JPWO2014021383A1 - 縮環複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。本発明により、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な下記一般式(I)[式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、R3は、式(II)(式中、nは0又は1を表し、R3aは水素原子等を表し、R3bは水素原子等を表し、R3cは水素原子等を表す)等を表し、Qは、水素原子等を表し、W1は、窒素原子等を表し、W2は、窒素原子等を表す]で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

本発明は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等に関する。
電位依存性カルシウムチャネルは、細胞内外の電位差によりカルシウムイオンを細胞内に流入させるイオンチャネルであり、神経興奮やシナプス伝達、筋収縮、心臓自動能、神経伝達物質やホルモンの分泌、細胞増殖や分化等の生体における重要な機能を有することが知られている。電位依存性カルシウムチャネルは、電気生理学的及び薬理学的性質によりT、L、P/Q、N及びRの5種類に分類されることが知られている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年)]。5種類のうち、T型のみが深い膜電位で活性化され、低閾値活性化型チャネルと呼ばれる。他の4種類は浅い膜電位で活性化されることから、高閾値活性化型(以下、HVA)チャネルと呼ばれる。また、名前の由来となったように、T(transient=一過性)型カルシウムチャネルは、一過性の活性化と速やかな不活性化を特徴とする。一方、HVAチャネルは不活性化まで長時間を要する。
HVAチャネルは、基本的にα1、α2/δ、β及びγの各サブユニットからなるヘテロ4量体として機能することが知られている。これらサブユニットのうち、チャネルポアを形成しているサブユニットがα1であり、その他は調節あるいは付属サブユニットとして機能することが知られている。一方、T型カルシウムチャネルは、α1サブユニット単独で機能していると考えられている。電位依存性カルシウムチャネルのα1サブユニットは、現在までに10種類が知られており、このうちの3種類であるα1G(Cav3.1)、α1H(Cav3.2)及びα1I(Cav3.3)がT型カルシウムチャネルを構成することが知られている。
T型カルシウムチャネルは、末梢及び中枢神経系、心臓、腎臓、平滑筋、骨格筋、内分泌細胞、骨、精子等に発現が確認されており、その生理的な機能として、神経発火、睡眠、痛覚伝達、心臓のペースメーカー機能、腎血管トーヌス、ホルモン分泌、受精等が報告されている[フィジオロジカル・レビュー(Physiological Review)、第83巻、p.117(2003年); トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス(Trends in Pharmacological Science)、第30巻、p.32(2008年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]。
T型カルシウムチャネルの亢進が関与する疾患としては、癲癇［ニューロン(Neuron)、第31巻、p.35(2001年); アナルズ・オブ・ニューロロジー(Annals of Neurology)、第54巻、p.239(2003年); ジャーナル・オブ・ニューロフィジオロジー(Journal of Neurophysiology)、第98巻、p.2274(2007年)］、疼痛[チャンネルズ(Channels)、第1巻、p.238(2007年); エンボ・ジャーナル(EMBO Journal)、第24巻、p.315(2005年); ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス(Journal of Neuroscience）、第27巻、p.3305（2007年）; モレキュラー・セルズ（Molecular Cells）、第25巻、p.242(2008年）; アクタ・ファーマコロジカ・シニカ(Acta Pharamacologica Sinica）、第27巻、p.1547（2006年）; ジンズ、ブレイン・アンド・ビヘイビアー（Genes, Brain and Behavior）、第6巻、p.425(2007年); ペイン(Pain)、第105巻、p.159(2003年); ペイン(Pain)、第109巻、p.150(2004年); ペイン(Pain)、第145巻、p.184(2009年)]、心臓疾患[ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.197(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.205(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences）、第99巻、p.211(2005年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Sciences)、第99巻、p.214(2005年)]、腎臓疾患[アメリカン・ジャーナル・オブ・キドニー・ディジーズ(American Journal of Kidney Disease）、第38巻、p.1241(2001年); ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・サイエンス(Journal of Pharmacological Science）、第99巻、p.221（2005年）; サーキュレーション・リサーチ（Circulation Research）、第100巻、p.342(2007年)]、炎症や浮腫[ファーマコロジカル・リサーチ(Pharmacological Research）、第44巻、p.527（2001年）］、動脈硬化［カルディオロジー（Cardiology）、第89巻、p.10(1998年）］、高アルドステロン血症[ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピューティクス(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第287巻、p.824（1998年）］、がん［セル・カルシウム（Cell Calcium）、第36巻、p.489(2004年）; モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology）、第62巻、p.210(2002年）］、難聴[ヒアリング・リサーチ(Hearing Research）、第226巻、p.52(2007年）］等が報告されている。従って、T型カルシウムチャネル拮抗剤は、これらの疾患の治療又は予防に有効と考えられている。実際、臨床において、T型カルシウムチャネル拮抗剤の心保護作用[サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal）、第67巻、139-145(2003年); サーキュレーション(Circulation)、第101巻、p.758(2000年)]と腎保護作用[ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、第30巻、p.621(2007年)]が報告されている。また、T型カルシウムチャネルは睡眠[プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第102巻、p.1743(2005年); プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ(Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America)、第101巻、p.18195(2004年)]に関与することが報告されており、その拮抗剤は、睡眠障害の治療及び／又は予防に有効である可能性がある[カレント・オピニオン・イン・ファーマコロジー(Current Opinion in Pharmacology)、第8巻、p.33(2008年)]。さらに最近になり、T型カルシウムチャネル拮抗剤が、掻痒症の治療及び／又は予防にも有効である可能性が報告されている(WO2010/110428)。
T型カルシウムチャネルに作用する化合物のうち、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤としては、例えばエホニジピン(非特許文献1及び2等参照）、ミベフラジル(非特許文献3等参照)、ジフェニルメタン誘導体(特許文献1等参照)、ジヒドロキナゾリン誘導体(特許文献2及び3等参照)、ピペリジン誘導体(特許文献4等参照)、ピペラジン誘導体(特許文献5等参照)、アゼチジン及びアゼチドン誘導体(特許文献6等参照)、チアゾール誘導体(特許文献7等参照)、ピリジン誘導体(特許文献8等参照)等多数の化合物が知られている。
一方、イミダゾピリジン誘導体としては、特許文献9〜38記載の化合物等が知られている。
さらに、T型カルシウムチャネル阻害剤としてイミダゾピリジン誘導体等(特許文献39参照)が知られている。
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サーキュレーション・ジャーナル(Circulation Journal)、2003年、第67巻、139-145頁 ハイパーテンション・リサーチ(Hypertension Research)、2007年、第30巻、621-626頁 モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)、1995年、第48巻、540-549頁
本発明の目的は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えばT型カルシウムチャネル阻害剤、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等を提供することにある。また別の目的は、縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することにある。
本発明は、以下の(1)〜(39)に関する。
(1) 一般式(I)
Figure 2014021383
{式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-NR2dR2e (式中、R2d及びR2eは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
R3は、
Figure 2014021383
[式中、nは、0又は1を表し、
R3aは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
R3b及びR3cは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-OR3d (式中、R3dは、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NHC(=O)R3e (式中、R3eは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は-C(=O)R3j (式中、R3jは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、又はR3bとR3cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
-L1-R3f [式中、L1は、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、又は-CH(OH)-C(=O)-を表し、R3fは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてよい脂肪族複素環基、-C(=O)NHR3g (式中、R3gは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-C(=O)NH-OR3h (式中、R3hは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
Figure 2014021383
(式中、L2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、又は-C(=O)-を表し、
---は、それぞれ同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
R3iは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は
置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
Qは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表し、
W1は、窒素原子、又はC-R4 (式中、R4は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、
W2は、窒素原子、又はC-R5 (式中、R5は、水素原子、ハロゲン、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す}
で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(2) R3が、
Figure 2014021383
(式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)、
-L1-R3f(式中、L1及びR3fは、それぞれ前記と同義である)、
Figure 2014021383
(式中、L2、R3i及び---は、それぞれ前記と同義である)、又は
置換基を有していてもよい芳香族複素環基である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(3) R3が、
Figure 2014021383
(式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(4) nが0である前記(3)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(5) R3bが、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である前記(4)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(6) R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)〜(5)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(7) R1が、ハロゲン置換低級アルキルである前記(1)〜(5)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(8) R2が、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、前記と同義である)、又は-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、前記と同義である)である前記(1)〜(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(9) R2が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)〜(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(10) R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである前記(1)〜(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(11) R2が、ジフルオロシクロヘキシルメチルである前記(1)〜(7)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(12) Qが、ハロゲン、シアノ、又は置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(13) Qが、ハロゲンである前記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(14) Qが、シアノである前記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(15) Qが、低級アルキルである前記(1)〜(11)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(16) W1が、C-R4 (式中、R4は、前記と同義である)である前記(1)〜(15)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(17) R4が、水素原子である前記(16)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(18) W2が、C-R5 (式中、R5は、前記と同義である)である前記(1)〜(17)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(19) R5が、水素原子である前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(20) R5が、ハロゲンである前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(21) R5が、低級アルキルである前記(18)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(22) Qがシアノであり、W1がC-R4 (式中、R4は前記と同義である)であり、W2がC-R5 (式中、R5は前記と同義である)である前記(1)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(23) R3が、-C(=O)NHR3bA(式中、R3bAは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である前記(22)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(24) R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである前記(22)又は(23)に記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(25) R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである前記(22)〜(24)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(26) R4が、水素原子である前記(22)〜(25)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(27) R5が、水素原子である前記(22)〜(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(28) R5が、ハロゲンである前記(22)〜(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(29) R5が、低級アルキルである前記(22)〜(26)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(30) 前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
(31) 前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
(32) 前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤。
(33) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(32)記載の剤。
(34) 前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防の方法。
(35) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(34)記載の方法。
(36) T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(37) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(36)記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
(38) T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤の製造のための、前記(1)〜(29)のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
(39) T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である前記(38)記載の使用。
本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒等の治療及び／又は予防剤として有用である。
本発明により、T型カルシウムチャネル阻害作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩等が提供される。また、縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等が提供される。
以下、一般式(I)で表される化合物を化合物(I)という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式(I)の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、及びモノ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数1〜10のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等があげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数2〜10のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、1-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等があげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖又は分岐状の炭素数2〜10のアルキニルがあげられ、より具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等があげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数3〜8のシクロアルキルがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等があげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数7〜16のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチル等があげられる。
アリールとしては、例えば炭素数6〜14のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリル等があげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む3〜7員の単環性脂肪族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、1,2,5,6-テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ-2H-ピラニル、5,6-ジヒドロ-2H-ピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、2H-オキサゾリル、2H-チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ-2H-クロマニル、ジヒドロ-1H-クロマニル、ジヒドロ-2H-チオクロマニル、ジヒドロ-1H-チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、1,4-ジオキサニル、オキセタニル、2-オキサスピロ[3.5]ノナニル、オキセパニル、2-オキサスピロ[3.3]ヘプタニル、キヌクリジニル、7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、1,3-ジアザアダマンタニル、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナニル等があげられる。
芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む5員又は6員の単環性芳香族複素環基、3〜8員の環が縮合した二環又は三環性で窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくとも1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等があげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、4,5,6,7-テトラヒドロベンゾイミダゾリル等があげられる。
隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも1個の窒素原子を含む3〜7員の単環性複素環基(該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい)、3〜8員の環が縮合した二環又は三環性で少なくとも1個の窒素原子を含む縮環性複素環基(該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい)等があげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、2H-オキサゾリル、チオキサゾリジニル、2H-チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル等があげられる。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、及び置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルにおける置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC3-8シクロアルキル(該置換C3-8シクロアルキルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシメチル等である)、置換基を有していてもよいC6-14アリール(該置換C6-14アリールにおける置換基は、例えば置換基数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ等である)、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、例えば置換基数1〜3のC1-10アルキル、オキソ、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ等である)、置換基を有していてもよい芳香族複素環基(該置換芳香族複素環基における置換基は、例えば置換基数1〜3のC1-10アルキル等である)、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、ホルミルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRXRY[式中、RX及びRYはそれぞれ同一又は異なって、水素原子、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基は、例えば置換基数1〜3のヒドロキシ等である)、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す]、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、-C(=O)-C(=O)RZ(式中、RZはC1-10アルコキシ等を表す)、及び-C(=O)-NRX1RY1 [式中、RX1及びRY1はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C6-14アリール、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、例えば置換基数1〜3のC1-10アルキル等である)等を表すか、又はRX1とRY1が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基(該置換含窒素複素環基における置換基は、例えば置換基数1〜3のハロゲン等である)を形成する]等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、及び置換基を有していてもよいアラルキルにおける置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1〜3の、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、C1-10アルキル、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRX2RY2(式中、RX2及びRY2はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、及び隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一又は異なって、例えば置換数1〜3の、オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基としては、例えば置換基数1〜3のヒドロキシ等である)、トリフルオロメチル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルコキシ、C6-14アリールオキシ、C7-16アラルキルオキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C7-15アロイルオキシ、C1-10アルキルチオ、-NRX3RY3(式中、RX3及びRY3はそれぞれ同一又は異なって、水素原子、C1-10アルキル、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、芳香族複素環基、C7-16アラルキル、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C7-16アラルキルオキシカルボニル等を表す)、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、C6-14アリールオキシカルボニル、C1-10アルキルカルバモイル、ジC1-10アルキルカルバモイル等からなる群から選ばれる置換基があげられる。
ここで示したC1-10アルキルならびにC1-10アルコキシ、C2-11アルカノイルオキシ、C1-10アルキルチオ、C2-11アルカノイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルキルスルホニル、C1-10アルキルカルバモイル及びジC1-10アルキルカルバモイルのC1-10アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジC1-10アルキルカルバモイルにおける2つのC1-10アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
C3-8シクロアルキル及びC3-8シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
C6-14アリールならびにC6-14アリールオキシ、C7-15アロイル、C7-15アロイルオキシ及びC6-14アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。
C7-16アラルキルならびにC7-16アラルキルオキシ及びC7-16アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基、芳香族複素環基、及びハロゲンは、それぞれ前記脂肪族複素環基、前記芳香族複素環基、及び前記ハロゲンと同等である。
化合物(I)としては、前記(1)〜(29)に記載の化合物に加え、例えば、以下の化合物が好ましい。
例えば、化合物(I)の各基において、
R1が、1〜3個のフッ素原子が置換したC1-10アルキルである化合物が好ましく、より好ましくはトリフルオロメチル又はジフルオロエチルである場合の化合物が選択され、
R2が、1〜3個のハロゲンが置換したシクロヘキシルメチル又は1〜3個のハロゲンが置換したベンジルである化合物が好ましく、より好ましくは(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル又は4-クロロベンジルである場合の化合物が選択され、
R3が、-CONHR3bB [式中、R3bBは、置換基を有していてもよいC1-10アルキル(該置換C1-10アルキルにおける置換基は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、C1-10アルコキシ、C3-8シクロアルキル、C6-14アリール、C2-11アルカノイル、C7-15アロイル、C1-10アルコキシカルボニル、ジC1-10アルキルアミノ、C1-10アルカノイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、ジC1-10アルキルカルバモイル、C1-10アルキルチオ、C1-10アルキルスルホニル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基等からなる群から選ばれる)、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基(該置換脂肪族複素環基における置換基は、ヒドロキシ、C1-10アルキル等から選ばれる)]である化合物が好ましく、
Qが、ハロゲン、シアノ、又はC1-10アルキルである化合物が好ましく、より好ましくはシアノである場合の化合物が選択され、
W1が、CHである化合物が好ましく、
W2が、C-R5 (式中、水素原子、ハロゲン又はC1-10アルキルを表す)である化合物が好ましい。
さらに、これらの好ましい化合物におけるR1、R2、R3、Q、W1及びW2の各基が組み合わされた化合物がさらにより好ましい。
本発明におけるT型カルシウムチャネルが関与する疾患としては、例えば掻痒、癲癇、睡眠障害、疼痛、偏頭痛、心臓疾患、腎臓疾患、内分泌疾患、がん、難聴等があげられ、
該掻痒としては、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、又は薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等があげられる。
本発明における掻痒としては、アトピー性皮膚炎に伴う掻痒、又は腎透析に伴う掻痒が好ましい。
化合物(I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等を包含する。化合物(I)の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩等があげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジン等の付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の付加塩があげられる。
本発明には化合物(I)のプロドラッグ体も包含される。化合物(I)のプロドラッグ体とは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、化合物(I)に変換される化合物である。プロドラッグ体としては多くの種類が知られ、公知の文献(例えば医薬品の開発、廣川書店、1990年、第7巻、163ページ)に基づいて適当なプロドラッグ体を選択し、公知の方法を用いて合成することが可能である。例えば、化合物(I)のプロドラッグ体としては、化合物(I)がアミノを有する場合、そのアミノがアシル化、アルキル化又はリン酸化された化合物、化合物(I)がヒドロキシを有する場合、そのヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化又はホウ酸化された化合物、化合物(I)がカルボキシを有する場合、そのカルボキシがエステル化又はアミド化された化合物等が例示される。また、化合物(I)のプロドラッグ体は、水和物、非水和物及び溶媒和物のいずれであってもよく、化合物(I)と同様に薬学的に許容される酸又は塩基と塩を形成していてもよい。
本発明の化合物(I)の中には、幾何異性体、光学異性体等の立体異性体、互変異性体等が存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物を包含し、その混合比についても任意の比率でよい。
本発明の化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、水又は各種溶媒との付加物として存在することもあるが、本発明はこれら付加物も包含する。
化合物(I)中の各原子の一部又はすべては、それぞれ対応する同位体原子で置き換わっていてもよく、本発明は、これら同位体原子で置き換わった化合物も包含する。例えば、化合物(I)中の水素原子の一部又はすべては、原子量2の水素原子(重水素原子)であってもよい。
例えば、化合物(I)中の各原子の一部又はすべてが、それぞれ対応する同位体原子で置き換わった化合物は、市販のビルディングブロックを用いて、下記各製造法と同様な方法で製造することができる。また、化合物(I)中の水素原子の一部又はすべてが重水素原子で置き換わった化合物は、例えば、1) 過酸化重水素を用い、塩基性条件下にカルボン酸等を重水素化する方法(US3849458)、2) イリジウム錯体を触媒として用い、重水を重水素源として用いてアルコール、カルボン酸等を重水素化する方法[J. Am. Chem. Soc., Vol. 124, No.10, 2092(2002)]、3) パラジウムカーボンを触媒として用い、重水素源として重水素ガスのみを用いて脂肪酸を重水素化する方法[LIPIDS, Vol.9, No.11, 913(1974)]、4) 白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の金属を触媒として用い、重水又は重水及び重水素ガスを重水素源として用いてアクリル酸、アクリル酸メチル、メタクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPH5-19536、JPS61-277648及びJPS61-275241)、5) パラジウム、ニッケル、銅又は亜クロム酸銅等の触媒を用い、重水を重水素源として用いて、アクリル酸、メタクリル酸メチル等を重水素化する方法(JPS63-198638)等を用いて合成することもできる。
本明細書中で使用される同位体原子とは、通常天然に見出される原子価又は質量数と異なる原子価又は質量数を有する原子を指す。本発明の化合物における同位体原子の例として、例えば、2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl等があげられる。
次に化合物(I)の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、又は該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入、及び除去方法[例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第3版(Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン(T. W. Greene)著、John Wiley ＆ Sons Inc.(1999年)等に記載の方法]等を用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。
製造法1
化合物(I)のうち、R3が-C(=O)NR3bR3c(式中、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)であり、R2が-CH2R2aa(式中、R2aaは、前記R2の定義のうちの置換基を有していてもよい低級アルキルにおける置換基を表す)である化合物(a-12)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、Y1は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R6、R7及びR8はそれぞれ同一又は異なってC1-6アルキル又はフェニルを表し、R9はC1-10アルキル又はC7-16アラルキルを表し、R1、R2aa、R3b、R3c、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である）
工程1
化合物(a-3)は、化合物(a-1)を、1〜20当量の化合物(a-2)と、溶媒中又は無溶媒で、1〜20当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えばn-ブチルリチウム等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2-ジメトキシエタン(DME)、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
化合物(a-1)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.43、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-2)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-5)は、化合物(a-3)を、1〜10当量の化合物(a-4)と、溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば水素化ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(DBU)等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン(NMP)等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-4)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.229、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
また、化合物(a-5)には幾何異性体が存在し得るが、化合物(a-5)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程3
化合物(a-6)は、化合物(a-5)を、溶媒中、水素雰囲気下で又は水素源の存在下で、触媒の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧又は加圧下で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウム、水酸化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウム黒等があげられ、これらは化合物(a-5)に対して0.01〜100重量%用いられる。水素源としては、例えばギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、シクロヘキサジエン、ヒドラジン等があげられ、これらは2当量〜大過剰量用いられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
化合物(a-7)は、化合物(a-6)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程5
化合物(a-9)は、化合物(a-7)を、0.1〜10当量の化合物(a-8)と、溶媒中又は無溶媒で、0℃と300℃の間の温度で、必要により1〜10当量の塩基の存在下、必要により0.1〜1000重量%の添加剤の存在下、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、DBU等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、DMF、DMA、NMP、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシド(DMSO)等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-8)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.290、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程6
化合物(a-10)は、化合物(a-9)を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン(T. W. Greene)著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)(1981年)等に記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。
例えば、R9がC1-10アルキルである場合、化合物(a-10)は、化合物(a-9)を、水を含む溶媒中、1当量〜大過剰量の塩基の存在下、0℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、ジクロロメタン、DMF等があげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。
また、例えばR9がtert-ブチルである場合、化合物(a-10)は、化合物(a-9)を、溶媒中又は無溶媒で、1当量〜大過剰量の酸の存在下、-30℃と100℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、DMF、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
また、本工程の官能基変換で得られるカルボキシル基は、対応する置換位置のシアノ基を、本工程と同様の方法で加水分解することにより得ることもできる。
工程7
化合物(a-12)は、化合物(a-10)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜30当量の縮合剤の存在下、必要により0.1〜30当量の添加剤の存在下、1〜30当量の化合物(a-11)と、-30℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ジイソプロピルカルボジイミド、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)、EDC塩酸塩、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド(DMT-MM)等があげられる。添加剤としては、例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、DME、DMF、DMA、1,4-ジオキサン、THF、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、NMP、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-11)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.281、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法2
化合物(I)のうち、R2が-SO2NR2aR2b(式中、R2a及びR2bはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-18)、-C(=O)C(=O)R2c(式中、R2cは前記と同義である)である化合物(a-20)、及び-NR2dR2e(式中、R2d及びR2eはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-25)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、Y2及びY3は、同一又は異なってそれぞれ塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2a、R2b、R2c、R2d、R2e、R3、Q、W1、W2及びY1はそれぞれ前記と同義である）
工程1
化合物(a-15)は、化合物(a-13)及び化合物(a-14)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-13)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.290、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-14)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.435、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-16)は、化合物(a-15)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量のスルホニル化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
スルホニル化剤としては、例えばクロロスルホン酸、クロロスルホン酸トリメチルシリル、発煙硫酸、三酸化硫黄、二酸化硫黄等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン又はジクロロメタンが好ましい。
工程3
化合物(a-18)は、化合物(a-16)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜20当量の酸ハロゲン化剤の存在下、-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理し、化合物(a-16)のスルホン酸ハライドを得、次いで、得られた化合物(a-16)のスルホン酸ハライドを溶媒中、1〜10当量の塩基の存在下、0.5〜5当量の化合物(a-17)と-20℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。化合物(a-16)の酸ハロゲン化剤での処理では、必要に応じて、0.01〜0.5当量のDMF、ピリジン等を添加してもよい。
化合物(a-16)の酸ハロゲン化剤での処理に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でも1,2-ジクロロエタン、ジクロロメタン又はトルエンが好ましい。また、酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等があげられる。
化合物(a-16)のスルホン酸ハライドと化合物(a-17)との反応に用いる溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、アセトニトリル、THF、DME、トルエン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。また、塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸水素ナトリウム水溶液、水酸化ナトリウム水溶液等があげられ、中でもトリエチルアミンが好ましい。
化合物(a-17)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.279、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程4
化合物(a-20)は、化合物(a-15)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量の化合物(a-19)と、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、ピリジン、THF、DME、トルエン、キシレン、DMF、ジオキサン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でもキシレン又はトルエンが好ましい。
化合物(a-19)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、22巻、p.116、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程5
化合物(a-23)は、化合物(a-13)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量の化合物(a-21)と、必要により0.05〜2当量の添加剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させ、さらに0.5〜10当量の化合物(a-22)と、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
添加剤としては、例えばトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。中でもメタノールとジクロロメタンの混合溶媒が好ましい。
化合物(a-21)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.2、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-22)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、20巻、p.463、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程6
化合物(a-25)は、化合物(a-23)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量の化合物(a-24)と、必要により1〜10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-24)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法3
化合物(I)のうち、R3が-CH2C(=O)NR3bR3c(式中、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-29)、-CHR3a-C(=O)NR3bR3c(式中、R3a、R3b及びR3cはそれぞれ前記と同義である)である化合物(a-31)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、R1、R2、R3a、R3b、R3c、Q、W1、W2及びY3はそれぞれ前記と同義である）
工程1
化合物(a-27)は、化合物(a-26)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量の酸ハロゲン化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させ、次いで、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量のジアゾ化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキサリル、オキシ塩化リン等があげられる。ジアゾ化剤としては、例えばトリメチルシリルジアゾメタン、ジアゾメタン等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、アセトニトリル、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-26)は、製造法1に準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-28)は、化合物(a-27)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量の添加剤及び1〜10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
添加剤としては、例えばトリフルオロ酢酸銀、酢酸銀等があげられる。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、DBU等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、THF、DMF、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程3
化合物(a-29)は、化合物(a-28)及び化合物(a-11)を用いて、製造法1の工程7と同様の方法により製造することができる。
工程4
化合物(a-31)は、化合物(a-29)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量の化合物(a-30)と、必要により1〜10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-30)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法4
化合物(I)のうち、R3が-CH=CHR3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-34)、-CH(OH)-CH(OH)R3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-35)、及び-C(=O)-CH(OH)R3f(式中、Rfは前記と同義である)である化合物(a-36)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、Xは塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3f、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である）
工程1
化合物(a-34)は、化合物(a-32)を、溶媒中又は無溶媒で、0.5〜10当量の化合物(a-33)と、1〜10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-32)は、化合物(a-26)から、公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.83、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-33)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.252、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
また、化合物(a-34)には幾何異性体が存在し得るが、化合物(a-34)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程2
化合物(a-35)は、化合物(a-34)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1〜10当量の酸化剤及び1〜10当量の再酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば四酸化オスミウム、二酸化セレン等があげられる。再酸化剤としては、例えばN-メチルモルホリン N-オキシド、tert-ブチルヒドロペルオキシド等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
また、化合物(a-35)には光学異性体が存在し得るが、化合物(a-34)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
工程3
化合物(a-36)は、化合物(a-35)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1〜10当量の酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸カリウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
また、化合物(a-36)には光学異性体が存在し得るが、化合物(a-36)は該異性体及びそれらの混合物も含む。
製造法5
化合物(I)のうち、R3が下記式
Figure 2014021383
(式中、R3i、L2、及び---は、それぞれ前記と同義である)で表される基である化合物(a-37)、化合物(a-39)、化合物(a-41)、化合物(a-42)、化合物(a-44)及び化合物(a-45)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、R1、R2、R3i、Q、W1、W2、Y3及び---は、それぞれ前記と同義である）
工程1
化合物(a-37)は、化合物(a-32)を、1〜10当量のジケトン化合物と、溶媒中又は無溶媒で、0.1〜10当量の添加剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
ジケトン化合物としては、市販品として得られる例えばシクロヘキサン-1,2-ジオン、3,5-シクロヘキサジエン-1,2-ジオン等があげられる。添加剤としては、例えば酢酸アンモニウム、塩化アンモニウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程2
化合物(a-39)は、化合物(a-37)及び化合物(a-38)を用いて、製造法3の工程4と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-38)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.460、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
化合物(a-41)は、化合物(a-32)を、1〜10当量の化合物(a-40)と、1〜10当量の塩基の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えばn-ブチルリチウム、水素化リチウムアルミニウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-40)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、46巻、p.5081(2005年)に記載の方法等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程4
化合物(a-42)は、化合物(a-41)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1〜10当量の酸化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えばデス−マーチンペルヨージナン、二酸化マンガン等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程5
化合物(a-44)は、化合物(a-43)を、溶媒中又は無溶媒で、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
溶媒としては、例えばメタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、スルホラン、ブタノール、THF、DMF、酢酸エチル、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-43)は、例えば製造法3と同様の方法により得ることができる。
工程6
化合物(a-45)は、化合物(a-44)及び化合物(a-38)を用いて、製造法3の工程4と同様の方法により製造することができる。
製造法6
化合物(I)のうち、R3が置換基を有していてもよい芳香族複素環基である化合物(a-48)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
[式中、R10は、R3の定義のうちの置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、M1は、B(OR11)(OR12) (式中、R11及びR12は、それぞれ同一又は異なって、水素原子、もしくはC1−6アルキルを表すか、又はR11とR12が一緒になってC1-6アルキレンを表す)、又はSnR13R14R15 (式中、R13、R14及びR15は、それぞれ同一又は異なって、C1-6アルキル又はフェニルを表す)を表し、Y4は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、Q、W1、W2及び、Y1はそれぞれ前記と同義である]
工程1
化合物(a-46)は、化合物(a-44)及び化合物(a-45)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により製造することができる。
化合物(a-44)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、WO2010/90716に記載の方法等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-45)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、19巻、p.435、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-48)は、化合物(a-46)を、1〜10当量の化合物(a-47)と、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量の添加剤及び1〜10当量の塩基の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
添加剤としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等があげられる。塩基としては、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-47)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、24巻、p.80、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
製造法7
化合物(I)のうち、Qがシアノである化合物(a-52)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、Y5は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3、W1、及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-52)は、化合物(a-51)を、溶媒中又は無溶媒で、0.1〜1当量の添加剤及び1〜10当量のシアノ化剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
添加剤としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等があげられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化カリウム、シアン化銅、ジシアノ亜鉛等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-51)は、製造法1〜6記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
製造法8
化合物(I)のうち、R1が-C(=O)CH3である化合物(a-54)、及びR1が-CH(OH)CH3である化合物(a-55)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、R11はC1-10アルキルを表し、R2、R3、Q、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-54)は、化合物(a-53)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量の求核剤と、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
求核剤としては、例えば臭化メチルマグネシウム、メチルリチウム等があげられる。溶媒としては、例えば1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-53)は、製造法1〜6記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
化合物(a-55)は、化合物(a-54)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜10当量の還元剤の存在下、-30℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等があげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン、スルホラン、ジオキサン、THF、DMF、酢酸エチル、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
製造法9
化合物(I)の合成中間体である前記化合物(a-9)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2014021383
(式中、R1、R2aa、R9、Q、W1、及びW2はそれぞれ前記と同義であり、Y6は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、M2はMgBr、MgCl、Li等の金属基を表し、R16はC1-6アルキル又はフェニルを表す)
工程1
化合物(a-57)は、化合物(a-56)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-56)は、化合物(a-8)及び化合物(a-14)を用いて、製造法1の工程5と同様の方法により得ることができる。
工程2
化合物(a-60)は、化合物(a-57)を、1〜10当量の化合物(a-58)及び1〜10当量の化合物(a-59)と、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、例えばトルエン、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、ヘキサン等があげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
化合物(a-58)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、「第5版実験化学講座18 有機化合物の合成VI 金属を用いる有機合成」、第5版、p.59、丸善(2005年)]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。
化合物(a-59)は、市販品として得られるか、又は公知の方法[例えば、実験化学講座、第4版、21巻、p.1、丸善株式会社(1992年)等]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
工程3
化合物(a-9)は、化合物(a-60)を、1当量〜大過剰量のアルキルクロロシラン及び1当量〜大過剰量のヨウ化ナトリウムの存在下、溶媒中、-20℃から用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
アルキルクロロシランとしては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、ジメチルジクロロシラン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、ヘキサン、アセトニトリルがあげられ、これらは単独で又は混合して用いることができる。
また、化合物(a-9)は、化合物(a-60)を溶媒中、1〜10当量の還元剤及び必要により1〜10当量のブレンステッド酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間反応させることにより製造することができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリエチルシラン等があげられる。ブレンステッド酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸等があげられる。溶媒としては、例えばトルエン、THF、DME、1,4-ジオキサン、DMF等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
製造法10
化合物(I)のうち、Qがシアノである化合物(a-52)は、例えば以下の工程に従い製造することもできる。
Figure 2014021383
(式中、Y7は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表し、R1、R2、R3、W1及びW2はそれぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-63)は、化合物(a-62)を、1〜10当量の酸化剤の存在下、溶媒中、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば二酸化セレン等があげられる。溶媒としては、例えばジオキサン等があげられる。
化合物(a-62)は、製造法1〜9に記載の方法もしくはそれらに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
化合物(a-64)は、化合物(a-63)を、溶媒中、1〜10当量の酸化剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えば二酸化マンガン、クロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム、過マンガン酸カリウム、三酸化硫黄-ピリジン、オキソン、DMSO/塩化オキサリル、デス-マーチンペルヨージナン等があげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、THF、DME、ジオキサン、DMF、DMA、NMP、DMSO、ピリジン、塩酸、酢酸、プロピオン酸、無水酢酸、硫酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程3
化合物(a-65)は、化合物(a-62)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量のハロゲン化剤及び必要により触媒量〜10当量のラジカル開始剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。ラジカル開始剤としては、例えばアゾビスイソブチロニトリル等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
工程4
化合物(a-64)は、化合物(a-65)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量の酸化剤及び必要により0.1〜1000重量%の添加剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
酸化剤としては、例えばN-メチルモルホリン N-オキシド等があげられる。添加剤としては、例えばモレキュラーシーブス4A等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等があげられる。
工程5
化合物(a-52)は、化合物(a-64)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜2当量のヒドロキシルアミン塩酸塩及び1〜20当量の脱水剤の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点との間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
脱水剤としては、例えば無水酢酸等があげられる。溶媒としては、例えばNMP等があげられる。
製造法11
化合物(I)のうち、Qが塩素原子であり、W2がC-Y8(式中、Y8は塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を表す)である化合物(a-69)は、例えば以下の工程に従い製造することができる。
Figure 2014021383
(式中、R1、R2、R3、W1及びY8それぞれ前記と同義である)
工程1
化合物(a-68)は、化合物(a-67)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量のハロゲン化剤の存在下、-30℃と150℃の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、N,N,N,N-テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド、N-クロロスクシンイミド、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド等があげられる。溶媒としては、例えばアセトン、1,4-ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、THF、DME、酢酸エチル、メタノール、エタノール、DMF、酢酸、水等があげられ、これらは単独で又は混合して用いられる。
化合物(a-67)は、製造法1〜10記載の方法もしくはそれに準じた方法を組み合わせて得ることができる。
工程2
化合物(a-69)は、化合物(a-68)を、溶媒中又は無溶媒で、1〜5当量の亜硝酸塩、1〜5当量の金属塩化物及び必要により1〜300当量の塩酸の存在下、-78℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、5分間〜72時間処理することにより製造することができる。
亜硝酸塩としては、例えば亜硝酸ナトリウム、亜硝酸イソアミル等があげられる。金属塩化物としては、例えば塩化第一銅等があげられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル等があげられる。
化合物(I)及び上記製造法における各中間体におけるR1、R2、R3、Q、W1、W2等に含まれる官能基の変換は、公知の方法[例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第2版(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition)、R. C. ラロック(Larock)著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999年)等に記載の方法]で又はそれらに準じて行うこともできる。
上記各製造法における中間体、及び目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物(I)の塩を取得したいとき、化合物(I)が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物(I)を適当な溶媒に溶解又は懸濁し、酸又は塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
本発明の化合物(I)の具体例を第1表〜第24表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
Figure 2014021383
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次に、代表的な化合物(I)及び(IA)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例1 Cav3.2 T型Ca 2+ チャネルを介した細胞内カルシウム応答に対する抑制作用
細胞内カルシウム応答は、FLIPR Calcium 3 Assay Kit(Molecular Devices社製)を用いて測定した。キット付属の蛍光指示薬を20 mmol/L HEPES-NaOH(pH7.4)、0.5 mmol/L CaCl2、0.407 mmol/L MgSO4、0.75 mg/mL amaranth、Hanks' Balanced Salt Solutions(カルシウム、マグネシウム不含)からなるアッセイバッファーに溶解し、指示薬溶液とした。
公知の方法[アナリティカル・バイオケミストリー(Analytical Biochemistry)、第400巻、p.163(2010年)]にしたがって、KJMGER8細胞(Namalwa細胞由来の細胞株)を宿主として、ヒトCav3.2 T型Ca2+チャネルを発現する細胞株を作製した。この細胞を指示薬溶液に1×106 cells/mLの密度になるように懸濁して40 μL/wellずつ384-wellクリアボトム黒プレート(Nunc社製)に播種し、CO2インキュベーター(95％air、5％CO2)中37℃で30分間インキュベートした。FDSS6000(浜松ホトニクス社製)を用いて、最終濃度の10倍濃度の試験化合物を含む溶液(1 vol% DMSO及び0.2 vol% bovine serum albuminを含むアッセイバッファーにて調製)を5 μL/well添加して5分間インキュベートした後、50 mmol/LのCaCl2(最終濃度 5 mmol/L)を含むアッセイバッファーを5 μL/well添加して反応を惹起し、2分40秒間の蛍光(励起波長480 nm、蛍光波長540 nm)を経時的に2秒ごとに測定した。
CaCl2添加後の蛍光値の最大値と最小値の差をカルシウム応答の指標とした。試験化合物非存在下でのカルシウム応答を、3 μmol/L ミベフラジル(mibefradil、T型カルシウムチャネル阻害薬、Sigma-Aldrich社製)存在下のカルシウム応答に対して100%とし、50%の阻害作用を示す試験化合物の濃度(IC50値)を算出した。
その結果、ヒトCav3.2 T型Ca2+電流に対する化合物1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、14、15、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、34、39、40、45、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、72、73、74、75、76、77、78、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、94、95、96、97、98、99、100、103、104、106、107、109、110、112、115、120、123、124、125、126、127、128、129、131、133、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、154、155、156、157、158、159、160、161、162、163、164、165、166、167、168、170、171、172、173、174、175、176、177、178、179、180、181、182、183、184、185、186、187、188、189、190、191、192、193、194、195、196、197、198、201、202、203、204、205、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226及び227のIC50値は100 nmol/L以下であった。化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、ヒトCav3.2 T型Ca2＋電流を抑制することが確かめられた。従って、化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤として有用であると考えられた。
従って、化合物(I)及びその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネルが関与する疾患、例えば癲癇(例えば欠神性癲癇等)、睡眠障害(例えば不眠症等)、疼痛(例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、HIV関連痛、線維筋痛症、がん性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛等)、偏頭痛、掻痒[例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(例えば原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(例えば慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(例えば甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(例えば悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(例えば真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(例えば多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等]、心臓疾患(例えば心肥大、心不全、心筋梗塞、不整脈、心房細動、高血圧等)、腎臓疾患(例えば腎炎、腎症、腎不全等)、内分泌疾患(例えば高アルドステロン血症、クッシング症候群、甲状腺機能亢進症、高インスリン血症等)、がん(例えば前立腺がん、乳がん、白血病、神経芽細胞種、網膜芽細胞種等)、難聴(例えば騒音性難聴等)等の治療及び／又は予防剤として有用であると考えられた。
試験例2 モルヒネ誘発掻痒マウスにおける掻痒抑制作用
雄性ddY系マウスの第5及び第6腰椎間に30ゲージの注射針を取り付けたマイクロシリンジを用いてモルヒネ(1 nmol/5 μL、生理食塩液に溶解)又は生理食塩液を髄腔内投与した。モルヒネのみを投与した群をコントロール群、生理食塩液のみを投与した群を生理食塩液投与群とした。
モルヒネ投与直後から観察される後肢での掻破行動の回数を30分間測定した。なお、マウスは一度の動作で数回連続して引っ掻くため、その一連の動作を1回とカウントした。
試験化合物は、モルヒネ投与の30分前又は1時間前に投与した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁し、複数の濃度の投与液を調整し、それぞれ10 mL/kgの容量で経口投与した。
その結果、化合物15、40、53、55及び129は、30 mg/kg以下の用量でモルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。化合物164、173、176、178、180、181、182、183、184、185、186、189、190、193、194、197及び208は10 mg/kg以下の用量でモルヒネ誘発掻痒マウスにおいて認められる掻破行動の増加を抑制した。
従って、化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は掻痒の治療及び／又は予防剤として有用であり、掻痒、例えばアトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、老人性皮膚掻痒、脂漏性皮膚炎、毛虫皮膚炎、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、光線過敏症、自己感作性皮膚炎、痒疹、虫刺症、疥癬、真菌症、皮膚掻痒症、肥厚性瘢痕、尋常性乾癬等の乾癬、水疱症、乾皮症、苔癬、白癬、熱傷等の皮膚病変を伴う掻痒、肝・胆道系疾患(原発性胆汁性肝硬変等の肝硬変、胆汁うっ滞、肝炎等)、腎臓疾患(慢性腎不全等の腎不全、腎透析等)、内分泌・代謝疾患(甲状腺機能異常等の甲状腺疾患、糖尿病等)等の内臓疾患、がん(悪性リンパ腫、消化器がん等)、血液疾患(真性多血症、鉄欠乏性貧血等)、神経疾患(多発性硬化症、神経症等)、AIDS、妊娠、又は薬剤の副作用による必ずしも皮膚病変を伴わない掻痒、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う掻痒等の治療及び／又は予防剤として有用であることが確かめられた。
化合物(I)又はその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物又は人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物(I)又はその薬学的に許容される塩を単独で、又は任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種又はそれ以上の担体(例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤等)と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口又は、例えば静脈内等の非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等があげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤等を用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤等は、塩溶液、ブドウ糖溶液又は塩水とブドウ糖溶液の混合液等の希釈剤又は溶剤等を用いて製造できる。
化合物(I)又はその薬学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、1日1回ないし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを1日1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル(1H NMR)は、270 MHz、300 MHz又は400 MHZで測定されたものであり、化合物及び測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。また、合成した各化合物の命名には、必要によりChemBioDraw Ultra 11.0.1を用いた。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物1)
工程1
60％水素化ナトリウム(1.40 g, 35.0 mmol)をTHF(50 mL)に懸濁し、氷冷下、ジエチルホスホノ酢酸エチル(7.00 mL, 35.3 mmol)を滴下した。滴下終了後、室温で10分間撹拌し、氷冷下、4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒド(3.50 g, 23.6 mmol)及びTHF(10 mL)の混合液を内温が10℃を超えないように滴下した。滴下終了後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(4.78 g, 収率93%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 6.90 (dd, J = 15.9, 6.9 Hz, 1H), 5.83 (dd, J = 15.9, 1.5 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-1.43 (m, 9H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られる(E)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)アクリル酸エチル(520 mg, 2.39 mmol)をエタノール(8.0 mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(含水)(200 mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し、室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(522 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 2H), 2.14‐2.00 (m, 2H), 1.83-1.17 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程3
工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチル(0.550 g, 2.50 mmol)をエタノール(1.0 mL)に溶解し、ナトリウムエトキシド(20%エタノール溶液)(1.16 mL, 3.00 mmol)及びシュウ酸ジエチル(0.405 mL, 3.00 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。残渣にジエチルエーテルを加え、水で抽出した。水層に濃硫酸(0.160 mL, 3.00 mmol)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をDMSOと水(10:1)の混合溶媒(3.3 mL)に溶解し、塩化ナトリウム(0.117 g, 3.03 mmol)を加え、150℃で30分間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.146 g, 収率39%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.82-1.53 (m, 6H), 1.42-1.21 (m, 6H).
工程4
工程3で得られる4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(240 mg, 0.967 mmol)をエタノール(2 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(559 mg, 1.16 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(0.206 g, 収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.11 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17-1.18 (m, 14H).
工程5
工程4で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチル(400 mg, 1.22 mmol)と、WO2010/90716に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルイソニコチノニトリル(163 mg, 1.22 mmol)及びモレキュラーシーブス4A(400 mg)をn-ブタノール(2 mL)に懸濁し、130℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1→2/1)で精製し、7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(0.106 g, 収率24%)及び7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(0.101 g, 収率21%)をそれぞれ得た。
7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.48 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.60 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.16-2.04 (m, 2H), 1.74-1.51 (m, 7H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 362.
7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.42 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.59 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.19-2.02 (m, 2H), 1.71-1.51 (m, 11H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
工程6
工程5で得られる7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸エチル(1.64 g, 4.54 mmol)をTHF(30 mL)に溶解し、-50℃で臭化メチルマグネシウムのTHF溶液(1.1 mol/L)(16.2 mL, 18.2 mmol)を加え、-50℃で2時間撹拌し、さらに0℃で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(928 mg, 収率59%)及び2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(110 mg, 収率7%)をそれぞれ得た。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.81 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.41 (br s, 1H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.71 (s, 6H), 1.67-1.39 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 348.
2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.71-1.49 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 332.
工程7
工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(43.5 mg, 0.125 mmol)をTHF(1 mL)に溶解し、氷冷下で60% 水素化ナトリウム(6.0 mg, 0.015 mmol)及びヨードエタン(0.015 mL, 0.188 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。更に氷冷下で60% 水素化ナトリウム(6.0 mg, 0.015 mmol)及びヨードエタン(0.015 mL, 0.188 mmol)を追加し、50℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.1 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.65-1.47 (m, 13H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 376.
工程8
工程7で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.0 mg, 0.024 mmol)を50%エタノール水溶液(0.2 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(7.2 mg, 0.172 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に3 mol/L塩酸(0.06 mL)を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶媒(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(8.4 mg, 収率89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.34 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.16-1.99 (m, 2H), 1.73 (s, 6H), 1.72-1.41 (m, 7H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程9
工程8で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-エトキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(8.4 mg, 0.021 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(6.5 mg, 0. 064 mmol)、EDC・HCl(8.2 mg, 0.043 mmol)及びHOBt・H2O(3.3 mg, 0.021 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→70/30)で精製し、化合物1(5.2 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.50 (m, 2H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.13-1.36 (m, 13H), 1.68 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物2)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(2-メチルテトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物2(10.3 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 3.92-3.85 (m, 2H), 3.55 (ddd, J= 24.2, 13.6, 5.5 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.17-1.47 (m, 13H), 1.25 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物3)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物3(8.50 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.97 (td, J = 8.4, 5.1 Hz, 2H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.54 (td, J= 5.9, 1.8 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.65-2.62 (m, 1H), 2.14-2.08 (m, 4H), 1.70-1.59 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物4)
工程1
WO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチル、及び1-ブロモ-3,3-ジメチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-tert-ブチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(537mg, 収率12%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 261.
工程2
工程1で得られる2-tert-ブチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(530 mg, 2.04 mmol)をDMF(8 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(504 mg, 2.24 mmol)を加え、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、2-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(677 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 1.59 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
工程3
工程2で得られる2-tert-ブチル-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(670 mg, 1.74 mmol)をTHF(15 mL)に溶解し、-78℃で臭化イソプロピルマグネシウム(2 mol/L THF溶液)(2.6 mL, 5.20 mmol)を加え、-20℃まで昇温し、10分間撹拌した。反応混合物に4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルボキシアルデヒド(771 mg, 5.20 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→70/30)で精製し、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(366 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.38-5.35 (m, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.53-2.43 (m, 1H), 2.27-1.24 (m, 8H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
工程4
ヨウ化ナトリウム(1.32 g, 8.81 mmol)をジクロロメタン-アセトニトリル(1:1)混合溶媒(10 mL)に懸濁し、氷冷下、ジクロロジメチルシラン(0.527 mL, 4.41 mmol)を加え、15分間撹拌した。反応混合物に、工程3で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(360 mg, 0.881 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(195 mg, 収率56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.21 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.14-2.01 (m, 2H), 1.65-1.33 (m, 7H), 1.50 (s, 9H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程5
工程4で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(195 mg, 0.497 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(164 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.35 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 2H), 1.68-1.32 (m, 7H), 1.53 (s, 9H); ESIMS m/z: [M - H]- 363.
工程6
工程5で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物4(86.7 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.65-1.23 (m, 9H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
6-クロル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物5)
工程1
2-アミノ-4-シアノピリジン(8.00 g, 67.2 mmol)をDMF(40 mL)に溶解し、N-クロロスクシンイミド(8.97 g, 67.2 mmol)を加え、50℃で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5→90/10、ヘプタン/酢酸エチル=65/35→50/50)で精製し、2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン(6.23 g, 収率60%)と2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン(0.254 g, 収率2%)をそれぞれ得た。
2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.71 (s, 2H).
2-アミノ-3-クロロ-4-シアノピリジン
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H).
工程2
メチルホスホン酸ジメチル(6.32 mL, 59.1 mmol)をTHF(80 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(2.7 mol/L, n-ヘキサン溶液)(21.9 mL, 59.1 mmol)を加え、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に2,2-ジフルオロプロピオン酸エチル(6.80 g, 49.2 mmol)のTHF(20 mL)溶液を静かに加え、室温まで昇温し、30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル(8.83 g, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.82 (d, J = 11.4 Hz, 6H), 3.36 (dt, J = 22.1, 1.2 Hz, 2H), 1.74 (t, J = 19.2 Hz, 3H).
工程3
工程2で得られる3,3-ジフルオロ-2-オキソブチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オン(113 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.14 (dd, J = 15.8, 6.6 Hz, 1H), 6.58-6.50 (m, 1H), 2.41-2.26 (m, 1H), 2.24-2.09 (m, 3H), 1.97-1.51 (m, 8H).
工程4
工程3で得られる1-(4,4-ジフルオロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-1-エン-3-オン(1.15 g, 4.83 mmol)をエタノール(15 mL)に溶解し、H-cube(登録商標)(ThalesNano Technologies社製、10% Pd/C CatCart (30mm)、full H2mode)を用いて、25℃で反応させ、1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(0.973 g, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.72 (tt, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.82-1.21 (m, 12H).
工程5
工程4で得られる1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(50 mg, 0.208 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、DBU(0.063 mL, 0.416 mmol)、クロロトリエチルシラン(0.070 mL, 0.416 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘプタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=95/5→90/10)で精製し、[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ]トリエチルシラン(31.5 mg, 収率43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 5.12 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.16-1.21 (m, 14H), 0.99 (t, J= 7.9 Hz, 9H), 0.71 (q, J = 7.9 Hz, 6H).
工程6
工程5で得られる[1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタ-2-エン-3-イルオキシ]トリエチルシラン(1.09 g, 3.07 mmol)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、臭素(541 mg, 3.38 mmmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン(947 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.85-4.78 (m, 1H), 2.18-1.23 (m, 14H).
工程7
工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン、及び工程6で得られる2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(491 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-2.07 (m, 5H), 1.80-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 374.
工程8
工程7で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(480 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.85 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 2.00-1.19 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+393.
工程9
工程8で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物5(57.3 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.06-8.03 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16-2.01 (m, 2H), 2.14 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.83-1.43 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-フェニルイミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物6)
工程1
US2009/82317に記載の方法で得られる2-シクロプロピル-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オン(2.69 g, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.81 (dd, J = 15.8, 6.9 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 15.8, 1.5 Hz, 1H), 2.40-1.46 (m, 10H), 1.15-1.03 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H).
工程2
工程1で得られる1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(1.68 g, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):2.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14-2.00 (m, 2H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.84-1.18 (m, 9H), 1.07-0.98 (m, 2H), 0.91-0.81 (m, 2H).
工程3
工程2で得られる1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オンを用いて、実施例5の工程6と同様にして、2-ブロモ-1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(2.05 g, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 4.44 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.25-1.25 (m, 12H), 1.17-0.95 (m, 4H).
工程4
工程3で得られる2-ブロモ-1-シクロプロピル-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(441 mg, 収率29%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.83-1.42 (m, 7H), 1.14-1.02 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 350.
工程5
工程4で得られる6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(424 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.38 (br s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.15-1.63 (m, 8H), 1.43-1.23 (m, 2H), 1.00-0.87 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 369.
工程6
工程5で得られる6-クロロ-2-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物6(27.1 mg, 収率32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.95-7.90 (m, 3H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 2.92 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.99-1.87 (m, 1H), 1.84-1.40 (m, 7H), 1.13-0.99 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 444.
6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物7)
工程1
3,3-ジフルオロシクロブチルカルボン酸、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド(5.44 g, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.69 (s, 3H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.01-2.60 (m, 4H).
工程2
工程1で得られる3,3-ジフルオロ-N-メトキシ-N-メチルシクロブタンカルボキサミド、及びメチルホスホン酸ジメチルを用いて、実施例5の工程2と同様にして、2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル(5.69 g, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 6H), 3.40-3.26 (m, 1H), 3.12 (d, J = 23.0 Hz, 2H), 2.93-2.66 (m, 4H).
工程3
工程2で得られる2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-2-オキソエチルホスホン酸ジメチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オン(4.00 g, 収率67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.78 (dd, J = 16.1, 6.6 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 16.1, 1.3 Hz, 1H), 3.38-3.19 (m, 1H), 2.97-2.64 (m, 4H), 2.39-2.06 (m, 3H), 1.97-1.44 (m, 6H).
工程4
工程3で得られる1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパ-2-エン-1-オンを用いて、実施例1の工程2と同様にして、1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(4.03 g, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.13-2.99 (m, 1H), 2.87-2.61 (m, 4H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.15-2.01 (m, 2H), 1.80-1.49 (m, 5H), 1.38-1.18 (m, 4H).
工程5
工程4で得られる1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オンを用いて、実施例5の工程6と同様にして、2-ブロモ-1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン(3.52 g, 収率91%)を得た。
工程6
工程5で得られる2-ブロモ-1-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロパン-1-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(685 mg, 収率30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.51-3.37 (m, 1H), 3.19-2.86 (m, 4H), 2.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 400.
工程7
工程6で得られる6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(543 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ):8.37-8.35 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 1H), 3.55-3.41 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 6H), 2.03-1.55 (m, 7H), 1.34-1.17 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+419.
工程8
工程7で得られる6-クロロ-2-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物7(56.5 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.67-7.60 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 1H), 3.53-3.31 (m, 1H), 3.20-2.88 (m, 4H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.22-2.05 (m, 2H), 1.83-1.10 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 494.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物8)
工程1
実施例1の工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(40.9 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.83 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.07 (s, 1H), 3.46 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.03-1.89 (m, 2H), 1.84-1.64 (m, 4H), 1.56 (s, 6H), 1.42-1.22 (m, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 367.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物8(43.5 mg, 収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.85 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.57 (s, 1H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.70-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 442.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物11)
工程1
実施例1の工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル、及びヨードメタン-d3を用いて、実施例1の工程7と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(66.5 mg, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.82 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 2H), 1.66 (s, 6H), 1.65-1.23 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(67.9 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.57 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.81 (s, 6H), 1.79-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 384.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-メトキシ-d3-プロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物11(45.2 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.14-1.97 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.66-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物12)
工程1
実施例1の工程5で得られる7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(2.00 g, 5.14 mmol)をTHF(20 mL)及びメタノール(4.0 mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素リチウム(447 mg, 0.55 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(636 mg, 収率39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.78-1.37 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 320.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(630 mg, 1.97 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.550 mL, 3.95 mmol)及びメタンスルホニルクロリド(0.231 mL, 2.96 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、{7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル メタンスルホナート(746 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.88 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.77-1.39 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程3
工程2で得られる{7-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル}メチル メタンスルホナート(750 mg, 1.89 mmol)をDMSO(10 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(771 mg, 7.55 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(339 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.24-1.93 (m, 2H), 1.78-1.36 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 382.
工程4
工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(30.3 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 13.19 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.15 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.03-1.20 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 401.
工程5
工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物12(20.5 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.95 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.22-7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.17-2.04 (m, 2H), 1.73-1.35 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物13)
工程1
実施例10の工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(メチルスルホニルメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(50mg, 0.131 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム(6.9 mg, 0.029 mmol)及びヨードメタン(0.025 mL, 0.393 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(49.8 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.85 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.30 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 3.09 (dd, J = 16.1, 8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.72-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 396.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(47.3 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.65 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.37-2.99 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.08-1.25 (m, 9H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 415.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物13(52.3 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.06 (s, 1H), 7.74-7.65 (m, 3H), 7.44-7.36 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.11 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 7.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 16.1, 4.2 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 16.1, 10.3 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.79-1.17 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物16)
工程1
実施例10の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(37.9 mg, 収率71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 13.08 (br s, 1H), 7.88 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.05-1.21 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 339.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物16(12.0 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ):8.38 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.19-7.12 (m, 1H), 7.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.04 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.01 (m, 2H), 1.65-1.42 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+414.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物17)
工程1
実施例11の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-[1-(メチルスルホニル)エチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(35 mg, 0.089 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.63 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.060 mL, 0.097 mmol)を加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物にヨードメタン(0.011 mL, 0.177 mmol)を加え、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.3 mg, 26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33-3.04 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.87-1.44 (m, 9H), 1.32 (t, J= 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 410.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(17.7 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.90 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.21-2.94 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.23-1.83 (m, 2H), 1.76 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.69-1.23 (m, 7H), 1.15 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 429.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-[1-(エチルスルホニル)エチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物17(15.4 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.99 (s, 1H), 7.73-7.66 (m, 3H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.7, 7.1 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.97 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.02 (m, 2H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.85-1.48 (m, 7H), 1.39 (t, J= 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 504.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ジフルオロメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物18)
工程1
実施例12の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.1 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.74 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.31-4.12 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 5H), 1.82-1.33 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 422.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(29.0 mg, 0.069 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、デス−マーチンペルヨージナン(35.0 mg, 0.083 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-ホルミル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(29.0 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 10.24 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.13-1.98 (m, 4H), 1.78-1.47 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
工程3
工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-ホルミル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(27.0 mg, 0.064 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、ビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.237 mL, 1.29 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物18(20.7 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.76 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 1H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.16-1.98 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+442.
2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物19)
工程1
実施例1の工程6で得られる2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸 (115 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.91 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.02-1.17 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 351.
工程2
工程1で得られる2-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物19(77.7 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.96 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.23-7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.70-1.48 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1-ヒドロキシエチル)-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物20)
化合物19(52.0 mg, 0.122 mmol)をTHF、メタノール及び水(10:2:1)の混合溶媒(1.3 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(9.3 mg, 0.24 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物20(51.2 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.66-7.61 (m, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 1H), 7.10 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.20-2.96 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.86-1.38 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+ 428.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロプロピル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物27)
工程1
US2010/261687に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸、及びジエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミド(2.22 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.46 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.46 (br s, 2H), 3.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られる2-アミノ-N,N-ジエチル-6-メチルイソニコチンアミド、及び実施例1の工程4で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-オキソブタン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチル(294 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.55-3.34 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 2H), 1.72-1.15 (m, 15H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 464.
工程3
工程2で得られる7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸ブチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸(245 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.67 (br s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.59 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.55-3.36 (m, 4H), 2.88 (s, 3H), 2.17-1.50 (m, 9H), 1.29-1.22 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+408.
工程4
工程3で得られる7-(ジエチルカルバモイル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(95.7 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.45 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.54-3.42 (m, 7H), 3.33 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.13-2.00 (m, 2H), 1.75-1.18 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
工程5
工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(N,N-ジエチルカルバモイル)-N,5-ジメチル-N-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド(390 mg, 0.866 mmol)をTHF(4.0 mL)に溶解し、0℃で臭化エチルマグネシウムのTHF溶液(1.0 mol/L)(3.46 mL, 3.46 mmol)を加え、0℃で4時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N,N-ジエチル-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(249 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.47 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.55 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.52-3.40 (br m, 4H), 3.25-3.20 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.17-2.00 (m, 2H), 1.76-1.43 (m, 7H), 1.33-1.17 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 420.
工程6
工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N,N-ジエチル-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(175 mg, 0.417 mmol)をイソブチルアルコール(1.0 mL)に溶解し、10 mol/L水酸化カリウム水溶液(0.42 mL)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物にジエチルエーテルを加え、撹拌した後に水層を取り出し、水層に3 mol/L塩酸(1.4 mL)を加え、クロロホルム及びイソプロパノールの混合溶媒(6/1)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(53.8 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.33 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.59 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.26 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.14-1.95 (m, 2H), 1.71-1.45 (m, 7H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程7
工程6で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.0 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.27-4.09 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.44 (m, 4H), 3.23 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.13-1.96 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
工程8
工程7で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-プロピオニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ［1,2-a］ピリジン-7-カルボキサミド(10 mg, 0.022 mmol)にビス(2-メトキシエチル)アミノサルファートリフルオリド(0.20 mL, 1.09 mmol)及びエタノール(0.13 μL, 2.2 μmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、さらにプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=25/75)で精製し、化合物27(1.1 mg, 収率10%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.77 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.48 (td, J = 17.0, 7.5 Hz, 2H), 2.15-1.97 (m, 4H), 1.72-1.37(m, 9H), 1.08 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
6-クロロ-2-(2-クロロプロパン-2-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物28)、
6-クロロ-N-(4-クロロ-3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(2-クロロプロパン-2-イル)-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物29)
工程1
実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジン、及び1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.46 g, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.16-3.11 (m, 1H), 1.37 (d, J= 6.9 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られる6-クロロ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.35 g, 6.15 mmol)をジクロロエタン(10 mL)に溶解し、氷冷下、トリメチルシリルクロロスルホネート(2.32 g, 12.3 mmol)を加え、90℃で5時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘプタンでスラリー精製し、6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(1.83 g, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.98 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
工程3
工程2で得られる6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホン酸(2.16 g, 7.21 mmol)をジクロロエタン(20 mL)に溶解し、トリエチルアミン(2.01 mL, 14.4 mmol)及びオキシ塩化リン(1.34 mL, 14.4 mmol)を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20)で精製し、6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.73 g, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.96 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 1.41 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られる6-クロロ-7-シアノ-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-スルホニルクロリド(1.00 g, 3.14 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(611 mg, 4.71 mmol)及びトリエチルアミン(1.31 mL, 9.43 mmol)を加え、室温で1.25時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(1.10 g, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.78 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.31 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.75-3.68 (m, 1H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程5
工程4で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(462 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.72 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.41 (t, J = 12.5 Hz, 4H), 3.68-3.55 (m, 1H), 1.31 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程6
工程5で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(250 mg, 0.635mmol)をジクロロエタン(3.0 mL)に溶解し、氷冷下、塩化オキサリル(0.111 mL, 1.27 mmol)及びDMF(0.00492 mL, 0.063 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下溜去し、残渣にジクロロエタン(3.0 mL)を加え、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.333 mL, 1.91 mmol)及び3-メチルイソオキサゾール-5-アミン(125 mg, 1.27 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50クロロホルム/メタノール100/0→90/10)で精製し、6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(173 mg, 収率29%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.90 (s, 1H), 8.78 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.30 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 3.77-3.68 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
工程7
工程6で得られる6-クロロ-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イルスルホニル)-2-イソプロピル-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例5の工程1と同様にして、化合物28(11.8 mg, 22%)及び化合物29(8.40 mg, 15%)をそれぞれ得た。
化合物28
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.88 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.44 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 509.
化合物29
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.44 (t, J = 11.9 Hz, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.19 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 542.
2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸エチル(化合物30)
工程1
2-アミノイソニコチノニトリル及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(9.64 g, 54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (dd, J = 7.1, 1.0 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H).
工程2
工程1で得られる2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(3.00 g, 14.2 mmol)を50％エタノール水溶液(30 mL)に溶解し、水酸化リチウム・1水和物(1.79 g, 42.6 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に2 mol/L塩酸を加え、反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣にメタノールを加え、不溶物を濾過し、溶媒を留去した。残渣をDMF(20 mL)に溶解し、アニリン(1.63 mL, 17.8 mmol)、EDC・HCl(3.41 g, 17.8 mmol)及びHOBt・H2O(2.73 g, 17.8 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(2.25 g, 83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.16-8.12 (m, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H).
工程3
工程2で得られるN-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.10 g, 0.328 mmol)をキシレン(1.0 mL)に溶解し、2-クロロ-2-オキソ酢酸エチル(0.183 mL, 1.64 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、化合物30(57.0 mg, 43%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.64-9.59 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 406.
3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物31)
工程1
WO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチル(200 mg, 1.11 mmol)をメタノール及びジクロロメタン(2:1)の混合溶媒(4.5 mL)に溶解し、イソブチルアルデヒド(0.101 mL, 1.11 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(III)(55 mg, 0.11 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にイソシアノシクロヘキサン(0.138 mL, 1.11 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(218 mg, 0.635 mmol)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.11 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.12 (sep, J = 7.0, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.71 (br m, 2H), 1.90-1.60 (m, 6H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.29-1.15 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 344.
工程2
工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(50 mg, 0.146 mmol)をジクロロメタン(0.5 mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.041 mL, 0.291 mmol)及びアセチルクロリド(0.016 mL, 0.218 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 80/20→65/35)で精製し、3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(34.8 mg, 0.090 mmol)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 386.
工程3
工程2で得られる3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(30.1 mg, 収率98%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
工程4
工程3で得られる3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物31(13.7 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.81 (br s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.13 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.13 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 2H), 1.69-1.60 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.32-1.22 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
3-[2-(tert-ブチルアミノ)-2-オキソアセチル]-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物33)
工程1
化合物30(40.0 mg, 0.0990 mmol)を50％エタノール水溶液(1.0 mL)に溶解し、4 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.0740 mL, 0.296 mmol)を加え、室温で5分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に4 mol/L塩酸(0.0740 mL, 0.296 mmol)を加え、クロロホルム及びメタノールの混合溶液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸(26.0 mg, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ):10.66 (s, 1H), 9.49-9.44 (m, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 2H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.3 Hz, 1H).
工程2
工程1で得られる2-オキソ-2-[7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル]酢酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物33(7.00 mg, 収率24%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71-7.62 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.25-7.19 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 433.
3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物34)
工程1
実施例20の工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(200 mg, 0.582 mmol)を用いて、実施例11の工程1と同様にして、3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(12.2 mg, 収率6%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.16-0.88 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
工程2
工程1で得られる3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(20 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.93 (br s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.07-0.85 (m, 15H); ESIMS m/z: [M + H]+ 330.
工程3
工程2で得られる3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物34(18.0 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21-4.10 (m, 1H), 4.04-3.95 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.16-3.04 (m, 1H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.07-1.04 (m, 20H); ESIMS m/z: [M + H]+ 413.
3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物35)
工程1
実施例20の工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(172 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6,δ): 7.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.77 (br s, 1H), 1.79-1.51 (m, 4H), 1.26-1.12 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 316.
工程2
工程1で得られる3-(シクロヘキシルアミノ)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例4の工程6と同様にして、化合物35(40.5 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 4.03-3.94 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 2.89-2.67 (m, 2H), 2.05-1.47 (m, 14H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
2-ヒドロキシ-2-{7-(フェニルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル}酢酸エチル(化合物36)
化合物30(30.0 mg, 0.0740 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、0℃で水素化ホウ素ナトリウム(0.980 mg, 0.0260 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物36(8.50 mg, 28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.40 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.44-7.37 (m, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.35-4.13 (m, 2H), 3.95 (s, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 408.
5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物39)
工程1
実施例1の工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(3.84 g, 定量的)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.85-1.21 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(500 mg, 2.60 mmol)をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、オキサリルクロリド(0.430 mL, 5.12 mmol)及びDMF(0.010 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、-10℃に冷却し、無水トリフルオロ酢酸(2.20 mL, 15.8 mmol)及びピリジン(1.70 mL, 21.3 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却し、内温が0℃を超えないように静かに水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を3 mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(204 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 2H), 1.84-1.60 (m, 6H), 1.43-1.22 (m, 3H).
工程3
工程2で得られる4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(100 mg, 0.410 mmol)をDMF(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.110 mL, 0.788 mmol)及びクロロトリメチルシラン(0.0570 mL, 0.450 mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、氷冷下、臭素(73.0 mg, 0.456 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン(73.8 mg, 収率56%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.67 (dd, J = 8.6, 6.6 Hz, 1H), 2.17-1.23 (m, 11H).
工程4
工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン、及び2,6-ジアミノイソニコチン酸メチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(451 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.91 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.90-1.88 (m, 1H), 1.68-1.40 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 392.
工程5
工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(50.0 mg, 0.130 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解し、亜硝酸イソアミル(44.9 mg, 0.380 mmol)及び臭化銅(I)(55.0 mg, 0.380 mmol)を加え、65℃で6時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0→80/20)で精製し、5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(5.20 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.38 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22-1.24 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 455.
工程6
工程5で得られる5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(5.00 mg, 0.011 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物を得て、精製することなく次の反応に用いた。
工程7
工程6で得られる5-ブロモ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸の粗生成物、及び4-アミノテトラヒドロピランを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物39(1.00 mg, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.04-3.99 (m, 2H), 3.54 (td, J= 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.43 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 524.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物40)
工程1
2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸(500 mg，2.90 mmol)をエタノール(29.0 mL)に溶解し、塩化チオニル(1.06 mL, 14.5 mmol)を加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル(510 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.18 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られる2-アミノ-6-クロロイソニコチン酸エチル、及び実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62.0 mg, 収率5.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35-8.33 (m, 1H), 7.53-7.52 (m, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.12-1.40 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 425.
工程3
工程2で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(62 mg, 0.146 mmol)を用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(66 mg)を得た。
ESIMS m/z: [M - H]- 395.
工程4
工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(14.0 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.88 (s, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 11.7, 9.8 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 18.1 Hz, 4H), 1.57-1.12 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480.
工程5
工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をDMA(0.5 mL)に溶解し、シアン化亜鉛(II)(5.4 mg, 0.046 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(3.8 mg, 0.004 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(2.6 mg, 0.006 mmol)及び亜鉛粉(5.5 mg, 0.083 mmol)を加え、150℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 20/80)で精製し、化合物40(19.1 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.19 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.16 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.99 (m, 4H), 1.86-1.44 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-アセチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物41)
実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をトルエン(0.5 mL)に懸濁し、トリブチル(1-エトキシビニル)スズ(0.028 mL, 0.083 mmol)及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(2.9 mg, 0.004 mmol)を加え、100℃で2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に濃塩酸(0.1 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル= 50/50→0/100)で精製し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物41(11.5 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.17 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.05 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.71-1.22 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+488.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(メチルスルホニル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物42)
実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(20.0 mg, 0.042 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、メタンスルフィン酸ナトリウム(16 mg, 0.157 mmol)を加え、100℃で7時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物42(4.5 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.18 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.81-1.38 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 524.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メトキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物43)
実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(10.0 mg, 0.021 mmol)をDMF(0.5 mL)に溶解し、28%ナトリウムメトキシド(メタノール溶液)(0.012 mL, 0.063 mmol)を加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて100℃で30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物43(1.6 mg, 収率16%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.81-1.36 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)-5-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物44)
実施例26の工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(6 mg, 0.013 mmol)をDME(0.50 ml)及び水(0.50 ml)の混合溶媒に溶解し、カリウムビニルトリフルオロボラート(3.35 mg, 0.025 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(1.45 mg, 0.001 mmol)及び炭酸ナトリウム(5.30 mg, 0.050 mmol)を加え、80℃で3時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10)で精製し、化合物44(2.20 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.96 (dd, J = 17.2, 0.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 10.8, 0.9 Hz, 1H), 5.36-5.33 (m, 1H), 4.23-4.18 (m, 1H), 4.03-4.01 (m, 2H), 3.55 (td, J = 11.6, 2.1 Hz, 2H), 3.16 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.13-1.24 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物45)
化合物46を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物45(10.9 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.99 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.33-4.19 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.61-3.50 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.71-1.25 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物46)
工程1
実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オン、及びWO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(148 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.15-2.03 (br m, 2H), 1.83-1.29 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 405.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(114 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.75 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.14 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.04-1.58 (m, 7H), 1.33-1.15 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 376.
工程3
工程2 で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び4-アミノテトラヒドロピランを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(52.8 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18-1.96 (m, 4H), 1.75-1.42 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+460.
工程4
二酸化セレン(16.0 mg, 0.141 mmol)を1,4-ジオキサン(1.0 mL)に懸濁し、80℃で30分間撹拌した。工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(50.0 mg, 0.109 mmol)を加え、80℃で1時間撹拌した後、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=30/1)で精製し、化合物46(11.0 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.68 (br s, 1H), 4.97 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.04-3.90 (m, 3H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.32 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 2.14-2.02 (m, 3H), 1.95-1.83 (m, 2H), 1.74-1.40 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(フルオロメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物47)
化合物46を用いて、実施例14の工程3と同様にして、化合物47(8.5 mg, 収率85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.00 (dd, J = 2.2, 2.2 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 4.0, 2.2 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 47.7 Hz, 2H), 4.27-4.15 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.14-1.98 (m, 4H), 1.75-1.45 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ジフルオロメチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物48)
化合物45を用いて、実施例14の工程3と同様にして、化合物47(7.9 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.00 (t, J = 53.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 2H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.15-1.99 (m, 4H), 1.73-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 496.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ヒドロキシ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物49)
工程1
実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(74.5 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (270 MHz, DMSO-d6, δ): 7.48 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.33 (s, 2H), 3.21 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.51 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(80.0 mg, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-1.42 (m, 13H).
工程3
工程2で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.0 mg, 0.0690 mmol)をアセトニトリル(1.0 mL)に溶解し、-40℃で硫酸(0.5 mL)を加えた。反応混合物に、亜硝酸ナトリウム(5.75 mg, 0.0830 mmol)を水(0.5 mL)に溶解した水溶液を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物を2 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物49(5.30 mg, 収率17%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 11.21 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.33 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 2.95 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-1.99 (m, 4H), 1.78-1.38 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+462.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-エチニル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物50)
化合物45(7.80 mg, 0.016 mmol)をメタノール(2.0 ml)に溶解し、炭酸カリウム(4.55 mg, 0.033 mmol)及びジメチル(1-ジアゾ-2-オキソプロピル)ホスホネート(4.11mg, 0.021 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え、析出した結晶を濾取し、化合物50(1.60 mg, 収率20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.01 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 1H), 4.04-4.00 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.54 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-1.36 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物51)
工程1
実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.516 g, 1.32 mmol)をアセトニトリル(13 mL)に溶解し、氷冷下、12 mol/L塩酸(8.0 mL)、亜硝酸ナトリウム(0.273 g, 3.96 mmol)及び塩化銅(I)(0.196 g, 1.98 mmol)を加え、50℃で1.5時間撹拌した。氷冷下、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、セライト(登録商標)を通して濾過し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→85/15)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(216 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18-1.99 (m, 2H), 1.94-1.37 (m, 7H).
工程2
工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(210 mg, 0.511 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(59.0 mg, 0.0510 mmol)及びジシアノ亜鉛(90.0 mg, 0.767 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて150℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→65/35)で精製し、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(141 mg, 収率69%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.19-1.24 (m, 9H).
工程3
工程2で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(188 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.53-8.52 (m, 1H), 8.23-8.22 (m, 1H), 3.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.08-1.25 (m, 9H).
工程4
工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物51(17.9 mg, 84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H), 1.82-1.47 (m, 7H), 1.32 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 459.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物55)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物55(21.7 mg, 89%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 8.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.66-6.63 (m, 1H), 3.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.25-2.04 (m, 2H), 1.87-1.12 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物71)
化合物68(27.0 mg, 0.0610 mmol)を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物71(26.1 mg, 97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.39 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.85-1.41 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物72)
工程1
トリフェニルホスフィン(1.93 g, 7.34 mmol)及び2-ヒドロキシイソインドリン-1,3-ジオン(1.20 g, 7.34 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-オール(0.500 g, 4.90 mmol)、及びジエチルアゾジカルボキシレート(2.2 mol/L トルエン溶液)(3.34 mL, 7.34 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=90/10→80/20→50/50)で精製し、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(1.03 g, 85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.82 (m, 2H), 7.79-7.75 (m, 2H), 4.49-4.41 (m, 1H), 4.11-4.03 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 2.10-1.83 (m, 4H).
工程2
工程1で得られる2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)イソインドリン-1,3-ジオン(0.500 g, 2.02 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、ヒドラジン一水和物(0.118 mL, 2.43 mmol)を加え、加熱還流下、1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体を濾過により取り除き、濾液に2 mol/L塩酸(1.01 mL, 2.02 mmol)を加え、減圧下溶媒を留去した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、O-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩(264 mg, 85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 11.06 (br s, 2H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.84-3.76 (m, 2H), 3.38-3.35 (m, 2H), 2.00-1.96 (m, 2H), 1.53-1.50 (m, 2H).
工程3
工程2で得られるO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩、及び実施例32の工程2で得られた3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物72(53.6 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.77 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.88-3.86 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 2H), 3.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.91 (s, 3H), 1.92-1.76 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(化合物73)
工程1
実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びN,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(936 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.03-8.02 (m, 1H), 7.02-7.01 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.60-1.36 (m, 7H).
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-メトキシ-N,5-ジメチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(480 mg, 1.15 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、氷冷下、水素化アルミニウムリチウム(52.0 mg, 1.37 mmol)を加え、室温で2.5時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に水(0.0550 mL)、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.0550 mL)及び水(0.165 mL)を順に加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(220 mg, 53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.15-7.14 (m, 1H), 3.24 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.11-2.08 (m, 2H), 1.70-1.40 (m, 7H).
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(50.0 mg, 0.139 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、酢酸アンモニウム(107 mg, 1.39 mmol)及びシクロヘキサン-1,2-ジオン(19.0 mg, 0.167 mmol)を加え、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いて中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、分取HPLC(Waters社製XBridgeTM Prep C18 OBD Column, 5 μm, 19 x 100 mm)(MeCN/10 mmol/L酢酸アンモニウム水溶液)で精製し、化合物73(5.00 mg, 収率8%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.60 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.15 (s, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.65 (s, 4H), 2.20-2.11 (m, 3H), 1.84 (s, 4H), 1.76-1.21 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 453.
5-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物77)
工程1
実施例37の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(29.0 mg, 95%)を得た。
工程2
工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びシクロプロピルメタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物77(12.0 mg, 収率25%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.35-3.32 (m, 4H), 2.09 (s, 2H), 1.71-0.88 (m, 8H), 0.60 (dd, J = 12.7, 5.4 Hz, 2H), 0.30 (dd, J = 4.9, 2.5 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 450.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセトアミド(化合物78)
工程1
実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(1.13 g, 3.00 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)に溶解し、塩化チオニル(0.438 mL, 6.00 mol)及びDMF(1 drop)を加え、加熱還流下、30分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣をTHF(5.0 mL)及びアセトニトリル(2.0 mL)の混合溶媒に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(0.6 mol/L ヘキサン溶液)(7.50 mL, 4.50 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順に洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10→50/50)で精製し、2-ジアゾ-1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}エタノン(643 mg, 収率54%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.74-1.26 (m, 7H).
工程2
工程1で得られる2-ジアゾ-1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}エタノン(615 mg, 1.54 mmol)をTHF(5.0 mL)及び水(0.5 mL)の混合溶媒に溶解し、-20℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸銀(170 mg, 0.768 mmol)をトリエチルアミン(1.29 mL, 9.22 mmol)に溶解した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に2 mol/L塩酸及び酢酸エチルを加え、析出した不溶物をセライト(登録商標)を通して濾別し、濾液に2 mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を酢酸エチルで洗浄し、2 mol/L塩酸を加えpHを4.5に調整し、クロロホルム及びメタノールの混合溶媒で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸(426 mg, 71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.64 (s, 2H), 3.13 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.92-1.68 (m, 9H).
工程3
工程2で得られる2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物78(98.4 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.36 (s, 1H), 6.66 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.00-3.95 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 4H), 3.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.89-1.86 (m, 2H), 1.74-1.18 (m, 7H), 0.89-0.79 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(2-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルビニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物79)
工程1
(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール(1.00g, 8.61 mmol)をTHF(3.0 mL)に溶解し、水(0.69 mL)に溶解した水酸化ナトリウム(0.689 g, 17.2 mmol)、及びTHF(3.0 mL)に溶解したp-トルエンスルホニルクロリド(3.28 g, 17.2 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に12 mol/L塩酸(2.0 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、4-メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(1.22 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82-7.76 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 3.98-3.90 (m, 2H), 3.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.34 (td, J = 11.7, 2.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 2H), 1.30-1.24 (m, 2H).
工程2
工程1で得られる4-メチルベンゼンスルホン酸(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル(1.20 g, 4.44 mmol)をアセトン(15 mL)に溶解し、ヨウ化ナトリウム(2.00 g, 13.3 mmol)を加え、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した固体を濾過により取り除き、濾液を減圧下留去した。残渣にクロロホルムを加え、析出した固体を濾過により取り除き、濾液を減圧濃縮し、4-(ヨードメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.946 g, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.99-3.96 (m, 2H), 3.37 (td, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.81-1.65 (m, 3H), 1.37-1.24 (m, 2H).
工程3
工程2で得られる4-(ヨードメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン(0.940 g, 4.16 mmol)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスフィン(1.09 g, 4.16 mmol)を加え、加熱還流下、13時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶を濾取し、トリフェニル[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ホスホニウムヨージド(0.600 g, 30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.90-7.74 (m, 15H), 3.68-3.61 (m, 4H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.02-1.91 (m, 1H), 1.41-1.31 (m, 4H).
工程4
工程3で得られるトリフェニル[(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]ホスホニウムヨージド、及び実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒドを用いて、実施例1の工程1と同様にして、化合物79(43.5 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.42 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 11.6, 10.1 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.43 (td, J = 11.3, 3.2 Hz, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.93-2.81 (m, 4H), 2.22-2.01 (m, 2H), 1.76-1.40 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタン-1,2-ジオール(化合物82)
化合物79(33.0 mg, 0.0750 mol)をtert-ブタノール(1.0 mL)及び水(0.25 mL)の混合溶媒に溶解し、四酸化オスミウム(2.5% tert-ブタノール溶液)(0.187 mL, 0.0150 mmol)及びN-メチルモルホリン N-オキシド(17.0 mg, 0.149 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50→クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、化合物82(30.5 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.49 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.72 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.34-3.31 (m, 2H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 2.26-2.21 (m, 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.83-1.40 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-ヒドロキシ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタノン(化合物83)
化合物82(23.0 mg, 0.0480 mmol)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、二酸化マンガン(150 mg, 1.73 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物83(12.6 mg, 55%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.13-8.10 (m, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 4.97 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.49-3.15 (m, 5H), 2.92 (s, 3H), 2.22-1.26 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 475.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アセトアミド(化合物84)
実施例43の工程2で得られる2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}酢酸、及び実施例40の工程2で得られるO-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物84(12.0 mg, 収率19%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 11.13 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.84-3.77 (m, 2H), 3.37-3.29 (m, 4H), 3.13 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.03-1.24 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
2-({3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(化合物87)
化合物85(79.0 mg, 0.164 mmol)を酢酸(1.0 mL)に溶解し、100℃で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾取し、水で洗浄した。得られた結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→95/5)で精製し、化合物87(59.4 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.51 (br s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.24-7.22 (m, 4H), 6.69 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.59-1.47 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 463.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物88)
化合物80(93.7 mg, 0.191 mmol)をDMF(2.0 mL)に溶解し、氷冷下、60% 水素化ナトリウム(23 mg, 0.547 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(40 mg, 0.211 mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル及びヘプタンの混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、化合物88(8.5 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 36.7 Hz, 4H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.24-1.37 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパンアミド(化合物89)
化合物78(60.0 mg, 0.127 mmol)を用いて、実施例11の工程1と同様にして、化合物89(14.4 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.38 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.01-3.88 (m, 3H), 3.52-3.38 (m, 3H), 3.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.22-1.23 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 488.
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-スチリル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物90)、
(E)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-スチリル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物91)
tert-ブトキシカリウム(47.0 mg, 0.416 mmol)及びベンジルホスホニウムヨージド(160 mg, 0.333 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。反応混合物に実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド(100 mg, 0.278 mmol)のTHF(1.0mL)溶液を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→65/35)で精製し、化合物90(53.4 mg, 収率44%)及び化合物91(51.5 mg, 収率43%)をそれぞれ得た。
化合物90
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.41 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 5H), 6.77 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.12-2.08 (m, 2H), 1.62-1.50 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
化合物91
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.55-7.53 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.15 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.60-1.35 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-2-フェニルエタン-1,2-ジオール(化合物94)
化合物91を用いて、実施例45と同様にして、化合物94(43.7 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.35-7.21 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 4.76-4.73 (m, 2H), 3.16-3.14 (m, 3H), 2.81-2.79 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.15-2.05 (m, 2H), 1.74-1.25 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 469.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミド(化合物101)
工程1
実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボアルデヒド、及び2-(ジエトキシホスホリル)酢酸エチルを用いて、実施例1の工程1と同様にして、(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸エチル(130 mg, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.64-7.57 (m, 2H), 6.79 (s, 1H), 6.45 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.17-2.06 (m, 2H), 1.71-1.27 (m, 10H).
工程2
工程1で得られる(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸(105 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.58 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.60 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.88-1.70 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 3H).
工程3
工程2で得られる(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アクリル酸、及び4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物101(34.8 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.40 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H), 3.99 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.59-1.51 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
N'-ベンジル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物107)
工程1
実施例37の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(10.0 mg, 0.0240 mmol)にメタノール(2.0 mL)及びヒドラジン一水和物(24.0 mg, 0.487 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジン(10.0 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 1.71-1.20 (m, 7H).
工程2
工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジン(10.0 mg, 0.0240 mmol)にジクロロメタン(5.0 mL)、ピリジン(2.17 μL, 0.0270 mmol)、及びベンゾイルクロリド(3.76 mg, 0.0270 mmol)のジクロロメタン(1.0 mL)溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=90/10)で精製し、化合物107(9.5 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.19 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 4H), 3.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.12-1.12 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+515.
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル){3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メタノン(化合物111)
化合物112を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物111(4.1 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 10.26 (br s, 1H), 9.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96-7.92 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 2H), 7.51-7.37 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.19-2.05 (m, 2H), 1.76-1.44 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+477.
(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル){3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}メタノール(化合物112)
テトラへドロン・レターズ(Tetrahedron Lett.)、46巻、p.5081(2005年)に記載の方法で得られる1-(ジメトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(19 mg, 0.10 mmol)をTHF(0.5 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.062 mL, 0.10 mmol)を加え、-78℃で10分間撹拌した。反応混合物に実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(30 mg, 0.84 mmol)のTHF(0.5 mL)溶液を静かに加えた後、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に3 mol/L塩酸(0.2 mL)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物112(9.3 mg, 収率23%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.68 (s, 1H), 7.50-7.37 (br m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.12-1.98 (m, 2H), 1.72-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノール(化合物120)
1-メチル-1H-ベンズイミダゾール(22 mg, 0.17 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、-78℃でn-ブチルリチウム(1.6 mol/L, n-ヘキサン溶液)(0.104 mL, 0.167 mmol)を加え、10分間撹拌した。反応混合物に、-78℃で、実施例41の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルバルデヒド(50 mg, 0.14 mmol)のTHF(1 mL)溶液を静かに加えた後、0℃まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→94/6)で精製し、化合物120(14.3 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.75-7.68 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.30-7.20 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.13 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.15-1.98 (m, 2H), 1.75-1.34 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 493.
{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1，2-a]ピリジン-7-イル}(1-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノン(化合物121)
化合物120を用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物121(6.8 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.04 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.45-7.38 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.25 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 2H), 1.77-1.42 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 491.
3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2,3-ジヒドロキシプロパンアミド(化合物122)
化合物119を用いて、実施例45と同様にして、化合物122(11.8mg, 収率48%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.56 (s, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.17-5.14 (m, 2H), 4.39-4.12 (m, 3H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.08-1.23 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 548.
3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロパン酸エチル(化合物124)
工程1
実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(489 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.86 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.73-1.41 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(200 mg, 0.533 mmol)をTHF(5.0 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(224 mg, 2.66 mmol)及びブロモピルビン酸エチル(0.223 mL, 1.60 mmol)を加え、加熱還流下、7時間撹拌した。反応混合物にブロモピルビン酸エチル(0.223 mL, 1.60 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、化合物124(178 mg, 68%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.13 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 2H), 4.85 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.22 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.06 (m, 2H), 1.72-1.27 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+490.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物126)
工程１
US4985411に記載の方法で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸エチル(5.36 g, 25.0 mmol)をTHF(150 mL)に溶解し、-78℃でリチウムジイソプロピルアミド(2.0 mol/L THF/ヘプタン/エチルベンゼン溶液)(15.0 mL, 30.0 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に、-78℃で、クロロギ酸エチル(3.6 mL, 27.5 mL)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=90/10)で精製し、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル(6.94 g, 収率97%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.66-1.71 (m, 4H), 2.16-2.21 (m, 4H), 3.94 (s, 4H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 4H).
工程2
THF(30 mL)に水素化アルミニウムリチウム(0.725 g, 19.1 mmol)を懸濁させ、0℃で、工程1で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジカルボン酸ジエチル(4.56 g, 15.9 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応混合物に、水素化アルミニウムリチウム(0.725 g, 19.1 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に、水(0.73 mL)、10 mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)、水(2.2 mL)及び硫酸ナトリウムを順に加え、終夜撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去した。残渣をヘキサン及び酢酸エチルの混合溶媒(5：1)でリスラリーし、1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(2.46 g, 収率76%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 1.57 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 2.21 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 3.95 (s, 4H).
工程3
工程2で得られる1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8,8-ジイルジメタノール(3.17 g, 15.7 mmol)をTHF(150 mL)に溶解し、0℃で、n-ブチルリチウム(6.81 mL, 18.8 mmol)を加え、30分間撹拌した。反応混合物にp-トルエンスルホニルクロリド(3.59 g, 18.8 mmol)のTHF溶液(30 mL)を加え、室温で1時間撹拌した。0℃で、反応混合物にn-ブチルリチウム(6.81 mL, 18.8 mmol)を加え、65℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、1,4,10-トリオキサスピロ[3.4.5]トリデカン(2.48 g, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 1.58 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 1.92 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.93 (s, 4H), 4.41 (s, 4H).
工程4
工程3で得られる1,4,10-トリオキサスピロ[3.4.5]トリデカン(25 g, 0.135 mol)をTHF(100 mL)に溶解し、0.2% 塩酸(290 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(17.1 g, 収率90%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.33 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 4.56 (s, 4H).
工程5
工程4で得られる2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-オン(200 mg, 1.43 mmol)をジクロロエタン(4.0 mL)に溶解し、ベンジルアミン(0.187 mL, 1.71 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(363 mg, 1.71 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=90/10)で精製し、続いてアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=65/35→50/50)で精製し、N-ベンジル-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(123 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.35-7.22 (m, 5H), 4.38 (d, J = 27.3 Hz, 4H), 3.80 (s, 2H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H), 1.57-1.40 (m, 2H), 1.20-1.07 (m, 2H).
工程6
工程5で得られるN-ベンジル-2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(120 mg, 0.519 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(含水)(120 mg)を加えた。反応容器内を水素ガスで置換し、室温で5時間撹拌した。反応混合物をセライト(登録商標)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去し、2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン(68.1 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 4.38 (d, J = 21.3 Hz, 4H), 2.69-2.58 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 1.89-1.71 (m, 2H), 1.53-1.40 (m, 2H), 1.26 (br s, 2H), 1.12-0.98 (m, 2H).
工程7
工程6で得られる2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-アミン、及び実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物126(37.7 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.75 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 19.1 Hz, 4H), 4.01-3.85 (m, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.22-1.21 (m, 17H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-オキソ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物128)
工程1
化合物123を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロピオン酸(29.0 mg, 収率93%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.37 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.03-1.96 (m, 2H), 1.76-1.29 (m, 10H); ESIMS m/z: [M - H]- 466.
工程2
工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロピオン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物128(9.5 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.65-4.59 (m, 1H), 4.06-3.94 (m, 3H), 3.53-3.46 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11-1.26 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 551.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物129)
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び市販の2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミン塩酸塩(Pharma Block社、カタログ番号PBN2011614)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物129(37.7 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.42-4.32 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.86-2.77 (m, 2H), 2.24-2.05 (m, 4H), 1.72-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+492.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物130)
工程1
化合物110を用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸 (14.0 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD, δ): 8.15 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.38 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.06-1.29 (m, 9H); ESIMS m/z: [M - H]-452.
工程2
工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物130(9.4 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):8.05 (s, 1H), 7.44 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.04-3.99 (m, 3H), 3.49 (td, J= 11.7, 2.0 Hz, 2H), 3.35 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 25.4 Hz, 2H), 1.89 (dd, J = 22.4, 20.5 Hz, 3H), 1.68-1.25 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 537.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-メトキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物133)
工程1
化合物46を用いて、実施例10の工程2と同様にして、メタンスルホン酸{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メチル(29.9 mg, 収率66%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.31-4.15 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.63-3.45 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.19-1.95 (m, 4H), 1.88-1.40 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 554.
工程2
工程1で得られるメタンスルホン酸{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-イル}メチル(240 mg, 0.434 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に懸濁し、28% ナトリウムメトキシド(メタノール溶液)(0.172 mL, 0.867 mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物にアセトン及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、化合物133(158 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.39 (s, 3H), 4.28-4.15 (m, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.19-1.96 (m, 4H), 1.75-1.19 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
1-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(化合物135)
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用い、実施例1の工程9と同様にして、化合物135(64.6 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.14 (d, J = 27.3 Hz, 2H), 1.83-0.86 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 508.

3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物136)
工程1
実施例5の工程6で得られる2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジフルオロペンタン-3-オン、及び2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(7.90 mg, 収率13%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.28 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.26-1.33 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 401.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(179 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.30 (br s, 1H), 7.97 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.21 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 2.02-1.18 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 373.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物136(3.3 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.23-2.01 (m, 7H), 1.74-1.38 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物137)
実施例4の工程5で得られる2-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物137(15.0 mg, 収率79%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.71 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.43-4.29 (m, 1H), 3.20 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 2.83-2.74 (m, 5H), 2.18-2.00 (m, 4H), 1.69-1.22 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 460.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物141)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(4-メトキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン塩酸塩を用い、実施例1の工程9と同様にして、化合物141(11.1 mg, 収率28%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.42 (br s, 1H), 3.74 (dd, J = 7.0, 3.7 Hz, 4H), 3.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 2H), 1.83-1.44 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 515.
3-ブチル-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物144)
工程1
2-アミノイソニコチノニトリル及び1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(15.6 g, 収率60%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.89 (dd, J= 6.8, 2.0 Hz, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
工程2
工程1で得られる2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を得て、精製することなく次の反応に用いた。
工程3
工程2で得られる2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(1.50 g, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.14 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.92 (br s, 1H), 7.64 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 1H), 7.21-7.15 (m, 1H), 3.20-3.11 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
工程4
工程3で得られる2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(100 mg, 0.36 mmol)を酢酸(1.0 ml)に溶解し、n-ブチルアルデヒド(3.27 g, 45.3 mmol)を加え、80℃で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン／酢酸エチル＝100／0→80／20)で精製し、(E)-3-(1-ブテニル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(85.3 mg, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.18 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.64-7.63 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.19-7.16 (m, 1H), 6.47 (dt, J = 16.1, 1.5 Hz, 1H), 6.21 (dt, J = 16.1, 6.4 Hz, 1H), 3.28 (td, J = 14.2, 7.6 Hz, 1H), 2.38 (tt, J = 13.7, 4.6 Hz, 2H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.19 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
工程5
工程4で得られる(E)-3-(ブテン-1-イル)-2-イソプロピル-N-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例1の工程2と同様にして、化合物144(21.0 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 3H), 7.17 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.66-1.56 (m, 3H), 1.43 (dt, J = 19.9, 6.2 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 0.97 (t, J = 7.3 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 336.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチル-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物145)
工程1
1-ブロモ-3-メチルブタン-2-オン及び2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(835 mg, 収率21%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.24-8.22 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 1H), 7.21-7.20 (m, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22-3.13 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.43-1.38 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程2と同様にして、3-ヨード-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(971 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
工程3
工程2で得られる3-ヨード-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4,4-ジフルオロシクロヘキサンカルバルデヒドを用い、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(276 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.50-0.73 (m, 19H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程4
工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(78.1 mg, 収率37%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.21 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.14-3.05 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.77-1.32 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
工程5
工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(123 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 7.86 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 3.03 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.03-1.59 (m, 7H), 1.33-1.25 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+351.
工程6
工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物145(24.1 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.17 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.41-4.28 (m, 1H), 3.07 (sep, J = 6.8 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.85-2.73 (m, 5H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.79-1.48 (m, 7H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物146)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物146(18.2 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.30-1.99 (m, 4H), 1.88-1.47 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物147)
実施例5の工程8で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物147(21.3 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.99 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.47-4.32 (m, 1H), 3.01 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.25-2.00 (m, 7H), 1.80-1.44 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 488.
2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物148)
工程1
実施例1の工程2で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸エチルを用い、実施例1の工程8と同様にして、3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(3.84 g, 定量的)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 2.39 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.18-2.01 (m, 2H), 1.85-1.21 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)プロピオン酸(330 mg, 1.72 mmol)を塩化チオニル(3.0 mL)に溶解し、加熱還流下、4時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去した。残渣を氷冷下でTHF(3.3 mL)に溶解し、塩化銅(I)(8.5 mg, 0.086 mmol)及び塩化-tert-ブチルマグネシウム(2 mol/L THF溶液)(1.03 mL, 2.06 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノール(4.0 mL)に溶解し、テトラ-n-ブチルアンモニウムトリブロミド(910 mg, 1.89 mmol)を加え、加熱還流下、2時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3→90/10)で精製し、2-ブロモ-1-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-4,4-ジメチルペンタン-3-オン(433 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (270 MHz, CDCl3, δ): 4.71-4.68 (m, 1H), 2.15-1.16 (m, 11H), 1.23 (d, J = 5.6 Hz, 9H).
工程3
工程2で得られる2-ブロモ-1-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-4,4-ジメチルペンタン-3-オン、及び実施例5の工程1で得られる2-アミノ-5-クロロ-4-シアノピリジンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(161 mg, 収率9%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20-2.09 (m, 2H), 1.81-1.16 (m, 16H).
工程4
工程3で得られる2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(139 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 3.06 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 2.06-1.19 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]+ 385, 387.
工程5
工程4 で得られる2-tert-ブチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-オキサスピロ[3.3]ヘプタン-6-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物148(19.5 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.90 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.24 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.45-4.32 (m, 1H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87-2.76 (m, 2H), 2.20-2.03 (m, 4H), 1.82-1.54 (m, 7H), 1.46 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物149)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物149(31.5 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.54(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.53(br t, J = 5.5 Hz, 1H), 8.16(d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.48-3.41 (m, 6H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10 (td, J = 15.2, 7.7 Hz, 4H), 1.72-1.57 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 512.
2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}オキサゾール-5-カルボン酸エチル(化合物153)
工程1
実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び塩化アンモニウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(489 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87-7.86 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 3.22 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.10 (br s, 2H), 1.64-1.48 (m, 9H).
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(500 mg, 1.33 mmol)をTHF(10 mL)に溶解し、炭酸水素ナトリウム(560 mg, 6.66 mmol)及びブロモピルビン酸エチル(0.931 mL, 6.66 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。さらに反応混合物にブロモピルビン酸エチル(0.503 mL, 4.00 mmol)を加え、加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロピオン酸エチル(783 mg, 収率定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (s, 1H), 7.27 (m, 2H), 4.85 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.36-4.32 (m, 2H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.10 (s, 2H), 1.67-1.25 (m, 10H).
工程3
工程2で得られる3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}-2-オキソプロピオン酸エチル(30.0 mg, 0.0610 mmol)をキシレン(0.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸アンモニウム(161 mg, 1.23 mmol)を加え、マイクロ波化学合成装置(CEM Discover)を用いて、150℃で10分間撹拌した。反応混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物153(3.50 mg, 収率12%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (s, 1H), 8.19-8.16 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 4.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.25-2.11 (m, 3H), 1.69-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)-2-メチルプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物156)
工程1
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチルプロパン-1,2-ジアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(33.5 mg, 71%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, δ): 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.39-3.36 (m, 4H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.85-1.78 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 1H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H), 1.17 (s, 6H).
工程2
工程1で得られるN-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(32.0 mg, 0.0700 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)及びメタノール(1.0 mL)の混合溶媒に溶解し、37%ホルムアルデヒド水溶液(0.0520 mL, 0.700 mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(74.0 mg, 0.0350 mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=100/0→90/10)で精製し、化合物156(26.4 mg, 収率78%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.28 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.37-3.35 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.12 (s, 2H), 1.70-1.55 (m, 7H), 1.09 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
ギ酸3-(5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド)-2,2-ジメチルプロピル(化合物157)
化合物155 (10.0 mg, 0.021 mmol)をDMFに溶解し、0℃でトリエチルアミン(0.004 ml, 0.032 mmol)及びp-トルエンスルホニルクロリド(4.84 mg, 0.025 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に、室温でp-トルエンスルホニルクロリド(4.84 mg, 0.025 mmol)を加え、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→97/3)で精製し、化合物157(8.10 mg, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.36-3.34 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.62 (m, 7H), 1.03 (s, 6H) ; ESIMS m/z: [M + H]+ 501.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物158)
工程1
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸と4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(44.4 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.12 (m, 1H), 4.06-3.96 (m, 2H), 3.61-3.48 (m, 2H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.15 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.11-1.96 (m, 4H), 1.72-1.39 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 456.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして、化合物158(41.3 mg, 収率65%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.01 (s, 1H), 8.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 2H), 3.45 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 4H), 1.71-1.28 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物159)
化合物158(18.0 mg, 0.038 mmol)をNMP(0.5 mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(3.2 mg, 0.046 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(3.6 μL, 0.038 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=98/2→95/5)で精製し、続いてプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、化合物159(8.0 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.28-4.17 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.61-3.49 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21-1.95 (m, 7H), 1.92-1.45 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(化合物161)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物161(23.8 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.18 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-2.12 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 3H), 1.72 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 2H), 1.58 (m, 4H), 1.34 (dd, J = 8.2, 4.9 Hz, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+499.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物162)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物162(36.5 mg, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.06 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 7H), 1.46 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+459.
3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物163)
工程1
2-アミノ-4-シアノピリジン(1.00 g, 8.39 mmol)をエタノール(5.0 mL)に溶解し、2-クロロ-4,4,4-トリフルオロアセト酢酸エチル(2.52 g, 9.23 mmol)を加えて加熱還流下、終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、続いて、tert-ブチルメチルエーテルでリスラリーし、7-シアノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル (1.11 g, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.55 (dd, J = 7.1, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 1.1, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.3, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+284.
工程2
工程1で得られる7-シアノ-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチル(1.00 g, 3.53 mmol)をTHF(20 mL)に溶解し、-78℃で臭化メチルマグネシウム(14.3 mL, 14.1 mmol, 0,99 mol/L THF溶液)を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=70/30)で精製し、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(251 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.00 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 1.85 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 270.
工程3
工程2で得られる3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(70.0 mg, 0.260 mmol)をTHF(1.0 mL)に溶解し、フェノール(29.0 mg, 0.312 mmol)、トリフェニルホスフィンオキシド(82.0 mg, 0.312 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(0.142 mL, 0.312 mmol, 2.2 mol/Lトルエン溶液)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリル(23.6 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.04 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 8.10 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.16-7.05 (m, 2H), 7.01-6.88 (m, 2H), 6.60-6.52 (m, 2H), 1.93 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+346.
工程4
工程3で得られる3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボニトリルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(14.2 mg ,収率59%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 365.
工程5
工程4で得られる3-(2-フェノキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びアニリンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物163(6.8 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.42-7.33 (m, 3H), 7.22-7.16 (m, 1H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.97-6.90 (m, 1H), 6.63-6.57 (m, 2H), 1.95 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物164)
工程1
実施例67の工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.186 g, 収率72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.77-1.45 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+417.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.178 g, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.99 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.20 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.07-1.92(m, 3H), 1.47-1.29 (m, 6H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 415.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.168 g, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.58 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.89-1.47 (m, 6H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 412.
工程4
工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.123 g, 収率83%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 384.
工程5
工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物164(18.9 mg, 収率39%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (brt, J = 5.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.15 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 2.15-1.49 (m, 9H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 469.
1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸メチル(化合物165)
工程1
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び1-アミノシクロプロパンカルボン酸エチル塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(77.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.79 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J= 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 5H), 1.77-1.21 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 484.
工程2
工程1で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(45.2 mg, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.73 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.91 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.15 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 2.21-1.99 (m, 5H), 1.75-1.47 (m, 6H), 1.35-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
工程3
工程2で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(38.2 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.99 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (br s, 2H), 2.18 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.08-1.95 (br m, 2H), 1.89-1.19 (m, 14H); ESIMS m/z: [M + H]+ 498.
工程4
工程3で得られる1-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチル(29.9 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.23 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.17 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.21-2.02 (m, 6H), 1.85-1.46 (m, 6H), 1.33-1.22 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 495.
工程5
工程4で得られる1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸(29.9 mg, 収率97%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 467.
工程6
工程5で得られる1-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}シクロプロパンカルボン酸、及びメタノールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物165(2.1 mg, 収率51%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.25-2.02 (m, 6H), 1.84-1.43 (m, 6H), 1.36-1.19 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5,8-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物166)
工程1
化合物133(150 mg, 0.306 mmol)をDMSO(4 mL)に溶解し、ドデカンチオール(0.367 mL, 15.3 mmol)及びカリウム tert-ブトキシド(172 mg, 1.53 mmol)を加えて、100℃で10分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-ヒドロキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(61.0 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.59 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 3.94-3.86 (m, 2H), 3.51-3.36 (m, 2H), 3.13 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10-1.15 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-ヒドロキシ-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(55.0 mg, 0.116 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、氷冷下でピリジン(0.022 mL, 0.278 mmol)及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物(0.023 mL, 0.139 mmol)を加えて、室温で2時間撹拌した。反応混合物をPresep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル トリフルオロメタンスルホナート(50.4 mg, 収率72%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]- 606.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルカルバモイル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-8-イル トリフルオロメタンスルホナート(25.0 mg, 0.041 mmol)を1,4-ジオキサン(0.5 mL)に溶解し、トリメチルボロキシン(0.012 mL, 0.082 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.76 mg, 0.004 mmol)及び炭酸ナトリウム(17.0 mg, 0.123 mmol)を加え、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、化合物166(12.1 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.67 (s, 1H), 5.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.29-4.18 (m, 1H), 4.08-3.94 (m, 2H), 3.63-3.46 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.21-1.95 (m, 5H), 1.78-1.36 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5,6-ジメチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物167)
WO2012/105594に記載の方法で得られる3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-6-ヨード-5-メチル-N-フェニル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例86の工程3と同様にして、化合物167(23.1 mg, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.52 (s, 1H), 5.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.07-3.96 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.21 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.18-2.02 (m, 5H), 1.66-1.39 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物168)
工程1
WO2012/105594に記載の方法で得られる6-クロロ-3-(4,4-ジフルオロシクロヘキシルメチル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(124 mg, 67%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.14 (s, 1H), 5.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24-2.03 (m, 3H), 1.78-1.45 (m, 7H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 455.
工程2
工程1で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-(ヒドロキシメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(193 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.58 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.48 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 3.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07-1.94 (m, 2H), 1.67-1.25 (m, 7H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 453.
工程3
工程2で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(174 mg, 収率92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.48 (s, 1H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.49 (m, 9H), 1.43 (t, J= 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 450.
工程4
工程3で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程2と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(153 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.53 (s, 1H), 3.24 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 422.
工程5
工程4で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物168(55.5 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.10 (s, 1H), 5.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.30-4.16 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 2H), 3.60-3.51 (m, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22-1.42 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 505.
5-シアノ-N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物170)
工程1
実施例71の工程4で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例32の工程4と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(532 mg, 収率46%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.21-3.05 (m, 3H), 2.15-1.43 (m, 10H), 1.39 (t, J= 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(509 mg, 収率96%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 9.92 (s, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.26 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.20 (ses, J = 7.0 Hz, 1H), 2.07-1.93 (m, 2H), 1.53-1.24 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 393.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-ホルミル-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(466 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.15 (ses, J = 6.6 Hz, 1H), 2.26-1.99 (m, 2H), 1.89-1.31 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 390.
工程4
工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(311 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.23-3.13 (m, 3H), 2.12-1.31 (m, 9H), 1.27 (d, J= 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 362.
工程5
工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、3,3-ジフルオロシクロブタンアミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物170(32.1 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 3.23-3.05 (m, 5H), 2.67-2.48 (m, 2H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.93-1.27 (m, 7H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-N-(2,2,2-トリフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物171)
実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2,2-トリフルオロエタンアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物171(28.2 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.36 (brt, J = 6.3 Hz, 1H), 4.24-4.08 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 3H), 2.21-2.04 (m, 2H), 1.92-1.40 (m, 7H), 1.36 (d, J= 6.6 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-クロロ-N-[2-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)-2-オキソエチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物172)
実施例64の工程1で得られる2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物172(58.2 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.15 (br s, 1H), 4.56 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 19.1 Hz, 2H), 1.84-1.40 (m, 7H); ESIMS m/z: [M + H]+ 529.
6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物173)
実施例88の工程4で得られる6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物173(34.9 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.11 (s, 1H), 6.42 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.20-2.04 (m, 2H), 1.89-1.37 (m, 7H), 1.25 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 507.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-{[1-(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]メチル}-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物174)
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び[1-(アミノメチル)シクロプロピル]メタノールを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物174 (76.1 mg, 収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.92 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.68-1.51 (m, 7H), 0.60-0.56 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 480.
5-クロロ-N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物175)
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、 化合物175(9.10 mg, 収率26%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.86 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12-2.09 (m, 2H), 1.74-1.46 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 461.
5-クロロ-N-[(1-シアノシクロプロピル)メチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル] -2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物176)
工程1
化合物174(60.0 mg, 0.125 mmol)をジクロロメタン(1.0 mL)に溶解し、デス−マーチンペルヨージナン(159 mg, 0.375 mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50→0/100)で精製し、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ホルミルシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.6 mg, 収率98%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.61 (s, 1H), 7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.01 (br s, 1H), 3.66 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.70-1.26 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
工程2
工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ホルミルシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(58.6 mg, 0.123 mmol)をNMP(1.5 mL)に溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩(10.2 mg, 0.147 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に無水酢酸(0.12 mL, 1.23 mmol)を加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、Presep(登録商標; けいそう土、顆粒状タイプM, 4.5g/25mL)を通して濾過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20→50/50)で精製し、化合物176(25.6 mg, 収率44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.13-2.10 (m, 2H), 1.84-1.19 (m, 7H), 1.35 (dd, J= 7.5, 5.2 Hz, 2H), 1.21 (dd, J= 7.2, 4.5 Hz, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 475.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジフルオロプロピル)-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物177)
実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2-ジフルオロプロパン-1-アミン塩酸塩を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物177(10.5 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.48 (br s, 1H), 3.89 (td, J = 13.7, 6.2 Hz, 2H), 3.24-3.07 (m, 3H), 2.17-2.01 (m, 2H), 1.88-1.38 (m, 10H), 1.36 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物178)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物178(21.1 mg, 収率42%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04-8.02 (m, 1H), 6.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.31 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.16-2.02 (m, 3H), 1.81-1.25 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド (化合物179)
工程1
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(119 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.80 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.25 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71-4.65 (m, 1H), 4.47-4.42 (m, 1H), 4.34-4.24 (m, 1H), 3.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.26-2.02 (m, 6H), 1.85-1.34 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
工程2
工程1で得られるN-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして、N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(60.1 mg, 収率53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.87 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.30 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.73-4.63 (m, 1H), 4.47-4.40 (m, 1H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.31 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31-1.98 (m, 8H), 1.78-1.46 (m, 10H); ESIMS m/z: [M + H]+ 484.
工程3
工程2で得られるN-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例14の工程2と同様にして、化合物179(46.1 mg, 収率77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.00 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.65 (m, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.45 (br s, 2H), 2.32-1.21 (m, 18H); ESIMS m/z: [M + H]+ 482.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物180)
実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物180(4.0 mg, 収率32%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.15 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 1H), 4.48-4.42 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 3H), 2.22-2.04 (m, 3H), 1.91-1.40 (m, 12H), 1.35 (d, J= 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物181)
化合物168を用いて、実施例86の工程3と同様にして、化合物(4.0 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.88 (s, 1H), 5.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.28-4.13 (m, 1H), 4.07-3.99 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.20-1.26 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物182)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びN,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物182(11.5 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 10.08 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 3.40 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.42 (d, J = 7.8 Hz, 8H), 2.12 (s, 2H), 1.83-1.48 (m, 7H), 1.02 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド (化合物183)
化合物179を用いて、実施例80と同様にして、化合物183(27.3 mg, 収率62%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.67 (m, 1H), 4.49-4.44 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.25-2.04 (m, 6H), 1.88-1.42 (m, 12H); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-2-メチルプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物184)
工程1
1-ブロモブタン-2,3-ジオン(5.53 g, 33.5 mmol)をエタノール(30 mL)に溶解し、WO2012/105594に記載の方法で得られる6-アミノ-3-クロロ-2-メチルイソニコチン酸エチル(6.00 g, 28.0 mmol)を加えて、加熱還流下で終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=95/5)で精製し、2-アセチル-6-クロロ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(6.39 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 281.
工程2
工程1で得られる2-アセチル-6-クロロ-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(6.30 g, 22.4 mmol)をジクロロメタン(100 mL)に溶解し、Deoxo-FluorTM (50 mL, 271 mmol)を加え、室温で3日間撹拌した。氷冷下、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=50/50)で精製し、6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(3.40 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.05 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.10 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 303.
工程3
ヨウ素(1.71 g, 6.74 mmol)をジクロロメタン(34 mL)に溶解し、ピリジン(1.09 mL, 13.5 mmol)及び[ビス(トリフルオロアセトキシ)ヨード]ベンゼン(2.90 g, 6.74 mmol)を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に工程2で得られる6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(3.40 g, 11.2 mmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.66 g, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.97 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.14 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 429.
工程4
工程3で得られる6-クロロ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程3と同様にして、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(1.60 g, 収率44%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.99 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 10.0, 6.3 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.52-2.37 (m, 2H), 2.27-1.47 (m, 10H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 451.
工程5
工程4で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(1.60 g, 3.55 mmol)をトリフルオロ酢酸(13.7 mL, 177 mmol)に溶解し、トリエチルシラン(5.67 mL, 35.5 mmol)を加えて、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に含まれる過剰量の原料試薬を減圧下溜去し、残渣に酢酸エチルを加え、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.561 g, 収率36%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.98 (s, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.23-2.01 (m, 6H), 1.70-1.33 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 435.
工程6
工程5で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.561 g, 1.29 mmol)をクロロベンゼン(6.0 mL)に溶解し、N-ブロモスクシンイミド(0.241 g, 1.26 mmol)及びアゾビスイソブチロニトリル(0.021 g, 0.129 mmol)を加えて、100℃で1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、5-ブロモメチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル (0.487 g, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (s, 1H), 5.12 (br s, 2H), 4.43 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.40 (br s, 2H), 2.27-2.03 (m, 6H), 1.85-1.49 (m, 6H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 513, 515.
工程7
モレキュラーシーブス4A(0.020 g, 0.740 mmol)をアセトニトリル(11 mL)に懸濁し、工程6で得られる5-ブロモメチル-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.38 g, 0.740 mmol)、及びN-メチルモルホリン N-オキシド(0.173 g, 1.48 mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=80/20)で精製し、6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル (0.21 g, 収率63%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 10.58 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 18.5 Hz, 3H), 2.08-1.93 (m, 2H), 1.61-1.48 (m, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.35-1.27 (m, 4H); ESIMS m/z: [M + H]+ 449.
工程8
工程7で得られる6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.21 g)の粗生成物を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
工程9
工程8で得られた6-クロロ-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物を用いて、実施例86の工程3と同様にして5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.13 g, 収率65%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
工程10
工程9で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(86.4 mg, 71%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 398.
工程11
工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メトキシ-2-メチルプロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程8と同様にして、化合物184(24.8 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ):7.89 (s, 1H), 6.28 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.93-1.42 (m, 7H), 1.24 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 483.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物185)
実施例103の工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物185(7.8 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.85 (s, 1H), 5.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.07-3.94 (m, 2H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.19-2.01 (m, 8H), 1.84-1.42 (m, 8H); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物186)
工程1
2-ヒドロキシ-2-メチルプロパン酸メチルとヨードメタン-d3 を用いて、実施例11の工程1と同様にして、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン酸メチル(3.50 g, 定量的)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.76 (s, 3H), 1.43 (s, 6H).
工程2
工程1で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン酸メチルを用いて、実施例16と同様にして、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-オール(0.825g, 30%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 3.43 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 1.16 (s, 6H).
工程3
工程2で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-オール(0.710 g, 6.63 mmol)をトルエン(7 mL)に溶解し、フタルイミド(10.7 g, 7.29 mmol)、トリフェニルホスフィンオキシド(2.09 g, 7.95 mmol)及びアゾジカルボン酸ジエチル(4.52 mL, 9.94 mmol, 2.2 mol/Lトルエン溶液)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=70/30)で精製し、2-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イソインドール-1,3-ジオン(0.701 g, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.86-7.83 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 1.23 (s, 6H).
工程4
工程3で得られる2-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イソインドール-1,3-ジオン(0.801 g, 3.39 mmol)をエタノール(8 mL)に懸濁し、ヒドラジン一水和物(0.198 mL, 4.07 mmol)を加えて、加熱還流下で1時間撹拌した。反応混合液を0℃に氷冷し、ヘプタンを加え、析出物を濾過で除去した。氷冷下、濾液に塩酸(1.87 mL, 3.73 mmol, 2 mol/Lエタノール溶液)を加え、析出した不純物を濾過で除去した。濾液の溶媒を減圧下溜去した。得られた残渣をtert-ブチルメチルエーテルでリスラリーすることにより、2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩(0.396 g, 収率82%)を得た。
1H NMR (300 MHz,DMSO-d6, δ): 7.96 (br s, 3H), 2.81 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.16 (s, 6H).
工程5
工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物186(11.9 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.95-1.40 (m, 7H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
(S)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物187)
工程１
(S)-2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸及びジメチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、(S)-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(97.0 mg, 収率85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 5.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.8, 6.8Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られる(S)-[1-(ジメチルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イル]カルバミン酸tert-ブチル(97.0 mg, 0.448 mmol)に4 mol/L 塩酸1,4-ジオキサン溶液(1 mL)を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、(S)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド塩酸塩(76.6 mg)の粗生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ): 8.15 (s, 2H), 4.34-4.28 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.30 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
工程3
工程2で得られる(S)-2-アミノ-N,N-ジメチルプロパンアミド塩酸塩の粗生成物、及び実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物187(14.2 mg, 収率57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.35-8.33 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.08-5.00 (m, 1H), 3.36 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.73-1.60 (m, 7H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物189)
工程1
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミン(Enamine社、カタログ番号EN300-95952)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(30.3 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.47 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.07 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.85-1.45 (m, 7H), 1.33 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 489.
工程2
工程1で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(19.5 mg, 0.0400 mmol)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、メタクロロ過安息香酸(17.0 mg, 0.100 mmol)を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=9/1)で精製し、化合物189(13.4 mg, 収率65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.32-8.29 (m, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.41 (br s, 1H),3.90 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.12 (s, 2H), 1.75-1.56 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 521.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド (化合物190)
実施例103の工程10で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物190(23.7 mg, 収率97%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.89 (s, 1H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.47 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.23-2.04 (m, 5H), 1.94-1.42 (m, 7H), 1.24 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物193)
工程1
実施例25の工程4で得られる5-アミノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例5の工程1と同様にして、5-アミノ-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.352 g, 0.826 mmol)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.71 (s, 1H), 5.06 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.21 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.16-1.41 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426.
工程2
工程1で得られる5-アミノ-6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例37の工程1と同様にして、5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(0.126 g, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.12 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.36 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22-1.35 (m, 9H).; ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
工程3
工程2で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程9と同様にして、5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.106 g, 収率91%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.31 (s, 1H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.16-1.26 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 431.
工程4
工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物193(6.4 mg, 収率27%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.76 (s, 1H), 5.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 1H), 4.08-3.96 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.17-1.24 (m, 13H); ESIMS m/z: [M + H]+ 514.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物194)
工程1
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(140 mg, 収率87%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 461.
工程2
工程1で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例32の工程4と同様にして3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(59.4 mg, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.26-2.01 (m, 5H), 1.76-1.44 (m, 7H), 1.21 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
工程3
工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(54 mg, 収率99%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 475.
工程4
工程3で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミル-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例80と同様にして、化合物194(44 mg, 収率82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.23-2.02 (m, 5H), 1.92-1.44 (m, 7H), 1.23 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 472.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物195)
工程1
6-アミノ-2-クロロイソニコチン酸メチルを用いて、実施例4の工程2と同様にして、6-アミノ-2-クロロ-3-ヨードイソニコチン酸メチル(0.412 g, 収率75%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.54 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 313.
工程2
工程1で得られる6-アミノ-2-クロロ-3-ヨードイソニコチン酸メチルを用いて、実施例86の工程3と同様にして、6-アミノ-2-クロロ-3-メチルイソニコチン酸メチル(0.329 g, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 6.75 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 201.
工程3
工程2で得られる6-アミノ-2-クロロ-3-メチルイソニコチン酸メチル、及び実施例25の工程3で得られる3-ブロモ-4-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-1,1,1-トリフルオロブタン-2-オンを用いて、実施例1の工程5と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチル(195 mg, 収率54%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.17 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.17-1.43 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 425.
工程4
工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸メチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(182 mg, 収率86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.37 (s, 1H), 3.38 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.19-1.28 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 411.
工程5
工程4で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-6-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及び炭酸カリウムを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物195(6.6 mg, 収率18%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.59 (s, 1H), 5.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25-4.12 (m, 1H), 4.07-3.95 (m, 2H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.20-2.02 (m, 4H), 1.84-1.37 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 494.
N-[(1R,5S,6r)-3-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-イル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物196)
実施例26の工程3で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び3-オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-アミン(Ark Pharm, Inc. 社、カタログ番号AK-31516)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物196(8.1 mg, 収率34%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.26 (br s, 1H), 4.11-4.04 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.10-1.25 (m, 11H); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物197)
工程1
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミン(Enamine社、カタログ番号EN300-95952)を用いて、実施例1の工程9と同様にして、5-クロロ-3-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(28.0 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ) : 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 3.45 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.62-1.55 (m, 7H), 1.32 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 498.
工程2
工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例107の工程2と同様にして、化合物197(17.6 mg, 収率59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (br s, 1H), 3.88 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.09 (s, 2H), 1.73-1.51 (m, 7H), 1.49 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 530.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物198)
実施例37の工程3で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物198(16.8 mg, 収率49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ) : 8.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.35 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.81-1.25 (m, 16H); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物201)
WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(0.060 g, 0.155 mmol)をTHF(2.0 mL)に溶解し、カリウム tert-ブトキシド(0.086g, 0.775 mmol)を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。反応混合液にテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボニルクロリド(0.069 g, 0.466 mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物210(0.016 g, 収率20%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CH3OD, δ): 8.41(d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H) 3.92-3.89 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 2H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 1.94-1.91 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 8H), 1.39-1.36 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+499.
5-シアノ-N-(シクロプロパンカルボニル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物202)
WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及びシクロプロパンカルボニルクロリドを用いて、実施例115と同様にして、化合物202(0.018 g, 収率9%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.80 (s, 1H), 8.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.86-1.60 (m, 5H), 1.49-1.40 (m, 2H), 1.29-1.25 (m, 2H), 1.15-1.10 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 455.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-ピバロイル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物203)
WO2012/105594に記載の方法で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-トリフルオロメチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド、及びピバロイルクロリドを用いて、実施例115と同様にして、化合物203(0.017 g, 収率12%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl-3): 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.20-2.10 (m, 2H), 1.83-1.61 (m, 5H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.34 (s, 9H); ESIMS m/z: [M+ H]+ 471.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物205)
実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物205(11.9 mg, 収率95%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.74 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 2H), 3.34 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.17-1.95 (m, 4H), 1.86-1.36 (m, 9H), 1.32 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 542.
3-ベンジル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物206)
工程1
2-アミノ-6-メチルイソニコチン酸メチル及び3-ブロモ-1,1,1-トリフルオロプロパン-2-オンを用いて、実施例103の工程1と同様にして、5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(9.50 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl-3, δ): 8.37 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H) 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 273.
工程2
工程1で得られる5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.50 g, 16.5 mmol)を酢酸(45 mL)に溶解し、N-ヨードスクシンイミド(5.50 g, 24.7 mmol)を加え、室温で5時間撹拌した。酢酸を減圧下溜去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(4.40 g, 収率67%)の粗生成物を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 399.
工程3
工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及びベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.200 g, 収率43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.18-7.14 (m, 3H), 6.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 379.
工程4
工程3で得られる3-[ヒドロキシ(フェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.200 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.90 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H)；ESIMS m/z: [M + H]+ 363.
工程5
工程4で得られる3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.150 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 13.38 (bs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 335.
工程6
工程5で得られる3-ベンジル-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物206(0.120 g, 収率69%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.24-7.20 (m, 2H), 6.97 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.23-4.11 (m, 1H), 4.01-3.99 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 418.
5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物207)
工程1
実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及び4-メチルベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(p-トリル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.500 g, 収率50%)を得た。
1H NMR: 1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.14-7.12 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程2
工程1で得られる3-[ヒドロキシ(p-トリル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.250 g, 収率52%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.43-4.36 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程3
工程2で得られる5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(170 mg, 収率80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.29 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)；ESIMS m/z: [M + H]+ 349.
工程4
工程3で得られる5-メチル-3-(4-メチルベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物207(0.150 g, 収率81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.64-4.11 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H);
ESIMS m/z: [M + H]+ 432.
3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物208)
工程1
実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.380 g, 収率36%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.29 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.41 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.94 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 1.41 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 413, 415.
工程2
工程1で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.244 g, 収率70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (s, 1H), 7.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 397, 399.
工程3
工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(180 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 13.29 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.79 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.68 (s, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 369、371.
工程4
工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物208(0.132 g, 収率62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.83 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.90-6.80 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.14-4.23 (m, 1H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.03-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 452, 454.
3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物209)
工程1
実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-メトキシベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.500 g, 収率50%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.26 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.22 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409.
工程2
工程1で得られる3-[ヒドロキシ(4-メトキシフェニル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.250 g, 収率49%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 8.27 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.81 (s, 4H), 4.63 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
工程3
工程2で得られる3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(200 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8.07 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.88-6.81 (m, 4H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).
工程4
工程3で得られる3-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物209(0.105 g, 収率86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.83-6.78 (m, 4H), 6.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 1H), 4.01-3.98 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.02-1.99 (m, 2H), 1.63-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物211)
工程1
化合物208を用いて、実施例103の工程6と同様にして、5-(ブロモメチル)-3-(4-クロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(28.8 mg, 収率35%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.00 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.91-6.85 (m, 2H), 6.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.26-4.14 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.49 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.71-1.58 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 530, 532.
工程2
工程1で得られる5-(ブロモメチル)-3-(4-クロロベンジル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例103の工程7と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(14.5 mg, 収率59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.68 (s, 1H), 8.28 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.74-6.66 (m, 2H), 6.06 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09-3.97 (m, 2H), 3.62-3.49 (m, 3H), 2.07-1.97 (m, 2H), 1.67-1.57 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 466, 468.
工程3
工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-ホルミル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミドを用いて、実施例80と同様にして、化合物211(14.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.97-6.92 (m, 2H), 6.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.30-4.14 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.67-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M - H]- 461, 463.
3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物212)
工程1
実施例119の工程2で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルの粗生成物、及び4-フルオロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.031 g, 収率16%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.30 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 3H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.94 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 397.
工程2
工程1で得られる3-[(4-フルオロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程5と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(0.022 g, 収率76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.28 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H), 0.98 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 381.
工程3
工程2で得られる3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例1の工程8と同様にして、3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(0.017 g, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 8.46 (s, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).
工程4
工程3で得られる3-(4-フルオロベンジル)-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物212(0.009 g, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3, δ): 7.84 (s, 1H), 7.00-6.97 (m, 3H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.21-4.16 (m, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.65-1.57 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルチオ)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物213)
実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び2-メチル-2-(メチルチオ)プロパン-1-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物213(73.3 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.83 (s, 1H), 6.50 (br t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.17-2.04 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.69-1.40 (m, 7H), 1.35 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+532, 534.
3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物214)
工程1
1-ブロモブタン-2,3-ジオン、及びWO2008/009750に記載の方法で得られる2-アミノ-6-メチルピリジン-4-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程1と同様にして、2-アセチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(122 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.35 (dd, J = 0.7, 1.5 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.42 (t, J= 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 247.
工程2
工程1で得られる2-アセチル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程2と同様にして、2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(25.3 mg, 収率47%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.30 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.41 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.13 (t, J= 18.5 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 269.
工程3
工程2で得られる2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例103の工程3と同様にして、2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(47.6 mg, 収率89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.27 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.16 (t, J = 18.7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 395.
工程4
工程3で得られる2-(1,1-ジフルオロエチル)-3-ヨード-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(837 mg, 収率73%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.26 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 3H), 6.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.25 (t, J= 19.2 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+ 409, 411.
工程5
工程4で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(7.2 mg, 収率15%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.93-6.79 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.18 (t, J = 19.1 Hz, 3H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+393, 395.
工程6
工程5で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(92.0 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.31 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.90-6.82 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.18 (t, J = 18.7 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+365, 367.
工程7
工程6で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物126(40 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.81 (s, 1H), 7.31-7.20 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 2H), 6.06-5.91 (br m, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.32-4.10 (m, 1H), 4.09-3.94 (m, 2H), 3.62-3.46 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.17 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 2.10-1.96 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 448, 450.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物215)
実施例126の工程6 で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物215(43.9 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 6.90 (br s, 1H), 6.86-6.82 (m, 2H), 6.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.70-4.64 (m, 1H), 4.46-4.42 (m, 1H), 4.33-4.24 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.17 (t, J = 19.4 Hz, 3H), 1.78-1.43 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 460, 462.
5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-メチル-2-(メチルスルホニル)プロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物216)
化合物213を用いて、実施例107の工程2と同様にして、化合物216(57.5 mg, 収率83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.80 (s, 1H), 6.99 (t, J= 5.7 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.24-2.01 (m, 2H), 1.81-1.58 (m, 5H), 1.52 (s, 6H), 1.52-1.40 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 564, 566, 568.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物217)
実施例32の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物217(27.9 mg, 収率61%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.16-2.03 (m, 2H), 1.70-1.38 (m, 7H), 1.47 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+432.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物218)
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物218(31.0 mg, 収率68%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.26 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.25-1.99 (m, 5H), 1.73-1.41 (m, 7H), 1.47 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+428.
N-tert-ブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物219)
実施例71の工程5で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物219(5.2 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.68 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 3.09-3.00 (m, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.17-1.97 (m, 2H), 1.72-1.26 (m, 22H); ESIMS m/z: [M + H]+ 406.
N-tert-ブチル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物220)
実施例42の工程1で得られる5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物220(20.4 mg, 収率45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.34 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.80-1.41 (m, 7H), 1.48 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 452.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物221)
工程1
実施例126の工程5で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例2の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(109 mg, 収率40%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 4.67 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 19.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+409, 411.
工程2
工程1で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例14の工程2と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(116 mg, 収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 9.68 (s, 1H), 8.65 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.11 (m, 2H), 6.76-6.68 (m, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+407, 409.
工程3
工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-ホルミルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例80と同様にして、3-(4-クロロベンジル) -5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(113 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 4.88 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.20 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+404, 406.
工程4
工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(96.3 mg, 収率94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 2.21 (t, J = 19.0 Hz, 3H); ESIMS m/z: [M + H]+376, 378.
工程5
工程4で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物221(7.5 mg, 収率88%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.33-7.18 (m, 2H), 7.02-6.90 (m, 2H), 5.96 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.25-4.15 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 2H), 3.59-3.48 (m, 2H), 2.18 (t, J = 17.2 Hz, 3H), 2.06-1.97 (m, 2H), 1.69-1.53 (m, 2H); ESIMS m/z: [M + H]+ 459, 461.
N-[(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル]-3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物222)
実施例133の工程4 で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及び(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物222(7.6 mg, 収率87%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.34-7.18 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.72-4.66 (m, 1H), 4.47-4.43 (m, 1H), 4.37-4.26 (m, 1H), 2.17 (t, J= 19.1 Hz, 3H), 1.84-1.44 (m, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 471, 473.
3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物223)
実施例133の工程4 で得られる3-(4-クロロベンジル)-5-シアノ-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、実施例105の工程4で得られる2-メトキシ-d3-2-メチルプロパン-1-アミン塩酸塩、及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物223(3.5 mg, 収率41%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.60 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.48 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 18.9 Hz, 3H), 1.22 (s, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 464, 466.
3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物224)
工程1
WO2012/105594に記載の方法で得られる3-ヨード-5-メチル-2-(1-メチルシクロプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル、及び4-クロロベンズアルデヒドを用いて、実施例4の工程3と同様にして、3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(307 mg, 収率81%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.24 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.63 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.42-1.32 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 387, 389.
工程2
工程1で得られる3-[(4-クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例4の工程4と同様にして、3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチル(234 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.25 (s, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.86-6.79 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.13-3.04 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.40-1.34 (m, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 370, 372.
工程3
工程2で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸エチルを用いて、実施例21の工程1と同様に、3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸(66.0 mg, 収率89%)を得た。
ESIMS m/z: [M + H]+ 343, 345.
工程4
工程3で得られる3-(4-クロロベンジル)-2-イソプロピル-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン塩酸塩及びトリエチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物224(36.9 mg, 収率74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.83-6.77 (m, 2H), 5.99 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.60-3.48 (m, 2H), 3.08 (sept, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 426, 428.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物225)
実施例67の工程2で得られる3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物225(9.6 mg, 収率84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.94 (br s, 1H), 3.40 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 2.29-2.06 (m, 5H), 1.90-1.51 (m, 7H), 1.48 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+ 439.
N-tert-ブチル-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物226)
実施例89の工程4で得られる5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-イソプロピルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物226(8.0 mg, 収率99%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 3.16-3.09 (m, 3H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.83-1.38 (m, 16H), 1.35 (d, J= 7.1 Hz, 6H); ESIMS m/z: [M + H]+ 417.
N-tert-ブチル-5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物227)
実施例109の工程3で得られる5,6-ジクロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボン酸、及びtert-ブチルアミンを用いて、実施例1の工程9と同様にして、化合物227(13.0 mg, 収率38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3,δ): 7.70 (s, 1H), 5.70 (br s, 1H), 3.33 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.91-1.40 (m, 7H), 1.49 (s, 9H); ESIMS m/z: [M + H]+486, 488.
式(I)で、R3がカルボキシル基又はカルボキシル基を有する基をもつ化合物と、対応するアミンを用いて、製造法1の工程7に従い、以下の化合物をそれぞれ合成した。
N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物9); ESIMS m/z: [M + H]+484.
N-(3,3-ジフルオロシクロブチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物10); ESIMS m/z: [M + H]+456.
6-クロロ-2-シクロプロピル-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物14); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
6-クロロ-N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル] -2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物15); ESIMS m/z: [M + H]+ 510.
6-クロロ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物21); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
6-クロロ-N-シクロブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物22); ESIMS m/z: [M + H]+ 446.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物23); ESIMS m/z: [M + H]+504.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-[(テトラヒドロフラン-3-イル)メチル]イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物24); ESIMS m/z: [M + H]+ 476.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(4-ヒドロキシシクロヘキシル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物25); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物26); ESIMS m/z: [M + H]+ 464.
3-(N-シクロヘキシルアセトアミド)-2-イソプロピル-5-メチル-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物32); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
3-[2-オキソ-2-(ピペリジン-1-イル)アセチル]-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物37); ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
3-(2-モルホリノ-2-オキソアセチル)-N-フェニル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物38); ESIMS m/z: [M + H]+ 447.
N-(2-アミノフェニル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物52); ESIMS m/z: [M + H]+ 478.
5-シアノ-N-(シクロプロピルメチル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物53); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
5-シアノ-N-シクロブチル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物54); ESIMS m/z: [M + H]+ 441.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物56); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物57); ESIMS m/z: [M + H]+ 499.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物58); ESIMS m/z: [M + H]+501.
N-[(1,4-ジオキサン-2-イル)メチル]-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物59); ESIMS m/z: [M + H]+ 487.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(オキセタン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物60); ESIMS m/z: [M + H]+ 443.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物61); ESIMS m/z: [M + H]+501.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロフラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物62); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物63); ESIMS m/z: [M + H]+ 513.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物64); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物65); ESIMS m/z: [M + H]+ 487.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物66); ESIMS m/z: [M + H]+511.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物67); ESIMS m/z: [M + H]+ 505.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物68); ESIMS m/z: [M + H]+ 445.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物69); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物70); ESIMS m/z: [M + H]+ 511.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-(オキセパン-4-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物74); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-N-[1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)シクロプロピル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物75); ESIMS m/z: [M + H]+ 500.
5-シアノ-N-シクロプロピル-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物76); ESIMS m/z: [M + H]+ 427.
N-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物80); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)プロパン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物81); ESIMS m/z: [M + H]+ 522.
N-(2-アミノフェニル)-2-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}アセトアミド(化合物85); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物86); ESIMS m/z: [M + H]+510.
N-[3,3-ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物95); ESIMS m/z: [M + H]+ 510.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-モルホリノエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物96); ESIMS m/z: [M + H]+ 509.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-4-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物97); ESIMS m/z: [M + H]+487.
N-ベンジル-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物98); ESIMS m/z: [M + H]+ 486.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ピペリジン-1-イル)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物99); ESIMS m/z: [M + H]+ 507.
N-[3-(1H-イミダゾール-1-イル)プロピル]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物100); ESIMS m/z: [M + H]+ 504.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物102); ESIMS m/z: [M + H]+ 440.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-ヒドロキシベンジル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物103); ESIMS m/z: [M + H]+ 502.
N-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル)]-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物104); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-3-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物105); ESIMS m/z: [M + H]+487.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(ピリジン-2-イルメチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物106); ESIMS m/z: [M + H]+487.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(1,3-ジヒドロキシプロパン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物108); ESIMS m/z: [M + H]+ 470.
N-{2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物109); ESIMS m/z: [M + H]+ 527.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸エチル(化合物110); ESIMS m/z: [M + H]+482.
N-(2-アセトアミドエチル)-5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物113); ESIMS m/z: [M + H]+ 481.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物114); ESIMS m/z: [M + H]+467.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}エチルカルバミン酸tert-ブチル(化合物115); ESIMS m/z: [M + H]+539.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-[(4-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アクリルアミド(化合物116); ESIMS m/z: [M + H]+ 516.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アクリルアミド(化合物117); ESIMS m/z: [M + H]+ 474.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルオキシ)アクリルアミド(化合物118); ESIMS m/z: [M + H]+ 502.
(E)-3-{3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル}-N-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アクリルアミド(化合物119); ESIMS m/z: [M + H]+ 514.
2-{5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}プロパン酸エチル(化合物123); ESIMS m/z: [M + H]+496.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(1-ヒドロキシシクロプロピル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物125); ESIMS m/z: [M + H]+ 466.
6-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-N-(2-オキサスピロ[3.5]ノナン-7-イル)-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物127); ESIMS m/z: [M + H]+516.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(テトラヒドロフラン-3-イルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物131); ESIMS m/z: [M + H]+ 523.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)-2-オキソエチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物132); ESIMS m/z: [M + H]+565.
N-(2-アミノ-2-メチルプロピル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物134); ESIMS m/z: [M + H]+ 458.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-メチルイソオキサゾール-5-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物138); ESIMS m/z: [M + H]+ 468.
2-{5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド}酢酸エチル(化合物139); ESIMS m/z: [M + H]+ 473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物140); ESIMS m/z: [M + H]+ 471.
5-クロロ-N'-(シクロプロパンカルボニル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物142); ESIMS m/z: [M + H]+479.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N'-[2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アセチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボヒドラジド(化合物143); ESIMS m/z: [M + H]+ 537.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-(2-オキソオキサゾリジン-3-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボニトリル(化合物150); ESIMS m/z: [M + H]+ 457.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物151); ESIMS m/z: [M + H]+ 529.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物152); ESIMS m/z: [M + H]+ 490.
5-クロロ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(5-メチルイソキサゾール-3-イル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物154); ESIMS m/z: [M + H]+ 491.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物155); ESIMS m/z: [M + H]+473.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-(3,3-ジメチル-2-オキソブチル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物160); ESIMS m/z: [M + H]+ 485.
5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-N-[(3S,4R)-キヌクリジン-3-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物169); ESIMS m/z: [M + H]+496.
N-(1-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-4-イル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物188); ESIMS m/z: [M + H]+482.
N-(endo-7-アセチル-7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物191); ESIMS m/z: [M + H]+524.
5-シアノ-N-(1,3-ジアザアダマンタン-6-イル)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物199); ESIMS m/z: [M + H]+523.
5-シアノ-3-((4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル)-N-(6-メチルピラジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物200); ESIMS m/z: [M + H]+ 479.
N-(endo-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イルメチル)-5-シアノ-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド塩酸塩(化合物204); ESIMS m/z: [M + H]+510.
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-7-[(1R,5S)-9-オキソ-3-オキサ-7-アザビシクロ[3.3.1]ノナン-7-カルボニル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-5-カルボニトリル(化合物210); ESIMS m/z: [M + H]+ 511.
以下の化合物は、実施例51に準じて合成した。
(Z)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-[2-(ピリジン-4-イル)ビニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物92); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
(E)-3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-5-メチル-7-[2-(ピリジン-4-イル)ビニル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(化合物93); ESIMS m/z: [M + H]+ 436.
以下の化合物は、実施例32に準じて合成した。
3-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-2-(1,1-ジフルオロエチル)-5-(ヒドロキシメチル)-N-(2-メトキシ-d3-2-メチルプロピル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-カルボキサミド(化合物192); ESIMS m/z: [M + H]+ 477.
錠剤(化合物1)
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物1(40 g)、乳糖(286.8 g)及び馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10%水溶液(120 g)を加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機(菊水社製RT-15型)で打錠を行って、錠剤(1錠あたり活性成分20 mgを含有する)を得る。
Figure 2014021383
注射剤(化合物1)
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物1(1 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸及び水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤(1バイアルあたり活性成分2 mgを含有する)を得る。
Figure 2014021383
本発明の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩は、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、例えば掻痒の治療及び／又は予防のための医薬として有用である。
本発明により、T型カルシウムチャネル調節作用を有し、掻痒の治療及び／又は予防剤等として有用な新規な縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩、ならびに縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するT型カルシウムチャネル阻害剤等を提供することができる。

Claims (39)

  1. 一般式(I)
    Figure 2014021383
     {式中、R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表し、
    R2は、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する)、-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよいモノ低級アルキルアミノ、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-NR2dR2e (式中、R2d及びR2eは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルカノイルを表す)を表し、
    R3は、
    Figure 2014021383
     [式中、nは、0又は1を表し、
    R3aは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表し、
    R3b及びR3cは、それぞれ同一又は異なって水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、-OR3d (式中、R3dは、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、-NHC(=O)R3e (式中、R3eは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は-C(=O)R3j (式中、R3jは、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表すか、又はR3bとR3cが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する]、
    -L1-R3f [式中、L1は、-CH=CH-、-CH(OH)-CH(OH)-、-C(=O)-CH(OH)-、又は-CH(OH)-C(=O)-を表し、R3fは、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてよい脂肪族複素環基、-C(=O)NHR3g (式中、R3gは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)、又は-C(=O)NH-OR3h (式中、R3hは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)を表す]、
    Figure 2014021383
     (式中、L2は、結合、-CH2-、-CH(OH)-、又は-C(=O)-を表し、
    ---は、それぞれ同一又は異なって、単結合又は二重結合を表し、
    R3iは、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)、又は
    置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表し、
    Qは、水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよい低級アルキニル、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、置換基を有していてもよい低級アルカノイル、又は置換基を有していてもよい低級アルキルスルホニルを表し、
    W1は、窒素原子、又はC-R4 (式中、R4は、水素原子、又は置換基を有していてもよい低級アルコキシを表す)を表し、
    W2は、窒素原子、又はC-R5 (式中、R5は、水素原子、ハロゲン、又は置換基を有していてもよい低級アルキルを表す)を表す}
    で表される縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. R3が、
    Figure 2014021383
     (式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)、
    -L1-R3f(式中、L1及びR3fは、それぞれ前記と同義である)、
    Figure 2014021383
     (式中、L2、R3i及び---は、それぞれ前記と同義である)、又は
    置換基を有していてもよい芳香族複素環基である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. R3が、
    Figure 2014021383
     (式中、n、R3a及びR3bは、それぞれ前記と同義である)である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. nが0である請求項3記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. R3bが、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項4記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1〜5のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. R1が、ハロゲン置換低級アルキルである請求項1〜5のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. R2が、置換基を有していてもよい低級アルキル、-SO2NR2aR2b (式中、R2a及びR2bは、前記と同義である)、又は-C(=O)C(=O)R2c (式中、R2cは、前記と同義である)である請求項1〜7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. R2が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1〜7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである請求項1〜7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. R2が、ジフルオロシクロヘキシルメチルである請求項1〜7のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Qが、ハロゲン、シアノ、又は置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項1〜11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. Qが、ハロゲンである請求項1〜11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. Qが、シアノである請求項1〜11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. Qが、低級アルキルである請求項1〜11のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. W1が、C-R4 (式中、R4は、前記と同義である)である請求項1〜15のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. R4が、水素原子である請求項16記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. W2が、C-R5 (式中、R5は、前記と同義である)である請求項1〜17のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. R5が、水素原子である請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. R5が、ハロゲンである請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. R5が、低級アルキルである請求項18記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  22. Qが、シアノであり、W1がC-R4 (式中、R4は前記と同義である)であり、W2がC-R5 (式中、R5は前記と同義である)である請求項1記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  23. R3Aが、-C(=O)NHR3bA(式中、R3bAは、置換基を有していてもよい低級アルキル、又は置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表す)である請求項22記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  24. R1が、置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項22又は23に記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  25. R2が、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ又はヒドロキシメチルからなる群から選ばれる置換基を有していてもよいシクロヘキシルメチルである請求項22〜24のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  26. R4が、水素原子である請求項22〜25のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  27. R5が、水素原子である請求項22〜26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  28. R5が、ハロゲンである請求項22〜26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  29. R5が、低級アルキルである請求項22〜26のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  30. 請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
  31. 請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネル阻害剤。
  32. 請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤。
  33. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項32記載の剤。
  34. 請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防の方法。
  35. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項34記載の方法。
  36. T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  37. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項36記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩。
  38. T型カルシウムチャネルが関与する疾患の治療及び／又は予防剤の製造のための、請求項1〜29のいずれかに記載の縮環複素環化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  39. T型カルシウムチャネルが関与する疾患が掻痒である請求項38記載の使用。
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