TWI503321B - 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 - Google Patents

作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI503321B
TWI503321B TW099122737A TW99122737A TWI503321B TW I503321 B TWI503321 B TW I503321B TW 099122737 A TW099122737 A TW 099122737A TW 99122737 A TW99122737 A TW 99122737A TW I503321 B TWI503321 B TW I503321B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
pyrimidine
pyrrolidin
pyrazolo
alkyl
carboxamide
Prior art date
Application number
TW099122737A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201105676A (en
Inventor
Shelley Allen
Steven W Andrews
Kevin R Condroski
Julia Haas
Lily Huang
Yutong Jiang
Timothy Kercher
Jeongbeob Seo
Original Assignee
Array Biopharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Array Biopharma Inc filed Critical Array Biopharma Inc
Publication of TW201105676A publication Critical patent/TW201105676A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI503321B publication Critical patent/TWI503321B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Description

作為TRK激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
本發明係相關於新穎的化合物、包含所述化合物之藥學上的組成物、製造所述化合物的程序以及所述化合物在治療上的用途。更具體地，其相關於特定的被取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，所述化合物表現Trk家族蛋白質酪胺酸激酶抑制作用，並且所述化合物在治療疼痛、癌症、發炎、神經退化疾病以及特定感染疾病係為有效用的。
目前針對疼痛病情的治療法係利用若干種類的化合物。類鴉片類(例如嗎啡)具有若干缺點包括催吐、致便祕以及負面呼吸效應，亦有成癮之可能性。非類固醇抗發炎止痛藥(NSAIDs，例如COX-1或COX-2型)也具有缺點，包括治療嚴重疼痛的效果不足。此外，COX-1抑制劑可能造成黏膜的潰瘍。因此，對於新的且更為有效的針對抒解疼痛(尤其是慢性疼痛)之治療有持續的需求。
Trk's係為由一群叫做神經滋養因子(NT)之可溶生長因子所活化的高親和力受體酪胺酸激酶。Trk受體家族具有三個成員：TrkA、TrkB以及TrkC。在該神經滋養因子中為(i)活化TrkA的神經生長因子(nerve growth factor,NGF)，(ii)活化TrkB的腦源神經滋養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)與NT-4/5以及(iii)活化TrkC的的NT3。Trk's廣泛的表現於神經組織，且涉及神經細胞的維持、訊號傳送與存活(Patapoutian,A. et al.,Current Opinion in Neurobiology ,2001,11,272-280)。
所述Trk/神經滋養因子途徑之抑制劑已被證實在許多疼痛的臨床前動物模式為有效的。舉例來說，拮抗NGF與TrkA抗體，例如RN-624在發炎與神經性疼痛的動物模式中(Woolf,C.J. et al.(1994)Neuroscience 62,327-331；Zahn,P.K. et al.(2004)J .Pain 5,157-163；McMahon,S. B. et al.,(1995)Nat .Med . 1,774-780；Ma,Q. P.與Woolf,C. J.(1997)Neuroreport 8,807-810；Shelton,D. L. et al.(2005)Pain 116,8-16；Delafoy,L. et al.(2003)Pain 105,489-497；Lamb,K. et al.(2003)Neurogastroenterol. Motil . 15,355-361；Jaggar,S. I. et al.(1999)Br. J. Anaesth . 83,442-448)以及在神經性疼痛動物模式中(Ramer,M. S.與Bisby,M. A.(1999)Eur. J. Neurosci . 11,837-846；Ro,L. S. et al.(1999)Pain 79,265-274；Herzberg,U. et al.(1997)Neuroreport 8,1613-1618；Theodosiou,M. et al.(1999)Pain 81,245-255；Li,L. et al.(2003)Mol. Cell. Neurosci . 23,232-250；Gwak,Y. S. et al.(2003)Neurosci. Lett . 336,117-120)已顯示為有效的。此外，目前的文獻指出在發炎後，於背根神經節的BDNF之量和TrkB訊號傳送增加(Cho,L.et al . Brain Research 1997,749,358)以及數個研究已顯示減少經由BDNF/TrkB途徑之訊號傳送的抗體抑制了神經過敏作用與相關聯的疼痛(Chang-Qi,Let al . Molecular Pain 2008,4 :27)。
同時已顯示經由腫瘤細胞與腫瘤侵犯巨噬細胞而分泌的NGF直接刺激位於末稍疼痛纖維的TrkA。使用許多在小鼠與大鼠兩者的腫瘤模式，其被證實以單株抗體中和的NGF抑制與癌症相關聯的疼痛至相似或優於嗎啡的最高容許劑量的程度。此外，在數個研究中指出BDNF/TrkB途徑的活化為許多種類的疼痛之調節子，包括發炎疼痛(Matayoshi,S.,J. Physiol. 2005,569:685-95)、神經病性疼痛(Thompson,S.W.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1999,96:7714-18)以及手術引起的疼痛(Li,C.-Q. et al.,Molecular Pain ,2008,4(28),1-11)。由於TrkA以及TrkB激酶可作為由NGF所驅動之生物反應的調節子，Trk及/或其他Trk激酶的抑制劑可提供慢性疼痛情形的有效治療。
目前文獻亦顯示Trk的過度表現、活化、放大及/或突變與許多癌症有關聯，包括神經胚細胞瘤(Brodeur,G. M.,Nat. Rev. Cancer 2003,3,203-216)、卵巢癌(Davidson. B.,et al.,Clin. Cancer Res. 2003,9,2248-2259)以及大腸癌(Bardelli,A.,Science 2003,300,949)。在癌症的臨床前模式，TrkA、B與C的非選擇性小分子抑制劑對抑制腫瘤生長及阻止腫瘤轉移兩者皆為有效的(Nakagawara,A.(2001)Cancer Letters 169:107-114；Meyer,J. et al.(2007)Leukemia ,1-10；Pierottia,M.A.與Greco A.,(2006)Cancer Letters 232:90-98；Eric Adriaenssens,E. et al.Cancer Res (2008) 68:(2) 346-351)。
此外，在發炎性疾病的臨床前模式之治療中，使用NGF抗體或TrkA、B與C的非選擇性小分子抑制劑於神經滋養因子/Trk途徑的抑制已顯示為有效的。舉例來說，神經滋養因子/Trk途徑的抑制已涉入發炎性肺部疾病的臨床前模式，所述肺部疾病包括氣喘(Freund-Michel,V;Frossard,N.;Pharmacology & Therapeutics (2008),117(1),52-76)、間質性膀胱炎(Hu Vivian Y;et. al.The Journal of Urology (2005),173(3),1016-21)、發炎性腸病包括潰瘍性結腸炎與孔羅氏症(Di Mola,F. F,et. al.,Gut (2000),46(5),670-678)以及發炎性皮膚疾病像是特應性皮膚炎(Dou,Y.-C.;et. al.Archives of Dermatological Research (2006),298(1),31-37)、濕疹與牛皮癬(Raychaudhuri,S. P.,et al.,J. Investigative Dermatology (2004),122(3),812-819)。
該神經滋養因子/Trk途徑，特別是BDNF/TrkB，已被指為包括多發性硬化症、帕金森氏症及阿茲海默症等神經退化疾病的病因(Sohrabji,Farida;Lewis,Danielle K.,Frontiers in Neuroendocrinology (2006),27(4),404-414)。
該TrkA受體亦被認為對於克氏錐蟲(南美錐蟲病)在人類宿主之寄生蟲感染的感染疾病進程是重要的(de Melo-Jorge,M. et al.Cell Host & Microbe (2007),1(4),251-261)。
發現Trk抑制劑亦可使用於治療與骨再成型之調節失衡相關聯的疾病，像是骨質疏鬆症、類風濕性關節炎和骨轉移。骨轉移為常見的癌症併發症，發生於高達70%的晚期乳腺癌或攝護線癌病人，以及發生於約15-30%肺臟、結腸、胃、膀胱、子宮、直腸、甲狀腺或腎臟等癌症的病人。溶骨性轉移可造成嚴重疼痛、病理性骨折、危及生命的高血鈣、脊髓壓迫以及其他神經壓迫症狀。為了這些原因，骨轉移為嚴重且花費高昂的癌症併發症。因此，可誘發成骨細胞增生之凋亡的藥劑將是高度有益的。在小鼠骨折模式中，觀察到TrkA與TrkC受體於骨生成區域的表現(K. Asaumi,et al.,Bone(2000) 26(6) 625-633)。此外，觀察到NGF的局部化在幾乎所有的骨生成細胞中(K. Asaumi,et al.)。目前，pan-Trk抑制劑被證實在人類hFOB骨細胞中，抑制經由神經滋養因子結合至所有三種Trk受體的酪胺酸訊息發送(J. Pinski,et al.,(2002) 62,986-989)。這些資料支持了使用Trk抑制劑作為治療骨再成型疾病的合理性，像是癌症病人的骨轉移。
已知若干種類的Trk激酶的小分子抑制劑用於治療疼痛或癌症為有效用的(Expert Opin. Ther. Patents (2009) 19(3),305-319)。
吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物係為已知的。舉例來說，國際專利申請案公開號WO 2004/089415揭露於5-位具有苯基、噻吩基或呋喃基團之特定吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物(其據稱為11-β-羥類固醇去氫酶第1型抑制劑)於合併療法中具有效用。
歐洲專利申請案公開號EP 1948633A2描述被5-苯基-7-羥基-取代之吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺化合物作為酪蛋白激酶II調節子以治療癌症。
PCT公開號WO 2010/051549描述具有一般結構式之吡唑嘧啶化合物：
據稱為Jak激酶的抑制劑。
已發現特定的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物，該化合物帶有於5-位被芳基取代或被雜芳基取代的雜環基以及於3-位具有結構式C(=O)NR1 R2 的基團，其中R1 和R2 於此被定義為Trk激酶之抑制劑，具體的為TrkA及/或TrkB及/或TrkC的抑制劑，並且用於治療像是癌症與疼痛等失調與疾病為有效的，包括慢性與急性疼痛。為TrkA及/或TrkB抑制劑之特定化合物於治療數種疼痛包括發炎性疼痛、神經性疼痛以及與癌症、手術與骨折相關聯的疼痛可為有效的。此外，本發明之化合物用於治療癌症、炎症、神經退化疾病與特定感染疾病可為有效的。
此外，本發明之化合物已顯示對Trk家族激酶相較於相近關聯的激酶為更具選擇性的。特別地，本發明之化合物對於抑制TrkA激酶活性相較於抑制一或多個Jak激酶家族成員(Jak1、Jak2、Jak3以及Tyk2)活性更具選擇性。抑制Jak家族激酶已被假設或指出造成幾個有害的副作用，包括CD8 T與NK細胞耗損(其可造成腫瘤監測降低以及感染增加)、膽固醇上升、嗜中性球減少症、血小板減少症、網狀紅血球減少(造成貧血)以及骨髓功能抑制(Igaz P. et al.,Inflamm. Res., 2001,50:435-441；O'Shea J.J.,Immunity, 1997,7:1-11；Ihle J.N. et al.,Canc. J. Sci. Am .,1998,4 suppl 1 S84-91；Gupta P. et al.,J. Clin. Pharm .2009；Kremer J.M. et al.,Arth. ＆ Rheum., 2009, 60:1895-1905以及van Gurp E.,et al.,Am. J. Transpl, 2008,8:1711-18)。因此，本發明之化合物由於它們優選地抑制Trk家族激酶的能力先於相近關聯之激酶(像是Jak家族激酶)，可更適合為治療學之療法，且因此使用本發明之化合物可避免於被治療之哺乳動物中有害的副作用。
因此，本發明一具體實施例提供具有一般結構式I 之化合物：
或其鹽類，其中：R1 為H或(1-6C烷基)；R2 為H、(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)二氟烷基、-(1-6C)三氟烷基、-(1-6C)氯烷基、-(2-6C)氯氟烷基、-(2-6C)二氟氯烷基、-(2-6C)氯羥烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、隨選地被鹵素取代之-O(1-6C烷基)、OH或(1-4C)烷氧基、-O(3-6C環烷基)、Cyc1 、-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)、-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)、-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)、隨選地被以(1-6C)羥烷基所取代之橋接7元環烷基之環，或具有1-2個環氮原子之橋接7-8元雜環之環；或NR1 R2 形成隨選地被一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自(1-6C)烷基、OH、CO2 H、(1-3C烷基)CO2 H、-O(1-6C烷基)以及(1-6C)羥烷基；hetCyc1 為具有1-2環雜原子的5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O，其中hetCyc1 為隨選地被以氧代、OH、鹵素或(1-6C)烷基所取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O，其中hetCyc2 為隨選地被F、SO2 NH2 、SO2 (1-3C烷基)或鹵素所取代；hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子係獨立地選自N以及O，並且隨選地被(1-4C)烷基所取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並且隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基獨立地選自(1-4C)烷基、(3-6C)環烷基、鹵素以及OH；Cyc1 為3-6元環烷基之環，其隨選地被以一或多個取代基所取代，該取代基獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 ；Y為(i)隨選地被以一或更多取代基所取代的苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)，或(ii)具有選自N以及S之環雜原子的5-6元雜芳環，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)、(1-4C)烷基以及NH2 ，或(iii)隨選地被以一或更多取代基所取代的吡啶-2-酮-3-基之環，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O，並且隨選地被(1-6C)烷基所取代；X為無、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-或-CH2 NRd -；Rd 為H或-(1-4C烷基)；R3 為H或-(1-4C烷基)；每一R4 為獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
在結構式I 的一具體實施例中，X係選自上述值中之任一不為無之值。
在結構式I 的一具體實施例中，X為CH2 。
具結構式I的化合物包括具一般結構式Ia 之化合物：
或其鹽類，其中：R1 為H或(1-6C烷基)；R2 為H、(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)、Cyc1 ，或一橋接之7元環烷基之環，或NR1 R2 形成4-6元氮雜環之環，該環隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自(1-6C)烷基、OH、CO2 H以及(1-3C烷基)CO2 H；hetCyc1 為具1-2環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O，其中hetCyc1 為隨選地被氧代所取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O，其中hetCyc2 為隨選地被F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)所取代；hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子係獨立地選自N以及O，並且隨選地被(1-4C)烷基所取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並且隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自(1-4C)烷基；Cyc1 為3-6元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；Y為(i)隨選地被以一或更多取代基所取代的苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)，或(ii)具有選自N以及S之環雜原子的5-6元雜芳環，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O；X為無、-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-或-CH2 NRd -；Rd 為H或-(1-4C烷基)；R3 為H或-(1-4C烷基)；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
在結構式Ia 的一具體實施例中，X係選自上述值中任一不為無之值。
在結構式Ia 的一實施例中，X為CH2 。
在結構式I 之特定具體實施例中，R1 為氫。
在結構式I 之特定具體實施例中，R1 為-(1-6C)烷基。範例包括甲基、乙基、丙基以及異丙基。一特定範例為甲基。
在結構式I 之特定具體實施例中，R2 為H或-(1-6C)烯基。
在特定的具體實施例中，R2 為氫。在一具體實施例中，R2 與R1 兩者皆為氫。在一具體實施例中，R2 為氫以及R1 為-(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為選自-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)二氟烷基、-(1-6C)三氟烷基、-(1-6C)氯烷基、-(2-6C)氯氟烷基、-(2-6C)氯羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)烷基。在特定的具體實施例中，R2 為選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基以及叔丁基。特定範例包括甲基、乙基、異丙基以及叔丁基。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為選自-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)二氟烷基、-(1-6C)三氟烷基、-(1-6C)氯烷基、-(2-6C)氯氟烷基、-(2-6C)氯羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為選自-(1-6C)氟烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)氟烷基。一特定範例為-C(CH3 )2 CH2 F。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氟烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氟烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟烷基。範例包括-CHF2 以及-CH2 CHF2 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)三氟烷基。範例包括CF3 、CH2 CF3 以及CH(CH3 )CF3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)三氟烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)三氟烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯烷基。一範例包括CH2 CH2 Cl。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯氟烷基。一範例包括CH2 CHFCH2 Cl。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯氟烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)氯氟烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟氯烷基。一範例包括-CH2 CF2 CH2 Cl。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟氯烷基以及R1 為H。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)二氟氯烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(2-6C)氯羥烷基。一範例包括-CH2 CH(OH)CH2 Cl。在一具體實施例中，R2 為-(2-6C)氯羥烷基以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(2-6C)氯羥烷基以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、叔丁基、-C(CH3 )2 CH2 F、-CHF2 、-CH2 CHF2 、CF3 、CH2 CF3 、CH(CH3 )CF3 、CH2 CH2 Cl、CH2 CHFCH2 Cl以及-CH2 CF2 CH2 Cl。
在特定的具體實施例中，R2 係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、-CF3 以及-CH2 CF3 。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)羥烷基或-(2-6C)二羥烷基。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C)羥烷基。範例包括-CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH2 CH2 CH2 OH、-CH2 CH(OH)CH3 、-C(CH3 )2 CH2 OH、-CH2 C(CH3 )2 OH、-CH(CH3 )CH2 OH、-CH2 C(CH3 )2 CH2 OH、-CH(CH2 OH)CH(CH3 )2 、-CH(CH2 CH3 )CH2 OH以及-CH(CH2 OH)C(CH3 )3 。一特定範例為-CH2 CH2 OH。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)羥烷基並且R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C)羥烷基以及R1 為-(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(2-6C)二羥烷基。範例包括-CH2 CH(OH)CH2 OH、-C(CH3 )(CH2 OH)2 、-CH(CH2 OH)2 以及-CH(CH2 OH)(CHOHCH3 )。特定範例包括-CH2 CH(OH)CH2 OH以及-C(CH3 )(CH2 OH)2 。在一具體實施例中，R2 為-(2-6C)二羥烷基以R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(2-6C)二羥烷基以及R1 為-(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)CN。特定範例包括-CH2 CN以及-C(CH3 )2 CN。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)CN以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)CN以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)SO2 NH2 。一具體範例為-CH2 CH2 SO2 NH2 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)。特定範例包括-CH2 CH2 NHSO2 CH3 以及-C(CH3 )2 CH2 NHSO2 CH3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為選自-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)以及-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NH2 。範例包括-CH2 C(CH3 )2 NH2 以及-CH2 CH2 CH2 NH2 。一特定範例為-CH2 C(CH3 )2 NH2 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NH2 並且R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6烷基)NH2 並且R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)。範例包括具有結構式-(1-4C烷基)NHCH3 之基團。一特定值為-C(CH3 )2 NHCH3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 。範例包括具有結構式-(1-4C烷基)N(CH3 )2 之基團。一特定值為-(1-6C烷基)NMe2 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)。一範例包括CH2 CH2 CH2 NHC(=O)OC(CH3 )3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 係選自-(1-6C烷基)hetCyc1 以及-(1-6C烷基)hetAr1 。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 。hetCyc1 之環的範例包括嗎啉基、哌啶、哌嗪以及咪唑啶基，其中每一者為隨選地被以一取代基所取代，該取代基係選自氧代、OH、鹵素以及(1-6C)烷基。在特定的具體實施例中hetCyc1 為隨選地被OH、鹵素或(1-6C)烷基所取代之嗎啉基、哌啶、哌嗪或咪唑啶-2-酮。該-(1-6C)烷基部分的範例包括亞甲基、乙烯、二甲基乙烯，以及諸如此類。
當以-(1-6C烷基)hetCyc1 表示時，R2 的範例包括下述結構：
在特定的具體實施例中，當以-(1-6C烷基)hetCyc1 表示時，R2 包括下述結構：
在特定的具體實施例中，hetCyc1 為嗎啉基或咪唑啶-2-酮。
在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 。hetAr1 的範例包括呋喃基、吡唑基以及咪唑基之環，其隨選地被-(1-4C烷基)所取代，例如甲基。該-(1-6C)烷基部分的範例包括亞甲基、乙烯、二甲基甲烯，以及諸如此類。當以-(1-6C烷基)hetAr1 表示時，R2 的範例包括下述結構：
當以-(1-6C烷基)hetAr1 表示時，針對R2 的特定值包括下述結構：
在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為hetAr2 。hetAr2 的範例包括吡啶基、吡唑基以及咪唑基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C)烷基、(3-6C)環烷基、鹵素和OH。hetAr2 取代基的特定範例包括甲基、乙基、異丙基、環丙基、氟和羥基。hetAr2 的特定範例包括下述結構：
在特定的具體實施例中，hetAr2 為吡啶基或吡唑基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C)烷基，舉例來說一或更多甲基之基團，例如1或2個甲基基團。hetAr2 的特啶範例包括下述結構：
在一具體實施例中，R2 為hetAr2 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為hetAr2 以及R1 為(1-6C烷基)。
在特啶的具體實施例中，R2 為hetCyc2 。hetCyc2 的範例包括哌啶基和四氫哌喃基之環，其隨選地被F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)所取代。當以hetCyc2 表示時，R2 之特啶範例包括下述結構：
在一具體實施例中，R2 為hetCyc2 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為hetCyc2 以及1 為(1- 6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)，其隨選地被鹵素、OH或(1-4C)烷氧基所取代。範例包括-OMe、-OEt、-OCH2 CH2 OC(CH3 )3 、-OCH2 CH2 Br、-OCH2 CH2 Cl以及-OCH2 CH2 OH。在一具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)，其隨選地被以鹵素、OH或(1-4C)烷氧基所取代，以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)，其隨選地被鹵素、OH或(1-4C)烷氧基所取代，以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)。特定範例包括OMe以及OEt。
在特定的具體實施例中，R2 為-O(3-6C環烷基)。一特定範例為環丙氧基。在一具體實施例中，R2 為-O(3-6C環烷基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-O(3-6C環烷基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為Cyc1 或一橋接的7元環烷基之環。
在特定的具體實施例中，R2 為Cyc1 ，其中Cyc1 為隨選地被以一或更多取代基所取代之3-6元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。在一具體實施例中，Cyc1 為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基獨立地選自甲基、-OH、-OMe、-CO2 H、CH2 OH、CH2 CH2 OH以及CF3 。在特定的具體實施例中，R2 為Cyc1 ，其中該環烷基之環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH，例如一或更多獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H的取代基。在一具體實施例中，Cyc1 為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H。在一具體實施例中，Cyc1 為隨選地被以一或更多的所述取代基所取代。
當以Cyc1 表示時，R2 的範例包括下述結構：
當以Cyc1 表示時，R2 的特定範例包括下述結構：
在結構式I 的一具體實施例中，Cyc1 為3、4或5元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。
在結構式I 的一具體實施例中，Cyc1 為3、4或5元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。
在一具體實施例中，R2 為環丙基。
在一具體實施例中，R2 係選自下述結構：
在一具體實施例中，R2 為Cyc1 以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為Cyc1 以及R1 為(1-6C烷基)。
在一具體實施例中，R2 為3、4或5元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。
在一具體實施例中，R2 為3、4或5元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。
在一具體實施例中，R2 為3、4或5元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自甲基、-CO2 H以及CH2 OH。
在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環丙基，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。
在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環丙基，該取代基係獨立地選自甲基、-CO2 H以及CH2 OH。
在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環丁基，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環丁基，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-OMe、-CO2 H、CH2 OH、CH2 CH2 OH以及CF3 。
在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環戊基，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環戊基，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-OMe、-CO2 H、CH2 OH、CH2 CH2 OH以及CF3 。
在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環己基，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。在特定的具體實施例中，R2 為隨選地被以一或更多取代基所取代之環己基，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-OMe、-CO2 H、CH2 OH、CH2 CH2 OH以及CF3 。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)。該(1-6C烷基)部分的範例包括甲基、乙基、丙基以及丁基。環烷基部分的範例包括環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。在一具體實施例中，該環烷基部分為環丙基。特定範例包括下述結構：
在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)。範例包括CH2 CH2 OCH3 以及CH(CH3 )CH2 OCH3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)。一範例包括-CH2 CH(OH)CH2 OCH3 。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為一橋接的7元環烷基之環。在特定的具體實施例中，R2 為一橋接的7元環烷基之環，該環隨選地被(1-6C)羥烷基所取代。在特定的具體實施例中，R2 為一橋接的7元環烷基之環，該環隨選地被羥甲基所取代。R2 的範例包括下述結構：
R2 的一特定範例為下述結構：
在一具體實施例中，R2 為一橋接的7元環烷基之環，其隨選地被(1-6C)羥烷基所取代以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為一橋接的7元環烷基之環，並且R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，R2 為一橋接的具有1-2環氮原子之7-8元雜環之環。一特定範例為下述結構：
在一具體實施例中，R2 為一橋接的具有1-2環氮原子之7-8元雜環之環以及R1 為氫。在一具體實施例中，R2 為一橋接的具有1-2環氮原子之7-8元雜環之環以及R1 為(1-6C烷基)。
在特定的具體實施例中，NR1 R2 形成一4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自(1-6C)烷基、OH、CO2 H、(1-3C烷基)CO2 H、-O(1-6C烷基)以及(1-6C)羥烷基。範例包括4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或更多基團所取代，該基團係獨立地選自甲基、OH、-C(=O)OH、-CH2 COOH、OMe以及-CH2 OH。在特定的具體實施例中，該氮雜環之環為隨選地被以一或二個上述的取代基所取代。特定範例包括下述結構：
在特定的具體實施例中，NR1 R2 形成一4-6元氮雜環之環，該環隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H。範例包括4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或二個基團所取代，該基團係獨立地選自甲基、OH、-C(=O)OH以及-CH2 COOH。特定範例包括下述結構：
具結構式I 之化合物亦包括化合物，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)或一3、4或5元環烷基之環，該環隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；或NR1 R2 生成一4-6元氮雜環之環，該環隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H；以及X、Y、R3 、R4 以及n為如同結構式I 所定義者。
具結構式I 之化合物亦包括化合物，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)，或一橋接的7元環烷基之環，或NR1 R2 生成一4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H；以及以及X、Y、R3 、R4 與n為如同結構式I所定義者。
現在談到在結構式I位於環上5-位的取代基，其中該5-位以下列結構識別：
在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代的苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)。
在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或二個所述取代基所取代的苯基。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代的苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或二個所述取代基取代的苯基。
在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基、嗎啉基乙基、-OCH2 CH2 OMe、2,3-二羥基丙氧基以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或二個所述取代基取代的苯基。
該用語「嗎啉基乙氧基」如同本文中所使用的，意指嗎啉基之環於氮環原子被一乙氧基基團所取代，並且可以下述結構表示：
該用語「嗎啉基乙基」如同本文中所使用的，意指嗎啉基之環於氮環原子被一乙基基團所取代，並且可以下述結構表示：
Y的範例包括苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基、5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基、3-氟-5-(2,3-二羥基丙氧基)苯基、2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基、以及
該用語「3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基」、「3-氟-5-(2-嗎啉基乙基)苯基」以及「5-氟-2-(2-嗎啉基乙基)苯基」可由下述結構表示：
各別地。
在一具體實施例中，Y為隨選地被選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)之取代基所取代的氟苯基。
在一具體實施例中，Y為隨選地被選自嗎啉基乙氧基、嗎啉基乙基、-OCH2 CH2 OMe、2,3-二羥基丙氧基以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基之取代基所取代的氟苯基。
在一具體實施例中，Y為選自3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙基)苯基、3-氟-5-(2,3-二羥基丙氧基)苯基、2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基、以及
在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代的苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)。
在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe。在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或二個所述取代基所取代的苯基。Y的特定值包括苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基以及5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基。
在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中上述的雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)、(1-4C)烷基以及NH2 。範例包括隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基以及噻吩基，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)、(1-4C)烷基以及NH2 。
在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自氟、氯、甲氧基、甲基、乙基以及胺基。
在特定的具體實施例中，Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2-甲基-5-氟吡啶-3-基、2-乙基-5-氟吡啶-3-基或2-胺基-5-氟吡啶-3-基。
在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷基以及胺基。
在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。
在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自氟、氯、甲基以及乙基。
在特定的具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、甲基以及乙基。
在特定的具體實施例中，Y為5-氟吡啶-3-基、2-甲基-5-氟吡啶-3-基或2-乙基-5-氟吡啶-3-基。
在特定的具體實施例中，Y為5-氟吡啶-3-基。
在一具體實施例中，Y為具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基。範例包括隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基以及噻吩基，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基，舉例來說，一或更多取代基係獨立地選自氟、甲氧基以及甲基。Y的特定值包括吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基以及2-甲基-5-氟吡啶-3-基。
在一具體實施例中，Y為一吡啶-2-酮-3-基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。範例包括隨選地被以一或更多取代基所取代的吡啶-2-酮-3-基之環，該取代基係獨立地選自氟以及甲基。在特定的具體實施例中，該吡啶-2-酮-3-基之環為隨選地被以一或二個所述取代基所取代。在一具體實施例中，Y為隨選地被(1-4C)烷基(例如甲基)取代的5-氟吡啶-2(1H)-酮。Y的特定值包括下述結構：
在一具體實施例中，該Y基團具有於圖Ia 所表示之絕對構形：
其中R1 、R2 、R3 、R4 、X、Y以及n為如同本文所定義者。
關於R3 取代基，在一具體實施例中R3 為H。
在一具體實施例中，R3 為-(1-4C)烷基，舉例來說，為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。在一具體實施例中，R3 為甲基。
關於R4 取代基，在一具體實施例中，R4 為鹵素。特定範例為氟以及氯。
在一具體實施例中，R4 為-(1-4C)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。一特定範例為甲基。
在一具體實施例中，R4 為-OH。
在一具體實施例中，R4 為(1-4C)烷氧基，舉例來說為-OMe以及-OEt。
在一具體實施例中，R4 為-NH2 。
在一具體實施例中，R4 為-NH(1-4C烷基)，舉例來說為-NHMe、-NHEt、-NHPr、-NHiPr或-NHBu。一特定範例為-NHMe。
在一具體實施例中，R4 為CH2 OH。
在一具體實施例中，每一R4 係獨立地選自-F、-Cl、-OH、-OMe、-NH2 、-Me、-CH2 OH以及-NHMe。
在一具體實施例中，n為0、1、2、3或4。在一具體實施例中，n為0、1、2或3。在一具體實施例中，n為0、1或2。
在一具體實施例中，n為0。
在一具體實施例中，n為1。
在一具體實施例中，n為2。
關於直接連結在結構式I 之5-位的雜環之環，在特定的具體實施例中，X為無、-CH2 -或-CH2 CH2 -。
在一具體實施例中，X為無，致使在結構式I 之5-位的雜環之環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y以及n為如同本文中所定義的。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 以及-CHF2 。在一具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基以及2,5-二氟苯基。在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N與S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基，例如為一或更多的鹵素原子。在一具體實施例中，Y為吡啶基。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，n為0。當X為無時，結構式I 之位於5-位之環的一特定範例包括下述結構：
在一具體實施例中，X為CH2 ，致使在結構式I 之5-位的雜環之環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y以及n為如同本文中所定義的。在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文所定義的，以及Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基、嗎啉基乙基、-OCH2 CH2 OMe、2,3-二羥基丙氧基以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基、5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基、3-氟-5-(2,3-二羥基丙氧基)苯基、2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基、或
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為被一取代基所取代之氟苯基，該取代基選自嗎啉基乙氧基、-OCH2 CH2 OMe、2,3-二羥基丙氧基以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基。
在一具體實施例中，X為CH2 ，Y以及R4 為如同本文中所定義的，以及R3 為氫。在另一具體實施例中，X為CH2 ，Y以及R4 為如同本文中所定義的，以及R3 為甲基。在一具體實施例中，每一R4 係獨立地選自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2 、NHMe、CH2 OH、CHF2 以及CF3 。在一具體實施例中，n為0。在一具體實施例中，n為1。在一具體實施例中，n為2。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環係隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)、(1-4C)烷基以及NH2 。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-氯-5-氟吡啶-3-基、2-甲基-5-氟吡啶-3-基或2-乙基-5-氟吡啶-3-基。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，每一R4 係獨立地選自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2 、NHMe、CH2 OH、CHF2 以及CF3 。在一具體實施例中，n為0。在一具體實施例中，n為1。在一具體實施例中，n為2。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自氟、甲基以及乙基。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為5-氟吡啶-3-基、2-甲基-5-氟吡啶-3-基或2-乙基-5-氟吡啶-3-基。在一具體實施例中，R3 為氫。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為隨選地被以一或更多取代基所取代的吡啶-2-酮-3-基環，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。
在一具體實施例中，X為CH2 ，R3 、R4 以及n為如同本文中所定義的，且Y為隨選地被以一或更多基團所取代的吡啶-2-酮-3-基環，該基團係選自甲基以及氟。在一具體實施例中，Y為隨選地被甲基所取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，每一R4 係獨立地選自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2 、NHMe、CH2 OH、CHF2 以及CF3 。在一具體實施例中，n為0。在一具體實施例中，n為1。在一具體實施例中，n為2。
在一具體實施例中，當X為CH2 時，位於結構式I 的5-位之環包括下述結構：
在一具體實施例中，X為CH2 ，使位於結構式I 之5-位的雜環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y以及n為如同本文中所定義者。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 或-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)。在一具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-氯-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基。在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，每一R4 係獨立地選自F、Cl、Me、OH、OMe、NH2 、NHMe、CH2 OH、CHF2 以及CF3 。在一具體實施例中，Y為吡啶-2-基、5-氟吡啶-3-基或2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基。在一具體實施例中，n為0、1或2。
當X為CH2 時，位於結構式I 的5-位之環的特定範例係包括下述結構：
在一具體實施例中，X為-CH2 CH2 -，致使位於結構式I 之5-位的雜環之環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y以及n為如同本文中所定義者。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 以及-CHF2 。在一具體實施例中，Y為苯基或3-氟苯基。在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多F原子所取代之吡啶基。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，n為0、1或2。在一具體實施例中，n為0。當X為-CH2 CH2 -時，位於結構式I 的5-位之環的特定範例係包括下述結構：
在一具體實施例中，X為-CH2 O-。在一具體實施例中，位於結構式I 的5-位之雜環之環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y以及n為如同本文中所定義者。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 以及-CHF2 。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F以及-(1-4C)烷氧基。在一具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基或2-甲氧苯基。在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基，舉例來說為一或更多鹵素原子。在一具體實施例中，Y為吡啶-3-基。在一具體實施例中，R3 為氫。在另一具體實施例中，R3 為甲基。在一具體實施例中，n為0、1或2。當X為-CH2 O-時，位於結構式I 的5-位之環的特定範例係包括下述結構：
在一具體實施例中，X為-CH2 NRd -。在一具體實施例中，位於結構式I 的5-位之雜環之環具有下述結構：
其中R3 、R4 、Y、Rd 以及n為如同本文所定義者。在一具體實施例中，Rd 為H。在一具體實施例中，Rd 為-(1-4C烷基)，舉例來說為甲基、乙基、丙基、異丙基或丁基。一特定範例為甲基。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 以及-CHF2 。在一具體實施例中，Y為具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基。在一具體實施例中，Y為隨選地被以一或更多F原子所取代之吡啶基。在一具體實施例中，n為0。當X為-CH2 NRd -時，位於結構式I 的5-位之環的特定範例係包括下述結構：
應了解根據本發明之特定的化合物可包含一個或更多不對稱中心，並且因此可以異構物之混合物製備及分離，例如外消旋或非鏡像異構混合物，或以鏡像地或非鏡像地純化的形式。
具結構式I 之化合物亦包括具結構式Ib 之化合物
以及其鹽類，其中：R1 為H；R2 為H、(1-6C)烷基、(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基或-(2-6C)二羥烷基；Y為(i)隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O；X為CH2 或CH2 CH2 ；R3 為H；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式Ib 的特定具體實施例中，R2 為H、(1-6C)烷基、-(1-6C)羥烷基或-(2-6C)二羥烷基；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe；X為CH2 以及n為0。
在結構式Ib 之特定具體實施例中，R2 為H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、CH2 CH2 OH或CH2 CH(OH)CH2 OH；Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ib 之特定具體實施例中，R2 為H、(1-6C)烷基、-(1-6C)羥烷基或-(2-6C)二羥烷基；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、OMe以及Me；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ib 之特定具體實施例中，R2 為H、甲基、乙基、異丙基、叔丁基、CH2 CH2 OH或CH2 CH(OH)CH2 OH；Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；以及n為0。
具結構式I 之化合物亦包括具結構式Ic 之化合物，
以及其鹽類，其中：NR1 R2 形成一4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自(1-6C)烷基、OH、CO2 H以及(1-3C烷基)CO2 H；X為CH2 或CH2 CH2 ；Y為(i)隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2個環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O；R3 為H；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式Ic 之特定具體實施例中，NR1 R2 形成4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或二個基團所取代，該基團係獨立地選自甲基、OH、C(=O)OH或CH2 COOH；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ic 之特定具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ；n為0；以及NR1 R2 形成4-6元之氮雜環之環，其選自下列結構之一：
在結構式Ic 之特定具體實施例中，NR1 R2 形成4-6元氮雜環之環，其隨選地被以一或二個基團所取代，該基團係獨立地選自甲基、OH、C(=O)OH或CH2 COOH；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、OMe以及Me；X為CH2 ；並且n為0。
在結構式Ic 之特定具體實施例中，Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；n為0；並且NR1 R2 生成4-6元氮雜環之環，其選自下列結構之一：
具結構式I 之化合物亦包括具結構式Id 之化合物：
以及其鹽類，其中：R1 為H；R2 為Cyc1 或一橋接之7元環烷基之環，其中Cyc1 為3-6元環烷基之環，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；Y為(i)隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有一環雜原子之5-6元之雜芳環，該雜原子係選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環之環，該雜原子係獨立地選自N以及O；X為CH2 或CH2 CH2 ；R3 為H；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式Id 之特定具體實施例中，R2 為Cyc1 ，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Id 之特定具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ，n為0；以及R2 係選自下述結構：
在結構式Id 之特定具體實施例中，R2 為隨選地被以一或二個取代基所取代之環丙基，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Id 之特定具體實施例中，R2 為Cyc1 ，其隨選地被以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H；Y為隨選地被以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、OMe以及Me；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Id 之特定具體實施例中，Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；n為0；以及R2 係選自下述結構：
具有結構式I 之化合物亦包括具有結構式Ie 之化合物：
以及其鹽類，其中：R1 為H；R2 為-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)或-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 ；Y為(i)隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基獨立地選自鹵素以及-O(1-4C烷基)；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子獨立地選自N以及O；X為CH2 或CH2 CH2 ；R3 為H；每一R4 獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式Ie 之特定具體實施例中，Y為隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ie 之特定具體實施例中，Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ie 之特定具體實施例中，Y為具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素以及-O(1-4C烷基)；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ie 之特定具體實施例中，Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 以及n為0。
具有結構式I 之化合物亦包括具有結構式If 之化合物
以及其鹽類，其中：R1 為H；R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 或hetCyc2 ；hetCyc1 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子獨立地選自N以及O，其中hetCyc1 為隨選地以氧代取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結之雜環，該雜原子獨立地選自N以及O，其中hetCyc2 為隨選地以F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)取代。
hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子獨立地選自N以及O，並且隨選地以(1-4C)烷基取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並且隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自(1-4C)烷基；Y為(i)隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有一環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素以及-O(1-4C烷基)；X為CH2 或CH2 CH2 ；R3 為H；每一R4 獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 或hetAr2 ；Y為(i)隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 或hetAr2 ；hetAr1 為隨選地以-(1-4C烷基)取代的咪唑基環、呋喃基、或吡唑基；hetAr2 為隨選地以一或更多甲基基團取代之吡啶基或吡唑環；Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-甲氧苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 並且n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 或hetAr2 ；Y為具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素以及-O(1-4C烷基)；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetAr1 或hetAr2 ；hetAr1 為隨選地以-(1-4C烷基)取代的咪唑基環、呋喃基、或吡唑基、或；hetAr2 為隨選地以一或更多甲基基團取代之吡啶基或吡唑環；Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 或hetCyc2 ；Y為(i)隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為-(1-6C烷基)hetCyc1 或hetCyc2 ；hetCyc1 為嗎啉基或咪唑啶-2-酮環；hetCyc2 為隨選地以F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)取代之哌啶基或四氫哌喃環；Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式If 之特定具體實施例中，R2 為hetCyc2 ；hetCyc2 為隨選地以F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)取代之哌啶基或四氫哌喃環；Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；以及n為0。
具有結構式I 之化合物亦包括具有結構式Ig 之化合物
以及其鹽類，其中：R1 為H；R2 為-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)；Y為(i)隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中所述雜芳環為隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子獨立地選自N以及O；X為CH2 或CH2 CH2 ；R3 為H；每一R4 獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1或2。
在結構式Ig 之特定具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)；Y為隨選地以一或更多取代基取代之苯基，該取代基獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基以及-OCH2 CH2 OMe；X為CH2 並且n為0。
在結構式Ig 之特定具體實施例中，R2 為OMe、OEt或環丙氧基；Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ig 之特定具體實施例中，R2 為-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)；Y為隨選地以一或更多取代基取代之吡啶基，該取代基獨立地選自F、OMe以及Me；X為CH2 ；以及n為0。
在結構式Ig 之特定具體實施例中，R2 為OMe、OEt或環丙氧基；Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基；X為CH2 ；以及n為0。
具有結構式I 之化合物亦包括具有結構式Ih 之化合物
以及其鹽類，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)、或Cyc1 ；或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基取代的4-6元氮雜環，該取代基獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H；Cyc1 為為隨選地以一或更多取代基取代的3、4或5元環烷基環，該取代基獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；hetCyc1 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子獨立地選自N以及O，其中hetCyc1 為隨選地以氧代取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結之雜環，該雜原子獨立地選自N以及O，其中hetCyc2 為隨選地以F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)取代；hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子獨立地選自N以及O並隨選地以(1-4C)烷基取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並隨選地以一或更多取代基取代，該取代基獨立地選自(1-4C)烷基；X為CH2 ；Y為(i)隨選地以一取代基取代之氟苯基，該取代基選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)，(ii)以一或更多取代基取代的吡啶基，該取代基獨立地選自F、甲基以及乙基、或(iii)隨選地以(1-4C)烷基取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮；R3 為H或-(1-4C烷基)；每一R4 獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)以及-CH2 OH；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，Y為隨選地以一取代基取代的氟苯基，該取代基選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，Y為以一或更多取代基取代的吡啶基，該取代基獨立地選自F、甲基以及乙基。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，Y為隨選地以(1-4C)烷基取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，R2 為隨選地以一或更多取代基取代的3、4或5元環烷基環，該取代基獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，R2 為隨選地以甲基、-CO2 H或-CH2 OH取代之環丙基。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，R4 為OH、F、甲基、或CH2 OH。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，n為0、1或2。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，R3 為氫。
在結構式Ih 之特定具體實施例中，R1 為H；R2 為隨選地以一或更多取代基取代的3、4或5元環烷基環，該取代基獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；X為CH2 ；Y為(i)為隨選地以一取代基取代之氟苯基，該取代基選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)，(ii)以一或更多取代基取代的吡啶基，該取代基獨立地選自F、甲基以及乙基，或(iii)隨選地以(1-4C)烷基取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮；R3 為H，並且n為0。
將了解本發明之特定化合物可包含不對稱或掌性中心，且因此存在不同的立體異構物形式。其意圖為本發明化合物之所有立體異構物形式以及其混合物(例如，外消旋混合物)構成本發明的一部分，該立體異構物形式包括但不限於非鏡像異構物、鏡像異構物與構像異構物。
在本文所示的結構中，其中任一特定的掌性原子之立體化學為未指定的，接著所有立體異構物為被考量以及被包括為本發明之化合物。當立體化學經由實體邊緣或虛線被指定以代表特定的配置，那麼那個立體異構物為如此被指定與被定義。
也將了解特定的具有結構式I 之化合物可用以作為另外的具有結構式I 之化合物之中間產物。
具有結構式I 之化合物包括其鹽類。在特定的具體實施例中，該鹽類為藥學上可接受的鹽類。此外，具有結構式I 之化合物包括其他此類化合物的鹽類，其不需為藥學上可接受之鹽類，以及其作為製備以及/或純化具有結構式I 之化合物以及/或分離具有結構式I 之化合物之鏡像異構物可能為有效的。
將進一步了解具有結構式I 之化合物以及其鹽類可以溶劑的形式被分離，以及因此任一此類溶劑為包括於本發明的範圍中。
本發明之化合物亦可包含原子同位素之非自然的比例，該原子同位素於一或更多的構成此類化合物的原子。也就是說，一原子，特別地當提及與根據結構式I 的化合物相關聯時，包含所有同位素與該原子的同位素混合物，不論是自然發生或合成製造的，不論以自然的豐富或以同位素豐富的形式。舉例來說，當氫被提及，應了解意指1 H、2 H、3 H或其混合物；當碳被提及，應了解意指11 C、12 C、13 C、14 C或其混合物；當氮被提及，應了解意指13 N、14 N、15 N或其混合物；當氧被提及，應了解意指14 O、15 O、16 O、17 O、18 O或其混合物；以及當氟被提及，應了解意指18 F、19 F或其混合物。因而根據本發明之化合物亦包含一或更多的原子之一或更多的同位素以及其混合物，包括放射性化合物，其中一或更多非放射性原子已被其中之一個放射性豐富之同位素所替換。放射性標記的化合物作為治療、例如試驗試劑的研究試劑、以及例如活體內顯像劑的診斷劑為有用的。所有本發明化合物的同位素變化，不論具放射性或無，為意圖包含於本發明之範圍中。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)烷基」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基。範例包括但不限於甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、戊基以及己基。「(1-6C)烷基」之定義同樣適用於該用語「O-(1-6C烷基)」。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)氟烷基」、「(1-6C烷基)CN」、「(1-6C烷基)SO2 NH2 」、「(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)」、「(1-6C烷基)NH2 」、「(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)」、「(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 」、「(1-6C烷基)hetCyc1 」以及「(1-6C烷基)hetAr1 」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子分別地被氟原子或CH、SO2 NH2 、NHSO2 (1-3C烷基)、NH2 、NH(1-4C烷基)、N(1-4C烷基)2 、hetCyc1 或hetAr1 基團替換。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)氯烷基」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被氯原子替換。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)羥烷基」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被OH基團替換。
如同本文中所使用的，用語「(2-6C)二羥烷基」分別指二至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的兩個氫原子被OH基團替換，規定二OH基團不在同一碳上。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)二氟烷基」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的兩個氫原子被一氟原子替換。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C)三氟烷基」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的三個氫原子被一氟原子替換。
如同本文中所使用的，用語「-(2-6C)氟氯烷基」分別指二至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被一個氯原子替換，以及一個氫原子以一氟原子替換。
如同本文中所使用的，用語「-(2-6C)二氟氯烷基」分別指二至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被一個氯替換，以及兩個氫原子以氟原子替換。
如同本文中所使用的，用語「(2-6C)氯羥烷基」分別指二至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被一個氯替換，以及一個氫原子以OH替換。
如同本文中所使用的，用語「(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子以-NHC(=O)O(1-4C烷基)基團替換。
如同本文中所使用的，措辭「O(1-6C烷基)，其隨選地以鹵素、OH或(1-4C)烷氧基取代」意指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中用語「烷基」為如同本文中所定義的，並且該自由基為在氧原子上，且其中一個在碳鏈上的氫原子隨選地以鹵素、OH或(1-4C)烷氧基替換。範例包括隨選地以鹵素、OH或(1-4C)烷氧基替換之甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基以及丁氧基自由基。
如同本文中所使用的，用語「O(3-6C環烷基)」意指環烷基醚自由基，其中該用語「環烷基」為3-6元的碳環，以及該自由基為在該氧原子上。
如同本文中所使用的，用語「-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子以一個3-6元的碳環替換。
如同本文中所使用的，用語「-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子以一個(1-4C)烷氧基基團替換。
如同本文中所使用的，用語「-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)」分別指一至六個碳原子之飽和線性或分枝鏈單價碳氫自由基，其中的一個氫原子被一OH基團替換以及一個氫原子以一個(1-4C)烷氧基基團替換。
用語「鹵素」包括氟、氯、溴以及碘。
用語「藥學上可接受的」表示該物質或組成物與包括配方的其他成分及/或以該物質或組成物治療的哺乳動物為化學上以及/或毒理學上相容的。
本發明亦提供了作為製備如同本文中所定義的具有結構式I 之化合物或其鹽類的步驟，其包含：
(a)　將具有結構式II 之對應化合物
或其可反應的衍生物與具有結構式HNR1 R2 之胺反應；或
(b)　針對具有結構式I 之化合物，其中R1 以及R2 為每一氫，使具有結構式III 之化合物
與無機酸反應；或
(c)針對具有結構式I 之化合物，其中R2 為(烷基))NHSO2 (1-3C烷基)，將具有結構式IV 之化合物
與-(1-3C烷基)SO2 Cl反應；或
(d)針對具有結構式I 之化合物，其中Y為5-氟吡啶-2(1H)-酮，將具有結構式VIII 之對應化合物
於高溫以酸處理；或
(e)針對具有結構式I 之化合物，其中R2 為CH2 CH(OH)CH2 OH，將具有結構式IX 之對應化合物
以酸處理；或
(f)針對具有結構式I 之化合物，其中Y為以-OCH2 CH(OH)CH2 OH取代的氟苯基，將具有結構式X 之對應化合物
以酸處理；以及若有需要，移除或加上任一保護基團，以及如有需要，形成鹽類。
參照方法(a)具有結構式II 之化合物與具有結構式HNR1 R2 之胺耦合可使用傳統醯胺鍵生成的條件，舉例來說經由胺與羧酸的反應衍生物(例如酸氯的酸鹵化物)反應來說一。當使具有結構式II 之化合物的酸形式反應，該反應可能在一合適的耦合劑的存在下進行，例如2-(1H-7-偶氮苯并三氮唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽四甲基氫氧化銨(HATU)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三氮唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、N,N'-二環己基碳二亞胺(DCC)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(DIEC)以及為該領域之技術人員所熟知的任一其他醯胺耦合試劑。合適的鹼類包括三級胺鹼，例如二異丙基乙基胺(DIEA)以及三乙胺。合適的溶劑包括DMF與CH3 CN。
參照方法(b)，合適的酸類包括強無機酸像是硫酸。
參照方法(d)、(e)與(f)，合適的酸包括無機酸像是鹵化氫，例如HCl。
具有結構式II 之化合物可經由將一相對應的具有有結構式IV 之化合物
與具有結構式V 之相對應化合物結合而製備
其中Z1 為OH或脫離基或原子，以及P1 為H或羧基保護基。舉例來說，以Z1 表示的該脫離原子可為例如氯原子的鹵素原子。在這個例子中，該反應於例如胺鹼的鹼類存在下進行，舉例來說，胺鹼是二異丙基乙基胺。該反應適宜於高溫下進行，舉例來說於100℃。合宜的溶劑包括醇類，例如丁醇。當Z1 為OH時，該反應為在耦合劑存在下進行。當Z1 為OH時，合適的耦合劑包括苯并三唑氧三[二甲基-胺基]鏻六氟磷酸鹽(BOP)、HATU、HBTU或TBTU。該羧基保護基可能為任一合宜的羧基保護基，舉例來說如同在Greene & Wuts,eds.,「Protecting Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,Inc.中所描述的。羧基保護基的範例包括(1-6C)烷基基團,例如甲基、乙基以及叔丁基。
具有結構式V 之化合物可經由將具有結構式VI 之相對應化合物
與(E)-乙基3-乙氧基丙醯酸酯環化而製備，以提供具有結構式V 之化合物，其中Z1 為OH如所示
或當Z1 為脫離基或原子，將該羥基轉變為脫離原子或基團，舉例來說經由將具有結構式V之化合物(其中Z1 為OH)以POCl3 處理。
具有結構式I 之化合物，其中Y基團具有於圖Ia 所示之絕對構形：
經由將具有結構式V 之化合物與具有結構式IV-A 之相對應化合物結合而製備
具有結構式IV-A 之化合物可經由處理具有結構式VII 之化合物而製備
其中P2 為胺保護基，在掌性複合劑(舉例來說(-)-鷹爪豆鹼)的存在下伴隨烷基鋰之鹼類(舉例來說二級丁基鋰)，接著經由與具有Y-Z2 之化合物耦合，其中Z2 為脫離基或原子，例如於鈀(II)催化劑以及配體存在下的鹵素原子(舉例來說溴)。此類對映體選擇性之鈀催化反應於Campos,et al.,J. Am. Chem. Soc. ,2006,128:3538-3539中描述。合適的催化劑包括Pd(OAc)2 。合適的配體包括膦配體，例如t-Bu3 P-HBF4 。該胺保護基可能為任一合宜的胺保護基，舉例來說如同在Greene & Wuts,eds.,「Protecting Groups in Organic Synthesis」,John Wiley & Sons,Inc.中所描述的。胺保護基的範例包括醯基與烷氧基羰基之基團，例如叔丁氧羰基(BOC)。
具有結構式II 、III 與IV 之化合物亦被認為新穎的且提供為本發明進一步的方面。
本發明之化合物作為TrkA抑制劑的能力可由範例A與B描述的方法而驗證。本發明的化合物作為為TrkB的抑制劑的能力可由範例B描述的方法而驗證。
使用範例C、D、E以及F描述的方法，測定具有結構式I之化合物對於TrkA對一或更多JAK激酶之選擇性。
意外發現，相對於抑制一或更多JAK激酶(例如，JAK2)，其中X為CH2 的具有結構式I 之化合物特別地對抑制TrkA活性更具選擇性，如同表格1所示。在一具體實施例中，相對於抑制Jak2激酶活性，具有結構式I 之化合物在抑制TrkA活性更強10-30倍。在一具體實施例中，相對於抑制Jak2激酶活性，具有結構式I 之化合物在抑制TrkA活性更強30-100倍。在一具體實施例中，相對於抑制Jak2激酶活性，具有結構式I 之化合物在抑制TrkA活性大於100倍的強度。
此外，意外發現具有結構式I 之化合物，其中R2 為隨選地以一或更多取代基取代的3、4或5元環烷基環，該取代基獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、OMe、-CO2 H與-(1-4C烷基)OH，相對於抑制一或更多JAK激酶(例如，JAK2)，該化合物特別地對抑制TrkA活性更具選擇性，如同表格1所示。
此外，意外發現具有結構式I 之化合物，其中Y為(i)隨選地以一取代基取代之氟苯基，該取代基選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)，(ii)以一或更多取代基取代之吡啶基，該取代基獨立地選自F、甲基以及乙基，或(iii)隨選地以(1-4C)烷基取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮，相對於抑制一或更多JAK激酶(例如，JAK2)，該化合物特別地對抑制TrkA活性更具選擇性，如同表格1所示。
具有結構式I 之化合物作為治療包括慢性和急性疼痛的疼痛為有效用的。為TrkA及/或TrkB抑制劑之特定化合物可在治療包括發炎性疼痛、神經性疼痛，以及關聯於癌症、手術以及骨折之疼痛的多種疼痛為有效用。
在一具體實施例中，具有結構式I 之化合物作為治療急性疼痛為有效用的。急性疼痛，如同國際疼痛研究協會所定義的，起因於疾病、炎症、或組織損傷。這種疼痛一般來臨的突然，舉例來說，在外傷或手術之後，且可能伴隨著焦慮或壓力。起因通常可被診斷與治療，且該疼痛為局限於一段給定的期間與嚴重程度。在一些例子中，其可轉變為慢性的。
在一具體實施例中，具有結構式I 之化合物作為治療急性疼痛為有效用的。急性疼痛，如同國際疼痛研究協會所定義的，為廣泛認為代表疾病的本身。其可經由環境與心理因素使其更為惡化。慢性疼痛持續一段比急性疼痛更長的時間，一般超過3個月或更久，並且對大部分醫學治療具有抗性。它可以且經常造成病人嚴重的問題。
具有結構式I 之化合物作為治療癌症亦為有效用的。具體範例包括神經瘤、卵巢癌、胰腺癌、結腸癌與前列腺癌。
具有結構式I 之化合物作為治療炎症以及特定感染疾病亦為有效用的。
此外，具有結構式I 之化合物亦可用作治療間質性膀胱炎(IC)、膀胱疼痛症候群(PBS)、尿失禁、氣喘、厭食、過敏性皮膚炎以及牛皮癬。
具有結構式I 之化合物作為治療哺乳動物的神經退化疾病亦為有效用的。包含以一有效量給藥予上述的哺乳動物一或更多種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以治療或預防上述的神經退化疾病。在一具體實施例中，具有結構式I 之化合物亦可用以經由促進髓鞘形成治療脫髓鞘以及髓鞘發育不良，藉由阻斷Sp35-TrkA交互作用使神經元存活以及寡樹突細胞分化。在一具體實施例中，該神經退化疾病為多發性硬化症。在一具體實施例中，該神經退化疾病為帕金森氏症。在一具體實施例中，該神經退化疾病為阿茲海默症。
如同本文中所使用的，該用語治療包括預防以及治療一個預先存在的情況。有益的或期望的臨床結果包括但不限於減輕症狀、削弱疾病程度、穩定(即，不惡化)疾病的狀態、延遲或減緩疾病的進程、改善或減輕疾病狀態、以及緩解(不論部分或整體)，不論可偵測的或不可偵測的。「治療」亦可意指延長存活，相較於若不接受治療而預期的存活時間。那些需要治療者包括那些已經帶有症狀或失調者，以及那些容易出現症狀或失調者，其中該症狀或失調為可以預防的。
因此，本發明的另一具體實施例提供一種治療哺乳動物的疼痛之方法，包含以一有效量給藥予上述的哺乳動物一或更多種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以治療或預防上述的疼痛。
本發明的另一具體實施例提供一種治療哺乳動物的炎症之方法，包含以一有效量給藥予上述的哺乳動物一或更多種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以治療或預防上述的炎症。
本發明的另一具體實施例提供一種治療哺乳動物的神經退化疾病之方法，包含以一有效量給藥予上述的哺乳動物一或更多種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以治療或預防上述的神經退化疾病。
本發明的另一具體實施例提供一種治療哺乳動物的克氏錐蟲感染之方法，包含以一有效量給藥予上述的哺乳動物一或更多種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，以治療或預防上述的克氏錐蟲感染。
該措辭「有效量」意指化合物的量，其當給藥於需要此類治療之哺乳動物，為足夠以(i)治療或預防可以TrkA及/或TrkB抑制劑治療的特定疾病、狀態或失調，(ii)減弱、改善或消除一或更多該特定疾病、狀態或失調之症狀，或(iii)預防或延遲本文描述之該特定疾病、狀態或失調之一或更多症狀的發病。
具有結構式I 之化合物的量，其將對應至此類之量將依因素而變化，例如特定的化合物、疾病狀態以及其嚴重程度、需要治療的哺乳動物之特性(例如體重)，但還是可以常規性地由該領域之技術人員判定。
如同本文所使用的，用語「哺乳動物」意指溫血動物，其具有或是發展出本文描述之疾病的風險，以及包括但不限於天竺鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、倉鼠以及靈長類動物，包括人類。
本發明之化合物可用於與一或更多額外的藥物結合，該藥物以相同或不同的作用機制而運作。範例包括抗發炎化合物、類固醇(例如地塞米松、皮質酮以及卡松)、例如NSAIDs(例如阿斯匹靈、伊布洛芬、吲哚美辛以及酮洛芬)以及類鴉片(例如嗎啡)的止痛劑以及化學治療劑。
本發明之化合物可經由任何適合的途徑給藥，例如，進入胃腸道(例如直腸或口服)、鼻、肺、肌肉或血管或經皮膚或表皮。化合物可經由任何適合的給藥形式給藥，例如錠劑、粉末、膠囊、溶液、分散劑、懸浮劑、糖漿、噴霧劑、栓劑、凝膠、乳劑、貼片等。此類組成物可包含傳統藥學製備之組成物，例如稀釋劑、載體、pH調節劑、甜味劑、增積劑以及另外的活性劑。若腸胃外給藥為需要的，該組成物將為無菌的且以溶液或懸浮形式以適合用於注射或灌入。此類組成物構成本發明另一方面。
根據另一方面，本發明提供一種藥學上的組成物，其包含具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受之鹽類，如同本文上述所定義的，連同藥學上可接受的稀釋劑或載體。
根據另一具體實施例，本發明提供一種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類，用以治療哺乳動物的疼痛。
在另一具體實施例中，本發明提供一種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類，用以治療哺乳動物的炎症。
在另一具體實施例中，本發明提供一種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類，用以治療哺乳動物的感染性疾病，例如克氏錐蟲感染。
在另一具體實施例中，本發明提供一種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類，用以治療哺乳動物的神經退化疾病。
根據進一步方面，本發明提供一種具有結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，在治療選自疼痛、癌症、炎症、神經退化疾病或克氏錐蟲感染的情況。在一具體實施例中，該情況為疼痛。在一具體實施例中，該情況為癌症。在一具體實施例中，該情況為炎症。在一具體實施例中，該情況為神經退化疾病。在一具體實施例中，該情況為克氏錐蟲感染。
範例
以下列範例說明本發明。在描述於下的範例中，除非另外指明，所有溫度皆以攝氏度數闡述。試劑購買於商業供應者，例如Aldrich Chemical Company、Lancaster、TCI或Maybridge，且除非另外指出，不經進一步純化而使用。購於Aldrich、在Sure/SealTM 瓶中之四氫呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM，亞甲基氯)、甲苯、二甲基甲醯胺(DMF)與二噁烷以接收時的狀態使用。
於正向氮壓或氬氣或於無水溶劑中以乾燥管(除非另外說明)，以及典型地裝有橡膠隔膜、藉由針筒以導入受質和試劑的反應瓶以完成於下闡述的反應。玻璃器皿為以爐烘乾以及/或以熱烘乾。
於具有矽膠或C-18反相管柱之Biotage系統或於矽SepPak匣(Waters)完成管柱層析(製造商：Dyax Corporation)。
生物方法
本發明之化合物作為TrkA的抑制劑的能力可由範例A與B描述的方法而驗證。本發明的化合物作為為TrkB的抑制劑的能力可由範例B描述的方法而驗證。
使用範例C、D、E以及F描述的方法，以測定具有結構式I之化合物對於抑制TrkA激酶活性相對於抑制一或更多JAK激酶之選擇性。
範例A TrkA ELISA試驗
以酵素連結免疫吸附法(ELISA)來評估在抑制物存在下，TrkA激酶之活性。Immulon 4HBX 384孔微量盤(Thermo part #8755)以0.025 mg/mL之多肽溶液(麩胺酸、酪胺酸、丙胺酸；6：3：1；Sigma P3899)塗佈。將不同濃度的測試化合物、2.5 nM TrkA(Invitrogen Corp，組胺酸標記之重組人類TrkA，胞質區)以及500 μM ATP，於經塗佈的盤中室溫震盪培養25分鐘，試驗之緩衝液由25 mM MOPS pH 7.5,0.005%(v /v ) Triton X-100以及5 mM氯化鎂組成。該反應之混合物以含0.1%(v /v ) Tween 20之PBS清洗而移除。使用0.2 μg/mL帶有山葵過氧化氫酵素結合TMB過氧化氫酵素受質系統(TMB Peroxidase Substrate System,KPL)之磷酸酪氨酸專一單株抗體(克隆PY20)來偵測磷酸化反應產物。在加入1M磷酸後，經由波長450 nm之吸光度來定量顯色受質顏色強度。IC50 值以參數4或5之對數曲線擬合來計算，如表一所提供。
範例B TrkA與TrkB Omnia試驗
使用Invitrogen Corp之OmniaTM 激酶試驗試劑測定Trk酵素選擇性。在室溫下將酵素(Invitrogen Corp之TrkA或TrkB)以及測試化合物(不同濃度)於384孔之白色聚丙烯盤(Nunc型號#267462)培養10分鐘，Omnia酪胺酸胜肽4號(針對TrkA)或5號(針對TrkB)連同ATP，接著加到盤上。其最終濃度如下：20 nM酵素、500 μM ATP於TrkA試驗或1 mM ATP於TrkB試驗、10 μM胜肽受質。試驗之緩衝液由25 mM MOPS pH 7.5,0.005%(v/v ) Triton X-100與5 mM氯化鎂組成。磷酸化胜肽產物使用Molecular Devices公司之FlexStation II384 微量盤讀值儀(激發波長=360 nm；發散波長=485 nm)連續監測70分鐘。起始比率以進展曲線計算，IC50 值依這些比率，以參數4或5之對數曲線擬合來計算。
在每一TrkA及TrkB Omnia試驗中，本發明之化合物具有平均IC50 值低於1000 nM，特定化合物具有平均IC50 值低於100 nM。
一般JAK激酶之酵素抑制試驗方法
範例C、D、E及F描述分別測定JAK1、JAK2、JAK3及Tyk2激酶活性的試驗利用基於激酶螢光胜肽受質之技術(Invitrogen)。範例C、D及E中描述了試驗混合物中的特定組成物。在每個範例C、D及E中，鎂二價離子以激酶螯合於磷酸化之Omnia胜肽上，形成螯合增進螢光團Sox及磷酸之間的橋樑，致使當以360 nM激發時，會增加485 nM之發散螢光。因此，反應使用PerkinElmer EnVision Multilabel平板讀值機，以360 nm激發，於485 nm每50秒測量其發散光45分鐘。
每一JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2試驗的最終緩衝液狀況如下：25 mM HEPES、pH 7.4、10 mM氯化鎂、0.01% Triton X-100以及1 mM DTT。
IC 50 測定
化合物的製備於DMSO中以50倍的最終濃度，由500-μM或1000-μM中間稀釋作3倍序列稀釋，給予一個具有高劑量10或20 μM之10點的劑量曲線。這些的2 μL會轉移到新的盤中，以試驗緩衝液作10倍中間稀釋，其中5 μL等分的稀釋化合物，會接著轉移至範例C、D、E與F中所描述的20μL試驗混合物，以最終濃度為2%之DMSO。每個試驗盤皆代表性地包括標準或參考化合物，以驗證該盤。針對每一盤，根據下列的方程式以計算每一孔之對照組百分比值(POC)：
其中 最大值 =平均不受抑制之控制組
最小值 =平均背景值
IC50 為使用標準參數4對數模式，從POC來評估：
其中A=Y最小值(底部漸進線)
B=Y最大值(頂部漸進線)
C=EC50
D=斜率
X=化合物濃度(nM)
Y=對照組百分比值(POC)
IC50 定義為在擬合的曲線下，當對照組百分比值(POC)為50時之抑制濃度。
範例C Jak1抑制試驗
具有結構式I的化合物使用一般酵素抑制試驗方法以篩選它們抑制Jak1的能力，其中該試驗混合液總體積為20 μL，含有500 μM ATP、8 μMY12胜肽(型號IVGN KPZ3121C;Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及5 nMJak1。帶GST標記的人類Jak1激酶區包含胺基酸866-1154，購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(型號IVGN PV4774)。結果顯示於表2。
範例D Jak2抑制試驗
具有結構式I的化合物使用一般酵素抑制試驗方法以篩選它們抑制Jak2的能力，其中該試驗混合液總體積為20 μL，含有500 μM ATP、10 μMY7胜肽(型號IVGN KNZ3071C,Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及4 nMJak2。帶GST標記的人類Jak2激酶區包含胺基酸808-1132，購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(型號IVGN PV4210)。結果顯示於表1與表2。
範例E Jak3抑制試驗
具有結構式I的化合物使用一般酵素抑制試驗方法以篩選它們抑制Jak3的能力，其中該試驗混合液總體積為20 μL，含有500 μM ATP、10 μMY7胜肽(型號IVGN KNZ3071C,Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及1.5 nM Jak3。帶GST標記的人類Jak3激酶區包含胺基酸781-1124，購自Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA(型號IVGN PV3855)。結果顯示於表2。
範例F Tyk2抑制試驗
具有結構式I的化合物使用一般酵素抑制試驗方法以篩選它們抑制Tyk2的能力，其中該試驗混合液總體積為20 μL，含有500 μM ATP、8 μMY12胜肽(型號IVGN KPZ3121C;Invitrogen Corporation,Carlsbad,CA)及1 nM Tyk2。包含胺基酸886至1187的人類Tyk2激酶區域於羧端帶有10個額外的組胺酸殘基(組胺酸標記)，由Array BioPharma Inc.(Boulder,CO)自行由桿狀病毒表現及純化。該組胺酸標記於純化後使用標準條件切離。結果顯示於表2。
表格1提供了當以範例A和D的方法測試本發明之化合物的IC50 數值。當於1000 nM濃度之測試化合物下，>50%的抑制作用觀察不到時，指定該Jak2酵素之IC50 為>1000 nM。
將本發明之代表性化合物以描述於範例C、D、E以及F的四個Jak激酶酵素方法測試。於表格2展示該IC50 數值。發現這些化合物對於抑制TrkA激酶活性先於抑制Jak1、Jak3與Tyk2的激酶活性甚至更具選擇性，勝過抑制TrkA激酶活性先於抑制Jak2。
製 備A
(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶
步驟A：(R)-叔丁基2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-羧酯之製備 。將在MTBE(360 mL)中之叔丁基吡咯啶-1-羧酯(20 g,116.8 mmol)以及(-)-鷹爪豆鹼(32.9,140 mmol)的溶液冷卻至-78℃，並將sec -BuLi(100 mL,140 mmol,1.4 M於環己烷中)藉由套管逐滴引入，維持內部溫度低於-70℃。將生成的溶液於-78℃攪拌3小時，接著逐滴加入ZnCl2 溶液(93.4 mL,93.4 mmol,1 M於Et2 O中)並快速攪拌，維持內部溫度低於-65℃。將生成的淺色懸浮液於-78℃攪拌30分鐘，然後回溫至室溫。將生成的混合物依序以一批2-溴-1,4-二氟苯(14.5 mL,128 mmol)、Pd(OAc)2 (1.31 g,5.8 mmol)以及t-Bu3 P-HBF4 (2.03 g,7.0 mmol)加入。於室溫攪拌過夜後，加入濃NH4 OH(10.5 mL)並將該反應攪拌1小時。經由矽藻土過濾生成的泥狀物，並以Et2 O(1L)清洗濾餅。以1 M HCl水溶液(0.5 L)與鹽水沖洗過濾物。將有機層過濾並濃縮，並經由矽膠管柱層析純化粗產物，其中是以5-10% EtOAc/己烷溶析，以提供為黃色油狀(R)-叔丁基2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-羧酯之產物(23.9 g，72%產率)。
步驟B：(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶之製備 。將二噁烷(56.2 mL)中之4 N HCl加入(R)-叔丁基2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-羧酯(23.9 g,84.4 mmol)。於室溫中攪拌2小時之後，加入醚類(200 mL)並且攪拌混合物10分鐘。過濾生成之泥狀物，以生成為白色固體之標題化合物的鹽酸鹽(17.2 g)。為獲得游離鹽基，將HCl鹽產物分散於EtOAc(200 mL)及NaOH溶液(100 mL,2 N aq.)之混合物中。經分層並以EtOAc萃取水層。過濾並濃縮合併的有機萃取物，以提供為液體之所需產物(13.2 g，產率85%)。
(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶之鏡像異構物過量值(%ee)測定如下：將過量N-(2,4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙胺酸醯胺(FDAA,Marfey's試劑)加入至(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶之乙醇溶液。將混合物加熱至回流約兩分鐘。在冷卻至室溫後，以乙腈稀釋該反應混合物，並經由HPLC分析(YMCODS-AQ 4.6×50 mm 3 μm 120管柱；移動相：5-95%在A中之溶劑B；溶劑A：H2 O/1% iPrOH/10 mM醋酸銨，以及溶劑B：ACN/1% iPrOH/10 mM醋酸銨；流速：2 mL/min)。該鏡像異構物過量值(ee%)為由生成之兩個非鏡像異構物衍生物的波峰面積而測定。根據本文描述的相同步驟而製備1：1之外消旋標準，以(rac)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶替換(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶。如同前文描述之標題化合物的ee%測定為>93%。
乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯
步驟A：乙基5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備。 將乙基3-胺基-1H-吡唑-4-羧酯(25.0 g,161 mmol)以及(E)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(35.8 ml,242 mmol)DMF(537 mL)中混合。加入碳酸銫(78.7 g,242 mmol)並加熱混合物至110℃15小時。將該反應混合物冷卻至室溫，並以HOAc酸化至pH 4。過濾生成的沉澱物並以水和EtOAc沖洗，產出為鬆軟白色固體之標題化合物。經由操作水溶液以獲得額外的材料。濃縮該過濾物以移除DMF，於EtOAc(500 mL)中稀釋並以H2 O沖洗。過濾於EtOAc層中之生成的沉澱物，並且以水和EtOAc沖洗以獲得額外的產物。匯集該固體並於真空中乾燥，以提供為鬆軟白色固體之乙基5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(33.3 g，產率100%)。MS(apci)m/z=206.2(M-H)。
步驟B：乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備。將乙基5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(22.7 g,110 mmol)懸浮於三氯化磷(100 mL)中，並加熱至回流。在加熱2小時後，冷卻該反應混合物並濃縮，以移除過量POCl3 。以DCM(100 mL)稀釋該殘餘物並緩慢加至包含冰水之燒瓶。分離該混合物並以DCM萃取水層。以MgSO4 乾燥合併的有機物，過濾並濃縮，以提供為淡黃色固體之乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(24.2 g，97.6%產率)。MS(apci)m/z=225.9(M+H)。
(R)-5-(2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B,2.00 g,8.86 mmol)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶(製備A,1.62 g,8.86 mmol)、二異丙基乙基胺(3.09 mL,17.7 mmol)以及丁-1-醇(2.95 ml,8.86 mmol)於100℃加熱15小時。將該反應混合物冷卻至室溫並以EtOAc(30 mL)和水(10 mL)稀釋。過濾未溶解的固體並以Et2 O沖洗，以提供為淡橘色固體之標題化合物(2.13 g)。將有機層自過濾物中分離，以鹽水(10 mL)沖洗，並經由MgSO4 乾燥。過濾該溶液並濃縮，以提供額外的固體，通過利用50-100% EtOAc/己烷的梯度進行溶析之矽膠層析法純化該固體。此提供為淡黃色固體之標題化合物(0.50 g)。合併產率為2.63 g，79.7%。MS(apci) m/z=373.1(M+H)。
步驟B：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 　將(R)-乙基5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(2.13 g,5.72 mmol)懸浮於EtOH(28.6 mL)並於90℃加熱20分鐘(均質的)。將1 M aq. LiOH(11.4 mL,11.4 mmol)加入，並於90。C加熱該反應混合物15小時。在冷卻後，濃縮該反應混合物，以水稀釋並以EtOAc沖洗，以移除任何未反應之起始材料。再使用2 N HCl將水層酸化至pH 1。以DCM和EtOAc萃取後，經由MgSO4 乾燥合併的有機餾分，過濾並濃縮，以提供為淡黃色固體之(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(1.82 g,92.4%)。MS(apci) m/z=345.0(M+H)。
(R)-2-(3-氟苯基)吡咯啶
以製備A的方法而製備，於步驟A中以1-溴-3-氟苯取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci) m/z=166.0(M+H)。標題化合物之ee%測啶為94%。
(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備。 根據製備C之方法而製備，於步驟A以(R)-2-(3-氟苯基)吡咯啶取代(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶。MS(apci) m/z=355.0(M+H)。
步驟B：：(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 　將(R)-乙基5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.76 g,2.14 mmol)懸浮於EtOH(10.7 mL)並將混合物於90℃加熱20分鐘(均質的)。加入1 M LiOH溶液(4.29 ml,4.29 mmol)並將該反應混合物於90℃加熱15小時。在冷卻後，濃縮該反應混合物，以水稀釋並以EtOAc沖洗，以移除任何未反應之起始材料。再使用2 N HCl酸化水層至pH 4。在以DCM與EtOAc萃取後，以MgSO4 乾燥合併的有機層，過濾並濃縮，以提供為光滑黃色固體之(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(0.60 g，85.7%產率)。 MS(apci) m/z=327.0(M+H)。
(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶
以製備A的方法而製備，於步驟A以2-溴-4-氟-1-甲氧基苯取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci) m/z=196.1(M+H)。該標題化合物之ee%測定為>99%。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
在密封的管中，將乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B,500 mg,2.22 mmol)、(R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶之鹽酸鹽(513 mg,2.22 mmol)以及二異丙基乙基胺(0.774 mL,4.43 mmol)於異丙醇(2 mL)中合併並於160℃加熱3天。加入2 N NaOH(6 mL)以及MeOH(5 mL)並將該反應混合物於室溫下攪拌24小時，接著加熱至40℃ 3小時。將該反應部分濃縮，以飽和NH4 Cl溶液(10 mL)處理，並以EtOAc萃取該混合物。過濾並濃縮合併的有機萃取物，經由反相層析純化殘餘物，其中是以0-60%乙腈/水溶析，以生成為粉紅固體之標題化合物(254 mg，32.2%產率)。MS(apci) m/z=357.0(M+H)。
(R)-3-氟-5-(吡咯啶-2-基)吡啶
以製備A的方法而製備，在步驟A中以3-溴-5-氟吡啶取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci) m/z=167.1(M+H)。標題化合物之ee%測定為92%。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：乙基5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B；0.50 g，2.22 mmol)、(R)-3-氟-5-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽(0.53 g,2.22 mmol)以及二異丙基乙基胺(1.46 mL,8.86 mmol)合併於異丙醇(2 mL)中，並於95℃加熱70小時。經由以0-50%乙腈/水進行溶析的反相層析來純化粗產物，以生成該標題化合物(540 mg，68.6%產率)。MS(apci) m/z=356.0(M+H)。
步驟B：5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 將乙基5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.540 g,1.52 mmol)溶解於MeOH(20 mL)並以1 N NaOH(13 mL)滴定。在攪拌5天後，將檸檬酸(固體)加入以酸化混合物至pH 4-5。將飽和NaCl水溶液(10 mL)加入並且以DCM與EtOAc萃取該反應混合物。合併該合併之有機層以提供5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(0.49 g，99%產率)。MS(apci) m/z=328.0(M+H)。
(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶
步驟A：3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶之製備 。將3-溴-5-氟吡啶-2(1H)-酮(10.0 g,52.1 mmol)與Ag2 CO3 (10.0 g,36.5 mmol)合併入甲苯(100 mL)中，並且逐滴加入碘甲烷(3.89 mL,62.5 mmol)。於室溫攪拌該反應過夜，經由矽藻土過濾並以甲苯沖洗該固體。濃縮該過濾物並於矽膠管柱純化殘餘物(5-25% EtOAc/己烷)以提供為澄清油狀之3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶(4.70 g,43.8%)。
步驟B：(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之製備 。以製備A的方法而製備，於步驟A以3-溴-5-氟-2-甲氧基吡啶取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci)m/z=197.1(M+H)。標題化合物之ee%測啶為98%。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B,0.75 g，3.32 mmol)、(R)-5-氟-2-甲氧基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽(0.984 g，3.66 mmol)、二異丙基乙基胺(2.32 mL,13.3 mmol)以及n-丁醇(1.11 mL)於90℃加熱48小時。將該反應混合物以EtOAc稀釋，並以水、鹽水與飽和NaHCO3 沖洗該混合物。以MgSO4 乾燥有機層，過濾並濃縮以提供暗橘色油狀物。經由矽膠層析以純化該油狀物，其中是以梯度50-80%EtOAc/己烷溶析，以提供為黃色泡沫之(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.72 g,56.2%)。MS(apci) m/z=386.0(M+H)。
步驟B：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 將1 N LiOH(3.74 ml,3.74 mmol)加入至在MeOH(9.34 mL)中之(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.72 g,1.868 mmol)的懸浮液並且加熱該反應混合物至70℃15小時。在冷卻後，濃縮該反應混合物並將以水稀釋所產生的殘餘物。在以檸檬酸(固體)酸化後，以DCM萃取水層。以MgSO4 乾燥合併的有機層，過濾並濃縮以提供為黃色固體之(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(0.67 g,100%)。MS(apci) m/z=357.9(M+H)。
(R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶
以製備A的方法而製備，於步驟A以2-溴-4-氟-1-(三氟甲基)苯取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci) m/z=234.1(M+H)。標題化合物之ee%測定為90%。
(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B，0.51 g，2.26 mmol)、(R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶鹽酸鹽(0.610 g,2.26 mmol)以及二異丙基乙基胺(1.12 mL,6.78 mmol)懸浮於異丙醇(2.5 mL)中並加熱至120℃ 24小時。經由以0-75%乙腈/水進行溶析的反相層析以純化該反應混合物，以生成標題化合物(0.92 g，96.4%產率)。MS(apci) m/z=423.0.0(M+H)。
步驟B：5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。將(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.92 g,2.2 mmol)與1 N NaOH(25 mL)和MeOH(40 mL)合併。於室溫攪拌該反應混合物20小時，接著加熱至40℃直至完成。加入檸檬酸(固體)直到該混合物為pH 4-5。加入鹽水(10 mL)並以DCM和EtOAc萃取之。濃縮合併的有機層並經由以0-60%乙腈/水進行溶析的反相矽膠管柱層析來純化該粗產物，以生成5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(0.45 g,52%)。MS(apci) m/z=395.0(M+H)。
(R)-5-氟-2-甲基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶
步驟A：3-溴-5-氟-2-甲基吡啶之製備 。將2,3-二溴-5-氟吡啶(5.0 g,19.6 mmol)、Pd(PPh3 )4 (1.13 g,0.98 mmol)以及甲基硼酸(3.52 g,58.9 mmol)合併於二噁烷(50 mL)中，接著以K2 CO3 (8.13,58.9 mmol)與水(10 mL)處理。將該混合物以N2 清洗，再於密封的管中加熱至110℃ 16小時。將冷卻的混合物於水(100 mL)和EtOAc(50 mL)中分層，並將水層分離。將該水層以EtOAc(2×50 mL)萃取，並且將合併的有機層以鹽水(50 mL)沖洗，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以1-3% EtOAc/己烷進行溶析的矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供為白色固體之產物(1.20 g，32%產率)。MS(apci) m/z=190.2(M+)。
步驟B：(R)-5-氟-2-甲基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之製備： 以製備A的方法而製備，於步驟A以3-溴-5-氟-2-甲基吡啶取代2-溴-1,4-二氟苯。MS(apci) m/z=181.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(g74 mg,1.98 mmol)加入在DMF(10 mL)中之乙基5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B，步驟A，372 mg，1.8 mmol)的溶液中。將該混合物於室溫下攪拌10分鐘，接著以DIEA(1.57 mL,8.99 mmol)與(R)-5-氟-2-甲基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽(455 mg,1.80 mmol)處理。於室溫攪拌4小時後，將該混合物於10%檸檬酸(50 mL)和EtOAc(50 mL)之間分層。將層分離，並以EtOAc(2×30 mL)萃取水層。以水(30 mL)、飽和NaHCO3 (30 mL)與鹽水(2×30 mL)連續沖洗合併的有機層，接著經由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。經由以1% MeOH/DCM進行溶析的矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供為白色泡沫之產物(480 mg，72%產率)。MS(apci) m/z=370.0(M+H)。
步驟B：(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 將單水合氫氧化鋰(16 4mg,3.9 mmol)加入在1：1：1之THF：MeOH：水(30 mL)中之混合物中之(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(480 mg,1.3 mmol)的溶液中。將該混合物於室溫下攪拌16小時，並且接著濃縮至1/3體積，以1 N HCl酸化至pH 3，並以EtOAc(3×30 mL)萃取。以鹽水(20 mL)沖洗合併的有機層，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以提供為白色固體之標題產物(381 mg，86%產率)。MS(apci) m/z=342.0(M+H)。
(R)-2-乙基-5-氟-3-(吡咯啶-2-基)吡啶
以製備N的方法而製備，於步驟A以乙基硼酸取代甲基硼酸。MS(apci) m/z=195.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
以製備O的方法而製備，於步驟A以(R)-2-乙基-5-氟-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽取代(R)-5-氟-2-甲基-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽。MS(apci) m/z=356.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
步驟A：(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備將HBr(4.76 mL，在醋酸中33 wt%，26 mmol)於室溫加入至(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(1.0 g，2.60 mmol，製備K，步驟A)與AcOH(7.44 mL,130 mmol)的混合物中。將該反應混合物於90℃加熱2小時。冷卻後，以EtOAc稀釋該反應混合物，以水、飽和NaHCO3 以及鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠管柱層析以純化粗材料，其中是以2-3% MeOH/DCM溶析，以生成標題產物(0.73 g,76%)。MS(apci) m/z=372.0(M+H)。
步驟B：(R)-乙基5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備。於0℃，將LiH(20 mg,2.36 mmol)加入在DMF(10 mL)中之(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.73 g,1.97 mmol)的懸浮液中。攪拌30分鐘後，加入在DMF(2 mL)中之MeI(0.56 g,3.93 mmol)的溶液，並於室溫攪拌該反應17小時。將該反應混合物冷卻至0℃並以冰水(30 mL)淬熄。以EtOAc(3x)萃取該混合物，以水和鹽水沖洗，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。經由矽膠管柱層析以純化粗材料，其中是以2.5% MeOH/DCM溶析，以生成標題產物(0.64 g,85%)。MS(apci) m/z=386.0(M+H)。
步驟C：(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備。以製備K中描述的方法而製備，步驟B使用(R)-乙基5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯，以生成該標題化合物(0.571 g,96%產率)。MS(apci) m/z=358.0(M+H)。
(R)-N-叔丁基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將叔丁基胺(12.7 mg,0.174 mmol)接著二異丙基乙基胺(22.5 mg,0.174 mmol)加入在無水DMF(0.4 mL)中之(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C,20.0 mg,0.058 mmol)與HATU(24.3 mg,0.064 mmol)的溶液中。於N2 環境下攪拌該混合物18小時，並加入H2 O(3 mL)並混合。以EtOAc萃取該混合物，並以1 M HCl、H2 O、飽和NaHCO3 沖洗合併的萃取物，並經由MgSO4 乾燥。經由SPE SiOH管柱溶析該溶液，先以50% EtOAc-己烷、再以EtOAc溶析。將該EtOAc池濃縮並以己烷處理殘餘的無色玻璃，以提供白色懸浮物。移除己烷，以己烷沖洗固體並於真空中乾燥，以提供為白色固體之標題化合物(20 mg,90%)。MS(apci) m/z=400.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例1概述之步驟來製備標題化合物，使用2-胺基吡啶(2當量)於90℃加熱7小時。經由SiO2 管柱層析(50%EtOAc-己烷)純化粗材料，以提供為白色固體之該標題化合物(45%產率)。MS(apci)m/z=421.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將亞硫醯氯(0.10 mL)加入在CCl4 (1.0 mL)中之(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C，25.0 mg，0.072 mmol)的懸浮液中，並且將該混合物於回流加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫，並且濃縮成易碎的泡沫狀物。將該泡沫溶解於吡啶(2 mL)，加入2-胺基-3-甲基-吡啶(9.3 mg,0.086 mmol)並將該混合物於90℃加熱20小時。將該反應冷卻至室溫，並且蒸發吡啶。將殘餘物於1 M NaOH與EtOAc中分層，混合並移除EtOAc層。以EtOAc萃取水層，並且以H2 O、飽和NaCl沖洗合併的EtOAc餾分且經由MgSO4 乾燥。過濾並濃縮該溶液，並以無水Et2 O沖洗其生成的固體，以提供為白色固體之標題化合物(7 mg,29%)。MS(apci) m/z=435.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-嗎啉基乙胺(1.5當量)，根據範例1概述之步驟來製備標題化合物。以1 M Na2 CO3 、H2 O、飽和NaCl沖洗合併的EtOAc萃取物並且經由MgSO4 乾燥。經由SPE SiOH管柱過濾該溶液，先以EtOAc、再以10% MeOH/EtOAc溶析。將MeOH/EtOAc池濃縮並以己烷研碎殘餘的無色玻璃，以提供細緻的白色沉澱物。將溶劑傾析，並以己烷沖洗固體，並於真空乾燥。此提供為白色固體之該標題化合物(79%)。MS(apci) m/z=457.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(5-甲基呋喃-2-基)甲胺(1.5當量)，根據範例1概述之步驟來製備標題化合物。經由裝填之矽藻土栓塞過濾無水EtOAc溶液並濃縮。以Et2 O處理殘餘的無色光滑物直到溶解，再以己烷稀釋，以提供白色懸浮液。傾析溶劑，以己烷沖洗固體並於真空中乾燥。此提供為白色固體之該標題化合物(43%產率)。MS(apci) m/z=438.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例3概述之步驟來製備該標題化合物，使用1-甲基-1H-吡唑-3-胺(1.5當量)於室溫下64小時。將粗EtOAc溶液經由SPE SiOH管柱溶析(EtOAc溶析液)並濃縮。將殘餘的白色固體以10% Et2 O-己烷沖洗，並於真空中乾燥，以提供該標題化合物(47%產率)。MS(apci) m/z=424.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用反-4-胺基環己醇(1.5當量)，根據範例1概述之步驟來製備標題化合物。以1 M Na2 CO3 、H2 O、飽和NaCl沖洗合併的EtOAc萃取物並且經由MgSO4 乾燥。將該溶液經由矽藻土栓塞過濾、濃縮並以己烷處理殘餘的無色玻璃，以提供白色懸浮液。將己烷傾析並以己烷沖洗固體，且於真空中乾燥。此提供為白色固體之該標題化合物(86%產率)。MS(apci) m/z=442.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-胺基-2-甲基丙基-1-醇(4當量)，根據範例3製備該化合物。在此範例中，於0℃加入胺類於THF中之粗酸氯，並於溫度到達室溫後1-2小時的期間，攪拌該混合物15小時。將唑該反應混合物於H2 O與50% EtOAc-己烷中分層。移除有機層，並以50% EtOAc-己烷萃取其水層。以1 M NaOH、H2 O和飽和NaCl沖洗合併的有機餾分。經由MgSO4 乾燥該溶液，並以SPE SiOH管柱沖提，先以50% EtOAc-己烷、再以EtOAc沖提。濃縮EtOAc池且將殘餘的無色玻璃溶於Et2 O。加入己烷並濃縮生成的白色懸浮液，以提供白色固體之標題化合物(57%產率)。MS(apci) m/z=416.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲基-1-嗎啉基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-甲基-1-嗎啉基丙基-2-胺(1.5當量)，根據範例4製備標題化合物。使用EtOAc用於沖提之SiO2 層析後，白色固體之化合物被分離(83%產率)。MS(apci) m/z=485.2(M+H)。
( R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例1的方法製備，以甲基胺取代叔丁基胺，以提供白色固體之最終產物(34 mg，83%產率)。MS(apci) m/z=358.1(M+H)。
(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸
步驟A：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸乙酯之製備： 以如同描述於範例1的方法製備，以哌啶-4-羧酸乙酯取代叔丁基胺。以製備型TLC平板純化粗材料，先以EtOAc並再以10%MeOH/EtOAc沖提，以提供標題化合物(49 mg，88%產率)。MS(apci) m/z=484.1(M+H)。
步驟B：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸： 將(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸乙酯(49 mg,0.10 mmol)溶解於1：1 THF/MeOH(1.0 mL)，並加入1 M LiOH(0.20 mL,0.20 mmol)。於室溫攪拌該混合物2小時，並濃縮該反應混合物。以水稀釋殘餘物並以2 N HCl酸化混合物。以DCM和EtOAc萃取該混合物。以鹽水沖洗其合併的有機物，以MgSO4 乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物以己烷研碎，並濃縮生成的白色懸浮液，以提供白色固體之最終產物(43 mg，92%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
範例12
(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)乙酸
步驟A：(R)-乙基2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)醋酸酯之製備： 以如同描述於範例11的方法製備，於步驟A中以2-(哌啶-4-基)醋酸酯取代乙基哌啶-4-羧酸乙酯(48 mg，83%產率)。MS(apci) m/z=498.1(M+H)。
步驟B：(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)乙酸之製備： 以如同描述於範例11步驟B的方法製備，以提供白色固體之最終產物(30 mg，66%產率)。MS(apci) m/z=470.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例1的方法製備，以環丙胺取代叔丁基胺。以製備型TLC純化粗材料，以EtOAc及接著以10%MeOH/EtOAc沖提，以提供白色固體之最終產物(28 mg，63%產率)。MS(apci) m/z=384.1(M+H)。
(R)-N-環丁基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例1的方法製備，以環丁胺取代叔丁基胺，以提供白色固體之最終產物(41 mg，88%產率)。MS(apci) m/z=398.1(M+H)。
N-((2S)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例1的方法製備，以(2R)-雙環[2.2.1]庚-2-胺取代叔丁基胺。以反相層析純化粗材料，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之該標題化合物(47 mg，92%產率)。MS(apci) m/z=438.2(M+H)。
範例16
( R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例8的方法製備，使用描述於範例8的步驟之(1-胺基環丙基)甲醇(1.5當量)。獲得白色固體之標題化合物(35%產率)。MS(apci) m/z=414.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以如同描述於範例8的方法製備，使用1-胺基-2-甲基丙基-2-醇(4.0當量)。獲得白色固體之該標題化合物(62%產率)。MS(apci) m/z=416.1(M+H)。
(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮
使用(S)-吡咯啶-3-醇(2.0當量)，以如同描述於範例1的方法製備標題化合物。濃縮EtOAc池並將殘餘的無色玻璃溶解於EtOAc。加入己烷並濃縮所生成的白色懸浮液，以提供白色固體之標題化合物(42%產率)。MS(apci) m/z=414.1(M+H)。
(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮
使用(R)-吡咯啶-3-醇(2.0當量)，以如同描述於範例18的方法製備。獲得白色固體之該標題化合物(99%產率)。MS(apci) m/z=414.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用四氫-2H-哌喃-4-胺(2.0當量)，依照範例1的方法以製備標題化合物。濃縮EtOAc池並將殘餘的無色玻璃溶解於EtOAc。加入己烷並濃縮所生成的白色懸浮液，以提供白色固體之該標題化合物(68%產率)。MS(apci) m/z=428.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲胺取代叔丁基胺。將粗材料以反相層析純化，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(22 mg，43%產率)。MS(apci) m/z=438.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺取代叔丁基胺。將粗材料以反相層析純化，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(34 mg，67%產率)。MS(apci) m/z=438.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙胺取代叔丁基胺。將粗材料以反相層析純化，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(26 mg，49%產率)。MS(apci) m/z=452.2(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(2-氧代咪唑啶-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮取代叔丁基胺。將粗材料以反相層析純化，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(23 mg，43%產率)。 MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
(R)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以組胺酸取代叔丁基胺。將粗材料以反相層析純化，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(17 mg，34%產率)。MS(apci) m/z=438.2(M+H)。
5-((R)-2-(2，5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2,3-二羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以(R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇取代叔丁基胺。以製備型TLC純化粗材料，其中是使用EtOAc接著以10% MeOH/EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(19 mg，39%產率)。MS(apci)m/z=418.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以二甲基胺取代叔丁基胺。以製備型TLC純化粗材料，其中是使用EtOAc接著以10% MeOH/EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(7 mg，19%產率)。MS(apci)m/z=372.1(M+H)。
(R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以2-(1H-咪唑-1-基)乙胺二氫溴酸取代叔丁基胺。以反相層析純化粗材料，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(25 mg，57%產率)。MS(apci)m/z=438.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2,3-二羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將在無水DMF(3.0 mL)中之(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C,400 mg,1.16 mmol)、HATU(486 mg,1.28 mmol)以及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(318 mg,3.49 mmol)的一混合物於室溫攪拌1-2分鐘。加入二異丙基乙胺(DIEA)(0.62 mL,3.49 mmol)並以N2 注入該反應。密封並於室溫攪拌18小時。將反應混合物加入H2 O(15 mL)中，混合並以EtOAc萃取。將合併的EtOAc萃取物以H2 O、飽和NaHCO3 沖洗，並經由MgSO4 /活化的碳乾燥。將該溶液經由SiO2 管柱沖提，其中先以EtOAc再以10% MeOH/EtOAc沖提。濃縮10% MeOH/EtOAc池並將殘餘的無色玻璃溶解於最少量之CH2 Cl2 。加入己烷並經超音波震盪，濃縮所生成的白色懸浮液，以提供白色固體之標題產物(205 mg,42%)。MS(apci) m/z=418.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈之製備 。將3-乙氧丙烯酸乙酯(5.41 g,37.5 mmol)加入在無水DMF(70 mL)中之5-胺基-1H-吡唑-4-甲腈(2.70 g,25.0 mmol)與Cs2 CO3 (16.3 g,50.0 mmol)的一混合物，並將該混合物於100℃加熱4小時。將該混合物冷卻至室溫，並將產生的泥狀物倒入去離子H2 O(150 mL)。於冰浴上冷卻生成的水溶液並緩慢加入濃縮HCl，混合至pH=3.5。收集生成的沉澱物,以H2 O接著以Et2 O沖洗。於真空中乾燥該固體，以提供淡米色粉末之產物(3.87 g,97%)。MS(apci) m/z=159.0(M-1)。
步驟B：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈之製備 。將一燒瓶裝入來自步驟A的產物(2.80 g,17.5 mmol)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(9.28 g,21.0 mmol)與無水DMF(35 mL)。將懸浮液於室溫下攪拌2分鐘，並依序加入(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶(製備A，3.84 g，21.0 mmol)與二異丙基乙胺(6.78 g,62.5 mmol)(溫和放熱)。於室溫攪拌混合物3小時，並倒入H2 O(175 mL)中。以50% EtOAc-己烷萃取該混合物，並依序以1 M HCl、H2 O、1 M Na2 CO3 以及飽和NaCl沖洗合併的有機餾分。經由MgSO4 /活化的碳乾燥並經由一短SiO2 栓塞過濾該溶液(350 mL燒結漏斗，SiO2 1/4滿，覆蓋一層MgSO4 )，使用50% EtOAc-己烷用於沖提。濃縮該溶液，以提供易碎白色泡沫之標題化合物，將其擠壓成流動的白色固體並且於真空中乾燥(5.50 g,97%)。MS(apci) m/z=326.2(M+H)。
步驟C：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將來自步驟B(3.00 g,8.85 mmol)之產物於5分鐘內以小批次加入濃縮H2 SO4 (30 mL)，並且於室溫下攪拌該混合物2小時(在5分鐘後呈均質的)。將該溶液緩慢加入冷凍的H2 O(300 mL)伴隨攪拌，並以EtOAc萃取該混合物。以H2 O、1 M Na2 CO3 以及飽和NaCl沖洗合併的EtOAc部分。經由MgSO4 /活化的碳乾燥EtOAc溶液，經由一裝填矽藻土墊過濾，並濃縮以提供白色泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解於最少量的CH2 Cl2 並加入己烷，以引起白色沉澱物生成。濃縮該混合物，以於真空乾燥後提供流動白色固體之該標題化合物(2.80 g,92%)。MS(apci) m/z=344.1(M+H)。
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮
使用吖丁啶-3-醇之鹽酸鹽(2.0當量)，根據範例1的方法以製備標題化合物。在此範例中，經由SPE SiOH管柱沖提無水EtOAc溶液，其中是先以EtOAc再用10% MeOH-EtOAc沖提該無水EtOAc溶液。濃縮MeOH-EtOAc池，以提供白色固體之標題化合物(43%產率)。MS(apci) m/z=400.0(M+H)。
(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮
使用3-甲基-吖丁啶-3-醇三氟醋酸鹽(2.0當量),根據範例1的方法製備標題化合物。經由SPE SiOH管柱、先以EtOAc再用10% MeOH-EtOAc沖提無水EtOAc溶液。濃縮MeOH-EtOAc池,以提供白色固體之標題化合物(71%產率)。MS(apci) m/z=414.1(M+H)。
反式-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環己烷羧酸
步驟A：(反式)-4-胺基環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽之製備 。將(反式)-4-胺基環己烷羧酸(200 mg,1.40 mmol)懸浮於MeOH(5.5 mL)並冷卻至-10℃。將SOCl2 (204 μL,2.79 mmol)逐滴加入其中，並攪拌該混合物15分鐘。將反應混合物加溫至室溫15分鐘，接著加熱回流1小時。在冷卻後，濃縮混合物，以提供標題化合物(260 mg，96.1%產率)。MS(apci) m/z=158.0(M+H)。
步驟B：(反式)-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環己烷羧酸甲酯之製備。 以描述於範例1的方法而製備，以(反式)-4-胺基環己烷羧酸甲酯之鹽酸鹽取代叔丁基胺。以製備型TLC純化粗材料，其中是使用EtOAc接著10% MeOH/EtOAc用於沖提，以提供為無色油狀之標題化合物(38 mg，91%產率)。MS(apci) m/z=484.1(M+H)。
步驟C：(反式)-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環己烷羧酸之製備 。以描述於範例11、步驟B的方法製備，以提供白色固體之標題化合物(29 mg，79%產率)。MS(apci) m/z=4701(M+H)。
5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-((反式)-4-羥基 環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及(反式 )-4-胺基環己醇，以如同描述於範例1的方法製備。以反相層析純化粗材料，其中是以0-60%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(32 mg，97%產率)。MS(apci) m/z=454.1(M+H)。
5-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((反式)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備E)以及(反式 )-4-胺基環己醇，以如同描述於範例1的方法製備，以生成白色固體之標題化合物(31 mg，62%產率)。MS(apci) m/z=424.1(M+H)。
(R)-N-叔丁基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備E)，以如同描述於範例1的方法製備，以生成白色固體之標題化合物(33 mg，74%產率)。MS(apci) m/z=382.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備E)以及環丙胺，以如同描述於範例1的方法製備，以生成白色固體之標題化合物(23 mg，54%產率)。MS(apci) m/z=366.1(M+H)。
(R)-N-(2-氰丙基-2-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法製備，以2-胺基-2-甲基丙烷腈取代叔丁基胺。以製備型TLC純化粗材料，其中是使用EtOAc接著10% MeOH/EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(15 mg，41%產率)。MS(apci) m/z=411.1(M+H)。
(R)-N-(氰基甲基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以2-胺基乙腈取代叔丁基胺，以提供白色固體之最終產物(31 mg，94%產率)。MS(apci) m/z=383.0(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，以1-氟-2-甲基丙基-2-胺取代叔丁基胺，以提供白色固體之標題化合物(31 mg，84%產率)。MS(apci) m/z=418.0(M+H)。
範例41
N-環丙基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)-4-氯丁腈之製備 。將叔丁基二甲基矽烷甲腈(20.0 g,142 mmol)、(R)-2-(氯甲基)環氧乙烷(13.1 g,142 mmol)以及四丁基銨氰化物(0.380 g,1.42 mmol)混合並於100℃加熱15小時。在冷卻後，濃縮粗混合物，並經由矽膠管柱純化殘餘物，其中是以5% EtOAc/己烷沖提，以提供澄清油狀之(R)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)-4-氯丁腈(17.9 g,54%)。
步驟B：(R)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4- 二氫-2H -吡咯之製備。將(3-氟苯基)溴化鎂(203 mL，102 mmol，於醚中0.5 M)藉由針筒緩慢加入在MTBE(120 mL)中之(R)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)-4-氯丁腈(9.50 g,40.6 mmol)溶液中。將反應攪拌2小時並於15分鐘內緩慢加入DME(35 mL)接著加入EtOH(23 mL)。在攪拌過夜後，加入鹽水(50 mL)和1 M NaOH(50 mL)並攪拌該反應1小時。經由矽藻土墊過濾該反應混合物並以EtOAc沖洗收集的固體。以1 N NaOH和鹽水沖洗過濾物，經由相分離紙過濾，並濃縮以提供標題化合物，其直接用於下一個步驟。MS(apci) m/z=294.2(M+H)。
步驟C：(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-2-(3-氟苯基) 吡咯啶之製備。將(R)-3-(叔丁基二甲基矽氧基)-5-(3-氟苯基)-3,4-二氫-2H-吡咯(6.21 g,21.2 mmol)溶解於甲醇(100 mL)和AcOH(10 mL)中。將反應冷卻到-78℃，並緩慢小批次加入硼氫化鈉(2.00 g,52.9 mmol)。讓該反應加溫至室溫並過夜。濃縮反應混合物，並以EtOAc和1 N NaOH稀釋殘餘物。加入額外的NaOH顆粒，以鹼化水層。分離有機層，並以EtOAc萃取水層。以MgSO4 乾燥合併的有機層，過濾並濃縮。經由矽膠層析純化殘餘油狀物，其中是以5% MeOH/EtOAc沖提，以提供棕色油狀之(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶(4.82 g,77.1%)。MS(apci)m/z=296.1(M+H)。
步驟D：5-((2R,4R)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。根據製備C之方法而製備，於步驟A中使用(2R,4R)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶。MS(apci)m/z=485.1(M+H)。
步驟E：5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。將5-((2R,4R)-4-(叔丁基二甲基矽氧基)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(205 mg,0.422 mmol)懸浮於EtOH(2.0 mL)，並且加入1 M LiOH(0.845 ml,0.845 mmol)。將混合物回流加熱4小時，並加入另一部分之1 M LiOH(0.845 ml,0.845 mmol)。將該混合物於回流加熱過夜，冷卻至室溫並濃縮。於水中稀釋殘餘物並以2 N HCl處理混合物以達到pH 1。以DCM和EtOAc萃取混合物並以MgSO4 乾燥合併的萃取物，過濾並濃縮，以提供淡橘色固體之5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(124 mg,86%)。
步驟F：N-環丙基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。以描述於範例1的方法而製備，使用5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，並以環丙胺取代叔丁基胺，以提供白色固體之最終產物(15 mg，66%產率)。MS(apci) m/z=382.1(M+H)。
N-叔丁基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，使用5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸與叔丁基胺，以提供白色固體之最終產物(24 mg，100%產率)。MS(apci) m/z=398.1(M+H)。
範例43
5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，使用5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸與甲基胺，以提供白色固體之最終產物(9.4 mg，45%產率)。MS(apci) m/z=356.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用1-(甲磺醯基)哌啶-4-胺鹽酸鹽(1.5當量)以描述於範例1的方法製備。在經由SiO2 管柱純化後(以50% EtOAc-己烷接著10% MeOH-EtOAc沖提)，分離白色固體之標題化合物(83%產率)。MS(apci) m/z=505.0(M+H)。
範例45
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-磺醯基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用4-胺基哌啶-1-磺醯胺(1.5當量)以描述於範例1的方法製備。在經由SiO2 管柱純化後(以50% EtOAc-己烷、其次EtOAc、再以10% MeOH-EtOAc沖提)，分離白色固體之標題化合物(80%產率)。MS(apci) m/z=506.0(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用N-(2-胺基乙基)甲烷磺醯胺鹽酸鹽(2.0當量)以描述於範例1的方法製備。在經由SiO2 管柱純化後(以50% EtOAc-己烷、其次EtOAc、再其次10% MeOH-EtOAc沖提)，分離白色固體之標題化合物(67%產率)。MS(apci) m/z=465.0(M+H)。
範例47
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-磺醯基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-胺基乙烷磺醯胺(2.0當量)以描述於範例1的方法而製備。在經由SiO2 管柱純化後(以50% EtOAc-己烷、其次EtOAc、再以10% MeOH-EtOAc沖提)，分離白色固體之標題化合物(67%產率)。MS(apci) m/z=451.0(M+H)。
( R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及環丙胺，以描述於範例1的方法製備，以生成白色固體之標題化合物(19 mg，68%產率)。MS(apci) m/z=396.0(M+H)。
範例49
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及1-胺基-2-甲基丙基-2-醇，以描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(17 mg，55%產率)。MS(apci) m/z=428.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥基-4-甲基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(非鏡像異構物1)
步驟A：非鏡像異構之叔丁基-4-羥基-4-甲基環己基胺甲酸酯之製備 。將在無水THF(28.1 mL,5.63 mmol)中之叔丁基4-氧環己基胺甲酸酯(1.20 g,5.63 mmol)溶液冷卻到-78℃並且於其中加入3.0 M MeMgCl(5.72 mL,17.2 mmol)。讓反應混合物回溫至室溫且攪拌48小時。以飽和NH4 Cl(10 mL)淬熄該反應並於真空中濃縮。將殘餘物於水中與DCM中稀釋，並加入固體檸檬酸直到相分離。移除有機層並以飽和NaHCO3 、水和鹽水沖洗之。經由MgSO4 乾燥該溶液，過濾並濃縮以提供白色固體之非鏡像異構物產物的混合物。使用矽膠層析分離該兩個非鏡像異構物，其中是以20-80% EtOAc/己烷的梯度沖提：次要異構物(45.1 mg，7%產率)、主要異構物(113 mg，18%產率)。MS(apci) m/z=130.0(M+H-Boc)。
步驟B：5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥基-4-甲基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(非鏡像異構物1)之製備 。將來自步驟A的該次要異構物(45.1 mg,0.197 mmol)溶解於DCM(1.0 mL)並且加入在二噁烷(492 μL,1.97 mmol)中之4 N HCl。於室溫下攪拌該反應混合物1小時並濃縮，以提供4-胺基-1-甲基環己醇(次要異構物)。根據概述於範例1的步驟，將4-胺基-1-甲基環己醇與(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C)反應，以提供為一白色固體之該標題產物(14 mg，48%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥基-4-甲基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(非鏡像異構物2)
將來自範例50步驟A的主要異構物(45.1 mg，0.197 mmol)溶解於DCM(1.0 mL)並加入在二噁烷(492 μL,1.97 mmol)中之4 N HCl。於室溫攪拌反應混合物1小時並濃縮，以提供4-胺基-1-甲基環己醇(主要異構物)。根據概述於範例1的步驟，使4-胺基-1-甲基環己醇與(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C)反應，以提供白色固體之標題產物(10.7 mg，38%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將環丙胺(10.5 mg,0.183 mmol)接著二異丙基乙基胺(35.5 mg,0.275 mmol)加入在無水DMF(0.5 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I，30.0 mg，0.092 mmol)與HATU(52.1 mg，0.137 mmol)的一溶液。於N2 環境中攪拌該混合物43小時。以反相層析純化粗混合物，其中是以0-50%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(26 mg，78%產率)。MS(apci) m/z=367.0(M+H)。
範例53
(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)與2-甲基丙基-2-胺，以如同描述於範例1之方法製備，以生成白色固體之標題化合物(23 mg，67%產率)。MS(apci) m/z=383.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及2-嗎啉基乙胺(1.5當量)，以如同描述於範例4之方法製備。獲得白色固體之標題化合物(65%產率)。MS(apci) m/z=469.1(M+H)。
範例55
N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(2.0當量)，以範例1之方法製備。經由SiO2 管柱層析純化該粗產物，其中是以EtOAc接著10% MeOH-EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(53%產率)。MS(apci) m/z=430.1(M+H)。
N-((R)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備G)以及(R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇(2.0當量)，以範例1之方法製備。經由SiO2 管柱層析純化該粗材料，其中是以EtOAc接著10% MeOH-EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(46%產率)。MS(apci) m/z=430.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺醯胺基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：叔丁基2-胺基-2-甲基丙胺基甲酸酯之製備 。將叔丁基苯基碳酸酯(0.421 mL,2.270 mmol)加入在EtOH(4.5 mL)中之2-甲基丙烷-1,2-二胺(200 mg,2.270 mmol)的一溶液中，並且將該反應混合物加熱回流過夜。濃縮混合物並將殘餘物於水中稀釋。以2 N HCl酸化該混合物至pH 4，並以DCM沖洗。以1 M NaOH(2 mL)處理水層並以DCM萃取之。以MgSO4 乾燥其合併的有機層，過濾並濃縮，以提供無色油狀之叔丁基2-胺基-2-甲基丙胺基甲酸酯(158 mg，37%產率)。MS(apci) m/z=188.9(M+H)。
步驟B：(R)-叔丁基2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-2-甲基丙胺基甲酸酯之製備 。以描述於範例1的方法而製備，使用叔丁基2-胺基-2-甲基丙胺基甲酸酯，以提供無色油狀之標題化合物(109 mg，100%產率)。MS(apci) m/z=515.2(M+H)。
步驟C：(R)-N-(1-胺基-2-甲基丙基-2-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之製 備 。將(R)-叔丁基2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-2-甲基丙胺基甲酸酯(109 mg,0.212 mmol)溶解於DCM(1.0 mL)中，並且加入在二噁烷(0.530 mL,2.12 mmol)中之4 N HCl。於室溫攪拌該混合物4小時，並濃縮以提供標題化合物(105 mg)。MS(apci) m/z=415.2(M+H)。
步驟D：(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺醯胺基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將(R)-N-(1-胺基-2-甲基丙基-2-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(24.0 mg,0.0532 mmol)溶解於DCM(0.53 mL)，並且依序加入三乙胺(15.2 μL,0.109 mmol)接著MeSO2 Cl(4.34 μL,0.0559 mmol)。於室溫攪拌混合物2小時，並以EtOAc稀釋。將該混合物以水和鹽水沖洗，並以MgSO4 乾燥。過濾並濃縮該溶液，以提供白色固體之標題化合物(8.0 mg，30%產率)。MS(apci) m/z=493.1(M+H)。
(R)-N-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-甲基丙烷-1,2-二胺以描述於範例1的方法製備。經由反相層析純化該粗產物，其中是以0-100%乙腈/水沖提，以生成白色固體之標題化合物(3.9 mg，6.0%產率)。MS(apci) m/z=415.1(M+H)。
(R)-N-叔丁基-5-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-N-叔丁基-5-(2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備： 將在DCM(2.0 mL)中之N-叔丁基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例42,10 mg,0.025 mmol)與Dess-Martin試劑(16 mg,0.038 mmol)於室溫下攪拌過夜。加入1 N NaOH(2.5 mL)並攪拌該反應30分鐘。加入鹽水(2.5 mL)並經由相分離器過濾該反應，以數批DCM沖洗。濃縮DCM溶液並經由反相層析純化殘餘物(20-70%乙腈/水)，以提供澄清油狀之標題化合物(2.7 mg、27%產率)。MS(apci) m/z=396.0(M+H)。
步驟B：(R)-N-叔丁基-5-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備： 將(R)-N-叔丁基-5-(2-(3-氟苯基)-4-氧代吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(1.40 mg,3.54 μmol)以及雙-(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(1.57 mg,7.08 μmol)混合至DCM(2.0 mL)中，並於室溫下攪拌該反應過夜。加入1 N NaOH(1.0 mL)並且攪拌該反應30分鐘。加入鹽水(1.0 mL)並經由相分離器過濾該混合物，以數批DCM沖洗。濃縮DCM溶液並經由反相層析純化殘餘物(0-70%乙腈/水)，以提供白色固體之標題化合物(1.30 mg，88.0%產率)。MS(apci) m/z=418.1(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二羥基-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例1的方法製備，使用2-胺基-2-甲基丙烷-1,3-二醇(2.0當量)。經由SiO2 管柱層析純化粗材料，其中是以EtOAc接著10% MeOH-EtOAc沖提，以提供白色固體之標題化合物(54%產率)。MS(apci) m/z=432.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
步驟A：(3S,4R)-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯之製備 。使用(3S,4R)-4-胺基-3-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5當量)根據範例1的方法製備。獲得白色固體之標題化合物(79%產率)。MS(apci) m/z=545.21(M+H)。
步驟B：5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽之製備 。將在二噁烷(0.460 mL,1.85 mmol)中之4 M HCl加入在EtOAc(1.5 mL)中來自步驟A的標題化合物(50.0 mg,0.092 mmol)的一溶液，並且於室溫下攪拌混合物6小時(生成白色沉澱物)。以無水Et2 O(2倍體積)稀釋混合物並以超音波震盪，以提供一細緻白色懸浮液。收集固體，以無水Et2 O沖洗並於真空下乾燥，以提供白色固體之標題化合物(42 mg，95%產率)。MS(apci) m/z=445.1(M+H)。
N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備M)以及(S)-3-胺基丙烷-1,2-二醇，以描述於範例1的方法製備。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化該粗材料，以提供標題化合物(26 mg，73%產率)。MS(apci) m/z=468.1(M+H)。
N-((R)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備M)以及(R)-3-胺基丙烷-1,2-二醇，以描述於範例1的方法製備。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化該粗材料，以提供標題化合物(34 mg，73%產率)。MS(apci) m/z=468.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備M)以及氯化銨，以描述於範例1的方法製備。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化該粗材料，以生成標題化合物(23 mg，78%產率)。MS(apci)m/z=394.0(M+H)。
(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，使用O-甲基鹽酸羥胺(2.0當量)。獲得白色固體之標題化合物(53%產率)。MS(apci)m/z=374.1(M+H)。
(R)-N-(環丙基甲氧基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用O-(環丙基甲基)羥基胺(2.0當量)，以描述於範例1的方法製備。獲得白色固體之標題化合物(31%產率)。MS(apci)m/z=414.1(M+H)。
範例67
(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之製備 。以描述於製備A的方法而製備，步驟A以2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸叔丁酯取代吡咯啶-1-羧酸叔丁酯，以提供白色固體之標題化合物(640 mg，37%產率)。MS(apci) m/z=212.1(M+H-Boc)。
步驟B：(R)-5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶鹽酸鹽之製備 。以如同描述於製備A的方法而製備，步驟B使用(R)-5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-羧酸叔丁酯，以提供標題化合物(420 mg，97%產率)。MS(apci) m/z=212.1(M+H)。
步驟C：(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。將(R)-5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶HCl鹽(300 mg,1.21 mmol)、二異丙基乙基胺(423 μl,2.42 mmol)、5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(273 mg,1.21 mmol)以及異丙醇(2.0 mL)裝入密封的壓力管中。將該管密封並且於160℃加熱混合物3天。加入額外的5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(273 mg,1.21 mmol)並於160℃加熱該反應2天。濃縮反應混合物並經由反相HPLC純化殘餘物(以0-60%乙腈/H2 O沖提)，以提供米色固體之標題化合物(136 mg，28%)。MS(apci)m/z=401.1(M+H)。
步驟D：(R)-5-(5-(2，5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。將(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(136 mg,0.340 mmol)溶解於MeOH(5.0 mL)並加入1 N NaOH(3.40 mL,3.40 mmol)。於室溫下攪拌該反應5天，並回流加熱4小時。冷卻反應混合物，並將該反應混合物倒入鹽水(10 mL)與2 N HCl(5 mL)的一混合物中，並且以DCM萃取。經由PS紙過濾其合併的有機萃取物，並濃縮以提供米色固體之標題化合物(123 mg，97%產率)。MS(apci) m/z=373.0(M+H)。
步驟E：(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。以描述於範例1的方法而製備，使用(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸與氯化銨。經由反相HPLC(0-70%乙腈/水)純化粗材料，以提供標題化合物(8.5 mg，33%產率)。MS(apci) m/z=372.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
於步驟D使用(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸以及環丙胺，以描述於範例1的方法而製備。經由反相HPLC(0-70%乙腈/水)純化粗材料，以提供標題化合物(11 mg，39%產率)。MS(apci) m/z=412.1(M+H)。
(R)-N-(2-氰丙基-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)與2-胺基-2-甲基丙烷腈，以描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(21 mg，57%產率)。MS(apci) m/z=394.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)以及1-(甲磺醯基)哌啶-4-胺，以如同描述於範例1的方法製備，以生成白色固體之標題化合物(44 mg，100%產率)。MS(apci) m/z=488.1(M+H)。
(R)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)以及1-氟-2-甲基丙基-2-胺，以描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(37 mg，100%產率)。MS(apci) m/z=401.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)以及四氫-2H-哌喃-4-胺，以如同描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(34 mg，90%產率)。MS(apci) m/z=411.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)以及O-甲基羥胺，以如同描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(15 mg，35%產率)。MS(apci) m/z=357.0(M+H)。
(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將亞硫酸氯(182 mg,1.53 mmol)加入在CCl4 (1.0 mL)中之(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備E,50.0 mg,0.153 mmol)的一懸浮液，並且回流加熱該混合物4小時(於5分鐘後為均質的)。將混合物冷卻至室溫，並且濃縮，以提供易碎的泡沫狀物。將該泡沫狀物溶解於無水THF(2 mL)中，並加入二甲基胺基吡啶(DMAP)(3.74 mg,0.031 mmol)。將無水氨冒泡注入該混合物中，伴隨攪拌5分鐘。密封反應管，並於室溫下攪拌該反應18小時。將混合物加至H2 O(4 mL)中，並以EtOAc萃取。以1 M Na2 CO3 、H2 O以及飽和NaCl沖洗其合併的萃取物。透過MgSO4 /活性碳乾燥該溶液，並經由SiO2 栓塞過濾(以EtOAc接著10% MeOH/EtOAc作沖提)。濃縮該溶液，以提供白色固體之標題化合物(38 mg,76%)。MS(apci) m/z=326.0(M+H)。
((R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將亞硫酸氯(182 mg,1.53 mmol)加入在CCl4 (1.5 mL)中之(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備E,50.0 mg,0.153 mmol)懸浮液，並且回流加熱該混合物4小時(均質的)。將混合物冷卻至室溫，並且濃縮成為易碎的泡沫狀物。加入DMAP(3.7 mg,0.031 mmol)、甲基羥基胺HCl(38.4 mg,0.460 mmol)以及無水THF(2 mL)並且混合。加入二異丙基乙胺(79.2 mg,0.613 mmol)，以N2 注入該反應，並於室溫下攪拌18小時。以H2 O(4 mL)稀釋該混合物，並以EtOAc萃取，並且以1M Na2 CO3 、H2 O以及飽和NaCl沖洗其合併的萃取物。透過MgSO4 /活性碳乾燥該溶液並經由以EtOAc沖提之SiO2 栓塞過濾。濃縮該混合物，以提供白色泡沫狀物，將其溶解於最少量的CH2 Cl2 並以無水己烷處理，以提供細緻白色懸浮液。濃縮該混合物，以提供白色固體之標題化合物(42 mg,77%)。MS(apci)m/z=356.0(M+H)。
(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之製備 。以如同描述於製備A、步驟A的方法而製備，以3-溴-5-氟苯基醋酸取代2-溴-1,4-二氟苯，以提供標題化合物(10.3 g,62%產率)。MS(apci)m/z=182.1(M+H-Boc)。
步驟B：(R)-3-氟-5-(吡咯啶-2-基)苯酚鹽酸鹽之製備 。將在二噁烷(36.5 mL,146 mmol)中之4 N HCl加入在DCM(20 mL)中之(R)-2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯(10.3 g,36.5 mmol)的一溶液，並於室溫下攪拌該混合物15小時。過濾所生成的沉澱物，並且以DCM沖洗，以提供(R)-3-氟-5-(吡咯啶-2-基)苯酚鹽酸鹽(5.81 g，73.3%產率)。
步驟C：(R)-乙基5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。使用(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶以及(R)-3-氟-5-(吡咯啶-2-基)苯酚鹽酸鹽，以如同描述於製備C、步驟A的方法而製備。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化該粗材料，以提供標題化合物(775 mg，94%產率)。MS(apci) m/z=370.9(M+H)。
步驟D：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。將(R)-5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(167 mg,0.451 mmol)、4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(168 mg,0.902 mmol)以及K2 CO3 (312 mg,2.25 mmol)懸浮於DMF(5 mL)中，並於室溫下攪拌15小時。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化粗反應混合物，以提供標題化合物(218 mg，100%產率)。 MS(apci) m/z=484.1(M+H)。
步驟E：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。使用描述於製備C、步驟B的水解條件而製備。經由反相HPLC(0-40%乙腈/水)純化粗材料，以生成標題化合物(208 mg，94%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
步驟F：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。使用(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸氯化銨，用描述於範例1的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(19 mg，69%產率)。MS(apci) m/z=455.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。將(R)-5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(範例76步驟B，74 mg，0.470 mmol)、1-溴-2-甲氧基乙烷(196 mg,1.41 mmol)以及K2 CO3 (325 mg,2.35 mmol)懸浮於DMF(5 mL)，並於室溫下攪拌15小時。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化粗反應混合物，以提供標題化合物(183 mg，91%產率)。MS(apci) m/z=429.0(M+H)。
步驟B：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備。 將(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(178 mg,0.415 mmol)懸浮於1 N NaOH(5 mL)以及MeOH(5 mL)的一混合物中。將反應混合物於室溫下攪拌直到完成，並以2 N HCl(25 mL)淬熄反應。以醋酸乙酯萃取混合物，並濃縮合併的有機餾分，以提供標題化合物(177 mg，100%產率)。MS(apci) m/z=401.0(M+H)。
步驟C：(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。以描述於範例1的方法而製備，使用(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸以及環丙胺，以生成白色固體之該標題化合物(16 mg，52%產率)。MS(apci) m/z=440.1(M+H)。
(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例77的方法而製備，於步驟C使用氯化銨。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化該粗材料，以提供標題化合物(16 mg，53%產率)。MS(apci) m/z=400.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)與環丙胺，以描述於範例1的方法而製備。濃縮其合併的有機萃取物，並且經由反相HPLC(0-70%乙腈/水)純化殘餘物，以提供標題化合物(19 mg，57%產率)。MS(apci) m/z=397.0(M+H)。
( R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例1的方法而製備，使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)。濃縮其合併的有機萃取物，並且經由反相HPLC(0-80%乙腈/水)純化殘餘物，以提供標題化合物(23 mg，68%產率)。MS(apci) m/z=413.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)與1-氟-2-甲基丙基-2-胺，以描述於範例1的方法而製備。濃縮其合併的有機萃取物，並且經由反相HPLC(0-90%乙腈/水)純化殘餘物，以提供標題化合物(28 mg，78%產率)。MS(apci) m/z=431.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)與在MeOH中之7 N NH3 ，以描述於範例1的方法而製備。濃縮其合併的有機萃取物，並且經由反相HPLC(0-80%乙腈/水)純化該殘餘物，以提供標題化合物(15 mg，38%產率)。MS(apci) m/z=357.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)與O-甲基羥胺，以描述於範例1的方法而製備。濃縮其合併的有機萃取物，並且經由反相HPLC(0-80%乙腈/水)純化殘餘物，以生成標題化合物(29 mg，67%產率)。MS(apci) m/z=387.0(M+H)。
(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環丙烷羧酸
步驟A：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環丙烷羧酸乙酯之製備 。在描述為合成範例1的步驟中，使用1-胺基環丙烷羧酸乙酯鹽酸鹽(2.0當量)，獲得白色固體之標題化合物(61%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
步驟B：(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環丙烷羧酸之製備 。將1 M LiOH水溶液(0.257 mL,257 mmol)加入在2：1之THF-MeOH(1.5 mL)中之上述酯類(39 mg,0.086 mmol)的一溶液，並於室溫下攪拌該混合物18小時。濃縮該混合物並溶解殘餘固體於H2 O(3 mL)中。以1 M HCl處理該溶液至pH=3。收集所生成的沉澱物，以水沖洗並於真空乾燥，以生成白色固體之標題化合物(31 mg,83%)。MS(apci) m/z=428.0(M+H)。
範例85
(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例76的方法而製備，步驟F中以環丙胺取代氯化銨。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化粗材料，以提供標題化合物(30 mg，99%產率)。MS(apci) m/z=495.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-2-(2-乙醯氧基-5-氟苯基)吡咯啶-1-羧酸叔丁酯之製備 。以描述於製備A、步驟A的方法而製備，其中以2-溴-4-氟苯基醋酸酯取代2-溴-1,4-二氟苯，以提供標題化合物(5.75 g，35%產率)。MS(apci) m/z=224.1(M+H-Boc)。
步驟B：(R)-4-氟-2-(吡咯啶-2-基)苯酚鹽酸鹽之製備 。根據概述於範例76、步驟B的步驟而製備，以提供標題化合物(2.64 g，59.3%產率)。MS(apci) m/z=182.1(M+H)。
步驟C：(R)-5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。使用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯與(R)-4-氟-2-(吡咯啶-2-基)苯酚鹽酸鹽，根據描述於製備C、步驟A的程序而製備。經由反相HPLC(0-65%乙腈/水)純化粗材料，以提供標題化合物(686 mg，84%產率)。MS(apci) m/z=371.0(M+H)。
步驟D：(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯之製備 。使用(R)-5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5嘧啶-3-羧酸乙酯，根據描述於範例76、步驟F的程序而製備。經由反相HPLC(0-60%乙腈/水)純化粗反應混合物，以提供標題化合物(250 mg，96%產率)。MS(apci) m/z=484.1(M+H)。
步驟E：(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽之製備 。將1 N NaOH(水溶液，6 mL)加入在MeOH(10 mL)中之(R)-乙基5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(250 mg,535 mmol)溶液。將該反應於室溫下攪拌1星期，接著濃縮，以在二噁烷(5 mL)中之4 N HCl處理並且濃縮。將經由反相HPLC(0-50%乙腈/水)純化粗材質，以生成標題化合物。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
步驟F：(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。使用((R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽與氯化銨，用描述於範例76、步驟F的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(42.2 mg，91%產率)。MS(apci)m/z=455.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用((R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸鹽酸鹽與環丙胺，用描述於範例76、步驟F的方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(35.4 mg，70%產率)。MS(apci)m/z=495.1(M+H)。
5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2,3-二羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將亞硫酸氯(0.10 mL,1.37 mmol)加入在CCl4 (1.5 mL)中之(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C,100 mg,0.290 mmol)的一懸浮液中，並且將混合物回流加熱2.5小時。將該混合物冷卻至室溫並濃縮以提供殘餘的易碎泡狀物。將該泡沫狀物溶解於無水THF(2.0 mL)中，並將該溶液依序以DMAP、DIEA以及(S)-O-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)羥基胺(85.5 mg，0.581 mmol)處理。將該反應於室溫下攪拌4.5小時，並濃縮至約0.5 mL。以H2 O(5 mL)稀釋該混合物並以50% EtOAc-己烷萃取。以1 M HCl、H2 O、1 M Na2 CO3 以及飽和NaCl沖洗合併的萃取物。經由MgSO4 乾燥該溶液，接著經由短的SiO2 栓塞過濾，其中先以50% EtOAc-己烷接著10% MeOH-EtOAc沖提。濃縮該MeOH-EtOAc池以提供無色泡沫狀物。將該泡沫溶於最少量的CH2 Cl2 並以己烷處理，以提供白色懸浮液。濃縮該懸浮液，以提供白色固體之標題化合物，將其於真空下乾燥(137 mg,100%)。MS(apci) m/z=474.1(M+H)。
步驟B：5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2,3-二羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將6 M HCl(1.0 mL)逐滴加入在THF(4.0 mL)中之5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(135 mg,0.285 mmol)的一溶液，並於室溫下攪拌該混合物1.5小時。濃縮反應混合物至約1 mL並且以H2 O(5 mL)稀釋。以EtOAc萃取生成的乳白色混合物，並且以1 M Na2 CO3 與飽和NaCl沖洗其合併的萃取物。經由MgSO4 乾燥該EtOAc溶液，並經由覆蓋一層MgSO4 之裝填矽藻土墊過濾。濃縮該溶液以提供無色泡沫狀物，將其溶解於最少量的CH2 Cl2 ，並以己烷處理，以提供白色懸浮液。濃縮該懸浮液以提供白色固體之標題化合物，將其於真空下乾燥(102 mg,82%)。MS(apci) m/z=434.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-甲基5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。以描述於範例86、步驟D之方法而製備，以1-溴-2-甲氧基乙烷取代4-(2-氯乙基)嗎啉之鹽酸鹽，以提供標題化合物(209 mg，80%產率)。MS(apci) m/z=415.0(M+H)。
步驟B：(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。以描述於範例77、步驟B的方法，由(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸甲酯而製備，以提供標題化合物(163 mg，84%產率)。MS(apci) m/z=401.0(M+H)。
步驟C：(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。使用(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸與氯化銨，以描述於範例76、步驟F之方法而製備，以生成白色固體之標題化合物(32.6 mg，55%產率)。MS(apci) m/z=400.1(M+H)。
(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例89、步驟C之方法而製備，以環丙胺取代氯化銨，以生成白色固體之標題化合物(7.9 mg，12%產率)。MS(apci) m/z=495.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：叔丁基1-甲基環丙基胺基甲酸酯之製備 。將疊氮磷酸二苯(2.63 mL,12.2 mmol)於氮氣下加入一在無水叔丁醇(25 mL,12.2 mmol)中之1-甲基環丙烷羧酸(1.22 g,12.2 mmol)以及TEA(1.70 mL,12.2 mmol)的一混合物，接著先於50℃下加熱15分鐘，再於100℃加熱16小時。在冷卻至室溫後，濃縮該反應。將該粗材料加至醚類(50 mL)，以飽和NaHCO3 以及水(每一為50 mL)沖洗，並乾燥(MgSO4 )，以提供為一白色固體之粗產物(0.81 g，38%產率)，其不需進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟B：1-甲基環丙胺鹽酸鹽之製備。 將在HCl(4 N二噁烷,3.65 mL,14.6 mmol)中之1-甲基環丙基胺基甲酸酯(250 mg,1.46 mmol)的一溶液於室溫下攪拌1小時。接著將其濃縮，以醚類研碎並且過濾，提供為一白色固體之產物(78 mg,50%)。
步驟C：(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備。 將1-甲基環丙胺鹽酸鹽(4.14 mg,0.0385 mmol)和DIEA(0.0168 mL,0.0962 mmol)加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,10.5 mg,0.0321 mmol)和HATU(14.6 mg,0.0385 mmol)的DMF溶液(0.6 mL)。在攪拌10分鐘後，將該反應混合物直接經由反相層析純化(5至50%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(10 mg，82%)。LCMS(apci) m/z=381.1(M+H)。
(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮
步驟A：3-甲基吖丁啶-3-醇2,2,2-三氟醋酸之製備。 將TFA(0.14 mL,1.82 mmol)和Pd(OH)2 /C(0.127 g,0.182 mmol)加入在EtOH(15 mL)中之1-二苯甲基-3-甲基吖丁啶-3-醇(0.46 g,1.82 mmol)的一溶液。將該反應在Parr震盪器上於室溫進行加氫反應(50 psi)隔夜。過濾該反應混合物、濃縮並以Et2 O研碎。過濾該細緻白色固體，以生成為一TFA鹽類之產物。
步驟B：(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮之製備。 將HATU(118 mg,0.31 mmol)以及3-甲基吖丁啶-3-醇2,2,2-三氟醋酸(63 mg,0.31 mmol)於室溫加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,85 mg,0.26 mmol)的一DMF溶液(1.0 mL)，接著於0℃加入DIEA(0.14 mL,0.78 mmol)。在於室溫下攪拌5分鐘，將該反應直接以反相層析純化(5至45%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(84 mg,82%)。LCMS(apci) m/z=397.1(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將HATU(112 mg,0.293 mmol)與丙-2-胺(0.0250 ml,0.293 mmol)於室溫加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,80 mg,0.244 mmol)的一DMF溶液(1.0 mL)，接著於0℃逐滴加入DIEA(0.128 ml,0.733 mmol)。於室溫下攪拌5分鐘後，將該反應倒入1：1水/飽和NaHCO3 (15 mL)中，並且分層。以EtOAc(3×15 mL)萃取其水層。乾燥其合併的有機層(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，將該粗材料以反相層析純化(5至54%乙腈/水)，以生成為白色固體之最終產物(26 mg,29%)。LCMS(apci) m/z=369.1(M+H)。
(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮
將HOBt(41 mg,0.31 mmol)接著EDCI(88 mg,0.46 mmol)加入在無水CH2 Cl2 (2 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,50 mg,0.15 mmol)的一溶液中。將該溶液攪拌15分鐘，再以三乙胺(64 μL,0.46 mmol)接著以吡咯啶(38 μL,0.46 mmol)處理。於室溫攪拌隔夜後，將該反應混合物在飽和NH4 Cl(20 mL)以及CH2 Cl2 (20 mL)之間分層。以CH2 Cl2 (2×10 mL)萃取該水層。以鹽水(10 mL)沖洗其合併的有機相，經由Na2 SO4 乾燥並濃縮。將該粗材料經由矽膠層析(2至5% MeOH/CH2 Cl2 )純化，以生成為一白色固體之最終產物(38 mg,65%)。LCMS(apci) m/z=381.1(M+H)。
(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
於室溫下加入5-氟吡啶-2-胺(10 mg,0.092 mmol)，接著逐滴加入DIEA(0.040 mL,0.23 mmol)至(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,25 mg,0.076 mmol)與HATU(35 mg,0.092 mmol)的一DMF溶液(0.25 mL)。將該反應於70℃加熱隔夜、冷卻，並直接以反相層析純化(5至66%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(25 mg,78%)。LCMS(apci) m/z=422.0(M+H)。
(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮
步驟A：3-甲氧基吖丁啶2,2,2-三氟醋酸之製備。 將在1：1之TFA/DCM(1 mL)中之叔丁基3-甲氧基吖丁啶-1-羧酯(270 mg,1.44 mmol)的一溶液於室溫下攪拌1小時並濃縮。將該粗產物假設定量產量直接使用於下一步驟。
步驟B：(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮之製備 。將3-甲氧基吖丁啶2,2,2-三氟醋酸(22 mg,0.11 mmol)加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,30 mg,0.092 mmol)與HATU(42 mg,0.11 mmol)的一DMF溶液(0.3 mL)，接著逐滴加入DIEA(0.048 mL,0.27 mmol)。於室溫下攪拌30分鐘後，將該反應直接以反相層析純化(5至50%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(25 mg，69%)。LCMS(apci) m/z=397.1(M+H)。
N-(3-氯-2-氟丙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將3-氟吖丁啶鹽酸鹽(12 mg,0.11 mmol)於室溫加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,30 mg,0.092 mmol)與HATU(42 mg,0.11 mmol)的一DMF溶液(0.3 mL)，接著逐滴加入DIEA(0.048 mL,0.27 mmol)。於室溫下攪拌2小時後，將該反應直接以反相層析純化(5至58%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(8.8 mg,23%)。該分離產物推定起因於吖丁啶起始材料之開環作用。LCMS(apci)m/z=421.0(M+H)。
(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：叔丁基1-(三氟甲基)環丙基胺基甲酸酯之製備 。於室溫下將疊氮磷酸二苯(0.462 mL,2.14 mmol)於氮氣下逐滴加入1-(三氟甲基)環丙烷羧酸(300 mg,1.95 mmol)、TEA(0.271 mL,1.95 mmol)以及4A分子篩在無水叔丁醇(4 mL)中之一攪拌混合物。將該反應加熱至回流18小時，再冷卻、過濾，並且濃縮，並將該殘餘物加至醚類(20 mL)。以飽和NaHCO3 以及水(每一為20 mL)沖洗該有機層、乾燥(Na2 SO4 )，過濾並濃縮，以提供為一白色固體之粗產物(0.32 g,72%)。該粗產物不需進一步純化而直接用於下一步驟。
步驟B：1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽之製備 。將在HCl(4 N二噁烷,6.7 mL,27 mmol)中之叔丁基1-(三氟甲基)環丙基胺基甲酸酯(0.3 g,1.3 mmol)的一溶液於室溫攪拌隔夜。接著濃縮該反應，以生成為一白色固體之粗產物，將其假設定量產量直接用於下一步驟。
步驟C：(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(三氟甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備。 將1-(三氟甲基)環丙胺鹽酸鹽(37 mg,0.23 mmol)加入(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I,50 mg,0.15 mmol)與HATU(87 mg,0.23 mmol)的一DMF溶液(0.4 mL)，接著逐滴加入DIEA(0.080 mL,0.46 mmol)。先於室溫下攪拌15分鐘後，再於85℃攪拌隔夜，將該反應冷卻並且直接以反相層析純化(5至60%乙腈/水)，以生成為灰白色固體之最終產物(15 mg,23%)。LCMS(apci) m/z=435.0(M+H)。
列於表格A的化合物係根據描述於範例91、92、93或94的方法，在一合適溶劑(例如DMF、DCM)中之醯胺耦合試劑(例如HATU、EDCI/HOBt)與一有機鹼(例如DIEA、TEA)的存在下，經由將(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備I)與合適的胺類起始材料反應而製備。
(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮
將HATU(38 mg,0.10 mmol)與吖丁啶-3-醇之鹽酸鹽(11 mg,0.10 mmol)於室溫加入(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K,30 mg,0.084 mmol)的一DMF溶液(0.4 mL)，接著於0℃逐滴加入DIEA(0.044 ml,0.25 mmol)。於室溫攪拌20分鐘後，將該反應直接經由反相層析以純化(5至50%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(26 mg,75%)。LCMS(apci) m/z=413.1(M+H)。
5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將HOBt(34 mg,0.25 mmol)接著EDCI(48 mg,0.21 mmol)加入在無水CH2 Cl2 (2 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K,30 mg,0.084 mmol)的一溶液中。將該溶液攪拌30分鐘，再以(反)-4-胺基環己醇(29 mg,0.25 mmol)接著三乙胺(35 μL,0.25 mmol)處理。於室溫下攪拌5小時後，以EtOAc稀釋該反應混合物，以飽和NH4 Cl(20 mL)、飽和NaHCO3 以及鹽水沖洗，再乾燥(Na2 SO4 )、過濾並濃縮。將該粗材料經由矽膠層析純化(4% MeOH/CH2 Cl2 )，以生成為一白色固體之最終產物(23 mg,60%)。LCMS(apci) m/z=455.1(M+H)。
範例141
(R)-叔丁基3-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯
將DIEA(292 μL,1.68 mmol)加入在DMF(2 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K,200 mg,0.560 mmol)與HATU(255 mg,0.672 mmol)的一混合物，接著於室溫逐滴加入叔丁基3-胺基丙基胺基甲酸酯(117 mg,0.672 mmol)。於室溫攪拌3小時後，將該反應直接經由反相層析以純化(5至70%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物(250 mg,87%)。LCMS(apci) m/z=414.1(M+H-Boc)。
(R)-N-(3-胺基丙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將在壓力反應管中之(R)-叔丁基3-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯(範例141,70 mg,0.14 mmol)與HCl(4 N二噁烷,1.7 mL,6.8 mmol)的一混合物於85加熱12小時，再於減壓的情況下濃縮。將該粗材料經由反相層析純化(5至40%乙腈/水)，以生成為一白色固體之最終產物。LCMS(apci) m/z=400.1(M+H)。
N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：N-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。根據描述於範例140的方法而製備，以(S)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲胺替換(反)-4-胺基環己醇。LCMS(apci) m/z=471.0(M+H-Boc)。
步驟B：N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將HCl(3 N水溶液)於室溫加入在THF(2 mL)中之N-(((S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(36 mg,0.077 mmol)的一溶液。將該生成的混合物攪拌5小時。以EtOAc稀釋該反應，以飽和NH4 Cl與鹽水沖洗，再乾燥(MgSO4 )、過濾並濃縮。以醚類浸潤該粗材料，以生成為一白色固體之最終產物(30 mg,91%)。LCMS(apci) m/z=431.1(M+H)。
N-((S)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(S)-1-胺基-3-氯丙-2-醇鹽酸鹽之製備 。將氨水溶液(4.01 g,65.9 mmol)分幾批加入在EtOH(12 mL)中之苯甲醛(4.50 g,42.4 mmol)的一溶液。在攪拌10分鐘後，加入(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷(3.81 g,41.2 mmol)並將該反應混合物於室溫攪拌2小時。再將該反應混合物以加熱包於35-40℃加熱6小時，接著於室溫下攪拌18小時。將該反應濃縮至5 mL並加入甲苯(5 mL)。加熱該混合物至36℃並在5分鐘內緩慢加入濃HCl(6.09 g,61.8 mmol)與水(5.9 mL)的一溶液，以維持內部反應溫度範圍36-41℃。將該二相混合物於42-45℃加熱3小時。將有機相分離並以水(10 mL)沖洗。合併其水相並加入乙醇(10 mL)。濃縮該混合物至10 mL，並加入乙醇(6×10 mL)，於每次加入後濃縮。在最後的濃縮步驟之後，將該泥狀物加溫至回流，冷卻至室溫，並再置於-20℃18小時。以真空過濾收集該產物，以冰乙醇沖洗，並以真空乾燥，以提供為一白色固體之產物(3.58 g，60%產率)。
步驟B：N-((S)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製 備 。以描述於範例139的方法而製備，以(S)-1-胺基-3-氯丙-2-醇鹽酸鹽替換吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS(apci) m/z=449.0(M+H)。
N-((R)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(R)-1-胺基-3-氯丙-2-醇鹽酸鹽之製備 。以描述於範例144、步驟A的方法而製備，以(R)-2-(氯甲基)環氧乙烷替換(S)-2-(氯甲基)環氧乙烷。
步驟B：N-((R)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。以描述於範例139的方法而製備，以(R)-1-胺基-3-氯丙-2-醇鹽酸鹽替換吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS(apci) m/z=449.0(M+H)。
(R)-N-(2-氯乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：2-(2-氯乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮之製備 。在一1L之圓底燒瓶裝入2-羥基異吲哚啉-1,3-二酮(16.6 g,98.71 mmol)，其次是DMF(100 mL)，接著1-溴-2-氯乙烷(25.2 mL,296.1 mmol)，並且接著三乙胺(42.1 mL,296.1 mmol)。於室溫攪拌隔夜之後，過濾該反應混合物(GF/F)並以DMF浸潤。將該過濾物(250 mL)於攪拌下倒入冰水(2 L)，並且過濾該生成的沉澱物，以水浸潤、乾燥，以生成為一白色固體之粗產物(21 g)。將該粗產物以庚烷(3×400 mL)研碎，過濾並風乾，以提供為一白色固體之產物(17.6 g,79%)。
步驟B：O-(2-氯乙基)羥基胺鹽酸鹽之製備。 將一1 L之三頸圓底燒瓶伴隨攪拌裝入HCl(6 M水溶液,295 mL,1773 mmol)，其次是2-(2-氯乙氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(10 g,44.3 mmol)。裝上水冷凝器，並將該反應於100℃回流2小時，再於室溫下攪拌隔夜。過濾該反應混合物。加入絕對EtOH至該過濾物並濃縮該過濾物。將該粗材料由熱EtOH研碎，以生成為白色固體之第一批產物(2.2 g)。濃縮母液並如描述研碎，生成第二批產物(1.7 g)。
步驟C：(R)-N-(2-氯乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備。 以描述於範例139的方法而製備，以O-(2-氯乙基)羥基胺鹽酸鹽替換吖丁啶-3-醇鹽酸鹽。LCMS(apci) m/z=434.9(M+H)。
列於表格B的化合物係根據描述於範例139或140的方法，在一合適溶劑(例如DMF、DCM)中之醯胺耦合試劑(例如HATU、EDCI/HOBt)與一有機鹼(例如DIEA、TEA)的存在下，經由將(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)與合適的胺類起始材料反應而製備。
列於表格C的化合物係根據描述於範例1、139或140的方法，在一合適溶劑(例如DMF、DCM)中之醯胺耦合試劑(例如HATU、EDCI/HOBt)與一有機鹼(例如DIEA、TEA)的存在下，經由將(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備C)與合適的胺類起始材料反應而製備。
N -環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將HOBt(40 mg,0.29 mmol)、其次EDCI(84 mg,0.44 mmol)加入在DCM(2 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備O,50 mg,0.15 mmol)的一溶液。將該溶液於室溫下攪拌15分鐘，再以三乙胺(61 μL,0.44 mmol)接著環丙胺(31 μL,0.44 mmol)處理。在攪拌16小時後，將該混合物於飽和NH4 Cl溶液(20 mL)與DCM(20 mL)之間分層，並以DCM(2×10 mL)萃取該水層。以鹽水(10 mL)沖洗該合併的有機相，經由Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。以矽膠管柱層析純化該殘餘物，以2-4% MeOH/DCM溶析，以提供為白色固體之該標題產物(44 mg,79%)。MS(apci) m/z=381.1(M+H)。
N-環丙基-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以範例181的方法製備，以(R)-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備Q)取代(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸。MS(apci) m/z=395.1(M+H)。
列於表格D的化合物係根據描述於範例181或182的方法，在一合適溶劑(例如DCM)中之醯胺耦合試劑(例如EDCI/HOBt)與一有機鹼(例如TEA)的存在下，經由將(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備O)或(R)-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備Q)與合適的胺類起始材料反應而製備。
(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將一壓力燒瓶裝入(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例80,10 mg,0.024 mmol)、二噁烷(0.7 mL)以及2 M HCl(0.100 mL,0.200 mmol)。密封該燒瓶並於80℃攪拌該反應混合物5天。冷卻該混合物至室溫並濃縮。經由反相管柱層析以純化該殘餘物(0-50%乙腈/水)，以提供該標題化合物(8.2 mg,85%)。MS(apci)m/z=399.1(M+H)。
( R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例202的方法以製備，以(R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例163,100 mg,0.239 mmol)替代(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺、以4 M HCl二噁烷溶液替代2 M HC1，並將該反應於100℃進行90分鐘。LCMS(apci)m/z=405.0(M+H)。
N -環丙基-5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：乙基5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將在無水DMF(5 mL)中之(R)-乙基5-(2-(5-氟-2-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(範例86,步驟C,140 mg,0.378 mmol)、4-(氯甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(114 mg,0.756 mmol)、碳酸鉀(261 mg,1.89 mmol)以及溴化鈉(77.8 mg,0.756 mmol)的一混合物於100℃加熱14天。濃縮該混合物並以層析純化該殘餘物，以提供該標題化合物(45 mg，25%產率)。MS(apci) m/z=485.0(M+H)。
步驟B：5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。根據範例86、步驟E的方法製備該化合物，使用乙基5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(47 mg,100%)。MS(apci) m/z=457.0(M+H)。
步驟C：N-環丙基-5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[I,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。根據範例86、步驟F的方法而製備，使用5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸以及環丙基胺，以生成為一白色固體之該標題化合物(33.0mg，99%產率)。MS(apci) m/z=496.1(M+H)。
5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟 苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據描述於範例204的步驟以製備，於步驟C使用氯化銨代替環丙基胺(白色固體，13 mg，85%產率)。MS(apci) m/z=456.0(M+H)。
N-環丙基-5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例204的方法以製備，於步驟A使用(R)-乙基5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(範例76，步驟C)(36 mg，82%產率)。MS(apci) m/z=496.1(M+H)。
範例207
5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例204的方法以製備，於步驟A使用(R)-乙基5-(2-(3-氟-5-羥基苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(範例76，步驟C)以及於步驟C使用氯化銨，以生成為一白色固體之該標題化合物(19 mg，55%產率)。MS(apci) m/z=456.0(M+H)。
N-環丙基-5-((2R)-2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將兩滴6 N HCl加入在二噁烷(0.5 mL)中之N-環丙基-5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例206,30 mg,0.061 mmol)的一溶液，並且震盪2分鐘。加入DIEA(5滴)並直接經由反相管柱層析以純化該混合物(0-50%乙腈/水)，以提供為一透明膜狀之N-環丙基-5-((2R)-2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(23 mg，83%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
5-((2R)-2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
由5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例207)根據範例208的流程而製備(8.5 mg，55%產率)。MS(apci) m/z=416.0(M+H)。
N -環丙基-5-((2R)-2-(2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
由N-環丙基-5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例204)使用範例208的流程而製備(19 mg，65%產率)。MS(apci) m/z=456.1(M+H)。
範例211
5-((2R)-2-(2 -(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
由5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例205)使用範例208的流程而製備(10 mg，95%產率)。MS(apci) m/z=416.0(M+H)。
5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(S)-乙基2-(叔丁氧羰基胺基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧戊酸酯之製備 。將在無水THF(25 mL)中之3-溴-5-氟吡啶(4.28 g,24.3 mmol)溶液冷卻到-40至-50℃，並且加入在THF中之2 M異丙基氯化鎂(10.2 mL,20.4 mmol)。將該混合物回溫到0℃，並攪拌30分鐘。冷卻該混合物至-20℃，並且加入在無水THF(15 mL)中之(S)-1-叔丁基2-乙基5-氧吡咯啶-1,2-二羧酯(5.00 g,19.4 mmol)的一溶液。讓該混合物於30分鐘內到達室溫，並於室溫攪拌30分鐘。以2 M HCl(10 mL,20.0 mmol)再以10% NH4 Cl溶液(10 mL)緩慢將該反應淬熄。將該混合物攪拌10分鐘並使用MTBE浸潤(10 mL)以移至分液漏斗。加入庚烷(15 mL)並分離其有機層。以10% NH4 Cl溶液(25 mL)和DI H2 O(25 mL)沖洗該有機層。濃縮該有機層以提供為一黃色油狀之粗產物(7.03 g,102%)。
步驟B：(2S,5R)-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酯之製備。 將(S)-乙基2-(叔丁氧羰基胺基)-5-(5-氟吡啶-3-基)-5-氧戊酸酯(4.80 g,13.55 mmol)以TFA(24 mL)處理，並將該混合物於室溫下攪拌45分鐘。濃縮該混合物並將該殘餘物溶解於H2 O(10 mL)中並加入EtOAc(50 mL)。以飽和K2 CO3 溶液(15 mL)緩慢處理該混合物。分離其水層，並將其有機層以10% NH4 Cl溶液沖洗。濃縮其EtOAc層，以提供為一琥珀色油狀之粗(S)-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-吡咯-2-羧酯(2.67 g，83%產率)。將該油狀物溶解於異丙醇(20 mL)並以10% Pd/C(0.266 g,0.250 mmol)處理。以氫氣(3X)沖洗該反應管，並於室溫、1 atm氫氣下攪拌該混合物16小時。將該反應以氮氣沖洗並經由矽藻土墊而過濾。濃縮該過濾物而提供為一琥珀色油狀之該標題化合物，其隨著時間持續而開始硬化(2.58 g,96%)。
步驟C：((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲醇之製備。 將在THF中之2 M LiAlH4 (3.00 mL,6.00 mmol)加入在無水THF(20 mL)中之(2S,5R)-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酯(1.10 g,4.62 mmol)的一溶液。將該反應於室溫下攪拌30分鐘，並以小批加入Na2 SO4 -10H2 O(3.00 g,9.31 mmol)。將該混合物於室溫下攪拌3小時，並且過濾。以EtOAc沖洗所收集的固體，並將沖洗物與該過濾物合併。濃縮該溶液以提供粗((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲醇(0.95 g，105%產率)，其直接使用於下一步驟。MS(apci) m/z=197.1(M+H)。
步驟D：乙基5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將在異丙醇(1.0 mL)中之((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-基)甲醇(0.910 g,4.64 mmol)、乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B，1.05 g，4.64 mmol)與DIEA(1.10 mL,6.00 mmol)的一混合物於90℃加熱16小時。濃縮該反應混合物，並經由反相管柱層析(0-50%乙腈/水)接著以正相管柱層析(2-5% MeOH/DCM)以純化該殘餘物，以提供為一具粘性、透明油狀之乙基5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.250 g，14%產率)。MS(apci) m/z=386.0(M+H)。
步驟E：5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。將在MeOH(10 mL)中之乙基5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(0.250 g,0.649 mmol)以及2M氫氧化鈉(3.24 mL,6.48 mmol)的一混合物於室溫下攪拌4天，接著於50℃攪拌5小時。冷卻該反應至室溫，並且加入在二噁烷中之4 M HCl(1.78 mL,7.14 mmol)。濃縮該混合物，並且以反相管柱層析(0-40%乙腈/水)以純化該殘餘物，以提供為一白色固體之5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(210 mg，90%產率)。MS(apci) m/z=358.0(M+H)。
步驟F：5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。將DIEA(15.0 μL,0.084 mmol)加入在無水DMF(0.2 mL)中之5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(10.0 mg,0.028 mmol)、(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺(6.33 mg,0.056 mmol)與HATU(10.5 mg,0.045 mmol)的一混合物。以氮氣清洗該反應管，密封並且於室溫下攪拌該反應16小時。經由反相管柱層析直接純化該反應混合物(0-50% CH3 CN/H2 O)，以提供該標題化合物(6.50 mg，51%產率)。MS(apci) m/z=453.0(M+H)。
5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(白色固體；5.5 mg，43%)。MS(apci) m/z=453.0(M+H)。
5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用1-甲基環丙烷胺(白色固體；2.5 mg，22%)。MS(apci) m/z=411.1(M+H)。
5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用異丙基胺(白色固體；2.1 mg，12%)。MS(apci) m/z=399.1(M+H)。
5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1- 三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(乙基5-((2R,4S)-4-乙醯氧基-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備 。將DIAD(276 μL,1.40 mmol)接著醋酸(80.4 μL,1.40 mmol)加入在THF(10.0 mL)中之乙基5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(範例41、步驟E，260 mg，0.702 mmol)以及PPh3 (460 mg,1.75 mmol)的一混合物中。將該反應於室溫下攪拌48小時並再濃縮。經由反相管柱層析(0-70%乙腈/水)以純化該殘餘物，以提供乙基5-((2R,4S)-4-乙醯氧基-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(228 mg，79%產率)。MS(apci) m/z=413.0(M+H)。
步驟B：5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 。將在MeOH(1.0 mL)中之乙基5-((2R,4S)-4-乙醯氧基-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(225 mg,0.546 mmol)和NaOH(131 mg,1.64 mmol)的混合物於室溫下攪拌60小時再於60℃攪拌3小時。將該混合物冷卻至室溫，並且加入在二噁烷(1 mL)中之4 M HCl。濃縮該混合物，並以DCM處理該殘餘物。經由矽藻土過濾該混合物並且濃縮，以提供為一白色固體之5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(188 mg，10%產率)。MS(apci) m/z=343.0(M+H)。
步驟C：5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N- ((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備。 根據範例212、步驟F的方法製備，使用5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸以及(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(白色固體；2.1 mg，16%產率)。MS(apci) m/z=438.0(M+H)。
5 -((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(範例216、步驟B)以及異丙基胺。獲得為一白色固體之該標題化合物(5.5 mg，49%產率)。MS(apci) m/z=384.1(M+H)。
5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(範例216、步驟B)與甲基胺。獲得為一白色固體之該標題化合物(6.1 mg，29%產率)。MS(apci) m/z=356.1(M+H)。
5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
步驟A：(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二羧酯之製備。 將在無水DCM(20 mL)中之(2S,5R)-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-2-羧酯(範例212、步驟B，1.00 g，4.20 mmol)、二-叔丁基二碳酸酯(0.962 g,4.41 mmol)以及PS-DMAP(0.210 g,0.210 mmol,裝載1.00 mmol/g)的一混合物於室溫下混合18小時。過濾該反應混合物，並濃縮該過濾物。於矽膠管柱純化該殘餘物(2-10% MeOH/DCM)，以提供為一黃色油狀之(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二羧酯(1.36 g，96%產率)。MS(apci) m/z=339.0(M+H)。
步驟B：(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二羧酯之製備。 將在THF(10 mL)中之(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1,2-二羧酯(250 mg,0.739 mmol)的一溶液冷卻至-78℃，並且逐滴加入在甲苯中之0.5 M KHMDS(1.77 mL,0.885 mmol)。於-78℃攪拌該反應1小時，並加入MeI(59.9 μL,0.960 mmol)。讓該反應回溫至室溫，並加入飽和NaCl溶液(20 mL)。以EtOAc(2×50 mL)萃取該混合物，並將其合併的有機萃取物過濾並濃縮，以提供為一透明油狀之(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二羧酯(255 mg，98%產率)。MS(apci) m/z=353.1(M+H)。
步驟C：(2S,5R)-叔丁基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酯之製備 。將在THF(10 mL)中之(2S,5R)-1-叔丁基2-乙基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-1,2-二羧酯(240 mg,0.681 mmol)的一溶液冷卻至-78℃，並且逐滴加入在THF中之1 M LiAlH4 (1.50 mL,1.50 mmol)。讓該反應回溫至0℃，並以小批加入Na2 SO4 -10H2 O(967 mg,6.81 mmol)以淬熄。過濾並濃縮該混合物，以提供(2S,5R)-叔丁基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酯(200 mg，95%產率)。MS(apci) m/z=311.1(M+H)。
步驟D：((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽之製備 。將在二噁烷中之4 M HCl(1.61 mL,6.44 mmol)加入在DCM(5 mL)中之(2S,5R)-叔丁基5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酯(200 mg,0.644 mmol)溶液。於室溫下攪拌該反應16小時，並且再濃縮，以提供((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽(130 mg，96%產率)。MS(apci) m/z=211.1(M+H)。
步驟E：乙基5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備。 將一密封的反應管裝入((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲基吡咯啶-2-基)甲醇鹽酸鹽(0.135 g,0.547 mmol)、乙基5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B,0.136 g,0.602 mmol)、DIEA(0.124 mL,0.711 mmol)以及異丙醇(1 mL)。密封該管並於190℃加熱該混合物48小時。將該反應冷卻到室溫並且濃縮。經由反相管柱層析以純化該殘餘物(0-50%乙腈/水)，以提供為一具黏性的透明油狀之乙基5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(55 mg，25%產率)。MS(apci) m/z=400.1(M+H)。
步驟F：5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備。 將在MeOH(1.0 mL)中之乙基5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(52.0 mg,0.130 mmol)和NaOH(26.0 mg,0.325 mmol)的一混合物於室溫攪拌60小時。以HCl(4 N二噁烷,163 μL,0.651 mmol)處理該反應並且濃縮。以DCM處理該殘餘物並經由矽藻土過濾。濃縮該溶液，以提供為一白色固體之5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(29 mg，60%產率)。MS(apci) m/z=372.0(M+H)。
步驟G：5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲 基吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺之製備 。根據範例212、步驟F的方法製備，使用5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸以及異丙基胺。獲得為一白色固體之該標題化合物(7.2 mg，46%產率)。MS(apci) m/z=413.1(M+H)。
5 -((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據範例212、步驟F的方法製備，使用5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(範例219、步驟F)以及(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺。獲得為一白色固體之該標題化合物(5.4 mg，31%產率)。MS(apci) m/z=467.1(M+H)。
(R)-(5-(2-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(吖丁啶-1-基)甲酮
將(R)-N-(3-胺基丙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽(範例142,83 mg,0.190 mmol)和POCl3 (697 μL,7.62 mmol)的一混合物密封，並且於100℃加熱5分鐘。以1 mL庚烷稀釋該反應混合物並且共沸兩次，以生成粗產物。經由反相層析以純化該粗材料(5至40%乙腈/水)，以生成為白色固體之該標題產物(2 mg,3%)。LCMS(apci) m/z=382.3(M+H)。
(R)-叔丁基3-(5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯
步驟A：(R)-叔丁基2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酯之製備 ：將在無水MTBE(30 mL)中之叔丁基吡咯啶-1-羧酯(1 mL 5.70 mmol)以及(-)-鷹爪豆鹼(1.31 mL,5.70 mmol)的一溶液在氮氣環境下先冷卻至-78℃，再於15分鐘內以針筒逐滴加入二級丁基鋰(4.07 mL,1.4 M,5.70 mmol)，維持溫度低於-75℃。將該淡黃色溶液於-78℃攪拌3小時後，於15分鐘內以氯化鋅(3.80 mL,1.0 M,3.80 mmol)逐滴處理，於此維維溫度低於-73℃。將該混合物於-78℃攪拌30分鐘，再置入室溫水浴並攪拌另一小時。於此時大量的白色沉澱物出現。以在MTBE(5 mL)中之3-溴-2-氯-5-氟吡啶(1.00 g,4.75 mmol)處理該混合物，再加入醋酸鈀(53 mg,0.24 mmol)和三正丁基膦四氟硼酸(83 mg,0.28 mmol)。讓該混合物於室溫攪拌隔夜以到達反應完成。將該混合物以NH4 OH(1 mL)處理，攪拌30分鐘，並經由GF/F紙過濾，以MTBE沖洗。將該過濾物以10%檸檬酸(30 mL)沖洗，並以MTBE(2×30 mL)反覆沖洗該水層。以鹽水(20 mL)沖洗其合併的有機層，乾燥(MgSO4 )並濃縮，以提供為暗黃色油狀之粗產物。將此粗材料於矽膠50 g Biotage SNAP匣純化，以在己烷中之10% EtOAc溶析，以提供為無色油狀之所需產物(0.5 g,35%)。MS(apci pos) m/z=201.1(M+H-Boc)。
步驟B：(R)-2-氯-5-氟-3-(吡咯啶-2-基)吡啶二鹽酸鹽之製備： 將HCl(4 N二噁烷，20 mL)加入(R)-叔丁基2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-羧酯(500 mg,1.66 mmol)之一二噁烷(5 mL)溶液，接著於室溫攪拌過夜。濃縮該混合物並以Et2 O處理，再於真空乾燥，以提供為白色固體之產物(0.36 g,80%)。MS(apci pos) m/z=201.1(M+H)。根據描述於製備A的方法，該產物之鏡像異構物過量值(ee%)測定為>92%。
步驟C：(R)-乙基5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯之製備： 將(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)(646 mg,1.46 mmol)加入在無水DMF(5 mL)中之乙基5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯(製備B,步驟A,275 mg,1.33 mmol)的一溶液。在加入DIEA(1.16 mL,6.6 mmol)前，攪拌該非均質混合物10分鐘，再加入(R)-2-氯-5-氟-3-(吡咯啶-2-基)吡啶之二鹽酸鹽(363 mg,1.33 mmol)。於室溫下攪拌該反應隔夜以到達反應完成。將該混合物於10%檸檬酸((30 mL)和EtOAc(30 mL)之間分層，並以EtOAc(2×20 mL)萃取其水層。將其合併的有機相以水(20 mL)、飽和NaHCO3 (20 mL)、水(20 mL)與鹽水(3×20 mL)連續沖洗，再乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，以提供為一橘色泡沫狀之粗產物。將此粗材料於25 g Biotage SNAP矽膠匣純化，以1% MeOH/DCM溶析，以提供為奶油色泡沫之所需產物(0.35 g,68%)。MS(apci pos) m/z=390.0(M+H)。
步驟D：(R)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸之製備 　以描述於製備C、步驟B的方法而製備，以(R)-乙基5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯替代(R)-乙基5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酯。MS(apci pos) m/z=361.9(M+H)。
步驟E：(R)-叔丁基3-(5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯之製備 。根據描述於範例141的方法而製備，以(R)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替代(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，以生成為白色固體之該標題產物。LCMS(apci pos) m/z=418.2(M+H-Boc)。
範例223
(R)-N-(3-胺基丙基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將(R)-叔丁基3-(5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯(範例222，6 mg，0.012 mmol)與HCl(4 N二噁烷，145 μL，0.58 mmol)的一混合物於室溫攪拌2小時並濃縮，以生成為白色固體之產物。LCMS(apci pos) m/z=418.1(M+H)。
(R)-N-(2-叔丁氧乙氧基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
根據描述於範例222、步驟E之方法而製備，以O-(2-叔丁氧乙基)羥胺鹽酸鹽替換叔丁基3-胺基丙基胺基甲酸酯，以生成為白色固體之該標題產物(58 mg,87%)。LCMS(apci) m/z=476.9(M+H)。
(R)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基乙氧 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
(R)-N-(2-叔丁氧乙氧基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(範例224,57 mg,0.120 mmol)以HCl(4 N二噁烷，1.49 mL，5.98 mmol)處理，接著以兩滴MeOH以製造一透明無色溶液。於室溫攪拌30分鐘後，濃縮該反應並乾燥，以生成為一白色固體的該標題產物，假設啶量產量。LCMS(apci) m/z=421.0(M+H)。
(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
以描述於範例140的方法而製備，使用(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備R)以及2-甲基丙基-2-胺。經由矽膠管柱層析以純化該殘餘物，其中以3% MeOH/DCM溶析，以生成該標題化合物(26 mg，75%產率)。MS(apci) m/z=413.1(M+H)。
列於下列表格之化合物亦可根據描述於範例140的方法製備，經由在一合適溶劑(例如DCM)中之醯胺耦合試劑(例如EDCI/HOBt)、一有機鹼(例如TEA)的存在下，將(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備R)與適合的胺類起始材料反應而製備。
範例240
(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將三乙胺(34.3 mg,0.339 mmol)其次是2,4,6-三氯苯甲醯氯(75.8 mg,0.311 mmol)加入在THF(5 mL)中之(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K,101 mg,0.283 mmol)的一懸浮液。將該懸浮液攪拌2小時並再引入3-甲基-1H-吡唑-5-胺(35.7 mg,0.367 mmol)。將該反應於60℃加熱3小時。在冷卻至室溫後，將該反應於EtOAc(20 mL)和飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)之間分層。在相分離後，以EtOAc(2×10 mL)萃取該水層。將合併的有機物乾燥(Na2SO4 )，過濾並濃縮。藉由矽膠層析(EtOAc/MeOH 20：1)以純化該殘餘物，以生成該標題產物(23 mg,19%)。LCMS(apci) m/z=437.0(M+H)。
列於表格F之化合物亦可根據描述於範例240的方法製備，使用(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(製備K)以及一適合的胺類。
表格G中之化合物亦可根據範例240的方法製備。

Claims (66)

  1. 一種具有下列結構式I 之化合物或其鹽類， 其中：R1 為H或(1-6C烷基)；R2 為H、(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)二氟烷基、-(1-6C)三氟烷基、-(1-6C)氯烷基、-(2-6C)氯氟烷基、-(2-6C)二氟氯烷基、-(2-6C)氯羥烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)NHC(=O)O(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、隨選地以鹵素、OH或(1-4C)烷氧基取代之-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)、Cyc1 、-(1-6C烷基)(3-6C環烷基)、-(1-6C烷基)(1-4C烷氧基)、-(1-6C羥烷基)(1-4C烷氧基)、隨選地以(1-6C)羥烷基取代之橋接的7元環烷基環或具有1-2環氮原子之橋接的7-8元雜環；或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自(1-6C)烷基、OH、CO2 H、(1-3C烷基)CO2 H、-O(1-6C烷基)與(1-6C)羥烷 基；hetCyc1 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子係獨立地選自N與O，其中hetCyc1 為隨選地被氧代、OH、鹵素或(1-6C)烷基所取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結雜環，該雜原子係獨立地選自N與O，其中hetCyc2 為隨選地被F、SO2 NH2 、SO2 (1-3C烷基)或鹵素所取代；hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子係獨立地選自N與O，並且隨選地被(1-4C)烷基所取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自(1-4C)烷基、(3-6C)環烷基、鹵素以及OH；Cyc1 為隨選地以一或更多取代基所取代之3-6元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 ；Y為(i)隨選地以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)、或(ii)具有選自N與S之環雜原子的5-6元雜芳環，其中該雜芳環為隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)、(1-4C)烷基以及NH2 或(iii)隨選地以一或更多取代基所取代的吡啶-2-酮-3-基之環，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基； hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子係獨立地選自N與O，並隨選地以(1-6C)烷基所取代；X為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-或-CH2 NRd -；Rd 為H或-(1-4C烷基)；R3 為H或-(1-4C烷基)；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、-NH2 、-NH(1-4C烷基)與-CH2 OH；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
  2. 如請求項1之化合物或其鹽類，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)、Cyc1 或橋接的7元環烷基之環，或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H；hetCyc1 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子係獨立地選自N與O，其中hetCyc1 為隨選地被氧代所取代；hetCyc2 為具有1-2環雜原子之6元碳鍵結雜環，該雜原 子係獨立地選自N與O，其中hetCyc2 為隨選地被F、SO2 NH2 或SO2 (1-3C烷基)所取代；hetAr1 為具有1-2環雜原子之5元雜芳環，該雜原子係獨立地選自N與O，並且隨選地被-(1-4C)烷基所取代；hetAr2 為具有1-2環氮原子之5-6元雜芳環，並隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自-(1-4C)烷基；Cyc1 為隨選地以一或更多取代基所取代之3-6元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH；Y為(i)隨選地以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、(1-4C)烷氧基、-CF3 、-CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)或(ii)具有選自N與S之環雜原子的5-6元雜芳環，其中該雜芳環為隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1-4C)烷基；hetCyc3 為具有1-2環雜原子之5-6元雜環，該雜原子係獨立地選自N與O；X為-CH2 -、-CH2 CH2 -、-CH2 O-或-CH2 NRd -；Rd 為H或-(1-4C烷基)；R3 為H或-(1-4C烷基)；每一R4 係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷基、-OH、-(1-4C)烷氧基、NH2 、NH(1-4C烷基)以及CH2 OH；以及n為0、1、2、3、4、5或6。
  3. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；以及R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)或隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH，或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H。
  4. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中：R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)或橋接的7元環烷基之環，或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元 氮雜環，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H。
  5. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 為H或-(1-6C)烷基。
  6. 如請求項5之化合物或其鹽類，其中R2 為-(1-6C)烷基。
  7. 如請求項6之化合物或其鹽類，其中R2 為甲基、乙基、異丙基或叔丁基。
  8. 如請求項5之化合物或其鹽類，其中R2 為H。
  9. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 為-(1-6C)羥烷基或-(2-6C)二羥烷基。
  10. 如請求項9之化合物或其鹽類，其中R2 為CH2 CH2 OH、CH2 CH(OH)CH2 OH或C(CH3 )(CH2 OH)2 。
  11. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 為Cyc1 或橋接的7元環烷基之環。
  12. 如請求項11之化合物或其鹽類，其中R2 為隨選地以一或二個取代基所取代的Cyc1 ，該取代基係獨立地選自甲基、-OH、-CH2 OH以及-CO2 H。
  13. 如請求項12之化合物或其鹽類，其中R2 為環丙基。
  14. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中Cyc1 為隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。
  15. 如請求項1之化合物或其鹽類，其中Cyc1 為隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代 基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H、-(1-4C烷基)OH、鹵素以及CF3 。
  16. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 為隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。
  17. 如請求項16之化合物或其鹽類，其中R2 為隨選地以一或更多取代基所取代之環丙基，該取代基係獨立地選自甲基、-CO2 H或-CH2 OH。
  18. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 為-O(1-6C烷基)或-O(3-6C環烷基)。
  19. 如請求項18之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-OMe、-OEt以及環丙氧基。
  20. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-(1-6C)氟烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 以及-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)。
  21. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-C(CH3 )2 CH2 F、-C(CH3 )2 CH2 OH、CH2 C(CH3 )2 OH、-CH2 CN、-C(CH3 )2 CN、-CH2 CH2 SO2 NH2 、-CH2 CH2 NHSO2 CH3 以及-C(CH3 )2 CH2 NHSO2 CH3 。
  22. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)以及-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 。
  23. 如請求項22之化合物或其鹽類，其中R2 係選自- CH2 C(CH3 )2 NH2 、-C(CH3 )2 NHCH3 以及-(1-6C烷基)NMe2 。
  24. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-(1-6C烷基)hetCyc1 以及-(1-6C烷基)hetAr1 。
  25. 如請求項1或2之化合物或其鹽類，其中R2 係選自-(1-6C烷基)hetAr1 以及hetAr2 。
  26. 2及15中任一項之化合物或其鹽類，其中R1 為H。
  27. 如請求項1之化合物或其鹽類，其中NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H。
  28. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中X為-CH2 -或-CH2 CH2 -。
  29. 如請求項28之化合物或其鹽類，其中X為-CH2 -。
  30. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中X為-CH2 O-。
  31. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中X為-CH2 NRd -。
  32. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自鹵素、-(1-4C)烷氧基、CF3 、CHF2 、-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 以及-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)。
  33. 如請求項32之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以一或更多取代基所取代之苯基，該取代基係獨立地選自-F、-Cl、-OMe、-CF3 、-CHF2 、嗎啉基乙氧基、嗎啉基乙基以及-OCH2 CH2 OMe。
  34. 如請求項33之化合物或其鹽類，其中Y為苯基、3-氟苯基、2,5-二氟苯基、2-氯-5-氟苯基、2-甲氧苯基、2-甲氧基-5-氟苯基、2-三氟甲基-5-氟苯基、2-二氟甲基-5-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基、3-氟-5-(2-嗎啉基乙基)苯基、5-氟-2-(2-嗎啉基乙基)苯基、3-氟-5-甲氧基乙氧基苯基或5-氟-2-甲氧基乙氧基苯基。
  35. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地被取代基所取代之氟苯基，該取代基為選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)。
  36. 如請求項1之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地被取代基所取代之氟苯基，該取代基為選自嗎啉基乙氧基、-OCH2 CH2 OMe、2,3-二羥基丙氧基以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊環基。
  37. 如請求項34之化合物或其鹽類，其中Y為2,5-二氟苯基。
  38. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中該雜芳環為隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素、-O(1-4C烷基)以及(1- 4C)烷基。
  39. 如請求項38之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、-OMe以及Me。
  40. 如請求項39之化合物或其鹽類，其中Y為吡啶-2-基、吡啶-3-基、5-氟吡啶-3-基、2-甲氧基-5-氟吡啶-3-基或2-甲基-5-氟吡啶-3-基。
  41. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為具有環雜原子之5-6元雜芳環，該雜原子選自N以及S，其中該雜芳環為隨選地以一或更多取代基所取代，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。
  42. 如請求項41之化合物或其鹽類，其中Y為以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、甲基以及乙基。
  43. 如請求項42之化合物或其鹽類，其中Y為5-氟吡啶-3-基、2-甲基-5-氟吡啶-3-基或2-乙基-5-氟吡啶-3-基。
  44. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為5-氟吡啶-3-基。
  45. 2、15及27中任一項之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以一或更多取代基所取代之吡啶-2-酮-3-基之環，該取代基係獨立地選自鹵素以及(1-4C)烷基。
  46. 如請求項45之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以(1-4C)烷基取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮。
  47. 如請求項1之化合物或其鹽類，其中： R1 為H或-(1-6C烷基)；R2 為H、-(1-6C)烷基、-(1-6C)氟烷基、-(1-6C)羥烷基、-(2-6C)二羥烷基、-(1-6C烷基)CN、-(1-6C烷基)SO2 NH2 、-(1-6C烷基)NHSO2 (1-3C烷基)、-(1-6C烷基)NH2 、-(1-6C烷基)NH(1-4C烷基)、-(1-6C烷基)N(1-4C烷基)2 、-(1-6C烷基)hetCyc1 、-(1-6C烷基)hetAr1 、hetAr2 、hetCyc2 、-O(1-6C烷基)、-O(3-6C環烷基)或Cyc1 ；或NR1 R2 形成隨選地以一或更多取代基所取代之4-6元氮雜環，該取代基係獨立地選自-(1-6C)烷基、-OH、-CO2 H以及-(1-3C烷基)CO2 H；Cyc1 為隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C烷基)、-OH、-OMe、-CO2 H以及-(1-4C烷基)OH。 X為CH2 ；以及Y為(i)隨選地以取代基所取代之氟苯基，該取代基係選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)、(ii)以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、甲基以及乙基或(iii)隨選地以(1-4C)烷基所取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮。
  48. 如請求項47之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以取代基所取代之氟苯基，該取代基係選自-O(1-4C烷基)hetCyc3 、-(1-4C烷基)hetCyc3 、-O(1-4C烷基)O(1-3C 烷基)以及-O(3-6C二羥烷基)。
  49. 如請求項47之化合物或其鹽類，其中Y是以一或更多取代基所取代之吡啶基，該取代基係獨立地選自F、甲基以及乙基。
  50. 如請求項47之化合物或其鹽類，其中Y為隨選地以(1-4C)烷基所取代之5-氟吡啶-2(1H)-酮。
  51. 如請求項47至50中任一項之化合物或其鹽類，其中R2 為隨選地以一或更多取代基所取代之3、4或5元環烷基之環，該取代基係獨立地選自-(1-4C)烷基、-OH、-OMe、-CH2 OH以及-(1-4C)烷基OH。
  52. 如請求項51之化合物或其鹽類，其中R4 為OH、F、甲基或CH2 OH。
  53. 如請求項52之化合物或其鹽類，其中n為0、1或2。
  54. 如請求項53之化合物或其鹽類，其中R3 為氫。
  55. 2、15、27及47至50中任一項之化合物或其鹽類，其中Y具有如結構式Ia 之絕對構形：
  56. 2、15、27及47至50中任一項之化合物或其鹽類，其中R3 為H。
  57. 2、15、27及47至50中任一項之化合物或其鹽類，其中n為0-2以及R4 為F或Me。
  58. 如請求項57之化合物或其鹽類，其中n為0。
  59. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至58中任一項所定義之結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類，以及藥學上可接受的稀釋液或載體。
  60. 一種如請求項1至58中任一項所定義之結構式I 之化合物或其藥學上可接受的鹽類的用途，其係用於製造藥劑以治療疾病或失調，該疾病或失調係選自哺乳動物的疼痛、癌症、炎症、神經退化疾病、克氏錐蟲感染或特應性皮膚炎。
  61. 如請求項60之用途，其中該疾病或失調為疼痛。
  62. 2、15、27及47至50中任一項所定義之具有結構式I 的化合物或其鹽類，用於治療疼痛、癌症、炎症、神經退化疾病、克氏錐蟲感染或特應性皮膚炎；其中該鹽類為藥學上可接受之鹽類。
  63. 一種用於製備如請求項1之化合物或其鹽類的方法，其包含：(a)將相對應的具有結構式II之化合物 或其可反應的衍生物與具有分子式HNR1 R2 之胺類反應；或(b)針對具結構式I 之化合物，其中每一R1 與R2 為氫，將具有結構式III 之化合物 與無機酸反應；或(c)針對具有結構式I 之化合物，其中R2 為(烷基)NHSO2 (1-3C烷基)，將具有結構式IV 之化合物 與(1-3C烷基)SO2 Cl反應；或(d)針對具有結構式I之化合物，其中Y為5-氟吡啶-2(1H)-酮，將相對應具有結構式VIII 之化合物 於高溫以酸類處理；或(e)針對具有結構式I 之化合物，其中R2 為CH2 CH(OH)CH2 OH，將相對應具有結構式IX 之化合物 以酸類處理；或(f)針對具結構式I 之化合物，其中Y為以-OCH2 CH(OH)CH2 OH取代之氟苯基，將相對應具有結構式X 之化合物 以酸類處理；以及如有需要，移除或加入任一保護基團，並且如有需要，生成鹽類，其中R3 、R4 、Y、X及n與請求項1中所界定者有相同的意義。
  64. 如請求項1之化合物或其鹽類，該化合物係選自於：(R)-N-叔丁基-5-(2-(25-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)。吡咯啶-1-基)-N-(吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基吡啶- 2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(反式)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲基-1-嗎啉基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-羧酸；(R)-2-(1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羰基)哌啶-4-基)乙酸；(R)-N-環丙基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丁基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((2S)-雙環[2.2.1]庚-2-基)-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基) 吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮；(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((R)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(2-氧代咪唑啶-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2,3-二羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N,N-二甲基吡唑 并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2,3-二羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮；(R)-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮；反式-4-(5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環己烷羧酸；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-((反式)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((反式)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-氰丙基-2-基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(氰基甲基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-叔丁基-5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,4R)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1-磺醯基哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(甲基磺醯胺基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-磺醯基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥基-4-甲基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(非鏡像異構物1)； 5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥基-4-甲基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(非鏡像異構物2)；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-嗎啉基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲基-1-(甲基磺醯胺基)丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-胺基-2-甲基丙基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(4,4-二氟-2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二羥基-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((3S,4R)-3-氟哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽；N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯 基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(三氟甲基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(環丙基甲氧基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(5-(2,5-二氟苯基)-2,2-二甲基吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-氰丙基-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(四氫-2H-哌喃-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲醯胺；((R)-5-(2-(3-氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(3-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-氟-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲氟基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-1-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)環丙烷羧酸；(R)-N-環丙基-5-(2-(3-氟-5-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基) 吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-嗎啉基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2,3-二羥基丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(吡咯啶-1-基)甲酮；(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-甲氧基吖丁啶-1-基)甲酮；N-(3-氯-2-氟丙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(三氟甲 基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((cis)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丁基-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,2S)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,2R)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(環丙基甲基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2-羥丙 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-(1-環丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1-羥基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-3-甲氧基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1-羥基- 3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-1-環丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((S)-1-環丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-吖丁啶-1-基(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)甲酮；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-(羥甲基)吖丁啶-1-基)甲酮；(5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)((S)-3-羥基吡咯啶-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-羥基-2-甲基丙基-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2,2-二氟乙基)-5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1R,2S)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(哌啶-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((2R,3S,4S)-3-(羥甲基)雙環[2.2.1]庚-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-叔丁基3-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯；(R)-N-(3-胺基丙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((S)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((S)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-3-氯-2-羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； (R)-N-(2-氯乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基-3-甲基吖丁啶-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(3-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-(2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-2,3-二羥丙基)-5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(4-羥丁基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-叔丁氧基乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； (R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(2-羥乙基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(6-氧代-1,6-二氫吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(甲磺醯基)哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-溴乙氧基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-(1,3-二羥基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((2S,3R)-1,3-二羥基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((2S,3S)-1,3-二羥基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((2R,3S)-1,3-二羥基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基-3-甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； N-環丙基-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丁基-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-2-羥丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羥基吖丁啶-1-基)甲酮；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-(羥甲基)環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((cis)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-2-甲基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-喹啉環-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1S,3S)-3-羥基環戊基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2-乙基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-氯乙基)-5-(2-(5-氟-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R)-2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)- 5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R)-2-(3-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-((2R)-2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R)-2-(3-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-環丙基-5-((2R)-2-(2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R)-2-(2-(2,3-二羥基丙氧基)-5-氟苯基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,5S)-2-(5-氟吡啶-3-基)-5-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； 5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2R,4S)-2-(3-氟苯基)-4-羥基吡咯啶-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((2S,5R)-5-(5-氟吡啶-3-基)-2-(羥甲基)-2-甲基吡咯啶-1-基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-(5-(2-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(吖丁啶-1-基)甲酮；(R)-叔丁基3-(5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺基)丙基胺基甲酸酯；(R)-N-(3-胺基丙基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(2-叔丁氧乙氧基)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(2-羥基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-叔丁基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯 啶-1-基)-N-異丙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丙基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(6-甲基吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-環丁基-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(環丙基甲基)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((S)-1-羥基-3,3-二甲基丁-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((1R,2R)-2-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((R)-1-環丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；N-((S)-1-環丙基乙基)-5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺； (R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基環丙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；5-((R)-2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-((反)-4-羥基環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-1-甲基-2-氧代-1,2-二氫吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(3-環丙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；(R)-N-(3-乙基-1H-吡唑-5-基)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺；及(R)-5-(2-(5-氟-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-基)-N-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
  65. 如請求項62之化合物或其鹽類，其係用於治療癌症。
  66. 如請求項62之化合物或其鹽類，其係用於治療特應性皮膚炎。
TW099122737A 2009-07-09 2010-07-09 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物 TWI503321B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22419609P 2009-07-09 2009-07-09
US34676710P 2010-05-20 2010-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201105676A TW201105676A (en) 2011-02-16
TWI503321B true TWI503321B (zh) 2015-10-11

Family

ID=42732102

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099122737A TWI503321B (zh) 2009-07-09 2010-07-09 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物

Country Status (22)

Country Link
US (6) US8791123B2 (zh)
EP (2) EP2451812B1 (zh)
JP (3) JP5716021B2 (zh)
KR (3) KR101997055B1 (zh)
CN (3) CN106008523B (zh)
AR (1) AR077468A1 (zh)
AU (1) AU2010271270C1 (zh)
CA (2) CA3013618C (zh)
CL (1) CL2012000059A1 (zh)
CO (1) CO6612183A2 (zh)
CR (2) CR20120065A (zh)
ES (2) ES2774654T3 (zh)
IL (1) IL217414A (zh)
MX (2) MX364157B (zh)
MY (1) MY162180A (zh)
NZ (1) NZ598086A (zh)
RU (2) RU2016114128A (zh)
SG (2) SG177553A1 (zh)
TW (1) TWI503321B (zh)
UY (1) UY32782A (zh)
WO (1) WO2011006074A1 (zh)
ZA (1) ZA201200982B (zh)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
EP3372605B1 (en) 2008-10-22 2021-11-03 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
ES2545541T3 (es) * 2008-10-31 2015-09-11 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos
JP5753093B2 (ja) 2008-12-19 2015-07-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ Ａｔｒキナーゼのインヒビターとして有用なピラジン誘導体
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
RU2594742C2 (ru) 2010-05-20 2016-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
WO2012034095A1 (en) * 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012116217A1 (en) * 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
CN105130967B (zh) 2011-05-13 2018-04-17 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
IN2014CN02501A (zh) 2011-09-30 2015-06-26 Vertex Pharma
KR102184246B1 (ko) 2011-09-30 2020-12-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｒ 키나제의 억제제로서 유용한 화합물의 제조 방법
ES2676224T3 (es) * 2012-03-09 2018-07-17 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compuestos a base de pirazolo[1,5-a]pirimidina, composiciones que los comprenden y métodos para usarlos
AU2013243291B2 (en) 2012-04-05 2018-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of ATR kinase and combination therapies thereof
PT2841428T (pt) 2012-04-24 2018-11-29 Vertex Pharma Inibidores de adn-pk
JOP20130273B1 (ar) * 2012-09-11 2021-08-17 Genzyme Corp مثبطات انزيم (سينثاز) غلوكوسيل سيراميد
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
RS57001B1 (sr) * 2012-11-13 2018-05-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kao inhibitori trka kinaze
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
PT3808749T (pt) 2012-12-07 2023-06-07 Vertex Pharma Pirazolo[1,5-a]pirimidinas úteis como inibidores da quinase atr para o tratamento de doenças de cancro
US9463192B2 (en) * 2013-02-19 2016-10-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
HUE031980T2 (en) 2013-04-25 2017-08-28 Beigene Ltd Condensed heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
TW201542550A (zh) * 2013-09-06 2015-11-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc 吡唑并［１，５－ａ］嘧啶基化合物、包含彼之組合物以及使用彼之方法
HUE049281T2 (hu) 2013-09-13 2020-09-28 Beigene Switzerland Gmbh Anti-PD1 antitestek, valamint terapeutikumként és diagnosztikumként történõ alkalmazásuk
SG11201602962PA (en) 2013-10-17 2016-05-30 Vertex Pharma Co-crystals of (s)-n-methyl-8-(1-((2'-methyl-[4,5'-bipyrimidin]-6-yl)amino)propan-2-yl)quinoline-4-carboxamide and deuterated derivatives thereof as dna-pk inhibitors
TWI663159B (zh) * 2013-12-10 2019-06-21 美商健臻公司 原肌球蛋白相關之激酶（ｔｒｋ）抑制劑
WO2015104602A2 (en) 2014-01-08 2015-07-16 Wockhardt Limited A process for the preparation of anagliptin and its intermediates thereof
CA2936079C (en) 2014-01-24 2022-07-19 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
WO2015150887A1 (en) 2014-03-29 2015-10-08 Wockhardt Limited Process for the preparation of anagliptin or its salts
ES2746530T3 (es) 2014-05-15 2020-03-06 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidín-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidín-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5- il)urea como un inhibidor de TrkA cinasa
JP2017516850A (ja) 2014-05-23 2017-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物
JP6545197B2 (ja) 2014-05-28 2019-07-17 ノバルティス アーゲー 新規なピラゾロピリミジン誘導体およびｍａｌｔ１阻害剤としてのその使用
NZ764151A (en) 2014-06-05 2023-12-22 Vertex Pharma Radiolabelled derivatives of a 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-pyridin-3-yl]- pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-carboxamide compound useful as atr kinase inhibitor, the preparation of said compound and different solid forms thereof
RU2736219C2 (ru) 2014-06-17 2020-11-12 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ лечения рака с использованием комбинации ингибиторов снк1 и atr
WO2016000619A1 (en) 2014-07-03 2016-01-07 Beigene, Ltd. Anti-pd-l1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
TWI560185B (en) * 2014-08-18 2016-12-01 Ono Pharmaceutical Co Acid addition salt of trk inhibitor compound
CA2958782C (en) * 2014-09-17 2024-01-09 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
CN115925711A (zh) 2014-11-06 2023-04-07 Bial研发投资股份有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶以及它们在治疗医学障碍中的用途
LT3699181T (lt) 2014-11-16 2023-05-10 Array Biopharma, Inc. Kristalinė (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidino-1-karboksamido vandenilio sulfato forma
RU2708674C2 (ru) * 2014-12-15 2019-12-11 СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk
JP2018526324A (ja) 2015-06-01 2018-09-13 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． がんの診断および処置の方法
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
MX2018000577A (es) 2015-07-16 2018-09-05 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la ret quinasa.
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
WO2017035354A1 (en) 2015-08-26 2017-03-02 Blueprint Medicines Corporation Compounds and compositions useful for treating disorders related to ntrk
AU2016331955B2 (en) 2015-09-30 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method for treating cancer using a combination of DNA damaging agents and ATR inhibitors
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
WO2017073706A1 (ja) * 2015-10-30 2017-05-04 中外製薬株式会社 ジヒドロナフト［２，３－ｂ］ベンゾフラン誘導体
TWI733713B (zh) 2015-11-19 2021-07-21 美商纜圖藥品公司 用於治療神經促進性酪氨酸受體激酶相關之異常的化合物與組成物
CN109310694A (zh) 2016-04-04 2019-02-05 洛克索肿瘤学股份有限公司 治疗儿科癌症的方法
MA44610A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Formulations liquides de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophényl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
CN109311887B (zh) * 2016-04-06 2022-09-13 Bial研发投资股份有限公司 吡唑并[1,5-a]嘧啶基甲酰胺化合物以及它们在治疗医学病症中的用途
WO2017176962A1 (en) 2016-04-06 2017-10-12 Lysosomal Therapeutics, Inc. Pyrrolo[1,2-a]pyrimidinyl carboxamide compounds and their use in the treatment of medical disorders
MX2018012208A (es) 2016-04-06 2019-03-28 Lysosomal Therapeutics Inc Compuestos a base de imidazo [1,5-a] pirimidinil carboxamida y su uso en el tratamiento de trastornos médicos.
EP3452481A4 (en) 2016-05-05 2020-02-26 Lysosomal Therapeutics Inc. IMIDAZO [1,2-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, IMIDAZO [1,5-B] SUBSTITUTED PYRIDAZINES, RELATED COMPOUNDS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS
HUE053643T2 (hu) 2016-05-18 2021-07-28 Loxo Oncology Inc (S)-N-(5 -((R)-2-(2,5-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A] pirimidin-3-il)-3-hidroxi-pirrolidin-1-karboxamid elõkészítése
EP3481393B1 (en) 2016-07-05 2021-04-14 Beigene, Ltd. Combination of a pd-1 antagonist and a raf inhibitor for treating cancer
TW202233628A (zh) 2016-08-16 2022-09-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 (s)-7-(1-丙烯醯基六氫吡啶-4-基)-2-(4-苯氧基苯基)-4,5,6,7-四氫吡唑並[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的晶型、其製備和用途
FI3500299T3 (fi) 2016-08-19 2024-02-14 Beigene Switzerland Gmbh Tsanubrutinibin yhdistelmä cd20-tai pd-1-vasta-aineen kanssa käytettäväksi syövän hoidossa
MX2019003317A (es) 2016-09-27 2019-08-05 Vertex Pharma Metodo para tratar cancer usando una combinacion de agentes que dañan adn e inhibidores de proteina cinasa dependiente de adn (adn-pk).
KR101881650B1 (ko) * 2016-10-02 2018-07-24 재단법인대구경북과학기술원 뇌유래신경성장인자를 과발현하는 우울증 동물모델 및 이의 제조방법
TWI704148B (zh) 2016-10-10 2020-09-11 美商亞雷生物製藥股份有限公司 作為ｒｅｔ激酶抑制劑之經取代吡唑并[1,5-a]吡啶化合物
JOP20190077A1 (ar) 2016-10-10 2019-04-09 Array Biopharma Inc مركبات بيرازولو [1، 5-a]بيريدين بها استبدال كمثبطات كيناز ret
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
MX2019004847A (es) * 2016-10-28 2019-08-29 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Compuesto de amino pirazolopirimidina usado como inhibidor del receptor de tirosina cinasa del factor neurotrófico.
CN108003161B (zh) * 2016-10-28 2020-10-09 正大天晴药业集团股份有限公司 神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂
JP6888101B2 (ja) 2017-01-18 2021-06-16 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド ＲＥＴキナーゼ阻害剤としての置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン化合物
WO2018136663A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Array Biopharma, Inc. Ret inhibitors
US11555038B2 (en) 2017-01-25 2023-01-17 Beigene, Ltd. Crystalline forms of (S)-7-(1-(but-2-ynoyl)piperidin-4-yl)-2-(4-phenoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide, preparation, and uses thereof
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
BR112019024322A2 (pt) 2017-05-22 2020-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Compostos e composições terapêuticos e métodos de uso dos mesmos
US11597768B2 (en) 2017-06-26 2023-03-07 Beigene, Ltd. Immunotherapy for hepatocellular carcinoma
CN109824566A (zh) * 2017-07-19 2019-05-31 浙江师范大学 一种(r)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷的合成方法
WO2019023468A1 (en) * 2017-07-28 2019-01-31 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
CN111542522B (zh) * 2017-08-11 2021-10-15 苏州韬略生物科技有限公司 可用作激酶抑制剂的被取代的吡唑并嘧啶
WO2019034009A1 (en) 2017-08-12 2019-02-21 Beigene, Ltd. BTK INHIBITOR WITH ENHANCED DOUBLE SELECTIVITY
TWI812649B (zh) 2017-10-10 2023-08-21 美商絡速藥業公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之調配物
TWI791053B (zh) 2017-10-10 2023-02-01 美商亞雷生物製藥股份有限公司 6-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲腈之結晶形式及其醫藥組合物
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique
US11786529B2 (en) 2017-11-29 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Treatment of indolent or aggressive B-cell lymphomas using a combination comprising BTK inhibitors
JP7060694B2 (ja) 2018-01-18 2022-04-26 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての置換ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン化合物
CN111630054B (zh) 2018-01-18 2023-05-09 奥瑞生物药品公司 作为RET激酶抑制剂的取代的吡唑并[3,4-d]嘧啶化合物
CN111615514B (zh) 2018-01-18 2022-10-11 奥瑞生物药品公司 作为ret激酶抑制剂的取代的吡唑并[4,3-c]吡啶化合物
CN110156813B (zh) * 2018-02-13 2023-07-25 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
PT3762368T (pt) 2018-03-08 2022-05-06 Incyte Corp Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y
WO2019174598A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Fochon Pharmaceuticals, Ltd. SUBSTITUTED (2-AZABICYCLO [3.1.0] HEXAN-2-YL) PYRAZOLO [1, 5-a] PYRIMIDINE AND IMIDAZO [1, 2-b] PYRIDAZINE COMPOUNDS AS TRK KINASES INHIBITORS
EP3773725A1 (en) 2018-03-29 2021-02-17 Loxo Oncology Inc. Treatment of trk-associated cancers
CN110294761B (zh) * 2018-06-08 2020-09-08 南京雷正医药科技有限公司 作为Trk激酶抑制剂的取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物
CN110627812B (zh) 2018-06-25 2022-10-11 北京诺诚健华医药科技有限公司 作为trk抑制剂的杂环化合物
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
KR102545594B1 (ko) 2018-07-31 2023-06-21 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
WO2020038457A1 (zh) * 2018-08-23 2020-02-27 珠海联邦制药股份有限公司 作为JAK抑制剂的[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶类化合物及其应用
CN110857304B (zh) * 2018-08-24 2021-05-18 北京富龙康泰生物技术有限公司 Trk抑制剂、其制备方法和用途
JP2022500383A (ja) 2018-09-10 2022-01-04 アレイ バイオファーマ インコーポレイテッド Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としての縮合複素環式化合物
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN111171049B (zh) * 2018-11-09 2021-06-04 山东轩竹医药科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂及其用途
CN111269233A (zh) * 2018-12-05 2020-06-12 上海轶诺药业有限公司 一类咪唑并芳环类化合物的制备和应用
CN113166156B (zh) * 2018-12-07 2024-02-27 贝达药业股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂、组成及其方法
EP3898626A1 (en) 2018-12-19 2021-10-27 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
US11464217B2 (en) 2019-02-22 2022-10-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Rodents having genetically modified sodium channels and methods of use thereof
CN111718351B (zh) * 2019-03-19 2021-10-12 华中师范大学 含氧取代吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用
CA3129665A1 (en) 2019-03-21 2020-09-24 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CN111848626B (zh) * 2019-04-30 2021-11-30 江苏柯菲平医药股份有限公司 Trk激酶抑制剂及其用途
BR112021022255A2 (pt) * 2019-05-08 2022-01-18 Tyk Medicines Inc Composto usado como inibidor de quinase e aplicação do mesmo
WO2021027503A1 (zh) * 2019-08-12 2021-02-18 罗欣药业(上海)有限公司 三环类化合物、其制备方法、中间体及应用
WO2021089791A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
CN111138437B (zh) * 2019-12-04 2021-03-05 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶氨基酸衍生物及其用途
WO2021148010A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
KR20220127900A (ko) * 2020-02-13 2022-09-20 주하이 유나이티드 라보라토리즈 컴퍼니 리미티드 Jak 키나아제 관련 질병의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서 jak 억제제의 용도
CN114437077B (zh) * 2020-11-04 2024-01-30 浙江同源康医药股份有限公司 用作激酶抑制剂的化合物及其应用
WO2021249450A1 (zh) * 2020-06-11 2021-12-16 贝达药业股份有限公司 酪氨酸激酶抑制剂的盐型、晶型、药物组合物及其用途
CN111777549A (zh) * 2020-07-07 2020-10-16 中瀚(齐河县)生物医药科技有限公司 一种2-甲氧基-3-溴-5-氟吡啶的合成工艺
CA3186766A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Danielle Combessis Pharmaceutical compositions comprising venglustat
CN113563343B (zh) * 2020-07-27 2022-05-24 杭州邦顺制药有限公司 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途
CN112645955B (zh) * 2020-12-24 2022-11-04 四川国康药业有限公司 一种[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪类化合物及其制备方法和用途
US20240092759A1 (en) * 2021-01-08 2024-03-21 Yale University Non-Covalent Inhibitors of the Main Protease of SARS-CoV-2 and Methods of Use
CN112979646B (zh) * 2021-03-08 2022-01-14 北京富龙康泰生物技术有限公司 一种咪唑并吡啶类衍生物
CN114907247A (zh) * 2022-04-21 2022-08-16 上海陶术生物科技有限公司 吡咯烷中间体及吡咯烷盐类化合物的制备方法
US11786531B1 (en) 2022-06-08 2023-10-17 Beigene Switzerland Gmbh Methods of treating B-cell proliferative disorder

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2007044449A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

Family Cites Families (252)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ234143A (en) 1989-06-28 1991-10-25 Mcneil Ppc Inc Aqueous pharmaceutical suspension formulation for administering substantially insoluble pharmaceutical agents
DE10075033I2 (de) 1993-11-30 2001-08-02 Searle & Co substituierte Pyrazolyl-benzolsulfonamide zur Behandlung von Entzündungen.
US5877016A (en) 1994-03-18 1999-03-02 Genentech, Inc. Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5844092A (en) 1994-03-18 1998-12-01 Genentech, Inc. Human TRK receptors and neurotrophic factor inhibitors
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
CA2206201A1 (en) 1996-05-29 1997-11-29 Yoshiaki Isobe Pyrazole derivatives and their pharmaceutical use
JP3898296B2 (ja) 1996-08-28 2007-03-28 ポーラ化成工業株式会社 ピロロピラゾロピリミジン化合物及びこれを有効成分とする医薬
CN1248259A (zh) 1997-04-25 2000-03-22 武田药品工业株式会社 稠合的哒嗪衍生物、其生产方法和用途
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
CA2412494C (en) 2000-06-22 2012-10-23 Genentech, Inc. Agonist anti-trk-c monoclonal antibodies
TWI312347B (en) 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
AU2002308722B2 (en) 2001-05-30 2007-05-17 Genentech, Inc. Anti-NGF antibodies for the treatment of various disorders
US7101572B2 (en) 2001-12-07 2006-09-05 Unilab Pharmatech, Ltd. Taste masked aqueous liquid pharmaceutical composition
US20030199525A1 (en) 2002-03-21 2003-10-23 Hirst Gavin C. Kinase inhibitors
US7662826B2 (en) 2002-04-23 2010-02-16 Shionogi & Co., Ltd. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidine derivative and nad (p) h oxidase inhibitor containing the same
US7449488B2 (en) 2002-06-04 2008-11-11 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors
ITMI20021620A1 (it) 2002-07-23 2004-01-23 Novuspharma Spa Composto ad ativita' antitumorale
JP4024624B2 (ja) * 2002-08-26 2007-12-19 富士通株式会社 半導体装置の製造方法及び製造装置
WO2004022561A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin-dependent kinase inhibitors
CN100376580C (zh) * 2002-09-04 2008-03-26 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
WO2004052286A2 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB0303910D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ES2325440T3 (es) 2003-02-20 2009-09-04 Smithkline Beecham Corporation Compuestos de pirimidina.
WO2004082458A2 (en) 2003-02-21 2004-09-30 The Johns Hopkins University Tyrosine kinome
JP2004277337A (ja) * 2003-03-14 2004-10-07 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体
US20060094699A1 (en) 2003-04-11 2006-05-04 Kampen Gita Camilla T Combination therapy using an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and a glucocorticoid receptor agonist to minimize the side effects associated with glucocorticoid receptor agonist therapy
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
EP1615697A2 (en) 2003-04-11 2006-01-18 Novo Nordisk A/S New pyrazolo[1,5-a] pyrimidine derivatives and pharmaceutical use thereof
KR20060011977A (ko) 2003-04-28 2006-02-06 가르파마 컴퍼니 리미티드 갈렉틴 9 유도 인자
JO2785B1 (en) 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
JP2005008581A (ja) * 2003-06-20 2005-01-13 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
EA009517B1 (ru) 2003-06-27 2008-02-28 Байер Кропсайенс Аг Пиразолопиримидины
GEP20104887B (en) 2003-07-15 2010-02-10 Medarex Inc Human anti-ngf neutralizing antibodies as selective ngf pathway inhibitors
US7491794B2 (en) 2003-10-14 2009-02-17 Intermune, Inc. Macrocyclic compounds as inhibitors of viral replication
US7169918B2 (en) 2003-10-27 2007-01-30 Genelabs Technologies, Inc. Methods for preparing 7-(2′-substituted-β-D-ribofuranosyl)-4-(NR2R3)-5-(substituted ethyn-1-yl)-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
TW200529849A (en) 2003-11-28 2005-09-16 Novartis Ag Diaryl urea derivatives in the treatment of protein kinase dependent diseases
MXPA06007017A (es) 2003-12-18 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de pirido y pirimidopirimidina como agentes antiproliferativos.
JP5138938B2 (ja) 2003-12-19 2013-02-06 プレキシコン インコーポレーテッド Ｒｅｔ調節剤の開発のための化合物および方法
WO2005068424A1 (en) 2004-01-20 2005-07-28 Cell Therapeutics Europe S.R.L. Indolinone derivatives as receptor tyrosine kinase ihibitors
US20050222171A1 (en) 2004-01-22 2005-10-06 Guido Bold Organic compounds
WO2005099363A2 (en) 2004-03-26 2005-10-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis
UA91677C2 (ru) 2004-03-30 2010-08-25 Интермюн, Инк. Макроциклические соединения как ингибиторы вирусной репликации
GB0512324D0 (en) 2005-06-16 2005-07-27 Novartis Ag Organic compounds
PE20060664A1 (es) 2004-09-15 2006-08-04 Novartis Ag Amidas biciclicas como inhibidores de cinasa
US7528138B2 (en) 2004-11-04 2009-05-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JO3088B1 (ar) 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
DE102005003687A1 (de) 2005-01-26 2006-07-27 Sphingo Tec Gmbh Immunoassay zur Bestimmung der Freisetzung von Neurotensin in die Zirkulation
CN101119996A (zh) * 2005-02-16 2008-02-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 化学化合物
BRPI0608160A2 (pt) 2005-02-16 2010-11-09 Astrazeneca Ab anticorpo isolado, célula hospedeira, método de inibir o crescimento de células psma+, e, uso de um anticorpo anti-psma defucosilado
EP1869049B1 (en) 2005-03-21 2009-03-04 Eli Lilly And Company Imidazopyridazine compounds
EP1877057A1 (en) 2005-04-27 2008-01-16 AstraZeneca AB Use of pyrazolyl-pyrimidine derivatives in the treatment of pain
EP1899323A2 (en) 2005-05-16 2008-03-19 AstraZeneca AB Pyrazolylaminopyrimidine derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors
CN100406650C (zh) 2005-06-05 2008-07-30 徐斌 一种抗特大变位的模块式梳型桥梁伸缩缝装置
ITRM20050290A1 (it) 2005-06-07 2006-12-08 Lay Line Genomics Spa Uso di molecole in grado di inibire il legame tra ngf e il suo recettore trka come analgesici ad effetto prolungato.
ES2371397T3 (es) 2005-06-22 2011-12-30 Plexxikon, Inc. Derivados de pirrolo[2,3-b]piridina como inhibidores de proteínas cinasas.
US20070025540A1 (en) 2005-07-07 2007-02-01 Roger Travis Call center routing based on talkativeness
JP5249028B2 (ja) 2005-07-25 2013-07-31 インターミューン・インコーポレーテッド Ｃ型肝炎ウイルス複製の新規大環状阻害剤
US20100216798A1 (en) 2005-07-29 2010-08-26 Astellas Pharma Inc Fused heterocycles as lck inhibitors
CN101232871A (zh) 2005-08-03 2008-07-30 伊士曼化工公司 生育酚聚乙二醇琥珀酸酯粉末及其制备方法
EP1926734A1 (en) 2005-08-22 2008-06-04 Amgen Inc. Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine compounds useful as kinase enzymes modulators
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
EA017318B1 (ru) 2005-08-25 2012-11-30 Креабилис Терапеутикс С.П.А. Полимерные конъюгаты индолокарбазола и его производных
DE102005042742A1 (de) 2005-09-02 2007-03-08 Schering Ag Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7645762B2 (en) 2005-10-06 2010-01-12 Schering Corporation Substituted pyrazolo[1,5-a] pyrimidines as protein kinase inhibitors
JP5152922B2 (ja) 2005-10-06 2013-02-27 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション プロテインキナーゼを阻害するためのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の使用およびプロテインキナーゼを阻害する方法
DK1999129T3 (da) 2005-10-11 2011-02-07 Intermune Inc Forbindelser og fremgangsmåder til inhibering af replikationen af hepatitis C-virus
WO2007057782A2 (en) * 2005-10-11 2007-05-24 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) 3 -hydroxyflavone derivatives for the detection and the quantification of cell apoptosis
JP5376950B2 (ja) 2005-10-21 2013-12-25 エクセリクシス， インク． カゼインキナーゼｉｉ（ｃｋ２）モジュレーターとしてのピリミジオン類
WO2007057399A2 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of cancer with indole derivatives
GB0524436D0 (en) 2005-11-30 2006-01-11 Novartis Ag Organic compounds
WO2007077435A1 (en) 2005-12-30 2007-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
WO2007084815A2 (en) 2006-01-19 2007-07-26 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted thienopyrimidine kinase inhibitors
EP1978958A4 (en) 2006-01-24 2009-12-02 Merck & Co Inc INHIBITION OF TYROSINE KINASE RET
KR100846988B1 (ko) 2006-03-06 2008-07-16 제일약품주식회사 신규한 티에노피리미딘 유도체 또는 이의 약학적으로허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학조성물
CA2645137A1 (en) 2006-03-07 2007-09-13 James F. Blake Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use
NZ572202A (en) 2006-03-27 2012-05-25 Nerviano Medical Sciences Srl Pyridyl- and pyrimidinyl-substituted pyrrole-, thiophene- and furane-derivatives as kinase inhibitors
GB0606805D0 (en) 2006-04-04 2006-05-17 Novartis Ag Organic compounds
NZ572812A (en) 2006-04-26 2010-09-30 Hoffmann La Roche THIENO [3, 2-D] PYRIMIDINE Indazole DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR
CN101443009A (zh) 2006-05-18 2009-05-27 卫材R&D管理有限公司 针对甲状腺癌的抗肿瘤剂
US7389632B2 (en) 2006-06-10 2008-06-24 Uhlmann Pac-Systeme Gmbh & Co. Kg Apparatus for distributing small objects in a fill station
TW201345908A (zh) * 2006-07-05 2013-11-16 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吡唑并〔１，５-ａ〕嘧啶化合物
EP2058309A4 (en) 2006-08-04 2010-12-22 Takeda Pharmaceutical CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND
US7531539B2 (en) 2006-08-09 2009-05-12 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
EP2063962A2 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Biogen Idec MA Inc. Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder
WO2008031551A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Novartis Forschungsstiftung, Zweigniederlassung Non-neuroendocrine cancer therapy
US20090286779A1 (en) 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
CN101600718B (zh) 2006-11-06 2013-07-03 特雷罗药物股份有限公司 咪唑并[1,2-b]哒嗪和吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物及其作为蛋白激酶抑制剂的用途
WO2008079909A1 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Pyrrolo [2,3-b] pyridines as kinase modulators
WO2008080015A2 (en) 2006-12-21 2008-07-03 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
PE20121126A1 (es) 2006-12-21 2012-08-24 Plexxikon Inc Compuestos pirrolo [2,3-b] piridinas como moduladores de quinasa
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
US20080234262A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Wyeth Pyrazolopyrimidine analogs and their use as mtor kinase and pi3 kinase inhibitors
WO2008116898A1 (en) 2007-03-28 2008-10-02 Biovitrum Ab (Publ) Pyrazolo [1,5-a]pyrimidines as inhibitors of stearoyl-coa desaturase
CN103214482B (zh) 2007-04-03 2016-06-29 阵列生物制药公司 作为受体酪氨酸激酶抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物
JP5160637B2 (ja) 2007-05-04 2013-03-13 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼインヒビターとしての化合物および組成物
EP2170827B1 (en) 2007-06-21 2013-08-14 Janssen Pharmaceutica, N.V. Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
WO2009007748A2 (en) 2007-07-09 2009-01-15 Astrazeneca Ab Trisubstituted pyrimidine derivatives for the treatment of proliferative diseases
AU2008276063B2 (en) 2007-07-17 2013-11-28 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009014637A2 (en) 2007-07-19 2009-01-29 Schering Corporation Heterocyclic amide compounds as protein kinase inhibitors
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
WO2009017838A2 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Exelixis, Inc. Combinations of jak-2 inhibitors and other agents
CA2695997C (en) 2007-08-10 2016-11-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. High affinity human antibodies to human nerve growth factor
CN101883774A (zh) 2007-10-16 2010-11-10 惠氏有限责任公司 噻吩并嘧啶和吡唑并嘧啶化合物及其用作mtor激酶和pi3激酶抑制剂的用途
EP2214706A1 (en) 2007-10-23 2010-08-11 Novartis AG Use of trkb antibodies for the treatment of respiratory disorders
WO2009060197A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors
WO2009070567A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Schering Corporation 2-fluoropyrazolo[1,5-a]pyrimidines as protein kinase inhibitors
US8598172B2 (en) 2007-12-04 2013-12-03 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted dihydropteridin-6-one derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
JP5420568B2 (ja) 2008-01-17 2014-02-19 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 改良された抗ＴｒｋＢ抗体
JP2009203226A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Eisai R & D Management Co Ltd ピリジン誘導体およびピリミジン誘導体を含有するレセプターチロシンキナーゼ阻害剤
US8207165B2 (en) 2008-03-28 2012-06-26 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrazino[1,2-A]indol-1-one derivatives active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
EP2300469B1 (en) 2008-05-13 2015-06-24 Novartis AG Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors
PE20091846A1 (es) 2008-05-19 2009-12-16 Plexxikon Inc DERIVADOS DE PIRROLO[2,3-d]-PIRIMIDINA COMO MODULADORES DE CINASAS
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
CA2725185C (en) 2008-05-23 2016-10-25 Novartis Ag Derivatives of quinolines and quinoxalines as protein tyrosine kinase inhibitors
US8119637B2 (en) 2008-06-10 2012-02-21 Plexxikon Inc. Substituted pyrrolo[2,3-b]pyrazines and methods for kinase modulation, and indications therefor
JP5677296B2 (ja) 2008-07-29 2015-02-25 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ グリオーマの治療のためのｃｄｋ阻害剤の使用
US8394802B2 (en) 2008-09-19 2013-03-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 3,4-dihydro-2H-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-one derivatives for the modulation of the activity of protein kinases
US8450322B2 (en) 2008-09-22 2013-05-28 Array Biopharma Inc. Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as Trk kinase inhibitors
EP3372605B1 (en) 2008-10-22 2021-11-03 Array Biopharma, Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
ES2545541T3 (es) 2008-10-31 2015-09-11 Genentech, Inc. Compuestos de pirazolopirimidina inhibidores de JAK y métodos
JP2012509859A (ja) 2008-11-24 2012-04-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ 中皮腫の治療のためのｃｄｋ阻害物質
JO3265B1 (ar) 2008-12-09 2018-09-16 Novartis Ag مثبطات بيريديلوكسى اندولات vegf-r2 واستخدامها لعلاج المرض
PT2881402T (pt) 2009-02-12 2017-08-23 Cell Signaling Technology Inc Expressão de ros mutante em cancro de fígado humano
WO2010111527A1 (en) 2009-03-26 2010-09-30 Plexxikon, Inc. Pyrazolo [ 3, 4 -b] pyridines as kinase inhibitors and their medical use
ES2570756T3 (es) 2009-06-15 2016-05-20 Nerviano Medical Sciences Srl Derivados pirimidinilpirrolopiridinona sustituidos, proceso para su preparación y su uso como inhibidores de cinasa
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
EP2528918B1 (en) 2010-01-29 2014-09-10 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 6,7-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-8(5h)-one derivatives as protein kinase modulators
WO2011101408A1 (en) 2010-02-18 2011-08-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Method for preventing cancer metastasis
JP2013526852A (ja) 2010-04-06 2013-06-27 カリス ライフ サイエンシズ ルクセンブルク ホールディングス 疾患に対する循環バイオマーカー
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
TWI619713B (zh) 2010-04-21 2018-04-01 普雷辛肯公司 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US8543395B2 (en) 2010-05-18 2013-09-24 Shazam Entertainment Ltd. Methods and systems for performing synchronization of audio with corresponding textual transcriptions and determining confidence values of the synchronization
RU2594742C2 (ru) 2010-05-20 2016-08-20 Эррэй Биофарма Инк. Макроциклические соединения в качестве ингибиторов киназы trk
PT3333188T (pt) 2010-08-19 2022-03-28 Zoetis Belgium S A Anticorpos de anti-ngf e a sua utilização
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
JP2014005206A (ja) 2010-10-22 2014-01-16 Astellas Pharma Inc アリールアミノヘテロ環カルボキサミド化合物
WO2012075340A2 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Alderbio Holdings Llc Anti-ngf compositions and use thereof
US8975267B2 (en) 2011-01-26 2015-03-10 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic pyrrolo derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
US8916577B2 (en) 2011-01-26 2014-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Tricyclic derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
PE20141360A1 (es) 2011-02-07 2014-10-13 Plexxikon Inc Compuestos y metodos para la modulacion de quinasas e indicaciones para los mismos.
WO2012113774A1 (en) 2011-02-24 2012-08-30 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Thiazolylphenyl-benzenesulfonamido derivatives as kinase inhibitors
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP5976778B2 (ja) 2011-04-11 2016-08-24 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル−ピリミジン誘導体
US9283224B2 (en) 2011-04-19 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinyl-pyrroles active as kinase inhibitors
CN103534239B (zh) 2011-05-12 2016-04-20 内尔维阿诺医学科学有限公司 具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
CN105130967B (zh) 2011-05-13 2018-04-17 阵列生物制药公司 作为trka激酶抑制剂的吡咯烷基脲和吡咯烷基硫脲化合物
JP6016915B2 (ja) 2011-07-28 2016-10-26 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤として活性なアルキニル置換ピリミジニルピロール
EP2788350B1 (en) 2011-10-07 2017-12-06 Nerviano Medical Sciences S.r.l. 4-ALKYL SUBSTITUTED 3,4-DIHYDROPYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1(2H)-ONE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS
JP5998223B2 (ja) 2011-10-07 2016-09-28 ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ キナーゼ阻害剤としての置換３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１（２Ｈ）−オン誘導体
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
AU2012339753A1 (en) 2011-11-14 2014-06-19 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
KR101849143B1 (ko) 2011-12-12 2018-04-16 닥터 레디스 레보러터리즈 리미티드 트로포미오신 수용체 키나제(Trk) 억제제인 치환된 피라졸로[1,5-a]피리딘
US8377946B1 (en) 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP6160613B2 (ja) 2012-04-26 2017-07-12 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害化合物
JP2013226108A (ja) 2012-04-27 2013-11-07 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
CA2873979C (en) 2012-05-23 2019-11-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
TWI585088B (zh) 2012-06-04 2017-06-01 第一三共股份有限公司 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒衍生物
CN109627239B (zh) 2012-07-11 2021-10-12 缆图药品公司 成纤维细胞生长因子受体的抑制剂
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
BR112015002152B1 (pt) 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
US20150218652A1 (en) 2012-08-31 2015-08-06 The Regents Of The Unversity Of Colorado, A Body Corporate Methods for diagnosis and treatment of cancer
US20140121239A1 (en) 2012-09-07 2014-05-01 Exelixis, Inc. Method of treating lung adenocarcinoma
US20140084039A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 Electro Scientific Industries, Inc. Method and apparatus for separating workpieces
JP2014082984A (ja) 2012-10-23 2014-05-12 Astellas Pharma Inc 新規ｎｔｒｋ２活性化変異の検出法
AU2013337264B2 (en) 2012-11-05 2018-03-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
EP2914621B1 (en) 2012-11-05 2023-06-07 Foundation Medicine, Inc. Novel ntrk1 fusion molecules and uses thereof
EP2917214B1 (en) 2012-11-07 2019-08-28 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted pyrimidinyl and pyridinyl-pyrrolopyridinones, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
UA117573C2 (uk) 2012-11-13 2018-08-27 Ерей Біофарма Інк. Біциклічні сполуки сечовини, тіосечовини, гуанідину й ціаногуанідину, придатні для лікування болю
WO2014078322A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Thiazolyl and oxazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078328A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-bicyclic aryl,n'-pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078331A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(arylalkyl)-n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
RS57001B1 (sr) 2012-11-13 2018-05-31 Array Biopharma Inc Jedinjenja n-pirolidinil, n'-pirazolil- uree, tiouree, guanidina i cijanoguanidina kao inhibitori trka kinaze
US9822118B2 (en) 2012-11-13 2017-11-21 Array Biopharma Inc. Bicyclic heteroaryl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as TrkA kinase inhibitors
WO2014078372A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014078325A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. N-(monocyclic aryl),n'-pyrazolyl-urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
US9809578B2 (en) 2012-11-13 2017-11-07 Array Biopharma Inc. Pyrazolyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trkA kinase inhibitors
WO2014078378A1 (en) 2012-11-13 2014-05-22 Array Biopharma Inc. Pyrrolidinyl urea, thiourea, guanidine and cyanoguanidine compounds as trka kinase inhibitors
WO2014083567A2 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of preventing tumor metastasis, treating and prognosing cancer and identifying agents which are putative metastasis inhibitors
US9447135B2 (en) 2012-12-14 2016-09-20 University Of Kentucky Research Foundation Semi-synthetic mithramycin derivatives with anti-cancer activity
US9127055B2 (en) 2013-02-08 2015-09-08 Astellas Pharma Inc. Method of treating pain with anti-human NGF antibody
US9463192B2 (en) 2013-02-19 2016-10-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Trk-inhibiting compound
WO2014130975A1 (en) 2013-02-22 2014-08-28 Bastian Boris C Fusion polynucleotides and fusion polypeptides associated with cancer and particularly melanoma and their uses as therapeutic and diagnostic targets
US20140243332A1 (en) 2013-02-27 2014-08-28 Oregon Health & Science University Methods of treating cancers characterized by aberrent ros1 activity
EP2971152B1 (en) 2013-03-15 2018-08-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Identification and use of circulating nucleic acid tumor markers
US9499522B2 (en) 2013-03-15 2016-11-22 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
WO2014150751A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Novartis Ag Biomarkers associated with brm inhibition
KR20150129847A (ko) 2013-03-15 2015-11-20 더 트러스티스 오브 컬럼비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 융합 단백질 및 이들의 방법
WO2014152777A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Insight Genetics, Inc. Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancers resistant to ros1 inhibitors
MA38394B1 (fr) 2013-03-15 2018-04-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Dérivés pyridine utilisés comme inhibiteurs de la kinase réarrangée au cours de la transfection (ret)
US10072298B2 (en) 2013-04-17 2018-09-11 Life Technologies Corporation Gene fusions and gene variants associated with cancer
JP2016518123A (ja) 2013-04-17 2016-06-23 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 癌に関連付けられる遺伝子融合物及び遺伝子変異型
CN105431436B (zh) 2013-05-14 2017-11-28 内尔维阿诺医学科学有限公司 吡咯并[2,3‑d]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途
MX2015015966A (es) 2013-05-30 2016-04-13 Plexxikon Inc Compuestos para la modulacion de cinasas e indicaciones para los mismos.
SG11201600055PA (en) 2013-07-11 2016-02-26 Betta Pharmaceuticals Co Ltd Protein tyrosine kinase modulators and methods of use
WO2015012397A1 (ja) 2013-07-26 2015-01-29 公益財団法人がん研究会 Ｎｔｒｋ３融合体の検出法
WO2015017533A1 (en) 2013-07-30 2015-02-05 Blueprint Medicines Corporation Ntrk2 fusions
EP3027654B1 (en) 2013-07-30 2019-09-25 Blueprint Medicines Corporation Pik3c2g fusions
WO2015039006A1 (en) 2013-09-16 2015-03-19 The General Hospital Corporation Methods of treating cancer
HUE059041T2 (hu) 2013-10-17 2022-10-28 Blueprint Medicines Corp Eljárás KIT-tel összefüggõ rendellenességek kezelésére alkalmas kompozíciók elõállítására
US9334263B2 (en) 2013-10-17 2016-05-10 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
JP6389884B2 (ja) 2013-10-24 2018-09-12 ジョージタウン・ユニバーシティＧｅｏｒｇｅｔｏｗｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ 癌を治療するための方法及び組成物
EP3395814B1 (en) 2013-10-25 2022-04-06 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
WO2015064621A1 (ja) 2013-10-29 2015-05-07 公益財団法人がん研究会 新規融合体及びその検出法
US9695165B2 (en) 2014-01-15 2017-07-04 Blueprint Medicines Corporation Inhibitors of the fibroblast growth factor receptor
CA2936079C (en) 2014-01-24 2022-07-19 Tp Therapeutics, Inc. Diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
PL3102555T3 (pl) 2014-02-05 2021-12-20 VM Oncology LLC Kompozycje związków i ich zastosowania
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
US20170044622A1 (en) 2014-04-18 2017-02-16 Blueprint Medicines Corporation Pik3ca fusions
EP3132054B1 (en) 2014-04-18 2021-06-30 Blueprint Medicines Corporation Met fusions
ES2746530T3 (es) 2014-05-15 2020-03-06 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidín-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidín-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5- il)urea como un inhibidor de TrkA cinasa
WO2015183837A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
WO2015183836A1 (en) 2014-05-27 2015-12-03 Brian Haynes Compositions, methods, and uses related to ntrk2-tert fusions
US20170114415A1 (en) 2014-05-30 2017-04-27 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Activating ntrk1 gene fusions predictive of kinase inhibitor therapy
WO2015191667A1 (en) 2014-06-10 2015-12-17 Blueprint Medicines Corporation Pkn1 fusions
EP3155131B1 (en) 2014-06-10 2020-02-12 Blueprint Medicines Corporation Raf1 fusions
EP3169808B1 (en) 2014-07-17 2019-05-22 Blueprint Medicines Corporation Trio:tert fusion in cancer
US10370725B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation FGR fusions
US10370724B2 (en) 2014-07-17 2019-08-06 Blueprint Medicines Corporation PRKC fusions
CA2955744A1 (en) 2014-08-01 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Biomarkers for predicting response of dlbcl to treatment with a btk inhibitor
US9688680B2 (en) 2014-08-04 2017-06-27 Blueprint Medicines Corporation Compositions useful for treating disorders related to kit
TWI560185B (en) 2014-08-18 2016-12-01 Ono Pharmaceutical Co Acid addition salt of trk inhibitor compound
US9988452B2 (en) 2014-10-14 2018-06-05 Novartis Ag Antibody molecules to PD-L1 and uses thereof
AU2015345054B2 (en) 2014-11-14 2020-03-05 Nerviano Medical Sciences S.R.L. 6-amino-7-bicyclo-7-deaza-purine derivatives as protein kinase inhibitors
LT3699181T (lt) 2014-11-16 2023-05-10 Array Biopharma, Inc. Kristalinė (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorfenil)-pirolidin-1-il)-pirazolo[1,5-a] pirimidin-3-il)-3 -hidroksipirolidino-1-karboksamido vandenilio sulfato forma
US20170356052A1 (en) 2014-11-18 2017-12-14 Blueprint Medicines Corporation Prkacb fusions
RU2708674C2 (ru) 2014-12-15 2019-12-11 СиЭмДжи ФАРМАСЬЮТИКАЛ КО., ЛТД. Конденсированные кольцевые гетероарильные соединения и их применение в качестве ингибиторов trk
IL302102A (en) 2015-05-20 2023-06-01 Dana Farber Cancer Inst Inc shared neoantigens
CA2987281A1 (en) 2015-05-29 2016-12-08 Ignyta, Inc. Compositions and methods for treating patients with rtk mutant cells
JP2018526324A (ja) 2015-06-01 2018-09-13 ロクソ オンコロジー， インコーポレイテッドＬｏｘｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， Ｉｎｃ． がんの診断および処置の方法
AU2015101722A4 (en) 2015-06-19 2016-05-19 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ros1 and alk kinase inhibitor
US9782400B2 (en) 2015-06-19 2017-10-10 Macau University Of Science And Technology Oncogenic ROS1 and ALK kinase inhibitor
GB201511546D0 (en) 2015-07-01 2015-08-12 Immatics Biotechnologies Gmbh Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against ovarian cancer and other cancers
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
TN2019000271A1 (en) 2015-10-26 2021-01-07 Univ Colorado Regents Point mutations in trk inhibitor-resistant cancer and methods relating to the same
US20170224662A1 (en) 2016-01-22 2017-08-10 The Medicines Company Aqueous Formulations and Methods of Preparation and Use Thereof
JPWO2017155018A1 (ja) 2016-03-11 2019-01-17 小野薬品工業株式会社 Ｔｒｋ阻害剤抵抗性の癌治療剤
US10045991B2 (en) 2016-04-04 2018-08-14 Loxo Oncology, Inc. Methods of treating pediatric cancers
MA44610A (fr) 2016-04-04 2019-02-13 Loxo Oncology Inc Formulations liquides de (s)-n-(5-((r)-2-(2,5-difluorophényl)-pyrrolidin-1-yl)-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl)-3-hydroxypyrrolidine-1-carboxamide
EP3445361A1 (en) 2016-04-19 2019-02-27 Exelixis, Inc. Triple negative breast cancer treatment method
HUE053643T2 (hu) 2016-05-18 2021-07-28 Loxo Oncology Inc (S)-N-(5 -((R)-2-(2,5-difluor-fenil)-pirrolidin-1-il)-pirazolo[1,5-A] pirimidin-3-il)-3-hidroxi-pirrolidin-1-karboxamid elõkészítése
WO2017201156A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Duke University Method of treating kras wild-type metastatic colorectal cell carcinoma using cabozantinib plus panitumumab
JOP20190092A1 (ar) 2016-10-26 2019-04-25 Array Biopharma Inc عملية لتحضير مركبات بيرازولو[1، 5-a]بيريميدين وأملاح منها
JOP20190213A1 (ar) 2017-03-16 2019-09-16 Array Biopharma Inc مركبات حلقية ضخمة كمثبطات لكيناز ros1
MA50456A (fr) 2017-10-26 2020-09-02 Array Biopharma Inc Formulations d'un inhibiteur de kinase trk macrocyclique

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004087707A1 (en) * 2003-03-31 2004-10-14 Vernalis (Cambridge) Limited Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
WO2007044449A2 (en) * 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
EP1873157A1 (en) * 2006-06-21 2008-01-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Pyrazolopyrimidines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same

Also Published As

Publication number Publication date
US20170119770A1 (en) 2017-05-04
US20150031667A1 (en) 2015-01-29
US20180263984A1 (en) 2018-09-20
EP3299372A1 (en) 2018-03-28
AR077468A1 (es) 2011-08-31
US20120108568A1 (en) 2012-05-03
CL2012000059A1 (es) 2012-07-20
CN110003214A (zh) 2019-07-12
CR20120065A (es) 2012-03-06
US9796724B2 (en) 2017-10-24
US9682979B2 (en) 2017-06-20
SG10201603095TA (en) 2016-05-30
AU2010271270A1 (en) 2012-03-01
CR20120641A (es) 2013-03-11
RU2012104493A (ru) 2013-08-20
AU2010271270C1 (en) 2015-08-13
CN102596957A (zh) 2012-07-18
JP2012532888A (ja) 2012-12-20
JP5716021B2 (ja) 2015-05-13
UY32782A (es) 2012-01-31
KR101784977B1 (ko) 2017-10-16
TW201105676A (en) 2011-02-16
ZA201200982B (en) 2014-07-30
KR101997055B1 (ko) 2019-07-05
WO2011006074A1 (en) 2011-01-13
IL217414A (en) 2014-01-30
KR20170116230A (ko) 2017-10-18
CA3013618C (en) 2021-03-09
EP2451812A1 (en) 2012-05-16
MY162180A (en) 2017-05-31
RU2016114128A (ru) 2018-11-28
JP6114765B2 (ja) 2017-04-12
KR20120089634A (ko) 2012-08-13
US20190365763A1 (en) 2019-12-05
US10251889B2 (en) 2019-04-09
JP2017082004A (ja) 2017-05-18
MX364157B (es) 2019-04-15
NZ598086A (en) 2014-02-28
JP2015063568A (ja) 2015-04-09
US10758542B2 (en) 2020-09-01
CN106008523B (zh) 2019-01-25
EP3299372B1 (en) 2020-01-08
AU2010271270B2 (en) 2015-01-22
CA3013618A1 (en) 2011-01-13
US8791123B2 (en) 2014-07-29
CA2767648A1 (en) 2011-01-13
IL217414A0 (en) 2012-02-29
KR101933123B1 (ko) 2018-12-28
ES2774654T3 (es) 2020-07-22
SG177553A1 (en) 2012-03-29
CN102596957B (zh) 2016-06-29
CA2767648C (en) 2018-09-04
RU2016114128A3 (zh) 2019-10-21
US9782415B2 (en) 2017-10-10
MX2012000513A (es) 2012-04-30
EP2451812B1 (en) 2017-11-08
RU2584157C2 (ru) 2016-05-20
CN110003214B (zh) 2021-12-21
US20170114069A1 (en) 2017-04-27
ES2655899T3 (es) 2018-02-22
CN106008523A (zh) 2016-10-12
KR20190000384A (ko) 2019-01-02
CO6612183A2 (es) 2013-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI503321B (zh) 作為ＴＲＫ激酶抑制劑之經取代吡唑并〔１，５－ａ〕嘧啶化合物
JP5931752B2 (ja) 縮環複素環誘導体
CA2770866C (en) Cannabinoid receptor modulators
JP2020532545A (ja) スピロ環化合物並びにその作製及び使用方法
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
JPWO2005030773A1 (ja) 新規ピラゾロピリミジン誘導体
TWI790810B (zh) Ret激酶抑制劑
AU2016253595B2 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
AU2015201984B2 (en) SUBSTITUTED PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE COMPOUNDS AS TRK KINASE INHIBITORS
WO2024044570A1 (en) Compounds and methods for modulating her2
WO2024084448A2 (en) Fused bicyclic compounds and their use as mer and axl inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees