CN115340503A - 一种手性半咕啉化合物的合成方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明以有机溴化镁为底物，与各种光学纯的氨基酸酯盐酸盐进行反应，获得结构多样化的手性半咕啉化合物。该方法原料易得、操作简单，为手性半咕啉衍生物的构建提供新的合成策略。
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE001

Description

一种手性半咕啉化合物的合成方法及应用
技术领域
本发明涉及医药、有机化工合成技术领域，具体涉及到一种手性半咕啉化合物的合成方法以及应用。
背景技术
过去五十年里，金属催化的偶联反应在化学舞台上大放光彩，广泛应用于材料、医药等领域的合成过程。醛的芳基化是构建碳-碳键最重要的反应之一。传统的芳基化方法采用芳基锂或格氏试剂作为芳基化剂。到目前为止，金属催化醛与有机卤化物的偶联反应是得到手性醇的主要方法，此方法通常利用芳基溴化物和醛之间的镍催化反应，获得手性二芳基甲醇。Cheng教授采用[NiBr2-(dppe)]/Zn偶联芳基溴化物和芳香醛（Org. Lett.,2000, 2, 2295.），可以得到高收率且具有良好化学选择性的芳香醇；但使用手性双噁唑啉化合物(4S,4'S)-2,2'-(pentane-3,3-diyl)bis(4-phenyl-4,5-dihydrooxazole)作为配体时，产物没有对映选择性。该研究指出，配体的选择是催化合成仲醇的关键。随后，科学家们将镍盐与手性双噁唑啉配体(4S,4'S)-2,2'-(propane-2,2-diyl)bis(4-phenyl-4,5-dihydrooxazole)结合，发展了不对称还原偶联反应，使得到的仲醇具有中等的对映选择性（Eur. J. Org. Chem.,2019, 7483）。除此之外，南京大学的史壮志教授利用手性双噁唑啉化合物2,2-bis((4R,5S)-4,5-diphenyl-4,5-dihydrooxazol-2-yl)acetonitrile与镍盐结合后的配合物催化芳基碘在芳香醛上的分子间对映选择性加成，能够以良好的收率和优异的ee值获得相应的手性仲醇（Angew. Chem. Int. Ed., 2022, e202201370. doi. org/10.1002/anie. 202201370.）。
手性双噁唑啉配体由于其具有结构多样性、手性源易得、手性诱导能力好，以及其可以与过渡金属络合高效催化多种不对称反应等特点，它成为目前不对称催化合成研究领域中最重要的配体之一。
自从Evans和Jacobsen成功将C-2对称性的手性双噁唑啉配体应用于不对称催化反应（J. Am. Chem. Soc.,1991, 113, 726）后，多个课题组在双噁唑啉配体的碳桥上引入新的官能团，设计合成系列新型手性双噁唑啉配体。这些配体不仅能有效提高催化剂的立体控制能力，拓宽应用范围，并且往往具有双功能特性。例如，上海有机所唐勇课题组基于边臂策略设计金属有机催化剂的理念，设计了系列新型手性双噁唑啉配体，并成功应用于二十余类重要的不对称催化反应（Acc. Chem. Res.,2014, 47, 2260）。华中师范大学的肖文精课题组结合光/过渡金属催化的理念设计了一类含有光敏基团的双功能双噁唑啉配体，在光/镍协同催化的不对称氧化反应中取得优异结果（J. Am. Chem. Soc.,2017, 139,63）。通过实验我们发现，与中性双噁唑啉配体相比，阴离子型配体不仅能够增强金属配合物的稳定性和亲核能力，并且能够通过新引入的官能团有效调控镍配合物的氧化还原性能，有助于促进镍催化的还原偶联反应。
在连接双噁唑啉的桥碳位置引入吸电子基后，将形成半咕啉配体，经过实验，发现手性半咕啉配体能有效促进醛与溴化物的不对称还原芳基化，能有效提高该反应的收率和ee值。但目前为止，还没有关于此类配体的合成方法。本发明提供了一种较为简便、高效的新型合成手性半咕啉分子的方法，并且通过合成不同结构的氨基醇，得到连有不同基团的手性半咕啉分子，有效提高了催化效率并拓展了手性半咕啉配体的应用范围。
发明内容
为了克服现有技术的缺点和不足，本发明的目的在于提供一种合成手性半咕啉化合物的方法。本发明以有机溴化镁为底物，与各种光学纯的氨基酸酯盐酸盐进行反应，获得结构多样化的手性半咕啉化合物。该方法原料易得、操作简单，为手性半咕啉衍生物的构建提供新的合成策略。该方法的实现依赖于丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐的参与，它是通过丙二腈和乙醇在二氧六环溶剂中通入氯化氢气体的方法来制备，其反应方程式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中，根据系统命名法，噁唑啉的原子顺序为下式所示：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE002
本发明的目的通过以下技术方案实现：
①通过有机溴化镁和D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐合成C-5取代的手性半咕啉化合物的方法，包括以下步骤：
首先，在惰性气体氛围下，有机溴化镁与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐在乙醚中回流，后续处理，获得(R)-2-氨基-1,1-二取代-2-苯基-1-醇A。紧接着，A与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐在二氯甲烷中回流，后续处理后获得C-5取代的手性双噁唑啉化合物B。最后，B与4-甲苯磺酰氰在正丁基锂、N,N,N',N'-四甲基乙二胺和四氢呋喃的作用下进行反应，处理后得到手性半咕啉化合物C。
所述有机溴化镁的结构为
R1-MgBr
其结构中“R1”为：甲基、1-萘基、4-氟苯基、4-甲基苯基等。
所述有机溴化镁与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为6：1。
所述A与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐的摩尔比为2.1：1。
所述B与4-甲苯磺酰氰的摩尔比为1：1.12。B与正丁基锂的摩尔比为1：1.1。B与N, N,N',N'-四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.17。
所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为（5～100）:1。
所述C-5取代的手性半咕啉化合物的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE003
方法一的反应方程式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE004
Figure DEST_PATH_IMAGE005
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE006
②通过有机溴化镁和氨基酸酯盐酸盐合成C-4取代的手性半咕啉化合物的方法，包括以下步骤：
步骤一：溴化物和镁屑在四氢呋喃中，经过1,2-二溴乙烷的引发，生成格氏试剂，再与草酸二乙酯发生反应，得到产物D。
步骤二：D与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应在钛酸四异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液中得到产物E。
步骤三：-78 ℃下，三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中还原E的碳氮双键，反应得到产物F。
步骤四：向F的甲醇溶液加入氯化氢/二氧六环，可以得到产物G。
步骤五：G与苯基溴化镁在乙醚中回流反应得到氨基酸酯盐酸盐H。
步骤六：将H与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐在二氯甲烷中回流，后续处理后获得C-4取代的手性双噁唑啉化合物I。
步骤七：I与4-甲苯磺酰氰在正丁基锂、N,N,N',N'-四甲基乙二胺和四氢呋喃的作用下进行反应，处理后得到手性半咕啉化合物J。
所述苯基溴化物的结构为
R2Br
其结构中“R2”为：3,5-二叔丁基苯基、3,5-二苯基苯基、3,5-双三氟甲基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基等。
步骤一所述溴化物与镁和1,2-二溴乙烷的摩尔比为1：1.3：0.12；溴化物与草酸二乙酯的摩尔比为1：2。
步骤二所述D与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1；D与钛酸四异丙酯的摩尔比为1：1.5。
步骤三所述E与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：1.1。
步骤四所述F与氯化氢/二氧六环的摩尔比为1：4。
步骤五所述G与苯基溴化镁的摩尔比为1：6。
步骤六所述H与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐的摩尔比为2.1：1。
步骤七所述I与4-甲苯磺酰氰的摩尔比为1：1.12；I与正丁基锂的摩尔比为1：1.1；I与N,N,N',N'-四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.17；
所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯。
所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为（5～100）:1。
所述C-4取代的手性半咕啉化合物的结构为
Figure DEST_PATH_IMAGE007
方法二的反应方程式为：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE009
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE010
Figure DEST_PATH_IMAGE011
本发明相对于现有的技术，具有以下优点及效果：
本发明成功合成手性半咕啉化合物，使用的原料价格低廉、容易得到，操作安全，官能团容忍性强，底物普适性范围广，反应条件温和。
附图说明
图1是实施例1所得产物氢谱图;
图2是实施例1所得产物碳谱图;
图3是实施例2所得产物氢谱图;
图4是实施例2所得产物碳谱图;
图5是实施例2所得产物氟谱图;
图6是实施例3所得产物氢谱图;
图7是实施例3所得产物碳谱图;
图8是实施例4所得产物氢谱图;
图9是实施例4所得产物碳谱图;
图10是实施例5所得产物氢谱图;
图11是实施例5所得产物碳谱图;
图12是实施例6所得产物氢谱图;
图13是实施例6所得产物碳谱图;
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细地描述，但本发明的实施方式不限于此。
①取500 mL三颈烧瓶，装上恒压滴液漏斗、回流冷凝管和玻璃塞，加入Mg（7.2 g，296 mmol），加入搅拌子，在N2保护下加入16.8 mL无水Et2O。随后加入一小部分溴化物（46.4g，296 mmol）的乙醚（89.7 mL）溶液，当观察到成功引发后，将剩余的溴化物乙醚溶液在80min内加入容器中，保持回流，在回流下搅拌1 h。随后冷却至室温，加入62.6 mL无水Et2O稀释。再将反应瓶放在冰水浴中冷却至0 ℃，接着在10 min内加入D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐（10g，49.6 mmol），反应加热回流3 h后将反应液冷却至室温。随后将反应液小心倒在碎冰上，加入饱和NH4Cl溶液、EA和水，混合液搅拌1 h，在一个大漏斗中分离，用EA萃取水相三次，有机相用饱和食盐水洗涤，最后用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到黄色固体。将固体溶解在沸腾的MeOH中，在室温下重结晶，干燥后得到产物A。A（10.5 mmol）和丙二酰亚胺二乙脂二盐酸盐（1.1556 g，5 mmol）在N2保护下加入DCM，回流18 h。反应结束后用水淬灭，用DCM萃取水层三次，混合的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。溶剂蒸发后的残渣经硅胶纯化后得到C-5取代的手性双噁唑啉配体B。随后，在烘干的圆底烧瓶中，加入B（2mmol），在N2氛围下加入干燥THF（10 mL），将反应液冷却至-78 ℃，缓慢加入 n BuLi（0.88 mL，2.5 M，2.2 mmol），紧接着，向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺（0.35 mL，2.34mmol）。在-78 ℃下搅拌1 h，然后在0 ℃下搅拌30 min。随后，将反应液再次冷却至-78 ℃，加入4-甲苯磺酰氰（405.9 mg，2.24 mmol），室温反应过夜。用饱和NH4Cl溶液对反应进行淬灭，室温下搅拌5 min后，用Et2O萃取三次，DCM萃取三次，有机相混合，用无水Na2SO4干燥，溶剂蒸发后的残渣经硅胶纯化后得到手性半咕啉化合物C。
实施例1
溴化物为溴甲烷，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率53%。实施例1所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图1（氢-谱图）和图2（碳-谱图）所示）：
Pale yellow solid (53% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 250 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.34 (dd, J = 7.9, 6.6 Hz, 4H), 7.29 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.21 – 7.18 (m,4H), 4.84 (s, 2H), 1.67 (s, 6H), 0.95 (s, 6H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ166.82, 137.67, 128.47, 128.15, 126.71, 117.27, 89.16, 72.91, 50.83, 28.15,23.42. HRMS (APCI) m/z: Calcd for C24H26N3O2 [M+H]+ : 388.2020; found: 388.2012.[α]D 23 = - 2.5 (c = 0.1, CHCl3)
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE012
实施例2
溴化物为4-氟溴苯，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率89%。实施例2所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图3（氢-谱图）、图4（碳-谱图）和图5（氟-谱图）所示）：
Pale yellow solid (89% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 286 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.68 – 7.64 (m, 4H), 7.17 – 7.14 (m, 4H), 7.12 – 7.08 (m, 6H), 6.92 – 6.88(m, 8H), 6.71 – 6.67 (m, 4H), 5.81 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ165.93,163.48, 162.57, 161.83, 160.93, 138.46, 138.44, 137.00, 134.50, 128.32,128.29, 128.27, 128.24, 128.17, 127.87, 116.26, 115.81, 115.66, 114.55,114.41, 94.70, 73.73, 63.14, 50.93, 29.68, 13.91. 19F NMR (565 MHz, CDCl3) δ -112.74, -112.75, -112.76, -112.77, -112.77, -114.45, -114.46, -114.47, -114.48, -114.49. HRMS (APCI) m/z: Calcd for C44H30F4N3O2 [M+H]+ : 708.2269;found: 708.2275. [α]D 23 = + 1.0 (c = 0.2, CH2Cl2).
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE013
实施例3
溴化物为4-甲基溴苯，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为10：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率82%。实施例3所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图6（-谱图）和图7（碳-谱图）所示）：
Pale yellow solid (82% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 170 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.58 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 4H), 7.26 – 7.20 (m, 4H), 7.04 (d, J = 3.0 Hz,6H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 4H), 6.83 (dd, J = 5.2, 2.9 Hz, 4H), 6.79 – 6.74(m, 4H), 5.79 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.10 (s, 6H). 13C NMR (151MHz, CDCl3) δ 166.16, 140.29, 138.08, 137.64, 136.55, 136.04, 129.19, 128.01,127.98, 127.86, 127.74, 126.31, 126.04, 116.82, 95.30, 73.56, 50.63, 29.60,21.01, 20.78. HRMS (ESI) m/z: Calcd for C48H42N3O2 [M+H]+ : 692.3272; found:692.3243. [α]D 23 = + 1.6 (c = 0.2, CH2Cl2).
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE014
②步骤一: 在氮气气氛下，向含Mg（1.89 g，78 mmol）的Schleck烧瓶中加入无水THF（30 mL），然后加入(CH2Br)2（0.1 mL，7.3 mmol）。将苯基溴化物（60 mmol）在THF（30 mL）中逐滴加入，室温搅拌。然后将混合物在65 ℃下搅拌1 h。在氮气条件下，将草酸二乙酯（16.3 mL，120 mmol）溶于圆底烧瓶中的THF（30 mL）中，冷却到-78 ℃，将上面的格氏试剂10 min内加入至草酸二乙酯的THF（30 mL）溶液中，在-78 ℃下搅拌1 h，随后将反应升至室温，再搅拌20 min。反应完成后，用饱和NaHCO3溶液淬灭，搅拌5 min后，用硅藻土过滤，EA洗涤。滤液用EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经过硅胶纯化，得到产物D。
步骤二：在氮气保护下将D（39 mmol）和(R)-叔丁基亚磺酰胺（4.73 g，39 mmol）溶于无水THF（60 mL）中，加入Ti(O i Pr)4（17.3 mL，58.5 mmol）。65 ℃搅拌过夜后，将溶液冷却至室温，用EA稀释，用10%的NaOH水溶液淬灭，再搅拌10 min，然后用EA过滤。滤液用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，溶剂蒸发后的残渣经硅胶纯化后得到步骤二的产物E。
步骤三：在氮气氛围下，将E（17.53 mmol）溶于干燥THF（50 mL）中，将其冷至-78℃，搅拌5 min，然后缓慢加入三仲丁基硼氢化锂（19.3 mL，1.0 M, 19.3 mmol），-78 ℃搅拌5 h。随后在-78 ℃下用饱和NH4Cl溶液淬灭，搅拌至室温，紧接着将混合物转移到含有饱和食盐水和EA的分液漏斗中，用EA萃取三次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经过硅胶纯化，得到步骤三的产物F。
步骤四：F（17 mmol）溶解在MeOH（40 mL）中，在0 ℃下缓慢加入HCl/dioxane（17mL, 4.0 M，68 mmol），在室温下反应30 min。随后溶剂浓缩，用乙醚洗涤得到白色固体3,5-二取代苯基氨基乙酸盐G。
步骤五：取一个三颈烧瓶，装上恒压滴液漏斗、回流冷凝管和玻璃塞，加入Mg（1.458 g，60 mmol），加入搅拌子，在N2保护下添加无水Et2O。随后加入一小部分溶在乙醚中的溴苯（9.42 g，60 mmol）溶液，反应开始时，将剩余的溴苯溶液在80 min内加入容器中，保持回流，在回流下混合液多搅拌1 h，冷却至室温后加入无水Et2O稀释。反应瓶在冰水浴中冷却，后在10 min内加入3,5-二取代苯基氨基乙酸盐G（10 mmol），反应加热回流3 h后，将反应瓶在冰水浴中冷凝。随后将反应液小心倒在碎冰上；添加饱和NH4Cl溶液、EA和水，混合液搅拌1 h，在一个大漏斗中分离，用EA萃取水相三次，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，残渣经硅胶纯化后得到氨基酸酯盐酸盐H。
步骤六：将H（10.5 mmol）和丙二酰亚胺二乙脂二盐酸盐（1.1556 g，5 mmol）在N2保护下加入DCM，回流18 h。反应结束后用水淬灭，用DCM萃取水层三次，混合的有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。溶剂蒸发后的残渣经硅胶纯化后得到C-4取代的手性双噁唑啉配体I。
步骤七：在烘干的圆底烧瓶中，加入制备成的C-4(3,5-二取代苯基)取代的手性双噁唑啉配体I（2 mmol），在N2氛围下加入干燥THF（10 mL），将反应液冷却至-78 ℃，缓慢加入 n BuLi（0.88 mL，2.5 M，2.2 mmol），紧接着，向反应液中加入N,N,N',N'-四甲基乙二胺（0.35 mL，2.34 mmol）。在-78 ℃下搅拌1 h，然后在0 ℃下搅拌30 min。随后，将反应液再次冷却至-78 ℃，加入4-甲苯磺酰氰（405.9 mg，2.24 mmol），室温反应过夜。用饱和NH4Cl溶液对反应进行淬灭，室温下搅拌5 min后，用Et2O萃取三次，DCM萃取三次，有机相混合，用无水Na2SO4干燥，溶剂蒸发后的残渣经硅胶纯化后得到半咕啉化合物J
实施例4
苯基溴化物为3,5-双三氟甲基溴苯，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为5：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率54%。实施例4所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图8（氢-谱图）和图9（碳-谱图）所示）：
White solid (54% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 272 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 7.36 (t, J = 7.3 Hz,2H), 7.08 (s, 2H), 6.96 (dt, J = 7.1, 3.5 Hz, 10H), 6.69 (d, J = 1.5 Hz, 4H),5.78 (s, 2H), 1.10 (s, 36H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ 166.23, 150.36,143.22, 139.03, 136.33, 128.58, 128.31, 127.34, 126.93, 126.52, 126.31,122.45, 121.69, 95.25, 74.42, 50.60, 34.56, 31.17. HRMS (ESI) m/z: Calcd forC60H66N3O2 [M+H]+ : 860.5150; found: 860.5153. [α]D 23 = + 0.3 (c = 0.1, CH2Cl2).
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE015
实施例5
苯基溴化物为3,5-双苯基溴苯，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为5：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率50%。实施例5所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图10（氢-谱图）和图11（碳-谱图）所示）：
White solid (50% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 187 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 4H), 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.43 – 7.41 (m, 3H),7.38 (d, J = 6.8 Hz, 8H), 7.36 – 7.32 (m, 13H), 7.23 (s, 1H), 7.08 (d, J =4.4 Hz, 13H), 7.04 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.99 (s, 2H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3)δ 166.29, 142.82, 141.55, 140.61, 139.08, 138.42, 128.72, 128.47, 127.79 –127.33, 127.16, 126.61, 126.27 (d, J = 10.9 Hz), 125.99, 116.65, 95.33,74.01, 50.85. HRMS (ESI) m/z: Calcd for C68H50N3O2 [M+H]+ : 940.3898; found:940.3899. [α]D 23 = - 0.1 (c = 0.3, CH2Cl2).
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE016
实施例6
苯基溴化物为3,5-二叔丁基-4-甲氧基溴苯，通过柱层析分离纯化，得到目标产物，所用的柱层析洗脱液为体积比为5：1的石油醚：乙酸乙酯混合溶剂，产率62%。实施例6所得产物的结构表征数据如下（核磁谱图如图12（氢-谱图）和图13（碳-谱图）所示）：
Pale yellow solid (62% yield) was isolated by column chromatography(petroleum ether/ethyl acetate = 5:1). m.p. = 256 ℃. 1H NMR (600 MHz, CDCl3)δ 7.69 (dd, J = 14.1, 10.9 Hz, 4H), 7.49 – 7.35 (m, 6H), 7.01 – 6.91 (m,10H), 6.75 (dd, J = 28.4, 3.6 Hz, 4H), 5.76 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 3.47 (dd, J= 9.6, 2.9 Hz, 6H), 1.21 (d, J = 3.4 Hz, 36H). 13C NMR (151 MHz, CDCl3) δ166.26, 159.27, 142.95 (d, J = 13.2 Hz), 139.05, 130.99, 128.56, 128.30 (d, J= 13.2 Hz), 127.27 (d, J = 5.0 Hz), 126.86 (d, J = 10.9 Hz), 126.69 – 126.09(m), 126.09 – 125.82 (m), 116.86 (d, J = 15.2 Hz), 95.27, 95.05, 73.81, 64.24(d, J = 4.7 Hz), 50.53, 35.42, 31.71. HRMS (ESI) m/z: Calcd for C62H70N3O2 [M+H]+ : 920.5361; found: 920.5358. [α]D 23 = + 0.2 (c = 0.2, CH2Cl2).
根据以上数据推断所得产物的结构如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE017

Claims (8)

1.一类C-5取代的手性半咕啉化合物，其特征在于具有通式（Ⅰ）所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一类C-4取代的手性半咕啉化合物，其特征在于具有通式（II）所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
3.根据权利要求1所示的一类C-5取代的手性半咕啉化合物（Ⅰ），其特征在于所述R1为甲基、4-氟苯基、4-甲基苯基、1-萘基等。
4.根据权利要求2所示的一类C-4取代的手性半咕啉化合物（II），其特征在于所述R2为3,5-二叔丁基、3,5-二苯基、3,5-双三氟甲基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基等。
5.一种权利要求1所述的通式（I）其合成方法为：首先，在惰性气体氛围下，有机溴化镁与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐在乙醚中回流，后续处理，获得(R)-2-氨基-1,1-二取代-2-苯基-1-醇A；紧接着，A与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐在二氯甲烷中回流，后续处理后获得C-5取代的手性双噁唑啉化合物B；最后，B与4-甲苯磺酰氰在正丁基锂、N,N,N',N'-四甲基乙二胺和四氢呋喃的作用下进行反应，处理后得到手性半咕啉化合物C；所述有机溴化镁与D-苯甘氨酸甲酯盐酸盐的摩尔比为6：1；所述A与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐的摩尔比为2.1：1；所述B与4-甲苯磺酰氰的摩尔比为1：1.12；B与正丁基锂的摩尔比为1：1.1；B与N,N,N',N'-四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.17；所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为（5～100）:1；
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，
Figure DEST_PATH_IMAGE008
Figure DEST_PATH_IMAGE010
。
6.一种权利要求2所述的通式（II）其合成方法为：
步骤一：溴化物和镁屑在四氢呋喃中，经过1,2-二溴乙烷的引发，生成格氏试剂，再与草酸二乙酯发生反应，得到产物D；
步骤二：D与(R)-叔丁基亚磺酰胺反应在钛酸四异丙酯的作用下，在四氢呋喃溶液中得到产物E；
步骤三：-78 ℃下，三仲丁基硼氢化锂在四氢呋喃中还原E的碳氮双键，反应得到产物F；
步骤四：向F的甲醇溶液加入氯化氢/二氧六环，可以得到产物G；
步骤五：G与苯基溴化镁在乙醚中回流反应得到氨基酸酯盐酸盐H；
步骤六：将H与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐在二氯甲烷中回流，后续处理后获得C-4取代的手性双噁唑啉化合物I；
步骤七：I与4-甲苯磺酰氰在正丁基锂、N,N,N',N'-四甲基乙二胺和四氢呋喃的作用下进行反应，处理后得到手性半咕啉化合物J；
步骤一所述溴化物与镁和1,2-二溴乙烷的摩尔比为1：1.3：0.12；溴化物与草酸二乙酯的摩尔比为1：2；步骤二所述D与(R)-叔丁基亚磺酰胺的摩尔比为1：1；D与钛酸四异丙酯的摩尔比为1：1.5；步骤三所述E与三仲丁基硼氢化锂的摩尔比为1：1.1；步骤四所述F与氯化氢/二氧六环的摩尔比为1：4；步骤五所述G与苯基溴化镁的摩尔比为1：6；步骤六所述H与丙二酰亚胺二乙酯二盐酸盐的摩尔比为2.1：1；步骤七所述I与4-甲苯磺酰氰的摩尔比为1：1.12；I与正丁基锂的摩尔比为1：1.1；I与N,N,N',N'-四甲基乙二胺的摩尔比为1：1.17；所述后续处理是指将反应完后的产物进行冷却，浓缩，柱层析提纯；所述柱层析的洗脱液为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂，石油醚和乙酸乙酯的体积比为（5～100）:1；
其反应方程式为：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
Figure DEST_PATH_IMAGE014
Figure DEST_PATH_IMAGE016
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
7.一种权利要求所述通式（Ⅰ）、（Ⅱ）中手性半咕啉化合物及合成方法。
8.一种权利要求所述通式（Ⅰ）、（Ⅱ）中手性半咕啉化合物作为配体与金属催化剂形成高效催化体系的用途。
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