CN104619707A - 稠环杂环化合物 - Google Patents

稠环杂环化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104619707A
CN104619707A CN201380040275.1A CN201380040275A CN104619707A CN 104619707 A CN104619707 A CN 104619707A CN 201380040275 A CN201380040275 A CN 201380040275A CN 104619707 A CN104619707 A CN 104619707A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
substituent
methyl
fused ring
pyridine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380040275.1A
Other languages
English (en)
Inventor
古田孝之
泽田贵史
檀上友浩
中岛雄大
上坂范明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyowa Kirin Co Ltd
Original Assignee
Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kirin Co Ltd filed Critical Kyowa Hakko Kirin Co Ltd
Publication of CN104619707A publication Critical patent/CN104619707A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐具有T型钙通道调节作用，其作为用于治疗及/或预防例如瘙痒的药物是有用的。通过本发明，提供一种具有T型钙通道调节作用、作为瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的下述通式(I)[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基等，R2表示可以具有取代基的低级烷基等，R3表示下述式(II)(式中，n表示0或1，R3a表示氢原子等，R3b表示氢原子等，R3c表示氢原子等)等，Q表示氢原子等，W1表示氮原子等，W2表示氮原子等]表示的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐等。

Description

稠环杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有T型钙通道调节作用、作为瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的新型稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，以及含有稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的T型钙通道阻滞剂等。
背景技术
已知电位依赖性钙通道是通过细胞内外的电位差使钙离子流入细胞内的离子通道，其具有神经兴奋及突触传递、肌肉收缩、心脏自律性、神经递质及激素的分泌、细胞的增殖及分化等机体内的重要功能。已知电位依赖性钙通道根据电生理学及药理学性质分为T、L、P/Q、N及R这5类[Physiological Review、第83卷、p.117(2003年)]。5类中，仅T型在较深的膜电位下活化，被称为低阈值活化型通道。其他4类在较浅的膜电位下活化，因此被称为高阈值活化型(下称HVA)通道。此外，正如其名称的由来，T(transient＝瞬间性)型钙通道的特征在于瞬间的活化和迅速的去活化。另一方面，HVA通道需要很长时间才能去活化。
已知HVA通道基本上以由α1、α2/δ、β及γ各亚基构成的异源四聚体的形式发挥功能。已知在这些亚基中，形成通道孔的亚基是α1，其他亚基作为调节亚基或附属亚基而发挥功能。另一方面，认为T型钙通道由α1亚基单独发挥功能。关于电位依赖性钙通道的α1亚基，迄今为止已知有10种，已知其中的3种即α1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)及α1I(Cav3.3)构成T型钙通道。
关于T型钙通道，已确认其在外周神经系统及中枢神经系统、心脏、肾脏、平滑肌、骨骼肌、内分泌细胞、骨骼、精子等中有表达，作为其生理功能，报道了神经激发(fire)、睡眠、痛觉传递、心脏的起搏器功能、肾血管痉挛、激素分泌、受精等[PhysiologicalReview、第83卷、p.117(2003年)；Trends in Pharmacological Science)、第30卷、p.32(2008年)；Proceedings of the National Academy ofScience of the United States of America、第102卷、p1743(2005年)；Proceedings of the National Academy of Science of the United States ofAmerica、第101卷、p.18195(2004年)]。
作为T型钙通道的亢进的相关疾病，报道了癫痫[Neuron、第31卷、p.35(2001年)；Annals of Neurology、第54卷、p.239(2003年)；Journal of Neurophysiology、第98卷、p.2274(2007年)]、疼痛[Channels、第1卷、p.238(2007年)；EMBO Journal、第24卷、p.315(2005年)；Journal of Neuroscience、第27卷、p.3305(2007年)；MolecularCells、第25卷、p.242(2008年)；Acta Pharamacologica Sinica、第27卷、p.1547(2006年)；Genes,Brain and Behavior、第6卷、p.425(2007年)；Pain、第105卷、p.159(2003年)；Pain、第109卷、p.150(2004年)；Pain、第145卷、p.184(2009年)]、心脏疾病[Journal ofPharmacological Sciences、第99卷、p.197(2005年)；Journal ofPharmacological Sciences、第99卷、p.205(2005年)；Journal ofPharmacological Sciences、第99卷、p.211(2005年)；Journal ofPharmacological Sciences、第99卷、p.214(2005年)]、肾脏疾病[American Journal of Kidney Disease、第38卷、p.1241(2001年)；Journal of Pharmacological Science、第99卷、p.221(2005年)；Circulation Research、第100卷、p.342(2007年)]、炎症、浮肿[Pharmacological Research、第44卷、p.527(2001年)]、动脉硬化[Cardiology、第89卷、p.10(1998年)]、高醛固酮血症[The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics、第287卷、p.824(1998年)]、癌症[Cell Calcium、第36卷、p.489(2004年)；MolecularPharmacology、第62卷、p.210(2002年)]、耳聋[Hearing Research、第226卷、p.52(2007年)]等。因此，认为T型钙通道拮抗剂对于这些疾病的治疗或预防有效。实际上，在临床上报道了T型钙通道拮抗剂的心脏保护作用[Circulation Journal、第67卷、139-145(2003年)；Circulation、第101卷、p.758(2000年)]和肾保护作用[HypertensionResearch、第30卷、p.621(2007年)]。此外，有报道称T型钙通道与睡眠有关[Proceedings of the National Academy of Science of theUnited States of America、第102卷、p.1743(2005年)；Proceedings ofthe National Academy of Science of the United States of America、第101卷、p.18195(2004年)]，其拮抗剂有可能对睡眠障碍的治疗及/或预防有效[Current Opinion in Pharmacology、第8卷、p.33(2008年)]。最近还有报道称，T型钙通道拮抗剂有可能对瘙痒症的治疗及/或预防也有效(WO2010/110428)。
作用于T型钙通道的化合物中，例如作为T型钙通道阻滞剂，已知例如依福地平(参见非专利文献1及2等)、米贝拉地尔(参见非专利文献3等)、二苯基甲烷衍生物(参见专利文献1等)、二氢喹唑啉衍生物(参见专利文献2及3等)、哌啶衍生物(参见专利文献4等)、哌嗪衍生物(参见专利文献5等)、氮杂环丁烷及氮杂环丁酮衍生物(参见专利文献6等)、噻唑衍生物(参见专利文献7等)、吡啶衍生物(参见专利文献8等)等多种化合物。
另一方面，作为咪唑并吡啶衍生物，已知有专利文献9～38中记载的化合物等。
此外，作为T型钙通道阻滞剂，已知有咪唑并吡啶衍生物等(参见专利文献39)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/023883号说明书
专利文献2：国际公开第2004/035000号说明书
专利文献3：欧州专利申请公开第01568695号说明书
专利文献4：国际公开第2007/002361号说明书
专利文献5：欧州专利申请公开第01757590号说明书
专利文献6：国际公开第2008/033447号说明书
专利文献7：国际公开第2007/075852号说明书
专利文献8：国际公开第2007/120729号说明书
专利文献9：美国专利申请公开第2006/030610号说明
专利文献10：美国专利申请公开2005/0239822号说明书
专利文献11：美国专利申请公开2006/0148801号说明书
专利文献12：国际公开第2008/032764号说明书
专利文献13：美国专利4450164号说明书
专利文献14：国际公开第2011/057145号说明书
专利文献15：国际公开第2011/038086号说明书
专利文献16：国际公开第2010/017047号说明书
专利文献17：国际公开第2009/027077号说明书
专利文献18：国际公开第2008/068392号说明书
专利文献19：国际公开第2008/045688号说明书
专利文献20：国际公开第2008/016648号说明书
专利文献21：国际公开第2006/101455号说明书
专利文献22：国际公开第2005/105798号说明书
专利文献23：美国专利申请公开2004/0142961号说明书
专利文献24：国际公开第2002/066478号说明书
专利文献25：国际公开第2002/030428号说明书
专利文献26：国际公开第2001/083481号说明书
专利文献27：德国专利申请公开第19644934号说明书
专利文献28：国际公开第1991/008211号说明书
专利文献29：欧州专利申请公开第404190号说明书
专利文献30：国际公开第2006/094235号说明书
专利文献31：国际公开第2002/066477号说明书
专利文献32：国际公开第1999/000372号说明书
专利文献33：国际公开第2003/070732号说明书
专利文献34：美国专利申请公开2010/0168084号说明书
专利文献35：国际公开第2011/097607号说明书
专利文献36：美国专利申请公开2010/0184800号说明书
专利文献37：国际公开第1998/037075号说明书
专利文献38：欧州专利申请公开第356234号说明书
专利文献39：国际公开第2012/105594号说明书
非专利文献
非专利文献1：Circulation Journal、2003年、第67卷、139-145页
非专利文献2：Hypertension Research、2007年、第30卷、621-626页
非专利文献3：Molecular Pharmacology、1995年、第48卷、540-549页
发明内容
本发明的目的在于，提供一种具有T型钙通道调节作用、作为例如T型钙通道阻滞剂、瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的新型稠环杂环化合物或其药学上允许的盐等。此外，本发明的另一目的在于，提供一种含有稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的T型钙通道阻滞剂等。
本发明涉及以下的(1)～(39)。
(1)通式(I)表示的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，
[式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷酰基(alkanoyl)；
R2表示可以具有取代基的低级烷基、-SO2NR2aR2b(式中，R2a及R2b与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基)、-C(＝O)C(＝O)R2c(式中，R2c表示可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的单低级烷基氨基或可以具有取代基的脂肪族杂环基)或-NR2dR2e(式中，R2d及R2e相同或不同，分别表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷酰基)；
R3表示下述化学式2、-L1-R3f、下述化学式3或可以具有取代基的芳香族杂环基，
化学式2
式中，n表示0或1；R3a表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；R3b及R3c相同或不同，分别表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、-OR3d(式中，R3d表示可以具有取代基的脂肪族杂环基)、-NHC(＝O)R3e(式中，R3e表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷基)或-C(＝O)R3j(式中，R3j表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基)，或者R3b和R3c与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基；
-L1-R3f中，L1表示-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(＝O)-CH(OH)-、或-CH(OH)-C(＝O)-，R3f表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、-C(＝O)NHR3g(式中，R3g表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基)或-C(＝O)NH-OR3h(式中，R3h表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基)；
化学式3
式中，L2表示键、-CH2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；---相同或不同，分别表示单键或双键；R3i表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
Q表示氢原子、卤素、羟基、氰基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基或可以具有取代基的低级烷基磺酰基；
W1表示氮原子或C-R(式中，R4表示氢原子或可以具有取代基的低级烷氧基)；
W2表示氮原子或C-R5(式中，R5表示氢原子、卤素或可以具有取代基的低级烷基)。
(2)如上述(1)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为下述化学式4、-L1-R3f、下述化学式5或可以具有取代基的芳香族杂环基，
化学式4
(式中，n、R3a及R3b分别与上述定义相同)；
-L1-R3f中，L1及R3f分别与上述定义相同；
化学式5
(式中，L2、R3i及---分别与上述定义相同)。
(3)如上述(1)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为下述化学式6，
化学式6
(式中，n、R3a及R3b分别与上述定义相同)。
(4)如上述(3)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，n为0。
(5)如上述(4)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3b为可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基。
(6)如上述(1)～(5)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基。
(7)如上述(1)～(5)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为卤素取代低级烷基。
(8)如上述(1)～(7)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有取代基的低级烷基、-SO2NR2aR2b(式中，R2a及R2b与上述定义相同)或-C(＝O)C(＝O)R2c(式中，R2c与上述定义相同)。
(9)如上述(1)～(7)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有取代基的低级烷基。
(10)如上述(1)～(7)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有选自卤素、羟基、氰基或羟甲基中的取代基的环己基甲基。
(11)如上述(1)～(7)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为二氟环己基甲基。
(12)如上述(1)～(11)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中Q为卤素、氰基或可以具有取代基的低级烷基。
(13)如上述(1)～(11)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为卤素。
(14)如上述(1)～(11)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为氰基。
(15)如上述(1)～(11)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为低级烷基。
(16)如上述(1)～(15)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，W1为C-R4(式中，R4与上述定义相同)。
(17)如上述(16)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
(18)如上述(1)～(17)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，W2为C-R5(式中，R5与上述定义相同)。
(19)如上述(18)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为氢原子。
(20)如上述(18)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为卤素。
(21)如上述(18)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为低级烷基。
(22)如上述(1)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为氰基；W1为C-R4(式中，R4与上述定义相同)；W2为C-R5(式中，R5与上述定义相同)。
(23)如上述(22)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为-C(＝O)NHR3bA(式中，R3bA表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基)。
(24)如上述(22)或(23)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基。
(25)如上述(22)～(24)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有选自卤素、羟基、氰基或羟甲基中的取代基的环己基甲基。
(26)如上述(22)～(25)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
(27)如上述(22)～(26)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为氢原子。
(28)如上述(22)～(26)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为卤素。
(29)如上述(22)～(26)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为低级烷基。
(30)一种药物，其含有上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(31)一种T型钙通道阻滞剂，其含有上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(32)一种T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂，其含有上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
(33)如上述(32)所述的治疗及/或预防剂，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
(34)一种治疗及/或预防T型钙通道相关疾病的方法，其包括施予有效量的上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐的工序。
(35)如上述(34)所述的方法，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
(36)如上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其用于治疗及/或预防T型钙通道相关疾病。
(37)如上述(36)所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
(38)上述(1)～(29)中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐在制备T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂中的应用。
(39)如上述(38)所述的应用，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
本发明的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐具有T型钙通道调节作用，作为例如瘙痒等的治疗及/或预防剂是有用的。
通过本发明，能够提供具有T型钙通道阻滞作用、作为瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的新型稠环杂环化合物或其药学上允许的盐等。此外，能够提供含有稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的T型钙通道阻滞剂等。
具体实施方式
以下，将通式(I)表示的化合物称为化合物(I)。对于其他式编号的化合物也相同。
在通式(I)的各基团的定义中，
作为低级烷基、低级烷酰基、低级烷氧基、低级烷基磺酰基及单低级烷基氨基的低级烷基部分，例如可以举出直链或支链状的碳原子数1～10的烷基，更具体而言可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
作为低级链烯基，例如可以举出直链或支链状的碳原子数2～10的链烯基，更具体而言可以举出乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。
作为低级炔基，例如可以举出直链或支链状的碳原子数2～10的炔基，更具体而言可以举出乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。
作为环烷基，例如可以举出碳原子数3～8的环烷基，更具体而言可以举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
作为芳烷基，例如可以举出碳原子数7～16的芳烷基，更具体而言可以举出苄基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基、苯基戊基、苯基己基、苯基庚基、苯基辛基、苯基壬基、苯基癸基、萘基甲基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基戊基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基等。
作为芳基，例如可以举出碳原子数6～14的芳基，更具体而言可以举出苯基、萘基、薁基、蒽基等。
作为脂肪族杂环基，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的3～7元的单环性脂肪族杂环基、3～8元环稠合的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环性脂肪族杂环基等，更具体而言可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、哌啶基、氮杂环庚烷基、1,2,5,6-四氢吡啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、高哌嗪基、吡唑啉基、环氧乙烷基、四氢呋喃基、四氢-2H-吡喃基、5,6-二氢-2H-吡喃基、噁唑烷基、吗啉代基、吗啉基、噻噁唑烷基、硫代吗啉基、2H-噁唑基、2H-噻噁唑基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑烷基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并二氧杂戊烷基(benzodioxolanyl)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢-2H-苯并二氢吡喃基、二氢-1H-苯并二氢吡喃基、二氢-2H-苯并二氢噻喃基、二氢-1H-苯并二氢噻喃基、四氢喹喔啉基、四氢喹唑啉基、二氢苯并二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、氧杂环丁烷基、2-氧杂螺[3.5]壬烷基、氧杂环庚烷基、2-氧杂螺[3.3]庚烷基、奎宁环基、7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、3-氧杂双环[3.1.0]己烷基、1,3-二氮杂金刚烷基、8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷基等。
作为芳香族杂环基，例如可以举出含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的5元或6元的单环性芳香族杂环基、3～8元环稠合的二环或三环性且含有选自氮原子、氧原子及硫原子中的至少1个原子的稠环性芳香族杂环基等，更具体而言可以举出呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噁唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、肉啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、4,5,6,7-四氢苯并咪唑基等。
作为与相邻的氮原子一起形成的含氮杂环基，例如可以举出含有至少1个氮原子的3～7元的单环性杂环基(该单环性杂环基也可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)、3～8元环稠合的二环或三环性且含有至少1个氮原子的稠环性杂环基(该稠环性杂环基也可以含有其他氮原子、氧原子或硫原子)等，更具体而言可以举出吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶子基、氮杂环庚烷基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哌嗪基、高哌嗪基、噁唑烷基、2H-噁唑基、噻噁唑烷基、2H-噻噁唑基、吗啉代基、硫代吗啉基、二氢吲哚基、二氢异吲哚基、吲哚基、异吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻噁唑基、苯并咪唑烷基、苯并咪唑基、二氢吲唑基、吲唑基、苯并三唑基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。
卤素是指氟、氯、溴、碘各原子。
作为可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级烷酰基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的单低级烷基氨基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基及可以具有取代基的低级烷基磺酰基中的取代基，它们相同或不同，例如可以举出取代数1～3的、选自下述基团中的取代基，所述基团包括：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以具有取代基的C3-8环烷基(该取代C3-8环烷基中的取代基例如为取代基数1～3的卤素、羟基、氰基、羟甲基等)、可以具有取代基的C6-14芳基(该取代C6-14芳基中的取代基例如为取代基数1～3的卤素、羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基等)、可以具有取代基的脂肪族杂环基(该取代脂肪族杂环基中的取代基例如为取代基数1～3的C1-10烷基、氧代、羟基、C1-10烷氧基等)、可以具有取代基的芳香族杂环基(该取代芳香族杂环基中的取代基例如为取代基数1～3的C1-10烷基等)、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳基氧基、C7-16芳烷基氧基、甲酰基氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基(alkylthio)、-NRXRY[式中，RX及RY相同或不同，分别表示氢原子、可以具有取代基的C1-10烷基(该取代C1-10烷基中的取代基例如为取代基数1～3的羟基等)、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷基氧基羰基等]、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳基氧基羰基、C1-10烷基磺酰基、-C(＝O)-C(＝O)RZ(式中，RZ表示C1-10烷氧基等)、及-C(＝O)-NRX1RY1[式中，RX1及RY1相同或不同，分别表示氢原子、C1-10烷基、C6-14芳基、可以具有取代基的脂肪族杂环基(该取代脂肪族杂环基中的取代基例如为取代基数1～3的C1-10烷基等)等，或者RX1和RY1与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基(该取代含氮杂环基中的取代基例如为取代基数1～3的卤素等)]等。
作为可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基及可以具有取代基的芳烷基中的取代基，它们相同或不同，例如可以举出取代数1～3的、选自下述基团中的取代基，所述基团包括：卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、C1-10烷基、三氟甲基、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳基氧基、C7-16芳烷基氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRX2RY2(式中，RX2及RY2相同或不同，分别表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷基氧基羰基等)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳基氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等。
作为可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、及与相邻的氮原子一起形成的可以具有取代基的含氮杂环基中的取代基，它们相同或不同，例如可以举出取代数1～3的、选自下述基团中的取代基，所述基团包括：氧代、卤素、羟基、巯基、硝基、氰基、羧基、氨基甲酰基、可以具有取代基的C1-10烷基(作为该取代C1-10烷基中的取代基，例如为取代基数1～3的羟基等)、三氟甲基、C3-8环烷基、C6-14芳基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基、C1-10烷氧基、C3-8环烷氧基、C6-14芳基氧基、C7-16芳烷基氧基、C2-11烷酰氧基、C7-15芳酰氧基、C1-10烷基硫基、-NRX3RY3(式中，RX3及RY3相同或不同，分别表示氢原子、C1-10烷基、C3-8环烷基、C6-14芳基、芳香族杂环基、C7-16芳烷基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C7-16芳烷基氧基羰基等)、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、C6-14芳基氧基羰基、C1-10烷基氨基甲酰基、二C1-10烷基氨基甲酰基等。
作为此处所示的C1-10烷基以及C1-10烷氧基、C2-11烷酰氧基、C1-10烷基硫基、C2-11烷酰基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷基磺酰基、C1-10烷基氨基甲酰基及二C1-10烷基氨基甲酰基的C1-10烷基部分，例如可以举出上述低级烷基的示例中举出的基团。二C1-10烷基氨基甲酰基中的两个C1-10烷基部分可以相同，也可以不同。
作为C3-8环烷基及C3-8环烷氧基的环烷基部分，例如可以举出上述环烷基的示例中举出的基团。
作为C6-14芳基以及C6-14芳基氧基、C7-15芳酰基、C7-15芳酰氧基及C6-14芳基氧基羰基的芳基部分，例如可以举出上述芳基的示例中举出的基团。
作为C7-16芳烷基以及C7-16芳烷基氧基及C7-16芳烷基氧基羰基的芳烷基部分，例如可以举出上述芳烷基的示例中举出的基团。
脂肪族杂环基、芳香族杂环基及卤素分别与上述脂肪族杂环基、上述芳香族杂环基及上述卤素等同。
作为化合物(I)，优选上述(1)～(29)中记载的化合物，除其以外，优选例如以下化合物。
例如，化合物(I)的各基团中，
R1为1～3个氟原子取代了的C1-10烷基的化合物是优选的，更优选R1为三氟甲基或二氟乙基的情况下的化合物；
R2为1～3个卤素取代了的环己基甲基或1～3个卤素取代了的苄基的化合物是优选的，更优选R2为(4,4-二氟环己基)甲基或4-氯苄基的情况下的化合物；
R3为-CONHR3bB[式中，R3bB为可以具有取代基的C1-10烷基(该取代C1-10烷基中的取代基选自羟基、卤素、氨基、C1-10烷氧基、C3-8环烷基、C6-14芳基、C2-11烷酰基、C7-15芳酰基、C1-10烷氧基羰基、二C1-10烷基氨基、C1-10烷酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基、二C1-10烷基氨基甲酰基、C1-10烷基硫基、C1-10烷基磺酰基、脂肪族杂环基、芳香族杂环基等)、或可以具有取代基的脂肪族杂环基(该取代脂肪族杂环基中的取代基选自羟基、C1-10烷基等)]的化合物是优选的；
Q为卤素、氰基或C1-10烷基的化合物是优选的，更优选Q为氰基的情况下的化合物；
W1为CH的化合物是优选的；
W2为C-R5(式中，R5表示氢原子、卤素或C1-10烷基)的化合物是优选的。
此外，组合了上述优选的化合物中的R1、R2、R3、Q、W1及W2各基团的化合物是进一步更加优选的。
作为本发明中的T型钙通道相关疾病，可以举出例如瘙痒、癫痫、睡眠障碍、疼痛、偏头痛、心脏疾病、肾脏疾病、内分泌疾病、癌症、耳聋等，
作为所述瘙痒，可以举出例如特应性皮炎、神经性皮炎、老年性皮肤瘙痒、脂溢性皮炎、毛虫皮炎、荨麻疹、湿疹·皮炎、光照性皮肤病、自身敏感性皮炎、痒疹、虫刺症、疥疮、真菌病、皮肤瘙痒症、肥厚性疤痕、寻常性银屑病等银屑病、水疱、干皮病、苔癣、癣、烫伤等伴有皮肤病变的瘙痒；由肝·胆道系统疾病(原发性胆汁性肝硬化等肝硬化、胆汁淤积、肝炎等)、肾脏疾病(慢性肾功能衰竭等肾功能衰竭、肾透析等)、内分泌·代谢疾病(甲状腺功能异常等甲状腺疾病、糖尿病等)等内脏疾病、癌症(恶性淋巴瘤、消化道癌症等)、血液疾病(真性多血症、缺铁性贫血等)、神经疾病(多发性硬化症、神经病变等)、AIDS、妊娠、或药剂的副作用导致的未必伴有皮肤病变的瘙痒；伴随眼科、耳鼻喉科的疾病而产生的瘙痒等。
作为本发明中的瘙痒，优选为伴随特应性皮炎产生的瘙痒、或伴随肾透析产生的瘙痒。
化合物(I)的药学上允许的盐包括例如药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺加成盐、氨基酸加成盐等。作为化合物(I)的药学上允许的酸加成盐，例如可以举出盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐等有机酸盐等；作为药学上允许的金属盐，例如可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铝盐，锌盐等；作为药学上允许的铵盐，例如可以举出铵、四甲基铵等盐；作为药学上允许的有机胺加成盐，例如可以举出吗啉、哌啶等的加成盐；作为药学上允许的氨基酸加成盐，例如可以举出赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明也包括化合物(I)的前体药物。所谓化合物(I)的前体药物，是能在机体内通过由酶、胃酸等引起的反应转化为化合物(I)的化合物。作为前体药物，已知有很多种，可根据已知文献(例如医药品的开发、广川书店、1990年、第7卷、163页)选择适当的前体药物、采用已知方法合成。例如，作为化合物(I)的前体药物，可以举出化合物(I)具有氨基的情况下、其氨基被酰化、烷基化或磷酸化的化合物，化合物(I)具有羟基的情况下、其羟基被酰化、烷基化、磷酸化或硼酸化的化合物，化合物(I)具有羧基的情况下、其羧基被酯化或酰胺化的化合物等。此外，化合物(I)的前体药物可以为水合物、非水合物及溶剂合物中的任一种，也可以与化合物(I)同样地与药学上允许的酸或碱形成盐。
本发明的化合物(I)中，也可能存在几何异构体、光学异构体等立体异构体、互变异构体等，本发明包含包括这些异构体在内的全部可能的异构体及它们的混合物，其混合比也可以是任意比率。
本发明的化合物(I)或其药学上允许的盐有时也以与水或各种溶剂的加成物的形式存在，本发明也包含这些加成物。
化合物(I)中的各原子的一部分或全部可以分别被对应的同位素原子取代，本发明也包含这些被同位素原子取代了的化合物。例如，化合物(I)中的氢原子的一部分或全部可以是原子量为2的氢原子(氘原子)。
例如，对于化合物(I)中的各原子的一部分或全部分别被对应的同位素原子取代了的化合物，可以使用市售的结构单元(buildingblock)通过与下文所述的各制备方法同样的方法来制备。此外，对于化合物(I)中的氢原子的一部分或全部被氘原子取代了的化合物，例如也可以采用如下方法来合成：1)使用过氧化氘，在碱性条件下将羧酸等进行氘化的方法(US3849458)；2)使用铱络合物作为催化剂，使用重水作为氘源，将醇、羧酸等氘化的方法[J.Am.Chem.Soc.,Vol.124,No.10,2092(2002)]；3)使用钯碳作为催化剂，仅使用氘气作为氘源，将脂肪酸氘化的方法[LIPIDS,Vol.9,No.11,913(1974)]；4)使用铂、钯、铑、钌、铱等金属作为催化剂，使用重水或重水及氘气作为氘源，将丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化的方法(JPH5-19536、JPS61-277648及JPS61-275241)；5)使用钯、镍、铜或亚铬酸铜等作为催化剂，使用重水作为氘源，将丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯等氘化的方法(JPS63-198638)等。
所谓本说明书中使用的同位素原子，通常是指具有与天然发现的化合价或质量数不同的化合价或质量数的原子。作为本发明的化合物中的同位素原子的例子，例如可以举出2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等。
接下来，对化合物(I)的制备方法进行说明。
需要说明的是，在以下所示的制备方法中，定义的基团在该制备方法的条件下发生变化或不适合实施该制备方法时，可以采用有机合成化学中常用的导入及除去保护基团的方法[例如ProtectiveGroups in Organic Synthesis,third edition、T.W.Greene著、John Wiley&Sons Inc.(1999年)等中记载的方法]等来制备目标化合物。此外，也可以根据需要改变导入取代基等的反应步骤的顺序。
制备方法1
化合物(I)中，R3为-C(＝O)NR3bR3c(式中，R3b及R3c分别与上述定义相同)、R2为-CH2R2aa(式中，R2aa表示上述R2的定义中的可以具有取代基的低级烷基中的取代基)的化合物(a-12)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，Y1表示氯原子、溴原子或碘原子，R6、R7及R8相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基，R9表示C1-10烷基或C7-16芳烷基，R1、R2aa、R3b、R3c、Q、W1及W2分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-3)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～20当量的碱的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-1)与1～20当量的化合物(a-2)反应5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出正丁基锂等。作为溶剂，例如可以举出甲苯、乙醚、四氢呋喃(THF)、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、二氧杂环己烷、己烷等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-1)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、22卷、p.43、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-2)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、24卷、p.229、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤2
化合物(a-5)可如下制备：在溶剂中，在1～10当量的碱的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-3)与1～10当量的化合物(a-4)反应5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出氢化钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-4)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、24卷、p.229、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
此外，化合物(a-5)中可能存在几何异构体，化合物(a-5)也包括该异构体及它们的混合物。
步骤3
化合物(a-6)可如下制备：在溶剂中，在氢气氛下或氢源的存在下，在催化剂的存在下，在-20℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，在常压或加压下，对化合物(a-5)处理5分钟～72小时。
作为催化剂，例如可以举出钯碳、钯、氢氧化钯、乙酸钯、钯黑等，它们的用量相对于化合物(a-5)而言为0.01～100重量％。作为氢源，例如可以举出甲酸、甲酸铵、甲酸钠、环己二烯、肼等，它们的用量为2当量～大大过量。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤4
化合物(a-7)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的卤化剂的存在下，在-30℃和150℃之间的温度下，对化合物(a-6)处理5分钟～72小时。
作为卤化剂，例如可以举出氯、溴、碘、N,N,N,N-四正丁基三溴化铵、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。作为溶剂，例如可以举出丙酮、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤5
化合物(a-9)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0℃和300℃之间的温度下，根据需要在1～10当量的碱的存在下，根据需要在0.1～1000重量％的添加剂的存在下，使化合物(a-7)与0.1～10当量的化合物(a-8)反应5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钾、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、DBU等。作为添加剂，例如可以举出分子筛4A等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、DMF、DMA、NMP、乙腈、乙醚、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、二甲基亚砜(DMSO)等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-8)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、20卷、p.290、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤6
化合物(a-10)可以使用化合物(a-9)、通过例如以Protective Groupsin Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley&Sons Inc.(1981年)等中记载的保护基团的除去方法为基准的方法来制备。
例如R9为C1-10烷基时，化合物(a-10)可如下制备：在含水的溶剂中，在1当量～大大过量的碱的存在下，在0℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-9)处理5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、THF、1,4-二氧杂环己烷、DME、甲苯、二氯甲烷、DMF等，可以使用它们与水的混合溶剂。
此外，例如R9为叔丁基时，化合物(a-10)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1当量～大大过量的酸的存在下，在-30℃和100℃之间的温度下，对化合物(a-9)处理5分钟～72小时。
作为酸，例如可以举出盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、THF、1,4-二氧杂环己烷、DME、甲苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、DMF、水等，它们可以单独或混合使用。
此外，通过本步骤的官能团转换而得到的羧基也可以如下得到：采用与本步骤同样的方法，将对应的取代位置上的氰基水解。
步骤7
化合物(a-12)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～30当量的缩合剂的存在下，根据需要在0.1～30当量的添加剂的存在下，在-30℃和150℃之间的温度下，使化合物(a-10)与1～30当量的化合物(a-11)反应5分钟～72小时。
作为缩合剂，例如可以举出二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(EDC)、EDC盐酸盐、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)等。作为添加剂，例如可以举出1-羟基苯并三唑水合物、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、四甲基乙二胺(TMEDA)、吡啶、二异丙基乙胺、DBU等。作为溶剂，例如可以举出乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、DME、DMF、DMA、1,4-二氧杂环己烷、THF、乙醚、二异丙基醚、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、NMP、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-11)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、20卷、p.281、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
制备方法2
化合物(I)中，R2为-SO2NR2aR2b(式中，R2a及R2b分别与上述定义相同)的化合物(a-18)、R2为-C(＝O)C(＝O)R2c(式中，R2c与上述定义相同)的化合物(a-20)、及R2为-NR2dR2e(式中，R2d及R2e分别与上述定义相同)的化合物(a-25)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，Y2及Y3相同或不同，分别表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、Q、W1、W2及Y1分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-15)可以使用化合物(a-13)及化合物(a-14)、通过与制备方法1的步骤5同样的方法来制备。
化合物(a-13)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、20卷、p.290、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-14)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、19卷、p.435、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤2
化合物(a-16)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.5～10当量的磺酰化剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-15)处理5分钟～72小时。
作为磺酰化剂，例如可以举出氯磺酸、氯磺酸三甲基甲硅烷基酯、发烟硫酸、三氧化硫、二氧化硫等。作为溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。其中优选1,2-二氯乙烷或二氯甲烷。
步骤3
化合物(a-18)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下、在1～20当量的酰卤化剂的存在下、在-20℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下、对化合物(a-16)处理5分钟～72小时，得到化合物(a-16)的磺酰卤化物，然后，在溶剂中、在1～10当量的碱的存在下、在-20℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下、使所得的化合物(a-16)的磺酰卤化物与0.5～5当量的化合物(a-17)反应5分钟～72小时。在用酰卤化剂对化合物(a-16)进行处理的过程中，也可以根据需要添加0.01～0.5当量的DMF、吡啶等。
作为用酰卤化剂对化合物(a-16)进行的处理中使用的溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、DMF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。其中优选1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯。此外，作为酰卤化剂，例如可以举出亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等。
作为化合物(a-16)的磺酰卤化物与化合物(a-17)的反应中使用的溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、乙腈、THF、DME、甲苯、DMF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。此外，作为碱，例如可以举出吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸氢钠水溶液、氢氧化钠水溶液等，其中优选三乙胺。
化合物(a-17)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、20卷、p.279、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤4
化合物(a-20)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-15)和0.5～10当量的化合物(a-19)反应5分钟～72小时。
作为溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、吡啶、THF、DME、甲苯、二甲苯、DMF、二氧杂环己烷、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。其中优选二甲苯或甲苯。
化合物(a-19)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、22卷、p.116、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤5
化合物(a-23)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，根据需要在0.05～2当量的添加剂的存在下、在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下使化合物(a-13)与0.5～10当量的化合物(a-21)反应5分钟～72小时，进而在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下使其与0.5～10当量的化合物(a-22)反应5分钟～72小时。
作为添加剂，例如可以举出三氟甲磺酸钪(III)、三氟甲磺酸镱(III)等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。其中优选甲醇与二氯甲烷的混合溶剂。
化合物(a-21)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、21卷、p.2、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-22)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、20卷、p.463、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤6
化合物(a-25)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，根据需要在1～10当量的碱的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-23)与0.5～10当量的化合物(a-24)反应5分钟～72小时。
作为碱，可以举出吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、THF、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-24)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、19卷、p.460、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
制备方法3
化合物(I)中，R3为-CH2C(＝O)NR3bR3c(式中，R3b及R3c分别与上述定义相同)的化合物(a-29)、R3为-CHR3a-C(＝O)NR3bR3c(式中，R3a、R3b及R3c分别与上述定义相同)的化合物(a-31)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，R1、R2、R3a、R3b、R3c、Q、W1、W2及Y3分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-27)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下、在1～10当量的酰卤化剂的存在下、在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下使化合物(a-26)反应5分钟～72小时，然后，在溶剂中或无溶剂条件下、在1～10当量的重氮化剂的存在下、在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下处理5分钟～72小时。
作为酰卤化剂，例如可以举出亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯等。作为重氮化剂，例如可以举出三甲基硅烷化重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)、重氮甲烷等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、THF、DMF、乙腈、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-26)可通过基于制备方法1的方法得到。
步骤2
化合物(a-28)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～10当量的添加剂及1～10当量的碱的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-27)处理5分钟～72小时。
作为添加剂，例如可以举出三氟乙酸银、乙酸银等。作为碱，例如可以举出三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、DBU等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、THF、DMF、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤3
化合物(a-29)可以使用化合物(a-28)及化合物(a-11)、通过与制备方法1的步骤7同样的方法来制备。
步骤4
化合物(a-31)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，根据需要在1～10当量的碱的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-29)与0.5～10当量的化合物(a-30)反应5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、THF、DMF、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-30)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、19卷、p.460、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
制备方法4
化合物(I)中，R3为-CH＝CHR3f(式中，Rf与上述定义相同)的化合物(a-34)、R3为-CH(OH)-CH(OH)R3f(式中，Rf与上述定义相同)的化合物(a-35)、及R3为-C(＝O)-CH(OH)R3f(式中，Rf与上述定义相同)的化合物(a-36)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，X表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3f、Q、W1及W2分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-34)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～10当量的碱的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-32)与0.5～10当量的化合物(a-33)反应5分钟～72小时。
作为碱，可以举出例如吡啶、三乙胺、4-(二甲氨基)吡啶、N,N-二异丙基乙胺、氢化钠等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、THF、DMF、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-32)可以由化合物(a-26)通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、21卷、p.83、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-33)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、24卷、p.252、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
此外，化合物(a-34)中可能存在几何异构体，化合物(a-34)也包括该异构体及它们的混合物。
步骤2
化合物(a-35)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.1～10当量的氧化剂及1～10当量的再氧化剂(reoxidant)的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-34)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出四氧化锇、二氧化硒等。作为再氧化剂，例如可以举出N-甲基吗啉-N-氧化物、叔丁基过氧化氢等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，它们可以单独或混合使用。
此外，化合物(a-35)中可能存在光学异构体，化合物(a-34)也包括该异构体及它们的混合物。
步骤3
化合物(a-36)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.1～10当量的氧化剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-35)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出二氧化锰、高锰酸钾等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，它们可以单独或混合使用。
此外，化合物(a-36)中可能存在光学异构体，化合物(a-36)也包括该异构体及它们的混合物。
制备方法5
化合物(I)中，R3为下述式所示的基团的化合物(a-37)、化合物(a-39)、化合物(a-41)、化合物(a-42)、化合物(a-44)及化合物(a-45)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，R3i、L2、及---分别与上述定义相同。)
(式中，R1、R2、R3i、Q、W1、W2、Y3及---分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-37)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.1～10当量的添加剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-32)与1～10当量的二酮类化合物反应5分钟～72小时。
作为二酮类化合物，可以举出能以市售品的形式得到的例如环己烷-1,2-二酮、3,5-环己二烯-1,2-二酮等。作为添加剂，例如可以举出乙酸铵、氯化铵等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤2
化合物(a-39)可以使用化合物(a-37)及化合物(a-38)、通过与制备方法3的步骤4同样的方法来制备。
化合物(a-38)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、19卷、p.460、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤3
化合物(a-41)可如下制备：在1～10当量的碱的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-32)与1～10当量的化合物(a-40)反应5分钟～72小时。
作为碱，例如可以举出正丁基锂、氢化锂铝等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-40)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如Tetrahedron Lett.、46卷、p.5081(2005年)中记载的方法等]或以其为基准的方法得到。
步骤4
化合物(a-42)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.1～10当量的氧化剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-41)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出戴斯-马丁氧化剂、二氧化锰等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤5
化合物(a-44)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-43)处理5分钟～72小时。
作为溶剂，例如可以举出甲醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、环丁砜、丁醇、THF、DMF、乙酸乙酯、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-43)可通过例如与制备方法3同样的方法得到。
步骤6
化合物(a-45)可以使用化合物(a-44)及化合物(a-38)、通过与制备方法3的步骤4同样的方法来制备。
制备方法6
化合物(I)中，R3为可以具有取代基的芳香族杂环基的化合物(a-48)可以例如按照以下步骤来制备。
[式中，R10表示R3的定义中的可以具有取代基的芳香族杂环基；M1表示B(OR11)(OR12)(式中，R11及R12相同或不同，分别表示氢原子或C1-6烷基，或者R11和R12连接在一起形成C1-6亚烷基)、或SnR13R14R15(式中，R13、R14及R15相同或不同，分别表示C1-6烷基或苯基)；Y4表示氯原子、溴原子或碘原子；R1、R2、Q、W1、W2及Y1分别与上述定义相同。]
步骤1
化合物(a-46)可以使用化合物(a-44)及化合物(a-45)、通过与制备方法1的步骤5同样的方法来制备。
化合物(a-44)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如WO2010/90716中记载的方法等]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-45)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、19卷、p.435、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤2
化合物(a-48)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～10当量的添加剂及1～10当量的碱的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-46)与1～10当量的化合物(a-47)反应5分钟～72小时。
作为添加剂，例如可以举出乙酸钯、四三苯基膦钯等。作为碱，例如可以举出碳酸氢钠、碳酸铯、磷酸钾等。作为溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、环丁砜、二氧杂环己烷、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-47)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、24卷、p.80、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
制备方法7
化合物(I)中，Q为氰基的化合物(a-52)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，Y5表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3、W1及W2分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-52)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在0.1～1当量的添加剂及1～10当量的氰化剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-51)处理5分钟～72小时。
作为添加剂，例如可以举出乙酸钯、四三苯基膦钯等。作为氰化剂，例如可以举出氰化钾、氰化铜、二氰化锌等。作为溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、环丁砜、二氧杂环己烷、THF、DMF、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-51)可以将制备方法1～6中记载的方法或以其为基准的方法组合而得到。
制备方法8
化合物(I)中，R1为-C(＝O)CH3的化合物(a-54)、及R1为-CH(OH)CH3的化合物(a-55)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，R11表示C1-10烷基，R2、R3、Q、W1及W2分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-54)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-53)与1～10当量的亲核剂反应5分钟～72小时。
作为亲核剂，例如可以举出甲基溴化镁、甲基锂等。作为溶剂，例如可以举出1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、环丁砜、乙醚、二氧杂环己烷、THF、DMF、乙酸乙酯等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-53)可以将制备方法1～6中记载的方法或以其为基准的方法组合而得到。
步骤2
化合物(a-55)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～10当量的还原剂的存在下，在-30℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下对化合物(a-54)处理5分钟～72小时。
作为还原剂，例如可以举出氢化铝锂、硼氢化钠、硼氢化锂等。作为溶剂，例如可以举出甲醇、乙醇、1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、环丁砜、二氧杂环己烷、THF、DMF、乙酸乙酯、水等，它们可以单独或混合使用。
制备方法9
作为化合物(I)的合成中间体的上述化合物(a-9)也可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，R1、R2aa、R9、Q、W1及W2分别与上述定义相同，Y6表示氯原子、溴原子或碘原子，M2表示MgBr、MgCl、Li等金属基团，R16表示C1-6烷基或苯基。)
步骤1
化合物(a-57)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的卤化剂的存在下，在-30℃和150℃之间的温度下，对化合物(a-56)处理5分钟～72小时。
作为卤化剂，例如可以举出氯、溴、碘、N,N,N,N-四正丁基三溴化铵、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。作为溶剂，例如可以举出丙酮、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-56)可以使用化合物(a-8)及化合物(a-14)、通过与制备方法1的步骤5同样的方法得到。
步骤2
化合物(a-60)可如下制备：在溶剂中，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-57)与1～10当量的化合物(a-58)和1～10当量的化合物(a-59)反应5分钟～72小时。
作为溶剂，例如可以举出甲苯、乙醚、THF、DME、二氧杂环己烷、己烷等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-58)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如“第5版实验化学讲座18有机化合物的合成VI使用金属的有机合成”、第5版、p.59、丸善(2005年)]或以其为基准的方法得到。
化合物(a-59)可以以市售品的形式得到，或者可以通过已知方法[例如实验化学讲座、第4版、21卷、p.1、丸善株式会社(1992年)等]或以其为基准的方法得到。
步骤3
化合物(a-9)可如下制备：在1当量～大大过量的烷基氯硅烷及1当量～大大过量的碘化钠的存在下，在溶剂中，在从-20℃至所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-60)处理5分钟～72小时。
作为烷基氯硅烷，例如可以举出三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、二甲基二氯硅烷等。作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、己烷、乙腈，它们可以单独或混合使用。
此外，化合物(a-9)可如下制备：在溶剂中，在1～10当量的还原剂及根据需要在1～10当量的布朗斯台德酸的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，使化合物(a-60)反应5分钟～72小时。
作为还原剂，例如可以举出硼氢化钠、硼氢化锂、三乙基硅烷等。作为布朗斯台德酸，例如可以举出盐酸、硫酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸等。作为溶剂，例如可以举出甲苯、THF、DME、1,4-二氧杂环己烷、DMF等，它们可以单独或混合使用。
制备方法10
化合物(I)中，Q为氰基的化合物(a-52)也可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，Y7表示氯原子、溴原子或碘原子，R1、R2、R3、W1及W2分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-63)可如下制备：在1～10当量的氧化剂的存在下，在溶剂中，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-62)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出二氧化硒等。作为溶剂，例如可以举出二氧杂环己烷等。
化合物(a-62)可以将制备方法1～9中记载的方法或以其为基准的方法组合而得到。
步骤2
化合物(a-64)可如下制备：在溶剂中，在1～10当量的氧化剂的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-63)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出二氧化锰、铬酸、氯铬酸吡啶鎓、二铬酸吡啶鎓、高锰酸钾、三氧化硫吡啶、过硫酸氢钾制剂(oxone)、DMSO/草酰氯、戴斯-马丁氧化剂等。作为溶剂，例如可以举出二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醚、THF、DME、二氧杂环己烷、DMF、DMA、NMP、DMSO、吡啶、盐酸、乙酸、丙酸、乙酸酐、硫酸、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤3
化合物(a-65)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的卤化剂及根据需要在催化量～10当量的自由基引发剂的存在下，在-30℃和150℃之间的温度下，对化合物(a-62)处理5分钟～72小时。
作为卤化剂，例如可以举出氯、溴、碘、N,N,N,N-四正丁基三溴化铵、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。作为自由基引发剂，例如可以举出偶氮二异丁腈(azobisisobutyronitrile)等。作为溶剂，例如可以举出丙酮、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
步骤4
化合物(a-64)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的氧化剂及根据需要在0.1～1000重量％的添加剂的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-65)处理5分钟～72小时。
作为氧化剂，例如可以举出N-甲基吗啉-N-氧化物等。作为添加剂，例如可以举出分子筛4A等。作为溶剂，例如可以举出乙腈等。
步骤5
化合物(a-52)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～2当量的羟胺盐酸盐及1～20当量的脱水剂的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-64)处理5分钟～72小时。
作为脱水剂，例如可以举出乙酸酐等。作为溶剂，例如可以举出NMP等。
制备方法11
化合物(I)中，Q为氯原子、W2为C-Y8(式中，Y8表示氯原子、溴原子或碘原子)的化合物(a-69)可以例如按照以下步骤来制备。
(式中，R1、R2、R3、W1及Y8分别与上述定义相同。)
步骤1
化合物(a-68)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的卤化剂的存在下，在-30℃和150℃之间的温度下，对化合物(a-67)处理5分钟～72小时。
作为卤化剂，例如可以举出氯、溴、碘、N,N,N,N-四正丁基三溴化铵、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺等。作为溶剂，例如可以举出丙酮、1,4-二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、THF、DME、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、DMF、乙酸、水等，它们可以单独或混合使用。
化合物(a-67)可以将制备方法1～10中记载的方法或以其为基准的方法组合而得到。
步骤2
化合物(a-69)可如下制备：在溶剂中或无溶剂条件下，在1～5当量的亚硝酸盐、1～5当量的金属氯化物及根据需要在1～300当量的盐酸的存在下，在-78℃和所用的溶剂的沸点之间的温度下，对化合物(a-68)处理5分钟～72小时。
作为亚硝酸盐，例如可以举出亚硝酸钠、亚硝酸异戊酯等。作为金属氯化物，例如可以举出氯化亚铜等。作为溶剂，例如可以举出乙腈等。
化合物(I)及上述制备方法中的各中间体中的R1、R2、R3、Q、W1、W2等中所含的官能团的转换也可以通过已知方法[例如Comprehensive Organic Transformations 2nd edition、R.C.Larock著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等中记载的方法]或以其为基准来进行。
上述各制备方法中的中间体及目标化合物可通过有机合成化学中常用的分离纯化法、例如过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等进行分离纯化。此外，中间体也可以不经特别纯化地供给于后续反应。
想要取得化合物(I)的盐时，当化合物(I)以盐的形式得到时，可以直接进行纯化，此外，当以游离的形式得到时，可以将化合物(I)溶解或悬浮在合适的溶剂中，加入酸或碱，由此形成盐，进行分离、纯化。
将本发明的化合物(I)的具体例子示于表1～表24中。但是，本发明的化合物并不限定于这些。
[表1]
表1
[表2]
表2(续表1)
[表3]
表3(续表1)
[表4]
表4
[表5]
表5(续表2)
[表6]
表6
[表7]
表7
[表8]
表8
[表9]
表9(续表8)
[表10]
表10(续表8)
[表11]
表11(续表8)
[表12]
表12
[表13]
表13
[表14]
表14
[表15]
表15(续表14)
[表16]
表16(续表14)
[表17]
表17
[表18]
表18(续表17)
[表19]
表19(续表17)
[表20]
表20(续表17)
[表21]
表21(续表17)
[表22]
表22(续表17)
[表23]
表23(续表17)
[表24]
表24(续表17)
接下来，通过试验例对代表性的化合物(I)及(IA)的药理作用进行具体说明。
试验例1对Cav3.2 T型Ca 2+ 通道介导的细胞内钙响应的抑制作 用
细胞内钙响应使用FLIPR Calcium 3 Assay Kit(MolecularDevices公司制)进行测定。将试剂盒附带的荧光指示剂溶解于由20mmol/L HEPES-NaOH(pH7.4)、0.5mmol/L CaCl2、0.407mmol/LMgSO4、0.75mg/mL苋菜红(amaranth)、汉克斯平衡盐溶液(Hanks’Balanced Salt Solutions)(不含钙、镁)构成的试验缓冲液(assay buffer)中，制成指示剂溶液。
按照已知方法[Analytical Biochemistry、第400卷、p.163(2010年)]，以KJMGER8细胞(来源于Namalwa细胞的细胞株)作为宿主，制备表达人Cav3.2T型Ca2+通道的细胞株。将该细胞以1×106个细胞/mL的密度悬浮在指示剂溶液中，以40μL/孔接种于384孔透明底黑色板(Nunc公司制)，在CO2培养箱(95％空气、5％CO2)中于37℃培养30分钟。使用FDSS6000(Hamamatsu Photonics公司制)，以5μL/孔添加含有最终浓度的10倍浓度的试验化合物的溶液(用含有1vol％DMSO及0.2vol％牛血清白蛋白的试验缓冲液配制)，培养5分钟后，以5μL/孔添加含有50mmol/L的CaCl2(最终浓度5mmol/L)的试验缓冲液，引发反应，以2秒的间隔经时地测定2分钟40秒期间的荧光(激发波长480nm、荧光波长540nm)。
将添加CaCl2后的荧光值的最大值和最小值之差作为钙响应的指标。相对于3μmol/L米贝拉地尔(mibefradil、T型钙通道阻滞药、Sigma-Aldrich公司制)存在下的钙响应，将不存在试验化合物的条件下的钙响应设定为100％，算出显示出50％的阻滞作用的试验化合物的浓度(IC50值)。
其结果是，化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、15、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、34、39、40、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、94、95、96、97、98、99、100、103、104、106、107、109、110、112、115、120、123、124、125、126、127、128、129、131、133、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226及227对于人Cav3.2T型Ca2+电流的IC50值为100nmol/L以下。可以确认，化合物(I)及其药学上允许的盐抑制人Cav3.2T型Ca2+电流。因此认为，化合物(I)及其药学上允许的盐作为T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂是有用的。
因此认为，化合物(I)及其药学上允许的盐作为下述T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂是有用的，所述T型钙通道相关疾病为例如癫痫(例如欠神性癫痫等)、睡眠障碍(例如失眠症等)、疼痛(例如神经性疼痛、三叉神经痛、糖尿病性疼痛、带状疱疹后神经痛、神经性腰痛、HIV相关疼痛、纤维肌痛、癌性疼痛、炎性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、术后疼痛、拔牙后急性疼痛、慢性肌肉骨骼痛、伤害性疼痛、心因性疼痛、痛经等)、偏头痛、瘙痒[例如特应性皮炎、神经性皮炎、老年性皮肤瘙痒、脂溢性皮炎、毛虫皮炎、荨麻疹、湿疹·皮炎、光照性皮肤病、自身敏感性皮炎、痒疹、虫刺症、疥疮、真菌病、皮肤瘙痒症、肥厚性疤痕、寻常性银屑病等银屑病、水疱、干皮病、苔癣、癣、烫伤等伴有皮肤病变的瘙痒；由肝·胆道系统疾病(例如原发性胆汁性肝硬化等肝硬化、胆汁淤积、肝炎等)、肾脏疾病(例如慢性肾功能衰竭等肾功能衰竭、肾透析等)、内分泌·代谢疾病(例如甲状腺功能异常等甲状腺疾病、糖尿病等)等内脏疾病、癌症(例如恶性淋巴瘤、消化道癌症等)、血液疾病(例如真性多血症、缺铁性贫血等)、神经疾病(例如多发性硬化症、神经病变等)、AIDS、妊娠、药剂的副作用导致的未必伴有皮肤病变的瘙痒；伴随眼科、耳鼻喉科的疾病而产生的瘙痒等]、心脏疾病(例如心脏肥大、心衰、心肌梗塞、心律失常、心房颤动、高血压等)、肾脏疾病(例如肾炎、肾病、肾功能衰竭等)、内分泌疾病(例如高醛固酮血症、库欣综合征、甲状腺功能亢进症、高胰岛素血症等)、癌症(例如前列腺癌、乳腺癌、白血病、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤等)、耳聋(例如噪声性耳聋等)等。
试验例2吗啡诱发瘙痒小鼠中的瘙痒抑制作用
使用安装有30号注射针的微量注射器，向雄性ddY系小鼠的第五及第六腰椎间的髓腔内施予吗啡(1nmol/5μL、溶解于生理盐水中)或生理盐水。将仅施予吗啡的组作为对照组，将仅施予生理盐水的组作为生理盐水施予组。
施予吗啡后立即开始测定观察到的用后肢进行抓挠行为的次数，测定时间为30分钟。需要说明的是，因为小鼠在一次动作中连续地抓挠数次，所以将该一连串的动作计数为1次。
在施予吗啡的30分钟前或1小时前施予试验化合物。将试验化合物悬浮在0.5％甲基纤维素溶液中，配制多个浓度的施予液，分别以10m L/kg的容量经口施予。
结果，化合物15、40、53、55及129以30mg/kg以下的用量抑制了在吗啡诱发瘙痒小鼠中确认到的抓挠行为的增加。化合物164、173、176、178、180、181、182、183、184、185、186、189、190、193、194、197及208以10mg/kg以下的用量抑制了在吗啡诱发瘙痒小鼠中确认到的抓挠行为的增加。
因此可以确认，化合物(I)或其药学上允许的盐作为瘙痒的治疗及/或预防剂是有用的，即，作为下述瘙痒、例如特应性皮炎、神经性皮炎、老年性皮肤瘙痒、脂溢性皮炎、毛虫皮炎、荨麻疹、湿疹·皮炎、光照性皮肤病、自身敏感性皮炎、痒疹、虫刺症、疥疮、真菌病、皮肤瘙痒症、肥厚性疤痕、寻常性银屑病等银屑病、水疱、干皮病、苔癣、癣、烫伤等伴有皮肤病变的瘙痒、及由肝·胆道系统疾病(原发性胆汁性肝硬化等肝硬化、胆汁淤积、肝炎等)、肾脏疾病(慢性肾功能衰竭等肾功能衰竭、肾透析等)、内分泌·代谢疾病(甲状腺功能异常等甲状腺疾病、糖尿病等)等内脏疾病、癌症(恶性淋巴瘤、消化道癌症等)、血液疾病(真性多血症、缺铁性贫血等)、神经疾病(多发性硬化症、神经病变等)、AIDS、妊娠、或药剂的副作用导致的未必伴有皮肤病变的瘙痒、以及伴随眼科、耳鼻喉科的疾病而产生的瘙痒等的治疗及/或预防剂是有用的。
化合物(I)或其药学上允许的盐也可以直接单独施用，但通常优选以各种药物制剂的形式提供。此外，这些药物制剂是用于动物或人的制剂。
本发明的药物制剂中，作为活性成分，可以单独含有化合物(I)或其药学上允许的盐，或者也可以以与任意的其他用于治疗的有效成分的混合物的形式含有。此外，这些药物制剂可如下制备：将活性成分与药学上允许的一种或一种以上的载体(例如、稀释剂、溶剂、赋形剂等)一起混合，通过制剂学的技术领域中普遍已知的任意方法来制备。
作为施予途径，优选使用治疗时最有效的途径，可以举出经口途径或例如静脉内等非经口途径。
作为施予形态，可以举出例如片剂、注射剂等。
对于适于经口施予的、例如片剂等，可使用乳糖等赋形剂、淀粉等崩解剂、硬脂酸镁等润滑剂、羟丙基纤维素等粘合剂等来制备。
对于适于非经口施予的、例如注射剂等，可使用盐溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合液等稀释剂或溶剂等来进行制备。
关于化合物(I)或其药学上允许的盐的施予量及施予次数，根据施予形态、患者的年龄、体重、待治疗的症状的性质或危重度等而不同，通常，在经口施予的情况下，对每一个成人以0.01～1000mg、优选以0.05～100mg的范围一日一次或多次施予。在静脉内施予等非经口施予的情况下，对每一个成人一日一次或多次施予0.001～1000mg、优选0.01～100mg。但是，关于上述施予量及施予次数，其根据上述各种条件而变化。
以下，通过实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明的范围并不限定于这些实施例。
需要说明的是，实施例中使用的质子核磁共振光谱(1H NMR)是在270MHz、300MHz或400MHZ下测得的，根据化合物及测定条件的不同，有时未能清楚地观察到交换性质子。需要说明的是，作为信号多重度的表述，使用通常所用的表述方式，br表示表观上的宽信号。此外，对于所合成的各化合物的命名，根据需要使用ChemBioDraw Ultra 11.0.1。
实施例1
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物1)
步骤1
将60％氢化钠(1.40g,35.0mmol)悬浮在THF(50mL)中，在冰冷下滴加二乙基膦酰基乙酸乙酯(7.00mL,35.3mmol)。滴加结束后，于室温搅拌10分钟，在冰冷下滴加4,4-二氟环己烷甲醛(3.50g,23.6mmol)和THF(10mL)的混合液，注意使内温不超过10℃。滴加结束后，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)对残渣进行纯化，得到(E)-3-(4,4-二氟环己基)丙烯酸乙酯(4.78g,收率93％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):6.90(dd,J＝15.9,6.9Hz,1H),5.83(dd,J＝15.9,1.5Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),2.36-1.43(m,9H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2
将步骤1中得到的(E)-3-(4,4-二氟环己基)丙烯酸乙酯(520mg,2.39mmol)溶解在乙醇(8.0mL)中，加入10％钯/碳(含水)(200mg)。将反应容器内用氢气置换，于室温彻夜搅拌。通过Celite(注册商标)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-(4,4-二氟环己基)丙酸乙酯(522mg,收率99％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.32(t,J＝7.7Hz,2H),2.15-1.99(m,2H),2.14‐2.00(m,2H),1.83-1.17(m,7H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤3
将步骤2中得到的3-(4,4-二氟环己基)丙酸乙酯(0.550g,2.50mmol)溶解在乙醇(1.0mL)中，加入乙醇钠(20％乙醇溶液)(1.16mL,3.00mmol)及草酸二乙酯(0.405mL,3.00mmol)，在加热回流下搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醚，用水萃取。向水层中加入浓硫酸(0.160mL,3.00mmol)，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在DMSO和水(10:1)的混合溶剂(3.3mL)中，加入氯化钠(0.117g,3.03mmol)，于150℃搅拌30分钟。将反应混合物放冷至室温，加入水，用乙醚萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10→80/20)对残渣进行纯化，得到4-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丁酸乙酯(0.146g,收率39％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.33(q,J＝7.1Hz,2H),2.87(t,J＝7.6Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),1.82-1.53(m,6H),1.42-1.21(m,6H).
步骤4
将步骤3中得到的4-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丁酸乙酯(240mg,0.967mmol)溶解在乙醇(2mL)中，加入四正丁基三溴化铵(559mg,1.16mmol)，在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)对残渣进行纯化，得到3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丁酸乙酯(0.206g,收率65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.11(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.17-1.18(m,14H).
步骤5
将步骤4中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丁酸乙酯(400mg,1.22mmol)、和通过WO2010/90716中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基异烟腈(163mg,1.22mmol)及分子筛4A(400mg)悬浮在正丁醇(2mL)中，于130℃彻夜搅拌。将反应混合物放冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液，通过Celite(注册商标)进行过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取。用水及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝9/1→2/1)对残渣进行纯化，分别得到7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(0.106g,收率24％)及7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(0.101g,收率21％)。
7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.97(s,1H),6.71(s,1H),4.48(q,J＝7.2Hz,2H),3.60(d,J＝6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.16-2.04(m,2H),1.74-1.51(m,7H),1.46(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+362.
7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.97(s,1H),6.70(s,1H),4.42(t,J＝7.0Hz,2H),3.59(d,J＝6.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.19-2.02(m,2H),1.71-1.51(m,11H),0.98(t,J＝7.3Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+390.
步骤6
将步骤5中得到的7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸乙酯(1.64g,4.54mmol)溶解在THF(30mL)中，于-50℃加入甲基溴化镁的THF溶液(1.1mol/L)(16.2mL,18.2mmol)，于-50℃搅拌2小时，进而于0℃搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，分别得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(928mg,收率59％)及2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(110mg,收率7％)。
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.81(s,1H),6.63(s,1H),3.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.41(br s,1H),2.14-2.02(m,2H),1.71(s,6H),1.67-1.39(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+348.
2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.93(d,J＝1.5Hz,1H),6.70(d,J＝1.5Hz,1H),3.57(d,J＝6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.75(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.71-1.49(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+332.
步骤7
将步骤6中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(43.5mg,0.125mmol)溶解在THF(1mL)中，在冰冷下加入60％氢化钠(6.0mg,0.015mmol)及碘乙烷(0.015mL,0.188mmol)，于50℃搅拌2小时。进而在冰冷下补加60％氢化钠(6.0mg,0.015mmol)及碘乙烷(0.015mL,0.188mmol)，于50℃搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20→70/30)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.1mg,收率19％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.82(d,J＝1.1Hz,1H),6.61(d,J＝1.1Hz,1H),3.48(q,J＝7.0Hz,2H),3.43(d,J＝7.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.65-1.47(m,13H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+376.
步骤8
将步骤7中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.0mg,0.024mmol)溶解在50％乙醇水溶液(0.2mL)中，加入氢氧化锂·一水合物(7.2mg,0.172mmol)，在加热回流下搅拌4小时。在冰冷下向反应混合物中加入3mol/L盐酸(0.06mL)，用氯仿-异丙醇混合溶剂(6/1)进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(8.4mg,收率89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.34(s,1H),7.20(s,1H),3.49(q,J＝7.0Hz,2H),3.45(d,J＝7.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.16-1.99(m,2H),1.73(s,6H),1.72-1.41(m,7H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+395.
步骤9
将步骤8中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-乙氧基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(8.4mg,0.021mmol)溶解在THF(0.5mL)中，加入四氢-2H-吡喃-4-胺(6.5mg,0.064mmol)、EDC·HCl(8.2mg,0.043mmol)及HOBt·H2O(3.3mg,0.021mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20→70/30)对残渣进行纯化，得到化合物1(5.2mg,收率51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.25-4.13(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.59-3.50(m,2H),3.47(q,J＝7.0Hz,2H),3.40(d,J＝7.3Hz,2H),2.83(s,3H),2.13-1.36(m,13H),1.68(s,6H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+478.
实施例2
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物2)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(2-甲基四氢呋喃-2-基)甲胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物2(10.3mg,收率27％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),6.61(br s,1H),3.92-3.85(m,2H),3.55(ddd,J＝24.2,13.6,5.5Hz,2H),3.36(d,J＝6.6Hz,2H),2.17-1.47(m,13H),1.25(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+485.
实施例3
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(四氢呋喃-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物3)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(四氢呋喃-3-基)甲胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物3(8.50mg,收率23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.54(s,1H),3.97(td,J＝8.4,5.1Hz,2H),3.84-3.68(m,2H),3.54(td,J＝5.9,1.8Hz,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.65-2.62(m,1H),2.14-2.08(m,4H),1.70-1.59(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+471.
实施例4
2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物4)
步骤1
使用通过WO2008/009750中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯、及1-溴-3,3-二甲基丁烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到2-叔丁基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(537mg,收率12％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.28(s,1H),7.32(s,1H),7.20(s,1H),4.38(q,J＝7.2Hz,2H),2.61(s,3H),1.44(s,9H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+261.
步骤2
将步骤1中得到的2-叔丁基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(530mg,2.04mmol)溶解在DMF(8mL)中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(504mg,2.24mmol)，于50℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯和己烷的混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到2-叔丁基-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(677mg,收率86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.24(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.27(s,3H),1.59(s,9H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)
步骤3
将步骤2中得到的2-叔丁基-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(670mg,1.74mmol)溶解在THF(15mL)中，于-78℃加入异丙基溴化镁(2mol/L THF溶液)(2.6mL,5.20mmol)，升温至-20℃，搅拌10分钟。向反应混合物中加入4,4-二氟环己烷甲醛(771mg,5.20mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10→70/30)对残渣进行纯化，得到2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(366mg,收率51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝1.1Hz,1H),7.21(d,J＝1.1Hz,1H),5.38-5.35(m,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.52(d,J＝6.2Hz,1H),3.01(s,3H),2.53-2.43(m,1H),2.27-1.24(m,8H),1.52(s,9H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+409.
步骤4
将碘化钠(1.32g,8.81mmol)悬浮在二氯甲烷-乙腈(1:1)混合溶剂(10mL)中，在冰冷下加入二甲基二氯硅烷(0.527mL,4.41mmol)，搅拌15分钟。向反应混合物中加入步骤3中得到的2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(360mg,0.881mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液、饱和硫代硫酸钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，得到2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(195mg,收率56％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.21(s,1H),7.07(s,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(d,J＝6.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.65-1.33(m,7H),1.50(s,9H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+393.
步骤5
使用步骤4中得到的2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(195mg,0.497mmol)，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(164mg,收率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.35(s,1H),7.19(s,1H),3.24(d,J＝6.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.19-1.99(m,2H),1.68-1.32(m,7H),1.53(s,9H)；ESIMS m/z:[M-H]-363.
步骤6
使用步骤5中得到的2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物4(86.7mg,收率88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(d,J＝1.8Hz,1H),6.97(d,J＝1.8Hz,1H),5.98(d,J＝7.0Hz,1H),4.24-4.13(m,1H),4.03-3.96(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.21(d,J＝6.6Hz,2H),2.80(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.65-1.23(m,9H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+448.
实施例5
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物5)
步骤1
将2-氨基-4-氰基吡啶(8.00g,67.2mmol)溶解在DMF(40mL)中，加入N-氯代琥珀酰亚胺(8.97g,67.2mmol)，于50℃搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5→90/10、庚烷/乙酸乙酯＝65/35→50/50)对得到的固体进行纯化，分别得到2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶(6.23g,收率60％)和2-氨基-3-氯-4-氰基吡啶(0.254g,收率2％)。
2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.20(s,1H),6.73(s,1H),4.71(s,2H).
2-氨基-3-氯-4-氰基吡啶
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.10(d,J＝5.1Hz,1H),6.89(d,J＝5.1Hz,1H),5.14(s,2H).
步骤2
将甲基膦酸二甲酯(6.32mL,59.1mmol)溶解在THF(80mL)中，于-78℃加入正丁基锂(2.7mol/L,正己烷溶液)(21.9mL,59.1mmol)，于-78℃搅拌30分钟。向反应混合物中慢慢地加入2,2-二氟丙酸乙酯(6.80g,49.2mmol)的THF(20mL)溶液，升温至室温，搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到3,3-二氟-2-氧代丁基膦酸二甲酯(8.83g,收率83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.82(d,J＝11.4Hz,6H),3.36(dt,J＝22.1,1.2Hz,2H),1.74(t,J＝19.2Hz,3H).
步骤3
使用步骤2中得到的3,3-二氟-2-氧代丁基膦酸二甲酯、及4,4-二氟环己烷甲醛，与实施例1的步骤1同样地操作，得到1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊-1-烯-3-酮(113mg,收率21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.14(dd,J＝15.8,6.6Hz,1H),6.58-6.50(m,1H),2.41-2.26(m,1H),2.24-2.09(m,3H),1.97-1.51(m,8H).
步骤4
将步骤3中得到的1-(4,4-二氟己基)-4,4-二氟戊-1-烯-3-酮(1.15g,4.83mmol)溶解在乙醇(15mL)中，使用H-cube(注册商标)(ThalesNanoTechnologies公司制、10％Pd/C CatCart(30mm)、full H2mode)，于25℃使其反应，得到1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(0.973g,收率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.72(tt,J＝7.3,1.5Hz,2H),2.15-2.01(m,2H),1.82-1.21(m,12H).
步骤5
将步骤4中得到的1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(50mg,0.208mmol)溶解在THF(1.0mL)中，在冰冷下加入DBU(0.063mL,0.416mmol)、三乙基氯硅烷(0.070mL,0.416mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用庚烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝95/5→90/10)对残渣进行纯化，得到[1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊-2-烯-3-基氧基]三乙基硅烷(31.5mg,收率43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):5.12(t,J＝7.3Hz,1H),2.16-1.21(m,14H),0.99(t,J＝7.9Hz,9H),0.71(q,J＝7.9Hz,6H).
步骤6
将步骤5中得到的[1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊-2-烯-3-基氧基]三乙基硅烷(1.09g,3.07mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，在冰冷下加入溴(541mg,3.38mmmol)的二氯甲烷溶液(5mL)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10→80/20)对残渣进行纯化，得到2-溴-1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮(947mg,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.85-4.78(m,1H),2.18-1.23(m,14H).
步骤7
使用步骤1中得到的2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶、及步骤6中得到的2-溴-1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(491mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.08(s,1H),8.05(s,1H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),2.20-2.07(m,5H),1.80-1.40(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+374.
步骤8
使用步骤7中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(480mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.85(s,1H),8.03(s,1H),3.06(d,J＝7.3Hz,2H),2.08(t,J＝19.1Hz,3H),2.00-1.19(m,9H)；ESIMSm/z:[M+H]+393.
步骤9
使用步骤8中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物5(57.3mg,收率69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.06-8.03(m,2H),7.84(s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.44-7.36(m,2H),7.24-7.17(m,1H),3.03(d,J＝7.2Hz,2H),2.16-2.01(m,2H),2.14(t,J＝19.4Hz,3H),1.83-1.43(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+468.
实施例6
6-氯-2-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物6)
步骤1
使用通过US2009/82317中记载的方法得到的2-环丙基-2-氧代乙基膦酸二甲酯、及4,4-二氟环己烷甲醛，与实施例1的步骤1同样地操作，得到1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯-1-酮(2.69g,收率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.81(dd,J＝15.8,6.9Hz,1H),6.24(dd,J＝15.8,1.5Hz,1H),2.40-1.46(m,10H),1.15-1.03(m,2H),0.95-0.88(m,2H).
步骤2
使用步骤1中得到的1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯-1-酮，与实施例1的步骤2同样地操作，得到1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮(1.68g,收率63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.58(t,J＝7.5Hz,2H),2.14-2.00(m,2H),1.98-1.87(m,1H),1.84-1.18(m,9H),1.07-0.98(m,2H),0.91-0.81(m,2H).
步骤3
使用步骤2中得到的1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮，与实施例5的步骤6同样地操作，得到2-溴-1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮(2.05g,收率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.44(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),2.25-1.25(m,12H),1.17-0.95(m,4H).
步骤4
使用步骤3中得到的2-溴-1-环丙基-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮、及实施例5的步骤1中得到的2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶，与实施例1的步骤5同样地操作，得到6-氯-2-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(441mg,收率29％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.93(d,J＝0.7Hz,1H),7.87(d,J＝0.7Hz,1H),2.92(d,J＝7.0Hz,2H),2.19-2.06(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.83-1.42(m,7H),1.14-1.02(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+350.
步骤5
使用步骤4中得到的6-氯-2-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到6-氯-2-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(424mg,收率86％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.38(br s,1H),8.66(s,1H),7.90(s,1H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),2.15-1.63(m,8H),1.43-1.23(m,2H),1.00-0.87(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+369.
步骤6
使用步骤5中得到的6-氯-2-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物6(27.1mg,收率32％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.95-7.90(m,3H),7.66-7.61(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.22-7.15(m,1H),2.92(d,J＝6.6Hz,2H),2.18-2.05(m,2H),1.99-1.87(m,1H),1.84-1.40(m,7H),1.13-0.99(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+444.
实施例7
6-氯-2-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物7)
步骤1
使用3,3-二氟环丁基甲酸、N,O-二甲基羟胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺(5.44g,收率83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.69(s,3H),3.34-3.21(m,1H),3.21(s,3H),3.01-2.60(m,4H).
步骤2
使用步骤1中得到的3,3-二氟-N-甲氧基-N-甲基环丁烷甲酰胺、及甲基膦酸二甲酯，与实施例5的步骤2同样地操作，得到2-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基膦酸二甲酯(5.69g,收率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.80(d,J＝11.2Hz,6H),3.40-3.26(m,1H),3.12(d,J＝23.0Hz,2H),2.93-2.66(m,4H).
步骤3
使用步骤2中得到的2-(3,3-二氟环丁基)-2-氧代乙基膦酸二甲酯、及4,4-二氟环己烷甲醛，与实施例1的步骤1同样地操作，得到1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯-1-酮(4.00g,收率67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.78(dd,J＝16.1,6.6Hz,1H),6.12(dd,J＝16.1,1.3Hz,1H),3.38-3.19(m,1H),2.97-2.64(m,4H),2.39-2.06(m,3H),1.97-1.44(m,6H).
步骤4
使用步骤3中得到的1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙-2-烯-1-酮，与实施例1的步骤2同样地操作，得到1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮(4.03g,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.13-2.99(m,1H),2.87-2.61(m,4H),2.47(t,J＝7.5Hz,2H),2.15-2.01(m,2H),1.80-1.49(m,5H),1.38-1.18(m,4H).
步骤5
使用步骤4中得到的1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮，与实施例5的步骤6同样地操作，得到2-溴-1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮(3.52g,收率91％)。
步骤6
使用步骤5中得到的2-溴-1-(3,3-二氟环丁基)-3-(4,4-二氟环己基)丙烷-1-酮、及实施例5的步骤1中得到的2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶，与实施例1的步骤5同样地操作，得到6-氯-2-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(685mg,收率30％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.01(s,1H),7.97(s,1H),3.51-3.37(m,1H),3.19-2.86(m,4H),2.83(d,J＝7.0Hz,2H),2.20-1.37(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+400.
步骤7
使用步骤6中得到的6-氯-2-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例1的步骤8同样地操作，得到6-氯-2-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(543mg,收率76％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.37-8.35(m,1H),7.35-7.27(m,1H),3.55-3.41(m,1H),2.99-2.81(m,6H),2.03-1.55(m,7H),1.34-1.17(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+419.
步骤8
使用步骤7中得到的6-氯-2-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物7(56.5mg,收率68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.05(s,1H),7.95(s,1H),7.82(br s,1H),7.67-7.60(m,2H),7.45-7.34(m,2H),7.24-7.16(m,1H),3.53-3.31(m,1H),3.20-2.88(m,4H),2.83(d,J＝6.6Hz,2H),2.22-2.05(m,2H),1.83-1.10(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+494.
实施例8
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物8)
步骤1
使用实施例1的步骤6中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(40.9mg,收率72％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.83(s,1H),7.05(s,1H),5.07(s,1H),3.46(d,J＝6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.84-1.64(m,4H),1.56(s,6H),1.42-1.22(m,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+367.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物8(43.5mg,收率60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.85(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.20-7.14(m,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),3.38(d,J＝6.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.57(s,1H),2.16-2.02(m,2H),1.72(s,6H),1.70-1.41(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+442.
实施例9
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d3-丙烷-2-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物11)
步骤1
使用实施例1的步骤6中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈、及碘甲烷-d3，与实施例1的步骤7同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d3-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(66.5mg,收率63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.82(s,1H),6.62(s,1H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.00(m,2H),1.66(s,6H),1.65-1.23(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+365.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d3-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d3-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(67.9mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.57(s,1H),7.47(s,1H),3.41(d,J＝6.6Hz,2H),2.96(s,3H),2.16-2.02(m,2H),1.81(s,6H),1.79-1.41(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+384.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-甲氧基-d3-丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例4的步骤6同样地操作，得到化合物11(45.2mg,收率62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝1.5Hz,1H),5.98(d,J＝7.3Hz,1H),4.24-4.12(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.34(d,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.14-1.97(m,4H),1.67(s,6H),1.66-1.37(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+467.
实施例10
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物12)
步骤1
将实施例1的步骤5中得到的7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(2.00g,5.14mmol)溶解在THF(20mL)和甲醇(4.0mL)的混合溶剂中，在冰冷下加入硼氢化锂(447mg,0.55mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入丙酮及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(636mg,收率39％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87(d,J＝1.1Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),4.81(s,2H),3.10(d,J＝6.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.15-2.03(m,2H),1.78-1.37(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+320.
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(630mg,1.97mmol)溶解在THF(10mL)中，在冰冷下加入三乙胺(0.550mL,3.95mmol)及甲烷磺酰氯(0.231mL,2.96mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)对残渣进行纯化，得到{7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯(746mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.88(d,J＝1.1Hz,1H),6.70(d,J＝1.1Hz,1H),5.39(s,2H),3.15(d,J＝6.2Hz,2H),3.09(s,3H),2.87(s,3H),2.17-2.07(m,2H),1.77-1.39(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+398.
步骤3
将步骤2中得到的{7-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基}甲基甲磺酸酯(750mg,1.89mmol)溶解在DMSO(10mL)中，加入甲基亚磺酸钠(771mg,7.55mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(339mg,收率47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.84(s,1H),6.71(s,1H),4.44(s,2H),3.19(d,J＝6.6Hz,2H),3.03(s,3H),2.87(s,3H),2.24-1.93(m,2H),1.78-1.36(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+382.
步骤4
使用步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(30.3mg,收率93％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.19(br s,1H),7.93(d,J＝1.3Hz,1H),7.15(d,J＝1.3Hz,1H),4.64(s,2H),3.15(d,J＝6.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.90(s,3H),2.03-1.20(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+401.
步骤5
使用步骤4中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物12(20.5mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.95(br s,1H),7.78(d,J＝1.5Hz,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.33(m,2H),7.22-7.17(m,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),4.45(s,2H),3.13(d,J＝6.6Hz,2H),3.13(s,3H),2.87(s,3H),2.17-2.04(m,2H),1.73-1.35(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
实施例11
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物13)
步骤1
将实施例10的步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(甲基磺酰基甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(50mg,0.131mmol)溶解在THF(1.0mL)中，在冰冷下加入60％氢化钠(6.9mg,0.029mmol)及碘甲烷(0.025mL,0.393mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(49.8mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.85(s,1H),6.70(s,1H),4.30(q,J＝7.3Hz,1H),3.29(dd,J＝16.1,3.8Hz,1H),3.09(dd,J＝16.1,8.4Hz,1H),2.91(s,3H),2.87(s,3H),2.18-2.05(m,2H),1.96(d,J＝7.3Hz,3H),1.72-1.41(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+396.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(47.3mg,收率92％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.93(d,J＝0.7Hz,1H),7.14(d,J＝0.7Hz,1H),4.65(q,J＝7.0Hz,1H),3.37-2.99(m,2H),2.99(s,3H),2.89(s,3H),2.08-1.25(m,9H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H)；ESIMSm/z:[M+H]+415.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物13(52.3mg,收率98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.06(s,1H),7.74-7.65(m,3H),7.44-7.36(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.11(d,J＝0.7Hz,1H),4.31(q,J＝7.1Hz,1H),3.20(dd,J＝16.1,4.2Hz,1H),3.11(s,3H),2.91(dd,J＝16.1,10.3Hz,1H),2.82(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.96(d,J＝7.1Hz,3H),1.79-1.17(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
实施例12
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物16)
步骤1
使用实施例10的步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(37.9mg,收率71％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.08(br s,1H),7.88(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),5.08(t,J＝4.4Hz,1H),4.57(d,J＝4.4Hz,2H),3.11(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.05-1.21(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+339.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物16(12.0mg,收率98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.38(s,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.19-7.12(m,1H),7.09(d,J＝1.5Hz,1H),4.81(s,2H),3.04(d,J＝6.6Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.01(m,2H),1.65-1.42(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+414.
实施例13
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[1-(乙基磺酰基)乙基]-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物17)
步骤1
将实施例11的步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-[1-(甲基磺酰基)乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(35mg,0.089mmol)溶解在THF(1.0mL)中，于-78℃加入正丁基锂(1.63mol/L,正己烷溶液)(0.060mL,0.097mmol)，于-78℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入碘甲烷(0.011mL,0.177mmol)，升温至0℃，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[1-(乙基磺酰基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.3mg,26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.84(d,J＝1.1Hz,1H),6.69(d,J＝1.1Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,1H),3.33-3.04(m,4H),2.86(s,3H),1.95(d,J＝7.2Hz,3H),1.87-1.44(m,9H),1.32(t,J＝7.5Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+410.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[1-(乙基磺酰基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[1-(乙基磺酰基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(17.7mg,收率定量)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.90(s,1H),7.14(s,1H),4.66(q,J＝7.0Hz,2H),4.03(q,J＝7.0Hz,1H),3.21-2.94(m,2H),2.88(s,3H),2.23-1.83(m,2H),1.76(d,J＝7.0Hz,3H),1.69-1.23(m,7H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+429.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-[1-(乙基磺酰基)乙基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物17(15.4mg,收率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.99(s,1H),7.73-7.66(m,3H),7.45-7.35(m,2H),7.21-7.17(m,1H),7.11(s,1H),4.38(q,J＝7.0Hz,1H),3.41(dd,J＝13.7,7.1Hz,1H),3.21(q,J＝7.0Hz,2H),2.97(dd,J＝13.7,9.5Hz,1H),2.84(s,3H),2.21-2.02(m,2H),1.96(d,J＝7.0Hz,3H),1.85-1.48(m,7H),1.39(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+504.
实施例14
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(二氟甲基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物18)
步骤1
使用实施例12的步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例4的步骤6同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(32.1mg,收率49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.74(s,1H),7.01(s,1H),6.01(d,J＝6.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.31-4.12(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.06(d,J＝7.0Hz,2H),2.85(s,3H),2.18-1.96(m,5H),1.82-1.33(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+422.
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(羟甲基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(29.0mg,0.069mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷下加入戴斯-马丁氧化剂(35.0mg,0.083mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲酰基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(29.0mg,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.24(s,1H),7.82(s,1H),7.08(s,1H),6.01(d,J＝7.0Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.61-3.48(m,4H),2.89(s,3H),2.13-1.98(m,4H),1.78-1.47(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+420.
步骤3
将步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-甲酰基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(27.0mg,0.064mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷下加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.237mL,1.29mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到化合物18(20.7mg,收率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.87(t,J＝54.3Hz,1H),6.01(d,J＝7.7Hz,1H),4.25-4.14(m,1H),4.05-3.98(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.20(d,J＝7.3Hz,2H),2.88(s,3H),2.16-1.98(m,4H),1.73-1.41(m,9H)；ESIMSm/z:[M+H]+442.
实施例15
2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物19)
步骤1
使用实施例1的步骤6中得到的2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(115mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.91(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝1.5Hz,1H),3.51(d,J＝7.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.63(s,3H),2.02-1.17(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+351.
步骤2
使用步骤1中得到的2-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物19(77.7mg,收率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.96(d,J＝1.3Hz,1H),7.82(br s,1H),7.65-7.61(m,2H),7.44-7.37(m,2H),7.23-7.17(m,1H),7.15(d,J＝1.3Hz,1H),3.58(d,J＝6.3Hz,2H),2.91(s,3H),2.76(s,3H),2.12-2.02(m,2H),1.70-1.48(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+426.
实施例16
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1-羟乙基)-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物20)
将化合物19(52.0mg,0.122mmol)溶解在THF、甲醇和水(10:2:1)的混合溶剂(1.3mL)中，在冰冷下加入硼氢化钠(9.3mg,0.24mmol)，于室温搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物中加入丙酮及饱和碳酸氢钠水溶液。通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)对残渣进行纯化，得到化合物20(51.2mg,收率98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.89(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.66-7.61(m,2H),7.43-7.36(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.10(d,J＝1.5Hz,1H),5.01(q,J＝6.5Hz,1H),3.20-2.96(m,2H),2.88(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.86-1.38(m,10H)；ESIMS m/z:[M+H]+428.
实施例17
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟丙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物27)
步骤1
使用通过US2010/261687中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基异烟酸、及二乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到2-氨基-N,N-二乙基-6-甲基异烟酰胺(2.22g,收率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.46(s,1H),6.25(s,1H),4.46(br s,2H),3.51(q,J＝7.1Hz,2H),3.23(q,J＝7.1Hz,2H),2.39(s,3H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-氨基-N,N-二乙基-6-甲基异烟酰胺、及实施例1的步骤4中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-2-氧代丁酸乙酯，与实施例1的步骤5同样地操作，得到7-(二乙基氨基甲酰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯(294mg,收率23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.53(d,J＝1.5Hz,1H),6.67(d,J＝1.5Hz,1H),4.41(t,J＝7.0Hz,2H),3.57(d,J＝6.2Hz,2H),3.55-3.34(m,4H),2.85(s,3H),2.15-2.02(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.72-1.15(m,15H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+464.
步骤3
使用步骤2中得到的7-(二乙基氨基甲酰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸丁酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到7-(二乙基氨基甲酰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸(245mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.67(br s,1H),6.71(s,1H),3.59(d,J＝5.9Hz,2H),3.55-3.36(m,4H),2.88(s,3H),2.17-1.50(m,9H),1.29-1.22(m,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+408.
步骤4
使用步骤3中得到的7-(二乙基氨基甲酰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸，与实施例4的步骤6同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-(N,N-二乙基氨基甲酰基)-N,5-二甲基-N-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(95.7mg,收率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.45(s,1H),6.63(s,1H),3.85(s,3H),3.54-3.42(m,7H),3.33(d,J＝6.6Hz,2H),2.84(s,3H),2.13-2.00(m,2H),1.75-1.18(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+451.
步骤5
将步骤4中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-(N,N-二乙基氨基甲酰基)-N,5-二甲基-N-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺(390mg,0.866mmol)溶解在THF(4.0mL)中，于0℃加入溴化乙基镁的THF溶液(1.0mol/L)(3.46mL,3.46mmol)，于0℃搅拌4小时。在冰冷下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N,N-二乙基-5-甲基-2-丙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(249mg,收率69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.47(s,1H),6.62(s,1H),3.55(d,J＝6.2Hz,2H),3.52-3.40(br m,4H),3.25-3.20(m,2H),2.84(s,3H),2.17-2.00(m,2H),1.76-1.43(m,7H),1.33-1.17(m,9H)；ESIMSm/z:[M+H]+420.
步骤6
将步骤5中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N,N-二乙基-5-甲基-2-丙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(175mg,0.417mmol)溶解在异丁醇(1.0mL)中，加入10mol/L氢氧化钾水溶液(0.42mL)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙醚，搅拌后取出水层，向水层中加入3mol/L盐酸(1.4mL)，用氯仿和异丙醇的混合溶剂(6/1)萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-丙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(53.8mg,收率35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.33(s,1H),7.16(s,1H),3.59(d,J＝6.6Hz,2H),3.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.14-1.95(m,2H),1.71-1.45(m,7H),1.23(t,J＝7.3Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+365.
步骤7
使用步骤6中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-丙酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例4的步骤6同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-丙酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(58.0mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),7.04(s,1H),6.22(d,J＝7.3Hz,1H),4.27-4.09(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.61-3.44(m,4H),3.23(q,J＝7.0Hz,2H),2.88(s,3H),2.13-1.96(m,4H),1.73-1.41(m,9H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+448.
步骤8
向步骤7中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-丙酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(10mg,0.022mmol)中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.20mL,1.09mmol)及乙醇(0.13μL,2.2μmol)，于80℃彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，进而采用制备薄层色谱法(己烷/乙酸乙酯＝25/75)进行纯化，得到化合物27(1.1mg,收率10％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.05(d,J＝1.5Hz,1H),5.99(d,J＝7.7Hz,1H),4.27-4.16(m,1H),4.05-3.95(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.26(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.48(td,J＝17.0,7.5Hz,2H),2.15-1.97(m,4H),1.72-1.37(m,9H),1.08(t,J＝7.5Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+470.
实施例18
6-氯-2-(2-氯丙烷-2-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-N-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物28)，
6-氯-N-(4-氯-3-甲基异噁唑-5-基)-2-(2-氯丙烷-2-基)-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物29)
步骤1
使用实施例5的步骤1中得到的2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶、及1-溴-3-甲基丁烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到6-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.46g,收率51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝0.7Hz,1H),7.96(s,1H),7.47(s,1H),3.16-3.11(m,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤2
将步骤1中得到的6-氯-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.35g,6.15mmol)溶解在二氯乙烷(10mL)中，在冰冷下加入氯磺酸三甲基甲硅烷基酯(2.32g,12.3mmol)，于90℃搅拌5小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。将残渣用庚烷浆化纯化，得到6-氯-7-氰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酸(1.83g,收率99％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.98(s,1H),8.57(s,1H),3.90-3.84(m,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,6H).
步骤3
将步骤2中得到的6-氯-7-氰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酸(2.16g,7.21mmol)溶解在二氯乙烷(20mL)中，加入三乙胺(2.01mL,14.4mmol)及磷酰氯(1.34mL,14.4mmol)，于100℃搅拌4小时。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10→80/20)对残渣进行纯化，得到6-氯-7-氰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酰氯(1.73g,收率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.96(d,J＝0.9Hz,1H),8.15(d,J＝0.9Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),1.41(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤4
将步骤3中得到的6-氯-7-氰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-磺酰氯(1.00g,3.14mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(611mg,4.71mmol)及三乙胺(1.31mL,9.43mmol)，于室温搅拌1.25小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体，用水洗涤。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对得到的固体进行纯化，得到6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(1.10g,收率93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.78(s,1H),8.09(s,1H),4.31(t,J＝11.7Hz,4H),3.75-3.68(m,1H),1.37(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤5
使用步骤4中得到的6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(462mg,收率76％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.72(s,1H),8.23(s,1H),4.41(t,J＝12.5Hz,4H),3.68-3.55(m,1H),1.31(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤6
将步骤5中得到的6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(250mg,0.635mmol)溶解在二氯乙烷(3.0mL)中，在冰冷下加入草酰氯(0.111mL,1.27mmol)及DMF(0.00492mL,0.063mmol)，于室温搅拌45分钟。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂，向残渣中加入二氯乙烷(3.0mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(0.333mL,1.91mmol)及3-甲基异噁唑-5-胺(125mg,1.27mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，进而采用氨基硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50氯仿/甲醇100/0→90/10)进行纯化，得到6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基-N-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(173mg,收率29％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.90(s,1H),8.78(d,J＝0.7Hz,1H),8.21(s,1H),6.44(s,1H),4.30(t,J＝11.7Hz,4H),3.77-3.68(m,1H),2.33(s,3H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
步骤7
使用步骤6中得到的6-氯-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基磺酰基)-2-异丙基-N-(3-甲基异噁唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例5的步骤1同样地操作，分别得到化合物28(11.8mg,22％)及化合物29(8.40mg,15％)。
化合物28
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.88(s,1H),8.83(d,J＝0.7Hz,1H),8.25(s,1H),6.44(s,1H),4.44(t,J＝11.9Hz,4H),2.34(s,3H),2.19(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+509.
化合物29
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.83(s,1H),8.23(s,1H),8.17(s,1H),4.44(t,J＝11.9Hz,4H),2.33(s,3H),2.19(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+542.
实施例19
2-氧代-2-[7-(苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸乙酯(化合物30)
步骤1
使用2-氨基异烟腈及3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(9.64g,54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.27(dd,J＝7.1,1.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(s,1H),7.08(dd,J＝7.1,1.5Hz,1H).
步骤2
将步骤1中得到的2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(3.00g,14.2mmol)溶解在50％乙醇水溶液(30mL)中，加入氢氧化锂·一水合物(1.79g,42.6mmol)，在加热回流下搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物中加入2mol/L盐酸，在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。向残渣中加入甲醇，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在DMF(20mL)中，加入苯胺(1.63mL,17.8mmol)、EDC·HCl(3.41g,17.8mmol)及HOBt·H2O(2.73g,17.8mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的晶体，得到N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(2.25g,83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.26(d,J＝7.0Hz,1H),8.16-8.12(m,2H),7.99(s,1H),7.66(d,J＝7.7Hz,2H),7.51(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(t,J＝7.7Hz,2H),7.20(t,J＝7.7Hz,1H).
步骤3
将步骤2中得到的N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(0.10g,0.328mmol)溶解在二甲苯(1.0mL)中，加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(0.183mL,1.64mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，得到化合物30(57.0mg,43％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.64-9.59(m,1H),8.32(s,1H),7.94(s,1H),7.78(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.26-7.21(m,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+406.
实施例20
3-(N-环己基乙酰胺)-2-异丙基-5-甲基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物31)
步骤1
将通过WO2008/009750中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(200mg,1.11mmol)溶解在甲醇和二氯甲烷(2:1)的混合溶剂(4.5mL)中，加入异丁醛(0.101mL,1.11mmol)及三氟甲磺酸钪(III)(55mg,0.11mmol)，于室温搅拌10分钟。向反应混合物中加入异氰环己烷(0.138mL,1.11mmol)，于室温搅拌3小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(218mg,0.635mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.11(s,1H),6.97(s,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),3.12(sep,J＝7.0,1H),2.93(s,3H),2.89-2.71(br m,2H),1.90-1.60(m,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H),1.29-1.15(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+344.
步骤2
将步骤1中得到的3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(50mg,0.146mmol)溶解在二氯甲烷(0.5mL)中，加入三乙胺(0.041mL,0.291mmol)及乙酰氯(0.016mL,0.218mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，得到3-(N-环己基乙酰胺基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(34.8mg,0.090mmol)。
ESIMS m/z:[M+H]+386.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(N-环己基乙酰胺)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(N-环己基乙酰胺)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(30.1mg,收率98％)。
ESIMS m/z:[M+H]+358.
步骤4
使用步骤3中得到的3-(N-环己基乙酰胺基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物31(13.7mg,收率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.91(d,J＝1.1Hz,1H),7.81(br s,1H),7.65-7.60(m,2H),7.41-7.39(m,2H),7.21-7.19(m,1H),7.13(d,J＝1.1Hz,1H),3.13(q,J＝6.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.55-2.45(m,1H),1.83-1.76(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.45(d,J＝6.6Hz,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,3H),1.32-1.22(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+433.
实施例21
3-[2-(叔丁氨基)-2-氧代乙酰基]-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物33)
步骤1
将化合物30(40.0mg,0.0990mmol)溶解在50％乙醇水溶液(1.0mL)中，加入4mol/L氢氧化钠水溶液(0.0740mL,0.296mmol)，于室温搅拌5分钟。在冰冷下向反应混合物中加入4mol/L盐酸(0.0740mL,0.296mmol)，用氯仿和甲醇的混合溶液萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氧代-2-[7-(苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸(26.0mg,70％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):10.66(s,1H),9.49-9.44(m,1H),8.65(s,1H),7.94-7.89(m,1H),7.84-7.78(m,2H),7.41(t,J＝8.1Hz,2H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-氧代-2-[7-(苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]乙酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物33(7.00mg,收率24％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.15(d,J＝7.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.89(s,1H),7.71-7.62(m,3H),7.42(t,J＝7.9Hz,2H),7.25-7.19(m,1H),6.58(s,1H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+433.
实施例22
3-[环己基(甲基)氨基]-2-异丙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物34)
步骤1
使用实施例20的步骤1中得到的3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(200mg,0.582mmol)，与实施例11的步骤1同样地操作，得到3-[环己基(甲基)氨基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(12.2mg,收率6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.12(d,J＝1.1Hz,1H),6.99(d,J＝1.1Hz,1H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),3.15-3.06(m,1H),3.00-2.91(m,1H),2.85(s,3H),2.82(s,3H),2.16-0.88(m,19H)；ESIMS m/z:[M+H]+358.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[环己基(甲基)氨基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[环己基(甲基)氨基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(20mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.93(br s,1H),8.40(s,1H),7.34(s,1H),3.21-3.12(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.86(s,3H),2.84(s,3H),2.07-0.85(m,15H)；ESIMS m/z:[M+H]+330.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[环己基(甲基)氨基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例4的步骤6同样地操作，得到化合物34(18.0mg,收率72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.87(d,J＝1.5Hz,1H),5.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.21-4.10(m,1H),4.04-3.95(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.16-3.04(m,1H),3.01-2.90(m,1H),2.85(s,3H),2.82(s,3H),2.07-1.04(m,20H)；ESIMS m/z:[M+H]+413.
实施例23
3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物35)
步骤1
使用实施例20的步骤1中得到的3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(172mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.76(d,J＝1.1Hz,1H),6.92(d,J＝1.1Hz,1H),4.32(d,J＝5.9Hz,1H),3.23-3.13(m,1H),2.91(s,3H),2.77(br s,1H),1.79-1.51(m,4H),1.26-1.12(m,12H)；ESIMSm/z:[M+H]+316.
步骤2
使用步骤1中得到的3-(环己氨基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例4的步骤6同样地操作，得到化合物35(40.5mg,收率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.86(d,J＝1.5Hz,1H),5.94(d,J＝8.1Hz,1H),4.25-4.10(m,1H),4.03-3.94(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.17-3.06(m,1H),2.93(s,3H),2.89-2.67(m,2H),2.05-1.47(m,14H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+399.
实施例24
2-羟基-2-{7-(苯基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸乙酯(化合物36)
将化合物30(30.0mg,0.0740mmol)溶解在THF(1.0mL)中，在冰冷下于0℃加入硼氢化钠(0.980mg,0.0260mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到化合物36(8.50mg,28％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.40(d,J＝7.3Hz,1H),8.07(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),5.92(s,1H),4.35-4.13(m,2H),3.95(s,1H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+408.
实施例25
5-溴-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物39)
步骤1
使用实施例1的步骤2中得到的3-(4,4-二氟环己基)丙酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(4,4-二氟环己基)丙酸(3.84g,定量)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.39(t,J＝7.7Hz,2H),2.18-2.01(m,2H),1.85-1.21(m,9H).
步骤2
将步骤1中得到的3-(4,4-二氟环己基)丙酸(500mg,2.60mmol)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，加入草酰氯(0.430mL,5.12mmol)及DMF(0.010mL)，于室温搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷(10mL)中，冷却至-10℃，加入三氟乙酸酐(2.20mL,15.8mmol)及吡啶(1.70mL,21.3mmol)，于室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至-10℃，慢慢地加入水，注意使内温不超过0℃，用二氯甲烷萃取。用3mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)对残渣进行纯化，得到4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(204mg,收率35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):2.75(t,J＝7.3Hz,2H),2.16-2.02(m,2H),1.84-1.60(m,6H),1.43-1.22(m,3H).
步骤3
将步骤2中得到的4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(100mg,0.410mmol)溶解在DMF(1.0mL)中，在冰冷下加入三乙胺(0.110mL,0.788mmol)及三甲基氯硅烷(0.0570mL,0.450mmol)，于0℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，用己烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，在冰冷下加入溴(73.0mg,0.456mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮(73.8mg,收率56％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.67(dd,J＝8.6,6.6Hz,1H),2.17-1.23(m,11H).
步骤4
使用步骤3中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮、及2,6-二氨基异烟酸甲酯，与实施例1的步骤5同样地操作，得到5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(451mg,收率19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.91(s,1H),6.69(s,1H),4.40(s,2H),3.94(s,3H),3.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.12-2.09(m,2H),1.90-1.88(m,1H),1.68-1.40(m,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+392.
步骤5
将步骤4中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(50.0mg,0.130mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中，加入亚硝酸异戊酯(44.9mg,0.380mmol)及溴化铜(I)(55.0mg,0.380mmol)，于65℃搅拌6小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0→80/20)对残渣进行纯化，得到5-溴-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5.20mg,收率9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.35(d,J＝1.5Hz,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.38(d,J＝7.3Hz,2H),2.22-1.24(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+455.
步骤6
使用步骤5中得到的5-溴-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(5.00mg,0.011mmol)，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-溴-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸的粗产物，将其不经纯化地用于下述反应中。
步骤7
使用步骤6中得到的5-溴-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸的粗产物、及4-氨基四氢吡喃，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物39(1.00mg,收率34％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),5.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.04-3.99(m,2H),3.54(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.17-1.43(m,14H)；ESIMSm/z:[M+H]+524.
实施例26
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物40)
步骤1
将2-氨基-6-氯异烟酸(500mg，2.90mmol)溶解在乙醇(29.0mL)中，加入亚硫酰氯(1.06mL,14.5mmol)，在加热回流下搅拌3小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。向残渣中加入碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氨基-6-氯异烟酸乙酯(510mg,收率88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.18(d,J＝1.0Hz,1H),6.96(d,J＝1.0Hz,1H),4.70(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-氨基-6-氯异烟酸乙酯、及实施例25的步骤3中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(62.0mg,收率5.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.35-8.33(m,1H),7.53-7.52(m,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.12-1.40(m,12H)；ESIMS m/z:[M+H]+425.
步骤3
使用步骤2中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(62mg,0.146mmol)，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(66mg)。
ESIMS m/z:[M-H]-395.
步骤4
使用步骤3中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(14.0mg,收率40％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.88(s,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),5.98(d,J＝7.8Hz,1H),4.20(d,J＝7.8Hz,1H),4.02(d,J＝10.7Hz,2H),3.54(dd,J＝11.7,9.8Hz,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.06(t,J＝18.1Hz,4H),1.57-1.12(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+480.
步骤5
将步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(20.0mg,0.042mmol)溶解在DMA(0.5mL)中，加入氰化锌(II)(5.4mg,0.046mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.8mg,0.004mmol)、1,3-双(二苯基膦基)丙烷(2.6mg,0.006mmol)及锌粉(5.5mg,0.083mmol)，于150℃搅拌2小时。将反应混合物放冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝20/80)对残渣进行纯化，得到化合物40(19.1mg,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.19(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝1.5Hz,1H),6.05(d,J＝7.3Hz,1H),4.28-4.16(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.16-1.99(m,4H),1.86-1.44(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+471.
实施例27
5-乙酰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物41)
将实施例26的步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(20.0mg,0.042mmol)悬浮在甲苯(0.5mL)中，加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(0.028mL,0.083mmol)及双(三苯基膦)二氯化钯(2.9mg,0.004mmol)，于100℃搅拌2小时。在冰冷下向反应混合物中加入浓盐酸(0.1mL)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用氨基硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)对残渣进行纯化，进而采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)进行纯化，得到化合物41(11.5mg,收率57％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.09(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),6.08(d,J＝8.1Hz,1H),4.29-4.17(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.05(d,J＝6.6Hz,2H),2.81(s,3H),2.12-1.98(m,4H),1.71-1.22(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+488.
实施例28
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物42)
将实施例26的步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(20.0mg,0.042mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，加入甲基亚磺酸钠(16mg,0.157mmol)，于100℃搅拌7小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到化合物42(4.5mg,收率21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝7.3Hz,1H),5.95(d,J＝8.1Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),4.02-3.94(m,2H),3.67(s,3H),3.57-3.47(m,2H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),2.18-2.00(m,4H),1.81-1.38(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+524.
实施例29
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物43)
将实施例26的步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(10.0mg,0.021mmol)溶解在DMF(0.5mL)中，加入28％甲醇钠(甲醇溶液)(0.012mL,0.063mmol)，使用微波化学合成装置(CEMDiscover)于100℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入水，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到化合物43(1.6mg,收率16％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.48(d,J＝1.5Hz,1H),6.61(d,J＝1.5Hz,1H),6.06(d,J＝7.7Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),4.12(s,3H),4.05-3.98(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.22(d,J＝7.0Hz,2H),2.17-1.95(m,4H),1.81-1.36(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
实施例30
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)-5-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物44)
将实施例26的步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(6mg,0.013mmol)溶解在DME(0.50ml)和水(0.50ml)的混合溶剂中，加入乙烯基三氟硼酸钾(3.35mg,0.025mmol)、四三苯基膦钯(1.45mg,0.001mmol)及碳酸钠(5.30mg,0.050mmol)，于80℃搅拌3小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→90/10)对残渣进行纯化，得到化合物44(2.20mg,收率37％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.19(dd,J＝17.0,10.8Hz,1H),6.02(d,J＝8.1Hz,1H),5.96(dd,J＝17.2,0.7Hz,1H),5.72(dd,J＝10.8,0.9Hz,1H),5.36-5.33(m,1H),4.23-4.18(m,1H),4.03-4.01(m,2H),3.55(td,J＝11.6,2.1Hz,2H),3.16(d,J＝6.6Hz,2H),2.13-1.24(m,12H)；ESIMSm/z:[M+H]+472.
实施例31
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物45)
使用化合物46，与实施例14的步骤2同样地操作，得到化合物45(10.9mg,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.99(s,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(d,J＝1.8Hz,1H),6.27(d,J＝8.1Hz,1H),4.33-4.19(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.61-3.50(m,2H),3.40(d,J＝3.7Hz,2H),2.11-1.96(m,4H),1.71-1.25(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
实施例32
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(羟甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物46)
步骤1
使用实施例25的步骤3中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮、及通过WO2008/009750中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，与实施例1的步骤5同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(148mg,收率19％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):8.26(s,1H),7.22(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.15-2.03(br m,2H),1.83-1.29(m,7H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+405.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(114mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.75(s,1H),7.25(s,1H),3.14(d,J＝7.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.04-1.58(m,7H),1.33-1.15(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+376.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及4-氨基四氢吡喃，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(52.8mg,收率72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.80(d,J＝1.5Hz,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.17(d,J＝7.7Hz,1H),4.26-4.13(m,1H),4.05-3.97(m,2H),3.59-3.49(m,2H),3.21(d,J＝5.5Hz,2H),2.89(s,3H),2.18-1.96(m,4H),1.75-1.42(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+460.
步骤4
将二氧化硒(16.0mg,0.141mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(1.0mL)中，于80℃搅拌30分钟。加入步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(50.0mg,0.109mmol)，于80℃搅拌1小时后,于100℃彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝30/1)对残渣进行纯化，得到化合物46(11.0mg,收率21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.82(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),6.68(br s,1H),4.97(d,J＝4.0Hz,2H),4.04-3.90(m,3H),3.51-3.42(m,2H),3.32(d,J＝5.9Hz,2H),2.14-2.02(m,3H),1.95-1.83(m,2H),1.74-1.40(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
实施例33
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(氟甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物47)
使用化合物46，与实施例14的步骤3同样地操作，得到化合物47(8.5mg,收率85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.00(dd,J＝2.2,2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝4.0,2.2Hz,1H),6.02(d,J＝7.3Hz,1H),5.68(d,J＝47.7Hz,2H),4.27-4.15(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.20(d,J＝5.5Hz,2H),2.14-1.98(m,4H),1.75-1.45(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+478.
实施例34
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(二氟甲基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物48)
使用化合物45，与实施例14的步骤3同样地操作，得到化合物47(7.9mg,收率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.09(s,1H),7.81(s,1H),7.00(t,J＝53.5Hz,1H),6.03(d,J＝8.1Hz,1H),4.29-4.14(m,1H),4.07-3.98(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.18(d,J＝6.2Hz,2H),2.15-1.99(m,4H),1.73-1.41(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+496.
实施例35
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-羟基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物49)
步骤1
使用实施例25的步骤4中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(74.5mg,收率77％)。
1H NMR(270MHz,DMSO-d6,δ):7.48(d,J＝1.6Hz,1H),6.67(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(s,2H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),2.01-1.51(m,9H).
步骤2
使用步骤1中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及4-氨基四氢吡喃盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(80.0mg,收率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.42(d,J＝1.7Hz,1H),6.59(d,J＝1.7Hz,1H),6.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.53(s,2H),4.19-4.16(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.55-3.51(m,2H),3.20(d,J＝7.0Hz,2H),2.18-1.42(m,13H).
步骤3
将步骤2中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(32.0mg,0.0690mmol)溶解在乙腈(1.0mL)中，于-40℃加入硫酸(0.5mL)。向反应混合物中加入将亚硝酸钠(5.75mg,0.0830mmol)溶解于水(0.5mL)中而得的水溶液，于0℃搅拌1小时。用2mol/L氢氧化钠水溶液中和反应混合物，用氯仿萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到化合物49(5.30mg,收率17％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):11.21(s,1H),7.80(s,1H),7.65(s,1H),6.33(d,J＝6.2Hz,1H),4.27-4.17(m,1H),4.07-4.00(m,2H),3.60-3.50(m,2H),2.95(d,J＝7.0Hz,2H),2.14-1.99(m,4H),1.78-1.38(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+462.
实施例36
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-乙炔基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物50)
将化合物45(7.80mg,0.016mmol)溶解在甲醇(2.0ml)中，加入碳酸钾(4.55mg,0.033mmol)及(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(4.11mg,0.021mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入水，滤取析出的晶体，得到化合物50(1.60mg,收率20％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.99(d,J＝1.8Hz,1H),7.66(d,J＝1.5Hz,1H),6.01(d,J＝7.3Hz,1H),4.24-4.20(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.81(s,1H),3.54(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H),2.17-1.36(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+470.
实施例37
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物51)
步骤1
将实施例25的步骤4中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.516g,1.32mmol)溶解在乙腈(13mL)中，在冰冷下加入12mol/L盐酸(8.0mL)、亚硝酸钠(0.273g,3.96mmol)及氯化铜(I)(0.196g,1.98mmol)，于50℃搅拌1.5小时。在冰冷下用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，通过Celite(注册商标)进行过滤，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10→85/15)对残渣进行纯化，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(216mg,收率40％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.31(d,J＝1.5Hz,1H),7.53(d,J＝1.5Hz,1H),3.98(s,3H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.18-1.99(m,2H),1.94-1.37(m,7H).
步骤2
将步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(210mg,0.511mmol)、四三苯基膦钯(59.0mg,0.0510mmol)及二氰化锌(90.0mg,0.767mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，使用微波化学合成装置(CEM Discover)于150℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10→65/35)对残渣进行纯化，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(141mg,收率69％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.61(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),4.02(s,3H),3.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.19-1.24(m,9H).
步骤3
使用步骤2中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(188mg,收率97％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.53-8.52(m,1H),8.23-8.22(m,1H),3.27(d,J＝7.8Hz,2H),2.08-1.25(m,9H).
步骤4
使用步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物51(17.9mg,84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(s,1H),3.51(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.17-2.10(m,2H),1.82-1.47(m,7H),1.32(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+459.
实施例38
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物55)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物55(21.7mg,89％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):8.25(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝1.6Hz,1H),6.66-6.63(m,1H),3.49(d,J＝5.6Hz,2H),3.36(d,J＝6.9Hz,2H),3.25(s,3H),2.25-2.04(m,2H),1.87-1.12(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+473.
实施例39
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧代丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物71)
使用化合物68(27.0mg,0.0610mmol)，与实施例14的步骤2同样地操作，得到化合物71(26.1mg,97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(s,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,2H),3.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.32(s,3H),2.18-2.04(m,2H),1.85-1.41(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+443.
实施例40
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物72)
步骤1
将三苯基膦(1.93g,7.34mmol)及2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(1.20g,7.34mmol)溶解在THF(10mL)中，加入四氢-2H-吡喃-4-醇(0.500g,4.90mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(2.2mol/L甲苯溶液)(3.34mL,7.34mmol)，于室温彻夜搅拌。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝90/10→80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.03g,85％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87-7.82(m,2H),7.79-7.75(m,2H),4.49-4.41(m,1H),4.11-4.03(m,2H),3.53-3.45(m,2H),2.10-1.83(m,4H).
步骤2
将步骤1中得到的2-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.500g,2.02mmol)溶解在乙醇(5.0mL)中，加入肼一水合物(0.118mL,2.43mmol)，在加热回流下搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，通过过滤除去析出的固体，向滤液中加入2mol/L盐酸(1.01mL,2.02mmol)，在减压下蒸馏除去溶剂。向残渣中加入乙醚，滤取析出的晶体，得到O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺盐酸盐(264mg,85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):11.06(br s,2H),4.33-4.27(m,1H),3.84-3.76(m,2H),3.38-3.35(m,2H),2.00-1.96(m,2H),1.53-1.50(m,2H).
步骤3
使用步骤2中得到的O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺盐酸盐、及实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物72(53.6mg,收率57％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):11.77(s,1H),7.91(s,1H),7.16(s,1H),4.12(s,1H),3.88-3.86(m,2H),3.51-3.42(m,2H),3.17(d,J＝6.6Hz,2H),3.08(s,1H),2.91(s,3H),1.92-1.76(m,12H)；ESIMSm/z:[M+H]+476.
实施例41
2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-4,5,6,7-四氢-1H-苯并[d]咪唑(化合物73)
步骤1
使用实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及N,O-二甲基羟胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(936mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.03-8.02(m,1H),7.02-7.01(m,1H),3.64(s,3H),3.40(s,3H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.10(s,2H),1.60-1.36(m,7H).
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-甲氧基-N,5-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(480mg,1.15mmol)溶解在THF(5.0mL)中，在冰冷下加入氢化铝锂(52.0mg,1.37mmol)，于室温搅拌2.5小时。在冰冷下向反应混合物中依次加入水(0.0550mL)、2mol/L氢氧化钠水溶液(0.0550mL)及水(0.165mL)，于室温搅拌2小时。通过Celite(注册商标)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(220mg,53％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.98(s,1H),8.02(d,J＝1.1Hz,1H),7.15-7.14(m,1H),3.24(d,J＝6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.11-2.08(m,2H),1.70-1.40(m,7H).
步骤3
将步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(50.0mg,0.139mmol)溶解在乙酸(1.0mL)中，加入乙酸铵(107mg,1.39mmol)及环己烷-1,2-二酮(19.0mg,0.167mmol)，于100℃搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温，用2mol/L氢氧化钠水溶液中和，用氯仿萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→95/5)对残渣进行纯化，使用制备型HPLC(Waters公司制XBridgeTM Prep C18 OBD色谱柱,5μm,19x 100mm)(MeCN/10mmol/L乙酸铵水溶液)进行纯化，得到化合物73(5.00mg,收率8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.60(s,1H),7.40(s,1H),3.15(s,2H),2.88(s,3H),2.65(s,4H),2.20-2.11(m,3H),1.84(s,4H),1.76-1.21(m,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+453.
实施例42
5-氯-N-(环丙基甲基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物77)
步骤1
使用实施例37的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(29.0mg,95％)。
步骤2
使用步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及环丙甲胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物77(12.0mg,收率25％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.89(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.6Hz,1H),6.21(s,1H),3.35-3.32(m,4H),2.09(s,2H),1.71-0.88(m,8H),0.60(dd,J＝12.7,5.4Hz,2H),0.30(dd,J＝4.9,2.5Hz,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+450.
实施例43
2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺(化合物78)
步骤1
将实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(1.13g,3.00mmol)溶解在1,2-二氯乙烷(10mL)中，加入亚硫酰氯(0.438mL,6.00mol)及DMF(1drop)，在加热回流下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。将残渣溶解在THF(5.0mL)和乙腈(2.0mL)的混合溶剂中，加入三甲基硅烷化重氮甲烷(0.6mol/L己烷溶液)(7.50mL,4.50mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯，依次用5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水进行洗涤，用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10→50/50)对残渣进行纯化，得到2-重氮-1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酮(643mg,收率54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.80(s,1H),7.19(s,1H),5.93(s,1H),3.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.89(s,3H),2.18-2.06(m,2H),1.74-1.26(m,7H).
步骤2
将步骤1中得到的2-重氮-1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酮(615mg,1.54mmol)溶解在THF(5.0mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，冷却至-20℃后，加入将三氟乙酸银(170mg,0.768mmol)溶解在三乙胺(1.29mL,9.22mmol)中而得的溶液，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入2mol/L盐酸及乙酸乙酯，通过Celite(注册商标)过滤分离析出的不溶物，向滤液中加入2mol/L氢氧化钠水溶液，用氢氧化钠水溶液萃取。用乙酸乙酯洗涤水层，加入2mol/L盐酸将pH调节为4.5，用氯仿和甲醇的混合溶剂进行萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸(426mg,71％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.32(s,1H),7.38(s,1H),6.76(s,1H),3.64(s,2H),3.13(d,J＝7.0Hz,2H),2.85(s,3H),1.92-1.68(m,9H).
步骤3
使用步骤2中得到的2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸、及4-氨基四氢吡喃盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物78(98.4mg,收率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.36(s,1H),6.66(d,J＝0.7Hz,1H),5.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.00-3.95(m,3H),3.50-3.40(m,4H),3.18(d,J＝6.2Hz,2H),2.83(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.89-1.86(m,2H),1.74-1.18(m,7H),0.89-0.79(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
实施例44
(Z)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-(2-四氢-2H-吡喃-4-基乙烯基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物79)
步骤1
将(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(1.00g,8.61mmol)溶解在THF(3.0mL)中，加入已溶解在水(0.69mL)中的氢氧化钠(0.689g,17.2mmol)、及已溶解在THF(3.0mL)中的对甲苯磺酰氯(3.28g,17.2mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入12mol/L盐酸(2.0mL)，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.22g,收率52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.82-7.76(m,2H),7.37-7.33(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.86(d,J＝6.6Hz,2H),3.34(td,J＝11.7,2.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.01-1.87(m,1H),1.61-1.56(m,2H),1.30-1.24(m,2H).
步骤2
将步骤1中得到的4-甲基苯磺酸(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酯(1.20g,4.44mmol)溶解在丙酮(15mL)中，加入碘化钠(2.00g,13.3mmol)，在加热回流下搅拌4小时。将反应混合物放冷至室温，通过过滤除去析出的固体，在减压下蒸馏除去滤液。向残渣中加入氯仿，通过过滤除去析出的固体，对滤液进行减压浓缩，得到4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(0.946g,94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.99-3.96(m,2H),3.37(td,J＝11.7,2.1Hz,2H),3.10(d,J＝6.6Hz,2H),1.81-1.65(m,3H),1.37-1.24(m,2H).
步骤3
将步骤2中得到的4-(碘甲基)四氢-2H-吡喃(0.940g,4.16mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入三苯基膦(1.09g,4.16mmol)，在加热回流下搅拌13小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂，向残渣中加入乙醚，滤取析出的晶体，得到三苯基[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]碘化鏻(0.600g,30％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.90-7.74(m,15H),3.68-3.61(m,4H),3.16-3.13(m,2H),2.02-1.91(m,1H),1.41-1.31(m,4H).
步骤4
使用步骤3中得到的三苯基[(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]碘化鏻、及实施例41的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛，与实施例1的步骤1同样地操作，得到化合物79(43.5mg,收率35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.42(s,1H),6.48(s,1H),6.24(d,J＝11.6Hz,1H),5.63(dd,J＝11.6,10.1Hz,1H),4.00-3.91(m,2H),3.43(td,J＝11.3,3.2Hz,2H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.93-2.81(m,4H),2.22-2.01(m,2H),1.76-1.40(m,11H)；ESIMS m/z:[M+H]+443.
实施例45
1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1,2-二醇(化合物82)
将化合物79(33.0mg,0.0750mol)溶解在叔丁醇(1.0mL)和水(0.25mL)的混合溶剂中，加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液)(0.187mL,0.0150mmol)及N-甲基吗啉-N-氧化物(17.0mg,0.149mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50→氯仿/甲醇＝90/10)对残渣进行纯化，得到化合物82(30.5mg,收率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.49(s,1H),6.81(s,1H),4.72(d,J＝4.9Hz,1H),4.00-3.94(m,2H),3.70(t,J＝5.4Hz,1H),3.34-3.31(m,2H),3.18(d,J＝5.9Hz,2H),2.84(s,3H),2.73(s,1H),2.26-2.21(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.83-1.40(m,12H)；ESIMS m/z:[M+H]+477.
实施例46
1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2-羟基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(化合物83)
将化合物82(23.0mg,0.0480mmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入二氧化锰(150mg,1.73mmol)，于室温搅拌1小时。通过Celite(注册商标)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)对残渣进行纯化，得到化合物83(12.6mg,55％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.13-8.10(m,1H),7.22-7.20(m,1H),4.97(dd,J＝6.8,2.7Hz,1H),4.00-3.93(m,2H),3.49-3.15(m,5H),2.92(s,3H),2.22-1.26(m,14H)；ESIMS m/z:[M+H]+475.
实施例47
2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)乙酰胺(化合物84)
使用实施例43的步骤2中得到的2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酸、及实施例40的步骤2中得到的O-(四氢-2H-吡喃-4-基)羟胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物84(12.0mg,收率19％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):11.13(s,1H),7.34(s,1H),6.73(s,1H),3.99-3.91(m,1H),3.84-3.77(m,2H),3.37-3.29(m,4H),3.13(d,J＝6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.03-1.24(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
实施例48
2-({3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲基)-1H-苯并[d]咪唑(化合物87)
将化合物85(79.0mg,0.164mmol)溶解在乙酸(1.0mL)中，于100℃彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，滤取析出的晶体，用水洗涤。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→95/5)对得到的晶体进行纯化，得到化合物87(59.4mg,收率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.51(br s,1H),7.40(s,1H),7.24-7.22(m,4H),6.69(s,1H),4.24(s,2H),3.13(d,J＝6.2Hz,2H),2.74(s,3H),2.09-2.06(m,2H),1.59-1.47(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+463.
实施例49
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物88)
将化合物80(93.7mg,0.191mmol)溶解在DMF(2.0mL)中，在冰冷下加入60％氢化钠(23mg,0.547mmol)及对甲苯磺酰氯(40mg,0.211mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯和庚烷的混合溶剂进行萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，进而采用氨基硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)进行纯化，得到化合物88(8.5mg,收率9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(d,J＝1.1Hz,1H),7.08(d,J＝1.1Hz,1H),6.28(d,J＝7.0Hz,1H),4.71(d,J＝36.7Hz,4H),4.44-4.30(m,1H),3.21(d,J＝6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.24-1.37(m,11H)；ESIMS m/z:[M+H]+472.
实施例50
2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺(化合物89)
使用化合物78(60.0mg,0.127mmol)，与实施例11的步骤1同样地操作，得到化合物89(14.4mg,收率23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.38(s,1H),6.69(s,1H),5.45(d,J＝7.7Hz,1H),4.01-3.88(m,3H),3.52-3.38(m,3H),3.17(d,J＝6.2Hz,2H),2.82(s,3H),2.22-1.23(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+488.
实施例51
(Z)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-苯乙烯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物90)，
(E)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-苯乙烯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物91)
将叔丁醇钾(47.0mg,0.416mmol)及苄基碘化鏻(160mg,0.333mmol)溶解在THF(1.0mL)中，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入实施例41的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(100mg,0.278mmol)的THF(1.0mL)溶液，于室温搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→65/35)对残渣进行纯化，分别得到化合物90(53.4mg,收率44％)及化合物91(51.5mg,收率43％)。
化合物90
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.41(s,1H),7.28-7.27(m,5H),6.77(d,J＝12.7Hz,1H),6.49(d,J＝12.7Hz,1H),6.43(s,1H),3.14(d,J＝6.6Hz,2H),2.64(s,3H),2.12-2.08(m,2H),1.62-1.50(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+435.
化合物91
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.55-7.53(m,2H),7.49(s,1H),7.39(t,J＝7.3Hz,2H),7.33-7.31(m,1H),7.15(d,J＝16.3Hz,1H),7.05(d,J＝16.3Hz,1H),6.90(s,1H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.13-2.09(m,2H),1.60-1.35(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+435.
实施例52
1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-2-苯基乙烷-1,2-二醇(化合物94)
使用化合物91，与实施例45同样地操作，得到化合物94(43.7mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.35-7.21(m,6H),6.42(s,1H),4.76-4.73(m,2H),3.16-3.14(m,3H),2.81-2.79(m,1H),2.74(s,3H),2.15-2.05(m,2H),1.74-1.25(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+469.
实施例53
(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物101)
步骤1
使用实施例41的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛、及2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯，与实施例1的步骤1同样地操作，得到(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸乙酯(130mg,定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.64-7.57(m,2H),6.79(s,1H),6.45(d,J＝16.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.20(d,J＝6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.17-2.06(m,2H),1.71-1.27(m,10H).
步骤2
使用步骤1中得到的(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸(105mg,收率93％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):12.58(s,1H),7.82(s,1H),7.60(d,J＝16.1Hz,1H),7.33(s,1H),6.67(d,J＝16.1Hz,1H),3.14(d,J＝6.8Hz,2H),2.89(s,3H),1.88-1.70(m,6H),1.28-1.25(m,3H).
步骤3
使用步骤2中得到的(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}丙烯酸、及4-氨基四氢吡喃盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物101(34.8mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.61(s,1H),7.55(d,J＝15.4Hz,1H),6.74(s,1H),6.40(d,J＝15.4Hz,1H),5.56(d,J＝8.1Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.99(d,J＝9.9Hz,2H),3.55-3.51(m,2H),3.19(d,J＝6.6Hz,2H),2.85(s,3H),2.11-1.96(m,4H),1.59-1.51(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
实施例54
N’-苄基-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(化合物107)
步骤1
向实施例37的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(10.0mg,0.0240mmol)中加入甲醇(2.0mL)及肼一水合物(24.0mg,0.487mmol)，于室温彻夜搅拌。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂，采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝90/10)对残渣进行纯化，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(carbohydrazine)(10.0mg,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.42(br s,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),4.18(s,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.09(s,2H),1.71-1.20(m,7H).
步骤2
向步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(10.0mg,0.0240mmol)中加入二氯甲烷(5.0mL)、吡啶(2.17μL,0.0270mmol)及苯甲酰氯(3.76mg,0.0270mmol)的二氯甲烷(1.0mL)溶液，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝90/10)对残渣进行纯化，得到化合物107(9.5mg,收率74％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):8.19(s,1H),7.93(d,J＝7.6Hz,2H),7.60-7.54(m,4H),3.39(d,J＝6.6Hz,2H),2.12-1.12(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+515.
实施例55
(1H-苯并[d]咪唑-2-基){3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲酮(化合物111)
使用化合物112，与实施例14的步骤2同样地操作，得到化合物111(4.1mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.26(br s,1H),9.64(d,J＝1.5Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.62-7.57(m,2H),7.51-7.37(m,2H),3.26(d,J＝6.2Hz,2H),2.95(s,3H),2.19-2.05(m,2H),1.76-1.44(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+477.
实施例56
(1H-苯并[d]咪唑-2-基){3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}甲醇(化合物112)
将通过Tetrahedron Lett.、46卷、p.5081(2005年)中记载的方法得到的1-(二甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(19mg,0.10mmol)溶解在THF(0.5mL)中，于-78℃加入正丁基锂(1.6mol/L,正己烷溶液)(0.062mL,0.10mmol)，于-78℃搅拌10分钟。向反应混合物中慢慢地加入实施例41的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(30mg,0.84mmol)的THF(0.5mL)溶液，然后升温至0℃，搅拌1小时。向反应混合物中加入3mol/L盐酸(0.2mL)，于室温搅拌10分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→94/6)对残渣进行纯化，然后采用制备薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，得到化合物112(9.3mg,收率23％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.68(s,1H),7.50-7.37(br m,2H),7.16-7.12(m,2H),6.70(s,1H),6.09(s,1H),3.02(d,J＝6.2Hz,2H),2.63(s,3H),2.12-1.98(m,2H),1.72-1.22(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+479.
实施例57
{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲醇(化合物120)
将1-甲基-1H-苯并咪唑(22mg,0.17mmol)溶解在THF(1.0mL)中，于-78℃加入正丁基锂(1.6mol/L,正己烷溶液)(0.104mL,0.167mmol)，搅拌10分钟。于-78℃向反应混合物中慢慢地加入实施例41的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲醛(50mg,0.14mmol)的THF(1mL)溶液，然后升温至0℃，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→94/6)对残渣进行纯化，得到化合物120(14.3mg,收率21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.75-7.68(m,1H),7.64(s,1H),7.30-7.20(m,3H),6.60(s,1H),6.08(s,1H),5.94(br s,1H),3.63(s,3H),3.13(d,J＝6.1Hz,2H),2.72(s,3H),2.15-1.98(m,2H),1.75-1.34(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+493.
实施例58
{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲酮(化合物121)
使用化合物120，与实施例14的步骤2同样地操作，得到化合物121(6.8mg,收率57％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.04(s,1H),7.92-7.88(m,1H),7.52-7.47(m,3H),7.45-7.38(m,1H),4.20(s,3H),3.25(d,J＝6.3Hz,2H),2.93(s,3H),2.19-2.06(m,2H),1.77-1.42(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+491.
实施例59
3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3-二羟基丙酰胺(化合物122)
使用化合物119，与实施例45同样地操作，得到化合物122(11.8mg,收率48％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.56(s,1H),6.77-6.70(m,2H),5.17-5.14(m,2H),4.39-4.12(m,3H),3.80-3.68(m,2H),3.10(d,J＝6.3Hz,2H),2.77(s,3H),2.08-1.23(m,19H)；ESIMS m/z:[M+H]+548.
实施例60
3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}-2-氧代丙酸乙酯(化合物124)
步骤1
使用实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及氯化铵，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(489mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87-7.86(m,1H),7.18-7.17(m,1H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.17-2.05(m,2H),1.73-1.41(m,9H).
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(200mg,0.533mmol)溶解在THF(5.0mL)中，加入碳酸氢钠(224mg,2.66mmol)及溴代丙酮酸乙酯(0.223mL,1.60mmol)，在加热回流下搅拌7小时。向反应混合物中加入溴代丙酮酸乙酯(0.223mL,1.60mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50)对残渣进行纯化，得到化合物124(178mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.13(s,1H),7.28-7.27(m,2H),4.85(d,J＝9.8Hz,1H),4.46(d,J＝10.7Hz,1H),4.41-4.30(m,2H),3.22(d,J＝5.9Hz,2H),2.87(s,3H),2.16-2.06(m,2H),1.72-1.27(m,10H)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
实施例61
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物126)
步骤1
将通过US4985411中记载的方法得到的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(5.36g,25.0mmol)溶解在THF(150mL)中，于-78℃加入二异丙基氨基锂(2.0mol/L THF/庚烷/乙基苯溶液)(15.0mL,30.0mmol)，搅拌1小时。于-78℃向反应混合物中加入氯甲酸乙酯(3.6mL,27.5mL)，搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝90/10)对残渣进行纯化，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯(6.94g,收率97％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.25(t,J＝7.1Hz,6H),1.66-1.71(m,4H),2.16-2.21(m,4H),3.94(s,4H),4.19(q,J＝7.1Hz,4H).
步骤2
使氢化铝锂(0.725g,19.1mmol)悬浮于THF(30mL)中，于0℃加入步骤1中得到的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二甲酸二乙酯(4.56g,15.9mmol)，搅拌1小时。向反应混合物中加入氢化铝锂(0.725g,19.1mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中依次加入水(0.73mL)、10mol/L氢氧化钠水溶液(0.32mL)、水(2.2mL)及硫酸钠，彻夜搅拌。通过Celite(注册商标)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。用己烷及乙酸乙酯的混合溶剂(5：1)将残渣再次浆化，得到1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(2.46g,收率76％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):1.57(m,4H),1.63(m,4H),2.21(t,J＝3.9Hz,2H),3.66(d,J＝3.9Hz,4H),3.95(s,4H).
步骤3
将步骤2中得到的1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8,8-二基二甲醇(3.17g,15.7mmol)溶解在THF(150mL)中，于0℃加入正丁基锂(6.81mL,18.8mmol)，搅拌30分钟。向反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(3.59g,18.8mmol)的THF溶液(30mL)，于室温搅拌1小时。于0℃向反应混合物中加入正丁基锂(6.81mL,18.8mmol)，于65℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到1,4,10-三氧杂螺[3.4.5]三癸烷(2.48g,收率86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):1.58(t,J＝6.2Hz,4H),1.92(t,J＝6.2Hz,4H),3.93(s,4H),4.41(s,4H).
步骤4
将步骤3中得到的1,4,10-三氧杂螺[3.4.5]三癸烷(25g,0.135mol)溶解在THF(100mL)中，加入0.2％盐酸(290mL)，于室温彻夜搅拌。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮(17.1g,收率90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):2.18(t,J＝6.8Hz,4H),2.33(t,J＝6.8Hz,4H),4.56(s,4H).
步骤5
将步骤4中得到的2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-酮(200mg,1.43mmol)溶解在二氯乙烷(4.0mL)中，加入苄胺(0.187mL,1.71mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(363mg,1.71mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝90/10)对残渣进行纯化，然后采用氨基硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝65/35→50/50)进行纯化，得到N-苄基-2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-胺(123mg,收率37％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.35-7.22(m,5H),4.38(d,J＝27.3Hz,4H),3.80(s,2H),2.52-2.44(m,1H),2.16-2.10(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.40(m,2H),1.20-1.07(m,2H).
步骤6
将步骤5中得到的N-苄基-2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-胺(120mg,0.519mmol)溶解在THF(2.0mL)中，加入10％钯/碳(含水)(120mg)。将反应容器内用氢气置换，于室温搅拌5小时。通过Celite(注册商标)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-胺(68.1mg,收率93％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):4.38(d,J＝21.3Hz,4H),2.69-2.58(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.89-1.71(m,2H),1.53-1.40(m,2H),1.26(br s,2H),1.12-0.98(m,2H).
步骤7
使用步骤6中得到的2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-胺、及实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物126(37.7mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.75(s,1H),7.09(s,1H),5.90(d,J＝7.0Hz,1H),4.43(d,J＝19.1Hz,4H),4.01-3.85(m,1H),3.21(d,J＝6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.22-1.21(m,17H)；ESIMS m/z:[M+H]+500.
实施例62
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[1-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物128)
步骤1
使用化合物123，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}丙酸(29.0mg,收率93％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):8.16(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,1H),3.37(d,J＝6.8Hz,2H),2.03-1.96(m,2H),1.76-1.29(m,10H)；ESIMS m/z:[M-H]-466.
步骤2
使用步骤1中得到的2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}丙酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物128(9.5mg,收率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.36(d,J＝6.8Hz,1H),6.08(d,J＝7.8Hz,1H),4.65-4.59(m,1H),4.06-3.94(m,3H),3.53-3.46(m,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.11-1.26(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+551.
实施例63
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物129)
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及市售的2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺盐酸盐(Pharma Block公司、商品目录号(catalog numbers)PBN2011614)，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物129(37.7mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.83(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),6.21(d,J＝6.6Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.42-4.32(m,1H),3.35(d,J＝7.3Hz,2H),2.86-2.77(m,2H),2.24-2.05(m,4H),1.72-1.40(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+492.
实施例64
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物130)
步骤1
使用化合物110，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙酸(14.0mg,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CD3OD,δ):8.15(s,1H),7.62(d,J＝2.0Hz,1H),3.97(s,2H),3.38(d,J＝6.8Hz,2H),2.06-1.29(m,9H)；ESIMSm/z:[M-H]-452.
步骤2
使用步骤1中得到的2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物130(9.4mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.05(s,1H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.9Hz,1H),5.86(d,J＝7.8Hz,1H),4.11(d,J＝4.9Hz,2H),4.04-3.99(m,3H),3.49(td,J＝11.7,2.0Hz,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.11(t,J＝25.4Hz,2H),1.89(dd,J＝22.4,20.5Hz,3H),1.68-1.25(m,8H)；ESIMS m/z:[M+H]+537.
实施例65
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-8-甲氧基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物133)
步骤1
使用化合物46，与实施例10的步骤2同样地操作，得到{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}甲基甲磺酸酯(29.9mg,收率66％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.04(d,J＝1.8Hz,1H),7.57(d,J＝1.8Hz,1H),6.19(d,J＝8.1Hz,1H),5.56(s,2H),4.31-4.15(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.63-3.45(m,2H),3.20(d,J＝5.1Hz,2H),3.08(s,3H),2.19-1.95(m,4H),1.88-1.40(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+554.
步骤2
将步骤1中得到的{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基}甲基甲磺酸酯(240mg,0.434mmol)悬浮在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中，加入28％甲醇钠(甲醇溶液)(0.172mL,0.867mmol)，于室温搅拌10分钟。向反应混合物中加入丙酮及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，得到化合物133(158mg,收率74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.94(d,J＝7.3Hz,1H),7.29(s,1H),4.39(s,3H),4.28-4.15(m,1H),4.02-3.93(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.19-1.96(m,4H),1.75-1.19(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
实施例66
1-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(化合物135)
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物135(64.6mg,收率98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.46(s,1H),7.01(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.14(d,J＝27.3Hz,2H),1.83-0.86(m,14H)；ESIMS m/z:[M+H]+508.
实施例67
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物136)
步骤1
使用实施例5的步骤6中得到的2-溴-1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二氟戊烷-3-酮、及2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，与实施例1的步骤5同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(7.90mg,收率13％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.22(d,J＝1.1Hz,1H),7.16(d,J＝1.1Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,3H),3.28(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.26-1.33(m,14H)；ESIMS m/z:[M+H]+401.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(179mg,收率75％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.30(br s,1H),7.97(d,J＝1.1Hz,1H),7.19(d,J＝1.1Hz,1H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),2.91(s,3H),2.10(t,J＝19.1Hz,3H),2.02-1.18(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+373.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物136(3.3mg,收率52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.74(d,J＝1.1Hz,1H),7.04(d,J＝1.1Hz,1H),6.24(d,J＝7.0Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.44-4.30(m,1H),3.26(d,J＝6.6Hz,2H),2.86(s,3H),2.85-2.76(m,2H),2.23-2.01(m,7H),1.74-1.38(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+468.
实施例68
2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物137)
使用实施例4的步骤5中得到的2-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物137(15.0mg,收率79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),6.26(d,J＝7.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.43-4.29(m,1H),3.20(d,J＝6.6Hz,2H),2.83-2.74(m,5H),2.18-2.00(m,4H),1.69-1.22(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+460.
实施例69
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物141)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(4-甲氧基四氢-2H-吡喃-4-基)甲胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物141(11.1mg,收率28％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.42(br s,1H),3.74(dd,J＝7.0,3.7Hz,4H),3.58(d,J＝5.1Hz,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),3.26(s,3H),2.14-2.11(m,2H),1.83-1.44(m,11H)；ESIMS m/z:[M+H]+515.
实施例70
3-丁基-2-异丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物144)
步骤1
使用2-氨基异烟腈及1-溴-3-甲基丁烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(15.6g,收率60％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.13(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.50(s,1H),6.89(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),3.21-3.11(m,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，将其不经纯化地用于下述反应中。
步骤3
使用步骤2中得到的2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到2-异丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(1.50g,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：1H-NMR(CDCl3)δ:8.14(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.01(d,J＝0.7Hz,1H),7.92(br s,1H),7.64(dd,J＝8.6,0.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.42-7.37(m,2H),7.31(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),3.20-3.11(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,6H).
步骤4
将步骤3中得到的2-异丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(100mg,0.36mmol)溶解在乙酸(1.0ml)中，加入正丁醛(3.27g,45.3mmol)，于80℃彻夜搅拌。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸镁对有机层进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝100/0→80/20)对残渣进行纯化，得到(E)-3-(1-丁烯基)-2-异丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(85.3mg,收率72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.18(dd,J＝7.0,1.1Hz,1H),8.04(d,J＝1.1Hz,1H),7.82(br s,1H),7.64-7.63(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.19-7.16(m,1H),6.47(dt,J＝16.1,1.5Hz,1H),6.21(dt,J＝16.1,6.4Hz,1H),3.28(td,J＝14.2,7.6Hz,1H),2.38(tt,J＝13.7,4.6Hz,2H),1.40(d,J＝7.0Hz,6H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H).
步骤5
使用步骤4中得到的(E)-3-(丁烯-1-基)-2-异丙基-N-苯基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例1的步骤2同样地操作，得到化合物144(21.0mg,收率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.04(s,1H),7.95(d,J＝7.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,2H),7.42-7.34(m,3H),7.17(t,J＝7.3Hz,1H),3.21-3.12(m,1H),2.92(t,J＝7.5Hz,2H),1.66-1.56(m,3H),1.43(dt,J＝19.9,6.2Hz,2H),1.38(d,J＝7.0Hz,6H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+336.
实施例71
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物145)
步骤1
使用1-溴-3-甲基丁烷-2-酮及2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，与实施例1的步骤5同样地操作，得到2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(835mg,收率21％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.24-8.22(m,1H),7.32-7.31(m,1H),7.21-7.20(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.22-3.13(m,1H),2.61(s,3H),1.43-1.38(m,9H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例4的步骤2同样地操作，得到3-碘-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(971mg,收率77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝1.0Hz,1H),7.08(d,J＝1.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.30-3.19(m,1H),3.22(s,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,6H).
步骤3
使用步骤2中得到的3-碘-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯、及4,4-二氟环己烷甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(276mg,收率52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(d,J＝1.8Hz,1H),5.25(d,J＝9.2Hz,1H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.50-3.38(m,1H),2.87(s,3H),2.50-0.73(m,19H)；ESIMS m/z:[M+H]+395.
步骤4
使用步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例4的步骤4同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(78.1mg,收率37％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.21(d,J＝1.8Hz,1H),7.07(d,J＝1.8Hz,1H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.14-3.05(m,1H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),2.83(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.77-1.32(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+379.
步骤5
使用步骤4中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(123mg,收率83％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.86(s,1H),7.05(s,1H),3.17-3.08(m,1H),3.03(d,J＝7.0Hz,2H),2.86(s,3H),2.03-1.59(m,7H),1.33-1.25(m,8H)；ESIMS m/z:[M+H]+351.
步骤6
使用步骤5中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物145(24.1mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.70(s,1H),6.96(s,1H),6.17(d,J＝7.3Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.41-4.28(m,1H),3.07(sep,J＝6.8Hz,1H),3.01(d,J＝6.6Hz,2H),2.85-2.73(m,5H),2.19-2.03(m,4H),1.79-1.48(m,7H),1.34(d,J＝6.8Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+446.
实施例72
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物146)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物146(18.2mg,收率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.15(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.26(d,J＝7.0Hz,1H),4.79(s,2H),4.67(s,2H),4.44-4.30(m,1H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.89-2.77(m,2H),2.30-1.99(m,4H),1.88-1.47(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+483.
实施例73
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物147)
使用实施例5的步骤8中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物147(21.3mg,收率86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.99(s,1H),7.91(s,1H),6.24(d,J＝7.0Hz,1H),4.78(s,2H),4.66(s,2H),4.47-4.32(m,1H),3.01(d,J＝7.0Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.25-2.00(m,7H),1.80-1.44(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+488.
实施例74
2-叔丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物148)
步骤1
使用实施例1的步骤2中得到的3-(4,4-二氟环己基)丙酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(4,4-二氟环己基)丙酸(3.84g,定量)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):2.39(t,J＝7.7Hz,2H),2.18-2.01(m,2H),1.85-1.21(m,9H).
步骤2
将步骤1中得到的3-(4,4-二氟环己基)丙酸(330mg,1.72mmol)溶解在亚硫酰氯(3.0mL)中，在加热回流下搅拌4小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂。在冰冷下将残渣溶解在THF(3.3mL)中，加入氯化铜(I)(8.5mg,0.086mmol)及叔丁基氯化镁(2mol/L THF溶液)(1.03mL,2.06mmol)，于室温搅拌30分钟。在冰冷下向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣溶解在乙醇(4.0mL)中，加入四正丁基三溴化铵(910mg,1.89mmol)，在加热回流下搅拌2小时。在冰冷下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝97/3→90/10)对残渣进行纯化，得到2-溴-1-(4,4-二氟环己基)-4,4-二甲基戊烷-3-酮(433mg,收率81％)。
1H NMR(270MHz,CDCl3,δ):4.71-4.68(m,1H),2.15-1.16(m,11H),1.23(d,J＝5.6Hz,9H).
步骤3
使用步骤2中得到的2-溴-1-[(4,4-二氟环己基)甲基]-4,4-二甲基戊烷-3-酮、及实施例5的步骤1中得到的2-氨基-5-氯-4-氰基吡啶，与实施例1的步骤5同样地操作，得到2-叔丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(161mg,收率9％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.97(s,2H),3.00(d,J＝7.3Hz,2H),2.20-2.09(m,2H),1.81-1.16(m,16H).
步骤4
使用步骤3中得到的2-叔丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到2-叔丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(139mg,收率88％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.66(s,1H),7.96(s,1H),3.06(d,J＝7.3Hz,2H),2.06-1.19(m,18H)；ESIMS m/z:[M+H]+385,387.
步骤5
使用步骤4中得到的2-叔丁基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氧杂螺[3.3]庚烷-6-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物148(19.5mg,收率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.90(s,1H),7.90(s,1H),6.24(d,J＝6.8Hz,1H),4.77(s,2H),4.65(s,2H),4.45-4.32(m,1H),2.98(d,J＝7.3Hz,2H),2.87-2.76(m,2H),2.20-2.03(m,4H),1.82-1.54(m,7H),1.46(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+480.
实施例75
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物149)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物149(31.5mg,收率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.54(d,J＝1.8Hz,1H),8.53(br t,J＝5.5Hz,1H),8.16(d,J＝1.8Hz,1H),3.48-3.41(m,6H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.49(t,J＝8.1Hz,2H),2.10(td,J＝15.2,7.7Hz,4H),1.72-1.57(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+512.
实施例76
2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}噁唑-5-甲酸乙酯(化合物153)
步骤1
使用实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及氯化铵，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(489mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87-7.86(m,1H),7.18-7.17(m,1H),3.22(d,J＝6.2Hz,2H),2.89(s,3H),2.10(br s,2H),1.64-1.48(m,9H).
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(500mg,1.33mmol)溶解在THF(10mL)中，加入碳酸氢钠(560mg,6.66mmol)及溴代丙酮酸乙酯(0.931mL,6.66mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。进一步向反应混合物中加入溴代丙酮酸乙酯(0.503mL,4.00mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}-2-氧代丙酸乙酯(783mg,收率定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.14(s,1H),7.27(m,2H),4.85(d,J＝10.3Hz,1H),4.45(d,J＝10.3Hz,1H),4.36-4.32(m,2H),3.22(d,J＝6.8Hz,2H),2.87(s,3H),2.10(s,2H),1.67-1.25(m,10H).
步骤3
将步骤2中得到的3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}-2-氧代丙酸乙酯(30.0mg,0.0610mmol)溶解在二甲苯(0.5mL)中，加入三氟乙酸铵(161mg,1.23mmol)，使用微波化学合成装置(CEM Discover)于150℃搅拌10分钟。通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到化合物153(3.50mg,收率12％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.32(s,1H),8.19-8.16(m,1H),7.50-7.47(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),3.23(d,J＝6.2Hz,2H),2.91(s,3H),2.25-2.11(m,3H),1.69-1.26(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+472.
实施例77
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(二甲氨基)-2-甲基丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物156)
步骤1
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲基丙烷-1,2-二胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(33.5mg,71％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD,δ):8.46(d,J＝1.7Hz,1H),8.21(d,J＝1.7Hz,1H),3.39-3.36(m,4H),2.02-2.00(m,2H),1.85-1.78(m,2H),1.72-1.61(m,1H),1.50-1.41(m,2H),1.34-1.23(m,2H),1.17(s,6H).
步骤2
将步骤1中得到的N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(32.0mg,0.0700mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)及甲醇(1.0mL)的混合溶剂中，加入37％甲醛水溶液(0.0520mL,0.700mmol)及三乙酰氧基硼氢化钠(74.0mg,0.0350mmol)，于室温搅拌45分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝100/0→90/10)对残渣进行纯化，得到化合物156(26.4mg,收率78％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.28(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(s,1H),3.37-3.35(m,4H),2.25(s,6H),2.12(s,2H),1.70-1.55(m,7H),1.09(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
实施例78
3-(5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺)-2,2-二甲基丙基甲酸酯(化合物157)
将化合物155(10.0mg,0.021mmol)溶解在DMF中，于0℃加入三乙胺(0.004ml,0.032mmol)及对甲苯磺酰氯(4.84mg,0.025mmol)，于室温彻夜搅拌。于室温向反应混合物中加入对甲苯磺酰氯(4.84mg,0.025mmol)，彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝99/1→97/3)对残渣进行纯化，得到化合物157(8.10mg,收率76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.30(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(t,J＝6.2Hz,1H),4.06(s,2H),3.36-3.34(m,4H),2.16-2.09(m,2H),1.62(m,7H),1.03(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+501.
实施例79
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物158)
步骤1
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、和4-氨基四氢吡喃盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(44.4mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,1H),6.05(d,J＝8.1Hz,1H),4.26-4.12(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.61-3.48(m,2H),3.26(d,J＝6.2Hz,2H),2.88(s,3H),2.15(t,J＝18.9Hz,3H),2.11-1.96(m,4H),1.72-1.39(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+456.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例32的步骤4同样地操作，得到化合物158(41.3mg,收率65％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.01(s,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.1Hz,1H),4.30-4.17(m,1H),4.06-3.98(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.45(d,J＝2.6Hz,2H),2.18(t,J＝18.9Hz,3H),2.08-1.93(m,4H),1.71-1.28(m,9H)；ESIMSm/z:[M+H]+470.
实施例80
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物159)
将化合物158(18.0mg,0.038mmol)溶解在NMP(0.5mL)中，加入羟胺盐酸盐(3.2mg,0.046mmol)，于120℃搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸酐(3.6μL,0.038mmol)，于120℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝98/2→95/5)对残渣进行纯化，然后采用制备薄层色谱法(乙酸乙酯)进行纯化，得到化合物159(8.0mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),6.09(d,J＝7.3Hz,1H),4.28-4.17(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.61-3.49(m,2H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.21-1.95(m,7H),1.92-1.45(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+467.
实施例81
1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(化合物161)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物161(23.8mg,收率62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.05(d,J＝1.8Hz,1H),6.84(s,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.17-2.12(m,2H),1.81-1.77(m,3H),1.72(dd,J＝8.1,4.8Hz,2H),1.58(m,4H),1.34(dd,J＝8.2,4.9Hz,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+499.
实施例82
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物162)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物162(36.5mg,收率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.52(s,1H),3.71(s,2H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.14-2.06(m,2H),1.80-1.51(m,7H),1.46(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+459.
实施例83
3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物163)
步骤1
将2-氨基-4-氰基吡啶(1.00g,8.39mmol)溶解在乙醇(5.0mL)中，加入2-氯-4,4,4-三氟乙酰乙酸乙酯(2.52g,9.23mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，然后用叔丁基甲基醚再次浆化，得到7-氰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.11g,收率47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.55(dd,J＝7.1,0.9Hz,1H),8.20(dd,J＝1.1,0.9Hz,1H),7.30(dd,J＝7.3,1.1Hz,1H),4.51(q,J＝7.1Hz,2H),1.45(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+284.
步骤2
将步骤1中得到的7-氰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(1.00g,3.53mmol)溶解在THF(20mL)中，于-78℃加入甲基溴化镁(14.3mL,14.1mmol,0,99mol/L THF溶液)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝70/30)对残渣进行纯化，得到3-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(251mg,收率26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.17(d,J＝6.8Hz,1H),8.06(s,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),1.85(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+270.
步骤3
将步骤2中得到的3-(2-羟基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(70.0mg,0.260mmol)溶解在THF(1.0mL)中，加入苯酚(29.0mg,0.312mmol)、三苯基氧化膦(82.0mg,0.312mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(0.142mL,0.312mmol,2.2mol/L甲苯溶液)，在加热回流下搅拌3小时。将反应混合物放冷至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)对得到的残渣进行纯化，得到3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈(23.6mg,收率26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.04(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H),8.10(t,J＝0.9Hz,1H),7.16-7.05(m,2H),7.01-6.88(m,2H),6.60-6.52(m,2H),1.93(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+346.
步骤4
使用步骤3中得到的3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲腈，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(14.2mg,收率59％)。
ESIMS m/z:[M+H]+365.
步骤5
使用步骤4中得到的3-(2-苯氧基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及苯胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物163(6.8mg,收率68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.01(d,J＝7.7Hz,1H),8.14(d,J＝1.1Hz,1H),7.79(br s,1H),7.64-7.58(m,2H),7.42-7.33(m,3H),7.22-7.16(m,1H),7.15-7.07(m,2H),6.97-6.90(m,1H),6.63-6.57(m,2H),1.95(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+440.
实施例84
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物164)
步骤1
使用实施例67的步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例32的步骤4同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.186g,收率72％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.34(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),5.01(d,J＝6.6Hz,2H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.33(d,J＝5.9Hz,2H),2.17(t,J＝18.9Hz,3H),2.08-1.93(m,3H),1.77-1.45(m,6H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+417.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例14的步骤2同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.178g,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.99(s,1H),8.63(d,J＝1.8Hz,1H),8.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),3.46(br s,2H),2.20(t,J＝18.9Hz,3H),2.07-1.92(m,3H),1.47-1.29(m,6H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+415.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.168g,定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.58(d,J＝1.8Hz,1H),8.07(d,J＝1.8Hz,1H),4.45(q,J＝7.2Hz,2H),3.42(d,J＝7.3Hz,2H),2.16(t,J＝18.9Hz,3H),2.16-2.02(m,3H),1.89-1.47(m,6H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+412.
步骤4
使用步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.123g,收率83％)。
ESIMS m/z:[M+H]+384.
步骤5
使用步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物164(18.9mg,收率39％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),6.59(brt,J＝5.5Hz,1H),3.49(d,J＝5.5Hz,2H),3.41(d,J＝7.3Hz,2H),3.24(s,3H),2.15(t,J＝18.7Hz,3H),2.15-1.49(m,9H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+469.
实施例85
1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸甲酯(化合物165)
步骤1
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及1-氨基环丙烷甲酸乙酯盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(77.3mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.79(s,1H),7.06(s,1H),6.65(s,1H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(d,J＝6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.25-1.99(m,5H),1.77-1.21(m,14H)；ESIMS m/z:[M+H]+484.
步骤2
使用步骤1中得到的1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯，与实施例32的步骤4同样地操作，得到1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(45.2mg,收率63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(s,1H),7.47(s,1H),7.30(s,1H),4.91(d,J＝6.6Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,3H),3.31(d,J＝5.5Hz,2H),3.15(t,J＝6.6Hz,1H),2.21-1.99(m,5H),1.75-1.47(m,6H),1.35-1.22(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+500.
步骤3
使用步骤2中得到的1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯，与实施例14的步骤2同样地操作，得到1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(38.2mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.99(s,1H),8.23(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.82(s,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.46(br s,2H),2.18(t,J＝18.9Hz,3H),2.08-1.95(br m,2H),1.89-1.19(m,14H)；ESIMS m/z:[M+H]+498.
步骤4
使用步骤3中得到的1-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯(29.9mg,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.23(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.00(s,1H),4.17(q,J＝6.8Hz,2H),3.39(d,J＝6.8Hz,2H),2.21-2.02(m,6H),1.85-1.46(m,6H),1.33-1.22(m,7H)；ESIMSm/z:[M+H]+495.
步骤5
使用步骤4中得到的1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸乙酯，与实施例21的步骤1同样地操作，得到1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸(29.9mg,收率97％)。
ESIMS m/z:[M+H]+467.
步骤6
使用步骤5中得到的1-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}环丙烷甲酸、及甲醇，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物165(2.1mg,收率51％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.20(d,J＝1.8Hz,1H),7.99(d,J＝1.8Hz,1H),6.79(s,1H),3.72(s,3H),3.40(d,J＝7.3Hz,2H),2.25-2.02(m,6H),1.84-1.43(m,6H),1.36-1.19(m,4H)；ESIMSm/z:[M+H]+481.
实施例86
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5,8-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物166)
步骤1
将化合物133(150mg,0.306mmol)溶解在DMSO(4mL)中，加入十二烷基硫醇(0.367mL,15.3mmol)及叔丁醇钾(172mg,1.53mmol)，于100℃搅拌10分钟。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-8-羟基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(61.0mg,收率42％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.59(s,1H),7.21(s,1H),4.14-4.00(m,2H),3.94-3.86(m,2H),3.51-3.36(m,2H),3.13(d,J＝6.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.10-1.15(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
步骤2
将步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-8-羟基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(55.0mg,0.116mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，在冰冷下加入吡啶(0.022mL,0.278mmol)及三氟甲磺酸酐(0.023mL,0.139mmol)，于室温搅拌2小时。通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)对反应混合物进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)对残渣进行纯化，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(50.4mg,收率72％)。
ESIMS m/z:[M+H]-606.
步骤3
将步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基甲酰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基三氟甲磺酸酯(25.0mg,0.041mmol)溶解在1,4-二氧杂环己烷(0.5mL)中，加入三甲基环三硼氧烷(0.012mL,0.082mmol)、四三苯基膦钯(4.76mg,0.004mmol)及碳酸钠(17.0mg,0.123mmol)，在加热回流下搅拌1小时。向反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)对残渣进行纯化，得到化合物166(12.1mg,收率62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.67(s,1H),5.70(d,J＝7.7Hz,1H),4.29-4.18(m,1H),4.08-3.94(m,2H),3.63-3.46(m,2H),3.19(d,J＝6.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.69(s,3H),2.21-1.95(m,5H),1.78-1.36(m,8H)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
实施例87
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5,6-二甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物167)
使用通过WO2012/105594中记载的方法得到的3-(4,4-二氟环己基甲基)-6-碘-5-甲基-N-苯基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例86的步骤3同样地操作，得到化合物167(23.1mg,收率52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.52(s,1H),5.90(d,J＝7.7Hz,1H),4.25-4.15(m,1H),4.07-3.96(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.21(d,J＝5.9Hz,2H),2.77(s,3H),2.38(s,3H),2.18-2.02(m,5H),1.66-1.39(m,8H)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
实施例88
6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物168)
步骤1
使用通过WO2012/105594中记载的方法得到的6-氯-3-(4,4-二氟环己基甲基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例32的步骤4同样地操作，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(124mg,67％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.14(s,1H),5.27(d,J＝7.0Hz,2H),4.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(d,J＝6.2Hz,2H),2.24-2.03(m,3H),1.78-1.45(m,7H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+455.
步骤2
使用步骤1中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-(羟甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例14的步骤2同样地操作，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲酰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(193mg,收率92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.58(s,1H),8.46(s,1H),4.48(q,J＝7.1Hz,2H),3.05(d,J＝7.0Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.67-1.25(m,7H),1.44(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+453.
步骤3
使用步骤2中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲酰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(174mg,收率92％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.48(s,1H),4.47(q,J＝7.1Hz,2H),3.37(d,J＝7.0Hz,2H),2.16-1.49(m,9H),1.43(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+450.
步骤4
使用步骤3中得到的6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例21的步骤2同样地操作，得到6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(153mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.53(s,1H),3.24(d,J＝7.3Hz,2H),2.17-1.26(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+422.
步骤5
使用步骤4中得到的6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物168(55.5mg,收率77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.10(s,1H),5.95(d,J＝8.8Hz,1H),4.30-4.16(m,1H),4.08-3.99(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.22-1.42(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+505.
实施例89
5-氰基-N-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物170)
步骤1
使用实施例71的步骤4中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例32的步骤4同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(532mg,收率46％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.32(d,J＝1.5Hz,1H),7.35(d,J＝1.5Hz,1H),4.94(d,J＝6.6Hz,2H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),3.21-3.05(m,3H),2.15-1.43(m,10H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝6.6Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+395.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例14的步骤2同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲酰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(509mg,收率96％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.92(s,1H),8.60(d,J＝1.8Hz,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),3.26(d,J＝5.9Hz,2H),3.20(ses,J＝7.0Hz,1H),2.07-1.93(m,2H),1.53-1.24(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+393.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲酰基-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(466mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.98(d,J＝1.5Hz,1H),4.42(q,J＝7.1Hz,2H),3.17(d,J＝7.0Hz,2H),3.15(ses,J＝6.6Hz,1H),2.26-1.99(m,2H),1.89-1.31(m,16H)；ESIMSm/z:[M+H]+390.
步骤4
使用步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(311mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):8.31(d,J＝1.5Hz,1H),8.00(d,J＝1.5Hz,1H),3.23-3.13(m,3H),2.12-1.31(m,9H),1.27(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+362.
步骤5
使用步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、3,3-二氟环丁胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物170(32.1mg,收率86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.13(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.35(d,J＝5.9Hz,1H),4.54-4.40(m,1H),3.23-3.05(m,5H),2.67-2.48(m,2H),2.24-2.01(m,2H),1.93-1.27(m,7H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+451.
实施例90
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-N-(2,2,2-三氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物171)
使用实施例89的步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2,2,2-三氟乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物171(28.2mg,收率77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),6.36(brt,J＝6.3Hz,1H),4.24-4.08(m,2H),3.22-3.08(m,3H),2.21-2.04(m,2H),1.92-1.40(m,7H),1.36(d,J＝6.6Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+443.
实施例91
5-氯-N-[2-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物172)
使用实施例64的步骤1中得到的2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙酸、3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物172(58.2mg,收率83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.03(d,J＝1.8Hz,1H),7.42(d,J＝1.5Hz,1H),7.15(br s,1H),4.56(t,J＝11.2Hz,2H),4.45(t,J＝11.9Hz,2H),4.11(d,J＝4.4Hz,2H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.11(t,J＝19.1Hz,2H),1.84-1.40(m,7H)；ESIMS m/z:[M+H]+529.
实施例92
6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物173)
使用实施例88的步骤4中得到的6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物173(34.9mg,收率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.11(s,1H),6.42(t,J＝5.5Hz,1H),3.50(d,J＝5.5Hz,2H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),3.21(s,3H),2.20-2.04(m,2H),1.89-1.37(m,7H),1.25(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+507.
实施例93
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-{[1-(羟甲基)环丙基]甲基}-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物174)
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及[1-(氨基甲基)环丙基]甲醇，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物174(76.1mg,收率90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.92(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),3.58(d,J＝5.1Hz,2H),3.49(d,J＝5.5Hz,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.32(t,J＝4.8Hz,1H),2.12-2.09(m,2H),1.68-1.51(m,7H),0.60-0.56(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+480.
实施例94
5-氯-N-(1-氰基环丙基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物175)
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、1-氨基环丙烷甲腈盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物175(9.10mg,收率26％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.86(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),6.94(br s,1H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.12-2.09(m,2H),1.74-1.46(m,11H)；ESIMS m/z:[M+H]+461.
实施例95
5-氯-N-[(1-氰基环丙基)甲基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物176)
步骤1
将化合物174(60.0mg,0.125mmol)溶解在二氯甲烷(1.0mL)中，加入戴斯-马丁氧化剂(159mg,0.375mmol)，于室温彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50→0/100)对残渣进行纯化，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(1-甲酰基环丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(58.6mg,收率98％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.61(s,1H),7.93(d,J＝1.5Hz,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.01(br s,1H),3.66(d,J＝6.2Hz,2H),3.35(d,J＝7.3Hz,2H),2.13-2.09(m,2H),1.70-1.26(m,11H)；ESIMSm/z:[M+H]+478.
步骤2
将步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(1-甲酰基环丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(58.6mg,0.123mmol)溶解在NMP(1.5mL)中，加入羟胺盐酸盐(10.2mg,0.147mmol)，于120℃搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸酐(0.12mL,1.23mmol)，于120℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，加入饱和碳酸氢钠水溶液，通过Presep(注册商标；硅藻土、颗粒状型M,4.5g/25mL)进行过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20→50/50)对残渣进行纯化，得到化合物176(25.6mg,收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.03(d,J＝1.4Hz,1H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(t,J＝5.9Hz,1H),3.57(d,J＝6.3Hz,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.13-2.10(m,2H),1.84-1.19(m,7H),1.35(dd,J＝7.5,5.2Hz,2H),1.21(dd,J＝7.2,4.5Hz,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+475.
实施例96
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2,2-二氟丙基)-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物177)
使用实施例89的步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2,2-二氟丙烷-1-胺盐酸盐，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物177(10.5mg,收率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),6.48(br s,1H),3.89(td,J＝13.7,6.2Hz,2H),3.24-3.07(m,3H),2.17-2.01(m,2H),1.88-1.38(m,10H),1.36(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+439.
实施例97
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物178)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物178(21.1mg,收率42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.04-8.02(m,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(t,J＝4.9Hz,1H),4.48(d,J＝5.9Hz,1H),4.31(td,J＝7.8,2.9Hz,1H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.16-2.02(m,3H),1.81-1.25(m,12H)；ESIMS m/z:[M+H]+483.
实施例98
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物179)
步骤1
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(119mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.80(s,1H),7.00(s,1H),6.25(d,J＝7.3Hz,1H),4.71-4.65(m,1H),4.47-4.42(m,1H),4.34-4.24(m,1H),3.26(d,J＝6.6Hz,2H),2.87(s,3H),2.26-2.02(m,6H),1.85-1.34(m,12H)；ESIMS m/z:[M+H]+468.
步骤2
使用步骤1中得到的N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例32的步骤4同样地操作，得到N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(60.1mg,收率53％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.87(s,1H),7.29(s,1H),6.30(d,J＝7.3Hz,1H),4.98(d,J＝6.2Hz,2H),4.73-4.63(m,1H),4.47-4.40(m,1H),4.31-4.21(m,1H),3.31(d,J＝6.6Hz,2H),2.31-1.98(m,8H),1.78-1.46(m,10H)；ESIMS m/z:[M+H]+484.
步骤3
使用步骤2中得到的N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例14的步骤2同样地操作，得到化合物179(46.1mg,收率77％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.00(s,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.77-4.65(m,1H),4.54-4.45(m,1H),4.38-4.26(m,1H),3.45(br s,2H),2.32-1.21(m,18H)；ESIMS m/z:[M+H]+482.
实施例99
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物180)
使用实施例89的步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物180(4.0mg,收率32％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.15(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.39(d,J＝8.4Hz,1H),4.71-4.64(m,1H),4.48-4.42(m,1H),4.35-4.26(m,1H),3.18-3.08(m,3H),2.22-2.04(m,3H),1.91-1.40(m,12H),1.35(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+457.
实施例100
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物181)
使用化合物168，与实施例86的步骤3同样地操作，得到化合物181(4.0mg,收率83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.88(s,1H),5.84(d,J＝8.1Hz,1H),4.28-4.13(m,1H),4.07-3.99(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.72(s,3H),2.20-1.26(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+485.
实施例101
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[3-(二甲氨基)-2,2-二甲基丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物182)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及N,N,2,2-四甲基-1,3-丙二胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物182(11.5mg,收率45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):10.08(s,1H),8.13-8.09(m,2H),3.40(d,J＝3.9Hz,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.42(d,J＝7.8Hz,8H),2.12(s,2H),1.83-1.48(m,7H),1.02(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+500.
实施例102
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物183)
使用化合物179，与实施例80同样地操作，得到化合物183(27.3mg,收率62％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.17(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),6.35(d,J＝8.8Hz,1H),4.73-4.67(m,1H),4.49-4.44(m,1H),4.37-4.26(m,1H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.25-2.04(m,6H),1.88-1.42(m,12H)；ESIMS m/z:[M+H]+479.
实施例103
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物184)
步骤1
将1-溴丁烷-2,3-二酮(5.53g,33.5mmol)溶解在乙醇(30mL)中，加入通过WO2012/105594中记载的方法得到的6-氨基-3-氯-2-甲基异烟酸乙酯(6.00g,28.0mmol)，在加热回流下彻夜搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇＝95/5)对残渣进行纯化，得到2-乙酰基-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(6.39g,收率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.12(s,1H),8.09(s,1H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.73(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+281.
步骤2
将步骤1中得到的2-乙酰基-6-氯-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(6.30g,22.4mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中，加入Deoxo-FluorTM(50mL,271mmol)，于室温搅拌3天。在冰冷下向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝50/50)对残渣进行纯化，得到6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(3.40g,收率50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.05(s,1H),7.75(s,1H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.78(s,3H),2.10(t,J＝18.5Hz,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+303.
步骤3
将碘(1.71g,6.74mmol)溶解在二氯甲烷(34mL)中，加入吡啶(1.09mL,13.5mmol)及[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(2.90g,6.74mmol)，于室温搅拌20分钟。向反应混合物中加入步骤2中得到的6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(3.40g,11.2mmol)，于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液及硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.66g,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.97(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(s,3H),2.14(t,J＝18.5Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+429.
步骤4
使用步骤3中得到的6-氯-2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例4的步骤3同样地操作，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.60g,收率44％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.99(s,1H),5.36(dd,J＝10.0,6.3Hz,1H),4.43(q,J＝7.1Hz,3H),3.15(s,3H),2.52-2.37(m,2H),2.27-1.47(m,10H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+451.
步骤5
将步骤4中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)(羟基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(1.60g,3.55mmol)溶解在三氟乙酸(13.7mL,177mmol)中，加入三乙基硅烷(5.67mL,35.5mmol)，于50℃搅拌4小时。在减压下蒸馏除去反应混合物中所含的多余的原料试剂，向残渣中加入乙酸乙酯，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.561g,收率36％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.98(s,1H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),3.29(d,J＝6.8Hz,2H),2.97(s,3H),2.23-2.01(m,6H),1.70-1.33(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+435.
步骤6
将步骤5中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.561g,1.29mmol)溶解在氯苯(6.0mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(0.241g,1.26mmol)及偶氮二异丁腈(0.021g,0.129mmol)，于100℃搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到5-溴甲基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.487g,收率74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.17(s,1H),5.12(br s,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),3.40(br s,2H),2.27-2.03(m,6H),1.85-1.49(m,6H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+513,515.
步骤7
将分子筛4A(0.020g,0.740mmol)悬浮于乙腈(11mL)中，加入步骤6中得到的5-溴甲基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.38g,0.740mmol)、及N-甲基吗啉-N-氧化物(0.173g,1.48mmol)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.21g,收率63％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):10.58(s,1H),8.44(s,1H),4.46(q,J＝7.2Hz,2H),3.12(d,J＝6.8Hz,2H),2.18(t,J＝18.5Hz,3H),2.08-1.93(m,2H),1.61-1.48(m,3H),1.44(t,J＝6.8Hz,3H),1.35-1.27(m,4H)；ESIMS m/z:[M+H]+449.
步骤8
使用步骤7中得到的6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.21g)的粗产物。
ESIMS m/z:[M+H]+446.
步骤9
使用步骤8中得到的6-氯-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯的粗产物，与实施例86的步骤3同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.13g,收率65％)。
ESIMS m/z:[M+H]+426.
步骤10
使用步骤9中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例21的步骤1同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(86.4mg,71％)。
ESIMS m/z:[M+H]+398.
步骤11
使用步骤10中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲氧基-2-甲基丙烷-1-胺，与实施例1的步骤8同样地操作，得到化合物184(24.8mg,收率68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.89(s,1H),6.28(t,J＝4.9Hz,1H),3.47(d,J＝4.9Hz,2H),3.40(d,J＝7.8Hz,2H),3.20(s,3H),2.72(s,3H),2.23-2.04(m,5H),1.93-1.42(m,7H),1.24(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+483.
实施例104
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物185)
使用实施例103的步骤10中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物185(7.8mg,收率27％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.85(s,1H),5.80(d,J＝8.1Hz,1H),4.26-4.14(m,1H),4.07-3.94(m,2H),3.59-3.47(m,2H),3.40(d,J＝7.0Hz,2H),2.71(s,3H),2.19-2.01(m,8H),1.84-1.42(m,8H)；ESIMS m/z:[M+H]+481.
实施例105
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物186)
步骤1
使用2-羟基-2-甲基丙酸甲酯和碘甲烷-d3，与实施例11的步骤1同样地操作，得到2-甲氧基-d3-2-甲基丙酸甲酯(3.50g,定量)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.76(s,3H),1.43(s,6H).
步骤2
使用步骤1中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙酸甲酯，与实施例16同样地操作，得到2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-醇(0.825g,30％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):3.43(d,J＝6.3Hz,2H),1.92(t,J＝6.3Hz,1H),1.16(s,6H).
步骤3
将步骤2中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-醇(0.710g,6.63mmol)溶解在甲苯(7mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺(10.7g,7.29mmol)、三苯基氧化膦(2.09g,7.95mmol)及偶氮二甲酸二乙酯(4.52mL,9.94mmol,2.2mol/L甲苯溶液)，于50℃搅拌1小时。将反应混合物放冷至室温，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯＝70/30)对得到的残渣进行纯化，得到2-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)异吲哚-1,3-二酮(0.701g,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.86-7.83(m,2H),7.73-7.70(m,2H),3.73(s,2H),1.23(s,6H).
步骤4
将步骤3中得到的2-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)异吲哚-1,3-二酮(0.801g,3.39mmol)悬浮在乙醇(8mL)中，加入肼一水合物(0.198mL,4.07mmol)，在加热回流下搅拌1小时。将反应混合液冰冷至0℃，加入庚烷，通过过滤除去析出物。在冰冷下向滤液中加入盐酸(1.87mL,3.73mmol,2mol/L乙醇溶液)，通过过滤除去析出的杂质。在减压下蒸馏除去滤液中的溶剂。用叔丁基甲基醚将得到的残渣再次浆化，由此得到2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐(0.396g,收率82％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):7.96(br s,3H),2.81(q,J＝5.9Hz,2H),1.16(s,6H).
步骤5
使用步骤4中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐、实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物186(11.9mg,收率49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.07(d,J＝2.0Hz,1H),6.61(t,J＝4.9Hz,1H),3.49(d,J＝4.9Hz,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.23-2.06(m,2H),1.95-1.40(m,7H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
实施例106
(S)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[1-(二甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物187)
步骤1
使用(S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酸及二甲胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到(S)-[1-(二甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(97.0mg,收率85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):5.50(d,J＝6.8Hz,1H),4.63(qd,J＝6.8,6.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.97(s,3H),1.44(s,9H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤2
向步骤1中得到的(S)-[1-(二甲氨基)-1-氧代丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(97.0mg,0.448mmol)中加入4mol/L盐酸1,4-二氧杂环己烷溶液(1mL)，于室温彻夜搅拌。在减压下蒸馏除去反应混合物中的溶剂，得到(S)-2-氨基-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐(76.6mg)的粗产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.15(s,2H),4.34-4.28(m,1H),3.01(s,3H),2.88(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
步骤3
使用步骤2中得到的(S)-2-氨基-N,N-二甲基丙酰胺盐酸盐的粗产物、及实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物187(14.2mg,收率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.35-8.33(m,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(d,J＝6.8Hz,1H),5.08-5.00(m,1H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),3.13(s,3H),3.04(s,3H),2.12(s,2H),1.73-1.60(m,7H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
实施例107
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物189)
步骤1
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲基-2-(甲基硫代)丙烷-1-胺(Enamine公司、商品目录号EN300-95952)，与实施例1的步骤9同样地操作，得到5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基硫代)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(30.3mg,收率80％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(d,J＝1.8Hz,1H),6.80(br s,1H),3.47(d,J＝5.5Hz,2H),3.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.17-2.07(m,2H),2.03(s,3H),1.85-1.45(m,7H),1.33(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+489.
步骤2
将步骤1中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基硫代)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(19.5mg,0.0400mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(17.0mg,0.100mmol)，于室温搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用制备薄层色谱法(氯仿/甲醇＝9/1)对残渣进行纯化，得到化合物189(13.4mg,收率65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.32-8.29(m,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.41(br s,1H),3.90(d,J＝5.9Hz,2H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.91(s,3H),2.12(s,2H),1.75-1.56(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+521.
实施例108
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物190)
使用实施例103的步骤10中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、实施例105的步骤4中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐、及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物190(23.7mg,收率97％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.89(s,1H),6.30(t,J＝5.9Hz,1H),3.47(d,J＝5.9Hz,2H),3.40(d,J＝6.8Hz,2H),2.72(s,3H),2.23-2.04(m,5H),1.94-1.42(m,7H),1.24(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
实施例109
5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物193)
步骤1
使用实施例25的步骤4中得到的5-氨基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例5的步骤1同样地操作，得到5-氨基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.352g,0.826mmol)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.71(s,1H),5.06(br s,2H),3.96(s,3H),3.21(d,J＝7.0Hz,2H),2.16-1.41(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+426.
步骤2
使用步骤1中得到的5-氨基-6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例37的步骤1同样地操作，得到5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(0.126g,收率34％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.12(s,1H),3.99(s,3H),3.36(d,J＝6.2Hz,2H),2.22-1.35(m,9H).；ESIMS m/z:[M+H]+445.
步骤3
使用步骤2中得到的5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.106g,收率91％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.31(s,1H),3.37(d,J＝6.6Hz,2H),2.16-1.26(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+431.
步骤4
使用步骤3中得到的5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物193(6.4mg,收率27％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.76(s,1H),5.93(d,J＝7.8Hz,1H),4.27-4.18(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.59-3.48(m,2H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.17-1.24(m,13H)；ESIMS m/z:[M+H]+514.
实施例110
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物194)
步骤1
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、实施例105的步骤4中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(140mg,收率87％)。
ESIMS m/z:[M+H]+461.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例32的步骤4同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(59.4mg,收率41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),6.58(t,J＝5.5Hz,1H),4.99(s,2H),3.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.33(d,J＝5.9Hz,2H),2.26-2.01(m,5H),1.76-1.44(m,7H),1.21(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+477.
步骤3
使用步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例14的步骤2同样地操作，得到3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(54mg,收率99％)。
ESIMS m/z:[M+H]+475.
步骤4
使用步骤3中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例80同样地操作，得到化合物194(44mg,收率82％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.20(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝2.0Hz,1H),6.59(t,J＝5.9Hz,1H),3.49(d,J＝5.9Hz,2H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),2.23-2.02(m,5H),1.92-1.44(m,7H),1.23(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+472.
实施例111
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物195)
步骤1
使用6-氨基-2-氯异烟酸甲酯，与实施例4的步骤2同样地操作，得到6-氨基-2-氯-3-碘异烟酸甲酯(0.412g,收率75％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.54(s,1H),4.71(s,2H),3.94(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+313.
步骤2
使用步骤1中得到的6-氨基-2-氯-3-碘异烟酸甲酯，与实施例86的步骤3同样地操作，得到6-氨基-2-氯-3-甲基异烟酸甲酯(0.329g,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):6.75(s,1H),4.50(s,2H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+201.
步骤3
使用步骤2中得到的6-氨基-2-氯-3-甲基异烟酸甲酯、及实施例25的步骤3中得到的3-溴-4-(4,4-二氟环己基)-1,1,1-三氟丁烷-2-酮，与实施例1的步骤5同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯(195mg,收率54％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.17(s,1H),3.95(s,3H),3.36(d,J＝7.0Hz,2H),2.63(s,3H),2.17-1.43(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+425.
步骤4
使用步骤3中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸甲酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(182mg,收率86％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.37(s,1H),3.38(d,J＝7.5Hz,2H),2.69(s,3H),2.19-1.28(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+411.
步骤5
使用步骤4中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-6-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及碳酸钾，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物195(6.6mg,收率18％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.59(s,1H),5.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.25-4.12(m,1H),4.07-3.95(m,2H),3.60-3.50(m,2H),3.34(d,J＝6.8Hz,2H),2.47(s,3H),2.20-2.02(m,4H),1.84-1.37(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+494.
实施例112
N-[(1R,5S,6R)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-基]-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物196)
使用实施例26的步骤3中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及3-氧代双环[3.1.0]己烷-6-胺(Ark Pharm,Inc.公司、商品目录号AK-31516)，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物196(8.1mg,收率34％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.0Hz,1H),6.26(br s,1H),4.11-4.04(m,2H),3.81-3.75(m,2H),3.35(d,J＝6.8Hz,2H),2.78-2.74(m,1H),2.10-1.25(m,11H)；ESIMSm/z:[M+H]+478.
实施例113
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物197)
步骤1
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲基-2-(甲基硫代)丙烷-1-胺(Enamine公司、商品目录号EN300-95952)，与实施例1的步骤9同样地操作，得到5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基硫代)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(28.0mg,收率74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ)：7.97(d,J＝1.7Hz,1H),7.48(d,J＝1.7Hz,1H),6.75(br s,1H),3.45(d,J＝5.5Hz,2H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.09(s,2H),2.02(s,3H),1.62-1.55(m,7H),1.32(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+498.
步骤2
使用步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基硫代)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例107的步骤2同样地操作，得到化合物197(17.6mg,收率59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(d,J＝1.8Hz,1H),7.31(br s,1H),3.88(d,J＝5.9Hz,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.90(s,3H),2.09(s,2H),1.73-1.51(m,7H),1.49(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+530.
实施例114
N-叔丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物198)
使用实施例37的步骤3中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物198(16.8mg,收率49％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ)：8.12(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝1.5Hz,1H),5.94(s,1H),3.35(d,J＝7.0Hz,2H),2.12(s,2H),1.81-1.25(m,16H)；ESIMS m/z:[M+H]+443.
实施例115
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物201)
将通过WO2012/105594中记载的方法得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(0.060g,0.155mmol)溶解在THF(2.0mL)中，于0℃加入叔丁醇钾(0.086g,0.775mmol)，于0℃搅拌5分钟。向反应混合液中加入四氢-2H-吡喃-4-甲酰氯(0.069g,0.466mmol)，于室温搅拌16小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙酸乙酯及水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。采用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝80/20)对残渣进行纯化，得到化合物210(0.016g,收率20％)。
1H NMR(300MHz,CH3OD,δ):8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),4.44(s,1H)3.92-3.89(m,2H),3.38-3.44(m,2H),3.28(d,J＝7.2Hz,2H),3.10-3.03(m,1H),1.94-1.91(m,3H),1.79-1.55(m,8H),1.39-1.36(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+499.
实施例116
5-氰基-N-(环丙烷羰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物202)
使用通过WO2012/105594中记载的方法得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺、及环丙烷甲酰氯，与实施例115同样地操作，得到化合物202(0.018g,收率9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.80(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),3.38(d,J＝7.2Hz,2H),2.80-2.74(m,1H),2.20-2.10(m,2H),1.86-1.60(m,5H),1.49-1.40(m,2H),1.29-1.25(m,2H),1.15-1.10(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+455.
实施例117
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-新戊酰基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物203)
使用通过WO2012/105594中记载的方法得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-三氟甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺、及新戊酰氯，与实施例115同样地操作，得到化合物203(0.017g,收率12％)。
1H NMR(400MHz,CDCl-3):8.31(s,1H),8.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.79(d,J＝1.2Hz,1H),3.36(d,J＝6.8Hz,2H),2.20-2.10(m,2H),1.83-1.61(m,5H),1.52-1.46(m,2H),1.34(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+471.
实施例118
5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物205)
使用实施例109的步骤3中得到的5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物205(11.9mg,收率95％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.74(s,1H),5.82(d,J＝8.1Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),3.87-3.73(m,2H),3.34(d,J＝7.0Hz,2H),2.17-1.95(m,4H),1.86-1.36(m,9H),1.32(s,3H),1.28(s,3H)；ESIMSm/z:[M+H]+542.
实施例119
3-苄基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物206)
步骤1
使用2-氨基-6-甲基异烟酸甲酯及3-溴-1,1,1-三氟丙烷-2-酮，与实施例103的步骤1同样地操作，得到5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(9.50g,收率50％)。
1H NMR(300MHz,CDCl-3,δ):8.37(s,1H),7.88(s,1H),7.36(s,1H)4.43(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(s,3H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+273.
步骤2
将步骤1中得到的5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.50g,16.5mmol)溶解在乙酸(45mL)中，加入N-碘代琥珀酰亚胺(5.50g,24.7mmol)，于室温搅拌5小时。在减压下蒸馏除去乙酸，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(4.40g,收率67％)的粗产物。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.30(d,J＝1.2Hz,1H),7.22(s,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.29(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+399.
步骤3
使用步骤2中得到的3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯的粗产物、及苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[羟基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.200g,收率43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.28(s,1H),7.35-7.28(m,3H),7.18-7.14(m,3H),6.82(d,J＝4.8Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.14(d,J＝4.8Hz,1H),2.41(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMSm/z:[M+H]+379.
步骤4
使用步骤3中得到的3-[羟基(苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤5同样地操作，得到3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.200g,收率52％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.28(s,1H),7.35-7.20(m,3H),7.10(s,1H),6.90(d,J＝7.2Hz,2H),4.70(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.67(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+363.
步骤5
使用步骤4中得到的3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.150g,收率81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):13.38(bs,1H),8.08(s,1H),7.33-7.29(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.92(d,J＝7.2Hz,2H),4.74(s,2H),2.68(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+335.
步骤6
使用步骤5中得到的3-苄基-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物206(0.120g,收率69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),7.30-7.28(m,1H),7.24-7.20(m,2H),6.97(s,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,2H),6.01(d,J＝7.6Hz,1H),4.69(s,2H),4.23-4.11(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.66(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.62-1.53(m,2H)；ESIMSm/z:[M+H]+418.
实施例120
5-甲基-3-(4-甲基苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物207)
步骤1
使用实施例119的步骤2中得到的3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯的粗产物、及4-甲基苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[羟基(对甲苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.500g,收率50％)。
1H NMR:1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.26(s,1H),7.14-7.12(m,3H),7.03(d,J＝7.8Hz,2H),6.78(d,J＝4.5Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.22(d,J＝5.1Hz,1H),2.43(s,3H),2.33(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤2
使用步骤1中得到的3-[羟基(对甲苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤5同样地操作，得到5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.250g,收率52％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.27(s,1H),7.10-7.07(m,3H),6.78(d,J＝8.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.43-4.36(m,2H),2.68(s,3H),2.30(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3
使用步骤2中得到的5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(170mg,收率80％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.29(bs,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.79(d,J＝7.8Hz,2H),4.68(s,2H),2.68(s,3H),2.24(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+349.
步骤4
使用步骤3中得到的5-甲基-3-(4-甲基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物207(0.150g,收率81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.82(s,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(s,1H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.64-4.11(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.67(s,3H),2.30(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；
ESIMS m/z:[M+H]+432.
实施例121
3-(4-氯苄基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物208)
步骤1
使用实施例119的步骤2中得到的3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯、及4-氯苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.380g,收率36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.29(s,1H),7.34-7.28(m,2H),7.17(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝4.8Hz,1H),4.41(q,J＝6.8Hz,2H),2.94(d,J＝6.8Hz,1H),2.83(s,3H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+413,415.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤5同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.244g,收率70％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.28(s,1H),7.31(d,J＝2.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.13(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),4.67(s,2H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),2.66(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMSm/z:[M+H]+397,399.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(180mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6,δ):13.29(bs,1H),8.07(d,J＝1.2Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),6.79(d,J＝7.8Hz,2H),4.68(s,2H),2.68(s,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+369、371.
步骤4
使用步骤3中得到的3-(4-氯苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物208(0.132g,收率62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.00(s,1H),6.90-6.80(m,2H),5.99(d,J＝7.6Hz,1H),4.66(s,2H),4.14-4.23(m,1H),3.99-4.02(m,2H),3.56-3.50(m,2H),2.66(s,3H),2.03-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+452,454.
实施例122
3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物209)
步骤1
使用实施例119的步骤2中得到的3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯、及4-甲氧基苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.500g,收率50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.26(s,1H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.77(d,J＝4.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.22(d,J＝4.8Hz,1H),2.49(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+409.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[羟基(4-甲氧基苯基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤5同样地操作，得到3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.250g,收率49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):8.27(s,1H),7.10(s,1H),6.81(s,4H),4.63(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),3.76(s,3H),2.69(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(200mg,收率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,δ):8.07(d,J＝0.8Hz,1H),7.16(s,1H),6.88-6.81(m,4H),4.65(s,2H),3.70(s,3H),2.70(s,3H).
步骤4
使用步骤3中得到的3-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及四氢-2H-吡喃-4-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物209(0.105g,收率86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3,δ):7.82(s,1H),6.97(s,1H),6.83-6.78(m,4H),6.06(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.22-4.14(m,1H),4.01-3.98(m,2H),3.76(s,3H),3.56-3.50(m,2H),2.68(s,3H),2.02-1.99(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+448.
实施例123
3-(4-氯苄基)-5-氰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物211)
步骤1
使用化合物208，与实施例103的步骤6同样地操作，得到5-(溴甲基)-3-(4-氯苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(28.8mg,收率35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.00(d,J＝1.5Hz,1H),7.37(d,J＝1.5Hz,1H),7.30-7.25(m,2H),6.91-6.85(m,2H),6.03(d,J＝7.7Hz,1H),4.86(s,2H),4.50(s,2H),4.26-4.14(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.49(m,2H),2.09-1.96(m,2H),1.71-1.58(m,2H)；ESIMSm/z:[M+H]+530,532.
步骤2
使用步骤1中得到的5-(溴甲基)-3-(4-氯苄基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例103的步骤7同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(14.5mg,收率59％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.68(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),6.74-6.66(m,2H),6.06(d,J＝7.3Hz,1H),4.71(s,2H),4.09-3.97(m,2H),3.62-3.49(m,3H),2.07-1.97(m,2H),1.67-1.57(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+466,468.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-氯苄基)-5-甲酰基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺，与实施例80同样地操作，得到化合物211(14.3mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.93(d,J＝1.8Hz,1H),7.28-7.24(m,2H),6.97-6.92(m,2H),6.14(d,J＝7.3Hz,1H),4.82(s,2H),4.30-4.14(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.48(m,2H),2.07-1.98(m,2H),1.67-1.53(m,2H)；ESIMS m/z:[M-H]-461,463.
实施例124
3-(4-氟苄基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物212)
步骤1
使用实施例119的步骤2中得到的3-碘-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯的粗产物、及4-氟苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.031g,收率16％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.30(s,1H),7.17-7.14(m,3H),7.07-7.00(m,2H),6.79(d,J＝4.4Hz,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(t,J＝5.1Hz,1H),2.42(s,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMSm/z:[M+H]+397.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4-氟苯基)(羟基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤5同样地操作，得到3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(0.022g,收率76％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.28(d,J＝0.7Hz,1H),7.13(s,1H),7.00-6.97(m,2H),6.89-6.86(m,2H),4.67(s,2H),4.40(q,J＝7.5Hz,2H),2.68(s,3H),0.98(t,J＝7.5Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+381.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例1的步骤8同样地操作，得到3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(0.017g,收率88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.46(s,1H),7.20-7.16(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.92-6.85(m,2H),4.68(s,2H),2.70(s,3H).
步骤4
使用步骤3中得到的3-(4-氟苄基)-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物212(0.009g,收率41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.84(s,1H),7.00-6.97(m,3H),6.88-6.85(m,2H),6.02(d,J＝8.4Hz,1H),4.66(s,2H),4.21-4.16(m,1H),4.03-3.99(m,2H),3.56-3.52(m,2H),2.67(s,3H),2.04-2.00(m,2H),1.65-1.57(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+436.
实施例125
5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基硫代)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物213)
使用实施例109的步骤3中得到的5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及2-甲基-2-(甲基硫代)丙烷-1-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物213(73.3mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.83(s,1H),6.50(br t,J＝5.3Hz,1H),3.48(d,J＝5.5Hz,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.17-2.04(m,2H),2.01(s,3H),1.69-1.40(m,7H),1.35(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+532,534.
实施例126
3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物214)
步骤1
使用1-溴丁烷-2,3-二酮、及通过WO2008/009750中记载的方法得到的2-氨基-6-甲基吡啶-4-甲酸乙酯，与实施例103的步骤1同样地操作，得到2-乙酰基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(122mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.35(dd,J＝0.7,1.5Hz,1H),8.14(d,J＝0.7Hz,1H),7.32(d,J＝1.5Hz,1H),4.42(q,J＝7.2Hz,2H),2.76(s,3H),2.67(s,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+247.
步骤2
使用步骤1中得到的2-乙酰基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤2同样地操作，得到2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(25.3mg,收率47％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.30(d,J＝0.7Hz,1H),7.76(d,J＝0.7Hz,1H),7.30(s,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),2.66(s,3H),2.13(t,J＝18.5Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+269.
步骤3
使用步骤2中得到的2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例103的步骤3同样地操作，得到2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(47.6mg,收率89％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.27(s,1H),7.17(s,1H),4.40(q,J＝7.1Hz,2H),3.30(s,3H),2.16(t,J＝18.7Hz,3H),1.40(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+395.
步骤4
使用步骤3中得到的2-(1,1-二氟乙基)-3-碘-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯、及4-氯苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(837mg,收率73％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.26(d,J＝1.1Hz,1H),7.35-7.28(m,2H),7.15-7.11(m,3H),6.99(d,J＝5.1Hz,1H),4.68(d,J＝5.9Hz,1H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.25(t,J＝19.2Hz,3H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+409,411.
步骤5
使用步骤4中得到的3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例4的步骤4同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(7.2mg,收率15％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.25(d,J＝1.1Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.07(s,1H),6.93-6.79(m,2H),4.74(s,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.65(s,3H),2.18(t,J＝19.1Hz,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+393,395.
步骤6
使用步骤5中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例21的步骤1同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(92.0mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.31(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.08(s,1H),6.90-6.82(m,2H),4.74(s,2H),2.66(s,3H),2.18(t,J＝18.7Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+365,367.
步骤7
使用步骤6中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物126(40mg,收率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.81(s,1H),7.31-7.20(m,2H),6.95(s,1H),6.85-6.83(m,2H),6.06-5.91(br m,1H),4.73(s,2H),4.32-4.10(m,1H),4.09-3.94(m,2H),3.62-3.46(m,2H),2.65(s,3H),2.17(t,J＝18.9Hz,3H),2.10-1.96(m,2H),1.69-1.53(m,2H)；ESIMSm/z:[M+H]+448,450.
实施例127
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物215)
使用实施例126的步骤6中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物215(43.9mg,收率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.84(d,J＝1.5Hz,1H),7.25-7.22(m,2H),6.90(br s,1H),6.86-6.82(m,2H),6.26(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(s,2H),4.70-4.64(m,1H),4.46-4.42(m,1H),4.33-4.24(m,1H),2.64(s,3H),2.17(t,J＝19.4Hz,3H),1.78-1.43(m,6H)；ESIMSm/z:[M+H]+460,462.
实施例128
5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物216)
使用化合物213，与实施例107的步骤2同样地操作，得到化合物216(57.5mg,收率83％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.80(s,1H),6.99(t,J＝5.7Hz,1H),3.89(d,J＝5.9Hz,2H),3.35(d,J＝6.6Hz,2H),2.88(s,3H),2.24-2.01(m,2H),1.81-1.58(m,5H),1.52(s,6H),1.52-1.40(m,2H)；ESIMSm/z:[M+H]+564,566,568.
实施例129
N-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物217)
使用实施例32的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物217(27.9mg,收率61％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.73(d,J＝1.8Hz,1H),7.10(s,1H),5.94(s,1H),3.21(d,J＝6.2Hz,2H),2.87(s,3H),2.16-2.03(m,2H),1.70-1.38(m,7H),1.47(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+432.
实施例130
N-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物218)
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物218(31.0mg,收率68％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.05(s,1H),5.95(s,1H),3.26(d,J＝6.2Hz,2H),2.86(s,3H),2.25-1.99(m,5H),1.73-1.41(m,7H),1.47(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+428.
实施例131
N-叔丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物219)
使用实施例71的步骤5中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物219(5.2mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.68(s,1H),6.98(s,1H),5.97(s,1H),3.09-3.00(m,3H),2.82(s,3H),2.17-1.97(m,2H),1.72-1.26(m,22H)；ESIMS m/z:[M+H]+406.
实施例132
N-叔丁基-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物220)
使用实施例42的步骤1中得到的5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物220(20.4mg,收率45％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.81(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),5.92(s,1H),3.34(d,J＝7.3Hz,2H),2.17-2.03(m,2H),1.80-1.41(m,7H),1.48(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+452.
实施例133
3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物221)
步骤1
使用实施例126的步骤5中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例2的步骤4同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(109mg,收率40％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.39(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.90-6.86(m,2H),4.85(s,2H),4.67(d,J＝6.8Hz,2H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),2.20(t,J＝19.0Hz,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+409,411.
步骤2
使用步骤1中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例14的步骤2同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(116mg,收率90％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):9.68(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.18-7.11(m,2H),6.76-6.68(m,2H),4.78(s,2H),4.44(q,J＝7.2Hz,2H),2.26(t,J＝18.9Hz,3H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+407,409.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-氯苄基)-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲酰基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例80同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(113mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.60(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.8Hz,1H),7.25-7.21(m,2H),6.99-6.93(m,2H),4.88(s,2H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),2.20(t,J＝18.9Hz,3H),1.42(t,J＝7.1Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+404,406.
步骤4
使用步骤3中得到的3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例21的步骤1同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(96.3mg,收率94％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.29-7.22(m,2H),7.02-6.94(m,2H),4.90(s,2H),2.21(t,J＝19.0Hz,3H)；ESIMS m/z:[M+H]+376,378.
步骤5
使用步骤4中得到的3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物221(7.5mg,收率88％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.33-7.18(m,2H),7.02-6.90(m,2H),5.96(d,J＝5.5Hz,1H),4.86(s,2H),4.25-4.15(m,1H),4.06-3.97(m,2H),3.59-3.48(m,2H),2.18(t,J＝17.2Hz,3H),2.06-1.97(m,2H),1.69-1.53(m,2H)；ESIMS m/z:[M+H]+459,461.
实施例134
N-[(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]-3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物222)
使用实施例133的步骤4中得到的3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及(1R,2S,4S)-7-氧杂双环[2.2.1]庚烷-2-胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物222(7.6mg,收率87％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.86(d,J＝1.8Hz,1H),7.34-7.18(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.59(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.72-4.66(m,1H),4.47-4.43(m,1H),4.37-4.26(m,1H),2.17(t,J＝19.1Hz,3H),1.84-1.44(m,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+471,473.
实施例135
3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物223)
使用实施例133的步骤4中得到的3-(4-氯苄基)-5-氰基-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、实施例105的步骤4中得到的2-甲氧基-d3-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐、及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物223(3.5mg,收率41％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.25(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(d,J＝1.8Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),7.01-6.92(m,2H),6.60(t,J＝5.1Hz,1H),4.87(s,2H),3.48(d,J＝5.1Hz,2H),2.19(t,J＝18.9Hz,3H),1.22(s,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+464,466.
实施例136
3-(4-氯苄基)-2-异丙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物224)
步骤1
使用通过WO2012/105594中记载的方法得到的3-碘-5-甲基-2-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯、及4-氯苯甲醛，与实施例4的步骤3同样地操作，得到3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(307mg,收率81％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.24(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.18-7.12(m,2H),7.05(s,1H),6.63(d,J＝4.0Hz,1H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.19-3.10(m,1H),2.74(d,J＝4.0Hz,1H),2.46(s,3H),1.42-1.32(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+387,389.
步骤2
使用步骤1中得到的3-[(4-氯苯基)(羟基)甲基]-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例4的步骤4同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯(234mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.25(s,1H),7.28-7.20(m,2H),6.99(s,1H),6.86-6.79(m,2H),4.51(s,2H),4.37(q,J＝7.1Hz,2H),3.13-3.04(m,1H),2.60(s,3H),1.40-1.34(m,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+370,372.
步骤3
使用步骤2中得到的3-(4-氯苄基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸乙酯，与实施例21的步骤1同样地操作，得到3-(4-氯苄基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸(66.0mg,收率89％)。
ESIMS m/z:[M+H]+343,345.
步骤4
使用步骤3中得到的3-(4-氯苄基)-2-异丙基-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐及三乙胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物224(36.9mg,收率74％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.79(d,J＝1.8Hz,1H),7.30-7.21(m,2H),6.87(s,1H),6.83-6.77(m,2H),5.99(d,J＝7.3Hz,1H),4.50(s,2H),4.23-4.13(m,1H),4.04-3.96(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.08(sept,1H),2.60(s,3H),2.07-1.98(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.34(d,J＝7.0Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+426,428.
实施例137
N-叔丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物225)
使用实施例67的步骤2中得到的3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物225(9.6mg,收率84％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.09(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝2.0Hz,1H),5.94(br s,1H),3.40(d,J＝7.8Hz,2H),2.29-2.06(m,5H),1.90-1.51(m,7H),1.48(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+439.
实施例138
N-叔丁基-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物226)
使用实施例89的步骤4中得到的5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-异丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物226(8.0mg,收率99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.87(s,1H),5.93(s,1H),3.16-3.09(m,3H),2.17-2.07(m,2H),1.83-1.38(m,16H),1.35(d,J＝7.1Hz,6H)；ESIMS m/z:[M+H]+417.
实施例139
N-叔丁基-5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物227)
使用实施例109的步骤3中得到的5,6-二氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酸、及叔丁胺，与实施例1的步骤9同样地操作，得到化合物227(13.0mg,收率38％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3,δ):7.70(s,1H),5.70(br s,1H),3.33(d,J＝7.0Hz,2H),2.21-2.06(m,2H),1.91-1.40(m,7H),1.49(s,9H)；ESIMS m/z:[M+H]+486,488.
实施例140
使用式(I)中的R3含有羧基或具有羧基的基团的化合物和对应的胺，按照制备方法1的步骤7，分别合成以下化合物。
N-(4,4-二氟环己基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物9)；ESIMS m/z:[M+H]+484.
N-(3,3-二氟环丁基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(2-羟基丙烷-2-基)-5-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物10)；ESIMS m/z:[M+H]+456.
6-氯-2-环丙基-N-(4,4-二氟环己基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物14)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
6-氯-N-(4,4-二氟环己基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物15)；ESIMS m/z:[M+H]+510.
6-氯-N-(环丙基甲基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物21)；ESIMS m/z:[M+H]+446.
6-氯-N-环丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物22)；ESIMS m/z:[M+H]+446.
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物23)；ESIMSm/z:[M+H]+504.
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-[(四氢呋喃-3-基)甲基]咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物24)；ESIMS m/z:[M+H]+476.
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(4-羟基环己基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物25)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物26)；ESIMS m/z:[M+H]+464.
3-(N-环己基乙酰胺)-2-异丙基-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物32)；ESIMS m/z:[M+H]+441.
3-[2-氧代-2-(哌啶-1-基)乙酰基]-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物37)；ESIMS m/z:[M+H]+445.
3-(2-吗啉代基-2-氧代乙酰基)-N-苯基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物38)；ESIMS m/z:[M+H]+447.
N-(2-氨基苯基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物52)；ESIMS m/z:[M+H]+478.
5-氰基-N-(环丙基甲基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物53)；ESIMS m/z:[M+H]+441.
5-氰基-N-环丁基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物54)；ESIMS m/z:[M+H]+441.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(1R,4R)-4-羟基环己基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物56)；ESIMSm/z:[M+H]+485.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物57)；ESIMSm/z:[M+H]+499.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[4-(羟甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物58)；ESIMSm/z:[M+H]+501.
N-[(1,4-二氧杂环己烷-2-基)甲基]-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物59)；ESIMSm/z:[M+H]+487.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物60)；ESIMS m/z:[M+H]+443.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物61)；ESIMSm/z:[M+H]+501.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢呋喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物62)；ESIMS m/z:[M+H]+457.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物63)；ESIMSm/z:[M+H]+513.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物64)；ESIMS m/z:[M+H]+471.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物65)；ESIMSm/z:[M+H]+487.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物66)；ESIMSm/z:[M+H]+511.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧代-2-苯基乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物67)；ESIMS m/z:[M+H]+505.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-羟丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物68)；ESIMS m/z:[M+H]+445.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物69)；ESIMS m/z:[M+H]+457.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物70)；ESIMSm/z:[M+H]+511.
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-(氧杂环庚烷-4-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物74)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-N-[1-(四氢-2H-吡喃-4-基)环丙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物75)；ESIMSm/z:[M+H]+500.
5-氰基-N-环丙基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物76)；ESIMS m/z:[M+H]+427.
N-[3,3-双(羟甲基)环丁基]-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物80)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙烷-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物81)；ESIMSm/z:[M+H]+522.
N-(2-氨基苯基)-2-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}乙酰胺(化合物85)；ESIMS m/z:[M+H]+481.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物86)；ESIMSm/z:[M+H]+510.
N-[3,3-双(羟甲基)环丁基]-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物95)；ESIMS m/z:[M+H]+510.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-吗啉代基乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物96)；ESIMS m/z:[M+H]+509.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(吡啶-4-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物97)；ESIMS m/z:[M+H]+487.
N-苄基-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物98)；ESIMS m/z:[M+H]+486.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物99)；ESIMS m/z:[M+H]+507.
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物100)；ESIMS m/z:[M+H]+504.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-羟乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物102)；ESIMS m/z:[M+H]+440.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(3-羟基苄基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物103)；ESIMS m/z:[M+H]+502.
N-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基)]-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物104)；ESIMS m/z:[M+H]+490.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(吡啶-3-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物105)；ESIMS m/z:[M+H]+487.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(吡啶-2-基甲基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物106)；ESIMS m/z:[M+H]+487.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物108)；ESIMS m/z:[M+H]+470.
N-{2-[双(2-羟乙基)氨基]乙基}-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物109)；ESIMSm/z:[M+H]+527.
2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙酸乙酯(化合物110)；ESIMS m/z:[M+H]+482.
N-(2-乙酰胺乙基)-5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物113)；ESIMS m/z:[M+H]+481.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(二甲氨基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物114)；ESIMS m/z:[M+H]+467.
2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物115)；ESIMS m/z:[M+H]+539.
(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-[(4-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]丙烯酰胺(化合物116)；ESIMS m/z:[M+H]+516.
(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2-羟基-2-甲基丙基)丙烯酰胺(化合物117)；ESIMS m/z:[M+H]+474.
(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)丙烯酰胺(化合物118)；ESIMS m/z:[M+H]+502.
(E)-3-{3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基}-N-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基)丙烯酰胺(化合物119)；ESIMS m/z:[M+H]+514.
2-{5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}丙酸乙酯(化合物123)；ESIMS m/z:[M+H]+496.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物125)；ESIMS m/z:[M+H]+466.
6-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-N-(2-氧杂螺[3.5]壬烷-7-基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物127)；ESIMSm/z:[M+H]+516.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-氧代-2-(四氢呋喃-3-基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物131)；ESIMS m/z:[M+H]+523.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-(2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基氨基)-2-氧代乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物132)；ESIMS m/z:[M+H]+565.
N-(2-氨基-2-甲基丙基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物134)；ESIMS m/z:[M+H]+458.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(3-甲基异噁唑-5-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物138)；ESIMS m/z:[M+H]+468.
2-{5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺}乙酸乙酯(化合物139)；ESIMS m/z:[M+H]+473.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(2-氧代四氢呋喃-3-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物140)；ESIMSm/z:[M+H]+471.
5-氯-N’-(环丙烷羰基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(化合物142)；ESIMS m/z:[M+H]+479.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N’-[2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰肼(化合物143)；ESIMSm/z:[M+H]+537.
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-(2-氧代噁唑烷-3-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(化合物150)；ESIMS m/z:[M+H]+457.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[2-氧代-2-(苯基氨基)乙基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物151)；ESIMSm/z:[M+H]+529.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物152)；ESIMSm/z:[M+H]+490.
5-氯-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物154)；ESIMSm/z:[M+H]+491.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物155)；ESIMSm/z:[M+H]+473.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-(3,3-二甲基-2-氧代丁基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物160)；ESIMSm/z:[M+H]+485.
5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-N-[(3S,4R)-奎宁环-3-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物169)；ESIMS m/z:[M+H]+496.
N-(1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-4-基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物188)；ESIMSm/z:[M+H]+482.
N-(内-7-乙酰基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物191)；ESIMS m/z:[M+H]+524.
5-氰基-N-(1,3-二氮杂金刚烷-6-基)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物199)；ESIMSm/z:[M+H]+523.
5-氰基-3-((4,4-二氟环己基)甲基)-N-(6-甲基吡嗪-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物200)；ESIMS m/z:[M+H]+479.
N-(内-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基甲基)-5-氰基-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺盐酸盐(化合物204)；ESIMS m/z:[M+H]+510.
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-7-[(1R,5S)-9-氧代-3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬烷-7-羰基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-甲腈(化合物210)；ESIMS m/z:[M+H]+511.
实施例141
以下化合物以实施例51为基准合成。
(Z)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物92)；ESIMS m/z:[M+H]+436.
(E)-3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-5-甲基-7-[2-(吡啶-4-基)乙烯基]-2-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶(化合物93)；ESIMS m/z:[M+H]+436.
实施例142
以下化合物以实施例32为基准合成。
3-[(4,4-二氟环己基)甲基]-2-(1,1-二氟乙基)-5-(羟甲基)-N-(2-甲氧基-d3-2-甲基丙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-7-甲酰胺(化合物192)；ESIMSm/z:[M+H]+477.
实施例143
片剂(化合物1)
通过常规方法制备由下述组成构成的片剂。将化合物1(40g)、乳糖(286.8g)及马铃薯淀粉(60g)混合，向其中加入羟丙基纤维素的10％水溶液(120g)。通过常规方法将得到的混合物捏合，进行造粒，使其干燥后，进行整粒，制成压片用颗粒。向其中加入硬脂酸镁(1.2g)并混合，用具有直径8mm的冲头的压片机(菊水公司制RT-15型)进行压片，得到片剂(每1片含有活性成分20mg)。
[表25]
表25
实施例144
注射剂(化合物1)
通过常规方法制备由下述组成构成的注射剂。将化合物1(1g)添加至注射用蒸馏水中并混合，进而添加盐酸及氢氧化钠水溶液，将pH调节至7后，用注射用蒸馏水将总量调整至1000mL。将得到的混合液无菌地填充至玻璃安瓿(vial)中，每瓶2mL，得到注射剂(每1个安瓿中含有活性成分2mg)。
[表26]
表26
产业上的可利用性
本发明的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐具有T型钙通道调节作用，其作为用于治疗及/或预防例如瘙痒的药物是有用的。
通过本发明，能够提供具有T型钙通道调节作用、作为瘙痒的治疗及/或预防剂等有用的新型稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，以及含有稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分的T型钙通道阻滞剂等。

Claims (39)

1.通式(I)表示的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，
式中，R1表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷酰基；
R2表示可以具有取代基的低级烷基、-SO2NR2aR2b、-C(＝O)C(＝O)R2c或-NR2dR2e；-SO2NR2aR2b中，R2a及R2b与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基；-C(＝O)C(＝O)R2c中，R2c表示可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的单低级烷基氨基或可以具有取代基的脂肪族杂环基；-NR2dR2e中，R2d及R2e相同或不同，分别表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷酰基；
R3表示下述化学式20、-L1-R3f、下述化学式21或可以具有取代基的芳香族杂环基，
化学式20
式中，n表示0或1；R3a表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；R3b及R3c相同或不同，分别表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基、可以具有取代基的芳烷基、可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、-OR3d、-NHC(＝O)R3e或-C(＝O)R3j，或者R3b和R3c与相邻的氮原子一起形成可以具有取代基的含氮杂环基，-OR3d中，R3d表示可以具有取代基的脂肪族杂环基，-NHC(＝O)R3e中，R3e表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的低级烷基，-C(＝O)R3j中，R3j表示可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的环烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基；
-L1-R3f中，L1表示-CH＝CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(＝O)-CH(OH)-、或-CH(OH)-C(＝O)-，R3f表示可以具有取代基的芳基、可以具有取代基的芳香族杂环基、可以具有取代基的脂肪族杂环基、-C(＝O)NHR3g或-C(＝O)NH-OR3h；-C(＝O)NHR3g中，R3g表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基；-C(＝O)NH-OR3h中，R3h表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基；
化学式21
式中，L2表示键、-CH2-、-CH(OH)-或-C(＝O)-；---相同或不同，分别表示单键或双键；R3i表示氢原子或可以具有取代基的低级烷基；
Q表示氢原子、卤素、羟基、氰基、甲酰基、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级烷酰基或可以具有取代基的低级烷基磺酰基；
W1表示氮原子、或C-R4；C-R4中，R4表示氢原子或可以具有取代基的低级烷氧基；
W2表示氮原子或C-R5；C-R5中，R5表示氢原子、卤素或可以具有取代基的低级烷基。
2.如权利要求1所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为下述化学式22、-L1-R3f、下述化学式23或可以具有取代基的芳香族杂环基，
化学式22
式中，n、R3a及R3b分别与上述定义相同；
-L1-R3f中，L1及R3f分别与上述定义相同；
化学式23
式中，L2、R3i及分别与上述定义相同。
3.如权利要求1所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为下述化学式24，
化学式24
式中，n、R3a及R3b分别与上述定义相同。
4.如权利要求3所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，n为0。
5.如权利要求4所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3b为可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基。
6.如权利要求1～5中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基。
7.如权利要求1～5中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为卤素取代低级烷基。
8.如权利要求1～7中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有取代基的低级烷基、-SO2NR2aR2b或-C(＝O)C(＝O)R2c；-SO2NR2aR2b中，R2a及R2b与上述定义相同；-C(＝O)C(＝O)R2c中，R2c与上述定义相同。
9.如权利要求1～7中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有取代基的低级烷基。
10.如权利要求1～7中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有选自卤素、羟基、氰基或羟甲基中的取代基的环己基甲基。
11.如权利要求1～7中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为二氟环己基甲基。
12.如权利要求1～11中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为卤素、氰基或可以具有取代基的低级烷基。
13.如权利要求1～11中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为卤素。
14.如权利要求1～11中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为氰基。
15.如权利要求1～11中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为低级烷基。
16.如权利要求1～15中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，W1为C-R4；C-R4中，R4与上述定义相同。
17.如权利要求16所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
18.如权利要求1～17中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，W2为C-R5；C-R5中，R5与上述定义相同。
19.如权利要求18所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为氢原子。
20.如权利要求18所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为卤素。
21.如权利要求18所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为低级烷基。
22.如权利要求1所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，Q为氰基；W1为C-R4，C-R4中，R4与上述定义相同；W2为C-R5，C-R5中，R5与上述定义相同。
23.如权利要求22所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R3A为-C(＝O)NHR3bA；-C(＝O)NHR3bA中，R3bA表示可以具有取代基的低级烷基或可以具有取代基的脂肪族杂环基。
24.如权利要求22或23所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为可以具有取代基的低级烷基。
25.如权利要求22～24中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为可以具有选自卤素、羟基、氰基或羟甲基中的取代基的环己基甲基。
26.如权利要求22～25中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子。
27.如权利要求22～26中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为氢原子。
28.如权利要求22～26中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为卤素。
29.如权利要求22～26中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，R5为低级烷基。
30.一种药物，其含有权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
31.一种T型钙通道阻滞剂，其含有权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
32.一种T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂，其含有权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
33.如权利要求32所述的治疗及/或预防剂，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
34.一种治疗及/或预防T型钙通道相关疾病的方法，其包括施予有效量的权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐的工序。
35.如权利要求34所述的方法，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
36.如权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其用于治疗及/或预防T型钙通道相关疾病。
37.如权利要求36所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
38.权利要求1～29中任一项所述的稠环杂环化合物或其药学上允许的盐在制备T型钙通道相关疾病的治疗及/或预防剂中的应用。
39.如权利要求38所述的应用，其中，T型钙通道相关疾病为瘙痒。
CN201380040275.1A 2012-07-31 2013-07-31 稠环杂环化合物 Pending CN104619707A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-169480 2012-07-31
JP2012169480 2012-07-31
PCT/JP2013/070755 WO2014021383A1 (ja) 2012-07-31 2013-07-31 縮環複素環化合物

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104619707A true CN104619707A (zh) 2015-05-13

Family

ID=50028053

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040275.1A Pending CN104619707A (zh) 2012-07-31 2013-07-31 稠环杂环化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9540366B2 (zh)
EP (1) EP2881394B1 (zh)
JP (1) JP6193233B2 (zh)
KR (1) KR20150036763A (zh)
CN (1) CN104619707A (zh)
TW (1) TW201410677A (zh)
WO (1) WO2014021383A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020062544A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种用于均一体系细胞荧光检测钙流方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020536853A (ja) * 2017-10-04 2020-12-17 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 転写因子ｓａｌｌ４の小分子阻害およびその使用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415702A (zh) * 2006-04-03 2009-04-22 安斯泰来制药有限公司 杂环化合物
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
CN103298468A (zh) * 2011-02-01 2013-09-11 协和发酵麒麟株式会社 稠环杂环衍生物

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US3849458A (en) 1966-01-21 1974-11-19 Incentive Res & Dev Ab Method for deuterating organic compounds
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS61277648A (ja) 1985-06-03 1986-12-08 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
JPS61275241A (ja) 1985-05-29 1986-12-05 Mitsubishi Rayon Co Ltd 重水素化アクリル酸又は重水素化メタクリル酸の製造方法
US4727145A (en) * 1986-09-22 1988-02-23 Ortho Pharmaceutical Corporation 2- Or 3- aryl substituted imidazo [1,2-a]pyridines
DE3701302A1 (de) 1987-01-17 1988-07-28 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von deuterierten organischen verbindungen
GB8820231D0 (en) * 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
GB8827886D0 (en) 1988-11-30 1989-01-05 Wellcome Found Novel heterocyclic pesticidal compounds
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
IE904346A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Searle & Co IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINYLALKYL COMPOUNDS FOR TREATMENT OF¹NEUROTOXIC INJURY
KR910011852A (ko) 1989-12-04 1991-08-07 폴 디. 매튜카이티스 신경독 장해 치료용 이미다조[1,2-a]피리디닐알킬 화합물
JP3107100B2 (ja) 1991-07-11 2000-11-06 大日本インキ化学工業株式会社 静電荷像現像用カラートナーの組合せ
DE19644934A1 (de) 1996-10-29 1998-04-30 Agfa Gevaert Ag Fotografisches Farbentwicklungsverfahren unter Verwendung neuer Cyankuppler
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US6414008B1 (en) * 1997-04-29 2002-07-02 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceutical compositions
CN1268942A (zh) * 1997-06-27 2000-10-04 藤泽药品工业株式会社 磺酰胺化合物及其药物用途
ATE300540T1 (de) 2000-04-27 2005-08-15 Yamanouchi Pharma Co Ltd Imidazopyridin-derivate
US6586452B1 (en) * 2000-07-14 2003-07-01 Merck & Co., Inc. C1 to C4 side chain modified nodulisporic acid analogs
DE10050663A1 (de) 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
JP2002148801A (ja) * 2000-11-14 2002-05-22 Mitsui Chemicals Inc ポジ型可視光感光性樹脂組成物及びその用途
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
SE0100567D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10117183A1 (de) 2001-04-05 2002-10-10 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]-pyridinverbindungen als Arzneimittel
JP2005523288A (ja) 2002-02-19 2005-08-04 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー 疾病治療用の縮合した二環式−ｎ−架橋−複素環式芳香族カルボキサミド
DE10246890A1 (de) 2002-10-08 2004-04-22 Grünenthal GmbH Substituierte C-Imidazo[1,2-alpyridin-3-yl-methylamine
EP1553946A4 (en) 2002-10-17 2008-07-16 Merck & Co Inc SLEEP IMPROVEMENT USING T-TYPE CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS
US7538120B2 (en) 2003-09-03 2009-05-26 Array Biopharma Inc. Method of treating inflammatory diseases
KR100610731B1 (ko) 2004-02-24 2006-08-09 한국과학기술연구원 Ｔ-형 칼슘 채널 차단제로서 유용한 ３,４-디히드로퀴나졸린유도체 및 그의 제조 방법
DE102004021716A1 (de) 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
EP1778619B1 (en) 2004-08-20 2012-04-04 University Of Virginia Patent Foundation T type calcium channel inhibitors
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
WO2006094235A1 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators
AR056187A1 (es) 2005-03-21 2007-09-26 S Bio Pte Ltd Derivados de imidazo[1,2-a)piridina: preparacion, composiciones farmaceuticas y uso para preparar medicamentos
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2006113990A2 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Cytochroma Inc. LOW-CALCEMIC 16,23-DIENE 25-OXIME ANALOGS OF 1α ,25-DIHYDROXY VITAMIN D3
US20100222387A1 (en) 2005-06-23 2010-09-02 Barrow James C 3-Fluoro-Piperidine T-Type Calcium Channel Antagonists
KR100654328B1 (ko) 2005-08-26 2006-12-08 한국과학기술연구원 피페라지닐알킬피라졸계 ｔ-타입 칼슘 채널 억제 화합물 및이의 제조방법
CA2634442A1 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Icagen, Inc. Calcium channel antagonists
PL2003132T3 (pl) * 2006-04-03 2014-10-31 Astellas Pharma Inc Pochodne oksadiazolu jako agoniści S1P1
MX2008013238A (es) 2006-04-12 2008-10-21 Merck & Co Inc Antagonistas de los canales de calcio de tipo t de piridil amida.
KR20090039726A (ko) 2006-07-20 2009-04-22 노파르티스 아게 Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물
WO2008015196A1 (en) * 2006-07-31 2008-02-07 Nycomed Gmbh 5-,7-bis-substituted imidazo[1,2-a]pyridines
WO2008016648A2 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Cytokinetics, Incorporated Certain chemical entities, compositions and methods
US8227603B2 (en) 2006-08-01 2012-07-24 Cytokinetics, Inc. Modulating skeletal muscle
CA2663947A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidine and azetidone derivatives useful in treating pain and disorders of lipid metabolism
CA2666658C (en) 2006-10-06 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chymase inhibitors
WO2008068392A1 (fr) 2006-12-07 2008-06-12 Commissariat A L'energie Atomique Nouveaux derives fluorophores imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl-amine et leur procede de preparation
DE102007040336A1 (de) 2007-08-27 2009-03-05 Johann Wolfgang Goethe-Universität Frankfurt am Main Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use
US8455477B2 (en) 2008-08-05 2013-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8293909B2 (en) 2008-09-11 2012-10-23 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis C
CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
WO2010110428A1 (ja) 2009-03-27 2010-09-30 協和発酵キリン株式会社 掻痒の予防及び／または治療剤
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
US20130005721A1 (en) 2009-09-23 2013-01-03 Panmira Pharmaceuticals, Llc Indolizine inhibitors of 5-lipoxygenase
WO2011050245A1 (en) * 2009-10-23 2011-04-28 Yangbo Feng Bicyclic heteroaryls as kinase inhibitors
CN106866667B (zh) 2009-11-05 2019-11-15 圣母大学 咪唑并[1,2-a]吡啶类化合物及其合成及使用方法
US20130085133A1 (en) 2010-02-08 2013-04-04 Sourthern Research Institute Office of Commercialization and Intellectual Prop. Anti-viral treatment and assay to screenfor anti-viral agent
EP2547678B1 (en) 2010-03-18 2016-03-16 Institut Pasteur Korea Anti-infective compounds
WO2013018899A1 (ja) * 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101415702A (zh) * 2006-04-03 2009-04-22 安斯泰来制药有限公司 杂环化合物
EP2070927A1 (en) * 2006-09-13 2009-06-17 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Fused heterocyclic derivative
CN103298468A (zh) * 2011-02-01 2013-09-11 协和发酵麒麟株式会社 稠环杂环衍生物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020062544A1 (zh) * 2018-09-29 2020-04-02 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种用于均一体系细胞荧光检测钙流方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP2881394B1 (en) 2018-03-21
EP2881394A1 (en) 2015-06-10
TW201410677A (zh) 2014-03-16
JPWO2014021383A1 (ja) 2016-07-21
WO2014021383A1 (ja) 2014-02-06
EP2881394A4 (en) 2016-07-27
JP6193233B2 (ja) 2017-09-06
KR20150036763A (ko) 2015-04-07
US20150284384A1 (en) 2015-10-08
US9540366B2 (en) 2017-01-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11884661B2 (en) 3-substituted propionic acids as αV integrin inhibitors
JP5931752B2 (ja) 縮環複素環誘導体
JP6976953B2 (ja) Ｒｏｃｋ阻害剤としてのスピロヘプタンサリチルアミドおよび関連性化合物
CN108026105B (zh) TGFβ受体拮抗剂
AU2018351059B2 (en) Benzimidazole derivatives and their uses
RU2672722C2 (ru) Аналоги соединений 4н-пиразоло[1,5-а]бензимидазола в качестве ингибиторов parp
TW201414737A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
CN102015705A (zh) 稠合的杂环衍生物及其用途
BR112020014516A2 (pt) Aminopirrolotriazinas como inibidores de quinase
KR102667331B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
PT2721016E (pt) Antagonistas de trpv4
JP2016540811A (ja) Ｎ−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤
CN107848971B (zh) 杂环化合物
JP2016537384A (ja) ピロロピロロン誘導体およびｂｅｔ阻害剤としてのその使用
CN104619707A (zh) 稠环杂环化合物
CN108290881A (zh) 治疗性化合物和其使用方法
CN116635028A (zh) c-MYC mRNA翻译调节剂及其在治疗癌症中的用途
JP7231610B2 (ja) インドール誘導体及びその使用
TW202417458A (zh) 調節her2的化合物及方法
EA042342B1 (ru) Аминопирролотриазины в качестве ингибиторов киназы
TW202309029A (zh) 作為骨髓細胞觸發受體2促效劑之雜環化合物及使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150513