CN115028641B - 一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法 - Google Patents

一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法 Download PDF

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Abstract

本发明发展了一种钴催化合成5,8‑双官能团取代咪唑并[1,2‑a]吡嗪类化合物的方法。该方法以咪唑并[1,2‑a]吡嗪，格式试剂和二硫醚为原料，在氮气环境下通过钴催化进行两步亲电加成与还原消除反应，可以得到5,8‑双官能团取代咪唑并[1,2‑a]吡嗪类化合物。该方法具有底物范围广、反应条件温和、目标产物收率较高、反应操作简便、反应污染小等优点，且其对于工业化大规模生产具有一定的可行性。

Description

一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化 合物的方法
技术领域
本发明涉及一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的合成方法，具体地说涉及一种钴催化咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物和格式试剂，二硫醚一锅两步法合成咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法，属于有机化学与化工领域。
背景技术
咪唑并[1,2-a]吡嗪及其衍生物在人工合成药物和天然产物中广泛存在，是一个重要的药效基团，普遍存在于许多生物活性分子中，在疾病治疗中起着不可替代的作用，如酸泵拮抗剂、激酶尿素抑制剂、和磷酸二酯酶抑制剂等。
同样，硫醚类化合物在医药、生物和高分子材料领域中的应用价值也不容小觑]。于是，含氮杂环类硫醚化合物的合成显得至关重要。近年来，随者生物医药领域和新能源产业的资源投入的激增，相关行业对生物活性化合物和新型功能分子的大量和高效的合成提出了更高的要求。传统的硫醚化合物的合成方法已经无法满足对高效率和绿色环保的要求，近年来，过渡金属催化的C-H键活化和官能团化为含氮杂环类醚化合物的便捷高效的合成提供了新的思路和方法，但仍有许多问题需要解决，比如，过高的反应温度导致较多副产物的生成和贵金属催化剂的使用对生产成本的提高等等。因此，开发一种条件温和，反应迅速的廉价金属催化的含氮杂环硫醚化方法在有机合成领域有着重要意义。
目前已经报道过的官能团取代咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的合成方法包括：钯催化无导向基团咪唑[1,2-a]吡嗪与碘苯反应实现3号位芳基化、钯催化3-氨基咪唑[1,2-a]吡嗪与溴苯反应实现6号位芳基化、钯催,6-溴-8-甲氧基咪唑[1,2-a]吡嗪与苯硼酸，溴苯连续反应实现3号，6 号位芳基化。然而这些合成咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物的方法对于反应过程需要昂贵的过渡金属与有毒配体，反应温度较高，反应时间较长等问题。因此，发展一种绿色简便的方法来合成咪唑[1,2-a]吡嗪类化合物是很重要的。
发明内容
针对现有合成方法的缺陷，我们发展了一种咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法。本方法以咪唑并[1,2-a]吡嗪，格式试剂和二硫醚为原料，在氮气环境下通过钴金属催化，可以实现 5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的合成。
为实现上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
本方案是以咪唑并[1,2-a]吡嗪I，格式试剂II和二硫醚III为原料，在氮气环境下通过钴催化进行两步亲电加成与还原消除反应，可以得到5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物IV。
作为一个优选的方案，所述的咪唑并[1,2-a]吡嗪I具有式1所示结构：
作为一个优选的方案，所述的格式试剂II具有式2所示结构：
R-MgBr
式2
其中，R为脂肪烃基、环烷基、各种取代的苯基、各种取代的杂环类基团。本发明格式试剂中R可以为饱和脂肪烃基，如C3～C12的脂肪烃基，饱和脂肪烃基为C1～C12烷基链，烷基链可以为直链，可以带支链，具体如异丁基、正庚基等。R可以为C3～C6的环烷基。R可以为各种取代的苯基、杂环类基团，且取代基的类型和取代基的位置不受限制。
作为一个优选的方案，所述的二硫醚III具有式3所式结构：
其中，R’为C3～C12的脂肪烃基、C3～C6的环烷基、各种取代的苯基、各种取代的苄基、各种取代的杂环类基团。
作为一个优选的方案，所述的5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物III具有式4 所式结构：
其中，R为脂肪烃基、环烷基、各种取代的苯基、各种取代的杂环类基团。本发明格式试剂中R可以为饱和脂肪烃基，如C3～C12的脂肪烃基，饱和脂肪烃基为C1～C12烷基链，烷基链可以为直链，可以带支链，具体如异丁基、正庚基等。R可以为C3～C6的环烷基。R可以为各种取代的苯基、杂环类基团，且取代基的类型和取代基的位置不受限制。R’为C3～C12的脂肪烃基、C3～C6的环烷基、各种取代的苯基、各种取代的苄基、各种取代的杂环类基团。
作为一个优选的方案，所述格式试剂的摩尔量为咪唑并[1,2-a]吡嗪摩尔量的1.5倍。格式试剂的比例增加或减少对于目标产物的收率有着较为明显的降低，当伯胺比例为1.5倍时，反应的产率为最优。
作为一个优选的方案，所述二硫醚的摩尔量为咪唑并[1,2-a]吡嗪摩尔量的1～2倍。二硫醚的比例增加对于目标产物的收率有着较为明显的提升。当二硫醚添加量达到或超过咪唑并 [1,2-a]吡嗪的2倍时，反应的目标产物收率无明显提升。
作为一个优选的方案，所述反应采用的溶剂为二乙二醇二甲醚。
本发明的咪唑并[1,2-a]吡嗪与格式试剂，二硫醚之间的两步亲电加成与还原消除可能存在的具体反应原理：最初，CoCO3被格式试剂还原成零价Co化合物，零价Co化合物与咪唑 [1,2a]吡嗪配位形成中间体A。然后，格氏试剂与中间体A亲核加成生成中间体B。二硫醚亲电进攻中间体B后还原消除得到目标产物。
相对现有技术，本发明技术方案具有以下优点：
第一，该方法不需要贵金属与有毒的配体；
第二，该方法为一锅两步实现双官能团化，原子利用率高与选择性极高；
第三，该方法产率高达91％，对多种官能团具有耐受性；
第四，该方法简单、温和、绿色且能有效地合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物；
第五，该方法对于工业化大规模生产具有一定的可行性。
附图说明
图1为所提出的钴催化合成8-苯基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪的方法。
具体实施方式
为使本发明的上述特征、优点和目的能够更加明了易懂，下面结合具体实施方式对本发明内容做详细的说明。上面的描述中阐述了许多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其他方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
以下实施例中涉及的反应原料和催化剂，如果没有特殊说明，都为市面上常规的市售商品化试剂。
条件优化实验：以咪唑并[1,2-a]吡嗪和苯基溴化镁，1,2-二对甲苯基二硫醚合成8-苯基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪为例进行说明，通过对反应物配比、催化剂选择、溶剂选择、反应时间及反应温度等条件进行优化，通过气相色谱仪监测反应产率，获得最佳反应条件，最佳反应条件下的具体反应如下：
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将苯基溴化镁(0.6mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-二对甲苯基二硫醚(0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3×3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-苯基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为83％。
从上述表中实验组1～7可以看出，钴催化剂及其用量对目标产物产率有明显影响，反应在各种钴催化剂下都可顺利进行，其中碳酸钴催化下的目标产物产率最高，而在没有钴催化剂的时，几乎得不到目标产物。其中，钴催化剂用量为10％时，目标产物的产率最高。
从上述表中实验组1及8～15可以看出碱对反应无积极的促进作用，且碱的用量对反应的影响区别不大。
从上述表中实验组1及16～20可以看出，在大部分有机溶剂中反应可以顺利进行，采用二乙二醇二甲醚作为该反应溶剂时产率最高，而采用四氢呋喃，环戊基甲醚，甲苯，二甲基甲酰胺作溶剂时，反应可顺利进行但产率较低，而采用1,4-二氧六环作溶剂时，几乎得不到目标产物。二乙二醇二甲醚是该反应最佳的反应溶剂。
从上述表中实验组1及21～26可以看出，反应温度会影响反应的目标产物收率，在反应第一步进行时，升高温度会降低反应的产率，在温度为30度时反应的产率最高；在反应第二步进行时，升高温度首先会提高反应的产率，在60度时达到最高产率，继续升高温度反应产率下降。在第一步为30度，第二步为60度时，反应的目标产物产率最高。
从上述表中实验组1及27～36可以看出，反应时间会影响反应的目标产物收率，在反应第一步进行时，延长时间会提高反应的产率，在达到3h时产率最高，继续延长反应时间对反应产率无积极影响，在第二部中，延长时间会提高反应的产率，在达到2h时反应的产率最高，继续延长时间会降低反应产率。在第一步反应3h，第二步反应2h时，反应的目标产物产率最高。
下面结合具体的制备实例1～29对本发明做进一步说明：
制备例1
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol,)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol,68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-苯基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72–8.66(m,2H),8.17(s,1H),7.78(m,2H),7.57–7.48(m, 3H),7.24–7.19(m,2H),7.09(d,J＝8.1Hz,2H),2.29(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.3,139.3,138.4,135.7,135.0,134.3,130.5,130.4,129.9, 129.6,128.3,126.5,123.6,113.6,21.0.
制备例2
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对甲基苯基溴化镁(0.3mL， 1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将 1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对甲基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝8.3Hz,2H),8.19(s,1H),7.79(m,2H),7.35(d,J＝ 8.1Hz,2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.6,140.9,139.4,138.4,134.9,134.7,133.0,130.5,129.9, 129.6,129.2,126.8,123.0,113.7,21.5,21.1.
制备例3
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对甲氧基苯基溴化镁(0.3mL， 1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将 1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对甲氧基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝8.1Hz,2H),8.18(s,1H),7.77(d,J＝7.1Hz,2H), 7.21(d,J＝7.6Hz,2H),7.08(m,4H),3.89(s,3H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.7,149.2,139.3,138.2,135.0,134.8,131.4,130.5,129.6, 128.4,127.1,122.3,113.8,113.7,55.4,21.0.
制备例4
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对二甲氨基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对二甲氨基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77–8.72(m,2H),8.17(s,1H),7.74(d,J＝2.6Hz,2H),7.18 (d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.1Hz,2H),6.86–6.80(m,2H),3.07(s,6H),2.29(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.0,149.9,139.3,137.8,135.7,134.3,131.1,130.4,129.1, 127.8,123.4,120.4,113.6,111.5,40.1,21.0.
制备例5
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对叔丁基苯基溴化镁(0.3mL， 1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将 1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对叔丁基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(s,1H),7.78(d,J＝9.9Hz,2H), 7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),2.30(s,3H),1.37(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ153.8,149.7,139.4,138.4,135.0,134.7,132.9,130.5,129.8, 129.3,126.8,125.4,123.0,113.6,34.8,31.2,21.0.
制备例6
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对氟苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对氟苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.74(m,2H),8.15(s,1H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.21 (t,J＝8.6Hz,4H),7.11(d,J＝7.9Hz,2H),2.30(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.80.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.38(d,J＝251.3Hz),148.14,139.21,138.62,135.10, 134.35,131.96,131.86(d,J＝8.5Hz),130.62,130.11,126.56,123.74,115.45(d,J＝21.6Hz), 113.79,21.11.
制备例7
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对氯苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对氯苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76–8.69(m,2H),8.14(s,1H),7.78(m,2H),7.53–7.46(m, 2H),7.23(d,J＝8.2Hz,2H),7.12(d,J＝8.1Hz,2H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.8,139.1,138.6,136.7,135.1,134.1,134.0,130.9,130.6, 130.2,128.6,126.3,124.1,113.7,21.1.
制备例8
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对氯苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-([1,1'-联苯]-4-基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81–8.77(m,2H),8.21(s,1H),7.85–7.77(m,4H),7.71–7.67(m,2H),7.47(t,J＝7.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.1,143.1,140.5,139.4,138.5,135.1,134.7,134.5,130.6, 130.1,130.0,128.8,127.7,127.2,127.1,126.6,123.6,113.7,21.1.
制备例9
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将间甲基苯基溴化镁(0.3mL， 1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将 1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(间甲基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.52(d,J＝7.8Hz,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.80(s,1H), 7.77(s,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.5Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),2.48(s,3H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.7,139.4,138.4,138.0,135.7,135.0,134.5,131.3,130.5, 129.9,128.3,127.0,126.6,123.4,113.6,21.6,21.0.
制备例10
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将间氟苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(间氟苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.57(m,1H),8.48(m,1H),8.15(s,1H),7.81(m,2H),7.50(m, 1H),7.28–7.23(m,2H),7.22–7.17(m,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),2.32(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.70.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.78(d,J＝244.9Hz),147.61(d,J＝3.0Hz),139.22,138.78,137.87(d,J＝8.1Hz),135.23,133.85,130.64,130.38,129.83(d,J＝8.0Hz),126.21,125.37(d,J＝2.9Hz),124.62,117.35(d,J＝21.4Hz),116.45(d,J＝23.8Hz),113.71,21.08.
制备例11
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将间氯苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(间氯苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(m,1H),8.70–8.65(m,1H),8.14(s,1H),7.81(m,2H),7.50–7.43(m,2H),7.28–7.24(m,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),2.33(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ147.5,139.2,138.8,137.5,135.3,134.5,133.8,130.7,130.4, 129.6,129.5,127.9,126.2,124.7,113.7,21.1.
制备例12
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将3,5-二甲基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(3,5- 二甲基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(s,2H),8.18(s,1H),7.80(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(d,J＝ 1.1Hz,1H),7.22(d,J＝8.2Hz,2H),7.16–7.08(m,3H),2.44(s,6H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.0,139.4,138.4,137.8,135.7,135.0,134.5,132.3,130.5, 129.9,127.4,126.7,123.2,113.6,21.5,21.0.
制备例13
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将邻甲基苯基溴化镁(0.3mL， 1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将 1,2-二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(邻甲基苯基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为37％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.77(m,2H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.41–7.32 (m,3H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.16(d,J＝8.1Hz,2H),2.34(d,J＝4.6Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.9,140.0,138.7,136.9,135.5,135.3,134.0,130.9,130.6, 130.4,130.1,129.5,126.3,125.6,124.2,113.7,21.1,20.3.
制备例14
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将2-萘基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(2-萘基)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为63％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.45(s,1H),8.75(m,1H),8.23(s,1H),8.08–8.04(m,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.81(d,J＝1.1Hz,1H),7.57–7.49(m,2H),7.28–7.22(m,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),2.31(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.1,139.5,138.5,135.1,134.4,134.4,133.1,130.7,130.6, 130.1,129.5,127.9,127.6,127.2,126.6,126.1,125.9,123.6,113.7,21.0.
制备例15
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将2-噻吩溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(2-噻吩)-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(m,1H),8.08(s,1H),7.77(m,2H),7.58(m,1H),7.27–7.18(m,3H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),2.30(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ144.7,140.3,138.4,137.8,134.9,134.6,132.2,130.5,129.8, 128.6,126.9,122.7,113.9,21.0.
制备例16
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正丁基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-正丁基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为61％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.70(s,2H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),7.10(d,J＝ 7.9Hz,2H),3.31–3.24(m,2H),2.30(s,3H),1.90(m,2H),1.50(m,2H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,140.2,138.2,134.7,134.4,130.5,129.7,126.9,122.7, 113.7,33.7,30.0,22.8,21.0,13.9.
制备例17
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正庚基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-正庚基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为79％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,2H), 3.27(t,J＝7.5Hz,2H),2.29(s,3H),1.97–1.85(m,2H),1.52–1.42(m,2H),1.32(d,J＝34.5Hz,6H),0.87(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.5,140.2,138.1,134.6,134.4,130.4,129.6,126.9,122.6, 113.7,33.9,31.7,29.6,29.0,27.9,22.5,21.0,14.0.
制备例18
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将异丁基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-异丁基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为68％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(s,1H),7.70(s,2H),7.18(d,J＝7.5Hz,2H),7.10(d,J＝ 7.7Hz,2H),3.15(d,J＝7.3Hz,2H),2.46(m,1H),2.30(s,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ155.8,140.6,138.2,134.6,134.5,130.4,129.6,126.8,122.7, 113.7,42.7,28.0,22.7,21.0.
制备例19
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将环丙基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲苯基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-环丙基-5-(对甲苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为70％
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.69(s,2H),7.14(d,J＝7.3Hz,2H),7.07(d,J＝ 7.6Hz,2H),3.05–2.95(m,1H),2.29(s,3H),1.40–1.33(m,2H),1.22(d,J＝7.6Hz,2H).
13CNMR(101MHz,CDCl3)δ157.8,140.5,137.9,135.3,134.4,130.3,129.2,127.4,120.8, 113.8,21.0,13.1,11.3.
制备例20
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对甲苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将二苯基二硫醚(87.2mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-(对甲苯基)-5-(苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到白色固体，产率为81％
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63(d,J＝8.1Hz,2H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝17.3Hz,2H), 7.35(d,J＝8.1Hz,2H),7.25(d,J＝3.5Hz,5H),2.43(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ149.9,140.9,139.3,135.4,134.9,132.9,130.7,129.7,129.6, 129.1,128.9,127.8,121.9,113.7,21.5.
制备例21
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正庚基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二对甲氧基苯基二硫醚(111.2mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物8-正庚基 -5-(苯硫基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.72(d,J＝11.3Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H), 6.85(d,J＝8.2Hz,2H),3.77(s,3H),3.29–3.21(m,2H),1.90(m,2H),1.46(m,2H),1.41–1.33(m,2H),1.28(s,4H),0.87(t,J＝6.3Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.0,156.0,140.2,134.4,133.5,132.6,124.0,120.3,115.3, 113.4,55.3,33.9,31.7,29.6,29.1,27.9,22.6,14.0.
制备例22
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正庚基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二邻氯苯基二硫醚(143.9mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物5-((2-氯苯基)硫代)-8-庚基咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为47％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.73(s,1H),7.67(s,1H),7.47–7.40(m,1H),7.17(m,1H),7.05(m,1H),6.70(m,1H),3.35–3.26(m,2H),1.94(m,2H),1.55–1.43(m,2H),1.43–1.24(m,6H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.7,140.2,136.7,134.8,132.9,130.8,130.3,128.3,128.1, 127.6,120.1,114.1,34.0,31.7,29.6,29.1,27.9,22.6,14.0.
制备例23
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正庚基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 二苄基二硫醚(98.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物5-(苄硫基)-8-庚基咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为41％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.71(s,1H),7.24–7.17(m,3H),7.05(m,2H),4.08(s,2H),3.26–3.18(m,2H),1.88(m,2H),1.46–1.38(m,2H),1.38–1.25(m,6H),0.87(t,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.2,140.1,136.1,135.1,134.3,128.7,128.6,127.8,123.2, 113.4,38.5,33.9,31.7,29.5,29.1,27.9,22.6,14.0.
制备例24
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将正庚基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 双(苯并[d]噻唑-2-基)二硫醚(133.1mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物2-((8- 庚基咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)硫代)苯并[d]噻唑，得到黄色液体，产率为39％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H),7.89(d,J＝7.4Hz,2H),7.78(s,1H),7.68(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.44(t,J＝7.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),3.38–3.32(m,2H),1.95(m,2H),1.48(m,2H),1.41–1.25(m,6H),0.92–0.84(m,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.8,159.2,153.4,140.4,137.5,135.8,135.0,126.6,125.3, 122.6,121.1,118.4,114.3,34.2,31.7,29.6,29.1,27.9,22.6,14.0.
制备例25
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对甲苯基溴化镁(0.3mL，1.0M 的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2- 双(4-溴苯基)二硫醚(150.0mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物5-((4-溴苯基)硫代)-8-(对甲苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，得到黄色液体，产率为85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝8.1Hz,2H),8.24(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H), 7.37(m,4H),7.10(d,J＝8.3Hz,2H),2.44(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ150.3,141.1,139.3,135.9,135.1,132.7,132.7,130.1,130.1, 129.6,129.1,121.8,121.0,113.7,21.5.
制备例26
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对二甲氨基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-双(3,5-二氯苯基)二硫醚(141.6mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL) 萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物4-(5-((3,5-二氯苯基)硫代)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基苯胺，得到黄色液体，产率为79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝8.1Hz,2H),8.23(s,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H), 7.19(s,1H),7.04(s,2H),6.83(d,J＝8.2Hz,2H),3.08(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.2,151.0,139.2,137.7,136.0,135.9,134.6,131.4,127.5, 125.4,122.8,116.8,113.5,111.4,40.1.
制备例27
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对二甲氨基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-双(4-氯苯基)二硫醚(114.4mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2 小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物 4-(5-((4-氯苯基)硫代)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基苯胺，得到黄色液体，产率为72％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝8.2Hz,2H),8.20(s,1H),7.75(s,1H),7.68(s,1H), 7.24(d,J＝15.5Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),3.07(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.1,150.4,139.2,136.6,134.4,133.5,131.2,130.3,129.7, 129.4,123.0,118.7,113.5,111.4,40.1.
制备例28
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对二甲氨基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将1,2-双(2-氟苯基)二硫醚(101.6mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2 小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物 4-(5-((2-氟苯基)硫代)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)-N,N-二甲基苯胺，得到黄色液体，产率为70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝8.2Hz,2H),8.23(s,1H),7.82(s,1H),7.78(s,1H), 7.23(m,1H),7.14–6.96(m,3H),6.82(d,J＝8.3Hz,2H),3.07(s,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-110.03.
13C NMR(101MHz,CDCl3)δδ160.6(d,J＝247.0Hz),152.0,150.3,139.2,136.9,134.4, 131.2,130.7,129.6(d,J＝7.7Hz),125.0(d,J＝3.7Hz),123.1,118.9(d,J＝17.2Hz),118.1,116.2(d,J＝21.5Hz),113.6,111.4,40.1.
制备例29
在手套箱中配备磁性搅拌棒的10mL反应管中称量咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.8mg，0.2 mmol)、碳酸钴(2.2mg，10mol％)，并加入2mL二乙二醇二甲醚。反应管用聚四氟乙烯衬里的螺帽密封并从手套箱中取出，并在氮气环境下通过注射器将对二甲氨基苯基溴化镁(0.3mL，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加到反应管中。将反应在30℃搅拌3小时。然后在氮气环境下将4,4'-二硫醚基二苄腈(107.2mg,0.4mmol)加入反应管中并将反应在60℃搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液(2mL)淬灭反应，分离各层，水层用乙酸乙酯(3x3mL)萃取，合并的层用无水硫酸钠干燥，然后加入过量1,2-二氯-4,5-二氰基苯醌(0.3mmol，68.1mg)。在真空下蒸发溶剂，通过石油醚与乙酸乙酯的配比溶剂进行柱层析分离，得到目标产物 4-((8-(4-(二甲氨基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基)硫代)苄腈，得到黄色液体，产率为81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝8.0Hz,2H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.64(s,1H), 7.50(d,J＝7.9Hz,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.1Hz,2H),3.09(s,6H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ152.3,151.1,139.7,139.2,138.0,134.7,132.9,131.4,126.8, 122.8,118.1,116.0,113.5,111.4,110.3,40.0.

Claims (4)

1.一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法，其特征在于，5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物IV的合成方法如下：
以咪唑并[1,2-a]吡嗪I，格式试剂II和二硫醚III为原料，在氮气环境下通过碳酸钴催化进行两步亲电加成与还原消除反应，可以得到5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物IV；
其中，R为脂肪烃基、环烷基、各种取代的苯基、各种取代的杂环基；
R’为脂肪烃基、各种取代的苯基、各种取代的苄基、各种取代的杂环基。
2.根据权利要求1所述的一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法，其特征在于：所述格式试剂的摩尔量为咪唑并[1,2-a]吡嗪摩尔量的1.5倍；
所述二硫醚的摩尔量为咪唑并[1,2-a]吡嗪摩尔量的1～2倍。
3.根据权利要求1所述的一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法，其特征在于：所述反应采用的溶剂为二乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的一种钴催化合成5,8-双官能团取代咪唑并[1,2-a]吡嗪类化合物的方法，其特征在于：所述反应的条件为：第一步，在氮气环境下，温度为30度，通过碳酸钴催化，反应3h；第二步，在氮气氛围下，温度为60度，反应2h。
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