.97(m，2H)，2.27-2.31(d，2H)，2.82(t，2H)，2.97-3.02(m，3H)，3.47-3.48(d，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.67-7.72(m，2H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例3
6-氟-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例1J(112毫克，0.372毫摩尔)，1-溴-2-甲氧基乙烷(71毫克，0.558毫摩尔)和碳酸钾(154毫克，1.116毫摩尔)的乙腈(20mL)混合物在40℃下搅拌16个小时。冷却过滤，真空除去溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(4.6毫克，3.6％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.94-2.15(m，2H)，2.17-2.37(m，2H)，2.86-3.07(m，3H)，3.27-3.32(m，1H)，3.35-3.39(m，1H)，3.46-3.61(m，2H)，4.71-4.80(m，1H)，4.89(br.s.，1H)，7.28-7.41(m，1H)，7.60-7.76(m，2H)，8.24-8.69(m，1H).LCMS(ESI)m/z：348(M+1).
实施例4
3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
将(1-乙氧基环丙氧基)三甲基硅烷(115毫克，0.663毫摩尔)，实施例1J(40毫克，0.133毫摩尔)，乙酸(79毫克，1.33毫摩尔)和氰基硼氢化钠(83毫克，1.33毫摩尔)的甲醇(10mL)混合物在66℃下搅拌7小时。冷却真空除去溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(19.6毫克，43％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 0.70-0.79(m，4H)，1.84-1.92(m，2H)，2.18-2.28(t，3H)，2.85-2.94(m，3H)，3.42-3.45(d，2H)，7.33-7.35(m，1H)，7.65-7.68(m，2H)，8.395(s，1H).LCMS(ESI)m/z：342(M+1).
实施例5
3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例1J的(12毫克，0.04毫摩尔)，环丙烷甲醛(5.58毫克，0.08mmol)，氰基硼氢化钠(50毫克，0.8毫摩尔)的甲醇(2mL)混合物在10℃下搅拌16小时后，加入四异丙氧基钛(17毫克，0.06毫摩尔)并继续搅拌1小时。真空除去溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化得到提供标题化合物(5.2毫克，37％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 0.40-0.44(m，2H)，0.75-0.79(m，1H)，1.12-1.13(m，1H)，2.04(s，2H)，2.32-2.36(d，2H)，2.9-3.12(m，5H)，3.68(s，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.68-7.73(m，2H)，8.50(s，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例6
6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例6A
4-(4-苄基-8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1I(100毫克，0.25毫摩尔)，苄溴(127毫克，0.748毫摩尔)和碳酸钾(103毫克，0.748毫摩尔)的乙腈(4mL)混合物在60℃下搅拌4小时。冷却过滤，真空除去溶液后，残余物通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物(112.6毫克，91.8％)。LCMS(ESI)m/z：492(M+1).
实施例6B
4-苄基-6-氟-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例6A(112.6毫克，0.229毫摩尔)的二氯甲烷(10毫升)和三氟乙酸(3毫升)混合溶液中12℃下搅拌2小时。真空除去溶液后，提供标题化合物(115毫克，100％)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化，为黄色固体。LCMS(ESI)M/Z：392(M+1)。
实施例6C
4-苄基-6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例6B(115毫克，0.229毫摩尔)，2，2-二甲基环氧乙烷(50毫克，0.690毫摩尔)和三乙胺(116毫克，1.15mmol)的乙醇(5ml)混合物在120℃下微波加热1小时。冷却真空除去溶液后，残余物通过硅胶色谱法纯化得到标题化合物。LCMS(ESI)m/z：464(M+1).
实施例6D
6-氟-3-(1-2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例6C(32毫克，0.069mmol)和Pd/C(25毫克)的甲醇(30mL)混合物在50℃下氢化4小时(1大气压)。冷却过滤，真空除去溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(8.2毫克，32.2％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.38(s，6H)，2.10-2.30(m，4H)，3.12(s，5H)，3.57-3.73(m，2H)，7.29-7.39(m，1H)，7.61-7.69(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，8.54(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：374(M+1).
实施例7
6-氟-3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例7A
4-苄基-6-氟-3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
0℃下氮气保护下，向实施例6C(32毫克，0.069毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)溶液中逐滴加入DAST(33毫克，0.207毫摩尔)的二氯甲烷(2毫升)溶液。滴加完毕后在17℃搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)淬灭反应，水层用乙酸乙酯(10毫升×2)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶色谱法得到标题化合物(27mg，84.4％)。LCMS(ESI)m/z：466(M+1).
实施例7B
6-氟-3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例7A(27毫克，0.058mmol)和Pd/C(30毫克)的甲醇(20毫升)混合物在45℃下氢化16小时(1大气压)。冷却过滤，将滤液蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(2.1毫克，10％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，1.90-2.03(m，2H)，2.04-2.16(m，2H)，2.51-2.67(m，2H)，2.72-2.90(m，3H)，3.23-3.31(m，2H)，7.32-7.41(m，1H)，7.63-7.75(m，2H)，8.27-8.59(m，1H).LCMS(ESI)m/z：376(M+1)
实施例8
3-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例1J(52毫克，0.125毫摩尔)，环丙烷甲酸(13毫克，0.150毫摩尔)，三乙胺(50.5毫克，0.5毫摩尔)和HATU(47.5毫克，0.125毫摩尔)的乙腈(5mL)混合物在50℃下搅拌3小时。冷却真空除去溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(12.7毫克，27.3％)。LCMS：370[M+1].1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.72(d，J＝7.53Hz，4H)，1.42-1.69(m，2H)，1.88-2.07(m，3H)，2.65-2.77(m，1H)，2.86-2.98(m，1H)，3.14-3.29(m，1H)，4.26-4.50(m，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.51-7.59(m，1H)，7.76(s，1H).LCMS(ESI)m/z：370(M+1).
实施例9
6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.98-2.01(d，2H)，2.29-2.31(d，2H)，2.83(s，1H)，3.01-3.04(d，2H)，3.48(d，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.68-7.73(m，2H)，8.49(s，1H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例10
6-氟-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.38-1.40(d，6H)，2.02-2.05(d，2H)，2.36-2.40(d，2H)，3.06(m，1H)，3.19-3.22(t，2H)，3.51-3.55(m，3H)，7.35-7.38(m，1H)，7.66-7.72(m，2H)，8.51(s，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例11
6-氟-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.66-1.79(m，2H)，1.82-1.99(m，4H)，2.58-2.69(m，1H)，2.70-2.81(m，2H)，3.36-3.45(m，1H)，4.45(s，2H)，4.51-4.58(m，2H)，7.36-7.44(m，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.65-7.75(m，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例12
6-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.02-1.06(t，3H)，1.76-1.82(m，2H)，2.00-2.03(d，2H)，2.31-2.34(d，2H)，3.01-3.05(m，5H)，3.57-3.58(d，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.68-7.73(m，2H)，8.51(s，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例13
6-氟-3-(1-(2-氨乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.80-1.98(m，2H)，2.06-2.17(m，2H)，2.30-2.46(m，2H)，2.68-2.85(m，3H)，3.05-3.19(m，4H)，7.30-7.38(m，1H)，7.69(br.s.，2H)，8.28-8.67(m，1H).LCMS(ESI)m/z：345(M+1).
实施例14
3-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.83-1.98(m，2H)，2.05-2.18(m，2H)，2.36-2.48(m，2H)，2.68(s，6H)，2.80(t，J＝6.46Hz，3H)，2.97-3.07(m，2H)，3.11-3.25(m，2H)，7.25-7.40(m，1H)，7.57-7.75(m，2H).LCMS(ESI)m/z：373(M+1).
实施例15
6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm2.00-2.18(m，2H)，2.22-2.38(m，2H)，2.94-3.08(m，1H)，3.08-3.22(m，2H)，3.33-3.38(m，2H)，3.44(s，3H)，3.56-3.70(m，2H)，3.71-3.82(m，2H)，7.19-7.38(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，7.68(s，1H)，8.42-8.66(m，1H).LCMS(ESI)m/z：360(M+1).
实施例16
6-氟-3-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm2.04-2.20(m，2H)，2.25-2.37(m，2H)，2.98-3.10(m，1H)，3.12-3.24(m，2H)，3.25-3.31(m，2H)，3.62-3.75(m，2H)，3.89-3.99(m，2H)，7.25-7.38(m，1H)，7.57-7.66(m，1H)，7.69(s，1H)，8.50-8.62(m，1H).LCMS(ESI)m/z：346(M+1).
实施例17
3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例1和2中所述制备，其中用3-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.38(t，3H)，1.85-2.00(m，2H)，2.13-2.26(m，2H)，2.94-3.03(m，2H)，3.21-3.24(m，3H)，3.59-3.73(m，2H)，7.37-7.39(dd，1H)，7.66-7.69(dd，1H)，7.76(s，1H)，8.52(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：331(M+1).
实施例18
3-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例18A
1-叔丁基-4-乙基-5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸二酯
-40℃氮气保护下，向4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(50克，251毫摩尔)和三氟化硼乙醚(49.86克，351毫摩尔)的THF(500毫升)溶液中滴加乙基-2-重氮基(40.09克，351毫摩尔)。滴加完毕后在-40℃搅拌2小时后，升温至15℃下搅拌16小时，反应完毕后用碳酸钾水溶液(500mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(500毫升×2)萃取，将合并的有机层用水和盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(45克，产率：63％)。LCMS(ESI)m/z：286(M+1).
实施例18B
1-叔丁基-4-乙基-5-羟基氮杂-1，4-二羧酸二酯
在0℃下，向实施例18A(45克，157.7毫摩尔)的甲醇(420毫升)溶液中分批加入硼氢化钠(7.16x克，189毫摩尔)。0℃下搅拌1小时后，将得到的混合物用水(400毫升)淬灭，水相用乙酸乙酯(400毫升×2)萃取，将合并的有机层，用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化以提供标题化合物(22.3g，收率：49％)。LCMS(ESI)m/z：288(M+1).
实施例18C
1-叔丁基-4-乙基2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1，4-二羧酸二酯
室温下向实施例18B(21克，73毫摩尔)，DBU(22克，146毫摩尔)的甲苯(200mL)溶液中滴加入MsCl(14.56克，128毫摩尔)，滴加完毕后在110℃下搅拌2小时。冷却至室温后，加入水(200毫升)淬灭，水层用乙酸乙酯(200毫升×2)萃取，将合并的有机层，用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过硅胶柱色谱纯化以提供标题化合物(13克，产率：66％)。LCMS(ESI)m/z：270(M+1).
实施例18D
1-叔丁基-4-甲基氮杂环庚烷-1，4-二羧酸二酯
实施例18C(13克，48.27毫摩尔)和Pd/C(1克)的甲醇(130毫升)混合物在15℃氢化16小时(1大气压)。将混合物过滤，将滤液蒸发，得到标题化合物(10.7g，收率：82％)可直接用于下一步骤而无需纯化。LCMS(ESI)m/z：258(M+1).
实施例18E
4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向实施例18D(10.7克，39毫摩尔)的THF(200毫升)溶液中分批加入四氢铝锂(1.48克，39毫摩尔)。在0℃下搅拌30分钟后，将得到的混合物用水(10毫升)，15％NaOH水溶液(10毫升)，水(30毫升)淬灭。将混合物过滤，滤液蒸发，残余物通过硅胶柱色谱法纯化得到标题化合物(7克，收率：77％)。LCMS(ESI)m/z：230(M+1).
实施例18F
3-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例1和2中所述制备，其中用4-(羟甲基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.38-1.42(t，3H)，1.93-1.96(m，2H)，1.99-2.12(m，2H)，2.32-2.34(m，2H)，3.15-3.30(m，1H)，3.32-3.33(m，2H)，3.33-3.53(m，4H)，7.38-7.40(dd，1H)，7.69-7.73(dd，1H)，7.74(s，1H)，8.50(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例19
6-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例18中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.95-2.10(m，3H)，2.26-2.35(m，3H)，2.96(s，1H)，3.14-3.17(m，1H)，3.36-3.49(m，4H)，7.38-7.40(dd，1H)，7.69-7.72(dd，1H)，7.74(s，1H)，8.47(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例20
6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例1和2中所述制备，其中用3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：2.29-2.35(m，1H)，2.59-2.62(m，1H)，2.99(s，3H)，3.32-3.36(m，1H)，3.53-3.55(m，2H)，3.76-3.81(m，2H)，7.40-7.42(dd，1H)，7.70-7.73(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.50(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：302(M+1).
实施例21
3-(1-乙基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例20中所述制备，其中用3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：2.29-2.35(m，1H)，2.59-2.62(m，1H)，2.99(s，3H)，3.32-3.36(m，1H)，3.53-3.55(m，2H)，3.76-3.81(m，2H)，7.40-7.42(dd，1H)，7.70-7.73(dd，1H)，7.80(s，1H)，8.50(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例22
6-氟-3-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例20中所述制备，其中用3-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.42-1.44(d，6H)，2.25-2.31(m，1H)，2.57-2.60(m，1H)，3.32-3.33(m，1H)，3.44-3.55(m，3H)，3.68-3.71(m，1H)，7.41-7.43(dd，1H)，7.71-7.74(dd，1H)，7.82(s，1H)，8.55(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例23
6-氟-3-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例1中所述制备，其中用-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 2.17-2.31(m，1H)，2.33-2.51(m，2H)，2.52-2.67(m，1H)，3.48(t，J＝7.28Hz，2H)，7.40(dd，J＝8.03，2.26Hz，1H)，7.65(dd，J＝10.79，2.26Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.55(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：288(M+1).
实施例24
6-氟-3-(1-丙基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中所述制备，其中用-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 0.93(t，J＝7.34Hz，3H)，1.54-1.79(m，2H)，2.23(d，J＝5.02Hz，2H)，2.37-2.53(m，2H)，2.76(br.s.，1H)，3.05(br.s.，2H)，3.65(br.s.，1H)，4.31(br.s.，1H)，7.44(dd，J＝8.09，2.32Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.92，2.38Hz，1H)，7.94(s，1H)，8.54(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例25
6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中所述制备，其中用2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 2.25-2.41(m，2H)，2.47-2.67(m，2H)，2.82(s，3H)，3.23-3.30(m，1H)，3.66-3.79(m，1H)，4.50-4.58(m，1H)，7.43(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.73，2.57Hz，1H)，7.95-8.02(m，1H)，8.52(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：302(M+1).
实施例26
3-(1-乙基吡咯烷-2-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中所述制备，其中用2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 1.30(t，J＝7.28Hz，3H)，2.26-2.37(m，2H)，2.46-2.61(m，2H)，2.98-3.09(m，1H)，3.25(d，J＝10.29Hz，2H)，3.68-3.80(m，1H)，4.55(t，J＝8.78Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.16，2.26Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.73，2.32Hz，1H)，7.97(s，1H)，8.54(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例27
3-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是如在实施例1中所述制备，用2，6-二溴苯基肼替代2，6-二溴-4-氟苯基肼制备。1H-NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.16-1.20(t，3H)，1.84-1.87(m，2H)，2.07-2.11(d，2H)，2.16-2.19(d，2H)，2.51-2.56(q，2H)，2.70-2.75(m，1H)，3.11-3.13(d，2H)，7.40-7.44(t，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.70(s，1H)，7.99-8.02(m，1H).LCMS(ESI)m/z：312(M+1).
实施例28
6-氟-3-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例28A
1-苄基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-羧酸乙酯
在0℃，向N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基硅烷基)甲基)甲胺(4.5克，61毫摩尔)和丙炔酸乙酯(5.0克，51毫摩尔)的二氯甲烷(150mL)溶液中滴加入三乙胺(0.4毫升，5.2毫摩尔)。滴加完毕之后，在0℃下搅拌1小时，升温至20℃搅拌24h，反应混合物用饱和NaHCO 3(100mL)淬灭，水相用二氯甲烷(250毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水(150毫升×2)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(10g，收率：80％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：232(M+1).
实施例28B
3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-羧酸乙酯
在0℃-5℃下氮气保护下，向(CH3)3SOI(21.5克，97.7毫摩尔)的DMSO(150毫升)混合物中分批加入60％氢化钠(3.5克，87.5毫摩尔)，加完后在19℃下搅拌2小时后，0℃-5℃分批加入实施例28A(9克，38.9毫摩尔)。混合反应液在19℃下搅拌15小时后，用饱和碳酸氢钠(300毫升)淬灭，水相用二氯甲烷(500毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水(200毫升×2)洗涤并用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供的标题化合物(5.4g，收率：32％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：246(M+1).
实施例28C
3-叔丁基-1-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1，3-二羧酸二酯
将实施例28B的(5.4克，22毫摩尔)，BOC2O(10克，46毫摩尔)和10％的Pd/C(600毫克)的甲醇(100毫升)混合液在19℃氢化15小时(1大气压)。将混合物过滤，滤液蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(5.3g，收率：94％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83(t，J＝4.96Hz，1H)，1.25(t，J＝7.15Hz，3H)，1.39-1.48(m，9H)，1.56(dd，J＝8.34，4.58Hz，1H)，1.79(s，1H)，1.94-2.10(m，1H)，3.41(dd，J＝10.73，3.45Hz，1H)，3.50-3.82(m，3H)，4.07-4.19(m，2H)，4.25(d，J＝7.15Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.61(t，J＝1.88Hz，1H)，7.14(s，1H)，7.28-7.38(m，1H)
实施例28D
1-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
实施例28C的(5.3克，20.7毫摩尔)和1N氢氧化锂(50毫升，50毫摩尔)的四氢呋喃(25mL)和甲醇(50mL)混合溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至室温，将混合物用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)，盐水(50毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发得到残余物溶解在四氢呋喃(100毫升)中，在0℃下氮气保护下滴加10M硼烷二甲硫醚(10毫升，100毫摩尔)，滴加完毕后混合物在19℃下搅拌15小时，反应完毕后用甲醇(100mL)淬灭，真空蒸发溶液，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(3.5g，收率：89％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.51(br.s.，1H，0.78(dd，J＝8.09，5.08Hz，1H)，1.37-1.47(m，10H)，3.42(d，J＝10.29Hz，2H，3.48-3.78(m，4H).
实施例28E
1-(氯甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
在0℃下，向实施例28D(3.5克，16.43毫摩尔)，DMAP(200毫克，1.6毫摩尔)和三乙胺(5毫升，36.14毫摩尔)的二氯甲烷中(100毫升)混合物中分批加入TosCl(3.7克，19.47毫摩尔)。混合物在24℃下搅拌15小时后，用水(100毫升)淬灭。水层用二氯甲烷(250毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(2.6克收率：68％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.68(t，J＝4.64Hz，1H)，0.90(dd，J＝8.16，5.27Hz，1H)，1.39-1.55(m，10H)，3.36-3.46(m，2H)，3.48-3.77(m，4H).
实施例28F
1-(氰基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
实施例28E(2.6克，11毫摩尔)，氰化钠(1.57克，32毫摩尔)和碘化钾(1.87克，11毫摩尔)的DMSO(40mL)混合物在100-120℃搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物分散在乙酸乙酯(200mL)和碳酸钠水溶液(120毫升)中，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(2.4g，收率：96％)，为无色油状物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.47-0.72(m，1H)，0.81-0.96(m，1H)，1.34-1.55(m，10H)，2.53-2.80(m，2H)，3.30(d，J＝10.54Hz，1H)，3.38-3.84(m，1H).LCMS(ESI)m/z：167(M-55).
实施例28G
1-(1-氰基-2-(二甲基氨基)乙烯基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
1-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲二胺(3.8克，21.8毫摩尔)和实施例28F(2.4克，10.8毫摩尔)的DMF(20mL)混合物在70℃搅拌约10小时。冷却至室温后，真空蒸除溶剂，提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例28H
1-(1-氰基-2-羟基乙烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
实施例28G(3.0克，粗，10.8毫摩尔)的四氢呋喃/乙酸/水(1/1/1)(45毫升)混合溶液中在24℃搅拌5小时。真空除去溶液后，将残余物分散在饱和碳酸氢钠(100毫升)和乙酸乙酯(100mL)中，水相用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(100毫升×2)，盐水(100毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(1.4g，收率：52％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：195(M-55).
实施例28I
3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例1E-1J中所述制备。
实施例28J
6-氟-3-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm1.32(d，J＝6.40Hz，2H)，2.05(td，J＝6.37，3.95Hz，1H)，2.93(s，3H)，3.47(d，J＝11.04Hz，1H)，3.59(dd，J＝11.11，3.83Hz，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.85(d，J＝11.04Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.79，2.51Hz，1H)，7.77(s，1H)，8.52(s，1H).LCMS(ESI)m/z：314(M+1).
实施例29
3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例28中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm1.27-1.37(m，5H)，1.95-2.11(m，1H)，3.22(q，J＝7.19Hz，2H)，3.41(d，J＝10.92Hz，1H)，3.48-3.57(m，1H)，3.69(s，1H)，3.86(d，J＝10.92Hz，1H)，7.33(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.64(dd，J＝10.85，2.57Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.51(s，1H).LCMS(ESI)m/z：328(M+1).
实施例30
3-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例28中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)0.77(dd，J＝7.91，4.14Hz，1H)，1.22(t，J＝4.14Hz，1H)，1.51-1.68(m，3H)，1.77-1.96(m，4H)，2.47(br.s.，2H)，2.88(d，J＝8.78Hz，1H)，2.98-3.13(m，2H)，7.44(dd，J＝8.41，2.51Hz，1H)，7.52(dd，J＝10.98，2.57Hz，1H)，7.71(s，1H).LCMS(ESI)m/z：354(M+1).
实施例31
3-(3-环丙亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例28中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm0.32-0.35(m，2H)，0.65-0.68(m，2H)，1.06(m，1H)，1.16-1.19(m，1H)，1.39-1.42(t，1H)，1.92-1.94(m，1H)，2.84-2.85(d，2H)，3.18-3.21(m，1H)，3.56-3.59(d，2H)，3.73-3.75(d，2H)，7.35-7.39(dd，1H)，7.68-7.71(dd，1H)，7.78(s，1H)，8.55(s，1H).LCMS(ESI)m/z：354(M+1).
实施例32
6-氟-3-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例28中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)1.25-1.43(m，8H)，2.00-2.15(m，1H)，3.39(s，1H)，3.49(d，J＝11.04Hz，1H)，3.62(d，J＝3.89Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.90(d，J＝10.92Hz，1H)，7.29-7.40(m，1H)，7.64(dd，J＝10.85，2.57Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.52(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：342(M+1).
实施例33
3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例33A
5-苄基-4，6-二氧代-1，4，5，6，6a-六氢[3，4-c]吡唑-3-羧酸乙酯
1-苄基-1H-吡咯--2，5-二酮(5.0克，26.7毫摩尔)和2-propionyldiazenecarbaldehyde(2.9毫升，28.0毫摩尔)的甲苯(30mL)混合物在30℃搅拌5h。真空除去溶液后，残余物用硅胶色谱纯化得到标题化合物(7.67克，产率95.4％)。LCMS(ESI)m/z：302(M+1).
实施例33B
3-苄基-2，4-二氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯
实施例33A(7.67克，25.5毫摩尔)加热至190℃1小时。残余物通过色谱法纯化得到标题化合物(5.353克，76.9％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：274(M+1).
实施例33C
(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇
0℃在氮气保护下，向四氢铝锂(3.055克，80.4毫摩尔)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中逐滴加入实施例33B(5.353克，19.6毫摩尔)的30毫升四氢呋喃溶液。回流16小时后，反应混合物用饱和硫酸钠水溶液(5mL)淬灭，将有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物通过色谱法纯化得到标题化合物(1.42克，35.8％)。LCMS(ESI)m/z：204(M+1).
实施例33D
6-(羟甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁基酯
实施例33C(1.42克，7.0毫摩尔)，Boc2O(1.81克，8.4毫摩尔)和10％Pd/C(200毫克)的甲醇(80mL)混合物在25℃氢化16小时(1大气压)。将混合物过滤，将滤液蒸发，得到残余物用色谱法纯化得到标题化合物4(1.14克，76％)。LCMS(ESI)m/z：214(M+1).
实施例33E
3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是如实施例1E-1J中所述制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.86-1.95(m，1H)，2.12-2.22(m，2H)，3.49-3.65(m，4H)，7.34-7.42(m，1H)，7.64-7.74(m，2H)，8.42-8.61(m，1H).LCMS(ESI)m/z：300(M+1).
实施例34
3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例28中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.26(s，3H)，1.95-2.02(m，2H)，2.11-2.18(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，2.96-3.08(m，2H)，3.42-3.58(m，2H)，7.30-7.38(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)，7.65-7.70(m，1H).LCMS(ESI)m/z：328(M+1).
实施例35
3-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例35A
3-氰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃氮气保护下，向3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(10克，44.389毫摩尔)的二甲基乙二醇(300mL)和乙醇(6.7毫升)混合液中分批加入叔丁醇钾(20克，177.557毫摩尔)和TOSMIC(17.33克，88.778毫摩尔)。在60℃下搅拌16小时后，混合物用水(100毫升)淬灭，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(6.08g，收率：57.96％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：327(M+1).
实施例35B
8-(叔-丁氧基羰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸
实施例35A的(6.58克，27.845毫摩尔)和氢氧化钾(9.36克，167.069毫摩尔)的乙醇/水(1∶1，200mL)混合溶液在80℃下搅拌4小时。将得到的混合物用水稀释(100毫升)，水相用2N盐酸调节pH至3～4后用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物(6.01克，收率：84.53％)，为白色固体，将其直接用于用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例35C
3-(羟甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯
在0℃下氮气保护下，向实施例35B(6克，23.529毫摩尔)的四氢呋喃中(60mL)溶液中加入硼烷二甲硫醚。在25℃下搅拌16小时后，加入甲醇(100mL)淬灭，将得到的混合物蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(5.2g，收率：92.69％)。LCMS(ESI)m/z：242(M+1).
实施例35D
3-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是如实施例1E-1J & 2中所述制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.42-1.45(t，3H)，2.18-2.36(m，8H)，3.16-3.18(m，2H)，3.36-3.42(m，1H)，4.13(s，2H)，7.36-7.37(dd，1H)，7.61-7.66(dd，1H)，7.68(s，1H)，8.62(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例36
6-氟-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例36A
1-(叔丁基)-2-甲基4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸二酯
0℃氮气保护下，向1-叔丁基2-甲基4-羟基吡咯烷-1，2-二羧酸二酯(2克，8.13毫摩尔)，咪唑(1.1克，16.26毫摩尔)的无水二氯甲烷(50mL)混合物中分批加入TBDPSCl(2.68克，9.76毫摩尔)。在15℃下搅拌4小时后，将反应液用水(10毫升×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发以提供标题化合物(3.9g，收率：99％)，为无色油状物，可直接使用无需进一步纯化。
实施例36B
1-(叔丁氧基羰基)-4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)吡咯烷-2-羧酸
实施例36A(3.9克，8.1毫摩尔)和氢氧化锂(1克，24.2毫摩尔)的水(20mL)，甲醇(5mL)和四氢呋喃(20mL)混合溶液在15℃下搅拌16小时。用水(50mL)稀释并用1N盐酸调节pH至4-5，水层用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物(3.7g，收率：97％)直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例36C
4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下氮气保护下，向实施例36B的(3.7克，7.89毫摩尔)，三乙胺(2.2克，15.8毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)混合溶液中加入异丙基碳酰氯(1.2克，9.5毫摩尔)。在15℃搅拌4小时后，降温至0℃，硼氢化钠(1.2克，31.56毫摩尔)加入，该反应混合物在15℃搅拌64小时。真空除去溶液后，将残余物分散在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)中，水层用二氯甲烷(50毫升×2)萃取，合并的有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过在柱色谱法纯化得到标题化合物(3.5g，收率：100％)。LCMS(ESI)m/z：456(M+1).
实施例36D
4-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2(8-甲酰胺-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-1-吡咯烷甲酸叔丁酯
这个实施例是如实施例1E-1J描述制备。LCMS(ESI)m/z：642(M+1).
实施例36E
6-氟-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例36D(50毫克，0.078毫摩尔)的溴化氢/乙酸(0.5毫升)混合物在15℃下搅拌6小时。将得到的混合物蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(10mg，收率：43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)＝8.36(br.s.，1H)，8.06-7.86(m，1H)，7.53(d，J＝9.9Hz，2H)，4.91(dd，J＝6.1，11.5Hz，1H)，4.56(br.s.，1H)，3.45(d，J＝8.8Hz，1H)，3.06(d，J＝12.7Hz，1H)，2.48-2.41(m，1H)，2.21(dd，J＝5.8，13.0Hz，1H).LCMS(ESI)m/z：304(M+1).
实施例37
3-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例37A
5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
实施例1D(4克，14毫摩尔)和2-乙氧亚甲基丙二腈(2.24克，18.31mmol)的乙醇(30毫升)混合液在80℃下搅拌1.5小时。真空将混合物蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤的而无需进一步纯化(2.8g，56％)。
实施例37B
8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-甲腈
氮气保护下，实施例37A(2.8克，7.78毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(68毫克，0.777毫摩尔)，碘化亚铜(148毫克，0.777毫摩尔)和磷酸钾(1.65克，7.78毫摩尔)的DMF(30mL)混合物在60℃下搅拌在24小时。冷却至室温，混合物过滤，将滤液蒸发得到残余物用甲醇和水洗涤，真空干燥后以提供标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化(1.7克，78％)。
实施例37C
甲基3-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-羧酸乙酯
实施例37B(1克，3.58毫摩尔)，钯醋酸(161毫克，0.72毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2，(526毫克，0.72毫摩尔)，Xantphos(420毫克，0.72毫摩尔)，DPPP(的混合物296毫克，0.72毫摩尔)，三苯基膦(188毫克，0.72毫摩尔)和三乙胺(1.8克，18毫摩尔)的DMF(30mL)和甲醇(10ml)溶液在CO氛围(3兆帕)下120℃搅拌12小时。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液蒸发得到残余物用二氯甲烷洗涤，干燥，所得标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化(0.5克，54％)。
实施例37D
3-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例37C(20毫克，0.077毫摩尔)，氨水(5mL)的DMF(1mL)和甲醇(1毫升)混合物在120℃搅拌4小时。真空除去溶液后，所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.99毫克，16％)。1H-NMR(400MHz，MeOD-d4)δppm 7.52(dd，J＝7.91Hz，1H)，7.80(dd，J＝10.67Hz，1H)，8.19(s，1H).LCMS(ESI)m/z：244(M+1).
实施例38
3-氰基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例37中所述制备。1H NMR(400MHz，D2O)ppm 7.54-7.58(t，1H)，7.75-7.77(d，1H)，8.10-8.12(d，1H)，8.23(S，1H).LCMS(ESI)m/z：226(M+1).
实施例39
3-(氨甲基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
0℃下，向实施例37D(100毫克，0.4毫摩尔)的二氯甲烷(20mL)和甲醇(50mL)混合物中分批加入六水合氯化镍(200毫克，0.8毫摩尔)和硼氢化钠(47毫克，1.2毫摩尔)。在0℃进行5分钟搅拌后，反应混合物蒸发，得到残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(45mg，45％)。1H NMR(400MHz，D2O)ppm 4.2(S，2H)，7.269-7.318(t，2H)，7.796(S，1H)，8.399(S，1H).LCMS(ESI)m/z：248(M+1).
实施例40
3-(环丙甲酰胺亚甲基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例39(20毫克，0.081毫摩尔)，环丙烷甲酸(8.36毫克，0.098毫摩尔)，HOBT(13.12毫克，0.0979毫摩尔)，EDCI(18.61毫克，0.097毫摩尔)和三乙胺(25毫克，0.242毫摩尔)的DMF(5毫升)混合物在30℃搅拌6小时。真空除去在溶液后，残余物通过制备型HPLC纯化以提供标题化合物(11.9mg，48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.64-0.72(m，4H)，1.52-1.57(m，1H)，4.25-2.50(d，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.82(s，1H)，8.13(s，1H)，8.44-8.46(t，1H)，10.46(s，1H)，11.93(br，1H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
流程B
实施例41
6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例41A
5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
实施例1D(5克，17.61毫摩尔)和2-氰基-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.98克，17.61毫摩尔)的乙醇(100mL)的混合物在78℃下搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物用柱色谱纯化得到标题化合物(2.7g，收率：38％)，可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例41B
8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-羧酸乙酯
氮气保护下，实施例41A(2.7克，6.63毫摩尔)，碘化亚铜(252毫克，1.33毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(233.9毫克，2.65毫摩尔)和磷酸钾(4.22克，19.9毫摩尔)的DMF(60mL)混合物在70℃下搅拌16小时。冷却至室温，混合物过滤，真空蒸除溶剂，所得残余物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化(2.16克)。
实施例41C
8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-羧酸
向实施例41B的(2.16克，6.62毫摩尔)和氢氧化钠(1.06克，26.49毫摩尔)的甲醇(40mL)和水(10毫升)混合物在70℃搅拌16小时。真空蒸除溶剂，所得残余物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例41D
8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑
实施例41C(1.97克，6.61毫摩尔)的浓盐酸(20毫升)和水(20毫升)混合溶液在80℃下搅拌16小时。用浓氨水中和后，将所得混合物过滤，滤饼用甲醇洗涤并在真空下干燥，所得固体(1.58克)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例41E
8-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑
0℃氮气下，向NaH(0.746克，18.66毫摩尔)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加入实施例41D(1.58克，6.22毫摩尔)的四氢呋喃溶液(20mL)。在0℃下搅拌0.5小时后，滴加入SEMCl(1.56克，9.33毫摩尔)，混合物在0℃下再搅拌1小时后，用水(20mL)淬灭，水层用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(0.43g，四步收率：17％，)。LCMS(ESI)m/z：384，386(M，M+2).
实施例41F
6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-羧酸甲酯
实施例41E(0.43克，1.12毫摩尔)，钯醋酸(50毫克，0.233毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(164毫克，0.233毫摩尔)，Xantphos(194毫克，0.335毫摩尔)，DPPP(138毫克，0.335毫摩尔)，三苯基膦(88毫克，0.335毫摩尔)和三乙胺(566毫克，5.59毫摩尔)的DMF(10mL)和甲醇(10ml)溶液中在80℃一氧化碳氛围(3大气压)下搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(0.265克，产率：63％)。LCMS(ESI)m/z：364(M+1).
实施例41G
3-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-羧酸甲酯
实施例41F(0.265克，729毫摩尔)和NBS(117毫克，656毫摩尔)的二氯甲烷(20毫升)混合物在10℃搅拌20分钟。真空除去溶液后，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(75％0.24克，产率)。LCMS(ESI)m/z：442，444(M，M+2).
实施例41H
3-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-羧酸
实施例41G(240毫克，0.542毫摩尔)和氢氧化钠(108毫克，2.71毫摩尔)的甲醇(6mL)和水(1.5mL)混合液在60℃搅拌0.5小时。冷却至室温后，混合物的PH值用1N盐酸调节至4，水相用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发得到标题化合物(196mg，收率：84％)，直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例41I
3-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰氨
氮气保护下，实施例41H(0.196克，0.46毫摩尔)，HATU(0.226毫克，0.595毫摩尔)，碳酸铵(0.439克，4.6毫摩尔)和三乙胺(0.138克，1.37毫摩尔)的DMF(8毫升)混合液在40℃下搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物用水稀释(10mL)，水层用乙酸乙酯(15毫升×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(0.125g，收率：64％)。LCMS(ESI)m/z：427，429(M，M+2).
实施例41J
6-氟-3-(4-氟苯基)-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰氨
氮气保护下，实施例41I(50毫克，0.117毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(17毫克，0.023毫摩尔)，碳酸钠(31毫克，0.292毫摩尔)和(4-氟苯基)硼酸(24毫克，0.175毫摩尔)的DMF(3mL)和水(0.5mL)的混合物在100℃搅拌16小时。真空除去溶液后，将残余物用水(10mL)稀释，水层用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备型TLC纯化得到标题化合物(40mg，收率：77％)。LCMS(ESI)m/z：443(M+1).
实施例41K
6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例41J(40毫克，0.090毫摩尔)的三氟乙酸(0.5毫升)和二氯甲烷(0.5mL)混合物在10℃搅拌5小时。真空除去溶液后，残余物中加入甲醇(3毫升)和碳酸钾(0.037克，0.271毫摩尔)在10℃搅拌2小时，混合物过滤，真空蒸除溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(6.3毫克，收率：24％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.32(s，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.59-7.61(d，1H)，7.55-7.57(d，1H)，7.22-7.27(t，2H).LCMS(ESI)m/z：313(M+1).
实施例42
6-氟-3-(2-氟-4-((甲胺亚甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例42A
1-(4-溴-3-氟苯基)-N-甲基甲胺
4-溴-3-氟苯甲醛(2克，9.8毫摩尔)和甲胺(在EtOH中30％-40％)(10毫升，16.7毫摩尔)的乙醇(10mL)混合物在75℃下搅拌15小时。冷却至室温后，一次性加入硼氢化钠(745毫克，19.6毫摩尔)后再搅拌30分钟。真空除去溶液后，将残余物用饱和碳酸氢钠(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取。将合并的有机层，用水(50毫升)，盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(1.47g，收率：74％)。LCMS(ESI)m/z：218，220(M，M+2).
实施例42B
(4-溴-3-氟苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
实施例42A(1.47克，6.77毫摩尔)，Boc2O(1.77克，8.12毫摩尔)和三乙胺的(1.37克，13.54毫摩尔)的二氯甲烷(15毫升)混合物于18℃下搅拌2小时。真空去除溶液后，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(85％1.83克，收率)。LCMS(ESI)m/z：319(M+1).
实施例42C
(3-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苄基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
N2保护下，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼戊环)(1.76克，6.92毫摩尔)，实施例42B(1.83克，5.77毫摩尔)，醋酸钾(1.13克，11.54毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(422毫克，0.577毫摩尔)的DMSO(15mL)混合物在80℃下搅拌在15小时。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液用水(20毫升)稀释，水层用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，将合并的有机层，用水(30毫升)，盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(2克，收率：95％)，为无色油。
实施例42D
(4-(-8-甲酰氨-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-3-氟甲苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例41I(100毫克，0.23毫摩尔)，实施例42C(85.7毫克，0.23毫摩尔)，碳酸钠(50毫克，0.47毫摩尔)和Pd(dppf)Cl2(17.1毫克，0.023毫摩尔)的DMF(5mL)和水(1毫升)混合物在80℃下搅拌在15小时。冷却至室温后，将混合物过滤，滤液用水(20毫升)稀释，水层用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，将合并的有机层，用水(30毫升)，盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物通过制备型TLC纯化提供标题化合物(110mg，收率：97％)。LCMS(ESI)m/z：586(M+1).
实施例42E
6-氟-3-(2-氟-4-((甲胺亚甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例42D(110毫克，0.19毫摩尔)的三氟乙酸(5mL)和二氯甲烷(5mL)混合液在10℃下搅拌15小时。真空除去溶液后，残余物中加入甲醇(15mL)和碳酸钾(53毫克，0.38毫摩尔)。混合物在18℃搅拌15小时。将混合物过滤，将滤液蒸发，残余物分散在水(10mL)和乙酸乙酯(10毫升)之间。水层用乙酸乙酯/四氢呋喃＝3/1(20毫升×2)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(22.45毫克，收率：34％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 2.79(s，3H)，4.24(s，2H)，4.48-5.29(m，27H)，7.37-7.43(m，2H)，7.52(d，J＝7.78Hz，1H)，7.72(d，J＝9.79Hz，1H)，7.78(t，J＝7.78Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.49(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例43
6-氟-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例42中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4+D2O)2.77(s，3H)，4.21(s，2H)，7.46-7.62(m，3H)，7.75(d，J＝8.16Hz，3H)，8.26(s，1H)，8.53(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：338(M+1).
实施例44
6-氟-3-2-氟-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例42中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)2.59(br.s.，3H)，4.13(br.s.，2H)，7.15-7.41(m，2H)，7.47-7.68(m，2H)，7.95-8.09(m，1H)，8.16-8.27(m，1H)，8.36(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例45
6-氟-3-(吡啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例42中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：7.55-7.63(m，2H)，7.73-7.79(m，1H)，8.11-8.14(m，1H)，8.15-8.19(m，1H)，8.48-8.54(m，2H)，8.55-8.59(m，1H)，10.28-10.36(m，1H).LCMS(ESI)m/z：296(M+1).
实施例46
6-氟-3-(4-(哌啶-3-基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例46A
3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2保护下，3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.1克，0.362毫摩尔)，4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧硼戊环)(0.101克，0.398毫摩尔)，BPO(1.75克，0.00724毫摩尔)和t-BuONO(0.056克，0.542毫摩尔)的乙腈(3mL)混合物在10℃搅拌16小时。真空蒸除溶剂，残余物通过制备型TLC纯化得到标题化合物(0.095克，收率：68％)。
实施例46B
6-氟-3-(4-(哌啶-3-基)苯基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例42中描述的方法制备。1H NMR(300MHz，METHANOL-d4)ppm1.189(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，3.03-3.14(m，3H)，3.45-3.49(m，2H)，7.37-7.40(d，2H)，7.44-7.47(dd，1H)，7.66-7.68(d，2H)，7.74-7.79(dd，1H)，8.22(s，1H)，8.53(s，1H).LCMS(ESI)m/z：378(M+1).
实施例47
6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例47A
3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯
-78℃氮气保护下，向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(1.8克，18.0摩尔)的四氢呋喃(20ml)溶液滴加入LiHMDS(1M，21.6毫升，21.6毫摩尔)。在-78摄氏度下搅拌1小时后，(CF3SO2)2NPh(6.4克，18.0毫摩尔)分批加入，混合物在15℃搅拌16小时后，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭。水层用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，硫酸钠干燥并在真空下浓缩，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物，为无色油状物(1.5克，收率：35.7％)。LCMS(ESI)m/z：233(M+1).
实施例47B
2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环
本实施例中如实施例42C描述的方法制备。
实施例47C
6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例46B所述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.82-2.03(m，4H)，2.93-3.04(m，1H)，3.62(td，J＝11.70，2.45Hz，2H)，4.04-4.11(m，2H)，7.32-7.39(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.51-8.55(m，1H).LCMS(ESI)m/z：303(M+1).
实施例48
3-(4-(二甲基氨基)环己基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例48A
4-((叔丁氧基羰基)氨基)环己-1-烯-1-基三氟甲磺酸酯
-78℃下氮气保护下，向(4-氧环己基)氨基甲酸叔丁酯(1克，4.689摩尔)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加入LiHMDS(1M，9.4毫升，9.378毫摩尔)。在-78摄氏度下搅拌1小时后，滴加(CF3SO2)2NPh(1.84克，5.158毫摩尔)的四氢呋喃(5mL)溶液。将混合物在15摄氏度下搅拌16小时后，用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用硅胶柱色谱纯化得到标题化合物，为白色固体(1.16克，收率：71.60％)。LCMS(ESI)m/z：347(M+1).
实施例48B
(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)环己-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯
本实施例中如实施例47B所述的方法制备.
实施例48C
3-(4-(二甲基氨基)环己基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例47C和实施例2描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.63-1.87(m，3H)，1.91-2.10(m，2H)，2.20-2.46(m，3H)，2.81(s，4H)，2.90(s，3H)，3.19-3.30(m，1H)，7.34-7.44(m，1H)，7.64-7.75(m，2H)，7.78-7.85(m，1H)，8.38-8.73(m，3H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例49
6-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例49A
8-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-甲酸乙酯
在0℃下氮气保护下，向实施例41B(3.2克，9.812摩尔)的四氢呋喃(50mL)溶液溶液中分批加入NaH(785毫克，19.625毫摩尔)。在15℃下搅拌0.5小时后降温至0℃，滴加入SEMCl(3.3克，19.625毫摩尔)。将混合物在15摄氏度下搅拌16小时后用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物，为黄色固体(2.16克收率：48.21％)。LCMS(ESI)m/z：456，458(M，M+2).
实施例49B
8-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-甲酸
实施例49A(2.16克，4.726毫摩尔)和氢氧化钠(950毫克，23.632毫摩尔)的甲醇/水(2∶1)(30mL)混合溶剂在80摄氏度搅拌16小时。将所得混合物用1N盐酸调节pH至3～4，水层用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸发，得到标题化合物(1.73g，收率：85.22％)可用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例49C
4-(8-溴-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
N2保护下，哌嗪-1-羧酸叔丁酯(415毫克，2.241毫摩尔)，实施例49B(800毫克，1.868毫摩尔)，HATU(1.42克，3.735毫摩尔)和三乙胺(567毫克，5.603毫摩尔)的DMF(15毫升)混合物在15摄氏度下搅拌16小时。混合物用水(10mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(1克，收率：90％)。LCMS(ESI)m/z：596，598(M，M+2).
实施例49D
4-(8-氰基-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
氮气保护下，实施例49C(400毫克，0.671毫摩尔)，锌(87毫克，1.341毫摩尔)，氰化锌(158毫克，1.341毫摩尔)，DPPF(75毫克，0.134毫摩尔)和Pd2(DBA)3(61毫克，0.0671毫摩尔)的DMF(10mL)混合物在120℃下搅拌10小时。冷却至室温后，将所得混合物用水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(350mg，收率：96.15％)。LCMS(ESI)m/z：543(M+1).
实施例49E
4-(8-氨基甲酰-6-氟-4-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
0-5℃下，向实施例49D(400毫克，0.737毫摩尔)和碳酸钾(510毫克，3.685毫摩尔)的DMSO(10毫升)混合物滴加入过氧化氢(5mL)。滴加完毕在15℃下搅拌1小时后，用亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(30毫升×3)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，无水硫酸钠干燥并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(400mg，产率：96.85％)。LCMS(ESI)m/z：561(M+1).
实施例49F
6-氟-3-(哌嗪-1-羰基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例49E(100毫克，0.178毫摩尔)的三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(1毫升)混合物在15℃下搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物中加入碳酸钾(123毫克，0.892毫摩尔)和甲醇(2毫升)，混合物在15℃下搅拌2小时，将混合物过滤，滤液蒸发，得到标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例49G
6-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例49F(59毫克，0.179毫摩尔)，甲醛(40毫克，0.358毫摩尔)，氰基硼氢化钠(56毫克，0.894毫摩尔)的甲醇(2mL)混合物在15℃下搅拌16小时。真空蒸除溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(8.14毫克，收率：13.23％)，为白色固体。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：2.68(s，3H)，2.99(d，J＝4.64Hz，4H)，4.00(br.s.，4H)，7.46-7.54(m，1H)，7.74-7.84(m，1H)，8.12-8.20(m，1H)，8.24-8.35(m，2H).LCMS(ESI)m/z：345(M+1).
实施例50
3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
实施例50A
(E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯
乙基-2-氧代丙酸乙酯(5.0克，43.1毫摩尔)的DMF-DMA(5.0克，42.0毫摩尔)溶液在20℃搅拌16小时。将所得混合物蒸发，得到标题化合物(7.0克，粗产物)，为棕色油状物，可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例50B
1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
实施例1D(5.0克，17.6毫摩尔)，实施例50A(6.0克，35.2毫摩尔)的乙醇(100毫升)和浓盐酸(2.4毫升)混合物在80℃搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物用柱色谱法纯化以提供标题化合物(3.6克，收率：46.8％)，为黄色固体。
实施例50C
1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酸
实施例50B(3.6克，9.18毫摩尔)和氢氧化钠(2.2克，55.1毫摩尔)的甲醇(20mL)和水(2mL)混合物在20℃搅拌1小时。真空除去溶液后，将残余物用水(50mL)稀释并用2N盐酸调节pH至3，水层用二氯甲烷(50mL×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化(3.2克，97.0％)。
实施例50D
1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺
氮气保护下，实施例50C(3.2克，8.82毫摩尔)，O，N-二甲基羟胺(1.7克，17.6毫摩尔)，HATU(4.0克，10.6毫摩尔)和三乙胺(3.6克，35.3毫摩尔)的无水DMF(2mL)混合物在20℃搅拌16小时。真空除去溶液后，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(3.4克，收率：94.4％)，为黄色固体。
实施例50E
8-溴-6-氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-4-酮
在-78℃氮气保护下，向实施例50D(3.2克，7.90毫摩尔)的无水四氢呋喃(5mL)混合物中在滴加正丁基锂(2.8毫升，7.11毫摩尔)，-78℃下搅拌0.5小时后，混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，水层用二氯甲烷(50毫升×2)萃取，将合并的有机层蒸发，残留物用甲醇(30毫升)洗涤，所得亮黄色固体为标题化合物(1.5g，收率：71.4％)。LCMS(ESI)m/z：267，269(M，M+2).
实施例50F
6-氟-4-氧代-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-羧酸甲酯
实施例50E(1.3克，4.89毫摩尔)，Pd(dppf)Cl2(0.71克，0.98毫摩尔)，钯醋酸(0.22克，0.98毫摩尔)，DPPP(0.81克，1.96毫摩尔)，三苯基膦(的混合物0.51克，1.96毫摩尔)，Xantphos(1.13克，1.96毫摩尔)和三乙胺(3毫升)的甲醇(20ml)和DMF(60mL)混合物80℃在一氧化碳氛围下(3大气压)搅拌16小时。冷却至20℃后，将混合物过滤，将滤液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(0.9克，收率：75.0％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：247(M+1).
实施例50G
6-氟螺[吡唑并[1，5-a]吲哚-4，2′-[1，3]二硫戊环]-8-甲酸甲酯
氮气保护下，实施例50F(0.9克，3.66毫摩尔)，2-乙二硫醇(0.69克，7.32毫摩尔)和三氟化硼乙醚(1.0克，7.32毫摩尔)的干燥二氯甲烷(30mL)混合物50℃下搅拌下24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(30毫升)稀释，将合并的有机层用水，10％氢氧化钠(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用硅胶柱色谱纯化得到标题化合物(0.5克，收率：42.4％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：323(M+1).
实施例50H
3-溴-6-氟螺[吡唑并[1，5-a]吲哚-4，2′-[1，3]二硫戊环]-8-甲酸甲酯
实施例50G(500毫克，1.55毫摩尔)和NBS(276毫克，1.55毫摩尔)的四氢呋喃(20mL)混合物在40℃下搅拌16小时。冷却至20℃后，将混合物蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(470mg，收率：75.7％)，为浅黄色固体。LCMS(ESI)m/z：401，403(M，M+2).
实施例50I
3-溴-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-羧酸甲酯
3-溴-6-氟-4-氧代-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-羧酸甲酯
-78℃下氮气保护下，向NIS(2.1克，9.38毫摩尔)的DCM(20mL)溶液中滴加入HF.Py(3.5毫升)。在-78℃下搅拌10分钟后，加入实施例50H(470毫克，1.17毫摩尔)。将所得混合物在-78℃搅拌16小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，将合并的有机层，用饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)洗涤，真空蒸除溶剂，残余物通过柱色谱法纯化以提供实施例50IA，为黄色固体(250毫克，收率：61.6％)，并提供实施例50IB(110毫克，收率：27.2％)，为白色固体。
实施例50J
4-(8-甲酸基-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
N2保护下，实施例50IA(200毫克，0.499毫摩尔)，4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(185毫克，0.598毫摩尔)，Pd(DPPF)Cl2(37毫克，0.050毫摩尔)和碳酸钾(138毫克，0.997毫摩尔)的DMF(9毫升)和水(3mL)混合物在90℃下搅拌为16小时。冷却至室温后，真空浓缩，残余物溶解于水(20mL)并用1N HCl调节pH至3，水层用二氯甲烷(50毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，提供标题化合物(220mg，粗品)无需进一步纯化.
实施例50K
4-(8-氨基甲酰基-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-3-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
实施例50J(220毫克，0.51毫摩尔)，碳酸铵(97毫克，1.01毫摩尔)，三乙胺(0.2毫升，1.53毫摩尔)和HATU(252毫克，0.66毫摩尔)的DMF(8毫升)混合物在20℃搅拌16小时。真空浓缩，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物，为黄色固体(70mg，收率：32.0％)。LCMS(ESI)m/z：435(M+1).
实施例50L
4-(8-氨基甲酰基-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例50K(35毫克，0.08毫摩尔)和10％Pd/C(20毫克)的干燥二氯甲烷(20mL)和甲醇(10mL)混合物在50℃氢化16小时(1大气压)。将混合物过滤，将滤液蒸发，得到标题化合物(30mg，收率：85.7％)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。LCMS(ESI)m/z：437(M+1).
实施例50M
4，4，6-三氟-3-(哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
实施例50L(200毫克，0.466毫摩尔)的三氟乙酸(2mL)和二氯甲烷(6mL)混合物在20℃下搅拌2小时。将得到的混合物蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化(30毫克，粗品)。
实施例50N
3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-4，4，6-三氟-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
N2保护下，实施例50M(30毫克，0.069毫摩尔)，环丙烷(10毫克，0.138毫摩尔)，四异丙基氧钛(39毫克，0.138毫摩尔)和氰基硼氰化钠(13毫克，0.207毫摩尔)的甲醇(8mL)混合物在60℃下搅拌16小时。用水(10mL)淬灭反应，水层用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，将合并的有机层，蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物，为白色固体(5毫克，收率：18.5％)。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm 0.41(d，J＝4.89Hz，2H)，0.72-0.81(m，2H)，1.13(br.s.，1H)，1.93-2.13(m，2H)，2.31(d，J＝13.93Hz，2H)，2.87-3.12(m，5H)，3.66(d，J＝11.17Hz，2H)，7.78-7.82(m，1H)，7.85(s，1H)，7.97(dd，J＝9.91，2.64Hz，1H)，8.07(s，1H).LCMS(ESI)m/z：391(M+1).
实施例51
3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-羟基-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
实施例51A
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4-氧代-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-3-基)-3，6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯
这个实施例是为在实施例50K中所述制备。LCMS(ESI)m/z：413(M+1).
实施例51B
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4-羟基-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例51A(50毫克，0.121毫摩尔)和10％Pd/C(10毫克)的无水甲醇(10mL)混合物在50℃氢化16小时(1大气压)。将混合物过滤，将滤液蒸发，得到标题化合物(40mg，收率：80.0％)可直接用于下一步骤而无需进一步纯化.LCMS(ESI)m/z：417(M+1).
实施例51C
6-氟-4-羟基-3-(哌啶-4-基)-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例50M中描述制备。
实施例51D
3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-羟基-4H-吡唑并[1，5-a]吲哚-8-甲酰胺
实施例51C(25毫克，0.079毫摩尔)，40％的乙醛(0.1毫升)和氰基硼氰化钠(20毫克，0.316毫摩尔)的甲醇(5毫升)混合物在10℃下搅拌16小时。将得到的混合物用水(10mL)稀释，水层用二氯甲烷(20毫升×3)萃取，将合并的有机层蒸发，得到残留物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(9.40毫克，收率：34.8％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm 1.11-1.18(m，3H)，1.77-1.96(m，2H)，2.01-2.16(m，2H)，2.61(br.s.，2H)，2.81(br.s.，3H)，3.27(br.s.，2H)，5.72(s，1H)，7.59(dd，J＝7.22，2.45Hz，1H)，7.70(d，J＝10.42Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.99(br.s.，1H)，8.32(br.s.，1H)，10.09(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：345(M+1).
实施例52
3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例52A
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例1I(30毫克，0.075毫摩尔)，碳酸钾(31毫克，0.224毫摩尔)和碘甲烷(32毫克，0.224毫摩尔)的DMF(3mL)混合物在10℃下搅拌1小时。反应物用水(10mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(10毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化.
实施例52B
6-氟-4-甲基-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例52A(31毫克，0.074毫摩尔)的二氯甲烷(1毫升)和三氟乙酸(0.2毫升)混合物在10℃下搅拌2小时。将混合物蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化.
实施例52C
3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例51D所述的方法制备。1H-NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.23-1.26(t，3H)，1.91-1.97(m，2H)，2.11-2.14(d，2H)，2.55(t，2H)，2.78-2.80(m，2H)，3.04-3.07(m，2H)，3.32(2H)，3.87(s，2H)，7.48-8.50(m，1H)，7.64-7.67(m，1H)，7.73(s，1H)，8.54(s，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
流程C
实施例53
6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例53A
1-(叔丁基)-4-甲基-4-甲基哌啶-1，4-二羧酸二甲酯
-78℃N2保护下，向1-叔丁基-4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯(36.5克，0.15摩尔)的无水四氢呋喃(400毫升)溶液中滴入LiHMDS(1M，300毫升)。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加入碘甲烷(42.6克，0.3摩尔)的四氢呋喃(100mL)溶液，反应混合物在-78℃搅拌2小时后升温至15℃下再搅拌20小时。反应完毕后用饱和氯化铵水溶液(500mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(30克，收率：78％)。LCMS(ESI)m/z：258(M+1).
实施例53B
4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
0℃在氮气保护下，向四氢铝锂(3.7克，97.5毫摩尔)的无水四氢呋喃(40mL)溶液中逐滴加入实施例53A(10克，39毫摩尔)的无水四氢呋喃(80mL)溶液。滴加完毕在0℃搅拌2.5小时后，将反应混合物用水(4mL)，15％氢氧化钠水溶液(4mL)和水(12毫升)淬灭，混合物在0℃再搅拌20分钟后过滤，固体用乙酸乙酯(50ml×4)洗涤，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物(9克，粗品)可直接用于下一步而无需进一步纯化。
实施例53C
4-(羟基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
这个实施例是在实施例1A-1B描述的方法制备。
实施例53D
6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是如实施例1E-1J中所述制备的。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.51(s，1H)，7.81(s，1H)，7.69(dd，J＝2.4Hz/J＝10.2Hz，1H)，7.45(dd，J＝2.4Hz/J＝8.0Hz，1H)，3.33-3.39(m，2H)，3.12-3.32(m，2H)，2.42-2.46(m，2H)，2.03-2.08(m，2H)，1.46(s，3H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例54
3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例52C(10毫克，38％产率)中所述制备。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：10.58(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.80(s，1H)，7.61(dd，J＝2.8Hz/J＝7.2Hz，1H)，7.49(t，J＝2.4Hz，1H)，2.75-2.78(m，2H)，2.50-2.54(m，4H)，2.18-2.20(m，2H)，1.73-1.78(m，2H)，1.30(s，3H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例55
3-(1-环丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例4中所述制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)0.77(d，J＝5.40Hz，4H)，1.41-1.45(m，3H)，1.90-2.01(m，2H)，2.28-2.44(m，3H)，3.03(br.s.，2H)，3.27(br.s.，2H)，7.39(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.73(dd，J＝10.92，2.38Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.41(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例56
6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例6中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)δppm 1.13(s，6H)，1.28(s，3H)，1.86(t，J＝10.23Hz，2H)，2.20(d，J＝15.43Hz，2H)，2.62(s，2H)，2.76(br.s.，2H)，3.04(d，J＝4.02Hz，2H)，7.48(dd，J＝8.34，2.57Hz，1H)，7.56(dd，J＝10.92，2.64Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.31(s，1H).LCMS(ESI)m/z：388(M+1).
实施例57
3-(1-环丙基亚甲基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例5中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm0.37(d，J＝3.89Hz，2H)，0.73(d，J＝7.53Hz，2H)，1.02-1.14(m，1H)，1.44(br.s.，3H)，2.08(d，J＝11.29Hz，2H)，2.37-2.66(m，2H)，2.94(br.s.，3H)，3.34-3.63(m，3H)，7.38(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.92，2.51Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.77-7.81(m，1H)，8.51(s，1H).LCMS(ESI)m/z：370(M+1).
实施例58
3-(1-4，4-二氟环己基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例5中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d4)δppm 1.22(s，3H)，1.33-1.49(m，1H)，1.70(br.s.，6H)，1.92-2.12(m，1H)，2.31-2.38(m，1H)，2.59-2.64(m，1H)，7.40-7.62(m，2H)，7.74(s，1H).LCMS(ESI)m/z：434(M+1).
实施例59
6-氟-3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例5中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.05(t，J＝7.22Hz，1H)，1.36(s，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.82(d，J＝11.92Hz，3H)，2.21-2.27(m，1H)，2.44-2.56(m，1H)，2.79(br.s.，2H)，3.35-3.42(m，1H)，3.90-4.05(m，1H)，7.32-7.38(m，1H)，7.71(s，1H).LCMS(ESI)m/z：400(M+1).
实施例60
6-氟-3-(1-2-氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.45(s，3H)，2.01-2.05(m，2H)，2.24-2.47(m，2H)，3.05(m，2H)，3.24-3.25(m，1H)，3.26-3.27(m，1H)，3.33-3.34(m，1H)，4.70-4.72(m，1H)，4.82-4.93(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)，7.68-7.79(d，1H)，7.81(s，1H)，8.45(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：362(M+1).
实施例61
6-氟-3-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.37(s，3H)，1.79-1.91(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，2.58-2.69(m，2H)，2.79-2.89(m，2H)，2.98-3.10(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.66-7.75(m，2H).LCMS(ESI)m/z：398(M+1).
实施例62
6-氟-3-(4-甲基-1-(2，2，2-三氟丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.42(s，3H)，1.92-2.05(m，2H)，2.38(d，J＝14.93Hz，2H)，2.54-2.71(m，2H)，2.86(d，J＝9.79Hz，2H)，2.93-3.07(m，2H)，3.14(d，J＝11.17Hz，2H)，7.37(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.92，2.51Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.37(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：412(M+1).
实施例63
3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.05(d，J＝2.26Hz，2H)，1.32-1.38(m，2H)，1.40(s，3H)，1.89-2.05(m，2H)，2.33(d，J＝15.69Hz，2H)，2.69(s，4H)，3.02(br.s.，2H)，7.38(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)，7.68-7.83(m，2H)，8.28(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：395(M+1).
实施例64
3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.38(s，3H)，1.85-1.94(m，2H)，2.00-2.09(m，1H)，2.18-2.31(m，5H)，2.42-2.52(m，2H)，2.63(t，J＝9.22Hz，2H)，2.81(s，2H)，2.88(d，J＝5.65Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.03，2.26Hz，1H)，7.69(d，J＝2.26Hz，1H)，7.73(s，1H)，8.30(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：409(M+1).
实施例65
6-氟-3-(4-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.40(s，3H)，1.87-1.98(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.63-2.80(m，2H)，2.95-3.05(m，2H)，3.07(s，3H)，3.07-3.14(m，2H)，3.38-3.47(m，2H)，7.33-7.40(m，1H)，7.66-7.73(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，8.20-8.37(m，1H).LCMS(ESI)m/z：422(M+1).
实施例66
6-氟-3-(4-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.25-1.33(m，2H)，1.37(s，3H)，1.70(d，J＝13.30Hz，2H)，1.80-1.89(m，3H)，2.22(br.s.，2H)，2.23(br.s.，2H)，2.38(br.s.，2H)，2.67(br.s.，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.94(dd，J＝11.67，2.89Hz，2H)，7.36(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.69(d，J＝2.51Hz，1H)，7.72(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：414(M+1).
实施例67
3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm0.72-0.82(m，2H)，0.93-1.00(m，2H)，1.40(s，3H)，1.91-2.03(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.66(s，4H)，2.94-3.06(m，2H)，7.33-7.41(m，1H)，7.67-7.73(m，1H)，7.73-7.77(m，1H)，8.22-8.48(m，2H).LCMS(ESI)m/z：385(M+1).
实施例68
6-氟-3-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)ppm1.36(s，3H)，1.78-1.88(m，2H)，2.17-2.25(m，2H)，2.36(br.s.，2H)，2.57-2.68(m，2H)，2.72(d，J＝7.03Hz，2H)，4.38-4.47(m，2H)，4.60-4.63(m，1H)，4.80-4.82(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.68-7.76(m，2H).LCMS(ESI)m/z：386(M+1).
实施例69
6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.45(s，3H)，2.07(ddd，J＝14.68，10.85，3.58Hz，2H)，2.46(d，J＝14.81Hz，2H)，3.12(br.s.，2H)，3.23(t，J＝4.83Hz，2H)，3.41(s，5H)，3.66-3.73(m，2H)，7.39(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.92，2.51Hz，1H)，7.80(s，1H)，8.52(s，1H).LCMS(ESI)m/z：374(M+1).
实施例70
6-氟-3-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm0.64-0.74(m，2H)，0.84-0.93(m，2H)，1.46(s，3H)，2.04-2.18(m，2H)，2.50(d，J＝15.18Hz，2H)，3.16(br.s.，4H)，3.47-3.68(m，2H)，7.36-7.43(m，1H)，7.68-7.75(m，1H)，7.79-7.84(m，1H)，8.48-8.65(m，1H).LCMS(ESI)m/z：386(M+1).
实施例71
6-氟-3-(4-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.38(s，3H)，1.46(s，3H)，1.81-1.93(m，2H)，2.18-2.29(m，2H)，2.33-2.54(m，2H)，2.54-2.84(m，4H)，4.31-4.35(m，2H)，4.49-4.54(m，2H)，7.34-7.39(m，1H)，7.68-7.75(m，2H).LCMS(ESI)m/z：400(M+1).
实施例72
6-氟-3-(1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.45(s，3H)，1.94-2.01(m，2H)，2.02-2.12(m，2H)，2.47(d，J＝13.05Hz，2H)，2.89-3.20(m，4H)，3.34(s，3H)，3.39(br.s.，2H)，3.45-3.52(m，2H)，7.38(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)，7.71(dd，J＝10.92，2.51Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.55(s，1H).LCMS(ESI)m/z：434(M+1).
实施例73
6-氟-3-(4-甲基-1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)0.95-1.01(m，2H)，1.38(s，3H)，1.41-1.49(m，2H)，1.83-1.96(m，2H)，2.27(d，J＝13.30Hz，2H)，2.55(br.s.，2H)，2.86(s，2H)，2.92(br.s.，2H)，3.24(s，3H)，7.36(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.67-7.78(m，2H).LCMS(ESI)m/z：448(M+1).
实施例74
6-氟-3-(4-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.36-1.42(m，3H)，1.86-1.97(m，2H)，2.23-2.33(m，2H)，2.63-2.73(m，2H)，2.89-2.98(m，2H)，4.02-4.07(m，2H)，7.32-7.40(m，1H)，7.58-7.63(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.74(s，1H)，7.75-7.79(m，1H)，8.25-8.35(m，1H).LCMS(ESI)m/z：413(M+1).
实施例75
6-氟-3-(4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.38-1.46(m，3H)，1.88(ddd，J＝13.68，9.66，3.76Hz，2H)，2.32(d，J＝15.06Hz，2H)，2.78(s，3H)，3.00-3.17(m，2H)，3.46-3.53(m，2H)，7.35-7.41(m，1H)，7.69-7.75(m，1H)，7.77-7.79(m，1H)，8.46-8.53(m，1H).LCMS(ESI)m/z：394(M+1).
实施例76
6-氟-3-(1-(3-氟环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm1.45(s，3H)，1.96-2.18(m，2H)，2.38-2.74(m，6H)，2.94(br.s.，4H)，3.74-3.93(m，1H)，5.12-5.32(m，1H)，7.41(dd，J＝8.16，2.38Hz，1H)，7.67(dd，J＝10.79，2.26Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.52(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：388(M+1).
实施例77
6-氟-3-(4-甲基-1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.34(s，3H)，1.82(ddd，J＝13.36，9.41，3.45Hz，2H)，2.13-2.27(m，1H)，2.32-2.53(m，1H)，2.69(br.s.，2H)，3.72(s，2H)，6.87-7.01(m，2H)，7.25-7.39(m，2H)，7.62-7.75(m，2H).LCMS(ESI)m/z：412(M+1).
实施例78
3-(1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.32-1.35(t，3H)，1.42(s，3H)，1.47-1.51(d，2H)，1.99-2.08(m，5H)，2.35-2.38(d，2H)，2.64-2.65(d，2H)，2.89(m，2H)，3.06(t，2H)，3.11-3.15(m，4H)，3.51-3.54(d，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.77(s，1H)，8.446(s，2H).LCMS(ESI)m/z：441(M+1).
实施例79
6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.32(s，3H)，1.89-1.95(m，2H)，2.29-2.33(d，2H)，2.60(d，2H)，2.86-2.91，2.64-2.65(m，7H)，3.18(m，1H)，3.84-3.88(t，2H)，4.15-4.20(t，2H)，7.36-7.39(m，1H)，7.70-7.73(m，1H)，7.77(s，1H)，8.41(s，2H).LCMS(ESI)m/z：399(M+1).
实施例80
2-((4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)环丙烷羧酸乙酯
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)0.86-1.34(m，6H)，1.35-1.49(m，2H)，1.57-2.01(m，4H)，2.09-2.28(m，2H)，2.44-2.70(m，2H)，2.99-3.27(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.53-3.75(m，2H)，4.06-4.26(m，3H)，7.50-7.65(m，1H)，7.74-7.85(m，1H)，8.05(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：442(M+1).
实施例81
3-(1-((2-(二甲基氨基甲基)环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)0.97-1.29(m，2H)，1.47(s，2H)，1.65(s，1H)，2.08-2.30(m，3H)，2.63(d，J＝15.3Hz，1H)，2.85(s，1H)，2.92-3.01(m，3H)，3.01-3.12(m，2H)，3.12-3.27(m，2H)，3.29(s，2H)，3.34-3.47(m，2H)，3.55-3.77(m，2H)，7.56-7.70(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，8.12(d，J＝6.5Hz，1H).LCMS(ESI)m/z：441(M+1).
实施例82
6-氟-3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.00-1.02(d，6H)，1.43(s，3H)，2.03-2.07(m，3H)，2.10-2.11(d，2H)，2.81-2.83(d，2H)，3.03(bs，2H)，3.31(bs，2H)，7.35-7.38(dd，1H)，7.67-7.71(s，1H)，7.77(s，1H)，8.53(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：372(M+1).
实施例83
6-氟-3-(4-甲基-1-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.41(s，3H)，1.89-2.01(m，2H)，2.30-2.39(m，2H)，2.43(s，3H)，2.73-2.86(m，2H)，2.97-3.15(m，2H)，4.01-4.20(m，2H)，7.30-7.47(m，1H)，7.65-7.86(m，2H)，8.90-9.04(m，1H).LCMS(ESI)m/z：427(M+1).
实施例84
6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.32-1.44(m，3H)，1.78-1.96(m，2H)，2.18-2.33(m，2H)，2.46-2.62(m，2H)，2.71-2.88(m，2H)，3.73-3.77(m，2H)，3.81(s，3H)，7.01-7.11(m，1H)，7.18-7.23(m，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.73(s，2H)，8.28-8.44(m，1H).LCMS(ESI)m/z：410(M+1).
实施例85
3-(1-((1，2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.38(s，3H)，1.83-1.92(m，2H)，2.27(d，J＝13.80Hz，2H)，2.54(s，5H)，2.86(d，J＝10.92Hz，2H)，3.70(s，2H)，3.75(s，3H)，7.17(s，1H)，7.36(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.66-7.80(m，2H)，8.38(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：424(M+1).
实施例86
3-(1′-乙基-4-甲基-[1，4′-联哌啶]-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例2中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)1.09(t，J＝7.09Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.50-1.70(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，1.92(d，J＝11.54Hz，2H)，2.34(br.s.，2H)，2.75(d，J＝7.40Hz，7H)，2.86(br.s.，2H)，3.23(d，J＝10.42Hz，2H)，7.49(d，J＝8.41Hz，1H)，7.58(dd，J＝10.85，2.20Hz，1H)，7.79(s，1H)，8.28(s，2H).LCMS(ESI)m/z：427(M+1).
实施例87
6-氟-3-(4-甲基-1-((6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例2中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.35(s，1H)，7.70-7.74(m，2H)，7.57-7.60(d，1H)，7.36-7.38(t，1H)，6.98-7.00(d，1H)，3.63(s，2H)，2.86(m，2H)，2.61-2.63(m，2H)，2.26-2.30(d，2H)，1.87-1.94(m，2H)，1.39(s，3H).LCMS(ESI)m/z：424(M+1).
实施例88
3-(1-(2-氰基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例53D(52毫克，0.125毫摩尔)，丙烯腈(66毫克，1.25毫摩尔)和碳酸钾(172毫克，1.25毫摩尔)的DMF(18mL)混合物在28℃下搅拌1小时。反应完毕后用水(10mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(20毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(31毫克，产率66.0％)。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.39(s，3H)，1.86-1.97(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，2.74(s，2H)，2.84-2.98(m，4H)，7.33-7.41(m，1H)，7.68-7.73(m，1H)，7.74(s，1H)，8.21-8.32(m，1H).LCMS(ESI)m/z：369(M+1).
实施例89
6-氯-3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例53中所述，用2，6-二溴-4-氯苯基肼替代2，6-二溴-4-氟苯基肼制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.32-1.39(t，3H)，1.46(m，1H)，2.52-2.55(s，3H)，2.06-2.08(m，2H)，2.47-2.48(m，2H)，3.09-3.11(m，3H)，3.34-3.41(m，3H)，7.63(s，1H)，7.83(s，1H)，7.97-7.97(d，1H)，8.54(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：360(M+1).
实施例90
3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例53中所述制备，其中用3-(羟甲基)-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替代4-(羟甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.38(s，3H)，1.64(s，3H)，2.25-2.42(m，1H)，2.59-2.76(m，1H)，3.27-3.32(m，2H)，3.39-3.53(m，1H)，3.54-3.71(m，2H)，3.71-3.88(m，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.57-7.70(m，1H)，7.76-7.90(m，1H)，8.28-8.80(m，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例91
3-(1，3-二甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例90中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm8.52(br.s.，1H)，7.84(s，1H)，7.67(dd，J＝2.5，10.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.5，8.0Hz，1H)，3.74(d，J＝11.3Hz，1H)，3.67-3.49(m，2H)，3.40(d，J＝11.3Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.73-2.60(m，1H)，2.34(td，J＝7.8，13.4Hz，1H)，1.64(s，3H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例92
6-氟-3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例90中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.38-1.52(m，6H)，1.71(d，J＝2.26Hz，3H)，2.32-2.46(m，1H)，2.63-2.82(m，1H)，3.38-3.70(m，3H)，3.76-4.11(m，2H)，7.58-7.70(m，1H)，7.76-7.86(m，1H)，8.15-8.29(m，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例93
3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例5中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm0.41-0.52(m，2H)，0.70-0.82(m，2H)，1.10-1.26(m，1H)，1.66(s，3H)，2.27-2.39(m，1H)，2.63-2.75(m，1H)，3.17(d，J＝7.15Hz，2H)，3.44-3.58(m，1H)，3.59-3.78(m，2H)，3.79-3.94(m，1H)，7.27-7.40(m，1H)，7.55-7.67(m，1H)，7.77-7.89(m，1H)，8.43-8.69(m，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例94
6-氟-3-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例5中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.58(s，3H)，2.01-2.10(m，1H)，2.26-2.35(m，1H)，2.68-2.74(m，1H)，2.79-2.87(m，1H)，2.87-2.96(m，1H)，2.96-3.03(m，1H)，3.78-3.85(m，1H)，4.62-4.72(m，1H)，4.74-4.81(m，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.64-7.71(m，1H)，7.72-7.77(m，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例95
6-氟-3-(1-(2-氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.635(s，1H)，2.243-2.263(m，1H)，2.522-2.554(m，1H)，3.288-3.321(d，1H)，3.325(s，2H)，3.329-3.337(m，1H)，3.391-3.414(m，1H)，3.632-3.659(d，1H)，4.730-4.860(dt，2H)，7.291-7.317(dd，1H)，7.586-7.619(dd，1H)，7.788(s，1H)，8.445(bs，1H)，LCMS(ESI)m/z：348(M+1).
实施例96
3-(1-((2，2-二氟环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.34-1.46(m，1H)1.64(s，3H)1.67-1.79(m，1H)2.03-2.11(m，1H)2.20-2.31(m，1H)2.52-2.63(m，1H)3.13-3.24(m，1H)3.24-3.31(m，2H)3.37-3.48(m，1H)3.48-3.58(m，1H)3.59-3.67(m，1H)7.29-7.39(m，1H)7.57-7.67(m，1H)7.76-7.84(m，1H)8.35-8.54(m，1H)LCMS(ESI)m/z：392(M+1).
实施例97
6-氟-3-(3-甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.74(s，3H)，2.39-2.54(m，1H)，2.74-2.88(m，1H)，3.69-3.82(m，1H)，3.82-3.95(m，2H)，3.97-4.14(m，1H)，4.36-4.50(m，2H)，7.55-7.64(m，1H)，7.73-7.83(m，1H)，8.12-8.20(m，1H).LCMS(ESI)m/z：384(M+1).
实施例98
6-氟-3-(3-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.60(s，3H)，2.05-2.15(m，1H)，2.18-2.28(m，1H)，2.63-2.69(m，1H)，2.69-2.78(m，1H)，3.01-3.10(m，1H)，3.11(s，3H)，3.26-3.31(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.41-3.50(m，1H)，3.50-3.60(m，1H)，7.35-7.45(m，1H)，7.63-7.70(m，1H)，7.72(s，1H)，8.22(s，1H).LCMS(ESI)m/z：408(M+1).
实施例99
6-氟-3-(3-甲基-1-(3，3，3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 1.62(s，3H)，2.16-2.25(m，1H)，2.43-2.53(m，1H)，2.58-2.72(m，1H)，3.08-3.14(m，1H)，3.16-3.29(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，3.41-3.47(m，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.63-7.71(m，1H)，7.74-7.83(m，1H)，8.24-8.34(m，1H).LCMS(ESI)m/z：398(M+1).
实施例100
3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm 0.85(s，1H)，1.00(s，1H)，1.62(s，3H)，2.07-2.17(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.85(s，1H)，2.94-3.01(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，3.20(d，J＝9.41Hz，1H)，7.33-7.39(m，1H)，7.64-7.70(m，1H)，7.75-7.80(m，1H)，7.83-7.85(m，1H)，8.02-8.05(m，1H)，8.34-8.47(m，1H).LCMS(ESI)m/z：371(M+1).
实施例101
3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)1.60(s，3H)，2.00-2.11(m，2H)，2.13-2.23(m，1H)，2.25-2.40(m，3H)，2.45-2.58(m，2H)，2.65-2.70(m，1H)，2.72-2.80(m，1H)，2.93(s，1H)，2.99-3.06(m，1H)，3.14-3.23(m，2H)，7.38-7.44(m，1H)，7.69(dd，J＝10.85，2.57Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.33(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：395(M+1).
实施例102
3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例3中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 0.92(d，J＝2.26Hz，2H)，1.16-1.24(m，2H)，1.48(s，3H)，1.87-1.97(m，1H)，2.05(s，1H)，2.55(d，J＝7.53Hz，4H)，2.91(s，2H)，7.43-7.50(m，1H)，7.51-7.61(m，1H)，7.79(s，1H).LCMS(ESI)m/z：381(M+1).
实施例103
3-(1-(2-氰基异基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例88中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)ppm1.61(s，3H)，2.06-2.16(m，1H)，2.23-2.33(m，1H)，2.80(d，J＝6.40Hz，1H)，2.83-2.91(m，1H)，2.93-3.02(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，3.27(d，J＝9.29Hz，2H)，7.37-7.44(m，1H)，7.64-7.72(m，1H)，7.76(s，1H)，8.14-8.26(m，1H).LCMS(ESI)m/z：355(M+1).
实施例104
3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例93中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：8.51(s，1H)，7.96(s，1H)，7.70-7.73(dd，1H)，7.39-7.41(dd，1H)，4.39-4.32(d，2H)，4.23-4.26(d，2H)，3.15-3.17(d，2H)，1.87(s，3H)，1.06-1.08(m，1H)，0.69-0.74(m，2H)，0.42-0.46(m，2H).LCMS(ESI)m/z：342(M+1).
流程D
实施例105
6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例105A
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(100克，0.5摩尔)，乙基-2-氰基乙酸酯(56.5克，0.5摩尔)，乙酸铵(19.2克，0.25摩尔)和乙酸(15克，0.25摩尔)的甲苯(1升)混合物在120℃下搅拌5-6小时，由Dean-Stark分水器以除去水。真空除去溶剂后，残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)和水(500mL)中，水层用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取，合并有机层用盐水(500毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(300mL)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(90克，61％产率)。1H NMR(400MHz，CHLOROFORM-d)δppm 1.38(t，J＝7.15Hz，3H)，1.50(s，9H)，2.79(t，J＝5.90Hz，2H)，3.15(t，J＝5.83Hz，2H)，3.56(t，J＝5.71Hz，2H)，3.63(t，J＝5.83Hz，2H)，4.31(q，J＝7.15Hz，2H).LCMS(ESI)m/z：295(M+1).
实施例105B
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-60-70℃氮气保护下，向碘化亚铜(86.3克，0.454摩尔)的无水四氢呋喃(1.7升)混合物中滴加入3M甲基溴化镁(378毫升，1.13摩尔)。在-10℃～0℃下搅拌1小时后，降温至-60-70℃，滴加实施例105A(133.5克，0.454摩尔)的四氢呋喃(300mL)溶液，混合物在20℃下搅拌15小时后，降温至0℃用饱和的氯化铵水溶液(1.2升)淬灭，硅藻土过滤后，水层用乙酸乙酯(600毫升×3)萃取，将合并的有机层用盐水(500毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗标题化合物(142克)，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例105C
2-(1-(叔丁氧基羰基)-4-甲基哌啶-4-基)-2-氰基乙酸
0℃下，向实施例105B(142克，粗，0.458摩尔)的四氢呋喃/甲醇＝10∶1(1.2升)混合溶液中滴加入氢氧化钠(73.3克，1.82摩尔)的水(320毫升)溶液。滴加完毕在20℃搅拌2小时后，加入水(320毫升)稀释，水层用乙酸乙酯(500毫升×3)萃取，将合并的有机层用水(200毫升×2)洗涤。合并的水层用1N盐酸调节pH至3-4中并用二氯甲烷/甲醇＝10∶1(300毫升×6)萃取。将合并的二氯甲烷/甲醇有机层用盐水(800毫升)洗后，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗标题化合物(111.5克)，为黄色黄色，将其直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例105D
4-(氰基甲基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例105C(111.5克，粗，0.395摩尔)和氧化亚铜(11.4克，79.08毫摩尔)的乙腈(900毫升)混合物在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，残余物用乙酸乙酯(1L)溶解，硅藻土过滤滤除不溶物，滤渣用乙酸乙酯(250毫升×2)洗涤，滤液中加入四氢呋喃(150ml)溶解析出物。将有机层用水，水/盐水＝1∶1(300mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(300mL)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(98克)。LCMS(ESI)m/z：239(M+1).
实施例105E
4-(1-氰基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
-60-70℃在氮气保护下，向实施例105D(50克，0.21摩尔)的四氢呋喃(400mL)混合物中滴加2M LDA(160毫升，0.32摩尔)。在-60-70℃1小时搅拌后，滴加甲酸乙酯(32克，0.43摩尔)，滴加完毕后缓慢升温至15℃下再搅拌4小时。反应完毕后用氯化铵水溶液(500mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，合并的有机层用水(200mL)，1N盐酸(300毫升×3)，盐水(200毫升)洗涤后，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(200mL)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，得到标题化合物(45克，80％产率)。LCMS(ESI)m/z：267(M+1).
实施例105F
(2，6-二溴-4-氟苯基)肼盐酸盐
-5-0℃下，向2，6-二溴-4-氟苯胺(50克，0.186摩尔)的浓盐酸(190毫升)溶液中滴入亚硝酸钠(14.1克，0.205摩尔)的水(70毫升)溶液。在-5-0℃进行40分钟搅拌后，在-5-0℃下将上述反应混合物中滴加入二水合氯化亚锡(62.95克，0.279摩尔)的浓盐酸(240毫升)溶液中，所得混合物缓慢升温至20℃左右并搅拌12小时，固体通过过滤收集，用异丙醇(200毫升)洗涤后真空干燥，得到标题化合物(47克，78％产率)可用下一步骤而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.37-2.68(m，1H)，6.94-7.28(m，1H)，7.80(d，J＝8.03Hz，2H)，10.13(br.s.，3H).
实施例105G
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例105E(50克，187.73毫摩尔)，醋酸钾(27.64克，281.73毫摩尔)和实施例105F(72.17克，225.28毫摩尔)的乙醇(500ml)混合物在60℃下搅拌5小时。反应完成后向该混合物中加入NaHCO3(31.57克，375.78毫摩尔)，并在80℃下再搅拌15小时，冷却至室温后，将所得混合物蒸发，残余物用乙酸乙酯(200ml)和水(200mL)溶解，水层用乙酸乙酯(200毫升×3)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用石油醚/乙酸乙酯＝10/1(200mL)打浆纯化。白色固体通过过滤收集，以提供标题化合物(75克，75％产率)可用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例105H
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例105G(35克，65.78毫摩尔)，PD2(DBA)3(6.02克，6.57毫摩尔)，Xantphos(7.61克，13.16毫摩尔)和碳酸铯(42.77克，131.58毫摩尔)的DMF(300毫升)混合物在130℃下搅拌9小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，将滤液蒸发，残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(200毫升×2)，盐水(200毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，提供粗品标题化合物可用于下一步骤而无需进一步纯化，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z：451，453(M，M+2).
实施例105I
4-(8-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例105H(29.7克，65.8毫摩尔，氰化锌(15.4克，131.71毫摩尔)，PD2(DBA)3(6.02克，6.58毫摩尔)，DPPF(7.30克，13.17mmol)和锌(8.65克，131.71毫摩尔)的DMF(300mL))混合物在120℃搅拌下5小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液蒸发，得到残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物粗品(35克，粗品)，为黄色泡沫状物。LCMS(ESI)m/z：398(M+1).
实施例105J
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例105I(35克，粗，88.17毫摩尔)的1N氢氧化钠(140毫升，140毫摩尔)和DMSO(100毫升)溶液中滴加入30％过氧化氢(40毫升)。滴加完毕升温至40-50℃下搅拌2小时后，反应液用水(200毫升)稀释，乙酸乙酯/四氢呋喃＝3/1(200毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(150毫升×2)，盐水(150毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(12.2g，收率：45％)，为黄色的固体。LCMS(ESI)m/z：416(M+1).
实施例105K
6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例105J(5克，12毫摩尔)的二氯甲烷/三氟乙酸(50毫升/10毫升)混合溶液在20℃搅拌2小时。将所得混合物蒸发，提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化，为黄色油状物。
实施例105L
6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例105K的(3.8克，粗，12毫摩尔)，氰基硼氰化钠(2.8，60mmol)的丙酮(2.0克，34毫摩尔)和甲醇(50毫升)混合液在25℃下搅拌3小时。真空除去溶液后，残余物溶于乙酸乙酯/四氢呋喃＝5/1(200mL)中，有机层用水(50毫升×2)，盐水(50mL)洗涤后，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱纯化以提供标题化合物(4克，收率：90％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.61(m，9H)，1.89-2.29(m，2H)，2.47(br.s.，1H)，2.55(br.s.，1H)，2.77(d，J＝12.05Hz，1H)，3.09-3.66(m，4H)，7.53(dd，J＝8.28，2.51Hz，1H)，7.63(dt，J＝10.92，2.26Hz，1H)，7.79-7.99(m，1H)，8.17(br.s.，1H)，10.23-10.75(m，2H)，12.49-12.93(m，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例106
6-氟-3-(4-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例106A
8-溴-6-氟-3-(4-甲基四氢-2H-噻喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑
本实施例中如实施例105A-105H中所述制备，二氢-2H-噻喃-4(3H)-酮替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。LCMS(ESI)m/z：368，370(M，M+2).
实施例106B
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基四氢-2H-噻喃1，1-二氧化物
实施例106A(0.1克，0.271毫摩尔)和mCPBA(0.94克，0.542毫摩尔)的二氯甲烷(15mL)和四氢呋喃(3mL)混合物在25℃搅拌3小时。该混合物用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭，水层用二氯甲烷(15毫升×3)萃取，合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(20毫升)，盐水(15毫升)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化。
实施例106C
6-氟-3-(4-甲基-1，1-二氧-2H-噻喃-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例105I和105J中所述制备。1H NMR(400MHz，MeOD)δ：7.8798(s，1H)，7.56-7.59(d，1H)，7.46-7.48(d，1H)，3.11(m，2H)，2.95-3.01(m，2H)，2.52(m，2H)，2.13-2.19(m，2H)，1.35(s，3H).LCMS(ESI)m/z：365(M+1).
实施例107
3-(1，4-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例107A
4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-乙基哌啶-1-甲酸叔丁酯
-78℃氮气保护下1，4-乙基哌啶-4-基向实施例105A(1.0克，3.4毫摩尔)的四氢呋喃(20mL)混合物中滴加乙基溴化镁(2.83毫升，8.49毫摩尔)。在-78℃下搅拌1小时后，升温至32℃下搅拌15小时，用饱和的氯化铵水溶液(100mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(0.8g，收率：73％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z：325(M+1).
实施例107B
3-(1，4-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例105中所述制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 0.80(t，J＝7.47Hz，3H)，1.28(t，J＝7.34Hz，3H)，1.72(d，J＝7.40Hz，1H)，1.89-2.14(m，1H)，2.41-2.61(m，1H)，3.06(d，J＝7.28Hz，3H)，3.37-3.58(m，1H)，7.35(dd，J＝8.16，2.51Hz，1H)，7.69(dd，J＝10.92，2.64Hz，1H)，7.76(s，1H)，8.52(s，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例108
3-(4-氰基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例108A
4-氰基-4-(氰基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向实施例105A(2.0克，6.8毫摩尔)和氰化钾(1.71克，26.3毫摩尔)的乙醇(20毫升)/水(4mL)混合溶液在70-80℃下搅拌15小时。真空除去溶液后，残余物加入水(100ml)溶解，水相用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(1.3g，收率：79％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：250(M+1).
实施例108B
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
这个实施例是为在实施例105E-105G描述制备。
实施例108C
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在氮气保护下，实施例108B(660毫克，1.22毫摩尔)，碘化亚铜(70毫克，0.37毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(65毫克，0.74毫摩尔)和磷酸钾(780毫克，3.68毫摩尔)的DMF(15mL)混合液在70℃下搅拌10小时。冷却至室温，将所得混合物硅藻土过滤，滤液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(470mg，收率：78％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：462，464(M，M+2).
实施例108D
3-(4-氰基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例1G-1J中所述制备。LCMS(ESI)m/z：327(M+1).
实施例108E
3-(4-氰基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例5中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm0.34(d，J＝5.90Hz，2H)，0.67-0.75(m，2H)，0.99-1.13(m，1H)，2.37(br.s.，2H)，2.58(br.s.，2H)，2.75(d，J＝6.90Hz，2H)，2.89-3.07(m，2H)，3.39-3.61(m，2H)，7.44(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.85，2.57Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.34-8.47(m，1H).LCMS(ESI)m/z：381(M+1).
实施例109
3-(4-羟甲基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例109A
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-羧酸
实施例108C(800毫克，1.73毫摩尔)和40％的氢氧化钠水溶液(5毫升)的乙醇(25毫升)混合物在80-90℃下搅拌15小时。冷却至室温后，用1N的HCl将混合物酸化至pH值为3～4，用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)，盐水(50毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物直接用于下一步骤而无需进一步纯化.(850毫克，纯度：79％产率：98％)，为黄色固体LCMS(ESI)m/z：481，483(M，M+2).
实施例109B
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃氮气保护下，向实施例109A(800毫克，1.56毫摩尔)的四氢呋喃(15mL)混合物中滴加入101M硼烷二甲硫醚(1毫升，10毫摩尔)。滴加完毕后在0℃下搅拌2小时后，用甲醇(20mL)淬灭，真空蒸除溶剂，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物，为白色固体。(508毫克，收率：70％)。LCMS(ESI)m/z：467，469(M，M+2).
实施例109C
4-(8-氰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例109B(450毫克，0.96毫摩尔)，氰化锌(225毫克，1.92毫摩尔)，PD2(DBA)3(176毫克，0.19毫摩尔)，DPPF(215毫克，0.38毫摩尔)和Zn(125毫克，1.92毫摩尔)的DMF(5mL)混合物在120℃搅拌下15小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，滤液真空浓缩，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物，为褐色固体(387mg，收率：87％)。LCMS(ESI)m/z：414(M+1).
实施例109D
4-(8-甲酰氨-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-4-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例109C(350毫克，0.85毫摩尔)和碳酸钾(600毫克，4.34毫摩尔)的DMSO(10mL)混合物溶液中滴加入30％H2O2(10mL)。滴加完毕在25℃下搅拌10小时后，用水(50mL)稀释，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)，盐水(50毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物，为黄色固体(270mg，收率：68％)。LCMS(ESI)m/z：432(M+1).
实施例109E
6-氟-3-(4-(羟甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例109D(100毫克，0.23毫摩尔)的二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(3mL)混合物在25℃搅拌3小时。将得到的混合物蒸发，得到标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：332(M+1).
实施例109F
3-(4-羟甲基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例108E所述的方法制备。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δppm 0.06-0.35(m，2H)，0.44-0.70(m，2H)，0.81-1.14(m，1H)，1.57-2.01(m，1H)，2.05-2.47(m，1H)，2.57-2.98(m，1H)，3.08-3.28(m，1H)，3.32-3.52(m，1H)，7.38-7.69(m，2H)，7.80(s，1H)，8.34(s，1H).LCMS(ESI)m/z：386(M+1).
实施例110
4-(8-甲酰氨-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
实施例110A
1-(叔丁基)-4-甲基4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)哌啶-1，4-二羧酸二甲酯
在0℃氮气保护下，向实施例109A(250毫克，0.52毫摩尔)的甲醇/二氯甲烷＝10/1(1毫升)混合溶液中滴加入TMSCH2N2(0.52毫升，1.04毫摩尔)。0℃下搅拌5分钟后，用醋酸/水＝1/10(20毫升)淬灭，水层用二氯甲烷(50毫升×2)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过在柱色谱纯化得到标题化合物(200mg，收率：78％)LCMS(ESI)m/z：495，497(M，M+2).
实施例110B
4-(8-甲酰氨-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-3-基)-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯
这个实施例是为在实施例109C-109F描述的方法制备。(11mg，yield：37％).LCMS(ESI)m/z：414(M+1).1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 0.34(d，J＝5.90Hz，2H)，0.67-0.75(m，2H)，0.99-1.13(m，1H)，2.37(br.s.，2H)，2.58(br.s.，2H)，2.75(d，J＝6.90Hz，2H)，2.89-3.07(m，2H)，3.39-3.61(m，2H)，7.44(dd，J＝8.09，2.57Hz，1H)，7.75(dd，J＝10.85，2.57Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.34-8.47(m，1H).LCMS(ESI)m/z：414(M+1).
流程E
实施例111
3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例111A
4-(1-氰基-2-氧代丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃下氮气保护下，向实施例53C(5.0克，21.0毫摩尔)的无水四氢呋喃(60mL)溶液中滴加入LDA(26毫升，52.0毫摩尔)。在-78℃下搅拌1小时后，滴加入醋酐(5.4克，52.0毫摩尔)，将所得混合物缓慢升温至室温并搅拌30分钟，混合物用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，水层用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，将合并的有机层蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(4.5克，收率：76.5％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z：281(M+1).
实施例111B
4-(1-氰基-2-(2-(2，6-二溴-4-氟苯基)亚肼基)丙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例111A(2.0克，7.14毫摩尔)，乙酸(0.2毫升)和实施例1D(2.4克，8.57毫摩尔)的乙醇(30mL)混合物在70℃下搅拌16小时。真空去除溶液后，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(2.1g，收率：53.8％)，为浅黄色固体：
实施例111C
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例111B(2.1克，3.84毫摩尔)和碳酸钾(2.1克，15.4毫摩尔)的乙醇(30mL)混合物加热至80℃搅拌4小时。真空去除溶液后，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(0.8克，收率：54.4％)，为淡红色固体。
实施例111D
4-(8-溴-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例111C(700毫克，1.28毫摩尔)，碘化亚铜(73毫克，0.38毫摩尔)，磷酸钾(814毫克，3.84毫摩尔)和N，N-二甲基-1，2-乙烷-1，2-二胺(68毫克，0.76毫摩尔)的DMF(15mL)混合物在70℃下搅拌在5小时。冷却至室温后，将混合物过滤，将滤液真空浓缩1，2残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(400mg，收率：67.0％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：465，467(M，M+2).
实施例111E
4-(8-氰基-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
N2保护下，实施例111D(650毫克，1.39毫摩尔)，氰化锌(326毫克，2.78毫摩尔)，PD2(DBA)3(254毫克，0.28毫摩尔)，DPPF(309毫克，0.56毫摩尔)和Zn(181毫克，2.78毫摩尔)的DMF(8毫升)混合物在120℃下搅拌在3小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，并真空浓缩，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(450mg，收率：78.5％)，为黄色的固体。LCMS(ESI)m/z：412(M+1).
实施例111F
4-(8-甲酰氨-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例111E(450毫克，1.09毫摩尔)和碳酸钾(906毫克，6.56毫摩尔)的DMSO(10mL)混合物滴加入30％H2O2(6mL)。滴加完毕在25℃下搅拌16小时后，用水(50mL)稀释，水相用乙酸乙酯(50毫升×2)萃取，将合并的有机层，用饱和亚硫酸钠溶液(50mL×2)，盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法得到标题化合物(450mg，收率：95.7％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：430(M+1).
实施例111G
3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例109E和109F中所述制备。(50mg，yield：56.2％).1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm 0.41(d，J＝4.52Hz，2H)，0.64-0.83(m，2H)，1.12(br.s.，1H)，1.47(br.s.，3H)，2.09(br.s.，2H)，2.50(s，3H)，2.54-2.71(m，2H)，2.84-3.29(m，4H)，3.52(br.s.，2H)，7.28(d，J＝8.03Hz，1H)，7.48-7.69(m，1H)，8.63(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：384(M+1).
实施例112
3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm1.20-1.61(m，6H)，2.09(br.s.，2H)，2.49(s，3H)，2.52-2.77(m，2H)，3.17(br.s.，4H)，3.49(br.s.，2H)，7.16-7.34(m，1H)，7.46-7.63(m，1H)，8.46(s，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例113
3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.84(d，J＝6.5Hz，7H)，1.26(s，3H)，1.76(d，J＝6.8Hz，3H)，2.00(d，J＝7.3Hz，2H)，2.13-2.29(m，3H)，2.34(s，1H)，2.41(s，3H)，2.68(s，1H)，7.36(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.29(br，s，1H)，10.63(s，1H).LCMS(ESI)m/z：386(M+1).
实施例114
3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)d ppm1.34(d，J＝5.52Hz，6H)，1.47(br.s.，3H)，2.11(br.s.，2H)，2.51(s，3H)，2.53-2.72(m，2H)，3.11(br.s.，2H)，3.44(br.s.，3H)，7.20-7.38(m，1H)，7.59(dd，J＝10.92，2.64Hz，1H)，8.66(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：372(M+1).
实施例115
3-(1，4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm1.46(s，3H)，2.05(br.s.，2H)，2.50(s，3H)，2.56(d，J＝11.67Hz，2H)，2.79(s，3H)，3.09(br.s.，2H)，3.34-3.41(m，2H)，7.31(dd，J＝8.09，2.32Hz，1H)，7.63(dd，J＝10.98，2.20Hz，1H)，8.55(s，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例116
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.02-1.14(m，6H)，1.26(s，3H)，1.69-1.81(m，2H)，2.11-2.24(m，4H)，2.32-2.44(m，6H)，2.68(br，s，2H)，7.37(dd，J＝2.5，8.3Hz，1H)，7.56(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)，8.06(s，1H)，8.28(s，1H)，10.65(s，1H).LCMS(ESI)m/z：402(M+1).
实施例117
3-(1-乙基-2，4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)1.07(t，J＝7.0Hz，3H)，1.13(d，J＝6.0Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.84-1.72(m，1H)，1.97(d，J＝10.8Hz，2H)，2.05-2.16(m，1H)，2.44(s，3H)，2.54-2.70(m，2H)，2.77(br，s，1H)，2.90-3.03(m，2H)，7.41(dd，J＝2.4，8.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝2.5，11.0Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.33(s，1H)，10.63(s，1H).LCMS(ESI)m/z：372(M+1).
实施例118
3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.37-1.41(t，3H)，1.58(s，3H)，2.47-2.49(m，1H)，2.51(s，3H)，2.67-2.74(m，1H)，3.29-3.30(m，2H)，3.34-3.67(m，4H)，7.33-7.35(d，1H)，7.66-7.69(d，1H)，8.52(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例119
3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.36-1.45(m，6H)，1.52-1.59(m，3H)，2.48(s，4H)，2.61-2.73(m，1H)，3.45-3.53(m，1H)，3.55-3.82(m，4H)，7.24-7.33(m，1H)，7.56-7.68(m，1H)，8.40-8.55(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：358(M+1).
实施例120
3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：0.59(d，2H)，0.96-1.06(m，1H)，1.53(s，3H)，2.12-2.22(m，1H)，2.48(s，5H)，2.83-2.94(m，1H)，2.98-3.08(m，2H)，3.11-3.20(m，1H)，7.33-7.36(m，1H)，7.61-7.74(m，1H).LCMS(ESI)m/z：370(M+1).
实施例121
3-(1，3-二甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm1.74(s，3H)，2.37(s，3H)，2.94(s，3H)，4.27(d，J＝9.79Hz，2H)，4.43(d，J＝9.29Hz，2H)，7.29(d，J＝8.28Hz，1H)，7.62(d，J＝10.92Hz，1H)，8.51(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：316(M+1).
实施例122
3-(1-乙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.01-1.08(m，3H)，1.65-1.70(m，3H)，2.34(s，3H)，2.55-2.65(m，2H)，3.47-3.53(m，2H)，3.59-3.66(m，2H)，7.28-7.36(dd，1H)，7.63-7.73(dd，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
实施例123
3-(1-异丙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(MeOD，400MHz)δ：1.26(d，J＝6.53Hz，6H)，1.75(s，3H)，2.40(s，3H)，3.38(d，J＝5.90Hz，1H)，4.20-4.28(m，2H)，4.33-4.44(m，2H)，7.27-7.43(dd，1H)，7.62-7.76(dd，1H)，8.43-8.58(bs，1H).LCMS(ESI)m/z：344(M+1).
实施例124
3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm0.46(d，J＝4.02Hz，2H)，0.66-0.82(m，2H)，1.09(d，J＝6.02Hz，1H)，1.76(s，3H)，2.37(s，3H)，3.19(br.s.，2H)，4.19-4.40(m，2H)，4.54(d，J＝9.16Hz，2H)，7.24(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，8.53(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：356(M+1).
实施例125
3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
本实施例中如实施例111中描述的方法制备。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm1.32(s，6H)，1.75(s，3H)，2.30-2.43(m，3H)，3.24(s，2H)，4.35(d，J＝9.91Hz，2H)，4.52(d，J＝9.29Hz，2H)，7.26(d，J＝8.03Hz，1H)，7.61(d，J＝11.04Hz，1H)，8.50(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：374(M+1).
实施例126
6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例126A
4-(1-氰基-2-(2-(2，6-二溴-4-氟苯基)肼基)-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例105C(2.73克，粗，9.67毫摩尔)，HATU(5.51克，0.26毫摩尔)，实施例1D(3.29克，11.60毫摩尔)和三乙胺(2.84克，29.01毫摩尔)的DMF(20mL)混合物在25℃搅拌10小时。反应完毕后用水(100毫升)淬灭，用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)和盐水(50mL×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(4.50g，收率：85％)，为黄色的固体。
实施例126B
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-3-羟基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例126A(4.50克，8.21毫摩尔)和碳酸钾(2.27克，16.42毫摩尔)的乙醇(100mL)混合物在80℃下搅拌15小时。真空除去溶液后，残余物用水(100毫升)稀释，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)和盐水(50mL×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用柱色谱法纯化得到标题化合物(3.81g，收率：84％)，为黄色固体。
实施例126C
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-3-甲氧基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例126B(2.3克，3.65毫摩尔)，碘甲烷(517.80毫克，3.65毫摩尔)和碳酸钾(1.51克，10.94毫摩尔)的DMF(50ml)混合物在25℃下搅拌15小时。真空除去溶液后，将残余物用水(100毫升)稀释，水层用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(50毫升×2)，盐水(50毫升×2)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(590mg，收率：28.76％)，为黄色固体。
实施例126D
4-(8-溴-6-氟-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
N2保护下，实施例126C(680毫克，1.21毫摩尔)，碘化亚铜(69毫克，0.36毫摩尔)，N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(64毫克，0.73毫摩尔)和磷酸钾(770毫克，3.63毫摩尔)的DMF(15mL)混合物在70℃下搅拌在10小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，将滤液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(455毫克收率：78％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：481，483(M，M+2).
实施例126E
4-(8-氰基-6-氟-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例126D(400毫克，0.83毫摩尔)，氰化锌(108毫克，1.69毫摩尔)，PD2(DBA)3(152毫克，0.16毫摩尔)，DPPF(185毫克，0.33毫摩尔)和Zn(108毫克，1.66毫摩尔)的DMF(8毫升)混合物中在120℃搅拌15小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，滤液蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(330毫克收率：81％)，为黄色的固体。LCMS(ESI)m/z：428(M+1).
实施例126F
4-(8-甲酰氨基-6-氟-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向实施例126E(200毫克，0.47毫摩尔)和碳酸钾(300毫克，2.17毫摩尔)的DMSO(5mL)混合溶液中滴加入30％H2O2(5mL)。在25℃下搅拌15小时后，用水(50mL)稀释，水层用乙酸乙酯(50毫升×3)萃取，将合并的有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化以提供标题化合物(195mg，收率：93％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z：446(M+1).
实施例126G
6-氟-2-甲氧基-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例126F(100毫克，0.22毫摩尔)在二氯甲烷/三氟乙酸(10毫升/3毫升)的混合溶液在25℃搅拌3小时。真空除去溶液后，提供标题化合物直接用于下一个步骤而无需不进一步纯化。
实施例126H
6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-2-甲氧基-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例126G(78毫克，原油，0.22毫摩尔)，氰基硼氰化钠(140毫克，2.22毫摩尔)和丙酮(70毫克，1.2毫摩尔)的四氢呋喃/甲醇(15毫升/10毫升)混合液在24℃下搅拌15小时。将混合物用水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(30毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(35毫克，产率：41％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)δppm 1.27-1.52(m，9H)，1.77-2.19(m，2H)，2.69(br.s.，2H)，2.84-3.28(m，2H)，3.39-3.55(m，3H)，4.06(s，3H)，7.31(dd，J＝8.03，2.51Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.98，2.45Hz，1H)，8.55(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：388(M+1).
实施例127
2-苄甲氧基-6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例127A
实施例126B(3.0克，5.48毫摩尔)，Boc2O(10.0克，45.8毫摩尔)和DMAP(670毫克，5.48毫摩尔)混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，混合物用碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，水层用二氯甲烷(100毫升×3)萃取，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以提供标题化合物可直接用于下一步骤而无需进一步纯化(4.5克粗品)。
实施例127B
实施例127A(4.5克，5.31毫摩尔)和碳酸钾(1.46克，10.62毫摩尔)的甲醇(40mL)混合物在20℃搅拌4小时。将混合物过滤，将滤液蒸发，残余物用色谱法在硅胶上纯化以提供标题化合物(3.1g，收率：80％)，为黄色固体。
实施例127C
实施例127B(2.5克，3.35毫摩尔)，碳酸钾(925毫克，6.7毫摩尔)和苄溴(626毫克，3.68毫摩尔)的甲醇(30mL)混合物在60℃下搅拌8小时。将混合物过滤，将滤液蒸发，残余物用色谱法纯化得到标题化合物(1.4g粗品)，为白色固体。
实施例127D
3-(苄氧基)-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-4-(4-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺
实施例127C(1.4克，1.63毫摩尔)的4M盐酸/乙酸乙酯(20mL)溶液在10℃下搅拌3小时。真空除去溶液后，以提供标题化合物(1.0g，收率：100％)直接用于下一步骤而无需进一步纯化，为黄色固体。
实施例127E
4-(5-氨基-3-(苄氧基)-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-4-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例127D(1.0克，1.78毫摩尔)，三乙胺(362毫克，3.56毫摩尔)和Boc2O(776毫克，3.56毫摩尔)的二氯甲烷(15mL)混合物在10℃下搅拌4小时。该混合物用H2O(20mL)稀释，水层用二氯甲烷(15毫升×2)萃取，将合并的有机层用水，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化得到标题化合物(1.0g粗品)，为白色固体。
实施例127F
2-苄甲氧基-6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
这个实施例是为在实施例126D-126H中所述制备。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)0.95(d，J＝6.5Hz，6H)，1.24(s，3H)，1.60-1.72(m，2H)，2.34(br，s，4H)，2.66-2.77(m，3H)，5.32(s，2H)，7.29-7.55(m，7H)，8.04(s，1H)，8.34(br.s，1H)，10.20(s，1H).LCMS(ESI)m/z：464(M+1).
流程F
实施例128
6-氟-2-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例128A
4-(2-氰基乙酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在-78℃氮气氛下，向乙腈(5.06克，123.4毫摩尔)的无水四氢呋喃(200毫升)溶液中滴加入n-BuLi(39.5毫升，98.6毫摩尔)。在-78℃搅拌2小时后，将1-(叔丁基)-4-甲基哌啶-1，4-二羧酸酯(20克，82.2毫摩尔)的四氢呋喃(100毫升)滴加到上述混合物中，滴加完毕升温至15℃搅拌下16小时后，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，水相用乙酸乙酯(100毫升×2)萃取，合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物通过柱色谱法纯化提供标题化合物(7.9克，收率：38.1％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：253(M+1).
实施例128B
4-(2-氰基-1-(2-(2，6-二溴-4-氟苯基)亚肼基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例128A(6.35克，25.16毫摩尔)和实施例1D(10克，35.2毫摩尔)的乙醇(80毫升)和HOAc(80毫升)混合溶液在85℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，所得标题化合物将可直接用于下一步而无需进一步纯化(15克，粗品)。
实施例128C
4-(5-氨基-1-(2，6-二溴-4-氟苯基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
实施例128B(13克，25.1毫摩尔)和三乙胺(12.7克，125.5毫摩尔)的乙醇(100mL)混合物加热到80℃约16小时。冷却至室温后，将混合物蒸发，残余物通过柱色谱纯化得到标题化合物(11克，收率：84.6％)，为黄色固体。
实施例如128D
4-(8-溴-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例128C(1.5克，2.9毫摩尔)，碘化亚铜(166毫克，0.87毫摩尔)，磷酸钾(1.8克，8.7毫摩尔)和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(153毫克，1.74毫摩尔)的DMF(8mL)混合物在55℃下搅拌在18小时。冷却至室温后，用水(20mL)稀释，水层用乙酸乙酯(20毫升×2)萃取，将合并的有机层用水(20毫升)，盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发，残余物用柱色谱纯化以提供标题化合物(350mg，收率：27.6％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：437，439(M，M+2).
实施例128E
4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-B]吡唑-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
氮气保护下，实施例128D(350毫克，0.8毫摩尔)，氰化锌(188毫克，1.6毫摩尔)，PD2(DBA)3(110毫克，0.12毫摩尔)，DPPF(133毫克，0.24毫摩尔)和锌粉(104毫克，1.6毫摩尔)的DMF(4mL)混合物在120℃搅拌下2小时。冷却至室温后，将所得混合物过滤，将滤液蒸发，残余物通过制备型TLC纯化得到标题化合物(50mg，收率：16.2％)为黄色固体。LCMS(ESI)m/z：402(M+1).
实施例128F
6-氟-2-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例128E(50毫克，0.125毫摩尔)的三氟乙酸(1毫升)和二氯甲烷(6mL)混合溶液中在20℃搅拌2小时。将得到的混合物蒸发，残留物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(23毫克，收率：59.0％)，为白色固体。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm 1.07-1.27(m，9H)，2.51(d，J＝1.51Hz，2H)，2.76-2.97(m，2H)，3.34(d，J＝3.26Hz，2H)，5.74(br.s.，1H)，7.36～7.39(m，1H)，7.68～7.72(m，1H).LCMS(ESI)m/z：302(M+1).
实施例129
2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4，5]咪唑并[1，2-b]吡唑-8-甲酰胺
实施例128F(20毫克，0.066毫摩尔)，40％的乙醛(0.2毫升)和氰基硼氰化钠(17毫克，0.264毫摩尔)的甲醇(5mL)混合溶液在10℃下搅拌16小时。反应完毕后用水(5ml)稀释，水层用二氯甲烷(20毫升×2)萃取，将合并的有机层蒸发，残留物通过制备型HPLC纯化得到标题化合物(17.36毫克，收率：78.9％)，为浅黄色固体。1H-NMR(400MHz，MethanoL-d4)ppm1.38(t，J＝7.28Hz，3H)，1.98-2.23(m，2H)，2.28-2.49(m，2H)，2.92-3.25(m，5H)，3.57(d，J＝11.54Hz，2H)，5.83(s，1H)，7.29(dd，J＝8.28，2.51Hz，1H)，7.61(dd，J＝10.92，2.51Hz，1H)，8.60(br.s.，1H).LCMS(ESI)m/z：330(M+1).
体外研究
细胞PARylation分析
HCC1937细胞接种到96孔板，4×104个细胞/孔，37℃培养箱中培养过夜。细胞用被测试化合物处理30分钟后，用1mM过氧化氢处理10分钟。细胞用200UL预冷的PBS洗两次，并用100ul预先冷却的甲醇/丙酮(7∶3)在冰浴下固定30分钟。风干后，用溶有5％脱脂奶粉的PBS-Tween-20封闭液(0.05％)在室温下封闭30分钟。细胞和anti-PAR 10H抗体按1∶100比例在封闭液中室温下温育1小时，然后用PBS-Tween-20冲洗三次，然后加入含有羊抗小鼠的荧光素-5(6)-异硫氰酸酯(FITC)-联用的二抗和1μg/mL DAPI的封闭液中室温下避光温育1小时。PBS-Tween-20冲洗三次后，用荧光微型版计数器(Flexstation III，MolecularDevice)分析数据。
PARP酶试验(依照HT通用PARP1比色法分析试剂盒说明书)。
组蛋白被包在96孔板中并4℃孵育过夜。用200UL PBST溶液洗涤该板3次后，将其用封闭液封闭，室温孵育30分钟后，用PBST溶液洗涤3次。将被测试化合物处理加入孔板中，之后将20μl稀释的PARP1(1nM)或20μl PARP2(3nM)溶液中加入到反应体系中孵育1或2小时。50μl链霉亲和素-HRP(1∶50)的混合液加入到孔板中并室温孵育30分钟后，PBST缓冲液洗涤三次。100μl(HRP)(化学发光底物A和底物B(1∶1))加入孔板。立即到酶标仪(Envision，PerkinElmer)上读数。
抗增殖试验
MDA-MB-436和MDA-MB-231细胞分别以每孔500和2000细胞的密度接种于96孔板中，过夜培养。培养基为RPMI 1640，内含有10％(V/V)FBS和1％(V/V)青霉素-链霉素.加入待测化合物后，处理8天。细胞生存力通过CCK8试剂盒测量。具体方法为10UL CCK8试剂加入到每个孔中，37℃在5％CO2培养箱并孵育3小时。振摇10分钟后，用Flexstation III(Molecular Device)450nm测定光吸收值(OD值)。
针对化合物组合试验(与DNA损伤药物联用)，PF50值被用来计算药物的协同作用。PF50＝[被测化合物的IC 50]/[该化合物在固定DNA损伤药物浓度时的IC50]。在本研究中替莫唑胺(TMZ)被用作DNA损伤的药物。
本发明的化合物的PARP-1抑制酶的IC 50和细胞PARylation IC50数据在下面表I中提供。化合物的IC 50在1至100nM之间被标示为+++；化合物的IC50在101到1000nm之间被标示为++，化合物的IC50大于1000nm被标示为+。
表1

Claims (21)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，
D选自-C(Rd1)(Rd2)-或-N(Rd4)-；Rd1、Rd2分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、CN、SH、或NH2；
R1选自H、C1-3烷基、C1-3烷氧基、苄氧基或R101选自H、甲基、乙基、正丙基或异丙基；
R3选自H、F、Cl、Br、I、CN或甲基；
R2选自H、CN、-CH2N(R201)(R202)、
R201、R202分别独立地选自H、C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C3-6环烷基酰基或C3-6环烷基；
R203、R204、R217、R218分别独立地选自H、任选被取代的C1-3烷基、环丙基或环丙基亚甲基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基或甲氧基，取代基的数目为0、1、2或3；
R219选自乙基或甲基；
R205、R206分别独立地选自H或C1-3烷基；R206还选自F、Cl、Br、I、CN、OH或NH2；
R207选自H、任选被取代的C1-3烷基、环丙基、环丙基亚甲基、环丁基、环丁基亚甲基、氧杂环丁基或氧杂环丁基亚甲基，取代基选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基或甲磺酰基，取代基的数目为0、1、2或3；
R208选自H、C1-4烷基、环丙基亚甲基或环丁基；
R209选自-N(Rd4)-、O或S(＝O)2；
R210选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、N,N-二(C1-3烷基)氨基或C1-3烷基氨基；
R211-213选自H或任选被R215取代的C1-4烷氧羰基、C1-4烷基或CN；
R214选自H、任选被R215取代的C1-4烷基、3-6元环烷基、3-6元环烷基亚甲基、-S(＝O)2CH3、
R215选自F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲酰基、乙酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、二甲基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基；
R215的数目为1、2或3；
任选地，R212与R213共同形成连接键-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；
T22选自N或C(R224)；R220-224分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、SH、NH2、C1-3烷氨基C1-3烷基或Rd4选自H或R03；
R03选自C1-10烷基；R03任选地被R001取代；R001选自F、Cl、Br、I、OH、N(CH3)2、NH(CH3)、NH2、或甲氧基；
R001的数目分别独立地选自0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述D选自-NH-、-N(CH3)-、-C(F)2-、-C(H)(F)-、-C(H)(OH)-。
3.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自H、甲基、甲氧基、苄氧基、
R3选自H、F、Cl。
4.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自-CH2N(R201)(R202)时，R201、R202分别独立地选自H或环丙酰基。
5.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2选自
6.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自 时，
R203选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2C(CH3)(CH3)(OH)、环丙基亚甲基，
R204选自甲基、乙基、正丙基、异丙基；
R217-219分别独立选自乙基、甲基。
7.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
8.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时，
R205选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基，R206选自H、OH。
9.根据权利要求8所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时，
R2选自
10.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2选自
11.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时，
R207选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2F、-CH2CH2S(＝O)2CH3、-CH2CH2CN、
12.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2选自
13.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自 时，
R208选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基亚甲基、环丁基。
14.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
15.根据权利要求3所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时,R209选自O。
16.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时，
R210选自二甲基氨基、甲氨基、NH2。
17.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自时，R211选自H、CN、甲基、乙基、羟甲基、甲氧羰基，
R212选自H、甲基，
R213选自H，
R214选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、-CH2C(OH)(CH3)2、-CH2C(F)(CH3)2、-CH2CH2F、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2CH2NH2、-CH2CH2OH、-CH2CH2CN、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2CH2OCH3、-CH2CH2N(CH3)2、-S(＝O)2CH3、-CH2CH2S(＝O)2CH3、环丙基、环丙基亚甲基、
18.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，R2选自
19.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R2选自T22选自N或C(R224)；R220-224分别独立地选自C1-3烷氨基C1-3烷基时，
所述C1-3烷氨基C1-3烷基选自甲氨基亚甲基。
20.根据权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自
21.化合物或其药学上可接受的盐，其选自：
1)6-氟代-3-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
2)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
3)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
4)3-(1-环丙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
5)3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
6)6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
7)6-氟-3-(1-(2-氟-2-甲基丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
8)3-(1-(环丙基甲酰基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
9)6-氟-3-(1-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
10)6-氟-3-(1-异丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
11)6-氟-3-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
12)6-氟-3-(1-丙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
13)6-氟-3-(1-(2-氨乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
14)3-(1-(2-(二甲胺基)乙基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
15)6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
16)6-氟-3-(1-(2-羟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
17)3-(1-乙基哌啶-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
18)3-(1-乙基氮杂环庚烷-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
19)6-氟-3-(1-甲基氮杂环庚烷-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
20)6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
21)3-(1-乙基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
22)6-氟-3-(1-异丙基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
23)6-氟-3-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
24)6-氟-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
25)3-(1-乙基吡咯烷-2-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
26)3-(1-乙基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
27)6-氟-3-(1-丙基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
28)6-氟-3-(3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
29)3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
30)3-(3-环丁基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
31)3-(3-环丙亚甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
32)6-氟-3-(3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
33)3-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
34)3-(3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
35)3-(8-乙基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
36)6-氟-3-(4-羟基吡咯烷-2-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
37)3-氰基-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
38)3-氰基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
39)3-氨甲基-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
40)3-(环丙甲酰胺亚甲基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
41)6-氟-3-(4-氟苯基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
42)6-氟-3-(2-氟-4-((甲胺亚甲基)苯基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
43)6-氟-3-(4-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
44)6-氟-3-(2-氟-5-((甲基氨基)甲基)苯基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
45)6-氟-3-(吡啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
46)6-氟-3-(4-(哌啶-3-基)苯基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
47)6-氟-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
48)3-(4-(二甲基氨基)环己基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
49)6-氟-3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
50)3-(1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-4,4,6-三氟-4H-吡唑并[1,5-a]吲哚-8-甲酰胺；
51)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-羟基-4H-吡唑并[1,5-a]吲哚-8-甲酰胺；
52)3-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
53)6-氟-3-(4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
54)3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
55)3-(1-环丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
56)6-氟-3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
57)3-(1-环丙基亚甲基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
58)3-(1-(4,4-二氟环己基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
59)6-氟-3-(4-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
60)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
61)6-氟-3-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
62)6-氟-3-(4-甲基-1-(2,2,2-三氟丙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
63)3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
64)3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
65)6-氟-3-(4-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
66)6-氟-3-(4-甲基-1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
67)3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
68)6-氟-3-(4-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
69)6-氟-3-(1-(2-甲氧基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
70)6-氟-3-(1-((1-羟基环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
71)6-氟-3-(4-甲基-1-((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
72)6-氟-3-(1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
73)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-(甲基磺酰基)环丙基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
74)6-氟-3-(4-甲基-1-(噻唑-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
75)6-氟-3-(4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
76)6-氟-3-(1-(3-氟环丁基)-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
77)6-氟-3-(4-甲基-1-(噻吩-2-基甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
78)3-(1-((1-乙基哌啶-4-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
79)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
80)2-((4-(8-氨基甲酰基-6-氟-4H苯并[4,5]咪唑并[1,2-B]吡唑-3-基)-4-甲基哌啶-1-基)甲基)环丙烷羧酸乙酯；
81)3-(1-((2-(二甲基氨基甲基)环丙基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
82)6-氟-3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺
83)6-氟-3-(4-甲基-1-((4-甲基噻唑-5-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
84)6-氟-3-(4-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
85)3-(1-((1,2-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
86)3-(1'-乙基-4-甲基-[1,4'-联哌啶]-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
87)6-氟-3-(4-甲基-1-((6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)甲基)哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
88)3-(1-(2-氰基乙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
89)6-氯-3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
90)3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
91)3-(1,3-二甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
92)6-氟-3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
93)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
94)6-氟-3-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
95)6-氟-3-(1-(2-氟乙基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
96)3-(1-((2,2-二氟环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
97)6-氟-3-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
98)6-氟-3-(3-甲基-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
99)6-氟-3-(3-甲基-1-(3,3,3-三氟丙基)吡咯烷-3-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
100)3-(1-((1-氨基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
101)3-(1-((1-氰基环丁基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
102)3-(1-((1-氰基环丙基)甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
103)3-(1-(2-氰基异基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
104)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
105)6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
106)6-氟-3-(4-甲基-1,1-二氧-2H-噻喃-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
107)3-(1,4-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
108)3-(4-氰基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
109)3-(4-羟甲基-1-(环丙基甲基)哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
110)4-(8-甲酰氨-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-3-基)-1-(环丙基甲基)哌啶-4-羧酸乙酯；
111)3-(1-(环丙基甲基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
112)3-(1-乙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
113)3-(1-异丁基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
114)3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
115)3-(1,4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
116)3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
117)3-(1-乙基-2,4-二甲基哌啶-4-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
118)3-(1-乙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
119)3-(1-异丙基-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
120)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基吡咯烷-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
121)3-(1,3-二甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
122)3-(1-乙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
123)3-(1-异丙基-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
124)3-(1-(环丙基甲基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
125)3-(1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-甲基氮杂-3-基)-6-氟-2-甲基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
126)6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-2-甲氧基-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
127)2-苄甲氧基-6-氟-3-(1-异丙基-4-甲基哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；
128)6-氟-2-(哌啶-4-基)-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺；和
129)2-(1-乙基哌啶-4-基)-6-氟-4H-苯并[4,5]咪唑并[1,2-b]吡唑-8-甲酰胺。
CN201580017657.1A 2014-04-10 2015-03-30 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物 Active CN106459057B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410144173.0A CN104974161B (zh) 2014-04-10 2014-04-10 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
CN2014101441730 2014-04-10
CN201510113090 2015-03-13
CN201510113090X 2015-03-13
PCT/CN2015/075363 WO2015154630A1 (zh) 2014-04-10 2015-03-30 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN106459057A CN106459057A (zh) 2017-02-22
CN106459057B true CN106459057B (zh) 2019-06-07

Family

ID=54287319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201580017657.1A Active CN106459057B (zh) 2014-04-10 2015-03-30 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9856262B2 (zh)
EP (1) EP3130592B1 (zh)
JP (1) JP6359175B2 (zh)
KR (1) KR101921486B1 (zh)
CN (1) CN106459057B (zh)
AU (1) AU2015245786B2 (zh)
BR (1) BR112016023397B1 (zh)
CA (1) CA2944801C (zh)
DK (1) DK3130592T3 (zh)
ES (1) ES2754590T3 (zh)
HU (1) HUE047410T2 (zh)
IL (1) IL248258B (zh)
MX (1) MX368496B (zh)
NZ (1) NZ725165A (zh)
PL (1) PL3130592T3 (zh)
PT (1) PT3130592T (zh)
RU (1) RU2672722C2 (zh)
SA (1) SA516380051B1 (zh)
SG (1) SG11201608438YA (zh)
TW (1) TWI671301B (zh)
WO (1) WO2015154630A1 (zh)
ZA (1) ZA201607736B (zh)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104974161B (zh) * 2014-04-10 2019-11-01 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
AU2016333293B2 (en) 2015-09-30 2020-07-30 Hubei Bio-Pharmaceutical Industrial Technological Institute Inc. Salt type and crystal type of 4H-pyrazolo (1, 5-alpha) benzimidazole compound and preparation method and intermediate thereof
WO2017156350A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 K-Gen, Inc. Methods of cancer treatment
CN110536892B (zh) 2017-04-27 2023-05-12 拜耳动物保健有限责任公司 新的二环吡唑衍生物
CN115028641A (zh) * 2022-07-19 2022-09-09 湖南大学 一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法
CN116969954B (zh) * 2023-09-21 2023-11-28 广东省农业科学院农业质量标准与监测技术研究所 一类含内酰胺的三环稠合杂环化合物及其应用
CN117534677B (zh) * 2024-01-09 2024-03-12 广东省农业科学院农业质量标准与监测技术研究所 一类含亚胺的三环稠合杂环化合物及其应用

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916051A (en) * 1987-04-07 1990-04-10 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
CA2550948A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Sb Pharmco Puerto Rico Inc. Crf receptor antagonists and methods relating thereto
WO2007076127A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Biogen Idec Ma Inc Condensed imidazoles or pyrazoles and their use as transforming growth factor modulators
WO2007144669A1 (en) 2006-06-15 2007-12-21 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa Pyrazolo[1,5-a]quinazolin-5(4h)-ones as inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
ES2559679T3 (es) * 2006-06-20 2016-02-15 Abbvie Inc. Pirazoloquinazolinonas como inhibidores de PARP
GB0701273D0 (en) 2007-01-24 2007-02-28 Angeletti P Ist Richerche Bio New compounds
ES2535511T3 (es) 2012-04-26 2015-05-12 Helmut Schickaneder Ésteres de bendamustina y compuestos relacionados, y uso médico de los mismos
MX357502B (es) * 2012-05-04 2018-07-12 Merck Patent Gmbh Derivados de pirrolotriazinona.
EP2666775A1 (en) 2012-05-21 2013-11-27 Domain Therapeutics Substituted pyrazoloquinazolinones and pyrroloquinazolinones as allosteric modulators of group II metabotropic glutamate receptors
CA2873723A1 (en) 2012-06-07 2013-12-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrrolopyrimidone and pyrrolopyridone inhibitors of tankyrase
US9359367B2 (en) * 2012-07-09 2016-06-07 Lupin Limited Tetrahydroquinazolinone derivatives as PARP inhibitors
CN103570725B (zh) 2012-08-01 2017-03-22 中国科学院上海药物研究所 哌嗪并三唑类化合物及其制备方法和用途
ES2773272T3 (es) 2012-08-08 2020-07-10 Merck Patent Gmbh Derivados de (aza-)isoquinolinona
CN104974161B (zh) 2014-04-10 2019-11-01 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3130592B1 (en) 2019-08-14
CA2944801C (en) 2019-02-12
CN106459057A (zh) 2017-02-22
PT3130592T (pt) 2019-11-21
KR101921486B1 (ko) 2018-11-26
US20170029430A1 (en) 2017-02-02
BR112016023397B1 (pt) 2022-08-16
SA516380051B1 (ar) 2020-05-17
NZ725165A (en) 2018-04-27
JP6359175B2 (ja) 2018-07-18
AU2015245786B2 (en) 2018-03-15
US9856262B2 (en) 2018-01-02
ZA201607736B (en) 2017-09-27
BR112016023397A2 (zh) 2017-08-15
PL3130592T3 (pl) 2020-05-18
RU2672722C2 (ru) 2018-11-19
TWI671301B (zh) 2019-09-11
RU2016144202A3 (zh) 2018-05-15
AU2015245786A1 (en) 2016-11-03
KR20170005807A (ko) 2017-01-16
MX368496B (es) 2019-10-04
TW201620913A (zh) 2016-06-16
CA2944801A1 (en) 2015-10-15
EP3130592A1 (en) 2017-02-15
IL248258B (en) 2018-11-29
WO2015154630A1 (zh) 2015-10-15
MX2016013265A (es) 2017-05-03
HUE047410T2 (hu) 2020-04-28
JP2017510653A (ja) 2017-04-13
SG11201608438YA (en) 2016-11-29
RU2016144202A (ru) 2018-05-15
DK3130592T3 (da) 2019-11-04
ES2754590T3 (es) 2020-04-20
EP3130592A4 (en) 2017-09-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104974161B (zh) 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
CN106459057B (zh) 作为PARP抑制剂的4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑化合物的类似物
JP6976953B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
CN105330698B (zh) 螺环芳基磷氧化物和硫化物
CA2846785C (en) New dihydroquinoline-2-one derivatives
CN109311900A (zh) 用于配体依赖性靶蛋白质降解的单官能中间体
CN112638917A (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN109641886B (zh) 双环bet布罗莫结构域抑制剂及其用途
CN102089307A (zh) 作为激酶抑制剂的吡咯并吡啶
CA2623154A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
CN105849098A (zh) Gsk-3抑制剂
WO2013012500A1 (en) Trpv4 antagonists
CN110869361A (zh) 用于治疗心力衰竭的rock的五元氨基杂环和5,6元或6,6元双环氨基杂环抑制剂
CN105085525B (zh) 作为rho激酶抑制剂的异喹啉磺酰衍生物
BR112020008121A2 (pt) compostos espirocíclico de alqueno como moduladores de receptor farnesoide x
CN102958932B (zh) 5-ht受体调节剂及其使用方法
CN111747954B (zh) 吡嗪化合物和其用途
CN112279837A (zh) 吡嗪化合物和其用途
CN109311908A (zh) 作为Akt抑制剂的二氢吡唑氮杂卓类化合物
TW202214634A (zh) 雜環化合物及其衍生物
NZ618221B2 (en) Trpv4 antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1229331

Country of ref document: HK

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20190131

Address after: 430075 Donghu High-tech Development Zone, Wuhan City, Hubei Province

Applicant after: Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology

Applicant after: Ren Fu Pharmaceutical Group stock company

Address before: 430075 No. 666 High-tech Avenue, Donghu High-tech Development Zone, Wuhan City, Hubei Province

Applicant before: Hubei company limited of Bio-pharmaceutical Industry Institute for Research and Technology

Applicant before: Ren Fu Pharmaceutical Group stock company

Applicant before: NANJING MINGDE NEW DRUG RESEARCH AND DEVELOPMENT CO., LTD.

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant