ES2754590T3

ES2754590T3 - An¿¢logos de compuestos de 4h-pirazolo[1,5-¿A]bencimidazol como inhibidores de las PARP

Info

Publication number: ES2754590T3
Application number: ES15777444T
Authority: ES
Inventors: Zhaozhong Ding; Shuhui Chen; Gang Li; Cailin Wang; Zhibo Zhang; Ronghua Tu; Yang Yue; Hailiang Chen; Wenjie Sun; Lu Huang
Original assignee: Hubei Bio Pharmaceutical Industrial Tech Institute Inc; HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Current assignee: Hubei Bio Pharmaceutical Industrial Tech Institute Inc; HUMANWELL HEALTHCARE GROUP CO Ltd
Priority date: 2014-04-10
Filing date: 2015-03-30
Publication date: 2020-04-20
Anticipated expiration: 2035-03-30
Also published as: DK3130592T3; AU2015245786B2; BR112016023397A2; BR112016023397B1; US20170029430A1; EP3130592B1; US9856262B2; RU2016144202A3; EP3130592A1; CN106459057A; PT3130592T; SA516380051B1; SG11201608438YA; TW201620913A; JP6359175B2; RU2016144202A; MX2016013265A; ZA201607736B; TWI671301B; WO2015154630A1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,**Fórmula** en donde, D se selecciona del grupo que consiste en -C(Rd1)( Rd2)- y -N(Rd4)-; R1-3, Rd1, y Rd2 se seleccionan por separado e independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, y NH2, o se seleccionan del grupo, opcionalmente sustituido con R01, que consiste en alquilo(C1-10), heteroalquilo(C1-10), ciclohidrocarbilo(C3-10), heterociclohidrocarbilo(C3-10) alquilo(C1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10) y heteroalquilo(C1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10); R01 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH2, y R02; R02 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-10), alquil(C1-10)amino, N,N-di(alquil(C1-10))amino, alquiloxilo(C1-10), alquil(C1-10)acilo, alquiloxil(C1-10)carbonilo, alquil(C1-10)sulfonilo, alquil(C1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C3-10), cicloalquil(C3-10)amino, heterocicloalquil(C3-10)amino, cicloalquiloxilo(C3-10), cicloalquil(C3-10)acilo, cicloalquiloxil(C3-10)carbonilo, cicloalquil(C3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C3-10)sulfinilo; heteroátomo o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd7)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O -, -C(=S)-, -S(=O)-, y/o -S(=O)2-; Rd3-d7 se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, y R03; R03 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-10), alquil(C1-10)acilo, alquiloxil(C1-10)carbonilo, alquil(C1-10)sulfonilo, alquil(C1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C3-10), cicloalquil(C3-10)acilo, cicloalquiloxil(C3-10)carbonilo, cicloalquil(C3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C3-10)sulfinilo; R02, y R03 están sustituidos opcionalmente con R001; R001 se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH3)2, NH(CH3), NH2, CF3, (NH2)CH2, (HO)CH2, CH3, CH3O, CH3C(=O), CH3O C (=O), CH3S (=O)2, y CH3S (=O); y el número de R01, R001, el heteroátomo, o grupo heteroaromático, se selecciona de manera independiente y por separado de 0, 1, 2, y 3, o en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(3-(cicloporilmetileno)-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida: 6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-α]indol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetileno)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-5 pirán-4-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-cianocilobutil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da; 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; y 6-fluoro-3-(4-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(1-((1-hidroxicicloporpil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((3-metiloxietán-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxa mida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-(tizaol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-(tiofén-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metilazetidín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 2-((4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)ciclopropanocarboxil ato de etilo; 3-(1-((2-(dimetilcarbamoíl)ciclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da; 3-(1-((1,2-(dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carbo xamida; 3-(1'-etil-4-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((2,2-difluorociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamid a; 3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-5 il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 10 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo; 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. ;

Description

DESCRIPCIÓN

Análogos de compuestos de 4h-pirazolo[1,5-a]bencimidazol como inhibidores de las PARP

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una serie de análogos de compuestos del 4H-pirazolo [1,5-a]bencimidazol como inhibidores de las PARP. Para ser más específicos, esta invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos como inhibidores de las PARP

Antecedentes de la invención

Las PARP son una familia de enzimas que catalizan la adición de un resto de ADP-ribosa a diversas proteínas diana. Hasta la fecha, se han identificado y caracterizado hasta 18 isoformas. A pesar del gran número de enzimas de la familia, PARP-1 es responsable de más del 90% de la ADP-ribosilación dentro de las células.

La PARP-1 se ha asociado a la reparación del ADN y al mantenimiento de la función genómica. Después del daño en el ADN, la PARP-1 se vuelve activa instantáneamente mediante la fijación a roturas de ADN. Después de los cambios estructurales, comienza a utilizar NAD+ para sintetizar poli(ADP)ribosa como una señal para las otras enzimas de reparación (tales como la ADN ligasa III, la ADN polimerasa 13). Este proceso de fijación y activación de PARP-1 (conocido como la reparación por escisión de bases) ayuda a amplificar el procedimiento de reparación selectiva de las roturas en el ADN de una sola cadena (SSB). La SSB se inicia por lo general con los daños oxidativos que provocan los propios procesos metabólicos de la célula, así como por los quimioterpáicos exógenos y la radiación. Es bien conocido que muchos tipos de terapias contra el cáncer, tales como agentes alquilantes del ADN, fármacos a base de platino, inhibidores de las topoisomerasas y la radioterapia, son concomitantes con los daños en el ADN. Estas terapias quedan ensombrecidas por la aparición de resistencia a los fármacos, en particular en la vía de reparación del ADN dominada por PARP-1. Los estudios recientes han confirmado que los inhibidores selectivos de PARP-1 mejoran en gran medida la eficacia antitumoral de TMZ y cisplatino.

BRCA1 y BRCA2 desempeñan una función esencial en la recombinación homóloga (HR). Las roturas en el ADN que surgen durante la replicación del ADN sólo se pueden reparar por HR. En 2005, Bryant y Farmer (Nature, 2005, 913 y 917) descubrieron independientemente que las líneas celulares deficientes en BRCA1 y BRCA2 eran muy sensibles a los inhibidores de PARP-1, lo que provoca la muerte de las células. Los genes BRCA1/2 del cáncer de mama se han caracterizado como genes supresores de tumores, que desempenañ una función indispensable en la reparación de roturas del ADN de doble cadena. Los portadores de mutaciones en BRCA1/2 en el cáncer de ovario y en el cáncer de próstata también corren un riesgo elevado. Por lo tanto, los inhibidores de PARP-1 también se pueden utilizar como una terapia autónoma para estos tipos de tumores que ya son deficientes en ciertos tipos de mecanismos de reparación del ADN.

PARP-1 ha sido una diana que la oncología ha perseguido activamente durante 30 años y Ferraris ha resumido en su totalidad los avances en este campo (J. Med. Chem. 2010, 4561). Una serie de compuestos se hallan en estudios clínicos sin tener en cuenta que sea monoterapia o lleve un agente sinérgico, como veliparib (ABT-888), niraparib (MK-4827), BMN-673, CEP-977, BGP-15, E-7016, M P -124 e IND-1022. Recientemente, también se ha descrito que ciertos compuestos heterocíclicos son útiles para el tratamiento de numerosos de tipos de cáncer en algunas patentes, por ejemplo, las solicitudes de patente internacional WO2014009872 (A1), WO2014019468 (A1), WO2014023390 (A2), WO2013182580, WO2013164061 (A1), y la patente europea EP2656843 (A1).

Además, el descubrimiento de fñarmacos inhibidores de PARP-1 ha sido un objetivo perseguido activamente en amplias gamas de áreas terapéuticas que abarcan accidente cerebrovascular, isquemia cardíaca, inflamación, y diabetes (Pharmacol. Rev. 2002, 54, 375.).

Aunque se lleva investigando mucho para desarrollar inhibidores de PARP-1 para el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades, no se ha conseguido un tratamiento satisfactorio. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevos inhibidores de PARP-1.

Breve descripción de la invención

Un objetivo de la presente invención es dar a conocer compuestos que se muestran en la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en donde,

D se selecciona del grupo que consiste en -C(Rd¹)( Rd²)-, y -N(Rd⁴)-;

R^1-3, Rd¹, y Rd²se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, y NH², o se seleccionan del grupo, opcionalmente sustituido por R⁰¹, que consiste en alquilo(C¹-¹ü), heteroalquilo(C¹-¹ü), ciclohidrocarbilo(C3-10), heterociclohidrocarbilo(C3-10) alquilo(C^1-10) sustituido por ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10) y heteroalquilo(C^1-10) sustituido por ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10).

R⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², y R⁰²;

R⁰²se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquilamino(C^1-10), N,N-di(alquil(C^1-10)) amino, alquiloxilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)amino, heterocicloalquil(C^3-10)amino, cicloalquiloxilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

el heteroátomo o grupo heteroatómico se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRd⁵)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd/)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) -, y -S(=O)²-;

Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, y R⁰³;

R⁰³se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

R⁰², y R⁰³están sustituidos opcionalmente con R⁰⁰¹;

R⁰⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH³)², NH(CH³), NH², CF³, (NH²)CH², (HO)CH², CH³, CH³O, HC(=O), CH³O C (=O), CH³S (=O)², y CH³S (=O); y

el número de R⁰¹, R⁰⁰¹, heteroátomo, o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado de 0, 1,2, o 3;

o en donde los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en:

3-(1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(3-(cicloporilmetileno)-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida:

6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida;

3-(1-(ciclopropilmetileno)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocilopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocilobutil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-((1-hidroxicicloporpil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((3-metiloxietán-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxa mida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tizaol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tiofén-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metilazetidín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2- ((4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)ciclopropanocarboxil ato de etilo;

3- (1-((2-(dimetilcarbamoíl)ciclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

3-(1-((1,2-(dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carbo xamida;

3-(1'-etil-4-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((2,2-difluorocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamid a;

3-(1-((1-aminocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocidobutil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(4-ciano-1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3- (1-(cidopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(cidopropilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo;

3-(1-(cidopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida.

En una realización de esta invención, D se selecciona de -NH-, -N(CH³)-, -C(F)²-, -C(H) (F)-, y -C(H) (OH)-.

En una realización de esta invención, R^1-3se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², alquilo(C^1-6), alquiloxilo(C^1-6), benciloxilo, -CH²N(R²¹)(R²²),

en donde,

L y D²¹se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(Rd¹)( Rd²)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rda)-, -S(=O) N(Rd/)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)-, -S(=O) -, o -S(=O)²-;

L también puede ser un enlace simple solo con el propósito de enlace;

T^21-22se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en C(Rt) y N;

X se selecciona de (CH2)n opcionalmente sustituido con R⁰¹, y n se selecciona de 0, 1, 2, o 3, y preferiblemente 0, 1, o 2;

Y se selecciona de (CH2)m opcionalmente sustituido con R⁰¹, y m se selecciona de 0, 1, 2, o 3, y preferiblemente 1, 2, o 3;

R^21-23y Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H y R⁰³;

R^24-27, Rd¹, Rd², y Rt se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, y NH², o se selecciona del grupo, opcionalmente sustituido con R⁰¹, que consiste en alquilo(C^1-10), heteroalquilo(d^-10), ciclohidrocarbilo(C3-10), heterociclohidrocarbilo(C3-10) alquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C^3-10) o heterociclohidrocarbilo(C^3-10) y heteroalquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C^3-10) o heterociclohidrocarbilo(C^3-10);

R⁰²se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)amino, N,N-di(alquil(C^1-10))amino, alquiloxilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)amino, heterocicloalquil(C^3-10)amino, cicloalquiloxilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

el heteroátomo o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRd⁵)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd⁷)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) -, y/o -S(=O)²-;

Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente ypor separado del grupo que consiste en H, y R⁰³;

R⁰², y R⁰³están opcionalmente sustituidos con R⁰⁰¹;

el número de R⁰¹, R⁰⁰¹, heteroátomo, o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado de 0, 1, 2, o 3.

En una realización de esta invención, R¹y R³se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², alquilo(C^1-3), alquiloxilo(C^1-3), benciloxilo, y

en donde R¹⁰¹se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo.

En una realización de esta invención, R¹se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, metiloxilo, benciloxilo,

En una realización de esta invención, R³se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, y metilo.

En una realización de esta invención, R²se selecciona de -CH²N(R²⁰¹)(R²⁰²), en donde R²⁰¹y R²⁰²se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-3), alquil(C^1-3)acilo, cicloalquil(C^3-6)acilo, o cicloalquilo(C3-6).

En una realización de esta invención, R²⁰¹y R²⁰²se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H o ciclopropilacilo.

En una realización de esta invención, R²se selecciona del grupo que consiste en

y

en donde R²⁰³, R²⁰⁴, R²¹⁷, y R²¹⁸se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-3) sustituido o no sustituido, ciclopropilo, o ciclopropilmetileno, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, o metiloxilo, y el número de sustituyentes es 0, 1,2, o 3.

En una realización de esta invención, R²⁰³se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH²C(CH³)(CH³)(OH), y ciclopropilalquileno.

En una realización de esta invención, R²⁰⁴se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo.

En una realización de esta invención, R^217-219se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en metilo y etilo.

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

en donde R²⁰⁵y R²⁰⁶se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C¹-³) sustituido o no sustituido, ciclopropilo, o ciclopropilmetileno, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, o metiloxilo, y el número de sustituyentes es 0, 1,2, o 3.

En una realización de esta invención, R²⁰⁵y R²⁰⁶se seleccionan por separado, independiente y preferiblemente del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo, y R²⁰⁶se selecciona también preferiblemente del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH².

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

en donde R²⁰⁷se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(Ci-³), ciclopropilo, ciclopropilmetileno, ciclobutilo, ciclobutilmetileno, oxaciclobutilo u oxaciclobutilalquileno sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, CF³, metiloxilo, y metilsulfonilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3.

En una realización de esta invención, R²⁰⁷se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²F, -CH²CH²S(=O)²CH³, -CH²CH²CN,

En una realización de esta invención, R²se selecciona del grupo que consiste en,

2 08

en donde R²⁰⁸se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-4) sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, CF³, metiloxilo, y metilsulfonilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3.

En una realización de esta invención, R²⁰⁸se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, y ciclobutilo.

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

09,

en donde R²⁰⁹se selecciona del grupo que consiste en -C(Rd¹)( Rd²)-, -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRd⁵)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd⁷)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) -, o -S(=O)²-, en donde Rd¹-d⁷son tal y como se definen en la reivindicación 1.

En una realización de esta invención, R²⁰⁹se selecciona del grupo que consiste en O y S(=O)².

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

210

en donde R²¹⁰se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², N,N-di(alquil(Ci^-3))amino, y alquil(C^1-3)amino.

En una realización de esta invención, R²¹⁰se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metilamino, H, F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH².

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

en donde R^211-214se seleccionan del grupo que consiste en H, o alquiloxil(C^1-4)carbonilo, alquilo(C^1-4), cicloalquilo de 3 a 6 miembros, cicloalquilmetileno de 3 a 6 miembros, o heterociclohidrocarbilo insaturado de 5 a 6 miembros, sustituidos o no sustituidos, en donde el sustituyente incluye R²¹⁵, y R^211-213también se seleccionan del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH², en donde el cicloalquilo o el heterociclohidrocarbilo insaturado tiene O, S o NR²¹⁶con un número de 0, 1 o 2, en donde

R²¹⁶se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo(Ci^-4) sustituido con R²¹⁵,

R²¹⁵se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, etilo, metiloxilo, etiloxilo, formilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metiloxilcarbonilo, etiloxilcarbonilo, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, oxo,

el número de R²¹⁵es 1, 1,2, o 3,

opcionalmente, R²¹²y R²¹³juntos pueden formar un conector seleccionado del grupo que consiste en -CH²-, -CH²CH²-, o -CH²CH²CH²-;

En una realización de esta invención,

R²¹¹se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, etilo, hidroxilmetilo, y metiloxilcarbonilo,

R²¹²se selecciona del grupo que consiste en

H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², y metilo,

R²¹³se selecciona del grupo que consiste en

H, F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH²,

R²¹⁴se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ferf-butilo, -CH2C(OH)(CH3)2, -CH2C(F)(CH3)2, -CH²CH²F, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²NH², -CH²CH²OH, -CH²CH²CN, -CH²CH²OCH³, -CH²CH²CH²OCH³, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,

ciclopropilo, ciclopropilmetileno

En una realización de esta invención, R²se selecciona de

R 221

en donde T²²se selecciona del grupo que consiste en N o C(R²²⁴), y R^220-224se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², alquil(Ci-³)amino-alquilo(Ci-³), y

En una realización de esta invención, el alquil(C¹-³)amino-alquilo(C¹-³) se selecciona de metilaminometileno. En una realización de esta invención,

R²se selecciona del grupo que consiste en

En una realización de esta invención, los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan de:

6-fluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-(2-hidroxietil)piperiíin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilazepan-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-metilazepan-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(pirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-propilpirroliddín-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(3-metil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-etil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-cidobutil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-isopropil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-azabicido[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(3-etil-3-azabicido[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(8-etil-8-azabicido[3,2,1]octán-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(aminometil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(cidopropanocarboxamidometileno)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(2-fluoro-4-((metilamino)metileno)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(piridín-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(4-(dimetilamino)cidohexil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-hidroxi-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-cidopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida ;

-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(1-(4,4-difluorocidohexil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(3-metoxipropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(3-fluorocidobutil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-doro-3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1,1-dióxido-2H-tiopirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1,3-dimetilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etil-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2-(benciloxi)-6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida.

Definiciones

C^1.10se selecciona del grupo que consiste en Ci, C²,

Ce, C⁹, y C¹⁰; que consiste en C³, C⁴, C⁵, Ca, C⁷, Ce, C⁹, y C¹⁰.

Alquilo (C1-10), heteroalquilo(Ci-i⁰), ciclohidrocarbilo(C³-i⁰), heterociclohidrocarbilo (C^3-10) heterociclohidrocarbilo

(C^3-10), alquilo(C^1-10) sustituido por ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10)heterociclohidrocarbilo(C3-10), o heteroalquilo (C^1-10) sustituido por ciclohidrocarbilo (C^3-10) o heterociclohidrocarbilo (C^3-10) heterociclohidrocarbilo

(C^3-10) incluyen, pero sin limitación:

Alquilo (C^1-10), alquilamino (C^1-10), N,N-di(alquil(C^1-10)) amino, alquiloxilo(C^1-10), alquilacilo (C^1-10), alquiloxilcarbonilo

(C^1-10), alquilsulfonilo (C^1-10), alquilsulfinilo (C^1-10), cicloalquilo (C^3-10), cicloalquilamino (C^3-10), heterocicloalquilamino

(C^3-10), cicloalquiloxilo (C^3-10), cicloalquilacilo (C^3-10), cicloalquiloxilcarbonilo (C^3-10), cicloalquilsulfonilo (C^3-10), y cicloalquilsulfinilo(C^3-10);

metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH²C(CH³)(CH³)(OH), ciclopropilo, ciclobutilo, propilmetileno, ciclopropilacilo, benciloxilo, trifluorometilo, aminometilo, hidroxilmetilo, metiloxilo, formilo, metiloxilcarbonilo, metilsulfonilo, metilsulfinilo, etiloxilo, acetilo, etilsulfonilo, etiloxilcarbonilo, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonilo, y dietilaminocarbonilo;

N(CH3)2, NH(CH3), -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²F, -CH2CH2S(=O)2CH3, -CH²CH²CN,

-CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH²CH²F, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²NH², -CH²CH²OH, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,

y

fenilo, tiazolilo, bifenilo, naftilo, ciclopentilo, furilo, 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, 1,3-oxolanilo, pirazolilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, 4H-piranilo, piridilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, 1,3,5-tritianilo, 1,3,5-triazinilo, benzofuranilo, benzotienilo, indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, o quinoxalinilo;

El término "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente memoria para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que están dentro del alcance del criterio médico, idóneo para su uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales sin un exceso de toxicidad, irritación, reacción alérgica, u otros problemas o complicaciones, acorde con una relación razonable de beneficio/riesgo.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" se entiende que incluye una sal de un compuesto de la invención que se prepara mediante un ácido o una base relativamente no tóxica y el compuesto de la invención que tiene sustituyentes concretos. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente ácido, se puede obtener una sal por adición de base al poner en contacto una forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de una base deseada, pura o en un solvente inerte idóneo. Ejemplos de sales por adición de base farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amina orgánica, o magnesio, o sales similares. Cuando el compuesto de la invención contiene un grupo funcional relativamente básico, se puede obtener una sal por adición de ácido al poner en contacto una forma neutra de tales compuestos con una cantidad suficiente de un ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte idóneo. Los ejemplos de las sales por adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos inorgánicos que incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, hidrocarbónico, fosfórico, hidrofosfórico, dihidrofosfórico, sulfúrico, sulfhídrico, yodhídrico, o ácidos fosforosos y similares; así como sales de ácidos orgánicos que incluyen ácido acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, láctico, mandélico, Itálico, bencenosulfónico, p-tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico, o similares; y también sales de aminoácidos (tales como arginato y similares), y sales de ácidos orgánicos como el ácido glucurónico y similares (véase Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66.: 1-19 (1977)). Ciertos compuestos específicos de la invención contienen tanto funcionalidades básicas como ácidas que permiten que los compuestos se conviertan en sales por adición de base o de ácido.

La forma neutra del compuesto se regenera preferiblemente al poner en contacto la sal con una base o ácido y, a continuación, aislar el compuesto original de la manera convencional. La forma de origen del compuesto difiere de las diversas formas de sal de los mismos en ciertas propiedades físicas, tales como solubilidad en solventes polares.

Tal y como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos de la invención en los que el compuesto original está modificado mediante la preparación de una sal con un ácido o base. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos, tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de grupos ácidos, tales como los ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del compuesto de origen formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Tales sales no tóxicas convencionales incluyen, pero sin limitación, las derivadas de ácidos inorgánicos y orgánicos seleccionados de ácido 2-acetoxibenzoico, 2-hidroxietanosulfónico, acético, ascórbico, bencenosulfónico, benzoico, bicarbónico, carbónico, cítrico, edético, etanodisulfónico, etanosulfónico, fumárico, glucoheptónico, glucónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, yodhídrico, hidroxílicos, hidroxinaftoico, isetiónico, láctico, lactobiónico, laurilsulfónico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, poligalacturónico, propiónico, salicílico, esteárico, subacético, succínico, sulfámico, sulfanílico, sulfúrico, tánico, tartárico, y toluenosulfónico.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido mediante métodos químicos convencionales. Por lo general, tales sales se pueden preparar al hacer reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de los dos; por lo general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol, o acetonitrilo, o similares.

Además de las formas de sal, esta descripción da a conocer compuestos que están en una forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente memoria sufren cambios químicos con facilidad en las condiciones fisiológicas para dar a conocer los compuestos de la invención. Adicionalmente, los profármacos se pueden convertir en los compuestos de la invención por métodos químicos o bioquímicos en un entorno in vivo.

Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas o en formas solvatadas, entre ellas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes a las formas no solvatadas y todas quedan abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas policristalinas o amorfas.

Ciertos compuestos de la invención pueden tener átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; los racematos, diastereómeros, isómeros geométricos e isómeros individuales quedan abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Las representaciones gráficas de los compuestos racémicos, ambiescalémicos y escalémicos o enantioméricamente puros usados en la presente memoria se toman de Maehr, J. Chem. Ed. 1985, 62: 114-120. Las aristas sólidas y discontinuas se usan para representar la configuración absoluta de un estereocentro, a menos que se indique otra cosa. Cuando los compuestos descritos aquí contienen enlaces dobles olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique otra cosa, se pretende que los compuestos incluyan los isómeros geométricos E y Z. Del mismo modo, todas las formas tautoméricas quedan incluidas dentro del alcance de la invención.

Los compuestos de la invención pueden existir, en formas geométricas o estereoisoméricas concretas. La invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis y trans, enantiómeros (-) y (+), enantiómeros R y S, diastereómeros, isómeros D, isómeros L, las mezclas racémicas de los mismos, y otras mezclas de los mismos, tales como mezclas enriquecidas enantiomérica o diastereoméricamente, y todas estas mezclas que caen dentro del alcance de la invención. Los átomos de carbono asimétricos adicionales pueden estar presentes en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Se ha diseñado para que todos estos isómeros, así como las mezclas de los mismos, queden incluidos en esta invención.

Los isómeros R y S, y los isómeros D y L, ópticamente activo se pueden preparar por sintones quirales o reactivos quirales, u otras técnicas convencionales. Si se desea un enantiómero concreto de un compuesto de la presente invención, se puede preparar mediante síntesis asimétrica, o mediante modificación con un auxiliar quiral, en donde se separa la mezcla diastereomérica resultante y se escinde el grupo auxiliar para dar a conocer los enantiómeros puros deseados. Como alternativa, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico (tal como un grupo amino) o un grupo funcional ácido (tal como un grupo carboxilo), se pueden formar sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido por la resolución de los diastereómeros por cristalización fraccionada o medios cromatográficos conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros. Además, la separación de enantiómeros y diastereómeros se logra con frecuencia por cromatografía gracias al uso de fases quirales, estacionarias, opcionalmente en combinación con derivación química (por ejemplo, la formación de carbamatos a partir de aminas).

Los compuestos de la invención también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden estar radiomarcados con isótopos radiactivos, tales como por ejemplo el tritio (3H), el yodo-125 (125I) o el carbono-14 (14C). Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la invención, independientemente de la radiactividad, están diseñadas para quedar abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

El término "excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier medio de formulación o vehículo que es capaz de administrar una cantidad eficaz de un agente activo de la invención sin efectos secundarios tóxicos en un hospedador o paciente. Los vehículos representativos incluyen agua, aceites, tanto vegetales como minerales, bases de cremas, bases de lociones, bases de ungüentos y similares. Estas bases incluyen agentes para suspensión, espesantes, potenciadores de penetración, y similares. Su formulación es bien conocida para los expertos en la técnica de la cosmética y los productos farmacéuticos de uso tópico. Se puede encontrar más información relativa a los vehículos en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21.a Ed., Lippincott, Williams & Wilkins (2005).

El término "excipientes" significa convencionalmente vehículos, diluyentes y/o excipientes necesarios en la formulación de las composiciones farmacéuticas eficaces.

Los términos "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" de un fármaco o agente farmacológicamente activo se refieren a una cantidad no tóxica pero suficiente del fármaco o agente para proporcionar el efecto deseado. En las formas farmacéuticasorales de la presente descripción, una "cantidad eficaz" de un agente activo de la composición se refiere a la cantidad de agente activo necesaria para dar a conocer el efecto deseado cuando se usa en combinación con el otro agente activo de la composición. La cantidad que es "eficaz" variará de un sujeto a otro, en función de la edad y del estado general de un receptor, y un experto en la técnica también puede determinar un agente activo concreto, y la cantidad eficaz apropiada en un caso individual, mediante el uso de experimentación de convencional.

Los términos "ingrediente activo", "agente terapéutico", "sustancia activa" o "agente activo" significan una entidad química que puede ser eficaz para el tratamiento de un trastorno, enfermedad o afección específicos.

El término "sustituido" significa que uno cualquiera o varios hidrógenos en un átomo designado están reemplazados con un sustituyente que incluye deuterio y una variante de hidrógeno, siempre que la valencia del átomo designado sea normal, y que el compuesto sustituido sea estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), significa que están reemplazados 2 átomos de hidrógeno. Los sustituyentes cetónicos no están presentes en los restos aromáticos. El término "opcionalmente sustituido" significa que el átomo designado puede estar sustituido o no sustituido, y a menos que se indique otra cosa, la especie y el número de los sustituyentes puede ser arbitraria, siempre que se pueda lograr en la química.

Cuando cualquier variable (por ejemplo, R) se produce más de una vez en el constituyente o en la la estructura de un compuesto, su definición en cada aparición es independiente. Así, por ejemplo, si un grupo está sustituido con 0-2 R, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos grupos R, y R en cada aparición tiene opciones independientes. De igual forma, las combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles solo si dichas combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Cuando un enlace a un sustituyente se ve que se cruza con un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo en el anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar mediante qué átomo de dicho sustituyente está unido al compuesto de una fórmula general que incluye los no especificados, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo del mismo. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables están permitidas solo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.

Los sustituyentes de los radicales alquilo y heteroalquilo (entre ellos los grupos que se denominan a menudo alquileno, alquenilo, heteroalquileno, heteroalquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquenilo, y heterocicloalquenilo) se denominan genéricamente "sustituyentes de grupo alquilo", y pueden ser uno o varios seleccionados, pero sin limitación, de los siguientes grupos: -R', -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R”, -SR', -halogen, -SiR'R”R”', OC(O)R', -C(O)R', -CO²R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', NR' C(O)NR”R”', -NR”C(O)2R', -NR..-C(NR'R”R'”)=NR””, NR”” C(NR'R”)=NR'”, -S(O)R', -S(O)²R', -S(O)²NR'R”, NR”SO²R', -CN, -N O ², -N³, -CH(Ph)², y fluoroalquilo(Ci-C⁴), con un número de sustituyentes que varían de cero a (2m' 1), donde m' es el número total de átomos de carbono en tal radical. R', R”, R”', R”” y R..son cada uno preferiblemente y de manera independiente hidrógeno, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido (por ejemplo, arilo sustituido con 1-3Halógenos), alquilo sustituido o no sustituido, grupos alcoxi o tioalcoxi, o grupos arilalquilo. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente igual que cada uno de los grupos R', R", R"', R"" y R...cuando está presente más de uno de estos grupos. Cuando R' y R'' están unidos al mismo átomo de nitrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 5, 6, o 7 miembros. Por ejemplo, -NR'R" se entiende que incluye, pero sin limitación, 1 -pirrolidinilo y 4-morfolinilo. De la explicación de más arriba sobre los sustituyentes, un experto en la técnica entenderá que el término "alquilo" significa que incluye grupos constituidos por átomos de carbono que se unen a grupos que no son grupos hidrógeno, tales como haloalquilo (por ejemplo, -CF³y -C H ²CF³) y acilo (por ejemplo, -C(O)CH³, -C(O)CF³, -C(O)CH²OCH³, y similares).

De manera similar a los sustituyentes descritos para el radical alquilo, los sustituyentes de los grupos arilo y heteroarilo se denominan genéricamente "sustituyentes de grupo arilo". Los sustituyentes se seleccionan de, por ejemplo: -R', -OR', -NR'R”, -SR', -halógeno, -SiR'R”R”', OC(O)R', -C(O)R', -CO²R', -CONR'R”, -OC(O)NR'R”, -NR”C(O)R', NR' C(O)NR”R”', -NR”C(O)2R', -NR””'-C(NR'R”R'”)=NR””, NR”” C(NR'R”)=NR'”, -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)²NR'R”, NR”SO²R', -CN, -N O ², -N³, -CH(Ph)², fluoroalcoxi(Ci-C⁴), y fluoroalquilo(Ci-C⁴), etc., con un número de sustituyentes que van desde cero al número total de valencias abiertas en el anillo aromático; donde R', R", R"', R"" y R... se seleccionan de manera preferible e independiente de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, heteroalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido. Cuando un compuesto de la invención incluye más de un grupo R, por ejemplo, cada uno de los grupos R se selecciona independientemente igual que cada uno de los grupos R', R", R"', R"" y R...cuando está presente más de uno de estos grupos.

Dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar sistituidos opcionalmente con un sustituyente de la fórmula T-C(O)-(CRR')q-U-, en donde T y U se seleccionan independientemente de -NR-, -O-, -CRR'- o un enlace sencillo, y q es un número entero de 0 a 3. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de la fórmula -A(CH ²)rB-, en donde A y B se seleccionan independientemente de -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, S(O)²-, -S(O)²NR'- o un enlace sencillo, y r es un entero de 1 a 4. Uno de los enlaces sencillos del nuevo anillo así formado puede estar opcionalmente sustituido con un doble enlace. Como alternativa, dos de los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de arilo o heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente de la fórmula -A (CH²)rB-, donde s y d se seleccionan por separado e independientemente de números enteros de 0 a 3, y X es -O-, -NR'-, -S-, -S (O)-, -S (O)²-, o -S(O)²NR'-. Los sustituyentes R, R ', R" y R"' son por separado, preferiblemente y de forma independiente seleccionados de hidrógeno y alquilo(C¹-C⁶) sustituido o no sustituido.

El término "hidrocarbilo" o sus hipónimos (tales como alquilo, alquenilo, alquinilo y fenilo, etc.) por sí solo o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, una cadena lineal o ramificada, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinación de los mismos, que puede estar totalmente saturado, mono- o poliinsaturado, y puede estar mono-, di-, o multisustituidos, y puede incluir radicales di- o multivalentes, que tienen el número designado de átomos de carbono (por ejemplo, C¹-C¹⁰significa de uno a diez carbonos). "Hidrocarbilo" incluye, pero sin limitación, hidrocarbilo alifático e hidrocarbilo aromático, y el hidrocarbilo alifático incluye los lineales y cíclicos, que incluyen específicamente, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, y alquinilo, y el hidrocarbilo aromático incluyen, pero sin limitación, hidrocarbilo aromático de 6-12 miembros, por ejemplo, benceno y naftaleno, etc. En algunas realizaciones, el término "alquilo" significa un radical de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, que pueden estar totalmente saturados, mono- o poliinsaturados y pueden incluir radicales di- y multivalentes. Ejemplos de radicales de hidrocarburos saturados incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, f-butilo, isobutilo, sec-butilo, isobutilo, ciclohexilo, (ciclohexil)metilo, ciclopropilmetilo, homólogos e isómeros de los radicales, tales como n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, y similares. Un grupo alquilo insaturado es uno que tiene uno o más dobles enlaces o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alquilo insaturados incluyen, pero sin limitación, vinilo, 2-propenilo, butenilo, crotilo, 2-isopentenilo, 2-(butadienilo), 2,4-pentadienilo, 3-(1,4-pentadienilo), etinilo, 1- y 3-propinilo, 3-butinilo, y los homólogos e isómeros superiores.

El término "heterohidrocarbilo" o sus homónimos (tales como heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo y heteroarilo, etc.), por sí solo o en combinación con otro término, significa, a menos que se indique otra cosa, una cadena lineal o ramificada estable, o radical de hidrocarburo cíclico, o combinaciones de los mismos, que consisten en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En algunas realizaciones, el término "heteroalquilo", por sí solo o en combinación con otro término, significa un radical hidrocarbilo estable de cadena lineal o ramificada, o combinaciones de los mismos, que consiste en el número indicado de átomos de carbono y al menos un heteroátomo. En una realización típica, los heteroátomos se seleccionan del grupo que consiste en B, O, N y S, donde los átomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado. El heteroátomo o los heteroátomos B, O, N y S pueden estar colocados en cualquier posición interna del grupo heterohidrocarbilo (excepto la posición en la que el grupo hidrocarbilo está unido al resto de la molécula). Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, -CH²-CH²-O-CH³, -CH²-CH²-NH-CH³, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH²-S-CH²-CH³, -CH2-CH2,-S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -CH²-CH=N-OCH³, y -CH=CH-N(CH³)-CH³. Hasta dos heteroátomos pueden ser consecutivos, tal como, por ejemplo, -CH²-NH-OCH³.

Los términos "alcoxi", "alquilamino" y "alquiltio" (o tioalcoxi) se usan en su sentido convencional, y se refieren a los grupos alquilo unidos al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, un grupo amino, o un átomo de azufre, respectivamente.

Los términos "ciclohidrocarbilo", "heterociclohidrocarbilo" o "ciclohidrocarbilheteroilo" o sus hipónimos (tales como arilo, heteroarilo, arilheteroílo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilheteroílo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, cicloalquenilheteroílo, cicloalquinilo, heterocicloalquinilo y cicloalquinilheteroílo, etc.) por sí mismos o en combinación con otros términos, representan, a menos que se indique otra cosa, versiones cíclicas de "hidrocarbilo", "heterohidrocarbilo" o "hidrocarbilheteroílo", respectivamente. Además, para heterohidrocarbilo o heterociclohidrocarbilo (como heteroalquilo y heterocicloalquilo), un heteroátomo puede ocupar la posición en la que el heterociclo está unido al resto de la molécula. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopentilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, 3-ciclohexenilo, cicloheptilo, y similares. Los ejemplos no limitantes de radicales heterociclo incluyen 1-(1,2,5,6-tetrahidropiridilo), 1 -piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-morfolinilo, 3-morfolinilo, tetrahidrofurán-2-ilo, tetrahidrofuranindol-3-ilo, tetrahidrotién-2-ilo, tetrahidrotién-3-ilo, 1-piperazinilo, y 2-piperazinilo.

El término "halo" o "halógeno", por sí mismos o como parte de otro sustituyente, significa, a menos que se indique otra cosa, un átomo de flúor, cloro, bromo, o yodo. Además, el término "haloalquilo" pretende incluir monohaloalquilo y polihaloalquilo. Por ejemplo, el término "haloalquilo(C¹-C⁴)" significa que incluye, pero sin limitación, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 4-clorobutilo, 3-bromopropilo, y similares.

El término "arilo" significa, a menos que se indique otra cosa, un sustituyente aromático poliinsaturado que puede estar mono-, di- o polisustituido, y puede ser un único anillo o múltiples anillos (preferiblemente de 1 a 3 anillos), que están condensados entre sí o unidos covalentemente. El término "heteroarilo" se refiere a grupos (o anillos) arilo que contienen de uno a cuatro heteroátomos. En una realización ejemplar, el heteroátomo se selecciona de B, N, O, y S, en donde los átomos de nitrógeno y azufre están opcionalmente oxidados, y el átomo o los átomos de nitrógeno están opcionalmente cuaternizados. Un grupo heteroarilo puede estar unido al resto de la molécula a través de un heteroátomo. Ejemplos de grupos arilo y heteroarilo no limitantes incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 4-bifenilo, 1 -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo, 3-pirazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo, pirazinilo, 2-oxazolilo, 4-oxazolilo, 2- fenil-4-oxazolilo, 5-oxazolilo, 3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo, 5-isoxazolilo, 2-tiazolilo, 4-tiazolilo, 5-tiazolilo, 2-furilo, 3- furilo, 2-tienilo, 3-tienilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirimidilo, 4-pirimidilo, 5-benzotiazolilo, purinilo, 2-bencimidazolilo, 5-indolilo, 1 -isoquinolilo, 5-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, 5-quinoxalinilo, 3-quinolilo y 6-quinolilo. Los sustituyentes de cualquiera de los sistemas de anillos arilo y heteroarilo descritos más arriba se seleccionan de los sustituyentes aceptables descritos a continuación.

Por razones de brevedad, el término "arilo", cuando se usa en combinación con otros términos (por ejemplo, ariloxi, ariltío, arilalquilo) incluye los anillos arilo y heteroarilo tal y como están definidos más arriba. Por lo tanto, el término "arilalquilo" se entiende que incluye los radicales en los que un grupo arilo está unido a un grupo alquilo (por ejemplo, bencilo, fenetilo, piridilmetilo y similares) entre ellos los grupos alquilo en los que un átomo de carbono (por ejemplo, un grupo metileno) está reemplazado por, por ejemplo, un átomo de oxígeno, por ejemplo, fenoximetilo, 2-piridiloximetilo, 3-(1-naftiloxi)propilo, y similares.

"Anillo o ciclo" significa un cicloalquilo sustituido o no sustituido, heterocicloalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido. El denominado anillo incluye restos de anillos condensados. El número de átomos en un anillo se define típicamente como el número de miembros del anillo. Por ejemplo, un "anillo de 5 a 7 miembros" significa que hay de 5 a 7 átomos en la disposición cíclica. A menos que se especifique otra cosa, el anillo incluye opcionalmente de uno a tres heteroátomos. Por lo tanto, el término "anillo de 5 a 7 miembros" incluye, por ejemplo, fenilo, piridinilo y piperidinilo. El término "anillo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros", por otra parte, incluye piridinilo y piperidinilo, pero no fenilo. El término "anillo" incluye además un sistema de anillos que comprende al menos un anillo, en donde cada "anillo" se define independientemente como más arriba.

Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "heteroátomo" incluye átomos distintos de carbono (C) e hidrógeno (H), entre ellos, por ejemplo, oxígeno (O), nitrógeno (N), azufre (S), silicio (Si), germanio (Ge), aluminio (Al) y boro (B), etc.

El término "grupo saliente" significa un grupo funcional o átomo que puede ser desplazado por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución (por ejemplo, una reacción de sustitución nucleófila). Por ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen los grupos triflato, cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.

El término "grupo protector" incluye, pero sin limitación, "grupo protector de amino", "grupo protector de hidroxi" o "grupo protector de tiol". El término "grupo protector de amino" significa un grupo protector adecuado para impedir las reacciones secundarias en un nitrógeno de amino. Los grupos protectores de amino representativos incluyen, pero sin limitación, formilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tal como acetilo, tricloroacetilo o trifluoroacetilo; grupos alcoxicarbonilo, tales como ferf-butoxicarbonilo (Boc); grupos arilmetoxicarbonilo, tales como benciloxicarbonilo (Cbz) y 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc); grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), tritilo (Tr), y 1,1-di-(4'-metoxifenil)metilo; grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y ferf-butildimetilsililo (TBS); y similares. El término "grupo protector de hidroxi" significa un grupo protector adecuado para impedir las reacciones secundarias en un grupo hidroxi. Los grupos protectores de hidroxi representativos incluyen, pero sin limitación, grupos alquilo, tales como metilo, etilo, y ferf-butilo; grupos acilo, por ejemplo grupos alcanoílo, tales como acetilo; grupos arilmetilo, tales como bencilo (Bn), p-metoxibencilo (PMB), 9-fluorenilmetilo (Fm), y difenilmetilo (benzhidrilo, DPM); grupos sililo, tales como trimetilsililo (TMS) y ferf-butildimetilsililo (TBS); y similares.

Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, y pentacloroetilo. "Alcoxi" representa un grupo alquilo tal y como se define más arriba con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Alcoxi(C-i_6) pretende incluir grupos alcoxi C¹, C², C³, C⁴, C⁵, y C6. Los ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, f-butoxi, n-pentoxi, y s-pentoxi. "Cicloalquilo" pretende incluir grupos de anillo saturado, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, o ciclopentilo. Cicloalquilo(C^3-7) pretende incluir grupos cicloalquilo C³, C⁴, C⁵, Ce, y C⁷. "Alquenilo" pretende incluir cadenas de hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena, tales como etenilo y propenilo. El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo, y yodo.

El término "heterociclo" pretende significar un anillo estable monocíclico o bicíclico o heterocíclico bicíclico que puede estar saturado, parcialmente insaturado o insaturado (aromático), e incluye átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4Heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S, en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos más arriba pueden estar condensados con un anillo de benceno para formar un grupo bicíclico. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S (O) p). El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). El anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo que cuelga de cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé lugar a una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en la presente memoria pueden estar sustituidos en un carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Un átomo de nitrógeno en el heterociclo puede estar opcionalmente cuaternizado. En una realización preferida, cuando el número total de átomos de S y O en el heterociclo exceda de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En otra realización preferida, el número total de átomos de S y O en el heterociclo no es superior a 1. Tal y como se utiliza en la presente memoria, el término "grupo heterocíclico aromático" o "heteroarilo" se entiende que significa un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5, 6, o 7 miembros o anillo aromático heterocíclico bicíclico de 7, 8, 9, o 10 miembros que incluye átomos de carbono y 1, 2, 3, o 4Heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S. El átomo de nitrógeno puede estar sustituido o no sustituido (es decir, N o NR, en donde R es H u otros sustituyentes ya definidos en la presente memoria). Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados (es decir, NO y S (O) p). Es de señalar que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor de 1. Los anillos puenteados también se incluyen en la definición de heterociclo. Un anillo con puentes se produce cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) forman un enlace con dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los anillos con puente preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno, y un grupo carbono-nitrógeno. Es de señalar que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. En un anillo con puente, los sustituyentes en el anillo también pueden estar presentes en el puente.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, benzimidazolinil, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinnolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, metilendioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxindolilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazole, piridoimidazol, piridotiazole, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, y xantenilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro.

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar en una serie de métodos sintéticos conocidos para un experto en la técnica, que incluyen las realizaciones específicas que se describen a continuación, las realizaciones formadas por la combinación de ellos con otros métodos de síntesis química conocidos en la técnica, y equivalentes bien conocidos para los expertos en la técnica. Las realizaciones preferidas incluyen, pero sin limitación, los ejemplos de la invención.

Todos los solventes utilizados en la presente memoria están disponibles comercialmente y se usan sin purificación adicional. Las reacciones se ejecutan normalmente en solventes anhidros en una atmósfera inerte de nitrógeno. Los datos de RMN de protones se registraron en un espectrómetro Bruker Avance 400 III (400 MHz) y los desplazamientos químicos se describen como campo descendente 8 (ppm) de tetrametilsilano. Los espectros de masas se determinan en la serie 1200 de Agilent 6110 plus (& 1956A). LC/MS o Shimadzu MS incluye un detector DAD:SPD-M20A (LC) y Shimadzu Micromass 2020. El espectrómetro de masas está equipado con una fuente de iones por electropulverización (ESI) operado en un modo positivo o negativo.

En la presente memoria se usan las siguientes abreviaturas: ac representa acuoso; HATU representa hecafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio; EDC representa hidrocloruro de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, m-CPBA representa ácido 3-cloroperoxibenzoico; eq. representa equivalente; CDI representa carbonildiimidaol; DCM representa diclorometano; PE representa éter de petróleo; DIAD representa azodicarboxilato de diisopropilo; DMF representa W,A/-dimetilformamida; DMSO representa sulfóxido de dimetilo; EtOAc representa acetato de etilo; EtOH representa etanol; MeOH representa metanol; CBz representa benciloxicarbonilo, un grupo protector de amina; BOC representa ferf-butilcarbonilo, un grupo protector de amina; HOAc representa ácido acético; NaCNBH³representa cianoborohidruro de sodio; ta representa la temperatura ambiente; O/N representa durante una noche; THF representa tetrahidrofurano; Boc²O representa dicarbonato de di-ferf-butilo; TFA representa ácido trifluoroacético; DIPEA representa diisopropiletilamina; SOCh representa dicloruro de azufre; CS²representa disulfuro de carbono; TsOH representa ácido 4-metilbencenosulfónico; NFSI representa W-fluoro-A/-(fenilsulfonil)bencenosulfonamida; NCS representa W-clorosuccinimida; n-Bu⁴NF representa fluoruro de tetrabutilamonio; i-PrOH representa 2-propanol y pf representa punto de fusión.

Los compuestos se nombran de forma manual o mediante el uso de ChemDraw®, o con el uso del nombre de catálogo de proveedores si está disponible comercialmente.

Los análisis de HPLC se realizaron en un sistema Shimadzu LC20AB con un inyector automático Shimadzu SIL-20Ay un detector Shimadzu DAD:SPD-M20A. La columna utilizada fue una C18 Xtimate, 3 pm, 2.1 * 300 mm. Método 0-60AB_6 min incluyó: la aplicación de un gradiente lineal, comienzo de elución al 100% de A (A: 0.0675% de TFA en agua) y final de la elución al 60% de B (B: 0.0625% de TFA en MeCN) global durante 4.2 min y luego se eluyó al 60% de B durante 1.0 min. La columna se reequilibró a continuación a lo largo de 0.8 min a 100:0 con un tiempo total de ejecución de ⁶min. Método 10-80AB_6 min incluyó: la aplicación de un gradiente lineal, comienzo de elución al 90% de A (A: 0.0675% de TFA en agua) y final de la elución al 80% de B (B: 0.0625% de TFA en MeCN) global a lo largo de 4.2 min y luego se eluyó al 80% de B durante 1.0 min. La columna se reequilibró a continuación a lo largo de 0.8 min a 90:10 con un tiempo total de ejecución de ⁶min. La temperatura de la columna era de 50 °C con una velocidad de flujo de 0.8 ml/min. El detector de matriz de fotodiodos barría de 200 a 400 nm.

La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre gel de sílice GF254 del grupo Sanpont y se utilizó normalmente UV para visualizar las manchas. En algunos casos también se emplearon otros métodos de visualización adicionales . En estos casos, la placa de TLC se reveló con yodo (preparado mediante la adición de aproximadamente 1 g de I²a ¹⁰g de gel de sílice y mezclado a fondo), vainillina (preparado al disolver aproximadamente ¹g de vainillina en ^{10 0}ml de H²SO⁴al 10%), ninhidrina (disponible comercialmente de Aldrich), o Magic Stain (preparada por mezcla a fondo de (NH4)6MoyO24^4H2O, 5 g de (NH⁴)²Ce(IV)(NO³)⁶, 450 ml de H²O y 50 ml de H²SO⁴concentrado) para visualizar el compuesto. La cromatografía instantánea se realizó con gel de sílice de 40-63 pm (malla de 230-400) de Silicycle siguiendo técnicas análogas a las descritas en Still, W. C.; Kahn, M.; y Mitra, M. Journal ofOrganic Chemistry, 1978, 43, 2923-2925. Los solventes típicos utilizados para la cromatografía instantánea o cromatografía en capa fina eran mezclas tales como diclorometano/metanol, acetato de etilo/metanol y hexanos/acetato de etilo.

La cromatografía preparativa se realizó en un sistema Gilson-281 Prep LC 322 con un detector Gilson UV/VIS-156. La columna utilizada fue una Agella Venusil ASB Prep C18, 5 pm, 150 * 21.2 mm o Phenomenex Gemini C18, 5 pm, 150 * 30 mm o Boston Symmetrix C18, 5 pm, 150 * 30 mm o Phenomenex Synergi C18, 4 pm, 150 * 30 mm. Gradientes reducidos con acetonitrilo/agua, en los que el agua contiene el 0.05% de HCl o 0.25% de HCOOH o 0.5% de NH³^H²O, se utilizaron para eluir los compuestos a una velocidad de flujo de aproximadamente 25 ml/min y un tiempo de ejecución total de ⁸a 15 min.

Los análisis de SFC se realizaron en un sistema Agilent 1260 Infinity SFC con un inyector automático Agilent 1260 y un detector Agilent DAD:1260. La columna usada era Chiralcel OD-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm o Chiralpak AS-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm o Chiralpak AD-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm. Método OD-H_5_40_2.35ML Columna incluida: Chiralcel OD-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm Fase móvil: 40% etanol (0.05% DEA) en CO²Caudal: 2.35 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Método AS-H_3_40_2.35ML Columna incluida: Chiralpak AS-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm Fase móvil: 40% metanol (0.05% DEA) en CO²Caudal: 2.35 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Método OD-H_3_40_2.35M Columna incluida: Chiralcel OD-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 pm Fase móvil: 40% metanol (0.05% DEA) en CO²Caudal: 2.35 ml/min Longitud de onda: 220 nm. Método AD-H_2_50_2.35ML Columna incluida: Chiralpak AD-H 250 * 4.6 mm I.D., 5 mm Fase móvil: 50% metanol (0.1% MEA) en CO²Caudal: 2.35 ml/min Longitud de onda: 220 nm.

El análisis preparativo de SFC se realizó en un Sistema Waters Thar 80 Pre-SFC con un detector de UV Gilson. La columna utilizada fue Chiralcel OD-H 250 * 4.6 mm de I.D., 5 m o Chiralpak AD-H 250 * 4.6 mm de I.D., 5 m. Los gradientes reducidos con etanol o metanol en CO², en donde el etanol o metanol contiene el 0.05% de NH³^ O o 0.05% de DEA o 0.1% de MEA, se utilizaron para eluir el compuesto a una velocidad de flujo de entre 40 y 80 ml/min y un tiempo de ejecución total entre 20 y 30 min.

Los inhibidores de PARP-1 que se dan a conocer en la presente memoria se pueden utilizar para el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades que comprenden cáncer, accidente cerebrovascular, isquemia cardíaca, inflamación y diabetes. Los inhibidores de PARP-1 se pueden utilizar como un agente independiente o en politerapia con otros quimioterápicos para potenciar el efecto de estos quimioterápicos estándares.

Los cánceres que se pueden tratar con los inhibidores de PARP-1 incluyen, pero sin limitarse a ellos, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de colon y leucemia, etc.

Descripción detallada de la invención

Para describir la presente invención con más detalle, se dan a conocer los siguientes ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invención no se limita a ellos.

Esquema A

Ejemplo 1

6-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 1A

4-((Tosiloxi)metil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una solución de 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo (10 g, 46.5 mmol), Et³N (5.64 g, 55.8 mmol) y DMAP (1.13 g, 9.3 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió en porciones TosCl (9.73 g, 51.2 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a 17 °C durante 2H, se le añadió agua (100 ml) para deternerla. La capa acuosa se extrajo con DCM (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (17 g, 99% de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 370 (M+1).

Ejemplo 1B

4-(Cianometil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1A(19 g, 55.7 mmol), cianuro de sodio (8.19 g, 167 mmol) en sulfóxido de dimetilo (100 ml) se hizo reaccionar a 100 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), y salmuera (50 ml), después se secaron sobre Na²SO⁴, filtraron y evaporaron para proporcionar el compuesto del título (11 g) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 225 (M+1)

Ejemplo 1C

4-(1-Ciano-2-oxoetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 1B (11 g, 49 mmol), f-BuOK (32.9 g, 294 mmol) en DMF (80 ml) se le añadió gota a gota una solución de formiato de etilo (21.7 g, 294 mmol) en DMF (50 ml) a -10 °C en una atmósfera de N². Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 17 °C durante 16 h, y luego se neutralizó con HCl a 1N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml * 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (11g, 89%) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 253 (M+1)

Ejemplo 1D

(2,6-Dibromo-4-fluorofenil)hidrazina

A una solución de 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (5 g, 18.6 mmol) en 35 ml de HCl acuoso al 20% (35 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO²(1.41 g, 20.45 mmol) en agua (40 ml) a -5 °C con una velocidad de adición del goteo que mantuviera la temperatura interna por debajo de 5 °C.Después de 0.5 h, la solución antes mencionada se añadió gota a gota a una solución de SnCh (10.49 g, 46 mmol) en solución concentrada de HCl (40 ml) a -15 °C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se dejó calentar a 35 °C y se agitó durante 12H. La mezcla se enfrió a 0 °C y ajustó a pH = 9 con solución acuosa concentrada de amoníaco. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150ml*3). Las capas orgánicas se lavaron con agua (100 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (4 g, rendimiento: 76%). 1H RMN (400 MHz, CDCl3-d): 8 ppm 3.91 (br.s., 1H), 5.37 (br.s., 1H), 7.31 (d, J = 7.37 Hz, 2H).

Ejemplo 1E

4-(1-Ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazono)etil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1C (3.5 g, 13.87 mmol) y del ejemplo 1D (3.94 g, 13.87 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 0.5 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3.8 g, 53%). LC/MS (ESI) m/z: 519 (M+1).

Ejemplo 1F

4-(5-Amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1E (3.8 g, 7.33 mmol) y Et³N (1.48 g, 14.67 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. (3.8 g, 100%).

Ejemplo 1G

4-(8-Bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1F (2.4 g, 4.63 mmol), W,W²-dimetiletano-1,2-diamina (40.83 mg, 0.463 mmol), CuI ^{( 8 8}mg, 0.463 mmol) y K³PO⁴(983 mg, 4.63 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 60 °C durante 1 hora en un microondas en una atmósfera de N². La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite, y el filtrado se evaporó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.4 g, 15%). LC/MS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2).

Ejemplo 1H

3-(1-(ferf-Butoxicarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 1G (200 mg, 0.457 mmol), Pd(OAc⁾²(10.27 mg, 0.0457 mmol), Pd(dppf)Ch (33.46 mg 0.0457 mmol), Xantphos (53 mg, 0.0914 mmol), DPPP (38 mg, 0.0914 mmol), PPha (24 mg, 0.0914 mmol) y EtsN (232 mg, 2.29 mmol) en DMF (40 ml) y MeOH (20 ml) se agitó a 120 °C durante 12H en una atmósfera de CO (3 MPa). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se evaporó para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 52%). LC/MS (ESI) m/z: 417 (M+1).

Ejemplo 1I

4-(8-Carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1H (100 mg, 0.24 mmol) y NH³-MeOH (30 ml) en DMF (100 ml) se hizo reaccionar a 120 °C durante 16 h en un tubo cerrado. La mezcla se enfrió y luego se removió de la solución al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (70 mg, 73%). LC/MS (ESI) m/z: 402 (M+1).

Ejemplo 1J

6-Fluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una solución mezclada del ejemplo 1I (70 mg, 0.174 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (1 ml) se agitó a 15 °C durante 1 h, y se retiró de la solución al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 49%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.93-1.96 (m, 2H), 2.37 -2.36 (d, 2H), 3.09 -3.22 (m, 3H), 3.31 - 3.53 (t, 2H), 7.37 - 7.39 (m, 1 H), 7.68- 7.74 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+1).

Ejemplo 2

3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 1J (750 mg, 2.49 mmol) y acetaldehído (1.1 g, 24.9 mmol) en MeOH (15 ml) se agitó a 50 °C durante 0.5 h. Después, se le añadió NaCNBH³(3.13 g, 49.8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 16 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (563.1 g, 69%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.31-1.34 (t, 3H), 1.94-1.97 (m, 2H), 2.27-2.31 (d, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.97-3.02 (m, 3H), 3.47-3.48 (d, 2H), 7.34-7.37 (m, 1 H), 7.67-7.72 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 3

6-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 1J (112 mg, 0.372 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (71 mg, 0.558 mmol) y carbonato de potasio (154 mg, 1.116 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se agitó a 40 °C durante 16 h. La mezcla se enfrió y filtró, y el filtrado se evaporó al vacío para dar un residuo que se purificó por HPLC preparativa para dar a conocer el compuesto del título (4.6 mg, 3.6%). ¹H RMN (400 MHz, METANOL-c/⁴) ppm 1.94 -2.15 (m, 2H), 2.17 -2.37 (m, 2H), 2.86 - 3.07 (m, 3H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 3.35 - 3.39 (m, 1 H), 3.46 - 3.61 (m, 2H), 4.71 - 4.80 (m, 1 H), 4.89 (br. s., 1 H), 7.28 - 7.41 (m, 1 H), 7.60 - 7.76 (m, 2H), 8.24 - 8.69 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 348 (M+1).

Ejemplo 4

3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla de (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (115 mg, 0.663 mmol), ejemplo 1J (40 mg, 0.133 mmol), HOAc (79 mg, 1.33 mmol) y NaCNBH³(83 mg, 1.33 mmol) en MeOH (10 ml) se agitó a ^{6 6}°C durante 7 h. La mezcla se enfrió y luego se retiró de la solución al vacío, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (19.6 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 0.70-0.79 (m, 4H), 1.84-1.92 (m, 2H), 2.18-2.28 (t, 3H), 2.85-2.94 (m, 3H), 3.42-3.45 (d, 2H), 7.33-7.35 (m, 1 H), 7.65-7.68 (m, 2H), 8.395 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 342 (M+1).

Ejemplo 5

3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 1J (12 mg, 0.04 mmol), ciclopropanocarbaldehído (5.58 mg, 0.08 mmol) y NaCNBH³(50 mg, 0.8 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a 10 °C durante 16 h. Después, se le añadió tetraisopropoxititanio (17 mg, 0.06 mmol) y se agitó de manera continua durante 1 h. Después deretirar la solución al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (5.2 mg, 37%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 0.40-0.44 (m, 2H), 0.75-0.79 (m, 1H), 1.12-1.13 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 2.32-2.36 (d, 2H), 2.9-3.12 (m, 5H), 3.68 (s, 2H), 7.36-7.39 (m, 1H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.50 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1)

Ejemplo 6

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 6A

4-(4-bencil-8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1I (100 mg, 0.25 mmol), (bromometil)benceno (127 mg, 0.748 mmol) y carbonato de potasio (103 mg, 0.748 mmol) en acetonitrilo (4 ml) se agitó a 60 °C durante 4H. La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío para dar un residuo que se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (112.6 mg, 91.8%). LC/MS (ESI) m/z: 492 (M+1).

Ejemplo 6B

4-bencil-6-fluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una solución de la mezcla del ejemplo ⁶A (112.6 mg, 0.229 mmol) en DCM (9 ml) TFA (3 ml) se agitó a 12 °C durante 2H. Después de retirar la solución al vacío, se proporcionó el compuesto del título (115 mg, 100%) como un sólido amarillo que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+1).

Ejemplo 6C

4-bencil-6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo ⁶B (115 mg, 0.229 mmol), 2,2-dimetiloxirano (50 mg, 0.690 mmol) y Et³N (116 mg, 1.15 mmol) en etanol (5 ml) se calentó a 120 °C con un microondas durante 1 h. La mezcla se enfrió y se retiró de la solución al vacío, y luego el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (ESI) m/z: 464 (M+1).

Ejemplo 6D

Una mezcla del ejemplo ⁶C (32 mg, 0.069 mmol) y Pd/C (25 mg) en metanol (30 ml) se hidrogenó a 50 °C durante 4H en H²(1 atm). La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se evaporó al vacío. Después, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (8.2 mg, 32.2%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-cfo) ppm 1.38 (s, ⁶H), 2.10 - 2.30 (m, 4H), 3.12 (s, 5 H), 3.57 - 3.73 (m, 2H), 7.29 - 7.39 (m, 1 H), 7.61 - 7.69 (m, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+1).

Ejemplo 7

6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 7A

4-bencil-6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

A una mezcla del ejemplo ⁶C (32 mg, 0.069 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió gota a gota una solución de DAST (33 mg, 0.207 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C en una atmósfera de N². Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 17 °C durante 16 h, y luego se desactivó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10ml*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 84.4%). LC/MS (ESI) m/z: 466 (M+1).

Ejemplo 7B

Una mezcla del ejemplo 7A (27 mg, 0.058 mmol) y Pd/C (30 mg) en metanol (20 ml) se hidrogenó a 45 °C durante 16 h en H²(1 atm). La mezcla se enfrió y se filtró, y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (2.1 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, M ETANOL^) ppm 1.42 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.90 -2.03 (m, 2H), 2.04 -2.16 (m, 2H), 2.51 -2.67 (m, 2H), 2.72 -2.90 (m, 3H), 3.23 -3.31 (m, 2H), 7.32 -7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.75 (m, 2H), 8.27 - 8.59 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 376 (M+1)

Ejemplo 8

3-(1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 1J (52 mg, 0.125 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (13 mg, 0.150 mmol), Et³N (50.5 mg, 0.5 mmol) y HATU (47.5 mg, 0.125 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó a 50 °C durante 3H. Después de enfriarla la mezcla y de retirarla de la solución al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (12.7 mg, 27.3%). LC/MS: 370 [M+1]. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 0.72 (d, J = 7.53Hz, 4H), 1.42 -1.69 (m, 2H), 1.88 -2.07 (m, 3H), 2.65 -2.77 (m, 1 H), 2.86 -2.98 (m, 1 H), 3.14 -3.29 (m, 1 H), 4.26 -4.50 (m, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.59 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 370 (M+1).

Ejemplo 9

6-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.98-2.01 (d, 2H), 2.29-2.31 (d, 2H), 2.83 (s, 1 H), 3.01-3.04 (d, 2H), 3.48 (d, 2H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.49 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 10

6-fluoro-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2.1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.38-1.40 (d, ⁶H), 2.02-2.05 (d, 2H), 2.36-2.40 (d, 2H), 3.06 (m, 1 H), 3.19-3.22 (t, 2H), 3.51-3.55 (m, 3H), 7.35-7.38 (m, 1 H), 7.66-7.72 (m, 2H), 8.51(s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 11

6-fluoro-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ⁸ppm 1.66 - 1.79 (m, 2H), 1.82 - 1.99 (m, 4H), 2.58 - 2.69 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 4.45 (s, 2H), 4.51 - 4.58 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 1 H), 7.65 - 7.75 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 12

6-fluoro-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.02-1.06 (t, 3H), 1.76-1.82 (m, 2H), 2.00-2.03 (d, 2H), 2.31-2.34 (d, 2H), 3.01-3.05 (m, 5 H), 3.57-3.58 (d, 2H), 7.36-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.73 (m, 2H), 8.51(s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 13

3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 1.80 -1.98 (m, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 2H), 2.30 - 2.46 (m, 2H), 2.68 - 2.85 (m, 3H), 3.05 - 3.19 (m, 4H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 7.69 (br. s., 2H), 8.28 - 8.67 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+1).

Ejemplo 14

3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2.1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 1.83 -1.98 (m, 2H), 2.05 -2.18 (m, 2H), 2.36 -2.48 (m, 2H), 2.68 (s, ⁶H), 2.80 (t, J = 6.46 Hz, 3H), 2.97 -3.07 (m, 2H), 3.11 - 3.25 (m, 2H), 7.25 - 7.40 (m, 1 H), 7.57 - 7.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 373 (M+1).

Ejemplo 15

6-fluoro-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 2.00 2.18 (m, 2H), 2.22 -2.38 (m, 2H), 2.94 -3.08 (m, 1 H), 3.08 -3.22 (m, 2H), 3.33 -3.38 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.56 -3.70 (m, 2H), 3.71 - 3.82 (m, 2H), 7.19 - 7.38 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.42 - ^{8 . 66}(m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 360 (M+1).

Ejemplo 16

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxietil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 2.04 -2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.37 (m, 2H), 2.98 - 3.10 (m, 1 H), 3.12 - 3.24 (m, 2H), 3.25 - 3.31 (m, 2H), 3.62 - 3.75 (m, 2H), 3.89 - 3.99 (m, 2H), 7.25 - 7.38 (m, 1 H), 7.57 - 7.66 (m, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 8.50 - 8.62 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 346 (M+1).

Ejemplo 17

3-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como se describe en los ejemplos 1 y 2, sustituyendo por 3-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de fed-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de fed-butilo. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.38 (t, 3H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.13-2.26 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 3.21-3.24 (m, 3H), 3.59-3.73 (m, 2H), 7.37-7.39 (dd, 1 H), 7.66-7.69 (dd, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 331 (M+1).

Ejemplo 18

3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 18A

5-oxoazepan-1,4-dicarboxilato de 1-fed-butilo y 4-etilo

A una solución de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo (50 g, 251 mmol) y BF³-Et²O (49.86 g, 351 mmol) en THF (500 ml) se le añadió gota a gota 2-diazo etilo (40.09 g, 351 mmol) a -40 °C en una atmósfera de N². Después de completar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a -40 °C durante 2H y luego se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h. Después completarse la reacción, la mezcla se desactivó con solución acuosa de K²CO³(500 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, y salmuera, después se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (45 g, rendimiento: 63%). LC/MS (ESI) m/z: 286 (M+1).

Ejemplo 18B

5-hidroxiazepano-1,4-dicarboxilato de 1-ferf-butilo y 4-etilo

A una solución del ejemplo 18A (45 g, 157.7 mmol) en MeOH (420 ml) se le añadió NaBH⁴(7.16 g, 189 mmol) en porciones a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 1 hora, la mezcla resultante se desactivó con agua (400 ml) y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (400ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (22.3 g, rendimiento: 49%). LC/MS (ESI) m/z: 288 (M+1).

Ejemplo 18C

2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-1,4-dicarboxilato de 1-ferf-butilo y 4-etilo

Boc

A una solución del ejemplo 18B (21 g, 73 mmol), DBU (22 g, 146 mmol) en tolueno (200 ml) se le añadió gota a gota MsCl (14.56 g, 128 mmol). Después de terminar la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 110 °C durante 2H, y se enfrió a temperatura ambiente, y luego se le añadió agua (200 ml) para detenerla. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (13 g, rendimiento: ^{6 6}%). LC/MS (ESI) m/z: 270 (M+1).

Ejemplo 18D

azepano-1,4-dicarboxilato de 1-ferf-butilo y 4-metilo

Boc

Una mezcla del ejemplo 18C (13 g, 48.27 mmol) y Pd/C (1 g) en MeOH (130 ml) se hidrogenó a 15 °C durante 16 h en H²(1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (10.7 g, rendimiento: 82%). LC/MS (ESI) m/z: 258 (M+1).

Ejemplo 18E

4-(hidroximetil)azepano-1-carboxilato de ferf-butilo

Boc

A una solución del ejemplo 18D (10.7 g, 39 mmol) en THF (200 ml) se le añadió LiAlH⁴(1.48 g, 39 mmol) en porciones a 0 °C. Después de agitar a 0 °C durante 30 min, la mezcla resultante se desactivó con agua (10 ml), 15% de NaOH acuoso (10 ml), agua (30 ml). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7 g, rendimiento: 77%). LC/MS (ESI) m/z: 230 (M+1).

Ejemplo 18F

3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1 y 2, sustituyendo por 4-(hidroximetil)azepano-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.38-1.42 (t, 3H), 1.93-1.96 (m, 2H), 1.99-2.12 (m, 2H), 2.32-2.34 (m, 2H), 3.15-3.30 (m, 1 H), 3.32-3.33 (m, 2H), 3.33-3.53 (m, 4H), 7.38-7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.73 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 19

6-fluoro-3-(1-metilazepan-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 18. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.95-2.10 (m, 3H), 2.26-2.35 (m, 3H), 2.96 (s, 1 H), 3.14-3.17 (m, 1 H), 3.36-3.49 (m, 4H), 7.38-7.40 (dd, 1 H), 7.69-7.72 (dd, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.47 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 20

6-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1 y 2, sustituyendo por 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+1).

Ejemplo 21

3-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó ta y como se describe en el ejemplo 20, sustituyendo por 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 2.29-2.35 (m, 1 H), 2.59-2.62 (m, 1 H), 2.99 (s, 3H), 3.32-3.36 (m, 1 H), 3.53-3.55 (m, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 7.40-7.42 (dd, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.50 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 22

6-fluoro-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 20, sustituyendo por 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.42-1.44 (d, ⁶H), 2.25-2.31 (m, 1H), 2.57-2.60 (m, 1 H), 3.32-3.33 (m, 1 H), 3.44-3.55 (m, 3H), 3.68-3.71 (m, 1 H), 7.41-7.43 (dd, 1 H), 7.71-7.74 (dd, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 8.55 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 23

6-fluoro-3-(pirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 1, sustituyendo por 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 2.17 - 2.31 (m, 1 H), 2.33 - 2.51 (m, 2H), 2.52 - 2.67 (m, 1 H), 3.48 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 288 (M+1).

Ejemplo 24

6-fluoro-3-(1-propilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 2, sustituyendo por 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.93 (t, J = 7.34Hz, 3H), 1.54 - 1.79 (m, 2H), 2.23 (d, J = 5.02Hz, 2H), 2.37 - 2.53 (m, 2H), 2.76 (br. s., 1 H), 3.05 (br. s., 2H), 3.65 (br. s., 1 H), 4.31 (br. s., 1 H), 7.44 (dd, J = 8.09, 2.32Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 10.92, 2.38 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 25

6-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 2, sustituyendo por 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 2.25 - 2.41 (m, 2H), 2.47 - 2.67 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 3.23 - 3.30 (m, 1 H), 3.66 - 3.79 (m, 1 H), 4.50 -4.58 (m, 1 H), 7.43 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.73, 2.57 Hz, 1 H), 7.95 -8.02 (m, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+1).

Ejemplo 26

3- (1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 2, sustituyendo por 2-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de ferf-butilo el 4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.30 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 2.26 - 2.37 (m, 2H), 2.46 - 2.61 (m, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.25 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 3.68 - 3.80 (m, 1 H), 4.55 (t, J = 8.78 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 8.16, 2.26 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.73, 2.32Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 8.54 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 27

3- (1-etilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 1, sustituyendo por (2,6-dibromofenil)hidrazina la (2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazina. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d4) ⁸ppm 1.16-1.20 (t, 3H), 1.84-1.87 (m, 2H), 2.07-2.11 (d, 2H), 2.16-2.19 (d, 2H), 2.51-2.56 (q, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.11-3.13 (d, 2H), 7.40-7.44 (t, 1 H), 7.61-7.63 (m, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 312 (M+1).

Ejemplo 28

6-fluoro-3-(3-metil-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 28A

1-bencil-2,5-dihidro-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo

A una solución de N-bencil-1-metoxi-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (4.5 g, 61 mmol) y propiolato de etilo (5.0 g, 51 mmol) en DCM (150 ml) se le añadió gota a gota Et³N (0.4 ml, 5.2 mmol) a 0 °C. Después de completar la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h y se calentó a 20 °C, y se agitó durante 24H, y luego se desactivó con NaHCO³saturado (100 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (250ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150ml*2) y se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título ^{( 10}g, rendimiento: 80%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 232 (M+1).

Ejemplo 28B

3-bencil-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1-carboxilato de etilo

O

A Y ^{o h}

N\

Bn

A una mezcla de (CH³)³SOI (21.5 g, 97.7 mmol) en DMSO (150 ml) se le añadió en porciones el 60% de NaH (3.5 g, 87.5 mmol) a 0 °C-5 °C en una atmósfera de N². Después de completarse la adición, la mezcla se agitó a 19 °C durante 2H, y después se le añadió una solución del ejemplo 28A (9 g, 38.9 mmol) en porciones a 0 °C-5 °C. La solución mezclada de reacción se agitó a 19 °C durante 15 h, y luego se desactivó con NaHCO³saturado (300 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (500ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200ml*2) y se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (5.4 g, rendimiento: 32%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 246 (M+1).

Ejemplo 28C

3-azabiciclo[3,1,0]hexano-1,3-dicarboxilato de 3-terf-butilo y 1 -etilo

o

H K ^OEt

N\

Una mezcla del ejemplo 28B (5.4 g, 22 mmol), BOC²O (10 g, 46 mmol) y Pd/C al 10% (600 mg) en MeOH (100 ml) se hidrogenó a 19 °C durante 15 h en H²(1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (5.3 g, rendimiento: 94%) como un aceite incoloro. ¹H-RMN (400 MHz, CDCla) ⁸ppm 0.83 (t, J = 4.96 Hz, 1 H), 1.25 (t, J = 7.15 Hz, 3H), 1.39 - 1.48 (m, 9 H), 1.56 (dd, J = 8.34, 4.58 Hz, 1 H), 1.79 (s, 1 H), 1.94 -2.10 (m, 1 H), 3.41 (dd, J = 10.73, 3.45 Hz, 1 H), 3.50 -3.82 (m, 3H), 4.07 - 4.19 (m, 2H), 4.25 (d, J = 7.15 Hz, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.61 (t, J =1.88 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.28 - 7.38 (m, 1 H)

Ejemplo 28D

1-(hidroximetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de terf-butilo

\

Boc

Una mezcla del ejemplo 28C (5.3 g, 20.7 mmol) y LiOH a 1 N (50 ml, 50 mmol) en THF (25 ml) y MeOH (50 ml) se agitó a 60 °C durante 2H. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y después se extrajo con EtOAc (100ml*2).

Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2), salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron para dar el residuo. El residuo se disolvió en THF (100 ml), y se le añadió gota a gota BH³-DMS a 10 M (10 ml, 100 mmol) a 0°C en una atmósfera de N². Después que se completara la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 19 °C durante 15 h, y después de completarse la reacción, se desactivó con MeOH (100 ml). La solución se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3.5 g, rendimiento: 89%) como un aceite incoloro. ¹H-RMN (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0.51 (br. s., 1 H, 0.78 (dd, J = 8.09, 5.08 Hz, 1 H), 1.37 - 1.47 (m, 10 H), 3.42 (d, J = 10.29 Hz, 2H), 3.48 - 3.78 (m, 4H).

Ejemplo 28E

1-(clorometil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 28D (3.5 g, 16.43 mmol), DMAP (200 mg, 1.6 mmol) y Et³N (5 ml, 36.14 mmol) en DCM (100 ml) se le añadió gota a gota TosCl (3.7 g, 19.47 mmol) a 0 °C. Después de agitar a 24 °C durante 15 h, la mezcla se desactivó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (250ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (2.6 g, rendimiento: ^{6 8}%), como un aceite incoloro. ¹H-RMN (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0.68 (t, J = 4.64Hz, 1 H), 0.90 (dd, J =8.16, 5.27 Hz, 1 H), 1.39 - 1.55 (m, 10 H), 3.36 -3.46 (m, 2H), 3.48 -3.77 (m, 4H).

Ejemplo 28F

1-(cianometil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de ferf-butilo

\

Boc

Una mezcla del ejemplo 28E (2.6 g, 11 mmol), NaCN (1.57 g, 32 mmol) y KI (1.87 g, 11 mmol) en DMSO (40 ml) se agitó a 100-120 °C durante 2H. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre EtOAc (200 ml) y solución acuosa de Na²CO³(120 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (2.4 g, rendimiento: 96%) como un aceite incoloro. ¹H-RMN (400 MHz, CDCh) ⁸ppm 0.47 -0.72 (m, 1 H), 0.81 -0.96 (m, 1 H), 1.34 - 1.55 (m, 10 H), 2.53 -2.80 (m, 2H), 3.30 (d, J = 10.54Hz, 1 H), 3.38 - 3.84 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 167 (M-55).

Ejemplo 28G

1-(1-ciano-2-(dimetilamino)vinil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-3-carboxilato de ferf-butilo

\

Boc

Una mezcla de 1-ferf-butox¡-W,W,A/'AMetramet¡lmetanodiam¡na (3.8 g, 21.8 mmol) y el ejemplo 28F (2.4 g, 10.8 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 70 °C durante aproximadamente 10 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante se evaporó del solvente al vacío para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 28H

1-(1-c¡ano-2-h¡drox¡v¡n¡l)-3-azab¡c¡clo[3,1,0]hexano-3-carbox¡lato de terí-butilo

\

Boc

Una solución del ejemplo 28G (3.0 g, bruto, 10.8 mmol) en una mezcla de THF/HOAc/agua (1/1/1) (45 ml) se agitó a 24 °C durante 5 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se dividió entre NaHCO³(100 ml) saturado y EtOAc (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100ml*2), salmuera (100ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1.4 g, rendimiento: 52%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 195 (M-55).

Ejemplo 28I

3-(3-azab¡c¡clo[3,1,0]hexán-1-¡l)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1E a 1J.

Ejemplo 28J

6-fluoro-3-(3-met¡l-3-azab¡c¡clo[3,1,0]hexán-1-¡l)-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.32 (d, J = 6.40 Hz, 2H), 2.05 (td, J = 6.37, 3.95 Hz, 1 H), 2.93 (s, 3H), 3.47 (d, J = 11.04Hz, 1 H), 3.59 (dd, J =11.11, 3.83Hz, 1 H), 3.67 -3.76 (m, 1 H), 3.85 (d, J = 11.04Hz, 1 H), 7.32 (dd, J =8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J =10.79, 2.51 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 314 (M+1).

Ejemplo 29

3-(3-et¡l-3-azab¡c¡clo[3,1,0]hexán-1-¡l)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 28.1H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.27 -1.37 (m, 5 H), 1.95 -2.11 (m, 1 H), 3.22 (q, J = 7.19 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 10.92Hz, 1 H), 3.48 -3.57 (m, 1 H), 3.69 (s, 1 H), 3.86 (d, J = 10.92Hz, 1 H), 7.33 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+1).

Ejemplo 30

3-(3-ddobutil-3-azabiddo[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 28. ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d⁶+ D²O) 0.77 (dd, J = 7.91, 4.14Hz, 1 H), 1.22 (t, J = 4.14Hz, 1 H), 1.51 -1.68 (m, 3H), 1.77 - 1.96 (m, 4H), 2.47 (br. s., 2H), 2.88 (d, J =8.78 Hz, 1 H), 2.98 -3.13 (m, 2H), 7.44 (dd, J =8.41, 2.51 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 10.98, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+1).

Ejemplo 31

3-(3-(ciclopropilmetil)-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) ⁸ppm 0.32-0.35 (m, 2H), 0.65-0.68 (m, 2H), 1.06 (m, 1 H), 1.16-1.19 (m, 1 H), 1.39-1.42 (t, 1 H), 1.92-1.94 (m, 1 H), 2.84-2.85 (d, 2H), 3.18-3.21 (m, 1 H), 3.56-3.59 (d, 2H), 3.73-3.75 (d, 2H), 7.35-7.39 (dd, 1 H), 7.68-7.71 (dd, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 354 (M+1).

Ejemplo 32

6-fluoro-3-(3-isopropil-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 28. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 1.25 - 1.43 (m, ⁸H), 2.00 - 2.15 (m, 1 H), 3.39 (s, 1 H), 3.49 (d, J = 11.04Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 3.89 Hz, 1 H), 3.71 (s, 1 H), 3.90 (d, J = 10.92Hz, 1 H), 7.29 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 (dd, J = 10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 342 (M+1).

Ejemplo 33

3-(3-azabicido[3,1,0]hexán-6-N)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 33A

5-bencil-4,6-dioxo-1,3a,4,5,6,6a-hexahidropirrolo[3,4-c]pirazol-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de 1-bencil-1H-pirrolo-2,5-diona (5.0 g, 26.7 mmol) y 2-propionildiazenocarbaldehído (2.9 ml, 28.0 mmol) en tolueno (30 ml) se agitó a 30 °C durante 5 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título (7.67 g, rendimiento: 95.4%). LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+1).

Ejemplo 33B

3-bencil-2,4-dioxo-3-azabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo

El ejemplo 33A (7.67 g, 25.5 mmol) se calentó a 190 °C durante 1 h. El residuo se purificó mediante cromatografía para proporcionar el compuesto del título (5.353 g, 76.9%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 274 (M+1).

Ejemplo 33C

(3-bencil-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-6-il)metanol

A una suspensión de LiAlH⁴(3.055 g, 80.4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota una solución del ejemplo 33B (5.353 g, 19.6 mmol) en 30 ml de THF a 0 °C en una atmósfera de N². Después de mantenerla con reflujo durante 16 h, la mezcla de reacción se desactivó con solución acuosa saturada de Na²SO⁴(5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó para dar el residuo que se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título (1.42 g, 35.8%). LC/MS (ESI) m/z: 204 (M+1).

Ejemplo 33D

6-(hidroximetil)-3-azabicido[3,1,0]hexano-3-carboxilato de ferf-butilo

N -Boc

Una mezcla del ejemplo 33C (1.42 g, 7.0 mmol), B⁰C²O (1.81 g, 8.4 mmol) y Pd/C al 10% (200 mg) en metanol (80 ml) se hidrogenó a 25 °C durante 16 h en H²(1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el residuo que se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título 4 (1.14 g, 76%). LC/MS (ESI) m/z: 214 (M+1).

Ejemplo 33E

3-(3-azabiciclo[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1E a 1J. 1H RMN (400 MHz, metanol-d4) ppm 1.86 -1.95 (m, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 2H), 3.49 - 3.65 (m, 4H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 8.42 - 8.61 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 300 (M+1).

Ejemplo 34

3-(3-etil-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 28. 1H RMN (400 MHz, metanol-c^) ppm 1.26 (s, 3H), 1.95 -2.02 (m, 2H), 2.11 -2.18 (m, 1 H), 2.85 -2.95 (m, 2H), 2.96 -3.08 (m, 2H), 3.42 -3.58 (m, 2H), 7.30 -7.38 (m, 1 H), 7.60 - 7.65 (m, 1 H), 7.65 - 7.70 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 328 (M+1).

Ejemplo 35

3-(8-etil-8-azabiciclo[3,2,1]octán-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 35A

3-ciano-8-azabicido[3,2,1]octano-8-carboxNato de ferf-butilo

„ Boc

A una mezcla de 3-oxo-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de ferf-butilo (10 g, 44.389 mmol) en DME (300 ml) y EtOH (6.7 ml) se le añadió en porciones t-BuOK (20 g, 177.557 mmol) y TOSMIC (17.33 g, 88.778 mmol) a 0°C en una atmósfera de N². Después de agitar a 60 °C durante 16 h, la mezcla resultante se desactivó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (6.08 g, rendimiento: 57.96%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 327 (M+1).

Ejemplo 35B

ácido 8-(ferf-butoxicarbonil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-3-carboxílico

„ Boc

Una solución del ejemplo 35A (6.58 g, 27.845 mmol) y KOH (9.36 g, 167.069 mmol) en una mezcla de EtOH/H²O (1:1, 200 ml) se agitó a 80 °C durante 4H. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y la fase acuosa se ajustó a pH 3-4 con HCl a 2 N, y después se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (6.01 g, rendimiento: 84.53%).

Ejemplo 35C

3-(hidroximetil)-8-azabiciclo[3,2,1]octano-8-carboxilato de ferf-butilo

Boc

A una solución del ejemplo 35B ^{( 6}g, 23.529 mmol) en THF (60 ml) se le añadió BH³-DMS a 0 °C en una atmósfera de N². Después de agitar la mezcla a 25 °C durante 16 h, se le añadió MeOH (100 ml) para detenerla. La mezcla resultante se evaporó, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (5.2 g, rendimiento: 92.69%). LC/MS (ESI) m/z: 242 (M+1).

Ejemplo 35D

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1E a 1J y 2.¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.42-1.45 (t, 3H), 2.18-2.36 (m, ⁸H), 3.16-3.18 (m, 2H), 3.36-3.42 (m, 1 H), 4.13 (s, 2H), 7.36-7.37 (dd, 1 H), 7.61-7.66 (dd, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 8.62 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 36

6-fluoro-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 36A

4-((ferf-butildifenilsilil)oxi)pirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-(ferf-butilo) y 2-metilo

Boc

A una mezcla de 4-hidroxipirrolidina-1,2-dicarboxilato de 1-ferf-butilo y 2-metilo (2 g, 8.13 mmol), imidozol (1.1 g, 16.26 mmol) en DCM anhidro (50 ml) se le añadió en porciones TBDPSCl (2.68 g, 9.76 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a 15 °C durante 4H, la mezcla de reacción se lavó con agua (10ml*2) y se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título (3.9 g, rendimiento: 99%) como un aceite incoloro que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 36B

ácido 1-(ferf-butoxicarbonil)-4-((ferf-butildifenilsilil)oxi)pirrolidina-2-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 36A (3.9 g, 8.1 mmol) y LiOH (1 g, 24.2 mmol) en una solución mezclada de H²O (20 ml), MeOH (5 ml) y THF (20 ml) se agitó a 15 °C durante 16 h. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y ajustó a pH 4-5 con HCl a 1 N, y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (3.7 g, rendimiento: 97%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 36C

4-((ferf-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo

Boc

A una mezcla del ejemplo 36B (3.7 g, 7.89 mmol), Et³N (2.2 g, 15.8 mmol) en THF (100 ml) se le añad¡ó carbonoclor¡dato de ¡soprop¡lo (1.2 g, 9.5 mmol) a 0°C en una atmósfera de N². Después de ag¡tar a 15 °C durante 4H, la mezcla se enfr¡ó a 0 °C y se le añad¡ó NaBH⁴(1.2 g, 31.56 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 15 °C durante 64H. Después de ret¡rar la soluc¡ón al vacío, el res¡duo se d¡v¡d¡ó entre agua (50 ml) y DCM (50 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (50ml*2). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se f¡ltraron y se evaporaron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna para proporc¡onar el compuesto del título (3.5 g, rend¡m¡ento: 100%). LC/MS (ESI) m/z: 456 (M+1).

Ejemplo 36D

4-((ferf-but¡ld¡fen¡ls¡l¡l)ox¡)-2-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡na-1-carbox¡lato de ferf-but¡lo

Este ejemplo se preparó tal y como se descr¡be en los ejemplos 1E a 1J. LC/MS (ESI) m/z: 642 (M+1).

Ejemplo 36E

6-fluoro-3-(4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-2-¡l)-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da

Una mezcla del ejemplo 36D (50 mg, 0.078 mmol) en HBr/HOAc (0.5 ml) se ag¡tó a 15 °C durante ⁶h. Se evaporó la mezcla resultante, y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante HPLC preparat¡va para proporc¡onar el compuesto del título (10 mg, rend¡m¡ento: 43%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) = 8.36 (br. s., 1 H), 8.06 - 7.86 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 6.1, 11.5 Hz, 1 H), 4.56 (br. s., 1 H), 3.45 (d, J = ^{8 . 8}Hz, 1 H), 3.06 (d, J =12.7 Hz, 1 H), 2.48 -2.41 (m, 1 H), 2.21 (dd, J = 5.8, 13.0 Hz, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 304 (M+1).

Ejemplo 37

3-c¡ano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da

Ejemplo 37A

5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo

Una mezcla del ejemplo 1D (4 g, 14 mmol) y 2-(etoximetileno)malononitrilo (2.24g, 18.31 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 80 °C durante 1.5 h. La mezcla se evaporó al vacío para proporcionar el compuesto del título (2.8 g, 56%) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 37B

8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carbonitrilo

Una mezcla del ejemplo 37A (2.8 g, 7.78 mmol), W¹,W²-dimetiletano-1,2-diamina ^{( 68}mg, 0.777 mmol), CuI (148 mg, 0.777 mmol) y K³PO⁴(1.65 g, 7.78 mmol) en DMF (30 ml) se agitó a 60 °C durante 24H en una atmósfera de N². La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró, y el filtrado se evaporó para dar el residuo que se lavó con MeOH y agua, y luego se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (1.7g, 78%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 37C

3-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato de metilo

Una solución del ejemplo 37B (1 g, 3.58 mmol), Pd(OAc)²(161 mg, 0.72 mmol), Pd(dppf)Ch (526 mg, 0.72 mmol), Xantphos (420 mg, 0.72 mmol), DPPP (296 mg, 0.72 mmol), PPh³(188 mg, 0.72 mmol) y Et³N (1.8 g, 18 mmol) en DMF (30 ml) y MeOH (10 ml) se agitó a 120 °C durante 12H en una atmósfera de CO (3 MPa). Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para dar el residuo que se lavó con DCM y se secó. El compuesto del título resultante (0.5 g, 54%) se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 37D

3-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 37C (20 mg, 0.077 mmol) y NH⁴OH (5 ml) en DMF (1 ml) y MeOH (1 ml) se agitó a 120 °C durante 4H. Después de retirar la solución al vacío, el residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (2.99 mg, 16%). ¹H- RMN (400 MHz, MeOD-d4) ⁸ppm 7.52 (dd, J = 7.91 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 10.67 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 244 (M+1).

Ejemplo 38

3-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 37. 1H RMN (400 MHz, D2O) ppm 7.54-7.58 (t, 1H), 7.75-7.77 (d, 1 H), 8.10-8.12 (d, 1H), 8.23 (S, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 226 (M+1).

Ejemplo 39

3-(aminometil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

A una mezcla de ejemplo 37D (100 mg, 0.4 mmol) en DCM (20 ml) y MeOH (50 ml) se le añadió N O ²-⁶H²O (200 mg, 0.8 mmol) y NaBH⁴(47 mg, 1.2 mmol) en porciones. Después de agitarla a 0 °C durante 5 min, la mezcla de reacción se evaporó para dar el residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, D2O) ppm 4.2 (S, 2H), 7.269-7.318 (t, 2H), 7.796 (S, 1 H), 8.399 (S, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 248 (M+1).

Ejemplo 40

3-(ciclopropanocarboxamidometil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 39 (20 mg, 0.081 mmol), ácido ciclopropanocarboxílico (8.36 mg, 0.098 mmol), HOBt (13.12 mg, 0.0979 mmol), EDCI (18.61 mg, 0.097 mmol) y Et³N (25 mg, 0.242 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 30 °C durante ⁶h.

Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (11.9 mg, 48%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸ppm 0.64-0.72 (m, 4H), 1.52-1.57 (m, 1 H), 4.25-2.50 (d, 2H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.82 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.44-8.46 (t, 1 H), 10.46 (s, 1 H), 11.93(br, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Esquema B

Ejemplo 41

6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 41A

5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-carboxilato de etilo

Una mezcla del ejemplo 1D (5 g, 17.61 mmol) y 2-ciano-3-etoxiacrilato de etilo (2.98 g, 17.61 mmol) en EtOH (100 ml) se agitó a 78 °C durante 16 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (2.7 g, rendimiento: 38%) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 41B

8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxilato de etilo

Una mezcla del ejemplo 41A (2.7 g, 6.63 mmol), Cul (252 mg, 1.33 mmol), W¹,W²-dimetiletano-1,2-diamina (233.9 mg, 2.65 mmol) y K³PO⁴(4.22 g, 19.9 mmol) en DMF (60 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el solvente se evaporó al vacío. El residuo resultante (2.16 g) se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 41C

ácido 8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 41B (2.16 g, 6.62 mmol) y NaOH (1.06 g, 26.49 mmol) en MeOH (40 ml) y H²O (10 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de retirar el solvente por evaporación, el residuo resultante se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 41D

8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol

Una solución del ejemplo 41C (1.97 g, 6.61 mmol) en una mezcla de HCl concentrado (20 ml) y H²O (20 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de neutralizar con NH⁴OH concentrado, se filtró la mezcla resultante. La torta se lavó con MeOH y se secó al vacío. El sólido obtenido (1.58 g) se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 41E

8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol

A una solución de NaH (0.746 g, 18.66 mmol) en THF (10 ml) se le añadió una solución del ejemplo 41D (1.58 g, 6.22 mmol) en THF (20 ml) a 0 °C en una atmósfera de N². La mezcla se agitó a 0 °C durante 0.5 h, y después se le añadió SEMCl (1.56 g, 9.33 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante otra 1 h y luego se desactivó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.43 g, rendimiento: 17% durante 4 pasos). LC/MS (ESI) m/z: 384, 386 (M, M+2).

Ejemplo 41F

6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 41E (0.43 g, 1.12 mmol), Pd(OAc)²(50 mg, 0.233 mmol), Pd(dppf)Cl²(164 mg, 0.233 mmol), Xantphos (194 mg, 0.335 mmol), DPPP (138 mg, 0.335 mmol), PPh^{3 ( 88}mg, 0.335 mmol) y Et³N (566 mg, 5.59 mmol) en DMF (10 ml) y MeOH (10 ml) se agitó a 80 °C durante 24H en una atmósfera de CO (3 atms). Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.265 g, rendimiento: 63%). LC/MS (ESI) m/z: 364 (M+1).

Ejemplo 41G

3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 41F (0.265 g, 729 mmol) y NBS (117 mg, 656 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a 10 °C durante 20 min. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.24 g, rendimiento: 75%). LC/MS (ESI) m/z: 442, 444 (M, M+2).

Ejemplo 41H

ácido 3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 41G (240 mg, 0.542 mmol) y NaOH (108 mg, 2.71 mmol) en MeOH ^{( 6}ml) y H²O (1.5 ml) se agitó a 60 °C durante 0.5 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se ajustó a pH 4 con HCl a 1 N y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (196 mg, rendimiento: 84%) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 41I

3-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 41H (0.196 g, 0.46 mmol), HATU (0.226 mg, 0.595 mmol), (NH⁴)²CO³(0.439 g, 4.6 mmol) y Et³N (0.138 g, 1.37 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a 40 °C durante 16 h en una atmósfera de N². Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (15ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.125 g, rendimiento: 64%). LC/MS (ESI) m/z: 427, 429 (M, M+2).

Ejemplo 41J

6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 41I (50 mg, 0.117 mmol), Pd (dppf)Ch (17 mg, 0.023 mmol), Na²CO³(31 mg, 0.292 mmol) y ácido (4-fluorofenil)borónico (24 mg, 0.175 mmol) en DMF (3 ml) y H²O (0.5 ml) se agitó a 100 °C durante 16 h en una atmósfera de N². Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 77%). LC/MS (ESI) m/z: 443 (M+1).

Ejemplo 41K

6-fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 41J (40 mg, 0.090 mmol) en TFA (0.5 ml) y DCM (0.5 ml) se agitó a 10 °C durante 5 h. Después de retirar la solución al vacío, al residuo se le añadieron MeOH (3 ml) y K²CO³(0.037 g, 0.271 mmol). La mezcla se agitó a 10 °C durante 2H. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (6.3 mg, rendimiento: 24%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) ⁸: 8.32 (s, 1 H), 7.67-7.71 (m, 2H), 7.59-7.61 (d, 1 H), 7.55-7.57 (d, 1 H), 7.22-7.27 (t, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 313 (M+1).

Ejemplo 42

6-fluoro-3-(2-fluoro-4-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 42A

1-(4-bromo-3-fluorofenil)-N-metilmetanamina

Una mezcla de 4-bromo-3-fluorobenzaldehído (2 g, 9.8 mmol) y metanamina (30-40% en EtOH) (10 ml, 16.7 mmol) en EtOH (10 ml) se agitó a 75 °C durante 15 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, y luego se le añadió NaBH⁴(745 mg, 19.6 mmol) en una porción y se agitó durante otros 30 min. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con NaHCO³saturado (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1.47 g, rendimiento: 74%). LC/MS (ESI) m/z: 218, 220 (M, M+2).

Ejemplo 42B

(4-bromo-3-fluorobencil)(metil)carbamato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 42A (1.47 g, 6.77 mmol), Boc²O (1.77 g, 8.12 mmol) y Et³N (1.37 g, 13.54 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a 18 °C durante 2H. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1.83 g, rendimiento: 85%). LC/MS (ESI) m/z: 319 (M+1).

Ejemplo 42C

(3-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)bencil)(metil)carbamato de ferf-butilo

Una mezcla del 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1.76 g, 6.92 mmol), ejemplo 42B (1.83 g, 5.77 mmol), KOAc (1.13 g, 11.54 mmol) y Pd(dppf)Cl²(422 mg, 0.577 mmol) en DMSO (15 ml) se agitó a 80 °C durante 15 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el filtrado se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (2 g, rendimiento: 95%) como aceites incoloros.

Ejemplo 42D

(4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-3-fluorobencil)(metil)car bamato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 41I (100 mg, 0.23 mmol), ejemplo 42C (85.7 mg, 0.23 mmol), Na²CO³(50 mg, 0.47 mmol) y Pd(dppf)Cl²(17.1 mg, 0.023 mmol) en DMF (5 ml) y H²O (1 ml) se agitó a 80 °C durante 15 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el filtrado se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó por TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (110 mg, rendimiento: 97%). LC/MS (ESI) m/z: 586 (M+1).

Ejemplo 42E

Una mezcla del ejemplo 42D (110 mg, 0.19 mmol) en TFA (5 ml) y DCM (5 ml) se agitó a 10 °C durante 15 h. Después de retirar la solución al vacío, al residuo se le añadieron MeOH (15 ml) y K²CO³(53 mg, 0.38 mmol). La mezcla se agitó a 18 °C durante 15 h. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se dividió entre agua (10 ml) y EtOAc (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc/THF = 3/1 (20ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ^{( 20}ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (22.45 mg, rendimiento: 34%) como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, metanol-ck) ⁸ppm 2.79 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.48 - 5.29 (m, 27 H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 9.79 Hz, 1 H), 7.78 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 43

6-fluoro-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 42.1H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴+D²O) 2.77 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 7.46 - 7.62 (m, 3H), 7.75 (d, J = 8.16 Hz, 3H), 8.26 (s, 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 338 (M+1).

Ejemplo 44

6-fluoro-3-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 42. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d⁶+D²O) 2.59 (br. s., 3H), 4.13 (br. s., 2H), 7.15 - 7.41 (m, 2H), 7.47 - 7.68 (m, 2H), 7.95 - 8.09 (m, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 1 H), 8.36 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 45

6-fluoro-3-(piridín-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 42. 1H-RMN (MeOD, 400 MHz) 8: 7.55-7.63 (m, 2H), 7.73-7.79 (m, 1 H), 8.11-8.14 (m, 1 H), 8.15-8.19 (m, 1 H), 8.48-8.54 (m, 2H), 8.55-8.59 (m, 1 H), 10.28-10.36 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 296 (M+1).

Ejemplo 46

6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 46A

3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)fenil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla de 3-(4-aminofenil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo (0.1 g, 0.362 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (0.101 g, 0.398 mmol), BPO (1.75 g, 0.00724 mmol) y f-BuONO (0.056 g, 0.542 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se agitó a 10 °C durante 16 h en una atmósfera de N². El solvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (0.095 g, rendimiento: 68%).

Ejemplo 46B

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 42.1H RMN (300 MHz, metanol-d4) ⁸ppm 1.189 (m, 2H), 2.10-2.01 (m, 2H), 3.03-3.14 (m, 3H), 3.45 - 3.49 (m, 2H), 7.37 - 7.40 (d, 2H), 7.44 - 7.47 (dd, 1 H), 7.66 - 7.68 (d, 2H), 7.74 - 7.79 (dd, 1 H), 8.22 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 378 (M+1).

Ejemplo 47

6-fluoro-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 47A

3,6-dihidro-2H-pirán-4-il trifluorometanosulfonato

A una solución de dihidro-2H-pirán-4(3H)-ona (1.8 g, 18.0 mol) en THF (20 ml) se le añadió LiHMDS (1 M, 21.6 ml, 21.6 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar durante 1 ha -78 oC, se le añadió (CF³SO²)²NPh (6.4 g, 18.0 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a 15 oC durante 16 h y se desactivó con solución acuosa de NH⁴Cl (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.5 g, rendimiento: 35.7%). LC/MS (ESI) m/z: 233 (M+1).

Ejemplo 47B

2-(3,6-dihidro-2H-pirán-4-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 42C.

Ejemplo 47C

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 46B. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.82-2.03 (m, 4H), 2.93-3.04 (m, 1 H), 3.62 (td, J = 11.70, 2.45 Hz, 2H), 4.04-4.11 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 1 H), 7.66-7.75 (m, 2H), 8.51-8.55 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 303 (M+1).

Ejemplo 48

3-(4-(dimetilamino)cidohexil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 48A

trifluorometanosulfonato de 4-((terf-butoxicarbonil)amino)ciclohex-1-en-1-ilo

A una solución de (4-oxociclohexil)carbamato de terf-butilo (1 g, 4.689 mol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 9.4 ml, 9.378 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -78oC durante 1 hora, se le añadió una solución de (CF³SO²)²NPh (1.84 g, 5.158 mmol) en THF (5 ml). La mezcla se agitó a 15oC durante 16 h, y luego se desactivó con solución acuosa de NH⁴Cl (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1.16 g, rendimiento: 71.60%). LC/MS (ESI) m/z: 347 (M+1).

Ejemplo 48B

(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de terf-butilo

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 47B

Ejemplo 48C

3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejmplo se preparó como los métodos descritos en el ejemplo 47C y en el ejemplo 2. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.63-1.87 (m, 3H), 1.91-2.10 (m, 2H), 2.20-2.46 (m, 3H), 2.81 (s, 4H), 2.90 (s, 3H), 3.19-3.30 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.64-7.75 (m, 2H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.38-8.73 (m, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 49

6-fluoro-3-(4-metilpiperazina-1-carbonil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 49A

8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxilato de etilo

A una solución del ejemplo 41B (3.2 g, 9.812 mol) en THF (50 ml) se le añadió NaH (785 mg, 19.625 mmol) en porciones a 0 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a 15 °C durante 0.5 h y enfriar a 0 °C, se le añadió SEMCl (3.3 g, 19.625 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 15 oC durante otras 16 h y luego se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2.16 g, rendimiento: 48.21%). LC/MS (ESI) m/z: 456, 458 (M, M+2).

Ejemplo 49B

ácido 8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 49A (2.16 g, 4.726 mmol) y NaOH (950 mg, 23.632 mmol) en un solvente mezclado de MeOH/H²O (2:1) (30 ml) se agitó a 80 oC durante 16 h. La mezcla resultante se ajustó a pH 3-4 con HCl a 1 N. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (1.73 g, rendimiento: 85.22%) que se pudo usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 49C

4-(8-bromo-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carboxil ato de ferf-butilo

Una mezcla de piperazina-1-carboxilato de ferf-butilo (415 mg, 2.241 mmol), ejemplo 49B (800 mg, 1.868 mmol), HATU (1.42 g, 3.735 mmol) y Et³N (567 mg, 5.603 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 15 oC durante 16 h en una atmósfera de N². La mezcla se desactivó con H²O (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1 g, rendimiento: 90%). LC/MS (ESI) m/z: 596, 598 (M, M+2).

Ejemplo 49D

4-(8-ciano-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carboxilat o de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 49C (400 mg, 0.671 mmol), Zn (87 mg, 1.341 mmol), Zn(CN)²(158 mg, 1.341 mmol), DPPF (75 mg, 0.134 mmol) y Pd²(DBA)³(61 mg, 0.0671 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a 120 °C en una atmósfera de N²durante 10 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento: 96.15%). LC/MS (ESI) m/z: 543 (M+1).

Ejemplo 49E

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-carbonil)piperazina-1-carb oxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 49D (400 mg, 0.737 mmol) y K²CO³(510 mg, 3.685 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió H²O²(5 ml) a 0-5 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 15 °C durante 1 hora, y se desactivó con solución acuosa de Na²SO³(20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 96.85%). LC/MS (ESI) m/z: 561 (M+1).

Ejemplo 49F

6-fluoro-3-(piperazina-1-carbonil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 49E (100 mg, 0.178 mmol) en TFA (1 ml) y DCM (1 ml) se agitó a 15 °C durante 16 h. Después de retirar la solución al vacío, al residuo se le añadieron K²CO³(123 mg, 0.892 mmol) y MeOH (2 ml). La mezcla se agitó a 15 °C durante 2H. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 49G

Una mezcla del ejemplo 49F (59 mg, 0.179 mmol), formaldehído (40 mg, 0.358 mmol) y Na(CN)BH³(56 mg, 0.894 mmol) en MeOH (2 ml) se agitó a 15 °C durante 16 h. Después de la evaporación del solvente al vacío, el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (8.14 mg, rendimiento: 13.23%) como un sólido blanco. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 2.68 (s, 3H), 2.99 (d, J = 4.64Hz, 4H), 4.00 (br.s., 4H), 7.46-7.54 (m, 1 H), 7.74-7.84 (m, 1 H), 8.12-8.20 (m, 1 H), 8.24-8.35 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+1).

Ejemplo 50

3-(1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida

Ejemplo 50A

(E)-4-(dimetilamino)-2-oxobut-3-enoato de etilo

Una solución de 2-oxopropanoato de etilo (5.0 g, 43.1 mmol) en DMF-DMA (5.0 g, 42.0 mmol) se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla resultante se evaporó para proporcionar el compuesto del título (7.0 g, bruto) como un aceite marrón que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 50B

1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo

Una mezcla del ejemplo 1D (5.0 g, 17.6 mmol), ejemplo 50A (6.0 g, 35.2 mmol) en EtOH (100 ml) y HCl concentrado (2.4 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3.6 g, rendimiento: 46.8%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 50C

ácido 1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 50B (3.6 g, 9.18 mmol) y NaOH (2.2 g, 55.1 mmol) en MeOH (20 ml) y agua (2 ml) se agitó a 20 °C durante 1 hora. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se ajustó a pH 3 con HCl a 2 N. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (50ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título (3.2 g, 97.0%) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 50D

1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-N-metoxi-N-metil-1H-pirazol-5-carboxamida

Una mezcla de ejemplo 50C (3.2 g, 8.82 mmol), 0,W-dimetilhidroxilamina (1.7 g, 17.6 mmol), HATU (4.0 g, 10.6 mmol) y Et³N (3.6 g, 35.3 mmol) en DMF seco (2 ml) se agitó a 20 °C durante 16 h en una atmósfera de N². Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3.4 g, rendimiento: 94.4%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 50E

8-bromo-6-fluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-4-ona

A una mezcla del ejemplo 50D (3.2 g, 7.90 mmol) en THF seco (5 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (2.8 ml, 7.11 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -78 °C durante 0.5 h, la mezcla se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴O (30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (50ml*2). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas. El residuo se lavó con MeOH (30 ml) para proporcionar el compuesto del título (1.5 g, rendimiento: 71.4%) como un sólido amarillo brillante. LC/MS (ESI) m/z: 267, 269 (M, M+2).

Ejemplo 50F

6-fluoro-4-oxo-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 50E (1.3 g, 4.89 mmol), Pd(dppf)Ch (0.71 g, 0.98 mmol), Pd(OAc)²(0.22 g, 0.98 mmol), DPPP (0.81 g, 1.96 mmol), PPha (0.51 g, 1.96 mmol), Xantphos (1.13 g, 1.96 mmol) y EtsN (3 ml) en MeOH (20 ml) y DMF (60 ml) se agitó a 80 °C durante 16 h en una atmósfera de CO (3 atm). Después de enfriarla a 20 °C, se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el compuesto del título (0.9 g, rendimiento: 75.0%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 247 (M+1).

Ejemplo 50G

6-fluorospiro[pirazolo[1,5-a]indol-4,2'-[1,3]ditiolano]-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 50F (0.9 g, 3.66 mmol), 2-etanoditiol (0.69 g, 7.32 mmol) y BF³-Et²O (1.0 g, 7.32 mmol) en DCM seco (30 ml) se agitó a 50 °C durante 24H en una atmósfera de N². Después se enfrió a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM (30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 10% NaOH (30 ml), secaron sobre Na²SO⁴, filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para proporcionar el compuesto del título (0.5 g, rendimiento: 42.4%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 323 (M+1).

Ejemplo 50H

3-bromo-6-fluorospiro[pirazolo[1,5-a]indol-4,2'-[1,3]ditiolano]-8-carboxilato de metilo

Una mezcla del ejemplo 50G (500 mg, 1.55 mmol) y NBS (276 mg, 1.55 mmol) en THF (20 ml) se agitó a 40 °C durante 16 h. Después de enfriarla a 20 °C, se evaporó la mezcla y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (470 mg, rendimiento: 75.7%) como un sólido ligeramente amarillento. LC/MS (ESI) m/z: 401, 403 (M, M+2).

Ejemplo 50I

3-bromo-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxilato de metilo

3-bromo-6-fluoro-4-oxo-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxilato de metilo

A una solución de NIS (2.1 g, 9.38 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió HF.Py (3.5 ml) gota a gota a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -78 °C durante 10 min, se le añadió el ejemplo 50H (470 mg, 1.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 16 h y luego se desactivó con solución acuosa saturada de NaHCO³(30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de Na2SO3(30 ml) y se retiró el solvente por evaporación al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el ejemplo 50IA como un sólido amarillo (250 mg, rendimiento: 61.6%) y proporcionar el ejemplo 50IB (110 mg, rendimiento: 27.2%) como un sólido de color blanco.

Ejemplo 50J

ácido 3-(1-(terf-butoxicarbonil)-1,2,3,6-tetrahidropiridm-4-il)-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 50IA (200 mg, 0.499 mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de terf-butilo (185 mg, 0.598 mmol), Pd(dppf)Cl²(37 mg, 0.050 mmol) y K²CO³(138 mg, 0.997 mmol) en DMF (9 ml) y H²O (3 ml) se agitó a 90 °C durante 16 h en una atmósfera de N². Después enfriar la mezcla a temperatura ambiente y concentrarla al vacío, el residuo se disolvió en agua (20 ml) y ajustó a pH 3 con HCl a 1 N. La capa acuosa se extrajo con DCM (50ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título ^{( 2 20}mg, bruto) sin purificación adicional.

Ejemplo 50K

4-(8-carbamoíl-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-3-il)-5,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 50J (220 mg, 0.51 mmol), (NH⁴)²CO³(97 mg, 1.01 mmol), Et³N (0.2 ml, 1.53 mmol) y HATU (252 mg, 0.66 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a 20 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (70 mg, rendimiento: 32.0%). LC/MS (ESI) m/z: 435 (M+1).

Ejemplo 50L

4-(8-carbamoíl-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 50K (35 mg, 0.08 mmol) y Pd/C al 10% (20 mg) en DCM seco (20 ml) y MeOH (10 ml) se hidrogenó a 50 °C durante 16 h en H²(1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento: 85.7%) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 437 (M+1).

Ejemplo 50M

4,4,6-trifluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 50L (200 mg, 0.466 mmol) en TFA (2 ml) y DCM ^{( 6}ml) se agitó a 20 °C durante 2H. La mezcla resultante se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional (30 mg, bruta).

Ejemplo 50N

Una mezcla del ejemplo 50M (30 mg, 0.069 mmol), ciclopropanocarbaldehído (10 mg, 0.138 mmol), Ti(O-ipr)⁴(39 mg, 0.138 mmol) y Na(CN)BH³(13 mg, 0.207 mmol) en MeOH ^{( 8}ml) se agitó a 60 °C durante 16 h en una atmósfera de N². La mezcla resultante se desactivó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg, rendimiento: 18.5%). ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.41 (d, J = 4.89 Hz, 2H), 0.72 - 0.81 (m, 2H), 1.13 (br. s., 1 H), 1.93 - 2.13 (m, 2H), 2.31 (d, J = 13.93Hz, 2H), 2.87 - 3.12 (m, 5 H), 3.66 (d, J =11.17 Hz, 2H), 7.78 - 7.82 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 9.91, 2.64Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 391 (M+1).

Ejemplo 51

3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-hidroxi-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida

Ejemplo 51A

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4-oxo-4H-pirazolo[1,5-a]indol-3-il)-3,6-dihidropiridina-1(2H)-carboxilato de ferf-butilo

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 50K. LC/MS (ESI) m/z: 413 (M+1).

Ejemplo 51B

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4-hidroxi-4H-pirazolo[1,5-a]indol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 51A (50 mg, 0.121 mmol) y Pd/C al 10% (10 mg) en MeOH seco (10 ml) se hidrogenó a 50 °C durante 16 h en H²(1 atm). La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó para proporcionar el compuesto del título (40 mg, rendimiento: 80.0%), que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 417 (M+1).

Ejemplo 51C

6-fluoro-4-hidroxi-3-(piperidin-4-il)-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 50M.

Ejemplo 51D

Una mezcla del ejemplo 51C (25 mg, 0.079 mmol), acetaldehído al 40% (0.1 ml) y Na(CN)BH³(20 mg, 0.316 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a 10 °C durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron para dar el residuo que se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (9.40 mg, rendimiento: 34.8%) como un sólido de color blanco. ¹H-RMN (400 MHz, m etano l^) ⁸ppm 1.11 - 1.18 (m, 3H), 1.77 - 1.96 (m, 2H), 2.01 - 2.16 (m, 2H), 2.61 (br. s., 2H), 2.81 (br. s., 3H), 3.27 (br. s., 2H), 5.72 (s, 1 H), 7.59 (dd, J = 7.22, 2.45 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10.42Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.99 (br. s., 1 H), 8.32 (br. s., 1 H), 10.09 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 345 (M+1).

Ejemplo 52

3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 52A

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 1I (30 mg, 0.075 mmol), K²CO³(31 mg, 0.224 mmol) y CH³I (32 mg, 0.224 mmol) en DMF (3 ml) se agitó a 10 °C durante 1 hora. La reacción se desactivó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (10ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 52B

6-fluoro-4-metil-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 52A (31 mg, 0.074 mmol) en DCM (1 ml) y TFA (0.2 ml) se agitó a 10 °C durante 2H. La mezcla se evaporó para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 52C

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 51D. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d4) ⁸ppm 1.23-1.26 (t, 3H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.11-2.14 (d, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.78-2.80 (m, 2H), 3.04-3.07 (m, 2H), 3.32 (2H), 3.87 (s,2H), 7.48-8.50 (m, 1 H), 7.64-7.67 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Esquema C

Ejemplo 53

6-fluoro-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 53A

4-metilpiperidina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferf-butilo) y 4-metilo

A una solución de piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-terf-butilo y 4-metilo (36.5 g, 0.15 mol) en THF anhidro (400 ml) se le añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 300 ml) a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -78 °C durante 30 min, se le añadió una solución de MeI (42.6 g, 0.3 mol) en THF (100 ml) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2H y se calentó a 15 °C y agitó durante 20 h más. Después de completarse la reacción, la mezcla se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴O (500 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (30 g, rendimiento: 78%). LC/MS (ESI) m/z: 258 (M+1).

Ejemplo 53B

4-(hidroximetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terf-butilo

A una solución de LiAlH⁴(3.7 g, 97.5 mmol) en THF anhidro (40 ml) se le añadió gota a gota una solución del ejemplo 53A (10 g, 39 mmol) en THF anhidro (80 ml) a 0 °C en una atmósfera de N². Después terminarse la adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2.5 h, y luego se desactivó con agua (4 ml), 15% solución acuosa de NaOH (4 ml) y agua (12 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 20 minutos más. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con EtOAc (50 ml * 4). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (9 g, bruto) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 53C

4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Este ejemplo se preparó como el método descrito en los ejemplos 1A-1B.

Ejemplo 53D

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1E a 1J. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ⁸: 8.51 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.69 (dd, J = 2.4Hz / J = 10.2Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 2.4Hz / J = 8.0 Hz, 1 H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.12-3.32 (m, 2H), 2.42-2.46 (m, 2H), 2.03-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 54

3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 52C (10 mg, rendimiento: 38%). 1H RMN (400 MHz, DMSO) ⁸: 10.58 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.61 (dd, J = 2.8 Hz / J = 7.2Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 2.4Hz, 1 H), 2.75-2.78 (m, 2H), 2.50-2.54 (m, 4H), 2.18-2.20 (m, 2H), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.05 (t, J = 7.2Hz, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 55

3-(1-ciclopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 4. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 0.77 (d, J = 5.40 Hz, 4H), 1.41 -1.45 (m, 3H), 1.90 -2.01 (m, 2H), 2.28 -2.44 (m, 3H), 3.03 (br. s., 2H), 3.27 (br. s., 2H), 7.39 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 10.92, 2.38 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.41 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 56

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo ⁶.¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d⁴) ⁸ppm 1.13 (s, ⁶H), 1.28 (s, 3H), 1.86 (t, J = 10.23Hz, 2H), 2.20 (d, J = 15.43Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.76 (br. s., 2H), 3.04 (d, J = 4.02Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.34, 2.57 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 10.92, 2.64Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.31 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 388 (M+1).

Ejemplo 57

3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5.¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.37 (d, J = 3.89 Hz, 2H), 0.73 (d, J = 7.53Hz, 2H), 1.02 -1.14 (m, 1 H), 1.44 (br. s., 3H), 2.08 (d, J =11.29 Hz, 2H), 2.37 -2.66 (m, 2H), 2.94 (br. s., 3H), 3.34 - 3.63 (m, 3H), 7.38 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.77 - 7.81 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 370 (M+1).

Ejemplo 58

3-(1-(4,4-difluorociclohexil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5.¹H-RMN (400 MHz, DMSO-d⁴) ⁸ppm 1.22 (s, 3H), 1.33 - 1.49 (m, 1 H), 1.70 (br. s., ⁶H), 1.92 - 2.12 (m, 1 H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.59 - 2.64 (m, 1 H), 7.40 - 7.62 (m, 2H), 7.74 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 434 (M+1).

Ejemplo 59

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5.1H RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 1.05 (t, J = 7.22Hz, 1 H), 1.36 (s, 3H), 1.50 - 1.60 (m, 1 H), 1.82 (d, J = 11.92Hz, 3H), 2.21 -2.27 (m, 1 H), 2.44 -2.56 (m, 1 H), 2.79 (br. s., 2H), 3.35 -3.42 (m, 1 H), 3.90 -4.05 (m, 1 H), 7.32 -7.38 (m, 1 H), 7.71 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 400 (M+1).

Ejemplo 60

6-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, m etano l^) ppm 1.45 (s, 3H), 2.01-2.05 (m, 2H), 2.24-2.47 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.24-3.25 (m, 1 H), 3.26-3.27 (m, 1 H), 3 .33-3.34 (m, 1 H), 4.70-4.72 (m, 1 H), 4.82-4.93 (m, 1 H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.68-7.79 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.45 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 362 (M+1).

Ejemplo 61

6-fluoro-3-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ppm 1.37 (s, 3H), 1.79 -1.91 (m, 2H), 2.16 -2.27 (m, 2H), 2.58 -2.69 (m, 2H), 2.79 -2.89 (m, 2H), 2.98 -3.10 (m, 2H), 7.33 -7.39 (m, 1 H), 7.66 - 7.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 398 (M+1).

Ejemplo 62

6-fluoro-3-(4-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, m etano l^) 1.42 (s, 3H), 1.92 -2.05 (m, 2H), 2.38 (d, J = 14.93Hz, 2H), 2.54 - 2.71 (m, 2H), 2.86 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 2.93 - 3.07 (m, 2H), 3.14 (d, J = 11.17 Hz, 2H), 7.37 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.70 (dd, J = 10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.37 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 412 (M+1).

Ejemplo 63

3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, m etano l^) ⁸ppm 1.05 (d, J = 2.26 Hz, 2H), 1.32 - 1.38 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.89 -2.05 (m, 2H), 2.33 (d, J =15.69 Hz, 2H), 2.69 (s, 4H), 3.02 (br. s., 2H), 7.38 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.68 - 7.83 (m, 2H), 8.28 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+1).

Ejemplo 64

3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, m etano l^) 1.38 (s, 3H), 1.85 -1.94 (m, 2H), 2.00 - 2.09 (m, 1 H), 2.18 - 2.31 (m, 5 H), 2.42 - 2.52 (m, 2H), 2.63 (t, J = 9.22Hz, 2H), 2.81 (s, 2H), 2.88 (d, J = 5.65 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.03, 2.26 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.26 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 8.30 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 409 (M+1).

Ejemplo 65

6-fluoro-3-(4-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ppm 1.40 (s, 3H), 1.87 - 1.98 (m, 2H), 2.28 - 2.38 (m, 2H), 2.63 - 2.80 (m, 2H), 2.95 - 3.05 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.07 - 3.14 (m, 2H), 3.38 - 3.47 (m, 2H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.66 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.20 - 8.37 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 422 (M+1).

Ejemplo 66

6-fluoro-3-(4-metil-1-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, m etano l^) 1.25 - 1.33 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.70 (d, J = 13.30 Hz, 2H), 1.80 - 1.89 (m, 3H), 2.22 (br. s., 2H), 2.23 (br. s., 2H), 2.38 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 2H), 3.40 - 3.47 (m, 2H), 3.94 (dd, J = 11.67, 2.89 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 7.72 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+1).

Ejemplo 67

3-(1-((1-aminociclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, m etano l^) ppm 0.72 - 0.82 (m, 2H), 0.93 - 1.00 (m, 2H), 1.40 (s, 3H), 1.91 -2.03 (m, 2H), 2.26 -2.37 (m, 2H), 2.66 (s, 4H), 2.94 -3.06 (m, 2H), 7.33 -7.41 (m, 1 H), 7.67 - 7.73 (m, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.22 - 8.48 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 385 (M+1).

Ejemplo 68

6-fluoro-3-(4-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ppm 1.36 (s, 3H), 1.78 - 1.88 (m, 2H), 2.17 -2.25 (m, 2H), 2.36 (br. s., 2H), 2.57 -2.68 (m, 2H), 2.72 (d, J = 7.03Hz, 2H), 4.38 -4.47 (m, 2H), 4.60 - 4.63 (m, 1 H), 4.80 - 4.82 (m, 2H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.76 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+1).

Ejemplo 69

6-fluoro-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 1.45 (s, 3H), 2.07 (ddd, J = 14.68, 10.85, 3.58 Hz, 2H), 2.46 (d, J =14.81 Hz, 2H), 3.12 (br. s., 2H), 3.23 (t, J = 4.83Hz, 2H), 3.41 (s, 5 H), 3.66 - 3.73 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+1).

Ejemplo 70

6-fluoro-3-(1-((1-hidroxiciclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 0.64 -0.74 (m, 2H), 0.84 -0.93 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 2.04 -2.18 (m, 2H), 2.50 (d, J =15.18 Hz, 2H), 3.16 (br. s., 4H), 3.47 -3.68 (m, 2H), 7.36 - 7.43 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.48 - 8.65 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+1).

Ejemplo 71

6-fluoro-3-(4-metil-1-((3-metiloxetan-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.¹H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.38 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.81 -1.93 (m, 2H), 2.18 -2.29 (m, 2H), 2.33 -2.54 (m, 2H), 2.54 -2.84 (m, 4H), 4.31 -4.35 (m, 2H), ^{4 . 4 9}- ^{4 . 5 4}(m, 2H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 7.68 - 7.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 400 (M+1).

Ejemplo 72

6-fluoro-3-(1-(3-metoxipropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.¹H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 1.45 (s, 3H), 1.94 -2.01 (m, 2H), 2.02 -2.12 (m, 2H), 2.47 (d, J = 13.05 Hz, 2H), 2.89 -3.20 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 3.39 (br. s., 2H), 3.45 - 3.52 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.71 (dd, J = 10.92, 2.51 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 434 (M+1).

Ejemplo 73

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-(metilsulfonil)ciclopropil)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 0.95 -1.01 (m, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.41 - 1.49 (m, 2H), 1.83 - 1.96 (m, 2H), 2.27 (d, J = 13.30 Hz, 2H), 2.55 (br. s., 2H), 2.86 (s, 2H), 2.92 (br. s., 2H), 3.24 (s, 3H), 7.36 (dd, J =8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.67 -7.78 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 448 (M+1).

Ejemplo 74

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tiazol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.¹H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.36 -1.42 (m, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.23 - 2.33 (m, 2H), 2.63 - 2.73 (m, 2H), 2.89 - 2.98 (m, 2H), 4.02 - 4.07 (m, 2H), 7.32 -7.40 (m, 1 H), 7.58 - 7.63 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.75 - 7.79 (m, 1 H), 8.25 - 8.35 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 413 (M+1).

Ejemplo 75

6-fluoro-3-(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3.¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.38-1.46 (m, 3H), 1.88 (ddd, J = 13.68, 9.66, 3.76 Hz, 2H), 2.32 (d, J =15.06 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 3.00-3.17 (m, 2H), 3.46-3.53 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 7.77-7.79 (m, 1H), 8.46-8.53 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 394 (M+1).

Ejemplo 76

6-fluoro-3-(1-(3-fluorociclobutil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2.¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.45 (s, 3H), 1.96 -2.18 (m, 2H), 2.38 -2.74 (m, ⁶H), 2.94 (br. s., 4H), 3.74 -3.93 (m, 1 H), 5.12 -5.32 (m, 1 H), 7.41 (dd, J = 8.16, 2.38 Hz, 1 H), 7.67 (dd, J = 10.79, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.52 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 388 (M+1).

Ejemplo 77

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tiofén-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 1.34 (s, 3H), 1.82 (ddd, J = 13.36, 9.41, 3.45 Hz, 2H), 2.13-2.27 (m, 1 H), 2.32-2.53 (m, 1 H), 2.69 (br. s., 2H), 3.72 (s, 2H), 6.87-7.01 (m, 2H), 7.25-7.39 (m, 2H), 7.62-7.75 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 412 (M+1).

Ejemplo 78

3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.32-1.35 (t, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.47-1.51 (d, 2H), 1.99-2.08 (m, 5 H), 2.35-2.38 (d, 2H), 2.64-2.65 (d, 2H), 2.89 (m, 2H), 3.06 (t, 2H), 3.11-3.15 (m, 4H), 3.51-3.54 (d, 2H), 7.37-7.39 (m, 1 H), 7.70-7.74 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.446 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 441 (M+1).

Ejemplo 79

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metilazetidín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.32 (s, 3H), 1.89-1.95 (m, 2H), 2.29-2.33 (d, 2H), 2.60 (d, 2H), 2.86-2.91, 2.64-2.65 (m, 7 H), 3.18 (m, 1 H), 3.84-3.88 (t, 2H), 4.15-4.20 (t, 2H), 7.36- 7.39 (m, 1 H), 7.70-7.73 (m, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 8.41 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 399 (M+1).

Ejemplo 80

2-((4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)ciclopropanocarboxilato de etilo

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 0.86-1.34 (m, ⁶H), 1.35-1.49 (m, 2H), 1.57-2.01 (m, 4H), 2.09-2.28 (m, 2H), 2.44-2.70 (m, 2H), 2.99-3.27 (m, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.53-3.75 (m, 2H), 4.06-4.26 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 1 H), 7.74-7.85 (m, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 442 (M+1).

Ejemplo 81

3-(1-((2-(dimetilcarbamoíl)ciclopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carbox amida de etilo

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 0.97-1.29 (m, 2H), 1.47 (s, 2H), 1.65 (s, 1H), 2.08-2.30 (m, 3H), 2.63 (d, J = 15.3Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 2.92-3.01 (m, 3H), 3.01-3.12 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 3.34-3.47 (m, 2H), 3.55-3.77 (m, 2H), 7.56-7.70 (m, 1H), 7.78-7.85 (m, 1H), 8.12 (d, J = 6.5 Hz, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 441 (M+1).

Ejemplo 82

6-fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.00-1.02 (d, ⁶H), 1.43 (s, 3H), 2.03-2.07 (m, 3H), 2.10-2.11 (d, 2H), 2.81-2.83 (d, 2H), 3.03 (bs, 2H), 3.31 (bs, 2H), 7.35-7.38 (dd, 1H), 7.67-7.71 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.53 (bs, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 372 (M+1).

Ejemplo 83

6-fluoro-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) ⁸ppm 1.41 (s, 3H), 1.89 -2.01 (m, 2H), 2.30 -2.39 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.73 -2.86 (m, 2H), 2.97 -3.15 (m, 2H), 4.01 -4.20 (m, 2H), 7.30 - 7.47 (m, 1 H), 7.65 - 7.86 (m, 2H), 8.90 - 9.04 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+1).

Ejemplo 84

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 1.32 -1.44 (m, 3H), 1.78 - 1.96 (m, 2H), 2.18 - 2.33 (m, 2H), 2.46 - 2.62 (m, 2H), 2.71 - 2.88 (m, 2H), 3.73 - 3.77 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 7.01 - 7.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.73 (s, 2H), 8.28 - 8.44 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 410 (M+1).

Ejemplo 85

3-(1-((1,2-dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 1.38 (s, 3H), 1.83 - 1.92 (m, 2H), 2.27 (d, J =13.80 Hz, 2H), 2.54 (s, 5 H), 2.86 (d, J = 10.92Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.17 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 - 7.80 (m, 2H), 8.38 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+1).

Ejemplo 86

3-(1'-etil-4-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) 1.09 (t, J = 7.09 Hz, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.50 - 1.70 (m, 2H), 1.72 - 1.85 (m, 2H), 1.92 (d, J = 11.54Hz, 2H), 2.34 (br. s., 2H), 2.75 (d, J = 7.40 Hz, 7 H), 2.86 (br. s., 2H), 3.23 (d, J = 10.42Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.41 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J = 10.85, 2.20 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 8.28 (s, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 427 (M+1).

Ejemplo 87

6-fluoro-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carbox amida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 2. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ⁸: 8.35 (s, 1 H), 7.70-7.74 (m, 2H), 7.57-7.60 (d, 1 H), 7.36-7.38 (t, 1 H), 6.98-7.00 (d, 1 H), 3.63 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.61-2.63 (m, 2H), 2.26-2.30 (d, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 1.39 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 424 (M+1).

Ejemplo 88

3-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 53D (52 mg, 0.125 mmol), acrilonitrilo ^{( 6 6}mg, 1.25 mmol) y carbonato de potasio (172 mg, 1.25 mmol) en DMF (18 ml) se agitó a 28 °C durante 1 h. Después de completarse, la reacción se desactivó con agua (10 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (31 mg, rendimiento: 66.0%). 1H RMN (400 MHz, METANOL-Í⁴) ppm 1.39 (s, 3H), 1.86 - 1.97 (m, 2H), 2.25 -2.36 (m, 2H), 2.60 - 2.70 (m, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.84 - 2.98 (m, 4H), 7.33 - 7.41 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.21 - 8.32 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 369 (M+1).

Ejemplo 89

6-cloro-3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como se describe en el ejemplo 53, al sustituir por (2,6-dibromo-4-clorofenil)hidrazina la (2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazina. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.32-1.39 (t, 3H), 1.46 (m, 1 H), 2.52-2.55 (s, 3H), 2.06-2.08 (m, 2H), 2.47-2.48 (m, 2H), 3.09-3.11 (m, 3H), 3.34-3.41 (m, 3H), 7.63 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.97-7.97 (d, 1 H), 8.54 (bs, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 360 (M+1).

Ejemplo 90

3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como se describe en el ejemplo 53, al sustituir por 3-(hidroximetil)-3-metilpirrolidina-1-carboxilato de terf-butilo el 4-(hidroximetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de terf-butilo. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.38 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 2.25-2.42 (m, 1 H), 2.59-2.76 (m, 1 H), 3.27-3.32 (m, 2H), 3.39-3.53 (m, 1 H), 3.54-3.71 (m, 2H), 3.71-3.88 (m, 1 H), 7.33-7.39 (m, 1 H), 7.57-7.70 (m, 1 H), 7.76-7.90 (m, 1 H), 8.28-8.80 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 91

3-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 90. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 8.52 (br. s., 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.67 (dd, J = 2.5, 10.9 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 2.5, 8.0 Hz, 1 H), 3.74 (d, J = 11.3Hz, 1 H), 3.67-3.49 (m, 2H), 3.40 (d, J = 11.3Hz, 1 H), 2.96 (s, 3H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.34 (td, J = 7.8, 13.4Hz, 1 H), 1.64 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 92

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 90. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.38 -1.52 (m, ⁶H), 1.71 (d, J = 2.26 Hz, 3H), 2.32-2.46 (m, 1 H), 2.63-2.82 (m, 1 H), 3.38-3.70 (m, 3H), 3.76-4.11 (m, 2H), 7.58-7.70 (m, 1 H), 7.76-7.86 (m, 1 H), 8.15-8.29 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 93

3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 0.41 - 0.52 (m, 2H), 0.70-0.82 (m, 2H), 1.10 -1.26 (m, 1 H), 1.66 (s, 3H), 2.27-2.39 (m, 1 H), 2.63-2.75 (m, 1 H), 3.17 (d, J = 7.15 Hz, 2H), 3.44-3.58 (m, 1 H), 3.59-3.78 (m, 2H), 3.79-3.94 (m, 1 H), 7.27-7.40 (m, 1 H), 7.55-7.67 (m, 1 H), 7.77-7.89 (m, 1 H), 8.43-8.69 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 94

6-fluoro-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ⁸ppm 1.58 (s, 3H), 2.01 - 2.10 (m, 1 H), 2.26 - 2.35 (m, 1 H), 2.68 - 2.74 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H), 2.96 -3.03 (m, 1 H), 3.78 - 3.85 (m, 1 H), 4.62 - 4.72 (m, 1 H), 4.74 - 4.81 (m, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 1 H), 7.64 - 7.71 (m, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 95

6-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.635 (s, 1H), 2.243-2.263 (m, 1H), 2.522-2.554 (m, 1H), 3.288-3.321 (d, 1H), 3.325 (s, 2H), 3.329-3.337 (m, 1H), 3.391-3.414 (m, 1H), 3.632-3.659 (d, 1H), 4.730-4.860 (dt, 2H), 7.291-7.317 (dd, 1H), 7.586-7.619 (dd, 1H), 7.788 (s, 1H), 8.445 (bs, 1H), LC/MS (ESI) m/z: 348 (M+1).

Ejemplo 96

3-(1-((2,2-difluorocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.34 -1.46 (m, 1 H) 1.64 (s, 3H) 1.67 - 1.79 (m, 1 H) 2.03 -2.11 (m, 1 H) 2.20 -2.31 (m, 1 H) 2.52 -2.63 (m, 1 H) 3.13 -3.24 (m, 1 H) 3.24 - 3.31 (m, 2H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.48 - 3.58 (m, 1 H) 3.59 - 3.67 (m, 1 H) 7.29 - 7.39 (m, 1 H) 7.57 - 7.67 (m, 1 H) 7.76 - 7.84 (m, 1 H) 8.35 - 8.54 (m, 1 H) LC/MS (ESI) m/z: 392 (M+1).

Ejemplo 97

6-fluoro-3-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.74 (s, 3H), 2.39 - 2.54 (m, 1 H), 2.74 - 2.88 (m, 1 H), 3.69 - 3.82 (m, 1 H), 3.82 - 3.95 (m, 2H), 3.97 - 4.14 (m, 1 H), 4.36 - 4.50 (m, 2H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.73 - 7.83 (m, 1 H), 8.12 - 8.20 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+1).

Ejemplo 98

6-fluoro-3-(3-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.60 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 1 H), 2.18 - 2.28 (m, 1 H), 2.63 - 2.69 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (m, 1 H), 3.11 (s, 3H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 3.41 - 3.50 (m, 1 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 7.35 - 7.45 (m, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 408 (M+1).

Ejemplo 99

6-fluoro-3-(3-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.62 (s, 3H), 2.16 - 2.25 (m, 1 H), 2.43 - 2.53 (m, 1 H), 2.58 - 2.72 (m, 1 H), 3.08 - 3.14 (m, 1 H), 3.16 - 3.29 (m, 1 H), 3.34 -3.39 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 7.32 - 7.41 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 8.24 - 8.34 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 398 (M+1).

Ejemplo 100

3-(1-((1-aminocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 0.85 (s, 1 H), 1.00 (s, 1 H), 1.62 (s, 3H), 2.07 -2.17 (m, 1 H), 2.34 -2.44 (m, 1 H), 2.85 (s, 1 H), 2.94 -3.01 (m, 1 H), 3.04 -3.12 (m, 1 H), 3.20 (d, J = 9.41 Hz, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.64 - 7.70 (m, 1 H), 7.75 - 7.80 (m, 1 H), 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 8.02 - 8.05 (m, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 371 (M+1).

Ejemplo 101

3-(1-((1-cianociclobutil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) 1.60 (s, 3H), 2.00 -2.11 (m, 2H), 2.13 -2.23 (m, 1 H), 2.25 -2.40 (m, 3H), 2.45 -2.58 (m, 2H), 2.65 -2.70 (m, 1 H), 2.72 -2.80 (m, 1 H), 2.93 (s, 1 H), 2.99 - 3.06 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 2H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.69 (dd, J = 10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.33 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 395 (M+1).

Ejemplo 102

3-(1-((1-cianociclopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) ppm 0.92 (d, J = 2.26 Hz, 2H), 1.16 - 1.24 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.87 - 1.97 (m, 1 H), 2.05 (s, 1 H), 2.55 (d, J = 7.53Hz, 4H), 2.91 (s, 2H), 7.43 - 7.50 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.79 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+1).

Ejemplo 103

3-(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo ^{8 8}. 1H RMN (400 MHz, METANOL-d⁴) ppm 1.61 (s, 3H), 2.06 - 2.16 (m, 1 H), 2.23 - 2.33 (m, 1 H), 2.80 (d, J = 6.40 Hz, 1 H), 2.83 - 2.91 (m, 1 H), 2.93 - 3.02 (m, 1 H), 3.03 - 3.12 (m, 1 H), 3.27 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 7.64 - 7.72 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.14 - 8.26 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 355 (M+1).

Ejemplo 104

3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 93. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ⁶: 8.51 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.70-7.73 (dd, 1 H), 7.39-7.41 (dd, 1 H), 4.39-4.32 (d, 2H), 4.23-4.26 (d, 2H), 3.15-3.17 (d, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.06-1.08(m, 1 H), 0.69-0.74 (m, 2H), 0.42-0.46 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 342 (M+1).

Esquema D

Ejemplo 105

6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 105A

4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetilideno)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla de 4-oxopiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo (100 g, 0.5 mol), 2-cianoacetato de etilo (56.5 g, 0.5 mol), NH⁴OAC (19.2 g, 0.25 mol) y HOAc (15 g, 0.25 mol) en tolueno (1 l) se agitó a 120 °C durante 5-6 h para retirar el agua con una trampa Dean-Stark. Después de retirar el solvente al vacío, el residuo se dividió entre EtOAc (500 ml) y agua (500 ml), la capa acuosa se extrajo con EtOAc (500ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por pulpado con PE/EtOAc = 10/1 (300 ml). El sólido blanco se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (90 g, 61% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) ⁸ppm 1.38 (t, J =7.15 Hz, 3H), 1.50 (s, 9 H), 2.79 (t, J = 5.90 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 5.83Hz, 2H), 3.56 (t, J = 5.71 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.83Hz, 2H), 4.31 (q, J = 7.15 Hz, 2H). LC/MS (ESI) m/z: 295 (M+1).

Ejemplo 105B

4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla de Cul (86.3 g, 0.454 mol) en THF seco (1.7 l) se le añadió gota a gota bromuro de metilmagnesio a 3 M (378 ml, 1.13 mol) a -60-70 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -10 °C - 0 °C durante 1 h y de enfriar a -60-70 °C, se le añadió una solución del ejemplo 105A (133.5 g, 0.454 mol) en THF (300 ml). La mezcla se agitó a 20 °C durante 15 h y luego se enfrió a 0 °C y se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (1.2 l). Después de la filtración a través de una almohadilla de Celite, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (600mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título bruto (142 g) como un aceite amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 105C

ácido 2-(1-(ferf-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-il)-2-cianoacético

A una solución del ejemplo 105B (142 g, bruta, 0.458 mol) en una mezcla de THF/MeOH = 10:1 (1.2 l) se le añadió gota a gota una solución de NaOH (73.3 g, 1.82 mol) en agua (320 ml) a 0 °C. Después que se terminase la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 20 °C durante 2H, y entonces se diluyó al agregar agua (320 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (500ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200ml*2). La capa acuosa combinada se ajustó a pH 3-4 con HCl a 1 N y extrajo con DCM/MeOH = 10:1 (300 ml * ⁶). La capa orgánica combinada de DCM/MeOH se lavó con salmuera (800 ml) y luego se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto (111.5 g) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 105D

4-(cianometil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 105C (111.5 g, bruta, 0.395 mol) y Cu²O (11.4 g, 79.08 mmol) en acetonitrilo (900 ml) se agitó a 80 °C durante 2H. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (1 l) y se filtró a través de una almohadilla de Celite para retirar los insolubles. El residuo del filtrado se lavó con EtOAc (250ml*2). Al filtrado se le añadió THF (150 ml) para disolver los precipitados. La capa orgánica se lavó con agua, agua/salmuera = 1:1 (300 ml), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por pulpado con PE/EtOAc = 10/1 (300 ml). El sólido blanco se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (98 g). LC/MS (ESI) m/z: 239 (M+1).

Ejemplo 105E

4-(1-ciano-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 105D (50 g, 0.21 mol) en THF (400 ml) se le añadió gota a gota LDA a 2 M (160 ml, 0.32 mol) a -60-70 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -60-70 °C durante 1 hora, se le añadió gota a gota formiato de etilo (32 g, 0.43 mol) hasta la terminación, seguido por calentamiento lento hasta 15 °C y agitación durante otras 4H. Después de que se terminara, la reacción se desactivó con solución acuosa de NH⁴Cl (500 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml), HCl a 1 N (300ml*3), salmuera (200 ml), después se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para dar el residuo que se purificó por pulpado con PE/EtOAc = 10/1 (200 ml). El sólido blanco se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (45 g, 80% de rendimiento). LC/MS (ESI) m/z: 267 (M+1).

Ejemplo 105F

hidrocloruro de (2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazina

A una mezcla de 2,6-dibromo-4-fluoroanilina (50 g, 0.186 mol) en HCl concentrado (190 ml) se le añadió gota a gota una solución de NaNO²(14.1 g, 0.205 mol) en agua (70 ml) a -5-0 °C. Después de agitarla a -5-0 °C durante 40 min, la mezcla de reacción anterior se añadió gota a gota en una solución de SnCh-²H²O (62.95 g, 0.279 mol) en HCl concentrado (240 ml) a -5-0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta 20 °C y se agitó durante 12H. El sólido se recogió por filtración, lavó con i-PrOH (200 ml) y después se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (47 g, 78% de rendimiento) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸ppm 2.37 - 2.68 (m, 1 H), 6.94 - 7.28 (m, 1 H), 7.80 (d, J = 8.03Hz, 2H), 10.13 (br. s., 3H).

Ejemplo 105G

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 105E (50 g, 187.73 mmol), KOAc (27.64 g, 281.73 mmol) y del ejemplo 105F (72.17 g, 225.28 mmol) en etanol (500 ml) se agitó a 60 °C durante 5 h. Después de completarse la reacción, a la mezcla se le añadió NaHCO³(31.57 g, 375.78 mmol) mientras se agitaba a 80 °C durante otras 15 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla resultante y el residuo se disolvió con EtOAc (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (200ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por pulpado con PE/EtOAc = 10/1 (200 ml). El sólido blanco se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (75 g, 75% de rendimiento) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 105H

4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Boc

Una mezcla del ejemplo 105G (35 g, 65.78 mmol), Pd²(dba⁾³(6.02 g, 6.57 mmol), Xantphos (7.61 g, 13.16 mmol) y Cs²CO³(42.77 g, 131.58 mmol) en DMF (300 ml) se agitó a 130 °C durante 9 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc (500 ml). La capa orgánica se lavó con agua (200ml*2), salmuera (200ml*2), se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y se evaporó para proporcionar el compuesto del título bruto como un aceite pardo que se pudo usar en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 451, 453 (M, M+2).

Ejemplo 105I

4-(8-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 105H (29.7g, bruta, 65.8 mmol), Zn(CN⁾²(15.4 g, 131.71 mmol), Pd²(dba⁾³(6.02 g, 6.58 mmol), DPPF (7.30 g, 13.17 mmol) y Zn (8.65 g, 131.71 mmol) en DMF (300 ml) se agitó a 120 °C durante 5 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó para dar el residuo que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título bruto (35 g, bruto) como una espuma amarilla. LC/MS (ESI) m/z: 398 (M+1).

Ejemplo 105J

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una solución del ejemplo 105I (35 g, bruta, 88.17 mmol) y NaOH a 1 N (140 ml, 140 mmol) en DMSO (100 ml) se le añadió gota a gota H²O²al 30% (40 ml) a 0 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la solución de reacción se calentó a 40-50 °C y se agitó durante 2H, y después se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc/THF = 3/1 (200ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (150ml*2), salmuera (150ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (12.2 g, rendimiento: 45%) como sólidos amarillos. LC/MS (ESI) m/z: 416 (M+1).

Ejemplo 105K

Una solución del ejemplo 105J (5 g, 12 mmol) en una mezcla de DCM/TFA (50 ml/10 ml) se agitó a 20 °C durante 2H. La mezcla resultante se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo que se pudo usar en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 105L

Una solución del ejemplo 105K (3.8 g, bruta, 12 mmol), Na(CN)BH³(2.8, 60 mmol) en una mezcla de acetona (2.0 g, 34 mmol) y metanol (50 ml) se agitó a 25 °C durante 3H. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se disolvió en EtOAc/THF = 5/1 (200 ml). Las capas orgánicas se lavaron con agua (50ml*2), salmuera (50 ml), luego se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (4 g, rendimiento: 90%). ¹H-RMN (400 MHz, DMSO-da) ⁸ppm 1.11 - 1.61 (m, 9 H), 1.89 - 2.29 (m, 2H), 2.47 (br. s., 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.77 (d, J = 12.05 Hz, 1 H), 3.09 - 3.66 (m, 4H), 7.53 (dd, J = 8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.63 (dt, J = 10.92, 2.26 Hz, 1 H), 7.79 - 7.99 (m, 1 H), 8.17 (br. s., 1 H), 10.23 - 10.75 (m, 2H), 12.49-12.93 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 106

6-fluoro-3-(4-metil-1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 106A

8-bromo-6-fluoro-3-(4-metiltetrahidro-2H-tiopirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 105A a 105H, al sustituir por dihidro-2H-tiopirán-4(3H)-ona el 4-oxopiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo. LC/MS (ESI) m/z: 368, 370 (M, M+2).

Ejemplo 106B

1,1 -dióxido de 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metiltetrahidro-2H-tiopirano

Una mezcla del ejemplo 106A (0.1g, 0.271 mmol) y mCPBA (0.94 g, 0.542 mmol) en DCM (15 ml) y THF (3 ml) se agitó a 25 °C durante 3H. La mezcla se desactivó con solución acuosa saturada de Na²SO^{3 ( 2 0}ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (15ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO³(20 ml), salmuera (15 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 106C

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 105I y 105J. 1H RMN (400 MHz, MeOD) ⁸: 7.8798 (s, 1 H), 7.56-7.59 (d, 1 H), 7.46-7.48 (d, 1 H), 3.11 (m, 2H), 2.95-3.01 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 2.13-2.19 (m, 2H), 1.35 (s, 3H). LC/MS (ESI) m/z: 365 (M+1).

Ejemplo 107

3-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 107A

4-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)-4-etilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo 1,4-etilpiperidin-4-ilo

A una mezcla del ejemplo 105A (1.0 g, 3.4 mmol) en THF (20 ml) se le añadió gota a gota bromuro de etilmagnesio (2.83 ml, 8.49 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a -78 °C durante 1 hora, la mezcla se calentó a 32 °C y se agitó durante 15 h y luego se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.8 g, rendimiento: 73%) como un aceite incoloro. LC/MS (ESI) m/z: 325 (M+1).

Ejemplo 107B

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en el ejemplo 105. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.80 (t, J = 7.47 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.34Hz, 3H), 1.72 (d, J = 7.40 Hz, 1 H), 1.89 -2.14 (m, 1 H), 2.41 -2.61 (m, 1 H), 3.06 (d, J = 7.28 Hz, 3H), 3.37 - 3.58 (m, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.16, 2.51 Hz, 1 H), 7.69 (dd, J = 10.92, 2.64Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 108

3-(4-ciano-1-(ciclopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 108A

4-ciano-4-(cianometil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una solución del ejemplo 105A (2.0 g, ^{6 .8}mmol) y KCN (1.71 g, 26.3 mmol) en una mezcla de etanol (20 ml)/agua (4 ml) se agitó a 70-80 °C durante 15 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se disolvió al agregar agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1.3 g, rendimiento: 79%) como un sólido de color blanco. LC/MS (ESI) m/z: 250 (M+1).

Ejemplo 108B

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 105E a 105G.

Ejemplo 108C

4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-cianopiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 108B (660 mg, 1.22 mmol), CuI (70 mg, 0.37 mmol), W,W²-dimetiletano-1,2-diamina (65 mg, 0.74 mmol) y K³PO⁴(780 mg, 3.68 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 70 °C durante 10 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró a través de una almohadilla de Celite. Se evaporó el filtrado, y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (470 mg, rendimiento: 78%) como sólidos blancos. LC/MS (ESI) m/z: 462, 464 (M, M+2).

Ejemplo 108D

3-(4-cianopiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 1G a 1J. LC/MS (ESI) m/z: 327 (M+1).

Ejemplo 108E

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 5. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.34 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 0.67 -0.75 (m, 2H), 0.99 -1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.75 (d, J = 6.90 Hz, 2H), 2.89 - 3.07 (m, 2H), 3.39 - 3.61 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 381 (M+1).

Ejemplo 109

3-(1-(cidopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 109A

ácido ácido 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(ferf-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico

Una mezcla del ejemplo 108C (800 mg, 1.73 mmol) y solución acuosa de NaOH al 40% (5 ml) en etanol (25 ml) se agitó a 80-90 °C durante 15 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó a pH 3-4 con HCl a 1 N y se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2), salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (850 mg, pureza: 79%, rendimiento: 98%) como un sólido amarillo que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).

Ejemplo 109B

4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de terf-butilo

A una mezcla del ejemplo 109A (800 mg, 1.56 mmol) en THF (15 ml) se le añadió BH³-DMS a 10 M (1 ml, 10 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². Después de terminarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 0 °C durante 2H, y luego se desactivó con MeOH (20 ml) y se evaporó el solvente en vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como sólidos blancos. (508 mg, rendimiento: 70%). LC/MS (ESI) m/z: 467, 469 (M, M+2).

Ejemplo 109C

4-(8-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 109B (450 mg, 0.96 mmol), Zn(CN⁾²(225 mg, 1.92 mmol), Pd²(dba⁾³(176 mg, 0.19 mmol), DPPF (215 mg, 0.38 mmol) y Zn (125 mg, 1.92 mmol) en DMF (5 ml) se agitó a 120 °C durante 15 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como sólidos de color pardo (387 mg, rendimiento: 87%). LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+1).

Ejemplo 109D

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-(hidroximetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 109C (350 mg, 0.85 mmol) y K²CO³(600 mg, 4.34 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió gota a gota H²O²(10 ml) al 30% a 0 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 25 °C durante 10 h, y luego se diluyó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2), salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como sólidos amarillos (270 mg, rendimiento: ^{6 8}%). LC/MS (ESI) m/z: 432 (M+1).

Ejemplo 109E

6-fluoro-3-(4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 109D (100 mg, 0.23 mmol) en DCM (10 ml) y TFA (3 ml) se agitó a 25 °C durante 3H. La mezcla resultante se evaporó para dar el compuesto del título como un aceite amarillo que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS (ESI) m/z: 332 (M+1).

Ejemplo 109F

3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 108E. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d⁶+D²O) 8 ppm 0.06 -0.35 (m, 2H), 0.44 -0.70 (m, 2H), 0.81 - 1.14 (m, 1 H), 1.57-2.01 (m, 1 H), 2.05 -2.47 (m, 1 H), 2.57 -2.98 (m, 1 H), 3.08 - 3.28 (m, 1 H), 3.32 - 3.52 (m, 1 H), 7.38 - 7.69 (m, 2H), 7.80 (s, 1 H), 8.34 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+1).

Ejemplo 110

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(cidopropilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo

Ejemplo 110A

4-metil 4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferf-butilo) y 4-metilo

A una solución del ejemplo 109A (250 mg, 0.52 mmol) en una mezcla de MeOH/DCM = 10/1 (1 ml) se le añadió gota a gota TMSCH²N²(0.52 ml, 1.04 mmol) a 0 °C en una atmósfera de N². Después de agitar a 0 °C durante 5 min, la solución de la reacción se desactivó con HOAC/H²O = 1/10 (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH²Ch (50 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título ^{( 2 0 0}mg, rendimiento: 78%). LC/MS (ESI) m/z: 495, 497 (M, M+2).

Ejemplo 110B

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(ciclopropilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo

Este ejemplo se preparó como el método descrito en los ejemplos 109C a 109F. (11 mg, rendimiento: 37%). LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+1). ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d4) ⁸ppm 0.34 (d, J = 5.90 Hz, 2H), 0.67 - 0.75 (m, 2H), 0.99 -1.13 (m, 1 H), 2.37 (br. s., 2H), 2.58 (br. s., 2H), 2.75 (d, J = 6.90 Hz, 2H), 2.89 - 3.07 (m, 2H), 3.39 - 3.61 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.09, 2.57 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 10.85, 2.57 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 8.34 - 8.47 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 414 (M+1).

Esquema E

Ejemplo 111

3-(1-(cidopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 111A

4-(1-ciano-2-oxopropil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una solución del ejemplo 53C (5.0 g, 21.0 mmol) en THF seco (60 ml) se le anadio gota a gota LDA (26 ml, 52.0 mmol) a -78 °C en una atmósfera de N², seguido de la adición gota a gota de Ac²O (5.4 g, 52.0 mmol) después de la agitación a -78 °C durante 1 h. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La mezcla se desactivó con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (30 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 ml*2). Las capas orgánicas combinadas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (4.5 g, rendimiento: 76.5%) como un aceite amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 281 (M+1).

Ejemplo 111B

4-(1-ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazono)propil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 111A (2.0 g, 7.14 mmol), HOAc (0.2 ml) y del ejemplo 1D (2.4 g, 8.57 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 70 °C durante 16 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (2.1 g, rendimiento: 53.8%) como un sólido amarillo ligero.

Ejemplo 111C

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 111B (2.1 g, 3.84 mmol) y K²CO³(2.1 g, 15.4 mmol) en EtOH (30 ml) se calentó a 80 °C y se agitó durante 4H. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (0.8 g, rendimiento: 54.4%) como un sólido rojizo claro.

Ejemplo 111D

4-(8-bromo-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 111C (700 mg, 1.28 mmol), CuI (73 mg, 0.38 mmol), K³PO⁴(814 mg, 3.84 mmol) y W,W-dimetil-1,2-etano-1,2-diamina ^{( 6 8}mg, 0.76 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 70 °C durante 5 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (400 mg, rendimiento: 67.0%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 465, 467 (M, M+2).

Ejemplo 111E

4-(8-ciano-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 111D (650 mg, 1.39 mmol), Zn(CN)²(326 mg, 2.78 mmol), Pd²(dba)³(254 mg, 0.28 mmol), DPPF (309 mg, 0.56 mmol) y Zn (181 mg, 2.78 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a 120 °C durante 3H en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 78.5 %) como sólidos amarillos. LC/MS (ESI) m/z: 412 (M+1).

Ejemplo 111F

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 111E (450 mg, 1.09 mmol) y K²CO³(906 mg, 6.56 mmol) en DMSO (10 ml) se le añadió H²O^{2 ( 6}ml) al 30% a 0 °C. Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla se agitó a 25 °C durante 16 h, y luego se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución saturada acuosa de Na²SO³(50ml*2), salmuera (100 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (450 mg, rendimiento: 95.7%) como un sólido blanco. LC/MS (ESI) m/z: 430 (M+1).

Ejemplo 111G

3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó tal y como se describe en los ejemplos 109E y 109F. (50 mg, rendimiento: 56.2%). ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.41 (d, J = 4.52Hz, 2H), 0.64 -0.83 (m, 2H), 1.12 (br. s., 1 H), 1.47 (br. s., 3H), 2.09 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 2.54 - 2.71 (m, 2H), 2.84 - 3.29 (m, 4H), 3.52 (br. s., 2H), 7.28 (d, J = 8.03Hz, 1 H), 7.48 - 7.69 (m, 1 H), 8.63 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 384 (M+1).

Ejemplo 112

3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.20 -1.61 (m, ⁶H), 2.09 (br. s., 2H), 2.49 (s, 3H), 2.52 -2.77 (m, 2H), 3.17 (br. s., 4H), 3.49 (br. s., 2H), 7.16 -7.34 (m, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 113

6-fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 7 H), 1.26 (s, 3H), 1.76 (d, J = ^{6 .8}Hz, 3H), 2.00 (d, J = 7.3Hz, 2H), 2.13-2.29 (m, 3H), 2.34 (s, 1 H), 2.41 (s, 3H), 2.68 (s, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.5, 8.3Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.29 (br, s, 1 H), 10.63 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 386 (M+1).

Ejemplo 114

6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) d ppm 1.34 (d, J = 5.52Hz, ⁶H), 1.47 (br. s., 3H), 2.11 (br. s., 2H), 2.51 (s, 3H), 2.53 - 2.72 (m, 2H), 3.11 (br. s., 2H), 3.44 (br. s., 3H), 7.20 -7.38 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 10.92, 2.64Hz, 1 H), ^{8 .6 6}(br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 372 (M+1).

Ejemplo 115

3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁶ppm 1.46 (s, 3H), 2.05 (br. s., 2H), 2.50 (s, 3H), 2.56 (d, J = 11.67 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 3.09 (br. s., 2H), 3.34 - 3.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 8.09, 2.32Hz, 1 H), 7.63 (dd, J = 10.98, 2.20 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 116

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 1.02-1.14 (m, ⁶H), 1.26 (s, 3H), 1.69-1.81 (m, 2H), 2.11-2.24 (m, 4H), 2.32-2.44 (m, ⁶H), 2.68 (br, s, 2H), 7.37 (dd, J = 2.5, 8.3Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 10.65 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 402 (M+1).

Ejemplo 117

3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.84 - 1.72 (m, 1H), 1.97 (d, J =10.8 Hz, 2H), 2.05 - 2.16 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.54 - 2.70 (m, 2H), 2.77 (br, s, 1H), 2.90 - 3.03 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 2.4, 8.4Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.5, 11.0 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.63 (s, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 372 (M+1).

Ejemplo 118

3-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁶: 1.37-1.41 (t, 3H), 1.58 (s, 3H), 2.47-2.49 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.67-2.74 (m, 1H), 3.29-3.30 (m, 2H), 3.34-3.67 (m, 4H), 7.33-7.35 (d, 1H), 7.66-7.69 (d, 1H), 8.52 (bs, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 119

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁶: 1.36-1.45 (m, ⁶H), 1.52-1.59 (m, 3H), 2.48 (s, 4H), 2.61-2.73 (m, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.55-3.82 (m, 4H), 7.24-7.33 (m, 1H), 7.56-7.68(m, 1H), 8.40-8.55 (bs, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 358 (M+1).

Ejemplo 120

3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁶: 0.59 (d, 2H), 0.96-1.06 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H), 2.48 (s, 5H), 2.83-2.94 (m, 1H), 2.98-3.08 (m, 2H), 3.11-3.20 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 370 (M+1).

Ejemplo 121

3-(1,3-dimetilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.74 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 4.27 (d, J = 9.79 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.28 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 10.92Hz, 1 H), 8.51 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 316 (M+1).

Ejemplo 122

3-(1-etil-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.01-1.08 (m, 3H), 1.65-1.70 (m, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 2H), 3.47-3.53 (m, 2H), 3.59-3.66 (m, 2H), 7.28-7.36 (dd, 1H), 7.63-7.73 (dd, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Ejemplo 123

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (MeOD, 400 MHz) ⁸: 1.26 (d, J = 6.53Hz, ⁶H), 1.75 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.38 (d, J = 5.90 Hz, 1H), 4.20-4.28 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 2H), 7.27-7.43 (dd, 1H), 7.62-7.76 (dd, 1H), 8.43-8.58 (bs, 1H). LC/MS (ESI) m/z: 344 (M+1).

Ejemplo 124

3-(1-(ciclopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 0.46 (d, J = 4.02Hz, 2H), 0.66 -0.82 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.02Hz, 1 H), 1.76 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.19 (br. s., 2H), 4.19 -4.40 (m, 2H), 4.54 (d, J = 9.16 Hz, 2H), 7.24 (br. s., 1 H), 7.57 (br. s., 1 H), 8.53 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 356 (M+1).

Ejemplo 125

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Este ejemplo se preparó como el método descrito en el ejemplo 111. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.32 (s, ⁶H), 1.75 (s, 3H), 2.30 - 2.43 (m, 3H), 3.24 (s, 2H), 4.35 (d, J = 9.91 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 9.29 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.03Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 11.04Hz, 1 H), 8.50 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 374 (M+1).

Ejemplo 126

6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 126A

4-(1-ciano-2-(2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazinil)-2-oxoetil)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 105C (2.73 g, bruta, 9.67 mmol), HATU (5.51 g, 0.26 mmol), ejemplo 1D (3.29 g, 11.60 mmol) y Et³N (2.84 g, 29.01 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 25 °C durante 10 h en una atmósfera de N². Después de que se terminara, la mezcla de reacción se desactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2) y salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (4.50 g, rendimiento: 85%) como sólidos amarillos.

Ejemplo 126B

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-3-hidroxi-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 126A (4.50 g, 8.21 mmol) y K²CO³(2.27 g, 16.42 mmol) en etanol (100 ml) se agitó a 80 °C durante 15h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2) y salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (3.81 g, rendimiento: 84%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 126C

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-3-metoxi-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 126B (2.3 g, 3.65 mmol), Mel (517.80 mg, 3.65 mmol) y K²CO³(1.51 g, 10.94 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 25 °C durante 15 h. Después de retirar la solución al vacío, el residuo se diluyó con agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50ml*2), salmuera (50ml*2), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (590 mg, rendimiento: 28.76%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 126D

4-(8-bromo-6-fluoro-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 126C (680 mg, 1.21 mmol), Cul (69 mg, 0.36 mmol), W,W²-dimetiletano-1,2-diamina (64 mg, 0.73 mmol) y K³PO⁴(770 mg, 3.63 mmol) en DMF (15 ml) se agitó a 70 °C durante 10 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (455 mg, rendimiento: 78%) como sólidos blancos. LC/MS (ESI) m/z: 481, 483 (M, M+2).

Ejemplo 126E

4-(8-ciano-6-fluoro-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 126D (400 mg, 0.83 mmol), Zn(CN)²(108 mg, 1.69 mmol), Pd²(dba)³(152 mg, 0.16 mmol), DPPF (185 mg, 0.33 mmol) y Zn (108 mg, 1.66 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a 120 °C durante 15 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (330 mg, rendimiento: 81%) como sólidos amarillos. LC/MS (ESI) m/z: 428 (M+1).

Ejemplo 126F

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una mezcla del ejemplo 126E (200 mg, 0.47 mmol) y K²CO³(300 mg, 2.17 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió H²O²al 30% (5 ml) a 0 °C. Después de agitar a 25 °C durante 15 h, la mezcla se diluyó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50ml*3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (195 mg, rendimiento: 93%) como sólidos blancos. LC/MS (ESI) m/z: 446 (M+1).

Ejemplo 126G

6-fluoro-2-metoxi-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una solución del ejemplo 126F (100 mg, 0.22 mmol) en una mezcla de DCM/TFA (10 ml/3 ml) se agitó a 25 °C durante 3H. Después de retirar la solución al vacío, se proporcionó el compuesto del título y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 126H

Una mezcla del ejemplo 126G (78 mg, bruta, 0.22 mmol), acetona (70 mg, 1.2 mmol) y Na(CN)BH³(140 mg, 2.22 mmol) en una mezcla de THF/MeOH (15 ml/5 ml) se agitó a 24 °C durante 15 h. La mezcla se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (35 mg, rendimiento: 41%) como un sólido de color blanco.

¹H-RMN (400 MHz, m etano l^) ⁸ppm 1.27 - 1.52 (m, 9 H), 1.77 -2.19 (m, 2H), 2.69 (br. s., 2H), 2.84 -3.28 (m, 2H), 3.39 - 3.55 (m, 3H), 4.06 (s, 3H), 7.31 (dd, J = 8.03, 2.51 Hz, 1 H), 7.66 (dd, J = 10.98, 2.45 Hz, 1 H), 8.55 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 388 (M+1).

Ejemplo 127

2-(benciloxi)-6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 127A

Una mezcla del ejemplo 126B (3.0 g, 5.48 mmol), B⁰C²O (10.0 g, 45.8 mmol) y DMAP (670 mg, 5.48 mmol) se agitó a 80 °C durante 3H. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con solución acuosa de NaHCO³(30 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (100ml*3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron para proporcionar el compuesto del título (4.5 g bruto) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 127B

Una mezcla de ejemplo 127A(4.5 g, 5.31 mmol) y K²CO³(1.46 g, 10.62 mmol) en MeOH (40 ml) se agitó a 20 °C durante 4H. Se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título (3.1 g, rendimiento: 80%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 127C

Una mezcla del ejemplo 127B (2.5 g, 3.35 mmol), K²CO³(925 mg, 6.7 mmol) y BnBr (626 mg, 3.68 mmol) en MeOH (30 ml) se agitó a 60 °C durante ⁸h. Se filtró la mezcla y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía para proporcionar el compuesto del título (1.4 g bruto) como un sólido blanco.

Ejemplo 127D

3-(benciloxi)-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-4-(4-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-5-amina

Una solución del ejemplo 127C (1.4 g, 1.63 mmol) en HCl a 4 M/EtOAc (20 ml) se agitó a 10 °C durante 3H. Después de retirar la solución al vacío, el compuesto del título se proporcionó (^{1 .0}g, rendimiento: ^{1 0 0}%) como un sólido amarillo y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 127E

4-(5-amino-3-(benciloxi)-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-4-metilpiperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 127D (1.0 g, 1.78 mmol), Et³N (362 mg, 3.56 mmol) y Boc²O (776 mg, 3.56 mmol) en DCM (15 ml) se agitó a 10 °C durante 4H. La mezcla se diluyó con H²O (20 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (15ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (1.0 g bruto) como un sólido blanco.

Ejemplo 127F

Este ejemplo se preparó como se describe en los ejemplos 126D a 126H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d⁶) 0.95 (d, J = 6.5 Hz, ⁶H), 1.24 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 2H), 2.34 (br, s, 4H), 2.66-2.77 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 7.29-7.55 (m, 7 H), 8.04 (s, 1 H), 8.34 (br, s, 1 H), 10.20 (s, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 464 (M+1).

Esquema F

Ejemplo 128

6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Ejemplo 128A

4-(2-cianoacetil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

A una solución de acetonitrilo (5.06 g, 123.4 mmol) en THF seco (200 ml) se le añadió n-BuLi (39.5 ml, 98.6 mmol) gota a gota a -78 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -78 °C durante 2H. Después, a la mezcla anterior se le añadió gota a gota una solución de piperidina-1,4-dicarboxilato de 1-(ferf-butilo) y 4-metilo (20 g, 82.2 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). Después de completarse la adición gota a gota, la mezcla resultante se calentó a 15 °C y se agitó durante 16 h y se desactivó posteriormente con solución acuosa saturada de NH⁴Cl (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (100ml*2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (7.9 g, rendimiento: 38.1%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 253 (M+1).

Ejemplo 128B

4-(2-ciano-1-(2-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)hidrazono)etil)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 128A (6.35 g, 25.16 mmol) y del ejemplo 1D (10 g, 35.2 mmol) en etanol (80 ml) y HOAc (80 ml) se agitó a 85 °C durante 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla se evaporó para proporcionar el compuesto del título (15 g, bruto) que se pudo usar directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Ejemplo 128C

4-(5-amino-1-(2,6-dibromo-4-fluorofenil)-1H-pirazol-3-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 128B (13 g, 25.1 mmol) y Et³N (12.7 g, 125.5 mmol) en etanol (100 ml) se calentó a 80 °C durante cerca de 16 h. Después de enfriarla a temperatura ambiente, se evaporó la mezcla. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (11 g, rendimiento: 84.6%) como un sólido amarillo.

Ejemplo 128D

4-(8-bromo-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 128C (1.5 g, 2.9 mmol), CuI (166 mg, 0.87 mmol), K³PO⁴(1.8 g, 8.7 mmol) y W,W²-dimetiletano-1,2-diamina (153 mg, 1.74 mmol) en DMF ^{( 8}ml) se agitó a 55 °C durante 18 h en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo con EtOAc (20ml*2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron sobre Na²SO⁴, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título (350 mg, rendimiento: 27.6%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 437, 439 (M, M+2).

Ejemplo 128E

4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-2-il)piperidina-1-carboxilato de ferf-butilo

Una mezcla del ejemplo 128D (350 mg, 0.8 mmol), Zn(CN)²(188 mg, 1.6 mmol), Pd²(dba)³(110 mg, 0.12 mmol), DPPF (133 mg, 0.24 mmol), y Zn en polvo (104 mg, 1.6 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 120 °C durante 2H en una atmósfera de N². Después de enfriarla a temperatura ambiente, se filtró la mezcla resultante y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó mediante TLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (50 mg, rendimiento: 16.2%) como un sólido amarillo. LC/MS (ESI) m/z: 402 (M+1).

Ejemplo 128F

6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una solución mezclada del ejemplo 128E (50 mg, 0.125 mmol) en TFA (1 ml) y DCM ^{( 6}ml) se agitó a 20 °C durante 2horas. Se evaporó la mezcla resultante. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (23 mg, rendimiento: 59.0%) como un sólido de color blanco. ¹H-RMN (400 MHz, MetanoL-d⁴) ⁸ppm 1.07 - 1.27 (m, 9 H), 2.51 (d, J =1.51 Hz, 2H), 2.76 - 2.97 (m, 2H), 3.34 (d, J = 3.26 Hz, 2H), 5.74 (br. s., 1 H), 7.36~7.39 (m, 1 H), 7.68~7.72 (m, 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 302 (M+1).

Ejemplo 129

2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida

Una mezcla del ejemplo 128F (20 mg, 0.066 mmol), 40% acetaldehído (0.2 ml) y Na(CN)BH³(17 mg, 0.264 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a 10 °C durante 16 h. Después de completarse la reacción, la mezcla resultante se diluyó con agua (5 ml). La capa acuosa se extrajo con DCM (20ml*2). Se evaporaron las capas orgánicas combinadas. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (17.36 mg, rendimiento: 78.9%) como un sólido ligeramente amarillento. ¹H-RMN (400 MHz, metanol-d⁴) ⁸ppm 1.38 (t, J = 7.28 Hz, 3H), 1.98 -2.23 (m, 2H), 2.28 - 2.49 (m, 2H), 2.92 - 3.25 (m, 5 H), 3.57 (d, J = 11.54Hz, 2H), 5.83 (s, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.28, 2.51 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 10.92, 2.51 Hz, 1 H), 8.60 (br. s., 1 H). LC/MS (ESI) m/z: 330 (M+1).

Estudios in vitro

Ensayo celular de PARilación

Las células HCC1937 se sembraron en placas de 96 pocillos a 4 * 10⁴células/pocillo y se incubaron a 37 °C en una incubadora durante una noche. Después de ser tratadas con un compuesto problema durante 30 min, las células se trataron a continuación con H²O²a 1 mM durante 10 min. Las células se lavaron dos veces con 200 pl de PBS enfriado previamente y se fijaron con 100 pl de metanol/acetona previamente enfriados (7:3) en hielo durante 30 min. Después de ser secadas al aire, las placas se bloquearon con la solución de bloqueo PBS-Tween (0.05%) con leche en polvo desnatada disuelta al 5% durante 30 min a temperatura ambiente. Las células se incubaron con el anticuerpo anti-PAR 10H (1:100) a temperatura ambiente durante 1 h seguido de tres lavados con PBS-Tween 20; y después se añadió a una solución de bloqueo que incluía el anticuerpo secundario anti-ratón conjugado a isotiocianato de fluoresceína (FITC) de cabra y 1 pg/ml de DAPI para incubar a oscuras y a temperatura ambiente durante 1 h. Después de tres lavados con PBS-Tween 20, las placas se analizaron con un contador de fluorescencia en microplacas (Flexstation IE, Molecular Device).

Ensayo enzimático de PARP (siguiendo el manual del kit de ensayo colorimétrico universal de PARP1 HT).

Se recubrió una placa de 96 pocillos con proteínas histónicas y se incubaron durante una noche a 4 °C. Después de tres lavados con 200 pl de la solución de PBST, la placa se bloqueó con una solución de bloqueo y se incubó durante 30 min a temperatura ambiente, y después se lavó 3 veces con la solución de PBST Se trató un compuesto a ensayar y fue añadido a la placa. A partir de entonces, se le añadieron 20 pl de PARP1 diluido (1 nM) o 20 pl de solución de PARP2 (3 nM) en el sistema de reacción y se incubó durante 1 o 2H. A la placa se le añadieron 50 pl de la mezcla de estreptavidina-HRP (1:50) y se incubó durante 30 min a temperatura ambiente. A continuación, la placa se lavó tres veces con el tampón PBST A la placa se le añadieron 100 pl de (HRP) (sustrato A y sustrato B quimioluminiscente (1:1)), y la placa se leyó inmediatamente en un lector de microplacas (Envision, PerkinElmer).

Ensayo de anti-proliferación

Las células MDA-MB-436 y MDA-MB-231 se sembraron en placas de 96 pocillos a la densidad de 500 y 2000 células por pocillo, respectivamente, y se cultivaron durante una noche en un medio RPMI1640 suplementado con FBS al 10% (v/v) y penicilina-estreptomicina al 1% (v/v). Después de la adición de un compuesto a ensayar, las células se trataron durante ⁸días. La viabilidad celular se midi conó el kit CCK⁸siguiendo el método específico: adición del reactivo CCK⁸a 10 pl por pocillo e incubación durante 3H a 37 °C en una incubadora de CO²al 5%. Después de agitar durante 10 min, se midieron los valores de la densidad óptica (DO) a 450 nm con una Flexstation IE (Molecular Device).

Para la prueba de la combinación de compuestos (en combinación con fármacos que dañan el ADN), se calcula el valor de PF50 para medir un efecto sinérgico de un fármaco. PF50 = [CI⁵⁰de un compuesto ensayado]/[CI⁵⁰del compuesto ensayado a una concentración fija de un fármaco que daña el ADN]. Se utilizó temozolomida (TMZ) como el fármaco introductor de daños en el ADN en este estudio.

En la tabla I que viene a continuación se proporcionan los datos de la IC⁵⁰de la inhibición enzimática de PARP-1 y EC⁵⁰de la PARilación celular de los compuestos de esta invención. Los compuestos con IC⁵⁰entre 1 nM y 100 nM fueron designados como ++; los compuestos con IC⁵⁰entre 101 nM y 1000 nM se designaron como +, y los compuestos con IC⁵⁰por encima de ^{10 0 0}nM fueron designados como .

Tabla 1

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde,

D se selecciona del grupo que consiste en -C(Rd¹)( Rd²)- y -N(Rd⁴)-;

R^1-3, Rd¹, y Rd²se seleccionan por separado e independientemente del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, y NH², o se seleccionan del grupo, opcionalmente sustituido con R⁰¹, que consiste en alquilo(C¹-¹ü), heteroalquilo(C¹-¹ü), ciclohidrocarbilo(C3-10), heterociclohidrocarbilo(C3-10) alquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C^3-10) o heterociclohidrocarbilo(C^3-10) y heteroalquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C^3-10) o heterociclohidrocarbilo(C^3-10);

R⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², y R⁰²;

R⁰²se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)amino, N,N-di(alquil(C^1-10))amino, alquiloxilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)amino, heterocicloalquil(C^3-10)amino, cicloalquiloxilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

heteroátomo o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRda)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd⁷)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O -, -C(=S)-, -S(=O)-, y/o -S(=O)²-;

Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, y R⁰³;

R⁰³se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

R⁰², y R⁰³están sustituidos opcionalmente con R⁰⁰¹;

R⁰⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH³)², NH(CH³), NH², CF³, (NH²)CH², (HO)CH², CH³, CH³O, CH³C(=O), CH³O C (=O), CH³S (=O)², y CH³S (=O); y

el número de R⁰¹, R⁰⁰¹, el heteroátomo, o grupo heteroaromático, se selecciona de manera independiente y por separado de 0, 1, 2, y 3,

o en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

3-(1-(c¡cloprop¡lmet¡l)p¡per¡d¡n-4-il)-a-fluoro-4H-benzo[4,5]¡m¡dazo[1,2-b]p¡razol-8-carboxam¡da;

3-(3-(cicloporilmetileno)-3-azabiciclo[3,1,0]hexán-1-il)-a-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida: 6-fluoro-3-(4-(piperidin-3-il)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metilpiperazín-1-carbonil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)-4,4,6-trifluoro-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetileno)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocidopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocilobutil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((tetrahidro-2H-pirán-4-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

3-(1-((1-aminocidopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; y

6-fluoro-3-(4-metil-1-(oxetan-3-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-((1-hidroxicidoporpil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((3-metiloxietán-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-(metilsulfonil)cidopropil)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxa mida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tizaol-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-(tiofén-2-ilmetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-etilpiperidin-4-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metilazetidín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2- ((4-(8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-4-metilpiperidin-1-il)metil)cidopropanocarboxil ato de etilo;

3- (1-((2-(dimetilcarbamoíl)cidopropil)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((4-metiltiazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxami da;

3-(1-((1,2-(dimetil-1H-imidazol-5-il)metil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carbo xamida;

3-(1'-etil-4-metil-[1,4'-bipiperidin]-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(4-metil-1-((6-oxo-1,6-dihidropiridazín-3-il)metil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-car boxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(3-metil-1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((2,2-difluorocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamid a;

3-(1-((1-aminocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocidobutil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-((1-cianocidopropil)metil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(4-ciano-1-(cidopropilmetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3- (1-(cidopropilmetil)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

4- (8-carbamoíl-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-3-il)-1-(cidopropilmetil)piperidina-4-carboxilato de metilo;

3-(1-(cidopropilmetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(cidopropilmetil)-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; o es una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde D se selecciona de -NH-, -N(CHa)- -C(F)²-, -C(H) (F)- y -C(H) (OH)-.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R^1-3se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², C^1-6alquilo, C^1-6alquiloxilo, benciloxilo, -CH²N(R²¹)(R²²),

en donde,

L y D²¹se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(Rd¹)( Rd²)-, -C(=O)N(Rd3)-, -N(Rd4)-, -C(=NRd5)-, -S(=O)2 N(Rd6)-, -S(=O) N(Rd/)-, -O-, -S-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -C(=S)-, -S(=O) -, y -S(=O)²-;

L también puede ser un enlace simple solo con el propósito de enlace;

T^21-22se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en C(Rt) y N;

X se selecciona de (CH2)n opcionalmente sustituido con R⁰¹, y n se selecciona de 0, 1, 2, o 3, y preferiblemente 0, 1, o ²;

Y se selecciona de (CH2)m opcionalmente sustituido con R⁰¹, y m se selecciona de 0, 1, 2, o 3, y preferiblemente 1, 2, o 3;

R^21-23y Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H y R⁰³;

R^24-27, Rd¹, Rd², y Rt se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, y NH², o se selecciona del grupo, opcionalmente sustituido por R⁰¹, que consiste en alquilo(C^1-10), heteroalquilo(C^1-10), ciclohidrocarbilo(C3-10), heterociclohidrocarbilo(C3-10) alquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10) y heteroalquilo(C^1-10) sustituido con ciclohidrocarbilo(C3-10) o heterociclohidrocarbilo(C3-10);

R⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², y R⁰²;

R⁰²se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)amino, N,N-di(alquil(C^1-10))amino, alquiloxilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)amino, heterocicloalquil(C^3-10)amino, cicloalquiloxilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

el heteroátomo o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado del grupo que consiste en -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRd⁵)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd⁷)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) -, y/o -S(=O)²-;

Rd³-d⁷se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, y R⁰³;

R⁰³se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C^1-10), alquil(C^1-10)acilo, alquiloxil(C^1-10)carbonilo, alquil(C^1-10)sulfonilo, alquil(C^1-10)sulfinilo, cicloalquilo(C^3-10), cicloalquil(C^3-10)acilo, cicloalquiloxil(C^3-10)carbonilo, cicloalquil(C^3-10)sulfonilo, y cicloalquil(C^3-10)sulfinilo;

R⁰², y R⁰³están opcionalmente sustituidos con R⁰⁰¹;

R⁰⁰¹se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, N(CH³)², NH(CH³), NH², CF³, (NH²)CH², (HO)CH², CH³, CH³O, HC(=O), CH³O C (=O), CH³S (=O)², y CH³S (=O); y

el número de R⁰¹, R⁰⁰¹, el heteroátomo, o grupo heteroaromático se selecciona de manera independiente y por separado de 0, 1, 2, o 3.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R¹y R³se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², alquilo(C^1-3), alquiloxilo(C^1-3), benciloxilo, y

en donde R¹⁰¹se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, o isopropilo; preferiblemente, Ri se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, metiloxilo, benciloxilo,

R³se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, y metilo.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de -CH²N(R²⁰¹)(R²⁰²), en donde R²⁰¹y R²⁰²se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-3), alquil(C^1-3)acilo, cicloalquil(C^3-6)acilo, o cicloalquilo(C^3-6); preferiblemente, R²⁰¹y R²⁰²se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H y ciclopropilacilo; más preferiblemente, R²se selecciona del grupo que consiste en

⁶. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona del grupo que consiste en

en donde R²⁰³, R²⁰⁴, R²¹⁷, y R²¹⁸se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-3) sustituido o no sustituido, ciclopropilo, o ciclopropilmetileno, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, o metiloxilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3; preferiblemente, R²⁰³se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH²C(CH³)(CH³)(OH), y ciclopropilmetileno, R²⁰⁴se selecciona del grupo que consiste en metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo, R^217-219se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en metilo y etilo; más preferiblemente, R²se selecciona del grupo que consiste en

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

en donde R²⁰⁵y R²⁰⁶se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, alquilo(C¹-³) sustituido o no sustituido, ciclopropilo, y ciclopropilmetileno, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, o metiloxilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3; preferiblemente, R²⁰⁵y R²⁰⁶se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, e isopropilo, R²⁰⁶también se puede seleccionar del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH²; más preferiblemente, R²se selecciona de

incluso más preferiblemente, R²se selecciona del grupo que consiste en

⁸. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

en donde R²⁰⁷se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-3), ciclopropilo, ciclopropilmetileno, ciclobutilo, ciclobutilmetileno, oxaciclobutilo o oxaciclobutilalquileno sustituidos o no sustituidos, donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, CF³, metiloxilo, y metilsulfonilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3; preferiblemente, R²⁰⁷se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²F, -CH²CH²S(=O)²CH³, -CH²CH²CN,

más preferiblemente, R²se selecciona del grupo que consiste en

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona del grupo que consiste en

en donde R²⁰⁸se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo(C^1-4) sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, CF³, metiloxilo, y metilsulfonilo, y el número de sustituyentes es 0, 1, 2, o 3; preferiblemente, R²⁰⁸se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilmetileno, y ciclobutilo; más preferiblemente, R²se selecciona del grupo que consiste en

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

en donde R²⁰⁹se selecciona del grupo que consiste en -C(Rdi)( Rd²)-, -C(=O)N(Rd³)-, -N(Rd⁴)-, -C(=NRd⁵)-, -S(=O)²N(Rda)-, -S(=O) N(Rd⁷)-, -O-, -S-, -C(=O)O-, -C(=O) -, -C(=S)-, -S(=O) -, o -S(=O)²-, Rd¹-d⁷son tal y como se definen en la reivindicación 1; preferiblemente, R²⁰⁹se selecciona del grupo que consiste en O y S(=O)².

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

210

en donde R²¹⁰se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², N,N-di(alquil(C^1-3))amino, y alquil(C^1-3)amino; preferiblemente, R²¹⁰se selecciona del grupo que consiste en dimetilamino, metilamino, H, F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH².

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

212

14

en donde R^211-214se seleccionan del grupo que consiste en H o alquiloxil(C^1-4)carbonilo, alquilo(C^1-4), cicloalquilo(C3-a), cicloalquil(C3-a)metileno, o heterociclohidrocarbilo(C5-a) insaturado, sustituidos o no sustituidos, R^211-213también se seleccionan del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH², en donde el cicloalquilo o heterociclohidrocarbilo insaturado tiene O, S o NR²¹a con un número de 0, 1 o 2; R²¹a se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo(C^1-4) sustituido con R²¹⁵, R²¹⁵se selecciona del grupo que consiste en F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, etilo, metiloxilo, etiloxilo, formilo, acetilo, metilsulfonilo, etilsulfonilo, metiloxilcarbonilo, etiloxilcarbonilo, dimetilamino, dietilamino, dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, oxo,

el número de R²¹⁵es 1, 1, 2, o 3,

opcionalmente, R²¹²y R²¹³se juntan para formar un conector seleccionado del grupo que consiste en -CH²-, -CH²CH²-, o -CH²CH²CH²-;

preferiblemente,

R²¹¹se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², metilo, etilo, hidroxilmetilo, y metiloxilcarbonilo,

R²¹²se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH², y metilo,

R²¹³se selecciona del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, y NH²,

R²¹⁴se selecciona del grupo que consiste en H, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo, -CH2CH(OH)(CH3)2, -CH2CH(F)(CH3)2, -CH²CH²F, -CH²CF³, -CH²CH²CF³, -CH²CH²NH², -CH²CH²OH, -CH²CH²OCH³, -CH²CH²CH²OCH³, -CH2CH2N(CH3)2, -S(=O)2CH3, -CH2CH2S(=O)2CH3,

ciclopropilo, ciclopropilmetileno,

más preferiblemente,

R²se selecciona del grupo que consiste en

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R²se selecciona de

en donde T22 se selecciona del grupo que consiste en N o C(R²²⁴), R^220-224se seleccionan de manera independiente y por separado del grupo que consiste en H, F, Cl, Br, I, CN, OH, SH, NH², C^1-3alquil(C^1-3)amino-alquilo(C^1-3), y

preferiblemente,

el alquil(C^1-3)amino-alquilo(C^1-3) se selecciona de metilaminometileno;

más preferiblemente,

R²se selecciona del grupo que consiste en

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

6-fluoro-3-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-ciclopropilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-fluoro-2-metilpropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(ciclopropilcarbonil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(oxetan-3-il)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-propilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-(2-(dimetilamino)etil)piperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxietil)piperiíin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etilpiperidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etilazepan-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-metilazepan-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(pirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-propilpirroliddín-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-metilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpirrolidin-2-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-propilpirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(3-metil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-etil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-cidobutil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-isopropil-3-azabicido[3,1,0]hexán-1-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(3-azabicido[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(3-etil-3-azabicido[3,1,0]hexán-6-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(8-etil-8-azabicido[3,2,1]octán-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-hidroxipirrolidin-2-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-ciano-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-ciano-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(aminometil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(cidopropanocarboxamidometileno)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-fluorofenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(2-fluoro-4-((metilamino)metileno)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(2-fluoro-5-((metilamino)metil)fenil)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(piridín-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(tetrahidro-2H-pirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(4-(dimetilamino)cidohexil)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-hidroxi-4H-pirazolo[1,5-a]indol-8-carboxamida;

-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-cidopropil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(1-(4,4-difluorocidohexil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(4-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-(2-metoxietil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(3-metoxipropil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metil-1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(3-fluorocidobutil)-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-(2-cianoetil)-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-doro-3-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1,3-dimetilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(2-fluoroetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-metil-1-(2-(metilsulfonil)etil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -fluoro-3-(3-metil-1-(3,3,3-trifluoropropil)pirrolidin-3-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; -(1-(2-cianoetil)-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(4-metil-1,1-dióxido-2H-tiopirán-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1,4-dietilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etil-4-metilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isobutil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 3-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metilpiperidin-4-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamid a;

3-(1-etil-2,4-dimetilpiperidin-4-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-(1-etil-3-metilpirrolidin-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilpirrolidin-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1,3-dimetilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

3-(1-etil-3-metilazetidín-3-il)-6-fluoro-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

6-fluoro-3-(1-isopropil-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

-fluoro-3-(1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-3-metilazetidín-3-il)-2-metil-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-2-metoxi-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2-(benciloxi)-6-fluoro-3-(1-isopropil-4-metilpiperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida; 6-fluoro-2-(piperidin-4-il)-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida;

2-(1-etilpiperidin-4-il)-6-fluoro-4H-benzo[4,5]imidazo[1,2-b]pirazol-8-carboxamida.