JP2017516850A - Ｊａｋ阻害剤である５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

Abstract

式（00A）で表される化合物及びヤヌスキナーゼ阻害剤として使用する方法を本明細書に記載する。請求される使用は、炎症及び喘息の処置である。

Description

関連出願の相互参照
本願は、２０１４年５月２３日出願の米国仮出願第６２／００２，５４７号、２０１５年１月８日出願の米国仮出願第６２／１０１，２３４号、２０１５年３月９日出願の米国仮出願第６２／１３０，０９８号、及び２０１５年４月２２日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０１５／０７７１７６号の利益を主張し、これらはそれぞれ全文が参照により本明細書に組み入れられる。

技術分野
本発明の分野は、ＪＡＫ１等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式（00A）及びその部分式で表される化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びＪＡＫキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。

発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２を含むヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、Ｉ型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との会合は、受容体に会合しているＪＡＫの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）タンパク質のＪＡＫ媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化を導く（Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63）。ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、ＪＡＫ３の発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、１種を超えるＪＡＫキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体に会合する特異的ＪＡＫが、多くの場合遺伝学的研究を通して決定され、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。ＪＡＫ酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第２０１３／０１４５６７号において論じられている。

ＪＡＫ１は、新規キナーゼのスクリーニングにおいて最初に同定された（Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607）。遺伝学的及び生化学的研究によって、ＪＡＫ１は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、II型インターフェロン（例えば、ＩＦＮガンマ）、並びにＩＬ−２及びＩＬ−６サイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、そして、物理的に会合することが示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスは、ＬＩＦ受容体のシグナル伝達が欠損していることから周産期に死亡する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ１ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、ＩＦＮ、ＩＬ−１０、ＩＬ−２／ＩＬ−４、及びＩＬ−６の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。ＩＬ−６経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体（トシリズマブ）は、中〜重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認された（Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274）。

ＣＤ４ Ｔ細胞は、ＩＬ−４、ＩＬ−９、及びＩＬ−１３を含む、肺内におけるＴＨ２サイトカインの生成を通して喘息の発病において重要な役割を果たしている（Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815）。ＩＬ−４及びＩＬ−１３は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びＩｇＥ産生の増大を誘導する（Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155）。ＩＬ−９は、肥満細胞の活性化を導くので、喘息の症状を悪化させる（Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875）。ＩＬ−４Ｒα鎖は、ＪＡＫ１を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はＩＬ−１３Ｒα１鎖と組み合わされたとき、それぞれＩＬ−４又はＩＬ−１３に結合する（Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283）。また、共通ガンマ鎖は、ＩＬ−９Ｒαと組み合わされてＩＬ−９と結合することもでき、そして、ＩＬ−９Ｒαは、その上ＪＡＫ１を活性化する（Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716）。共通ガンマ鎖はＪＡＫ３を活性化するが、ＪＡＫ１がＪＡＫ３よりも優位であり、そして、ＪＡＫ３も活性を有するにもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するにはＪＡＫ１を阻害すれば十分であることが示されている（Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323）。ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達経路をブロックすることによりＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９シグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

生化学的及び遺伝学的研究によって、ＪＡＫ２と、単鎖（例えば、ＥＰＯ）、ＩＬ−３、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの会合が示されている（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662；O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。このことと一致して、ＪＡＫ２ノックアウトマウスは、貧血で死亡する（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。ＪＡＫ２におけるキナーゼ活性化突然変異（例えば、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。

ＪＡＫ３は、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、及びＩＬ−２１サイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。ＪＡＫ３は、リンパ腫細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、ＪＡＫ３の突然変異の結果、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）が生じる（O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131）。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、ＪＡＫ３及びＪＡＫ３媒介経路は、免疫抑制性適応症（例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ）の標的となっている（Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692；Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878）。

ＴＹＫ２は、Ｉ型インターフェロン（例えば、ＩＦＮアルファ）、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３サイトカイン受容体複合体と会合する（Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24；Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697）。このことと一致して、ＴＹＫ２欠損ヒトに由来する一次細胞は、Ｉ型インターフェロン、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、及びＩＬ−２３のシグナル伝達が欠損している。最近、ＩＬ−１２及びＩＬー２３サイトカインの共有ｐ４０サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体（ウステキヌマブ）が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって承認された（Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92；Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356）。更に、ＩＬ−１２及びＩＬ−２３経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた（Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79）。

当技術分野では、上記のもの等のＪＡＫキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置が必要とされている。

発明の概要
本明細書では、１つ以上のＪＡＫキナーゼを阻害する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を提供する。

したがって、本発明の１つの態様は、式（00A）：

で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルケニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）若しくは−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている））；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、又は場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル；
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び
（ｌ） −Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

更に、本発明の別の態様は、式（0A）：

で表される化合物として更に定義される式（00A）で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルケニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりＯＨ、ＮＲａＲｂ、若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ１−Ｃ６アルキルによって置換されている）；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル；及び
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ、
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

本発明の別の態様は、式（Ａ）：

で表される化合物として更に定義される式（00A）で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＯＨによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル、及び
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

また、式（00A）で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジンと、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。

また、本発明は、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置等の処置における、式（00A）で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用を提供する。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、式（00A）で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用を提供する。また、処置上有効な量の、式（00A）で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を提供する。

添付図面と併せたときの、以下の詳細な説明を参照することで、上記態様及び付随する利点の多くがよりよく理解されるようになると、それらは直ちに高く評価されるものとなるであろう。この添付の図面は以下のものである。
指定の位置にＯＭｅ（ｉ）又はＯＣＨＦ_２（ii）基のいずれかを含有する、本発明の特定の化合物のマッチドペア分析を示す。

発明の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。

用語「アルキル」とは、飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。１つの例では、アルキルラジカルは、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ_１−Ｃ_１８）。他の例では、アルキルラジカルは、Ｃ_０−Ｃ_６、Ｃ_０−Ｃ_５、Ｃ_０−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_１２、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、又はＣ_１−Ｃ_３である。Ｃ_０アルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ_３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ_３）_３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、１−ヘキシル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ_３）（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３、１−ヘプチル、及び１−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。

用語「アルケニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有するラジカルを含む。１つの例では、アルケニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ_２−Ｃ_１８）。他の例では、アルケニルラジカルは、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_６、又はＣ_２−Ｃ_３である。例は、エテニル又はビニル（−ＣＨ=ＣＨ_２）、プロパ−１−エニル（−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３）、プロパ−２−エニル（−ＣＨ_２ＣＨ=ＣＨ_２）、２−メチルプロパ−１−エニル、ブタ−１−エニル、ブタ−２−エニル、ブタ−３−エニル、ブタ−１，３−ジエニル、２−メチルブタ−１，３−ジエン、ヘキサ−１−エニル、ヘキサ−２−エニル、ヘキサ−３−エニル、ヘキサ−４−エニル、及びヘキサ−１，３−ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。

用語「アルキニル」とは、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。１つの例では、アルキニルラジカルは、２〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ_２−Ｃ_１８）。他の例では、アルキニルラジカルは、Ｃ_２−Ｃ_１２、Ｃ_２−Ｃ_１０、Ｃ_２−Ｃ_８、Ｃ_２−Ｃ_６、又はＣ_２−Ｃ_３である。例は、エチニル（−ＣoＣＨ）、プロパ−１−イニル（−ＣoＣＣＨ_３）、プロパ−２−イニル（プロパルギル、−ＣＨ_２ＣoＣＨ）、ブタ−１−イニル、ブタ−２−イニル、及びブタ−３−イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。

「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は２つの異なる炭素原子から２つの水素原子を除去することによって得られる、２つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。１つの例では、二価アルキレン基は、１〜１８個の炭素原子を有する（Ｃ_１−Ｃ_１８）。他の例では、二価アルキレン基は、Ｃ_０−Ｃ_６、Ｃ_０−Ｃ_５、Ｃ_０−Ｃ_３、Ｃ_１−Ｃ_１２、Ｃ_１−Ｃ_１０、Ｃ_１−Ｃ_８、Ｃ_１−Ｃ_６、Ｃ_１−Ｃ_５、Ｃ_１−Ｃ_４、又はＣ_１−Ｃ_３である。基Ｃ_０アルキレンは、結合を指す。アルキレンの例は、メチレン（−ＣＨ_２−）、１，１−エチル（−ＣＨ（ＣＨ_３）−）、（１，２−エチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）−）、２，２−プロピル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２−）、１，２−プロピル（−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−）、１，３−プロピル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）、１，１−ジメチルエタ−１，２−イル（−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−）、１，４−ブチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−）等を含む。

用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合、１８個以下の炭素原子と、Ｏ、Ｎ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択され、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る（例えば、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３）。例は、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＮＨ−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｎ（ＣＨ_３）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−ＣＨ_３、−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_３、−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３、及び−ＣＨ_２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ_３を含む。例えば、−ＣＨ_２−ＮＨ−ＯＣＨ_３及び−ＣＨ_２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ_３）_３等のように、２個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。

「アミノ」は、場合により置換されている一級（すなわち、−ＮＨ_２）、二級（すなわち、−ＮＲＨ）、三級（すなわち、−ＮＲＲ）、及び四級（すなわち、−Ｎ（＋）ＲＲＲ）のアミンを意味し、式中、各Ｒは、同じであるか又は異なり、そして、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル部分及びアリール部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのＲ基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。

「アリール」とは、１個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合、１４個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。１つの例は、６〜１４個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、６〜１０個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、１Ｈ−インデニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデニル等を含む（例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13^thed. Table 7-2 [1985]を参照）。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、１個、２個、３個、４個、又は５個の置換基、例えば、１〜２個、１〜３個、又は１〜４個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、該置換基は、例えば、本明細書において規定する基から選択され（「場合により置換されている」の定義を参照）、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルであり、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基（例えば、２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル等）；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基（例えば、４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、これらの保護−ヒドロキシ誘導体等）；ニトロフェニル基（例えば、３−又は４−ニトロフェニル）；シアノフェニル基（例えば、４−シアノフェニル）；モノ−又はジ（アルキル）フェニル基（例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソプロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等）；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等）；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は（保護カルボキシ）フェニル基（例えば、４−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ（ヒドロキシメチル）フェニル、又は（保護ヒドロキシメチル）フェニル（例えば、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル））；モノ−若しくはジ（アミノメチル）フェニル又は（保護アミノメチル）フェニル（例えば、２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護アミノメチル）フェニル）；あるいは、モノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（例えば、３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニル）を含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル、２−クロロ−５−ジフルオロメトキシ等）に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ）、及び置換基が異なる四置換フェニル基（例えば、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノ）を表す。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール（例えば、フェニル）置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が独立して本明細書に記載する１個以上の置換基で場合により置換されていてもよい、非芳香族、飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。１つの例では、シクロアルキル基は、３〜１２個の炭素原子を有する（Ｃ_２−Ｃ_１８）。他の例では、シクロアルキルは、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_１０、又はＣ_５−Ｃ_１０である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_３−Ｃ_８、Ｃ_３−Ｃ_６、又はＣ_５−Ｃ_６である。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、Ｃ_７−Ｃ_１２である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、Ｃ_５−Ｃ_１２である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニル、１−シクロヘキサ−３−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。７〜１２個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、［４，４］環系、［４，５］環系、［５，５］環系、［５，６］環系、又は［６，６］環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［３．２．２］ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．３］ヘキサン、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、及びスピロ［４．５］デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル基、該シクロアルキル基、該アリール基、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである）を意味する。具体的なグアニジンは、基−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ_２である。

「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、３〜２０個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族（ヘテロアリール）又は非芳香族（例えば、ヘテロシクロアルキル）の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。１つの例では、ヘテロシクリルは、３〜１１個の環原子（「員」）を含み、そして、環原子が炭素であり、該環又は環系中の少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、又はスピロ環系を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜４個のヘテロ原子を含む。１つの例では、ヘテロシクリルは、１〜３個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される１〜２個、１〜３個、又は１〜４個のヘテロ原子を有する４〜６員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、４員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、５〜６員の単環、例えば、５〜６員ヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、例えば、４〜１１員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも１個の窒素を含む。１つの例では、ヘテロシクリル基は、０〜３個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく（例えば、ＮＯ、ＳＯ、ＳＯ_２）、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい（例えば、［ＮＲ_４］^＋Ｃｌ⁻、［ＮＲ_４］^＋ＯＨ⁻）。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２−ジチエタニル、１，３−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、１，４−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，１−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、４，５，６，７−テトラヒドロ［２Ｈ］インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］イミダゾリル、１，６−ジヒドロイミダゾール［４，５−ｄ］ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−２，４−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３，６−ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、アザビシクロ［２．２．２］ヘキサニル、２−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、８−アザビシクロ［２．２．２］オクタニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザスピロ［３．５］ノナニル、アザスピロ［２．５］オクタニル、アザスピロ［４．５］デカニル、１−アザスピロ［４．５］デカン−２−オニル、アザスピロ［５．５］ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、１，１−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子と１〜３個の窒素原子とを含有する５員複素環の例は、チアゾリル（チアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イルＮ−オキシドを含む）、チアジアゾリル（１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イルを含む）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル）、及びオキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）である。２〜４個の窒素原子を含有する５員複素環の例は、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−２−イル）；トリアゾリル（例えば、１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル）、及びテトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−５−イル）を含む。ベンゾ縮合５員複素環の例は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、及びベンズイミダゾール−２−イルである。１〜３個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素原子を含有する６員複素環の例は、例えば、ピリジル（例えば、ピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル）；ピリミジル（例えば、ピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル）；トリアジニル（例えば、１，３，４−トリアジン−２−イル及び１，３，５−トリアジン−４−イル）；ピリダジニル、特に、ピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジンＮ−オキシド及びピリダジンＮ−オキシド、並びにピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、並びに１，３，４−トリアジン−２−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ_２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式（例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル）置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

「ヘテロアリール」とは、少なくとも１個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５員又は６員の芳香環であり、そして、１つの実施態様の例では、少なくとも１個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。１つの実施態様では、ヘテロアリールは、１個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、５〜６員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾール［１，２−ａ］ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＳＨ、ＣＮ、ＮＨ_２、ＮＨＣＨ_３、Ｎ（ＣＨ_３）_２、ＮＯ_２、Ｎ_３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３、ＣＯＯＨ、ＣＯ_２ＣＨ_３、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、ＳＯ、ＳＯ２、フェニル、ピペリジニル（piperidinyl）、ピペリジニル（piperizinyl）、及びピリミジニルのうちの１〜４例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの１〜４例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−（ＣＨ_２）_０−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’であってよく、式中、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指すか；あるいは、Ｒ’及びＲ’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の２位、３位、４位、５位、若しくは６位、ピリダジン環の３位、４位、５位、若しくは６位、ピリミジン環の２位、４位、５位、若しくは６位、ピラジン環の２位、３位、５位、若しくは６位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の２位、３位、４位、若しくは５位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の２位、４位、若しくは５位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の３位、４位、若しくは５位、アジリジン環の２若しくは３位、アゼチジン環の２位、３位、若しくは４位、キノリン環の２位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位、又はイソキノリン環の１位、３位、４位、５位、６位、７位、若しくは８位における結合配置を含む。

特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Ｎで結合している。一例として、窒素で結合しているヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、２−ピロリン、３−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、２−イミダゾリン、３−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、２−ピラゾリン、３−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、１Ｈ−インダゾールの１位、イソインドール又はイソインドリンの２位、モルホリンの４位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの９位における結合配置を含む。

用語「アルコキシ」とは、式−ＯＲ（式中、Ｒは、本明細書に定義するアルキルである）で表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。

「アシル」は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである）で表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル（例えば、アセチル）、アロイル（例えば、ベンゾイル）、及びヘテロアロイル（例えば、ピリジノイル）を含む。

「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていないか、又はその基について列挙される置換基のうちの１個以上（例えば、０個、１個、２個、３個、４個、若しくは５個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲）（該置換基は、同じであっても異なっていてもよい）によって置換されていることを意味する。ある実施形態では、場合により置換されている基は、１個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、２個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、３個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、４個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、５個の置換基を有する。

アルキルラジカル（単独又は別の置換基（例えば、アルコキシ）の一部としての）、また、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキル（これも各々単独又は別の置換基の一部としての）についての場合による置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数のの様々な基、例えば、本明細書に記載するもの、更に、ハロゲン；オキソ；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール、又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’；及び−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される様々な基であってよい。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。

同様に、アリール基及びヘテロアリール基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、ゼロ〜（２ｍ’＋１）（ｍ’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である）の範囲の数の、ハロゲン；ＣＮ；ＮＯ；Ｎ_３；−ＯＲ’；ペルフルオロ−Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ；非置換Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール（例えば、フェニル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；−ＮＲ’Ｒ’’；−ＳＲ’；−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＣＯ_２Ｒ’；−ＣＯＮＲ’Ｒ’’；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’；−Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；−ＮＲ’Ｓ（Ｏ）_２Ｒ’’；−ＮＲ’’’Ｓ（Ｏ）_２ＮＲ’Ｒ’’；アミジニル；グアニジニル；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＮＲ’Ｒ’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳＲ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−Ｃ（Ｏ）Ｒ’；−（ＣＨ_２）_１−４−ＣＯ_２Ｒ’；及び−（ＣＨ_２）_１−４ＣＯＮＲ’Ｒ’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。Ｒ’、Ｒ’’、及びＲ’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素；非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；非置換Ｃ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_１−Ｃ_６ヘテロアルキル；非置換Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されているＣ_６−Ｃ_１０アリール；非置換３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）；及びハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’によって置換されている３〜１１員ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員ヘテロアリール又はＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル）を含む基を指す。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりＮ、Ｏ、又はＳで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、オキソ、又はＮＲ’Ｒ’’で置換されている３員、４員、５員、６員、又は７員の環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味する。

用語「オキソ」は、＝Ｏ又は（＝Ｏ）２を指す。

本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線（下記のもの）：

は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印は、結合点を示すために波線のように用いられる。

特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置なしで一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基Ｒ^１−Ｒ^２−Ｒ^３において、基Ｒ^２が−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、Ｒ^１−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−Ｒ^３としてもＲ^１−Ｃ（Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^３としても結合し得ると理解される。

語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したとき、副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。

本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸（maloneic acid）、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族（araliphatic）、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましからざることのない塩を指す。

「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。

幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、Ｌ−乳酸塩、Ｄ−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、Ｌ−酒石酸塩、Ｄ−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩（例えば、２−フロ酸塩又は３−フロ酸塩）、ナパジシル酸塩（ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩又はナフタレン−１−（スルホン酸）−５−スルホン酸塩）、エジシル酸塩（エタン−１，２−ジスルホン酸塩又はエタン−１−（スルホン酸）−２−スルホン酸塩）、イセチオン酸塩（２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩）、２−メシチレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、２，５−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、Ｄ−マンデル酸塩、Ｌ−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩（mesitylate）（２−メシチレンスルホン酸塩）、ナプシル酸塩（２−ナフタレンスルホン酸塩）、カンシル酸塩（ショウノウ−１０−スルホン酸塩、例えば、（１Ｓ）−（＋）−１０−ショウノウスルホン酸塩）、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩（２−（ベンゾイルアミノ）酢酸塩）、オロチン酸塩、キシリル酸塩（ｐ−キシレン−２−スルホン酸塩）、及びパモ酸（２，２’−ジヒドロキシ−１，１’−ジナフチルメタン−３，３’−ジカルボン酸塩）から選択される。

「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。

「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。

「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。

「ジアステレオマー」とは、２個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ等）等の高分解能の解析手順下で分離することができる。

「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。

本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York；及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｄ及びＬ、又はＲ及びＳは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭文字ｄ及びｌ又は（＋）及び（−）は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、（−）又はｌは、その化合物が左旋性であることを意味する。（＋）又はｄが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の５０：５０混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、２つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。

用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体（プロトトロピー互変異性体としても知られている）は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。

本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。

「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。

代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識（例えば、１４Ｃ又は３Ｈ）同位体を調製し、それを、検出可能な用量（例えば、約０．５mg/kg超）でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間（典型的に、約３０秒間〜３０時間）放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される（他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される）。代謝物の構造は、例えば、ＭＳ、ＬＣ／ＭＳ、又はＮＭＲ分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、これらが他にインビボで見いだされない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。

「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバミン酸エステル、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミンに加えて、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのＮ−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Ｐｍｂ（ｐ−メトキシベンジル）、Ｂｏｃ（tert−ブチルオキシカルボニル）、Ｆｍｏｃ（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）、及びＣｂｚ（カルボベンジルオキシ）である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの１つで置換されているアミノ基を指す。

「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指し、これは、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル（例えば、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル）、アルキル又は置換アルキルエステル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチルアリル、又はｔ−アミル、トリフェニルメチル（トリチル）、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル、２−フェニルプロパ−２−イル）、チオエステル（例えば、ｔ−ブチルチオエステル）、シリルエステル（例えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、１，３−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの１つで置換されているカルボキシ基を指す。

「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの１つで置換されているヒドロキシ基を指す。

「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜（例えば、ウシ）、スポーツ動物、ペット（例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ）、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。式（００Ａ）、（０Ａ）、（Ａ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を患者に投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的に、それを必要としている。

用語「ヤヌスキナーゼ」とは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２タンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、又はＴＹＫ２のうちの１つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの任意の１つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外し得る。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１とＪＡＫ２との組み合わせである。

用語「阻害する」及び「低下する」又はこれらの用語の任意の変形型は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、活性（例えば、ＪＡＫ１活性）が減少し得る。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２、又はＪＡＫ２、ＪＡＫ３、若しくはＴＹＫ２の任意の組み合わせよりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２よりもＪＡＫ１及びＪＡＫ２の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ３よりもＪＡＫ１の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた阻害剤であるか、又は別の特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１）の活性の少なくとも２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、２５倍、５０倍、１００倍、２５０倍、又は５００倍優れた阻害剤であることを意味する。

「処置上有効な量」とは、（ｉ）特定の疾患、病態、又は障害を治療又は予防するか、あるいは（ii）特定の疾患、病態、又は障害の１つ以上の症状を減弱、寛解、又は排除し、そして、任意で（iii）本明細書に記載する特定の疾患、病態、又は障害の１つ以上の症状の発症を予防又は遅延する、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、自己免疫又は炎症性疾患（例えば、喘息）の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、Ｂ細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な、本明細書に記載する化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置上有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害する（すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる）、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの１つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺すことができる程度、該薬物は、細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間（ＴＴＰ）を評価又は反応速度（ＲＲ）を決定することによって有効性を測定することができる。

「処置（treatment）」（及び「処置する（treat）」又は「処置する（treating）」などの変形型）は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指し、予防のために又は臨床病理の過程のいずれかで実施されることができる。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の抑制、症状の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化（すなわち、悪化していない）、疾患の進行速度の減少、疾患状態の改善又は軽減、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、例えば、式（００Ａ）、（０Ａ）、（Ａ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、若しくは（Ｘ）の化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものには、既にその状態又は障害を有するもの、ならびにその状態又は障害を有する傾向があるもの（例えば、遺伝子突然変異を介して）、又はその状態又は障害が防止されるべきであるものが含まれる。

「炎症性障害」とは、過剰な又は制御されていない炎症反応が、過剰な炎症症状、ホスト組織の損傷、又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害、又は症状を指す。「炎症性障害」とはまた、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態をも指す。

「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護反応を指し、傷害性剤及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離（隔絶）する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、そして、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する傷害を包含する。

「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及びＴ細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固体移植組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。

用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球（例えば、顆粒球及びマクロファージ）によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人（急性）呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）又は多臓器損傷症候群；再灌流傷害；急性糸球体腎炎；反応性関節炎；急性炎症成分を伴う皮膚疾患；急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害（例えば、脳卒中）；熱傷；炎症性腸疾患；顆粒球輸血関連症候群；及びサイトカイン誘導毒性等の病態に関連する炎症を含む。

「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性応答又は細胞媒介応答に関連している障害の任意の群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。

「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞（例えば、骨髄）等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。

「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞（単球、マクロファージ、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、顆粒球（すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球）、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない）における増殖性細胞応答の刺激（サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない）、可溶性メディエーター（サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない）の産生、又は新規若しくはより多数のメディエーター（主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない）の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの１つ又は組み合わせの活性化は、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。

幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎（例えば、アレルギー性鼻炎）、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。

用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的に、制御されていない細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、１つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄、又はリンパ性悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌（例えば、扁平上皮細胞癌）、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌（「ＮＳＣＬＣ」）、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭（口腔）、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃（gastric）、胃（stomach）、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症（例えば、原発性骨髄線維症）、及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む。

「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの２つ以上の組み合わせを含む。

「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。

用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物、並びにこれらの立体異性体（アトロプ異性体を含む）、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩（例えば、薬学的に許容し得る塩）、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。

特に指定しない限り、本明細書に記載する構造は、１つ以上の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、^２Ｈ、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉ、及び^１２５Ｉ等である。同位体標識された化合物（例えば、^３Ｈ及び^１４Ｃで標識されたもの）は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化（すなわち、^３Ｈ）及びカーボン−１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため、有用であり得る。更に、ジュウテリウム（すなわち、^２Ｈ）等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点（例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等）を与えることができる。幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物では、１つ以上の水素原子が、^２Ｈ若しくは^３Ｈによって置換されているか、又は１つ以上の炭素原子が、^１３Ｃ若しくは^１４Ｃが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、^１５Ｏ、^１３Ｎ、^１１Ｃ、及び^１８Ｆは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）試験のために有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例で開示するものと同様の手順に従って調製することができる。

本発明の１つの実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に意図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために用いることができる。

用語「又は」の使用は、それが選択肢のみを指すと明示されているか、選択肢が相互に排他的であるのでない限り、「及び／又は」を意味するために用いられる（ただし開示は、選択肢のみも「及び／又は」も指す定義を支持する）。

本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。

本明細書で使用するとき、「ａ」又は「ａｎ」は、特に明示しない限り、１つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第２の又はそれ以上を意味する。

本明細書で使用する標題は、組織化の目的のみを意図したものである。

ヤヌスキナーゼの阻害剤
したがって、本発明の１つの態様は、式（00A）：

で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルケニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）若しくは−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている））；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、又は場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル；
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び
（ｌ） −Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ｐ） Ｈ、
（ａ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｂ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｆ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｇ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｈ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｉ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｊ） フェニル、
（ｋ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

更に、本発明の別の態様は、式（0A）：

で表される化合物として更に定義される式（00A）で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルケニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりＯＨ、ＮＲａＲｂ、若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル；及び
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ、
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

本明細書における任意の式の幾つかの実施態様では、環Ｑが、

であり、そして、ｔ^１が０であるとき、ピラゾールは、Ｘ^Ａの窒素にＮ結合しない。

本発明の別の態様は、式（Ａ）：

で表される化合物として更に定義される式（00A）で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
［式中、
Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；
Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、
環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：

（式中、
ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；
Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
（ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
（ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル
（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
（ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
（ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
（ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；
（ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
（ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
（ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
（ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル、及び
（ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ
から選択され、
該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択され、
該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
（ａ） Ｈ、
（ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
（ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
（ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
（ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
（ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
（ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
（ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
（ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
（ｋ） フェニル、
（ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
（ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
（ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
から選択される）
ただし、
Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、

（式中、ｔ^１は０である）
であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく；そして、幾つかの実施態様では、環Ｑが（ｉ）であり、そして、ｔ^１が０であるとき、Ｘ^Ａは、−ＮＲ^ａＲ^ｂではあり得ない］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（II）で表される化合物として定義される：

［式中、
ｗは、０又は１であり；
Ｒ^０ｂは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｂは、
ａ． Ｈ、
ｂ． 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、５〜６員ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）、
ｅ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）、
ｆ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）、又は
ｇ． ３〜６員シクロアルキル
からなる群からなる群から選択され、
Ｒ^２ｂは、Ｈ、場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_２−Ｃ_５アルケニルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂは、一緒になって、場合によりＯＨによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^３ｂは、存在しないか又はメチルであり、Ｒ^３ｂがメチルであるとき、それが結合している窒素は、Ｎ＋であり、そして、ｗは１であり；
Ｒ^４ｂは、結合又はＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；
Ｒ^５ｂは、Ｈ、ＯＨ、及びフェニルからなる群から選択され；そして、
環Ｆは、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり（式中、ｐ^１ｂは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｂは、０、１、又は２である）；
Ｒ^３ｂがメチルであるときのみ、ｗは１に等しい］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（Ia）又は式（Ib）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ａは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ａは、（Ia）における環Ａの窒素原子に結合するか、又は（Ib）における環Ｂの炭素原子に結合し、そして、
ａ． Ｈ、
ｂ． 場合によりＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３−６員シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−４−６員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；
ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている）；
ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、ＯＨ、又はＣＮによって置換されている）；
ｅ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４−６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−４−６員ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
ｆ． ４−６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−４−６員ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
ｇ． −Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ；及び
ｈ． −Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル；
ｉ． −ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、並びに場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、フェニル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）
からなる群から選択され、
Ｒ^２ａは、Ｈ、場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
Ｒ^３ａは、Ｈ、場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
環Ａは、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
環Ｂは、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルケニルであり（式中、ｐ^１ａは０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ａは、０、１、又は２である）；
ただし、環Ａ及び環Ｂは、一緒になって、６〜１１員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（III）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｃは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^３は、（ｉ）又は（ii）：
（ｉ）

（式中、
Ｒ^１ｃは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
Ｒ^３ｃは、結合又は場合によりオキソによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキレンであるか；あるいは
Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、一緒になって、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成するか；あるいは
Ｒ^１ｃ及びＲ^３ｃは、一緒になって、３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する）；
（ii） Ｈ；場合によりＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、若しくは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；又は場合により−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル；
であり、そして、
環Ｇは、３〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｃは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｃは、０、１、又は２である）］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（IV）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｄは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｄは、３〜１１員ヘテロシクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はフルオロである）であるか、又はＲ^１ｄは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（Ｖ）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｅは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｅは、
ａ． Ｈ、
ｂ． 場合によりハロ、ＣＮ、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）
からなる群からなる群から選択され、
Ｒ^２ｅは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか；
あるいは、Ｒ^１ｅ及びＲ^２ｅは、一緒になって、場合によりハロ又は−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^３ｅは、結合又は場合によりオキソによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；そして、
環Ｈは、３〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｅは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｅは、０、１、又は２である）］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（VI）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｆは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｆは、場合によりハロ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、５〜１０員ヘテロアリール、若しくはフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され；そして、
環Ｊは、６〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｆは、１又は２であり、そして、ｐ^２ｆは、１又は２である）］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（VII）で表される化合物として定義される：

（式中、
Ｒ^０ｇは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群からなる群から選択され；
Ｒ^２ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群からなる群から選択される）。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（VIII）で表される化合物として定義される：

（式中、
Ｒ^０ｈは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｈは、Ｈ、及び場合によりＣＮ、３〜６員シクロアルキル、又は４〜６員ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
環Ｃは、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
環Ｄは、単一窒素においてＲ^１ｈによって置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
ただし、環Ｃ及び環Ｄは、一緒になって、３〜１１員スピロヘテロシクロアルキルを形成する）。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（IX）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｊは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^３ｊは、Ｈ、並びに場合によりＯＨ、３〜６員シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、及びフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（式中、該フェニルは、場合によりＣＮによって置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ^４ｊは、Ｈ、及び場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ^３ｊ及びＲ^４ｊは、一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ^５ｊは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして、
環Ｋは、６〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｊは、１又は２であり、そして、ｐ^２ｊは、１又は２である）］。

幾つかの実施態様では、式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物は、更に、式（Ｘ）で表される化合物として定義される：

［式中、
Ｒ^０ｋは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
Ｒ^１ｋは、
ａ． Ｈ、
ｂ． 場合によりハロ、ＣＮ、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）
からなる群からなる群から選択され、
Ｒ^２ｋは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；
あるいは、Ｒ^１ｋ及びＲ^２ｋは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル；場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；又は−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）を形成し；そして、
Ｒ^３ｋは、結合、メチレン、又は−Ｃ（＝Ｏ）−である］。

幾つかの実施態様では、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されている。

幾つかの実施態様では、Ｘ^Ａ又はＸ^Ｂのいずれかは、場合によりＹ^１によって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルである。

幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ｉ）である。幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ii）である。

幾つかの実施形態では、ｔ^１は、０である。幾つかの実施形態では、ｔ^１は、１である。

幾つかの実施態様では、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１は、それぞれＨである。

幾つかの実施形態では、Ｒ^０は、ＮＨ_２である。

幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ｉ）であり、ｔ^１は、０又は１であり、そして、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１は、それぞれＨである。

幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ii）であり、ｔ^２は、０又は１であり、そして、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１は、それぞれＨである。

幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ｉ）であり、ｔ^１は、１であり、そして、Ｘ^Ａは、ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、場合により５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、若しくは場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキルである）である。

幾つかの実施態様では、環Ｑは、（ｉ）であり、ｔ^１は、０であり、そして、Ｘ^Ａは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は３〜６員シクロアルキルであり、該Ｘ^Ａは、場合によりＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されている。

幾つかの実施態様では、化合物は、表１又は実施例１〜４６８から選択される。

式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。

処置における、式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。

喘息等の炎症性疾患の処置における、式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。

喘息等の炎症性疾患を処置するための薬剤を調製するための、式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。

喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物も提供する。

処置上有効な量の、式（00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法も提供する。幾つかの実施形態では、前記疾患又は病態は、喘息である。幾つかの実施態様では、前記ヤヌスキナーゼは、ＪＡＫ１である。幾つかの実施態様では、化合物は、吸入を介して投与される。

式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物等の幾つかの実施態様では、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかである：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり、そして、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、それぞれ独立して、

からなる群から選択される）。

式（00A）、（0A）、又は（Ａ）で表される化合物等の幾つかの実施態様では、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかである：

（式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり、そして、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、それぞれ独立して、

からなる群から選択される）。

本明細書における任意の実施態様では、国際公開公報第２０１１／００３０６５号の１つ以上の化合物が除外される。

また、実施例１〜４６８又は表１から選択される化合物、又はその任意の組み合わせも提供する。構造とその化学名との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。

本発明の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって、分離し得るか、又は１つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮し得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、Ｒ又はＳ配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。

本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体が指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。

別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物のプロドラッグを含む。

用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸エステル含有プロドラッグ、チオリン酸エステル含有プロドラッグ、硫酸エステル含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、Ｄ−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに５−フルオロシトシン及び５−フルオロウリジンプロドラッグを含むがこれらに限定されない。

プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジド基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基（式中、Ｒは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである）、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキル（式中、Ｐ１及びＰ２は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである）を有する基で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、式(00A）、（0A）、若しくは（Ａ）、又はこれらの部分式で表される化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの１つである。プロドラッグは、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を活性化基（例えば、アシル基）と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製し得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、ｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−７８〜約５０℃等の低温で、不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、無機塩基（例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム）又は有機塩基（例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン）等の存在下で実施してもよい。

更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物等の本発明の化合物、又は、表１若しくは実施例１〜４６８の好適な遊離カルボキシル含有化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等（これらに限定されない）の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記の通りアミノ酸エステルである、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、アルファ−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル（各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２、又はグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル）から選択される）等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。

「脱離基」とは、化学反応における第１の反応物質から追い出される、該化学反応における第１の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むがこれらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ（メシラート基）及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ（トリフラート基））、及びアリールスルホニルオキシ基（例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ（トシラート基）及びｐ−ニトロスルホニルオキシ（ノシラート基））を含むがこれらに限定されない。

ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される（例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin（補遺を含む）（Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である）、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される）。

化合物は、１種ずつ調製してもよく、又は少なくとも２種、例えば、５〜１，０００種の化合物又は１０〜１００種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物等の本発明の少なくとも２種の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。

例示目的のために、以下に示す反応スキーム１〜２６は、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することもできる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。

本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基（例えば、一級又は二級アミン）の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢｚ）、及び９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。

本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む：
（１）カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
（２）一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物（例えば、トリフラート）との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
（３）アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の１種である。
（４）エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む：メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はＨＣｌ等の水性強鉱酸を使用する；tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、ジオキサン中ＨＣｌ又はジクロロメタン（ＤＣＭ）中トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）等の酸を用いて行われる。

他の例示的な転換については、以下のスキームに従って論じる。

式６で表される化合物は、反応スキーム１に示す通り合成することができる。トリクロロアセトニトリルをシアノ酢酸エチルエステルと反応させて化合物３４を与えることができる。化合物１をヒドラジンと縮合させて化合物２を与えることができ、次いで、これを１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと縮合させて化合物３を与えることができる。アミン３を二重にＢｏｃで保護して化合物４を与えることができ、次いで、これを水酸化リチウムで加水分解してカルボン酸５を与えることができる。次いで、カルボン酸５を、ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で様々なアミンにカップリングさせて、式６で表される化合物を与えることができる。

式５で表される化合物を合成する方法を反応スキーム２に示す。α−ブロモケトンは、臭素等の試薬を用いて化合物１から生成することができる。ジ−tert−ブチルイミノジカーボナートを水素化ナトリウム及び様々なα−ブロモケトン２でアルキル化して、化合物３を生成する。化合物３をＤＭＦＤＭＡと共に加熱して、化合物４を与えることができる。化合物４をエタノール中にてヒドラジンで環化して、ピラゾール化合物５を与える。化合物５を、ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下でピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングさせて、式６で表される化合物を与える。

式６で表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム３に記載する。フタルイミドカリウムをα−ブロモケトン１でアルキル化して、化合物２を生成する。ＤＭＦＤＭＡと縮合させて、化合物３を生成する。化合物３をヒドラジンで環化して、化合物４を生成することができ、次いで、これを、ＨＡＴＵを用いてアミド形成条件下でピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングさせて、式５で表される化合物を与えることができる。化合物５を炭酸セシウムの存在下、アルキルハロゲン化物でアルキル化して、式６で表される化合物を与える。

反応スキーム４は、式５で表される化合物の別の合成法を示す。反応スキーム５の通り調製したニトロ−ＳＥＭピラゾール化合物１を低温にてリチウムヘキサメチルジシラジドで位置選択的に脱プロトン化し、そして、ヨウ素でクエンチして２を生成することができる。化合物２のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元し、次いで、Ｂｏｃ保護して、化合物３を生成することができる。化合物３を鈴木条件下でアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物４を生成することができる。四塩化スズでＢｏｃ基を切断した後、式５で表される化合物が得られる。

式６ａ及び６ｂで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム５に示す。水素化ナトリウム及び（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシランで処理することによって、市販されている４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）基で保護することができる。得られる化合物１をパラジウム触媒条件下でアリール臭化物又はヨウ化物でアリール化して、式２で表される４−ニトロ−５−アリール−ピラゾールを生成することができる。化合物２のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール３を生成することができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下で、市販されているピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物４を与える。エタノール中水性ＨＣｌによってＳＥＭ保護基を除去して化合物５を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式６ａ及び６ｂで表される化合物を与えることができる。

式４ａ及び４ｂで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム６に示す。市販されている４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを、５５℃で１２時間炭酸セシウムの存在下でアルキル臭化物と反応させて、化合物１を与えることができる。酢酸パラジウム（II）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン、炭酸カリウム、及びトリメチル酢酸の存在下で、化合物１をＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中アリール臭化物と反応させて、化合物２ａ及び２ｂを与えることができる。生成物の比２ａ：２ｂは、置換基Ｒ１に応じて変動するが、該反応は、一般的に、生成物２ｂの形成が優位である。化合物３２ａ及び３２ｂは、エタノール及び水中鉄及び塩化アンモニウムの存在下で化合物３ａ及び３ｂに還元することができる。ＰｙＡＯＰ、ＤＩＥＡ、及びＤＭＡＰの存在下、化合物３ａ及び３ｂをピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸とカップリングさせて、式４ａ及び４ｂで表される化合物を与えることができる。

トリエチルアミンの存在下で、５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012の手順に従って調製）と１をアミド結合カップリングさせて、式２で表される化合物を与える。２をアンモニア水で処理して、式３で表される化合物を生成する。メタノール中水性ＨＣｌによってＳＥＭ保護基を除去して、式４で表される化合物を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式５ａ及び５ｂで表される化合物を与えることができる。

式４ａ及び４ｂで表される化合物を合成する方法を反応スキーム８に示す。ＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡの存在下で、市販されている６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸と化合物１をアミド結合カップリングさせて、化合物２を与える。エタノール中水性ＨＣｌによってＳＥＭ保護基を除去して化合物３を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式４ａ及び４ｂで表される化合物を与えることができる。

式４で表される化合物は、反応スキーム９に示す通り合成することができる。ピラゾール化合物１（本明細書に記載の通り調製）を、炭酸セシウムの存在下ｔ−ブチル−ブロモアセタートでアルキル化して、中間体２を与えることができる。２をトリフルオロ酢酸で処理して酸３を与えることができ、次いで、これを、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）等のカップリング試薬の存在下一級又は二級アミンと反応させて、式４で表される化合物を与えることができる。

スキーム１０に従って、化合物１を炭酸セシウム等の塩基の存在下でα−ハロアミドと反応させ、次いで、水性酸性条件下で脱保護して、タイプ２の化合物を与えることができる。タイプ２の化合物は、還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、還元条件下で一級又は二級のアミンと反応させて、それぞれ、タイプ４及び３の化合物を与えることができる。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の適切な還元剤の存在下でアルデヒドと反応させることによって中間体３を更に変化させて、化合物４を与えることができる。

式１で表されるピラゾール化合物を、例えば、二級又は三級アミンの側鎖を含有するヨウ化フェニルとの銅触媒カップリングを介して変化させて、化合物２を与えることができる。

加熱しながらエタノール等の適切な溶媒中で化合物３をチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物４を与える。好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中にてｔＢｕＯＮＯ、ＣｕＢｒ_２で処理することによって、アミノチアゾール４を臭化物５に変換することができる。次いで、エタノール等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物５を加水分解して、酸（６）を与える。tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で化合物６を処理し、次いで、酸性条件下で脱保護することによって、化合物７を調製することができる。ＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下、ＴＨＦ等の溶媒中塩化チオニルでピラゾロ［１，５−ａ]ピリミジン−３−カルボン酸を活性化し、次いで、７と反応させて、化合物８を与える。例えば、ＤＣＭ中ＢＢｒ_３でアリールメチルエーテル８を脱メチル化し、次いで、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム及び適切な塩基と溶媒との組み合わせ、例えば、ＤＭＦ中炭酸セシウムでアルキル化して、化合物１０を与える。

あるいは、式６で表される化合物は、反応スキーム１３に示す通り合成することができる。例えば、化合物１は、市販されている置換アセトフェノンを炭酸ジエチルで処理し、次いで、例えば、ジオキサン中臭素を用いて臭素化することによって調製することができる。化合物１を好適に置換されているチオアミド又はチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物２を与える。ＴＨＦ等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物２を加水分解して、酸化合物３５を与えることができる。化合物４は、tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）で化合物３を処理することによって調製することができる。酸性条件下で化合物４を脱保護して、アミノ化合物５を与える。式６で表される化合物は、ピリジン中ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドで化合物５を処理することによって、調製することができる。

タイプ１の化合物を、適切に一置換されている環状ジアミン、アセタール含有環状アミン、及び置換されている第２のアミノ基を含有する環状アミン等の好適な求核剤と、ＤＭＡ等の溶媒中で加熱しながら反応させて、それぞれ、化合物７、２、及び６を与えることができる。タイプ２の化合物を水性酸性条件下で脱保護してタイプ３の構造を与えることができる。化合物３を一又は二置換アミンで還元的にアミノ化することができ、一置換アミノ生成物に関しては、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、好適なアルデヒドによる還元的アルキル化を介して更に変化させて、タイプ５の化合物を与えることができる。

化合物１は、加熱しながら、適切な溶媒中、パラジウム源、ハロゲン化銅（ｉ）、及び塩基の存在下で、Ｎ置換プロパルギルアミン又はプロパルギルアルコールとの薗頭反応を受けて、それぞれ、化合物２及び３を与えることができる。例えば、これは、ＴＨＦ中Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｃｕ（Ｉ）Ｉ、Ｅｔ_３Ｎの組み合わせであってよい。アルコール３は、好適な溶媒、例えば、ＤＣＭ中でＣＢｒ_４、ＰＰｈ_３を用いて臭化物４に変換することができる。次いで、該臭化物を一級及び二級アミンで追い出して、タイプ５の構造を与えることができる。

スキーム１６に示す通り、タイプ１の化合物を１，２−ジブロモエタンと反応させて、アルキル臭化物２を与えることができる。２とアミン求核剤とを反応させて、タイプ４の構造を生成することができる。

スキーム１７に示す通り、求電子剤を含有するアミンでタイプ１の化合物をアルキル化して、化合物２を生成することができる。ペンダントアミンにおける官能基を操作して、タイプ３及び４の構造を生成することができる。

スキーム１８に示す通り、タイプ１の化合物をアリルジハロゲン化物と反応させて、化合物２を生成することができる。ペンダントアリルハロゲン化物をアミン求核剤と更に反応させて、タイプ４の構造を生成することができる。

スキーム１９に示す通り、タイプ１の化合物を置換ピペラジン及び適切な脱水剤（例えば、ＨＡＴＵ）と反応させて、タイプ４の構造を生成することができる。あるいは、タイプ１の化合物を、適切に一保護されているピペラジンとカップリングさせて、化合物２を生成することができる。次いで、化合物２を脱保護し、そして、適切な求電子剤と更に反応させて、タイプ４の構造を生成することができる。

スキーム２０に示す通り、タイプ１の化合物をＹｂ（ＯＴｆ）_３等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、２及び３等の構造を生成することができる。次いで、脱保護して、タイプ４及び５の構造を生成することができる。

スキーム２１に示す通り、タイプ１の化合物をＹｂ（ＯＴｆ）_３等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、２等の構造を生成することができる。次いで、得られたアルコールを酸化して、タイプ３の構造を生成することができる。

スキーム２２に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を適切な求電子剤と反応させ、次いで、脱保護して、２等の構造を生成することができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ３の構造を生成することができる。

スキーム２３に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を臭化又は塩化プロパルギルと反応させて、タイプ２の化合物を生成することができる。銅ハロゲン化物及び有機塩基の存在下で２を３等のアジド化合物と反応させ、次いで、脱保護して、タイプ４のトリアゾール化合物を導くことができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ５の構造を生成することができる。

スキーム２４に示す通り、タイプ１の化合物を２−（ハロメチル）オキシランと反応させて、タイプ２の化合物を生成することができる。タイプ２の化合物を求核性アミンと反応させて、タイプ３の化合物を導くことができる。３を酸化させて、タイプ４の化合物を導くことができる。

スキーム２５に示す通り、塩基の存在下でタイプ１の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ２の化合物を導く。酸性条件下でアミノ保護基を脱保護し、次いで、反応性アミンを還元的にアミノ化又はアルキル化して、タイプ３の化合物を導く。

スキーム２６に示す通り、タイプ１の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ２の化合物を導く。酸性条件下でケタール保護基を除去し、次いで、還元的アミノ化条件下で遊離ケトンをアミンと反応させて、タイプ３の化合物を導く。次いで、還元的アミノ化又はアルキル化工程によって、タイプ３の構造を生成する。

適切な官能基が存在する場合、様々な式で表される化合物又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を用いる１つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。

更なる例では、一級アミン又は二級アミン基を、アシル化によってアミド基（−ＮＨＣＯＲ’又は−ＮＲＣＯＲ’）に変換することができる。アシル化は、塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切な酸塩化物と反応させることによって、又は好適なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート））の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切なカルボン酸と反応させることによって、達成することができる。同様に、アミン基は、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド基（−ＮＨＳＯ_２Ｒ’又は−ＮＲ’’ＳＯ_２Ｒ’）に変換することができる。一級アミン又は二級アミン基は、好適な塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で適切なイソシアナートと反応させることによって、ウレア基（−ＮＨＣＯＮＲ’Ｒ’’又は−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

アミン（−ＮＨ_２）は、担体（例えば、炭素）に担持されている金属触媒（例えば、パラジウム）の存在下、溶媒（例えば、酢酸エチル、又はメタノール等のアルコール）中で、例えば、水素を用いて、例えば、接触水素化によってニトロ（−ＮＯ_２）基を還元することによって得ることができる。あるいは、酸（例えば、塩酸）の存在下、例えば、金属（例えば、スズ又は鉄）を用いて、化学的還元によって転換を実施してもよい。

更なる例では、アミン（−ＣＨ_２ＮＨ_２）基は、担体（例えば、炭素）に担持されている金属触媒（例えば、パラジウム）又はラネーニッケルの存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル等のエーテル）中で、適切な温度、例えば、約−７８℃から該溶媒の還流温度までの温度で、例えば、水素を用いて、例えば、接触水素化によって、ニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。

更なる例では、アミン（−ＮＨ_２）基は、対応するアジ化アシル（−ＣＯＮ_３）への変換、クルチウス転位、及び得られるイソシアナート（−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）の加水分解によって、カルボン酸基（−ＣＯ_２Ｈ）から得ることができる。

アルデヒド基（−ＣＨＯ）は、溶媒（例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコール）中で、必要な場合、酸（例えば、酢酸）の存在下、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム）を使用する還元的アミノ化によって、アミン基（−ＣＨ_２ＮＲ’Ｒ’’））に変換することができる。

更なる例では、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、ウィッティヒ反応又はワズワース・エモンズ反応を使用することによって、アルケニル基（−ＣＨ＝ＣＨＲ’）に変換することができる。

アルデヒド基は、好適な溶媒（例えば、トルエン）中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基（例えば、−ＣＯ_２Ｅｔ）又はニトリル（−ＣＮ）を還元することによって得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得ることができる。

エステル基（−ＣＯ_２Ｒ’）は、Ｒの性質に依存して、酸又は塩基触媒（catalused）加水分解によって対応する酸基（−ＣＯ_２Ｈ）に変換することができる。Ｒがｔ−ブチルである場合、酸触媒加水分解は、例えば、水性溶媒中にて有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）で処理することによって、又は水性溶媒中にて無機酸（例えば、塩酸）で処理することによって達成することができる。

カルボン酸基（−ＣＯ_２Ｈ）は、好適なカップリング剤（例えば、ＨＡＴＵ）の存在下、好適な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中で、適切なアミンと反応させることによって、アミド（ＣＯＮＨＲ’又は−ＣＯＮＲ’Ｒ’’）に変換することができる。

更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物（−ＣＯＣｌ）に変換し、次いで、アルント−アイシュテルト合成によって、一炭素増炭する（homologated）（すなわち、−ＣＯ_２Ｈから−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈへ）ことができる。

更なる例では、−ＯＨ基は、複合金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中）又は水素化ホウ素ナトリウム（メタノール等の溶媒中）を用いて還元することによって、対応するエステル（例えば、−ＣＯ_２Ｒ’）又はアルデヒド（−ＣＨＯ）から生成することができる。あるいは、アルコールは、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応する酸（−ＣＯ_２Ｈ）を還元することによって、又は溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中でボランを用いることによって調製することもできる。

アルコール基は、当業者に公知の条件を用いて、脱離基（例えば、ハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ若しくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ）に変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。塩基（例えば、トリエチルアミン）を該反応で用いてもよい。

別の例では、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）及び活性化剤（例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−、又はジメチルアゾジカルボキシラート）の存在下、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基（例えば、水素化ナトリウム）を用いて脱プロトン化し、次いで、アルキル化剤（例えば、アルキルハロゲン化物）を添加することによって達成することもできる。

該化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、任意で低温（例えば、約−７８℃）で、溶媒（例えば、テトラヒドロフラン）中にて、塩基（例えば、ｎ−ブチル又はｔ−ブチルリチウム等のリチウム塩基）で処理することによってハロゲン−金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属（例えば、パラジウム又は銅）触媒反応に供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテラリール（heteraryl）、アルケニル、アルキニル、チオ−、又はアミノ置換基を導入することができる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。

また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利なことに、このような反応は、マイクロ波照射の存在下で、高温にて実施することができる。

分離方法
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製（以後、分離）される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相；サイズ排除；イオン交換；超臨界流体；高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置；小規模分析；疑似移動床（ＳＭＢ）及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含み得る。

分離方法の別の分類は、混合物を、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体／液体イオン抽出試薬（ＬＩＸ）等であってもよい。

適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。

ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化等、当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等の不斉補助剤）と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。また、鏡像異性体は、キラルＨＰＬＣカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。

実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994；Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975)）。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる：（１）キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、（２）キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純立体異性体に変換する、及び（３）キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。

ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン（アンフェタミン）等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を添加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。

あるいは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する（Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322）。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することによって形成することができる。光学純度を求める方法は、 、メンチルエステル（例えば、塩基の存在下で（−）メンチルクロロホルマート）、モッシャーエステル（α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセタート(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982))）等の、ラセミ混合物のキラルエステルを作製し、そして、２種のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてＮＭＲスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる（参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９６／１５１１１号）。方法（３）によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって２種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる（Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989)；Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990)）。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、ｘ線結晶構造解析によって決定することができる。

式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、並びにこれらを合成するための中間体の位置異性体、例えば、Ｅ型及びＺ型は、ＮＭＲ及び分析ＨＰＬＣ等の特性評価方法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば、分取ＨＰＬＣによって、Ｅ及びＺ異性体を分離することができる。

医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、ＪＡＫ１阻害剤等のＪＡＫキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患（例えば、喘息）等の幾つかの疾患の処置において有用である。

したがって、別の実施態様は、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような組成物又は医薬を調製する方法を提供する。

１つの例では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、周囲温度、適切なｐＨ及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のｐＨは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約３〜約８の範囲のいずれでもよい。１つの例では、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ｐＨ５の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。

組成物は、良質の医療実施基準（good medical practice）に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。

任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．００１mg〜約１００mg/kg（ヒトの体重）、多くの場合、０．０１mg〜約５０mg/kg、例えば、０．１〜１０mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約０．１μg〜約１mg/kg（ヒトの体重）、好ましくは、０．１μｇ〜５０μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。

本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、経口、局所（バッカル及び舌下を含む）、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。

本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤（lozenges）、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の簡便な投与形態で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において常用される成分、例えば、希釈剤（例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール）、担体、ｐＨ調整剤、緩衝化剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤（opaquing agents）、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。

好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004；Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000；及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照）。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が意図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾール形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について滅菌する必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでよい。

例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提供形態（unit dose presentation form）であってよく、そして、結合剤（例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン）；打錠用滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ）；崩壊剤（例えば、バレイショデンプン）、又は許容し得る湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂）；乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム）；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）（例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール））；保存剤（例えば、メチル若しくはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアート、又はソルビン酸）、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。

皮膚への局部塗布については、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知である従来の製剤である。

本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入器として製剤化してもよい。吸入によって送達する場合、化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いて（例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによる）、又は、噴射剤を用いない微粉化化合物の投与（例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系からの）を用いて行ってよい。

一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器（ＰＭＤＩ）において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。ＰＭＤＩにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ_２Ｆ_２）、及びＨＦＡ−１５２（ＣＨ_４Ｆ_２及びイソブタン）を含む。

幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のＤＰＩが公知である。

投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化し得る。例えば、乾燥粉末製剤では、ＤＰＩから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いて、マイクロ粒子を製剤化し得る。好適な担体粒子は、公知であり、そして、ラクトース粒子を含み；該粒子は、例えば、９０μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。

エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである：
本発明の化合物^＊ ２４mg／キャニスター
レシチン、ＮＦ（原液） １．２mg／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター。
^＊例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物。

化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、用いられる吸入器システムに依存して記載の通り投与してよい。該化合物に加えて、投与形態は、更に、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤（例えば、定量エアゾールの場合、Frigen）、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤（例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース）、又は必要に応じて更なる活性化合物を含有してよい。

吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ（スペーサ、エキスパンダ）、及び洋梨形容器（例えば、Nebulator（登録商標）、Volumatic（登録商標））、並びに特に粉末吸入器の場合、定量エアゾール用のパフ噴霧（puffer spray）を噴出する自動デバイス（Autohaler（登録商標））の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である（例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第５，２６３，４７５号に記載されている通り、Diskhaler（登録商標）、Rotadisk（登録商標）、Turbohaler（登録商標）、又は吸入器）。更に、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、多室装置で送達してよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。

化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物は、ビヒクルに懸濁又は溶解し得る。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤は、ビヒクルに溶解することができる。

標的吸入薬物送達
局所（吸入）投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている（Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473）。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいて、吸入薬の用量が低くなる（約＜１mg/日）可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、１〜５μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形態を生成し得るという要件がある。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように、所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持するが、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子（タンパク質、ペプチド）に加えて、肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の１つ以上の特徴の改変（膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する）を通して、又はリソソーム（pH５）等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度をおさえる必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの１つ以上を示す。

マッチドペア分析
図１は、指定の位置にＯＭｅ（ｉ）又はＯＣＨＦ_２（ii）基のいずれかを含有する、本発明の特定の化合物のマッチドペア分析を示す。線でつながった２つの点はいずれも、同一のＲ_１及びＲ_２基を有し、指定の位置におけるＯＭｅ又はＯＣＨＦ_２置換のみが異なる２つの化合物を表す。図１は、ＯＣＨＦ_２で置換されているアナログ（ii）が、対応するＯＭｅアナログ（ｉ）よりもＪＡＫ１生化学アッセイ（下記）において一貫してより強力であることを示す。

ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及びその使用
本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＪＡＫ１キナーゼによるシグナル伝達性転写因子（ＳＴＡＴ）のリン酸化、及びＳＴＡＴが媒介するサイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、ＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマ経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるＪＡＫ１キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、１つの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を細胞と接触させて、細胞内のヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１活性）を阻害する方法を提供する。

本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、異常なＩＬ−６、ＩＬ−１５、ＩＬ−７、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、ＩＬ−２１、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＦＮアルファ、ＩＦＮベータ、又はＩＦＮガンマサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫障害を処置するために用いることができる。

したがって、１つの実施態様は、処置において用いるための、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を含む。

幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物の使用を提供する。更に、喘息等の炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物の使用を提供する。また、喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を提供する。

別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ活性（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ活性）の阻害に応答する疾患又は病態（例えば、喘息）を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を患者に投与する工程を含み得る。１つの実施態様では、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。

１つの実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態（例えば、移植拒絶反応）、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞の活性化を伴う病的免疫病態、ＣＮＳ障害、又は骨髄増殖性障害である。

１つの実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。１つの実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。

１つの実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、メラノーマ、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭（口）、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。

１つの実施形態では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。１つの実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である。

別の実施態様は、本明細書に記載する疾患（例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌）を処置する医薬を製造するための、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物の使用を含む。１つの実施態様では、本発明は、ＪＡＫキナーゼ、例えば、ＪＡＫ１の阻害を標的とすることによって、本明細書に記載する疾患又は病態、例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌を処置する方法を提供する。

併用療法
本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、単独で使用してもよく又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与計画の第２の化合物は、典型的に、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。

例えば、他の化合物を、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために本発明が関係する化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、また、処置上有効な量の本発明の化合物と１つ以上の他の処置剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に好適な処置剤は、以下を含むが、これらに限定されない：アデノシンＡ２Ａ受容体アンタゴニスト；抗感染性；非ステロイド性グルココルチコイド受容体（ＧＲ受容体）アゴニスト；酸化防止剤；β２アドレナリン受容体アゴニスト；ＣＣＲ１アンタゴニスト；ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ１ではない）；コルチコステロイド；ＣＲＴｈ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト；ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ活性化剤；クロリドチャネルｈＣＬＣＡ１ブロッカー；上皮ナトリウムチャネルブロッカー（ＥＮＡＣブロッカー；細胞間接着分子１ブロッカー（ＩＣＡＭブロッカー）；ＩＫＫ２阻害剤；ＪＮＫ阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ阻害剤）；リポキシゲナーゼ阻害剤；ロイコトリエン受容体アンタゴニスト；二重β２アドレナリン受容体アゴニスト／Ｍ３受容体アンタゴニスト（ＭＡＢＡ化合物）；ＭＥＫ−１阻害剤；ミエロペルオキシダーゼ阻害剤（ＭＰＯ阻害剤）；ムスカリン性アンタゴニスト；ｐ３８ ＭＡＰＫ阻害剤；ホスホジエステラーゼＰＤＥ４阻害剤；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼδ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼδ阻害剤）；ホスファチジルイノシトール３−キナーゼγ阻害剤（ＰＩ３−キナーゼγ阻害剤）；ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト（ＰＰＡＲγアゴニスト）；プロテアーゼ阻害剤；レチノイン酸受容体調節因子（ＲＡＲγ調節因子）；スタチン；トロンボキサンアンタゴニスト；ＴＬＲ７受容体アゴニスト；又は血管拡張剤。

更に、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を、以下と組み合わせてもよい：（１）コルチコステロイド（例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、シクレソニド（biclesonide）、プロピオン酸クロベタゾール（blobetasol propionate）、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、エチプレドノールジクロアセタート（dtiprednol dicloacetate）、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール（局所）又はフロ酸モメタゾン）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リミテロール（rimoterol）、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール）、及び長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール（フマル酸フォルモテロールを含む）、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナタート（vilanterol trifenate）、オロダテロール）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組み合わせ製品（例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Advair（登録商標）、Seretide（登録商標）としても販売)、フォルモテロール／ブデソニド（Symbicort（登録商標）)、フォルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（Flutiform（登録商標）)、フォルモテロール／シクレソニド、フォルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェナタート／フロ酸フルチカゾン、又はアルフォルモテロール／シクレソニド）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（LAS-34273)、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム）；（５）Ｍ３−抗コリン剤／β２−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品（例えば、ビランテロール／ウメクリジニウム（Anoro（登録商標）Ellipta（登録商標）)、オロダテロール／臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム／インダカテロール（Ultibro（登録商標）、Xoterna（登録商標）としても販売)、臭化水素酸フェノテロール／臭化イプラトロピウム（Berodual（登録商標）)、硫酸アルブテロール／臭化イプラトロピウム（Combivent（登録商標）)、フマル酸フォルモテロール／グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム／フォルモテロール）；（６）二重薬理Ｍ３−抗コリン／β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、コハク酸バテフェンテロール、AZD-2115、又はLAS-190792）；（７）ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト（zafirulast）、又はプランルカスト）、又はロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジレウトン）、又はＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、アメルバント）、又はＦＬＡＰ阻害剤（例えば、フィボフラポン、GSK-2190915）；（８）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）阻害剤（経口又は吸入）（例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、AVE-8112、レバミラスト（revamilast）、CHF 6001）；（９）抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、セチリジン（citirizine）、ロラタジン（loratidine）、又はアステミゾール）、又は二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、GSK 835726又はGSK 1004723）；（１０）鎮咳剤（例えば、コデイン又はデキストラモルファン（dextramorphan）；（１１）粘液溶解剤（例えば、Ｎ−アセチルシステイン又はフドステイン）；（１２）去痰剤/粘液作動調節剤（mucokinetic modulator）（例えば、アンブロキソール）、高張液（例えば、生理食塩水又はマンニトール）、又は界面活性剤；（１３）ペプチド粘液溶解剤（例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ（deoxyribonoclease）Ｉ（ドルナーゼ−アルファ及びｒｈＤＮａｓｅ）又はヘリチジン（helicidin））；（１４）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム）；（１５）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン）；（１６）ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ）；（１７）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第９７／０３０９４号及び同第９７／０２２８９号に記載されているもの）；（１８）ＴＡＣＥ阻害剤及びＴＮＦ−α阻害剤（例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、Remicade（登録商標）及びCDP-870）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、Enbrel（登録商標）））；（１９）マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤（例えば、ＭＭＰ−１２）；（２０）ヒト好中球エラスターゼ阻害剤（例えば、BAY-85-8501、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００５／０２６１２４号、同第２００３／０５３９３０号、及び同第０６／０８２４１２号に記載されているもの）；（２１）Ａ２ｂアンタゴニスト（例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第２００２／４２２９８号に記載されているもの）；（２２）サイトカイン受容体機能の調節因子（例えば、ＣＣＲ３及びＣＣＲ８のアンタゴニスト）；（２３）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ_２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト（例えば、ラロピプラント又はアサピプラント（asapiprant）ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、OC000459、フェビピプラント、ADC 3680、又はARRY 502）；（２４）ＰＰＡＲアルファアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン）を含むＰＰＡＲアゴニスト；（２５）メチルキサンチン（例えば、テオフィリン又はアミノフィリン）及びメチルキサンチン／コルチコステロイドの組み合わせ（例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン）；（２６）Ａ２ａアゴニスト（例えば、欧州特許第１０５２２６４号及び同第１２４１１７６号に記載されているもの）；（２７）ＣＸＣＲ２又はＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、AZD-5069、AZD-4721、ダニリキシン）；（２８）ＩＬ−Ｒシグナル伝達調節因子（例えば、キネレット（kineret）及びACZ 885）；（２９）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（例えば、ABN-912）;（３０）ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤（例えば、BCT197、JNJ49095397、ロスマピモド、又はPH-797804）;（３１）ＴＬＲ７受容体アゴニスト（例えば、AZD 8848）；（３２）ＰＩ３キナーゼ阻害剤（例えば、RV1729又はGSK2269557）。

幾つかの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、１つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第２０１０／００４８５５７号に開示されている剤等と併用してよい。また、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。

製品
別の実施態様は、ヤヌスキナーゼ（例えば、ＪＡＫ１キナーゼ）の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品（例えば、キット）を含み得る。該キットは、
（ａ）本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物を含む第１の医薬組成物；及び
（ｂ）使用説明書
を含む。

別の実施態様では、該キットは、更に、
（ｃ）上記の処置用剤（例えば、炎症性障害を処置するための剤）又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第２の医薬組成物
を含む。

１つの実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第１及び第２の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。

１つの実施態様では、該第１及び第２の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第１及び第２の組成物は、同じ容器に含まれている。

使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成し得る。該容器は、病態を処置するのに有効である、本発明の化合物、例えば、式（00A）、（0A）、（Ａ）、（Ia）、（Ib）、（II）、（III）、（IV）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（VIII）、（IX）若しくは（Ｘ)で表される化合物、又は表１若しくは実施例１〜４６８の化合物、あるいはこれらの組成物を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい（例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液袋又はバイアルであってよい）。ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が、喘息又は癌等の選択された病態を処置するために用いられることを示す。１つの実施態様では、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物を、障害を処置するために用い得ることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なＪＡＫ１活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が、他の障害を処置するために用いられ得ることも示し得る。

あるいは又は更に、該キットは、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む第２の（又は第３の）容器を更に含んでよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的に、そして、ユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでよい。

本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、そして、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり、そして、該化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であることを理解する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。

実施例
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる一例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、部品の組み合わせ及び配置における数多くの変更を行うことができると理解される。

一般的な実験の詳細：
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル（Kieselgel 60、２２０〜４４０メッシュ、３５〜７５μm）を手動で充填したガラスカラム又はIsolute（登録商標）SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径５０μm及び公称多孔度６０Åを有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジを用いた場合、「Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジ」とは、非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。

分取ＨＰＬＣ条件
ＨＰＬＣ系１：Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２mm Geminiカラム、粒径５μm）、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸の勾配を用い、典型的には流速が２０mL/分であり、そして、Ｂが増加する勾配で溶出。２５４nmでＵＶ検出。化合物は、記載した場合、ギ酸塩として得られた。

ＨＰＬＣ系２：フェニルヘキシル逆相カラム（２５０×２１．２mm Geminiカラム、粒径５μm）、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸の勾配を用い、典型的には流速が２０mL/分であり、そして、Ｂが１％／分で増加する勾配で溶出。２５４nmでＵＶ検出。化合物は、記載した場合、ギ酸塩として得られた。

ＨＰＬＣ系３：Ｃ１８逆相エンドキャップカラム（２５０×２１．２mm Geminiカラム、粒径５μm）、Ａ：水＋０．１％ アンモニア；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ アンモニアの勾配を用い、典型的には流速が２０mL/分であり、そして、Ｂが増加する勾配で溶出。２５４nmでＵＶ検出。化合物は、遊離塩基として得られた。

ＮＭＲ分析方法
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、以下のうちの１つを用いて周囲温度で記録した：
ｉ． 400 4NUC 5mmプローブを備えるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計。
ii． PABBO 5mmプローブを備えるBruker Avance DRX400（４００MHz）分光計。
iii． 5mm逆検出三重共鳴プローブを備えるVarian Unity Inova（４００MHz）分光計。
iv． 5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えるBruker Avance DRX（４００MHz）分光計。

化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。

ＬＣ−ＭＳ分析方法
ＬＣ−ＭＳ情報は、表２に提供する。

ＬＣ−ＭＳ方法１：Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６mm Phenomenex Luna、粒径３μm）を備えるWaters Platform LC、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２．０ ９５ ５
０．５０ ２．０ ９５ ５
４．５０ ２．０ ５ ９５
５．５０ ２．０ ５ ９５
６．００ ２．０ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（１００μLをＭＳにスプリット、インラインＵＶ検出器）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン及び陰イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２：Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６mm Phenomenex Luna、粒径３μm）を備えるWaters Micromass ZMD、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２．０ ９５ ５
０．５０ ２．０ ９５ ５
４．５０ ２．０ ５ ９５
５．５０ ２．０ ５ ９５
６．００ ２．０ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（１００μLをＭＳにスプリット、インラインＵＶ検出器）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン及び陰イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３：Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６mm Phenomenex Luna、粒径３μm）を備えるVG Platform II四重極分光計、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２．０ ９５ ５
０．５０ ２．０ ９５ ５
４．５０ ２．０ ５ ９５
５．５０ ２．０ ５ ９５
６．００ ２．０ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（２００μL／分をＥＳＩ源にスプリット、インラインHP1050 DAD検出）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン及び陰イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法４：Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６mm Phenomenex Luna、粒径３μm）を備えるFinnigan AQA、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ２．０ ９５ ５
０．５０ ２．０ ９５ ５
４．５０ ２．０ ５ ９５
５．５０ ２．０ ５ ９５
６．００ ２．０ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法５：４０℃で維持されたＣ１８逆相カラム（１００×２．１mm Acquity BEH C18 1.7μ、Acquity BEH Shield RP18 1.7μ、又はAcquity HSST3 1.8μ）を備えるWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．４ ９５ ５
０．４０ ０．４ ９５ ５
６．００ ０．４ ５ ９５
６．８０ ０．４ ５ ９５
７．００ ０．４ ９５ ５
８．００ ０．４ ９５ ５
検出−ＭＳ、ＵＶ、ＰＤＡ
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法６：Ｃ１８逆相カラム（１００×２．１mm Acquity BEH C18、粒径１．７μm）を備えるWaters Acquity UPLC、４０℃において溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．４ ９５ ５
０．４０ ０．４ ９５ ５
６．００ ０．４ ５ ９５
６．８０ ０．４ ５ ９５
８．００ ０．４ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法７：Ｃ１８逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
０．９０ １．２ ２０ ８０
１．５ １．２ ２０ ８０
２．０ １．２ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法８：Ｃ１８逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
１．３５ １．２ ２０ ８０
２．２５ １．２ ２０ ８０
２．７５ １．２ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法９：Ｃ１８逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ １００ ０
０．９０ １．２ ４０ ６０
１．５ １．２ ４０ ６０
２．０ １．２ １００ ０
検出−ＵＶ（２２０nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１０:Ｃ１８逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．８ １００ ０
６．０ ０．８ ４０ ６０
６．５ ０．８ ４０ ６０
７．０ ０．８ １００ ０
検出−ＵＶ（２２０nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１１：Xtimate C18カラム（３μm、３０×２．１mm）を備えるAgilent 1200 HPLC、Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
０．９０ １．２ ２０ ８０
１．５０ １．２ ９０ １０
２．００ １．２ ９０ １０
検出−ＭＳ、ＵＶ（ＰＤＡ検出器）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法１２：Xtimate C18カラム（３μm、３０×２．１mm）を備えるAgilent 1200 HPLC、Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ １００ ０
０．９０ １．２ ４０ ６０
１．５０ １．２ １００ ０
２．００ １．２ １００ ０
検出−ＭＳ、ＵＶ（ＰＤＡ検出器）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法１３：Xtimate C18カラム（３μm、３０×２．１mm）を備えるAgilent 1200 HPLC、Ａ：水＋０．０３８％ トリフルオロ酢酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．０２％ トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．８ １００ ０
１．３５ ０．８ ４０ ６０
２．２５ ０．８ １００ ０
３．００ ０．８ １００ ０
検出−ＭＳ、ＵＶ（ＰＤＡ検出器）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法１４：Ｃ１８逆相カラム（５０×２．０mm Shim-pack XR-ODS、粒径１．６μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．０１ ０．７ ９０ １０
２．２０ ０．７ ０ １００
３．２０ ０．７ ０ １００
３．３０ ０．７ ９０ １０
検出−ＵＶ（２５４nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１５：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Shim-pack XR-ODS、粒径１．６μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．０１ １．０ ９５ ５
３．００ １．０ ２０ ８０
３．８０ １．０ ２０ ８０
３．９０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２５４nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１６：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Shim-pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．０１ １．０ ９５ ５
４．２０ １．０ ２５ ７５
５．２０ １．０ ２５ ７５
５．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２５４nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１７：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Shim-pack XR-ODS、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．０１ １．０ ９５ ５
２．２０ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ０ １００
３．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２５４nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１８：SHIMADZU LCMS-2020 HPLCカラム（１５０×４．６mm Venusil XBP Silica、粒径５．０μm）、溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：エタノールで溶出。
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．０１ １．０ ８０ ２０
６．００ １．０ ０ １００
１２．０ １．０ ０ １００
検出−ＵＶ（２５４nm）
ＭＳイオン化方法−ＥＳＩ^＋

ＬＣ−ＭＳ方法１９：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．１０ １．０ ０ １００
３．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２０：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ０ １００
３．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２１：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ０ １００
３．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２２：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
１．２０ １．０ ０ １００
２．２０ １．０ ０ １００
２．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２３：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ０ １００
３．１０ １．０ ０ １００
３．２０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２４：Ｃ１８逆相カラム（５０×３mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．２μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０４％ 水酸化アンモニウム；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
１．２０ １．２ ０ １００
２．２０ １．２ ０ １００
２．３０ １．２ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２５：Ｃ１８逆相カラム（３０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径３μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ トリフルオロ酢酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ トリフルオロ酢酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
１．１０ １．０ ０ １００
１．６０ １．０ ０ １００
１．７０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２６：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．６μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水／０．１％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ギ酸で溶出。勾配：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．５ ９０ １０
２．００ １．５ ０ １００
２．７０ １．５ ０ １００
２．８ １．５ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２７：Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．７μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水＋０．０５％ ギ酸；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ギ酸で溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．００ １．０ ５ ９５
２．７０ １．０ ５ ９５
２．８ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２８：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Xtimate（商標）-C18、粒径２．５μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．５ ９０ １０
２．１０ １．５ ５ ９５
２．７０ １．５ ５ ９５
３．０ １．５ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法２９：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Shim-pack XR-ODS、粒径２．５μm）、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．２０ １．０ ５ ９５
３．２０ １．０ ５ ９５
３．３０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３０：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Shiseido CAPCELL CORE C18、粒径２．７μm）、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
２．０ １．０ ５ ９５
２．７５ １．０ ５ ９５
２．８０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３１：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Waters BEH C18、粒径１．７μm）、溶媒Ａ：水／０．１％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．１％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．７ ９０ １０
３．５０ ０．７ ５ ９５
４．６０ ０．７ ５ ９５
４．７０ ０．７ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３２：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm、Gemini-NX 3μ C18 110A、粒径３．０μm）、溶媒Ａ：水／６．５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３ pH１０；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９５ ５
０．５０ １．２ ９５ ５
２．２０ １．２ ５ ９５
３．００ １．２ ５ ９５
３．２０ １．２ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３３：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Waters BEH C18、粒径１．７μm）、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．７ ９５ ５
２．００ ０．７ ５ ９５
２．６０ ０．７ ５ ９５
２．７０ ０．７ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３４：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×２．１mm、Waters BEH C18、粒径１．７μm）、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ ０．７ ９５ ５
４．００ ０．７ ２０ ８０
５．００ ０．７ ２０ ８０
５．２０ ０．７ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３５：SHIMADZU LCMS-2020 Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm、Shim-pack XR-ODS、粒径２．２μm）、溶媒Ａ：水／０．０５％ ＴＦＡ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリル／０．０５％ ＴＦＡで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．０ ９５ ５
３．２０ １．０ ４０ ６０
３．８０ １．０ ０ １００
４．７０ １．０ ０ １００
４．８０ １．０ ９５ ５
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ−ＭＳ方法３６：Ｃ１８逆相カラム（５０×３．０mm Gemini-NX ３μ、粒径３．０μm）を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒Ａ：水／５mM ＮＨ_４ＨＣＯ_３；溶媒Ｂ：アセトニトリルで溶出：
勾配−時間 流速（mL/分） ％Ａ ％Ｂ
０．００ １．２ ９０ １０
４．００ １．２ ４０ ６０
５．２０ １．２ ４０ ６０
５．３０ １．２ ９０ １０
検出−ＵＶ（２２０及び２５４nm）
ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）

ＬＣ／ＭＳ方法３７：Agilent 10-min ＬＣＭＳ方法：
イオン化源としてＥＳＩを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。ＬＣ分離は、流速０．４mL/分でPhenomenex XB-C18、１．７μm、５０×２．１mmカラムを用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間かけて２〜９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９７％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。ＬＣカラム温度は、４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。

ＬＣ／ＭＳ方法３８：Waters 10-min ＬＣＭＳ方法：
イオン化源としてＥＳＩを用いて、Waters LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UPLCで実験を実施した。ＬＣ分離は、Acquity UPLC BEH C18、１．７μm、２．１×５０mmカラム及び流速０．６mL/分を用いた。溶媒Ａは、０．０５％ ＴＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．５％ ＴＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、７分間かけて２〜９８％ 溶媒Ｂ、そして、１．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、１．５分間平衡化からなっていた。ＬＣカラム温度は、４０℃である。ＵＶ吸光度は、２２０nm及び２５４nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。

ＬＣ／ＭＳ方法３９：Shimadzu 5-min ＬＣＭＳ方法：
イオン化源としてＥＳＩ及びＡＰＣＩの両方を用いて、LC-30AD溶媒ポンプ、SPD-M30A ＵＶ検出器、及び2020 MSを備えるShimadzu LCで実験を実施した。ＬＣ分離は、Waters UPLC BEH C18、１．７mm、２．１×５０mmカラム及び流速０．７mL/分を用いた。溶媒Ａは、０．１％ ＦＡを含む水であり、そして、溶媒Ｂは、０．１％ ＦＡを含むアセトニトリルである。勾配は、４．５分間かけて２〜９８％ 溶媒Ｂ、そして、０．５分間９８％ Ｂで保持、次いで、０．５分間平衡化からなっていた。ＬＣカラム温度は、４０℃である。ＵＶ吸光度は、２５４nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。

分取質量制御（mass directed）自動精製条件
ＭＤＡＰ方法１：Agilent 1260 infinity purification system。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、３０×１５０mm、室温。溶媒Ａ：０．１％ ギ酸水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ ギ酸で溶出、６０mL/分。１０％〜９５％、２２分間、焦点とされる（focused）特定の勾配の周囲を中心とする。２０〜６０mg/mL ＤＭＳＯ溶液（＋任意のギ酸及び水）の注入。

ＭＤＡＰ方法２：Agilent 1260 infinity purification system。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XBridge Prep C18 5μm OBD、３０×１５０mm、室温。溶媒Ａ：０．１％ アンモニア水溶液；溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ アンモニアで溶出、６０mL/分。１０％〜９５％、２２分間、特定の集束勾配を中心とする。２０〜６０mg/mL ＤＭＳＯ（＋任意のギ酸及び水）溶液の注入。

略記
ＣＤ_３ＯＤ 重水素化メタノール
ＣＤＣｌ_３ 重水素化クロロホルム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素化ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＯＡｃ 酢酸
ｇ グラム
ＨＡＴＵ （Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）
ＨＣｌ 塩酸
ＩＭＳ 工業用メタノール変性エタノール
Ｌ リットル
ＭＤＡＰ 質量制御自動精製
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ＳＣＸ−２ 強カチオン交換
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸

実施例Ａ

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド
ＤＭＦ（２５mL）中の２−ブロモ−４−クロロフェノール（４．９８ｇ、２４．０mmol）の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８．４２ｇ、５５．２mmol）、炭酸セシウム（１０．９７ｇ、３３．６７mmol）及び水（２．５mL）を加えた。反応物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２−ブロモ−４−クロロ−１−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを清澄な、無色の油状物として生成した（２．９８ｇ、４８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚシグナルなし；¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H)。

ＤＭＡ（３５０mL）中の４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（WO2011003065に記載された調製）（４６．５ｇ、１９１mmol）の溶液に、２−ブロモ−４−クロロ−１−ジフルオロメトキシベンゼン（６４．０ｇ、２４８mmol）、酢酸パラジウム（II）（２．１５ｇ、９．６mmol）、ジ−（アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（５．０ｇ、１３．４mmol）、炭酸カリウム（７９．２ｇ、５７３mmol）及びトリメチル酢酸（５．２７ｇ、５１．６mmol）を加えた。混合物を窒素で１０分間脱気し、次に１３０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗物質を、シクロヘキサン中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾールを与えた（６２．４ｇ、７８％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 8.24 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.29 - 5.30 (m, 2H), 3.63 - 3.64 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。

エタノール（６００mL）中の５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−ニトロ−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール（６２ｇ、１４８mmol）の溶液に、水（２００mL）、塩化アンモニウム（３２ｇ、５９０mmol）及び鉄粉末（４１ｇ、７４０mmol）を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱し、次に室温まで放冷した。残留固体を、Celite（登録商標）に通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、そしてＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、蒸発させて、暗色油状物を与えた。油状物を、ＤＣＭ中の０〜２５％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、溶媒を真空下で除去して、５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミンを褐色の油状物として与えた（３０．８ｇ、５４％）。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 0.88 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H)。

ＴＨＦ（１００mL）中の５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（６０．０ｇ、１５４mmol）の溶液を、ＴＨＦ（３００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（２７．８ｇ、１５３mmol）とＤＩＰＥＡ（４９．５ｇ、３８３mmol）の氷水冷却した混合物に３０分間かけて滴下した。添加の完了後、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、Celite（登録商標）に通して残留固体を除去し、濾液を１Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、赤色の固体を与えた。固体を、シクロヘキサン中１０％ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により集め、シクロヘキサン中の１：１のジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミドをオフホワイトの固体として与えた（５９．２ｇ、７３％）。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.39-5.41 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)。

メタノール（４２０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニルエトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド（５９．０ｇ、１１０mmol）の懸濁液を、６Ｎ ＨＣｌ（８０mL）で処理し、混合物を６０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。固体を最少量のアセトニトリルでトリチュレートし、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下、６０℃で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた（４２．９ｇ、９６％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.71 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H), 8.68 - 8.69 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H)。

実施例Ｂ

tert−ブチル（３−（（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルバマート
ＤＭＦ（４０mL）中の化合物 ２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（２．７８ｇ、０．０１mol）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．９ｇ、０．０３mol）、ＨＡＴＵ（３．８ｇ、０．０１mol）及び５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（２．６ｇ、０．０１mmol）を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を集めて、標的化合物を固体として与えた（４ｇ、７７％）。ＬＣＭＳ（方法７）［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝５４１．９、保持時間＝１．２０分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 13.13 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.2 (dd, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J=2), 8.27 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。

実施例Ｃ

｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸
ＤＭＦ（４００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド（４２．０ｇ、１０４mmol）の溶液を、炭酸セシウム（３７．２ｇ、１１４mmol）及びtert−ブチル−ブロモアセタート（２２．３ｇ、１１４mmol）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、蒸発させて、橙色の固体を与えた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次にアセトンから再結晶化させて、白色の固体を与えた（３３．２ｇ、６２％）。母液を合わせ、蒸発させて、橙色の油状物を与えた。残留油状物を、ＤＣＭ中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、白色の固体を与えた（１２．３ｇ、２３％）。｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル収率：４５．２ｇ、８５％。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．１、保持時間＝３．７２分。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.75 - 8.76 (m, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。

ジクロロメタン（３５０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸tert−ブチルエステル（４５．０ｇ、８６．７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１００mL）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた（４０．０ｇ、９９％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６３．１、保持時間＝２．８９分。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。

実施例Ｄ

［４−［（２−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸
ＤＭＦ（１０mL）中のtert−ブチル（３−（（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルバマート（１．０ｇ、１．９２mmol）の溶液を、炭酸セシウム（０．６９ｇ、２．１２mmol）及びtert−ブチル−ブロモアセタート（０．４３ｇ、２．１２mmol）で処理し、室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。得られた固体を、シクロヘキサン中の０〜７０％ ＥｔＯＡｃで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、［４−［（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸tert−ブチルエステルを白色の固体として与えた（０．９１ｇ、７４％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３３．９、保持時間＝４．４６分。¹H NMR (400MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 6.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J=1.8, 4.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92 (dd, 1H, J=4.4, 6.9 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.0 Hz), 4.85 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)。

ジクロロメタン（７mL）中の［４−［（２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）−アミノ］−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピラゾール−１−イル］−酢酸 tert−ブチルエステル（０．９１ｇ、１．４３mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１５mL）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン／メタノールで共沸して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（０．６６ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７７．８、保持時間＝２．９５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 13.15 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.4 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.8 Hz), 6.58 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H)。

実施例Ｅ

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、２．１７ｇ、５４．２mmol）を、ＴＨＦ（１００mL）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノン（１０．０ｇ、５４．２mmol）の撹拌した溶液に０℃で少量ずつ加えた。次に、混合物を１０分間撹拌した後、炭酸ジエチル（７．６８ｇ、６５．０mmol）を加え、そして更に１時間撹拌した。混合物を２時間室温まで温め、次に、６５℃に２時間加熱した。ジエチルエーテルを加え、有機物を水及びブラインで洗浄し、次に、蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０〜１００％ジクロロメタン）により精製して、エチル ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（３．４１ｇ）を生成した。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．２、保持時間＝３．５５分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。

臭素（０．７０mL、１３．６mmol）を、ジオキサン（２５mL）中のエチル ３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（３．３９ｇ、１３．２mmol）の溶液に加え、１時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機物を水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固させて、エチル ２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアートを与えた。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３３７．２、保持時間＝３．８４分。

エタノール（２５mL）中のエチル ２−ブロモ−３−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノアート（１３．２mmolと予測）とチオ尿素（１．０１ｇ、１３．３mmol）の混合物を、３時間加熱還流し、次に室温に１８時間冷やした。得られた固体を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。ＤＣＭを残留物に加え、有機物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水及びブラインで洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物をトリチュレート（ＤＣＭ）して、エチル ２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート（１．３０ｇ、３１％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１３．２、保持時間＝３．１５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.77 (s, br, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (t, 3H)。

アセトニトリル（２０mL）中の臭化銅（１．０７ｇ、４．７９mmol）を、窒素で脱気し、０℃に冷却した後、亜硝酸 tert−ブチル（０．８０mL、６．００mmol）を加え、次に、アセトニトリル（２０mL）中のエチル ２−アミノ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート（１．２５ｇ、３．９９mmol）の懸濁液を加え、そして室温で１８時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを加え、有機物を炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）及びブラインで洗浄し、次に、蒸発乾固させて、エチル ２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラートを与えた（１．４０ｇ、９３％）。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７８．１、保持時間＝４．２６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.50 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H),7.14 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。

ＴＨＦ（４０mL）及び水（１０mL）中のエチル ２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボキシラート（１．４０ｇ、３．７２mmol）、水酸化カリウム（２７８mg）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（約８mL、２当量）で処理し、ＤＣＭを加え、有機物を分離し、蒸発乾固させて、２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（１．２３ｇ、９５％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５０．１、保持時間＝３．２８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.73 (s, 3H)。

tert−ブタノール（３０mL）中の２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−カルボン酸（１．２２ｇ、３．５０mmol）、ジフェニルホスホリルアジド（９６３mg、３．５０mmol）及びトリエチルアミン（３５４mg、３．５０mmol）を、８５℃で４時間撹拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を分離し、次にブラインで洗浄し、そして蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン中５０〜１００％ジクロロメタン）により精製して、tert−ブチル ２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバマートを生成した（９７０mg、６６％）。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ−^ｔＢｕ］^＋＝３６４．８、保持時間＝４．６１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。

ＴＦＡ（４．０mL）を、ＤＣＭ（１０mL）及び水（３滴）中のtert−ブチル ２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イルカルバマート（３６０mg、０．８６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、次に、蒸発乾固させた。残留物をＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム（飽和水溶液）、水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミンを橙色の残留物として与えた。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３２１．３、保持時間＝３．６３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 7.36 (d, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.83 (s, 3H)。

２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−アミン及びピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリドを用い、標記化合物をピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミドについて記載した合成手順に従って調製し、更にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％酢酸エチル）による精製が、Ｎ−（２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）チアゾール−５−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを与えた。ＬＣＭＳ（方法１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６５．８、保持時間＝４．０１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 10.68 (s, br, 1H), 9.41 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。

Ｎ_２雰囲気下、−７８℃で、ＤＣＭ（９０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（４．３ｇ、９．３mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、４５mL、４５mmol）を滴下した。混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、次にゆっくりと室温にし、更に１６時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ、１５分間撹拌し、濾過し、そして固体を集め、乾燥させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミドをベージュ色の固体として与えた（６ｇ、＞１００％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５０．１、保持時間＝３．７１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 15.96 (s, 1H), 9.18 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=4.0, 7.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=2.8, 8.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.6 Hz)。

ＤＭＦ（２０mL）及び水（２mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（１．１ｇ、２．４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．１ｇ、３．４mmol）を加え、次にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（８３９mg、５．５mmol）を加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した後、さらに炭酸セシウム（２．２ｇ、６．８mmol）及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（１．７ｇ、１１mmol）を加え、撹拌を１００℃で６時間続けた。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物を、シクロヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた（７１０mg、５９％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５００．１、保持時間＝３．９７分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: 10.84 (s, 1H), 9.42 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=73.1 Hz)。

実施例１

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド塩酸塩
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド（２００mg、０．４９mmol）を、ＤＭＦ（５mL）に溶解し、４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（２６３mg、０．７４mmol）及び炭酸セシウム（２４０mg、０．７４mmol）を加え、そして混合物を９０℃で２時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、そしてＤＣＭ（×３）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして蒸発させた。得られた黄色の油状物を、ＤＣＭ中の０〜２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、４−｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に回した。ＬＣＭＳ（方法４）［Ｍ＋Ｎａ］^＋＝６１０．０； 保持時間＝４．３０分。

４−｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（６００mg、０．９７mmol）を、ＤＣＭ（３mL）に溶解し、ＴＦＡ（３mL）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけたかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発がガラス状物を与え、これをＨＰＬＣにより精製した（方法３）。適切な画分を合わせ、蒸発させて、オフホワイトの固体を与えた。固体をＭｅＯＨに溶解し、１．２５Ｍメタノール性ＨＣｌ（１mL）を加えた。溶媒を蒸発させ、メタノールで３回共沸し、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（１４４mg、２８％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８８．０、保持時間＝２．９３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.98 (d, 1H, J=9.9 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.7, 4.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 4H)。

実施例２

２−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
標記化合物を、実施例１で概説した手順に従って、tert−ブチル（３−（（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルバマートから調製して、琥珀色の固体を与えた。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．３、保持時間＝２．３２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.55 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=1.5, 4.5 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.7 Hz), 6.57 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.07 (d, 2H, J=12.6 Hz), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H)。

実施例３

Cis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）１−［２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド
ＤＭＦ（１５０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（２０．０ｇ、４３．２mmol）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（６．７ｇ、５．２mmol）、cis−２−メチルオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（６．２７ｇ、４９．７mmol）及びＨＡＴＵ（１８．９ｇ、４９．７mmol）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ Ｋ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、酢酸エチル（×２）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（×２）及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、固体を与えた。得られた固体を、ＤＣＭ中の０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発させて、標記化合物をクリーム色の固体として与えた（１７．１ｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．９、保持時間＝２．８２。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.70 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H, J=7.0, 1.6 Hz), 8.62 -8.63 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J=8.8, 2.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=7.0, 4.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.07 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.69 (dd, 1H, J=10.8, 8.6 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=12.2, 8.8 Hz), 3.36 (dd, 1H, J=10.8, 4.4 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=12.3, 4.5 Hz), 2.45 - 2.46 (m, 3H), 2.37 - 2.39 (m, 3H), 2.17 (s, 3H)。

実施例４

Cis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド
｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（３．３５ｇ、７．２５mmol）を、ＤＭＦ（３０mL）に溶解し、ＨＡＴＵ（２．８５ｇ、９．４２mmol）を加えた。Cis−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．０ｇ、９．４２mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．６３mL、９．４２mmol）を加え、混合物を室温で１７時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をトルエンで共沸した。固体を水とＤＣＭに分配し、有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。残留物をＤＣＭ（１０mL）に溶解し、ＴＦＡ（１０mL）を加えた。溶液を室温で４時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させ、生成物をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させた。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た（３．７ｇ、９０％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．９、保持時間＝２．８３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 9.38 - 9.22 (m, 2H), 8.69 (dd, 2H, J=1.7, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30 (dd, 2H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 4H)。

実施例５

Cis ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（５エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド塩酸塩
アセトニトリル（４mL）中のcis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド（１００mg、０．１８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（３７mg、０．２７mmol）及びブロモエタン（２０μL、０．２７mmol）を加えた。反応物を５０℃で２時間加熱し、次に室温まで放冷した。混合物をそのままＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアでの溶離が、所望の生成物を与えた。生成物をＨＰＬＣにより精製し（方法１）、純粋な画分を合わせてＳＣＸ−２カートリッジに通した（combined as passed through an SCX-2 cartridge）。ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離すると、溶媒蒸発時に遊離塩基を与えた。固体を１．２５Ｍメタノール性ＨＣｌに溶解し、次に揮発物を蒸発させた。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させ、そして白色の固体として得た（３２mg、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５．０、保持時間＝２．８８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.44 (d, 1H, J=35.0 Hz), 9.79 - 9.74 (m, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 3.43 (s, 12H), 3.84 - 2.77 (m, 12H), 1.29 - 1.19 (m, 3H)。

実施例６

Cis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（５−シクロプロピルメチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド
２，２，２−トリフルオロエタノール（３mL）中のcis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド（１００mg、０．１８mmol）の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド（６７μL、０．９０mmol）を加えた。室温で１５分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（２１mg、０．５４mmol）を加え、反応物を９０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを加えて反応物をクエンチし、混合物を、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発が粗生成物を与え、これをＨＰＬＣにより精製した（方法１）。純粋な画分を、ＭｅＯＨで条件付けられたＳＣＸ−２カートリッジに装填した。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発が、標記化合物を遊離塩基として与え、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化させて、黄色の固体として得た（５５mg、５０％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１１．１、保持時間＝３．０２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.94 - 10.88 (m, 1H), 9.57 - 9.55 (m, 1H), 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.45 - 7.07 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 3.86 - 3.52 (m, 5H), 3.52 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 1.27 - 1.01 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 2H)。（アトロプ異性体の存在）

実施例７

５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド塩酸塩
５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニルクロリド（５００mg、２．３mmol）（Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012における手順により調製した）と５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミン（８６８mg、２．３mmol）の混合物を、トリエチルアミン（０．３５mL、２．５mmol）及びＤＣＭ（１０mL）に懸濁し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、油状物を与えた。得られた油状物を、ＤＣＭ中の０〜２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発が、５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを褐色の油状物として与えた（１．１９ｇ、９１％）。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.43 (t, 1H, J=72.8 Hz), 5.41 (d, 1H, J=10.9 Hz), 5.31 (d, 1H, J=11.0 Hz), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。

５−クロロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（７５６mg、１．３２mmol）を、ＴＨＦ（１０mL）に溶解し、濃アンモニア水（１０mL）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、次に周囲温度まで放冷した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（×２）で共沸して、５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを白色の固体として与えた（７２４mg、９９％）。ＬＣＭＳ（方法４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４９．９、保持時間＝４．１１分。

メタノール（２０mL）中の５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［５−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（７２０mg、１．３１mmol）の懸濁液を、濃ＨＣｌ水溶液（３mL）で処理し、混合物を８０℃で１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（×３）で共沸した。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過により集め、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。残留固体を、ＤＣＭ中の０〜１２％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発が、５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを褐色の固体として与えた（３７８mg、６９％）。ＬＣＭＳ（方法４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４１９．９、保持時間＝２．９３

５−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドを、実施例Ｃ及び実施例１で概説した手順に従って、標記化合物に変換して、白色の固体を与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８６．０、保持時間＝２．５８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.1 Hz), 9.38 - 9.21 (m, 2H), 8.69 (dd, 1H, J=1.7, 4.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=4.3, 6.9 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.32 (m, 6H), 3.19 - 2.94 (m, 4H)。

実施例８

６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド塩酸塩
標記化合物を、実施例Ｂ及び実施例１について上記で概説した手順に従って、市販の６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸から調製して、白色の固体を与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５．０、保持時間＝３．０３分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.74 - 10.49 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (dd, 1H, J=1.1, 2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.19 (d, 1H, J=16.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.94 - 2.88 (m, 10H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。

実施例６３

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−（２−｛４−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
ＤＭＦ（４００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（３２．０ｇ、７９．１mmol）の溶液を、２−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−エタノン（２０．８ｇ、９４．９mmol）及びＣｓ_２ＣＯ_３（５１．５ｇ、１５８．１mmol）で処理し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を水（約１．６Ｌ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミドをベージュ色の固体として与えた（３３．３ｇ、７２％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．２、保持時間＝３．０２分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.42 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.48 (t, 1H, J=74.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.74 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 3.61 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 1.74 - 1.64 (m, 4H)。

ジオキサン（２８０mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド（４６．７ｇ、７９．５mmol）の懸濁液を、氷浴中で冷却し、その後、内部温度が２２℃未満に維持される速度で濃塩酸（２１０mL）で処理した。添加の完了後、反応物を室温まで放温し、そして４時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、そして固体のＮａ_２ＣＯ_３を少量ずつ加えて水相のｐＨを約８に調整した。混合物を酢酸エチル（×４）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＣＯ_３）、蒸発させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド．ジオキサンをベージュ色の固体として与えた（４８．８ｇ、９７％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．２、保持時間＝２．８５分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.87 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.47 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 6.48 (t, 1H, J=74.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.70 (s, 8H), 2.50 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.42 (t, 2H, J=6.1 Hz)。

ＤＣＭ（５００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド．ジオキサン（３６ｇ、５７．０mmol）の溶液を、３−アミノ−プロピオニトリル（５．０mL、６８．４mmol）及び酢酸（５０mL）で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．１ｇ、８５．４mmol）を少量ずつ加えた。反応物を室温まで放温し、１．５時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２のパッドにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−｛２−［４−（２−シアノ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミドを淡褐色の固体として与えた（３１．１ｇ、９１％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９８．２、保持時間＝２．２５分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.50 (t, 1H, J=74.1 Hz), 5.08 (d, 1H, J=15.4 Hz), 5.02 (d, 1H, J=15.5 Hz), 4.37 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.88 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (t, 1H, J=6.4 Hz), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H)。

ＤＣＭ（５００mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−｛２−［４−（２−シアノ−エチルアミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−アミド（３１．１ｇ、５２．０mmol）の溶液を、３７％ホルムアルデヒド水溶液（２１．３mL、２８６．２mmol）で処理した。添加の完了後、反応物を氷浴中で冷却し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４４．１ｇ、２０８．２mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、１．５時間撹拌し、この後、反応物を濾過し、濾液をメタノールで希釈した。混合物をメタノールで希釈し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２のパッドにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、ＤＣＭ中の０〜１０％ ２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルから再結晶化させて、標記化合物を淡褐色の固体として与えた（３０．７ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．２、保持時間＝２．８４分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1 H), 9.34 (dd, 1 H, J=7.0, 1.6 Hz), 8.70 - 8.67 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J=8.8, 2.7 Hz), 7.56 (d, 1 H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J=7.0, 4.2 Hz), 7.26 (t, 1 H, J=73.4 Hz), 5.22 - 5.24 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 3.96 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 3.06 (t, 1 H, J=12.7 Hz), 2.62-2.65 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 1.72 (d, 2 H, J=11.9 Hz), 1.34 - 1.40 (m, 2 H)。

実施例１４２

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［１−［１−（３−アセチルアミノプロピル）ピペリジン−４−イル］−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド塩酸塩
ＤＭＦ（２mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］アミド（１００mg、０．２０mmol）、（３−ブロモ−プロピル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（７１mg、０．３mmol）及び炭酸カリウム（４５mg、０．３２mmol）の混合物を、６０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。得られた残留物を、メタノール中２Ｍアンモニアの勾配（０〜６％）を伴うジクロロメタンで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、［３−（４−｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた（１３１mg、１００％）。ＬＣＭＳ（方法４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７５．０、保持時間＝２．８６分。

［３−（４−｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝ピペリジン−１−イル）プロピル］カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１２９mg、０．２０mmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、ＴＦＡ（２mL）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨででコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。塩基性画分の蒸発が、残留物を与え、これをピリジン（２mL）に溶解した。アセチルクロリド（２１μL、０．３０mmol）を加え、溶液を室温で５日間放置した。揮発物を蒸発させ、トルエンで共沸した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨで条件付けられたＳＣＸ−２カートリッジに装填した。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発が、ガラス状の固体を与え、これをＨＰＬＣにより精製した（方法３）。純粋なアミンをＭｅＯＨに溶解し、１．２５Ｍメタノール性ＨＣｌを加えた。揮発物を蒸発させ、固体の生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ_２Ｏでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた（４０mg、３２％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．０、保持時間＝２．９１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.6, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (t, 1H, J=5.8 Hz), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.64 (d, 2H, J=12.2 Hz), 3.21 - 3.01 (m, 6H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 1.84 (m, 5H)。

実施例３０２

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド塩酸塩
０℃で、ＤＣＭ（７０mL）中の４−ヨード−ベンゾイルクロリド（４．７２ｇ、１７．７１mmol）の溶液を、ジメチル−ピペリジン−４−イル−アミン（２．２７ｇ、１７．７１mmol）で処理した。得られた懸濁液を室温まで温め、２．５時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノンを白色の固体として与えた（６．２ｇ、９８％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５９．２、保持時間＝１．８２分。

マイクロ波バイアルに、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド（１００mg、０．２５mmol）、（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノン（１０７mg、０．３０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５mg、０．０８mmol）、炭酸カリウム（７３mg、０．５３mmol）、trans−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（２４μL、０．１５mmol）を入れた。容器を密閉し、アルゴンでパージし、その後、トルエン（１．０mL）を加えた。反応混合物を１１０℃で１８時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して、減圧下で乾燥させた。得られた固体を、ＭＤＡＰにより精製し（方法１）、固体をＭｅＯＨ／ＤＣＭの混合物に溶解し、そしてＭｅＯＨでコンディショニングしたIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、次に２Ｍ ＮＨ_３／ＭｅＯＨで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させ、そして得られた固体をＭｅＯＨに懸濁し、その後、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理した。懸濁液を蒸発させ、固体を酢酸エチルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた（６７mg、４０％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３５．２、保持時間＝３．２７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.88 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H, J=7.1, 1.8 Hz), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J=4.3, 1.7 Hz), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.0, 4.3 Hz), 7.31 (t, 1H, J=73.1 Hz), 4.65 (brs, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.14-1.82 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H)。

実施例１８８

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（１００mg、０．２mmol）及び４−ジメチルアミノピペリジン（１２８mg、１mmol）を、ＤＭＡ（１mL）に溶解し、マイクロ波中で１６０℃で１時間加熱した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、ＭＤＡＰにより精製した（方法１）。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた（４３mg、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８．１、保持時間＝３．２０分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.23 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=1.6, 4.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 6.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.5 Hz), 3.93 (d, 2H, J=12.7 Hz), 3.02 (dd, 2H, J=10.3, 12.3 Hz), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。

実施例１８９

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−｛４−［（２−シアノ−エチル）−メチル−アミノ］−ピペリジン−１−イル｝−チアゾール−５−イル）−アミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（８２０mg、１．６４mmol）及び１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．０５mL、８．２mmol）を、ＤＭＡ（１０mL）に溶解し、マイクロ波中で１６５℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を除去した。粗生成物を、シクロヘキサン中の５０〜６０％酢酸エチルで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−イル］−アミドを黄色の固体として与えた（５４１mg、５９％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６３．３、保持時間＝３．６８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.26 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.5, 4.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.8 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.52 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz), 1.75 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz)。

［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド（５３６mg、０．９５mmol）を、ジオキサン（１０mL）及び濃塩酸（１０mL）に溶解し、室温で３時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ１３に塩基性化し、次に、酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を除去して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−アミドを黄橙色の固体として生成した（４６５mg、９４％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１９．３、保持時間＝３．３９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.30 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H, J=1.5, 7.1 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J=1.4, 4.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=4.2, 7.1 Hz), 7.20 (t, 1H, J=74.0 Hz), 3.81 (dd, 4H, J=6.2, 6.2 Hz), 2.54 (d, 4H, J=6.1 Hz)。

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド（９０mg、０．１７mmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、Ｎ−メチル−β−アラニンニトリル（２０μl、０．２１mmol）、酢酸（２００μl）及びマクロポーラスポリマーに支持されたシアノ水素化ホウ素（１６６mg、０．３６mmol）を、連続して加え、そして室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、ＭＤＡＰにより精製した（方法１）。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色のガラス状物を与えた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離して、標記化合物を黄色の固体として与えた（４６mg、４６％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．２、保持時間＝３．１９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.23 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.3, 7.1 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.9 Hz), 3.94 (d, 2H, J=12.8 Hz), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (d, 2H, J=10.9 Hz), 1.59 - 1.47 (m, 2H)。

実施例２０５

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−アミド
標記化合物を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−チアゾール−５−イル］−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．２、保持時間＝３．０２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.25 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 7.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.7 Hz), 3.41 (dd, 4H, J=4.9, 4.9 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。

実施例２０９

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−ジメチルアミノ−プロパ−１−イニル）−チアゾール−５−イル］−アミド
ＴＨＦ（１mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（１５０mg、０．３mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（１１mg、０．０１５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（５mg、０．０２４mmol）の溶液に、プロパルギルアルコール（３５μL、０．６mmol）、次にトリエチルアミン（１mL）を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を５０℃で３時間撹拌し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして蒸発させた。得られた残留物を、シクロヘキサン中の８０％酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−チアゾール−５−イル］−アミドを黄色の固体として与えた（１１２mg、７８％）。ＬＣＭＳ（方法３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２、保持時間＝３．１９分。

ＤＣＭ（３mL）中のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（３−ヒドロキシ−プロパ−１−イニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（１１０mg、０．２３mmol）とトリフェニルホスフィン（１０５mg、０．４mmol）の懸濁液に、四臭化炭素（１３２mg、０．４mmol）を少量ずつ加えた。反応物を室温で撹拌し、その後、ＴＨＦ中の２Ｍメチルアミン（１mL）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をＭｅＯＨに溶解し、そしてＭｅＯＨでコンディショニングしたIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３で溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させた。残留物を、ＭＤＡＰにより精製し（方法１）、蒸発後、物質をＭｅＣＮに溶解し、そしてＭｅＣＮによりコンディショニングしたIsolute（登録商標）ＳＣＸ−２カートリッジにかけた。カートリッジをＭｅＣＮで洗浄し、その後、ＭｅＯＨ中の２Ｍ ＮＨ_３で溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物を橙色の固体として与えた（１８mg、１５％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．０、保持時間＝３．１６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.85 (s, 1H), 9.41 (dd, 1H, J=7.1, 1.3 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=4.4, 1.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=7.0, 4.3 Hz), 7.19 (t, 1H, J=73.2 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。

実施例２１１

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（６−メチル−２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミドを、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミドの合成において使用したものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５６．９、保持時間＝２．８４分。

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（２，６−ジアザ−スピロ［３．４］オクタ−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド（７０mg、０．１３mmol）及びパラホルムアルデヒド（１９mg、０．６３mmol）を、２，２，２−トリフルオロエタノール中で１５分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（１４mg、０．３８mmol）を加え、反応混合物を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、ＭｅＯＨでクエンチした。混合物を、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発が粗生成物を与え、これをＨＰＬＣにより精製した（方法１）。純粋な画分を、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。蒸発が遊離塩基を与え、これをＭｅＯＨ／Ｅｔ_２Ｏから結晶化した。標記化合物を白色の固体として得た（２８mg、３９％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７０．９、保持時間＝２．８６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 8.69 - 8.66 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 2H, J=4.3, 7.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.94 (s, 2H), 4.04 (q, 2H, J=8.8 Hz), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (dd, 2H, J=6.8, 6.8 Hz)。

実施例２２７

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−１−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミド
標記化合物を、｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸及びメチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）１−［２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４５．１、保持時間＝２．８９分。¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.7, 4.1 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.6, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.1 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H, J=4.8, 4.8 Hz), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。

実施例２３３

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝−アミド
標記化合物を、｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸及びエチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）１−［２−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル｝アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．１、保持時間＝２．８９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 6H), 1.02 (t, 3H, J=7.1 Hz)。

実施例２５３

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸｛４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−［４−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−チアゾール−５−イル｝−アミド塩酸塩
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（１００mg、０．２mmol）、４−カルボキシベンゼンボロン酸（４０mg、０．２４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（１６mg、０．０２mmol）及び炭酸カリウム（１１０mg、０．８mmol）を、ジオキサン（３．２mL）及び水（０．８mL）にＮ_２雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で１２０℃で３０分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、固体を集め、そして乾燥させた。

得られた残留物を、ＤＭＦ（２mL）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５２μl、０．３mmol）及びＨＡＴＵ（９１mg、０．２４mmol）を加え、室温で５分間撹拌し、その後、４−ジメチルアミノピペリジン（３１mg、０．２４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で更に１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍ アンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、ＨＰＬＣにより精製した（ＭＤＡＰ、方法１）。適切な画分を合わせ、蒸発させて、オフホワイトの固体を与えた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（２７mg、２１％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５２．３、保持時間＝３．３５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.82 (1H, s), 9.42 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 8.80 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J=1.4, 4.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 - 7.51 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J=4.3, 6.9 Hz), 7.25 (1H, t, J=73.5 Hz), 4.71 - 4.39 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (1H, m), 3.52 - 3.41 (1H, m), 3.13 - 3.11 (1H, m), 2.89 - 2.88 (1H, m), 2.51 (s, 6H), 2.06 - 1.74 (2H, m), 1.49 (2H, dd, J=7.6, 14.7 Hz)。

実施例２６０

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾール−５−イル］−アミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（６００mg、１．２mmol）、カリウムビニルトリフルオロボラート（１７７mg、１．３２mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体（４８mg、０．０６mmol）及びＤＩＰＥＡ（６２７μl、３．６mmol）を、２−プロパノール（９mL）及び水（４．５mL）にＮ_２雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で１００℃で４０分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を除去した。

得られた残留物を、アセトン（１２mL）と水（１．２mL）に懸濁し、次に、オスミウム酸カリウム二水和物（２５mg、０．０６mmol）及びＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（２８０mg、２．４mmol）を加え、混合物を室温で１６時間激しく撹拌した。反応物を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム（２ｇ）の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、そして溶媒を除去した。

得られた残留物を、ＴＨＦ（１５mL）及び水（１５mL）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（５１４mg、２．４mmol）を加え、そして混合物を室温で１．５時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで１回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、溶媒を除去して、標記化合物を橙色の固体として生成した（５０９mg、９４％）。

得られた固体の一部（１００mg、０．２２mmol）を、ＤＣＭ（２mL）に溶解し、４−ジメチルアミノピペリジン（３３mg、０．２６mmol）、酢酸（２００μl）及びマクロポーラスポリマーに支持されたシアノ水素化ホウ素（２１６mg、０．４４mmol）を連続して加え、そして室温で１６時間撹拌した。混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、ＨＰＬＣにより精製した（ＭＤＡＰ、方法１）。適切な画分を合わせ、蒸発が、黄色のガラス状物を与えた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（５２mg、４２％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６２．１、保持時間＝２．５６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.59 (s, 1H), 9.39 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.75 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J=73.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.98 (d, 2H, J=11.5 Hz), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H)。

実施例２６４

ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−２−（５−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−チアゾール−５−イル］−アミド
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［２−ブロモ−４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−チアゾール−５−イル］−アミド（２００mg、０．４mmol）、２−メチル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（７０mg、０．５６mmol）、Herrmann触媒（４．５mg、０．００４８mmol）、トリ−tert−ブチル ホスフィンヒドロフルオロボラート（３．５mg、０．０１１mmol）、モリブデンヘキサカルボニル（５３mg、０．２mmol）及びＤＢＵ（４０μl、０．２７mmol）を、ＴＨＦ（２mL）に溶解し、マイクロ波中で１２５℃で１５分間加熱した。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、ＨＰＬＣにより精製した（ＭＤＡＰ、方法１）。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＭｅＯＨでコンディショニングしたＳＣＸ−２カートリッジにかけた。ＭｅＯＨによるフラッシングの後、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアで溶離して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた（１８mg、８％）。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７４．１、保持時間＝３．０６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 10.88 (s, 1H), 9.42 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.5, 4.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=73.1 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=8.6, 12.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=3.9, 12.3 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=8.9, 12.6 Hz), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。

実施例２９７

２−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［１−（３−アミノ−シクロブチル）−３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミド
標記化合物を、tert−ブチル（３−（（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバモイル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）カルバマート及びtrans−トルエン−４−スルホン酸 ３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルエステルを用い、２−アミノ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸［３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４８９．１、保持時間＝２．８７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.53 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.37 - 8.34 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J=72.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.5 Hz), 6.56 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H)。

実施例３０４

Ｎ−［１−（２−カルバムイミドイルエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．２４mmol）、３−ブロモプロパンニトリル（４１２mg、３．０８mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、３．７０mol）の混合物を、窒素ガスの穏やかな流れでパージした。得られた混合物を封管中で６５℃で１６時間撹拌し、次に、水（２００mL）に注いだ。粗生成物を濾過により集め、次に、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを明黄色の固体として与えた（３２０mg、５７％）。ＬＣＭＳ（方法１７）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４５８．１、保持時間＝１．６７分。

トルエン（１０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４４mmol）及びメタノール（２８０mg、８．７４mmol）の溶液に、アセチルクロリド（３４１mg、４．３４mmol）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。これに、メタノール（３mL）中の濃水酸化アンモニウム（４５９mg）の溶液を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（５／１）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、濃縮して、白色の固体（１３０mg）を与え、これを高いｐＨの分取ＨＰＬＣにより更に精製して、Ｎ−［１−（２−カルバムイミドイルエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドを白色の固体として与えた（３６．８mg）。ＬＣＭＳ（方法１７）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５．１（注：方法１７下で、分解生成物が観察された）、ＬＣＭＳ（方法１８）保持時間＝６．５２分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.36 (dd, J=1.8, 7.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 6.39 (s, 2H), 4.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.2 Hz, 2H)。

実施例３０６

エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）アミノ］アセタート
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３．００ｇ、７．４１mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９．９０ｇ、３０．３８mmol）、テトラヒドロフラン（９０mL）、１，２−ジブロモエタン（７．００ｇ、３７．２６mmol）の混合物を、油浴中で７０℃で３時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミドをオフホワイトの固体として与えた（２．２ｇ、５８％）。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６； 酢酸エチル／石油エーテル＝１：１； ＬＣＭＳ（方法１４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１３．２、保持時間＝１．０３分。

エタノール（２０mL）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．３９mmol）、トリエチルアミン（３９４mg、３．８９mmol）、エチル ２−アミノアセタート塩酸塩（２７１mg、１．９４mmol）の混合物を、８０℃で２４時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、高いｐＨの分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた（３１．９mg、１５％）。ＬＣＭＳ（方法１４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４．２、保持時間＝１．１３分。¹H NMR (300MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.11 (dd, J₌1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.66-6.65 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J₌2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J₌4.5, 7.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J=73.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H)。

実施例３１０

２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］酢酸
水（２mL）中の水酸化カリウム（２００mg、３．５６mmol）を、エタノール（２０mL）中のエチル ２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］アセタート（２００mg、０．３２mmol）の溶液に加え、得られた溶液を室温で２時間撹拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ約７まで中和した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％〜６０．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］酢酸２０．６mg（１１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２６）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．２、保持時間＝０．８２分。¹H NMR (400MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.21 (J=4.0, 6.8 Hz), 6.63 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H)。

実施例３１１

２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］酢酸
ＤＭＦ（５mL）中のｔ−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（６２７mg、３．１３mmol）とＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド（４００mg、０．７８mmol）の混合物を、１００℃で５時間撹拌し、室温まで冷やした。水（５０mL）を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル Ｎ−［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート４００mg（８１％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．１、保持時間＝１．２１分。

飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）を、tert−ブチル Ｎ−［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（４００mg、０．６３mmol）に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残った溶液のｐＨ値を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で８〜９に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１：１）で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３３０mg（９８％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．１、保持時間＝０．４９分。

炭酸カリウム（９８mg、０．７１mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中のＮ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２９０mg、０．５５mmol）及びtert−ブチル ２−ブロモアセタート（９６mg、０．４９mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−アセタート１５０mg（４３％）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．２、保持時間＝１．３９分。

ＤＣＭ（２mL）及びＴＦＡ（２mL）中の前工程からのtert−ブチルエステル（１５０mg、０．２３mmol）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２０．０％〜２７．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］酢酸のギ酸塩６３．５mg（４３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．１、保持時間＝０．８５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.79-8.65 (m, 2H), 8.46-8.35 (m, 1H), 7.64-6.98 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.10-2.82 (m, 5H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H)。

実施例３１２

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
２−（メチルスルファニル）エタン−１−アミン（０．５mL、５．３４mmol）を、ＣＨ_３ＣＮ（３mL）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２０mg、０．２３mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を８０℃で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で４０．０％〜５７．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［２−（メチルスルファニル）エチル］−アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５８．２mg（４８％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２２．２、保持時間＝２．５０分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.03 (s, 3H)。

実施例３１３

Ｎ−［１−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びフェニルメタンアミンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３８．２、保持時間＝２．７０分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.84 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 6H), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.4 Hz)。

実施例３１４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びピリジン−２−イルメタンアミンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３９．２、保持時間＝２．５３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.46-7.06 (m, 5H), 4.27 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３１５

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［２−（メチルスルファニル）エチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド及びピリジン−４−イルメタンアミンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３９．１、保持時間＝１．４５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.45 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３１６

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（３０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７mmol）及び１−フェニルエタン−１−オン（７７４mg、６．４４mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（５１１mg、８．１３mmol）を加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。メタノールを真空下で取り除いた。残った溶液を酢酸エチル（×２）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート７５０mg（４８％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９１．１、保持時間＝１．１４分。

tert−ブチル ４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（７５０mg、２．５８mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、１−（１−フェニルエチル）ピペラジン塩酸塩３２０mg（５５％）を白色の固体としてもたらした。

ＤＭＦ（４mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、１−（１−フェニルエチル）ピペラジン塩酸塩（４７mg、０．２１mmol）、ＤＩＥＡ（６７mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で４０．０％〜６５．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］ エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３１．３mg（２８％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３５．０、保持時間＝１．５６分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.28 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.19 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 5H), 2.49-2.33 (m, 4H), 1.31 (d, 3H, J=6.4 Hz)。

実施例３１７

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（１−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸及び１−（２−メチルプロピル）ピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８７．１、保持時間＝１．８０分。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.5, 3.9 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=3.0, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.57-3.42 (m, 4H), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.05 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.81-1.76 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J=6.3 Hz)。

実施例３１８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（５mL）中の３−メチルオキセタン−３−カルボアルデヒド（１７．２mg、０．１７mmol）及びＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（７０mg、０．１３mmol）の溶液に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１２．５mg、０．２０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水（５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（３０mL）に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で５５．０％〜６５．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分で５５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（３−メチルオキセタン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３９．８mg（４９％）をもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．２、保持時間＝０．９３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.92 (s, 1H), 9.36-9.27 (m, 1H), 8.91-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.37-7.06 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.52-4.20 (m, 4H), 3.60-3.11 (m, 6H), 2.43-2.20 (m, 4H), 1.46 (s, 3H)。

実施例３１９

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の１−プロピルピペラジン ジヒドロブロミド（６０．４mg、０．２１mmol）及び｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、ＤＩＥＡ（１１２mg、０．８６６mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で５０．０％〜６１．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で５０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−プロピルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６９．１mg（７０％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２、保持時間＝２．８６分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J=6.0 Hz), 2.40-2.34 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例３２０

Ｎ−［１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（４mL）中の２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１００mg、０．１７mmol）及び１−ベンジルピペラジン（３３．６mg、０．１９mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（４４．８mg、０．３５mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３７．０％ ＭｅＣＮ〜５０．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３７．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［１−［２−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５３．８mg（５０％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２１．０、保持時間＝１．５３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65-7.24 (m, 6H), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 6H), 2.49-2.33 (m, 4H)。

実施例３２１

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）及び４−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］モルホリン（４１mg、０．２１mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（４５mg、０．３５mmol）、ＨＡＴＵ（７９mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３７．０％ ＭｅＣＮ〜５２．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３７．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６２．０mg（５６％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４４．２、保持時間＝２．３４分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 12H)。

実施例３２２

メチル ２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］アセタート
ＤＭＦ（５０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２６．８５mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１１ｇ、３３．７６mmol）及びメチル ２−ブロモアセタート（３．４ｇ、２２．２mmol）を加えた。得られた混合物を室温で６時間撹拌した。水（５０mL）及びＤＣＭ（１００mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭ（１００mL）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート７．１ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２７）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５９．２、保持時間＝１．０８分。

tert−ブチル ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５０ｇ、５．８１mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、メチル ２−（ピペラジン−１−イル）アセタート塩酸塩９５０mg（８４％）を白色の固体としてもたらした。

ＤＭＦ（２mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、メチル ２−（ピペラジン−１−イル）アセタート塩酸塩（４１mg、０．２１mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルの短いパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で４０．０％〜５９．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、メチル ２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］アセタート４９．２mg（４７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．２、保持時間＝２．８３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H)。

実施例３２３

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−１−［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
８mLのマイクロ波管に、ＤＭＦ（２mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、０．３７mmol）、５−（クロロメチル）オキソラン−２−オン（７４．６mg、０．５５mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２４２mg、０．７４mmol）を入れた。容器を真空下で排気し、窒素で３回補充した。最終反応混合物を、マイクロ波放射により１２０℃で３０分間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３９．０％〜５３．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３９．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−１−［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３５．８mg（１９％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０３．１、保持時間＝１．６５分。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.48 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H)。

実施例３２４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（５mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（２００mg）の溶液に、tert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（７７．５mg、０．４２mmol）、ＤＩＥＡ（８９．６mg、０．６９mmol）、ＨＡＴＵ（１５８．３mg、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル ４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート２７９mgを黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．４、保持時間＝１．４９分。

tert−ブチル ４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２７９mg、０．４４mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノールに再溶解し、ＤＩＥＡで中和した。中和した溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３５．０％ ＭｅＣＮ〜４８．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド９５．６mg（４１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３１．２、保持時間＝２．６７分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 4H)。

実施例３２５

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１５mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３７mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．５ｇ、１０．７４mmol）、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．８０ｇ、１０．８４mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（４０mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）を加えた。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート８８０mg（６０％）を黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； ジクロロメタン／メタノール＝１／１０。

tert−ブチル ４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（８８０mg、３．２４mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩４５０mg（６７％）を白色の固体としてもたらした。

ＤＭＦ（４mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（７２mg、０．３５mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２７．０％〜３６．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２７．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（ジメチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのギ酸塩７３．４mg（６４％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１６．３、保持時間＝２．４１分。¹H NMR (400MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.09 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 6.63 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.29 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 7H)。

実施例３２６

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド

ＮａＢＨ_３ＣＮ（１１２mg、１．７８mmol）を、メタノール（１０mL）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（５５mg、０．４５mmol）及びＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４５mmol）の溶液に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水（０．５mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭＥＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３８．０％〜４５．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３８．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２８．８mg（１２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．２、保持時間＝２．７９分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J=73.6 Hz), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.29 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３２７

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（３−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＮａＢＨ_３ＣＮ（２８mg、０．４５mmol）を、ＭｅＯＨ（１０mL）中のＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２２mmol）及び３−ヒドロキシベンズアルデヒド（５５mg、０．４５mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水（０．２mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２．５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３２．０％〜３６．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３２．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（３−ヒドロキシフェニル）−メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドホルマートのギ酸塩２５．７mg（１９％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．２、保持時間＝１．５８分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.37 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J=73.2 Hz), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３２８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（１０mL）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（５５mg、０．４５mmol）及びＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２２mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２８mg、０．４５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水（０．１mL）の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３４．０％ ＭｅＣＮ〜３８．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３４．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（４−ヒドロキシフェニル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのギ酸塩３１．４mg（２３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５４．２、保持時間＝１．５８分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３２９

メチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］アセタート ホルマート
ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（５００mg）の溶液に、tert−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（２０８mg、１．０４mmol）、ＤＩＥＡ（２２４mg、１．７３mmol）、ＨＡＴＵ（３９５．９mg、１．０４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル Ｎ−［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート６００mgを黄色の粗固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．１、保持時間＝１．０２分。

前工程からの粗生成物（６００mg）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をメタノール（１００mL）で希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で中和し、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分の収集及び溶媒の蒸発が、Ｎ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５２０mg）を黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４５．１、保持時間＝０．６２分。

メチル ２−ブロモアセタート（３０．７４mg、０．２０mmol）を、ＤＭＦ（５mL）中のＮ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１８mmol）及び炭酸カリウム（３８．１mg、０．２８mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。更なる量のメチル ２−ブロモアセタート（３０．７４mg、０．２０mmol）を加え、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２５．０％ ＭｅＣＮ〜３２．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、メチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］−アセタートのギ酸塩６８．９mg（５７％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．２、保持時間＝１．５３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23-5.20 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H)。

実施例３３０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ホルマート
ＤＩＥＡ（７１mg、０．５５mmol）を、ＣＨ_３ＣＮ（３０mL）中のＮ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１８mmol）及び（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート（６９mg、０．２８mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３８．０％〜４６．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３８．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（５−ヒドロキシ−２−オキソピペリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４１．６mg（３３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４３．２、保持時間＝１．４９分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26-5.24 (m, 2H), 4.89 (br, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.46-2.21 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 3H)。

実施例３３１

メチル ３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
ＤＭＦ（２０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１ｇ、５．３７mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（５８９mg、１．８１mmol）及びメチル ３−ブロモプロパノアート（７４４mg、４．４６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍ）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）を加えた。相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３．５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分の収集及び溶媒の蒸発が、tert−ブチル ４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８９５mg、７４％）を黄色の油状物として与えた。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； 酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。

tert−ブチル ４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８９５mg、３．２９mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、メチル ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩７１０mgを白色の粗固体としてもたらした。

ＤＭＦ（５mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、メチル ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩（４４mg、０．２１mmol）、ＤＩＥＡ（９０mg、０．７０mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で４０．０％〜５１．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、メチル ３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートのギ酸塩５６．１mg（４９％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．１、保持時間＝１．５１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.51 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.39-2.33 (m, 4H)。

実施例３３２

３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート
メチル ３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル ３−ブロモプロパノアートから調製した。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．２、保持時間＝０．８９分。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J=72.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.03 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.59-3.47 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例３３３

メチル１−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１．５ｇ、６．５１mmol）及びＤＩＥＡ（２．５ｇ、１９．３４mmol）の撹拌した溶液に、ＭｓＣｌ（８１７mg、７．１３mmol）を０℃で滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。水（１００mL）を加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル ４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート１．８ｇ（粗）を明黄色の油状物としてもたらした。

ＤＭＦ（５mL）中のtert−ブチル ４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（４３１mg、１．３９mmol）の溶液に、メチル ピペリジン−４−カルボキシラート（３００mg、２．０９５mmol）及びＤＩＥＡ（３６１mg、２．７９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［２−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート２８５mg（５７％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５６．２、保持時間＝０．９９分。

tert−ブチル ４−［２−［４−（メトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（２８５mg、０．８０mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、メチル １−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩２０５mg（８８％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５６．２、保持時間＝０．４４分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、メチル １−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１９０mg、０．６５mmol）、ＤＩＥＡ（１２６mg、０．９７mmol）、ＨＡＴＵ（１４８mg、０．３９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２２．０％〜３１．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２２．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、メチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩９６．５mg（４０％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７００．２、保持時間＝２．２１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H)。

実施例３３４

エチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（５mL）中のtert−ブチル ４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３９２mg、１．２７mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（３２９mg、２．５５mmol）及びエチル ピペリジン−４−カルボキシラート（３００mg、１．９１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート３１０mg（６６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３７０．３、保持時間＝０．５０分。

tert−ブチル ４−［２−［４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル］エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（３１０mg、０．８４mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、エチル １−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩２２０mg（８６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７０．３、保持時間＝０．８９分。

ＤＭＦ（１０mL）中の２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、エチル １−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１９９mg、０．６５mmol）、ＤＩＥＡ（１２６mg、０．９７mmol）、ＨＡＴＵ（１４８mg、０．３９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で１８．０％ ＭｅＣＮ〜２７．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で１８．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、エチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩６６．１mg（２７％）をもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１４．２、保持時間＝２．４２分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (m, 2H), 4.03 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 6H), 2.47-2.26 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例３３５

メチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート ホルマート
エチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩から調製した。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７１４．２、保持時間＝１．９４分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。

実施例３３６

２−（モルホリン−４−イル）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（１５mL）中の１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．３６mmol）の溶液に、２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（８５８mg、６．５４mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．００ｇ、５．２２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５３．３mg、０．４４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（３０mL）及びＤＣＭ（５０mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（２：３）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、１−tert−ブチル ４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート１．４ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； 酢酸エチル。

１−tert−ブチル ４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１．４ｇ、４．０９mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、２−（モルホリン−４−イル）エチル ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩１．２ｇ（粗）を黄色の油状物としてもたらした。

ＤＭＦ（２mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．２６mmol）の溶液に、２−（モルホリン−４−イル）エチル ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１４０mg、０．５０mmol）、ＤＩＥＡ（１０１mg、０．７８mmol）、ＨＡＴＵ（１１９mg、０．３１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３１．０％ ＭｅＣＮ〜３８．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％１分間で保持、２分間で３１．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−（モルホリン−４−イル）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩３５．６mg（２０％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８７．２、保持時間＝０．８６分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.69-1.41 (m, 2H)。

実施例３３７

エチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート ホルマート
エチル １−［２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］エチル］ピペリジン−４−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩から調製した。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７２８．２、保持時間＝１．８７分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 8H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.10 (s, 3H)。

実施例３３８

２−（ジメチルアミノ）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
２−（モルホリン−４−イル）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オールから調製した。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．２、保持時間＝２．９７分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.21 (t, J=73.1 Hz, 1H) 5.30-5.14 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H)。

実施例３３９

２−（モルホリン−４−イル）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０mL）中の１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．１１mmol）の溶液に、２−（モルホリン−４−イル）エタン−１−オール（１．０８ｇ、８．２３mmol）、ＨＯＢｔ（６６７mg、４．９４mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９４３mg、４．９２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、ＤＣＭ（３０mL）で希釈した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、１−tert−ブチル ４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート８００mg（５５％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３５７．２、保持時間＝０．６４分。

１−tert−ブチル ４−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］ ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（８００mg、２．２４mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（３０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、２−（モルホリン−４−イル）エチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩６００mg（粗）を白色の粗固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５７．０、保持時間＝０．８６分。

ＤＭＦ（３mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、２−（モルホリン−４−イル）エチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（７６．２mg、０．２６mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３４．０％〜３８．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分で３４．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−（モルホリン−４−イル）エチル１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセチル）−４−メチル ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩４３．０mg（３３％）をもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７０１．２、保持時間＝０．９２分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。

実施例３４０

２−（ジメチルアミノ）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（１０mL）中の１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸（１ｇ、４．１１mmol）の溶液に、２−（ジメチルアミノ）エタン−１−オール（７３３mg、８．２２mmol）、ＨＯＢｔ（６６７mg、４．９４mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（９４３mg、４．９２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（３０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、１−tert−ブチル ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート８００mg（６２％）を黄色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； ジクロロメタン／メタノール＝１０／１。

１−tert−ブチル ４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ ４−メチルピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（８００mg、２．５４mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、２−（ジメチルアミノ）エチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩３４０mg（５３％）を白色の固体としてもたらした。

ＤＭＦ（３mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、２−（ジメチルアミノ）エチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（８７mg、０．３５mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３８．０％ ＭｅＣＮ〜４２．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３８．０％まで低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−（ジメチルアミノ）エチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩４９．７mg（４１％）をもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５９．２、保持時間＝１．２３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。

実施例３４１

ピペリジン−４−イルメチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＭＦ（５mL）中の１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸（１５０mg、０．２６mmol）の溶液に、tert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２８１mg、１．３１mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１０mg、０．０８mmol）、ＨＡＴＵ（１２０mg、０．３２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（６８mg、０．５３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で更に３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート１５０mg（７４％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝７７１．２、保持時間＝１．１０分。

［１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−イル］メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート（１５０mg、０．１９mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール（１０mL）で希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％〜３３．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、ピペリジン−４−イルメチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩８２．３mg（５９％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６７１．３、保持時間＝１．５８分。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.5), 5.25-5.23 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 3H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 2H)。

実施例３４２

１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸
ＤＭＦ（５mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（５００mg、１．０８mmol）の溶液に、メチル ピペリジン−４−カルボキシラート（２３２．１mg、１．６２mmol）、ＤＩＥＡ（２７９．２mg、２．１６mmol）、ＨＡＴＵ（４９３．５mg、１．３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート５００mg（７９％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．１、保持時間＝０．８７分。

Ｈ_２Ｏ（５mL）中のＫ_２ＣＯ_３（５００mg、３．５９mmol）を、メタノール（１０mL）中のメチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート（５００mg、０．８５mmol）に加えた。得られた溶液を５０℃で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固体を濾過により集めた。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％ ＭｅＣＮ〜３４．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセチル）ピペリジン−４−カルボン酸３９０mg（８０％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７４．１、保持時間＝１．１１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 12.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.29-5.19 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 2H)。

実施例３４３

１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸
ＤＭＦ（４mL）中の２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（５００mg、１．０８mmol）の溶液に、メチル ４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート（２７５mg、１．７５mmol）、ＤＩＥＡ（４１９mg、３．２４mmol）、ＨＡＴＵ（４９４mg、１．３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭＥＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート５００mg（７７％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．１、保持時間＝０．９２分。

メタノール（１０mL）中のメチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート（５００mg、０．８３mmol）の溶液に、水（５mL）中の炭酸カリウム（７００mg、５．０６mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。固体を濾過により集めた。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％ ＭｅＣＮ〜３５．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸２６．６mgを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．２、保持時間＝２．７９分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 12.5 (br, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.28-5.18 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。

実施例３４４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［メチル［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＣＭ（５mL）中の５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−オン（１００mg、０．８６mmol）、ＤＩＥＡ（３４０mg、２．６３mmol）の冷溶液に、Ｔｆ_２Ｏ（２４７mg、０．８８mmol）を０℃で加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート１８０mg（８４％）を黄色の油状物としてもたらした。

ＣＨ_３ＣＮ（５mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１８mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（７０mg、０．５４mmol）及び（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート（６６．５mg、０．２７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％〜３６．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［メチル［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３７mg（３１％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５７．２、保持時間＝１．６８分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H)。

実施例３４５

メチル ３−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロパノアート
ＣＨ_３ＣＮ（２０mL）中のtert−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．９９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１．３８ｇ、９．９９mmol）及びメチル ３−ブロモプロパノアート（３．３４ｇ、２０．００mmol）を加えた。得られた溶液を２０時間加熱還流し、室温まで冷やした。水（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート３００mg（２１％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８７．０、保持時間＝１．０６分。

メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ４−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．０５mmol）の溶液に、ポリホルムアルデヒド（ＨＣＨＯ）ｎ（９０mg、３．００mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１３０mg、２．０７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（０．５mL）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート３００mg（粗）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３０１．０、保持時間＝１．０８分。

tert−ブチル ４−［（３−メトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．００mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、メチル ３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノアート塩酸塩３００mg（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２０１．０、保持時間＝０．３１分。

ＤＭＦ（３mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸トリフルオロアセタート（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、メチル ３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノアート塩酸塩（６２mg、０．２６mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１０：１）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３７．０％〜４３．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分で３７．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、メチル ３−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロパノアートのギ酸塩４５．２mg（３８％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４５．２、保持時間＝１．６４分。¹H NMR (300MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.33-5.27 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.86-2.51 (m, 6H), 2.28-1.99 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H)。

実施例３４６

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（［［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル］アミノ）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ホルマート
メタノール（５mL）中のＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１３０mg、０．２９mmol）の溶液に、４−（メチルスルファニル）ベンズアルデヒド（６６．３mg、０．４４mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２７．５mg、０．４４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１mL）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３０．０％〜３７．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（［［４−（メチルスルファニル）フェニル］メチル］アミノ）−エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのギ酸塩３９．６mg（２３％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８４．２、保持時間＝２．２３分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.25 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。

実施例３４７

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（２−オキソオキサン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（５００mg、２．６８mmol）の溶液に、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（５３０mg、５．４０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（２−オキソオキサン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート５５０mg（７２％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．０、保持時間＝０．５３分。

tert−ブチル ４−（２−オキソオキサン−４−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（５５０mg、１．９３mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、４−（ピペラジン−１−イル）オキサン−２−オン塩酸塩３３５mg（７８％）を白色の固体としてもたらした。

ＤＭＦ（３mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸トリフルオロアセタート（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、４−（ピペラジン−１−イル）オキサン−２−オン塩酸塩（７６mg、０．３４mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３５．０％〜３９．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（２−オキソオキサン−４−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１４．５mg（１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．１、保持時間＝１．４４分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=2.0, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 6H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H)。

実施例３４８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１０mL）中のtert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．６９mmol）の溶液に、モルホリン（６１３mg、７．０４mmol）を加えた。得られた混合物を６時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４４４mg、７．０７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、Ｈ_２Ｏ（１mL）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート１．０ｇ（７５％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８５．０、保持時間＝０．５９分。

tert−ブチル ４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、３．５２mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の溶液を、室温で一晩撹拌した。これが、４−（ピペリジン−４−イルメチル）モルホリン塩酸塩６６０mg（８５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８５．０、保持時間＝０．３０分。

ＤＭＦ（２mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．２６mmol）の溶液に、４−（ピペリジン−４−イルメチル）モルホリン塩酸塩（６９mg、０．３１mmol）、ＤＩＥＡ（１０１．２mg、０．７８mmol）、ＨＡＴＵ（１１９．２mg、０．３１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２５．０％ ＭｅＣＮ〜３６．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イルメチル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６１mg（３７％）を固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．２、保持時間＝１．５５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.56 (t, 4H, J=4.2 Hz), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.13-2.12 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 1H)。

実施例３４９

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（５０mL）中のtert−ブチル ４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．０２mmol）の溶液に、１−メチルピペラジン（１．０ｇ、９．９８mmol）及びＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）を加えた。反応物を３時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３７８mg、６．０２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２mL）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート８００mg（３９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２８４．０、保持時間＝０．９７分。

tert−ブチル ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（８００mg、１．９７mmol）及び飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の溶液を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、１−メチル−４−（ピペラジン−１−イル）ピペラジン塩酸塩６００mg（８３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１８４．０、保持時間＝０．３２分。

ＤＭＦ（４mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（２００mg、０．３５mmol）の溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン塩酸塩（１７０mg、０．７７mmol）、ＤＩＥＡ（１３４．４mg、１．０４mmol）、ＨＡＴＵ（１６０mg、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２５．０％〜３４．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２５．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド ホルマート７４．３mg（３２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２８．２、保持時間＝２．２０分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.36-9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.25-5.21 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H)。

実施例３５０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（１０mL）中のtert−ブチル ４−ホルミルピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．６９mmol）及び１−メチルピペラジン（７０３mg、７．０２mmol）の溶液を、６時間撹拌し、次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４４４mg、７．０７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水（１mL）でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート１．１ｇ（７９％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９８．０、保持時間＝０．４６分。

tert−ブチル ４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ、３．７０mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジンヒドロクロリド５６０mg（６５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９８．０、保持時間＝０．３２分。

ＤＭＦ（２mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、１−メチル−４−（ピペリジン−４−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（４９mg、０．２１mmol）、ＤＩＥＡ（６７．２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（７９．２mg、０．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ_４ＨＣＯ_３を含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２０．０％ ＭｅＣＮ〜３０．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５２．７mg（４７％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６４２．２、保持時間＝１．５５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49-2.23 (m, 8H), 2.16-2.12 (m, 5H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 1H)。

実施例３５１

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソ−２−［４−［（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（３mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１９mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（４８．８mg、０．３８mmol）、４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オン（６６．４mg、０．３８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡ及びを含む水ＭｅＣＮ（１０分間で３４．０％〜３９．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で３４．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソ−２−［４−［（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５３．４mg（４５％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２７．１、保持時間＝１．５５分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J=5.4 Hz), 3.41 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H)。

実施例３５２

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［メチル［（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（４mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１８mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（４６mg、０．３６mmol）、４−（ブロモメチル）−２，５−ジヒドロフラン−２−オン（６３mg、０．３６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で４０．０％〜４８．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で４０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−［メチル［（５−オキソ−２，５−ジヒドロフラン−３−イル）メチル］アミノ］ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１５．５mg（１３％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５５．２、保持時間＝１．９１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 4.86 (d, 2H, J=1.2 Hz), 4.39-3.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H)。

実施例３５３

３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸
ＤＭＦ（４mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（２００mg、０．３５mmol）の溶液に、エチル ３−（ピペラジン−１−イル）プロパノアート塩酸塩（９０mg、０．４０mmol）、ＤＩＥＡ（１７９．２５mg、１．３９mmol）、ＨＡＴＵ（１５８．２０mg、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル ３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート２７０mg（粗）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．２、保持時間＝０．６６分。

エタノール（１０mL）中のエチル ３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパノアート（２７０mg、０．４３mmol）の溶液に、ＫＯＨ（２００mg、３．５６mmol）及び水（４mL）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ溶液で中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（Prep-HPLC-005）：Column、XBridge Pref C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で２７．０％〜３５．０％に増加、１分間で９５．０％に増加、９５．０％で１分間保持、２分間で２７．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、３−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセチル）ピペラジン−１−イル］プロパン酸のギ酸塩３１．５mg（１１％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．１、保持時間＝０．８１分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.4, 7.0 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.24 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.49-2.39 (m, 6H)。

実施例３５４

tert−ブチル （３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
１，２−ジクロロエタン（１５mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（６００mg、１．４８２mmol）の溶液に、Ｙｂ（ＯＴｆ）_３（３００mg、０．４８４mmol）、tert−ブチル ７−オキサ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（１．２０ｇ、６．０２mmol）を加えた。得られた混合物を６５℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。位置異性体／鏡像異性体の混合物（５００mg）を、以下の条件［Column、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4£¬AXIA Packed ２５０＊２１．２mm、５um； 移動相、移動相Ａ：ヘキサン、移動相Ｂ：エタノール； 流速：２０mL／分； 勾配：２８分で３５Ｂ〜３５Ｂ； ＲＴ １：１０； ＲＴ ２：１３； 検出器、２５４／２２０nm］でキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。生成物（３０mg）を得て、このAlpha（２５℃、Ｈｅｘ：ＥｔＯＨ＝６０：４０）が、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート３１．３mg（３．５％）を固体として与えた。（この単一の異性体は、上記条件でのキラルＨＰＬＣにおいて第１のピークである）。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．３、保持時間＝２．０８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.4, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.59 (t, 1H, J=73.7 Hz), 4.37-4.03 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 9H)。

実施例３５５

tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート

（この単一の異性体は、上記条件でのキラルＨＰＬＣにおいて第２のピークである）が、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート３０．５mg（３．５％）を固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．３、保持時間＝２．０８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.59 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.37-4.03 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 9H)。

実施例３５６

tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
（この単一異性体は、上記条件でのキラルＨＰＬＣにおいて第３のピークである）が、tert−ブチル（３Ｒ，４Ｒ）−３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート２４．８mg（２．８％）を固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．３、保持時間＝２．０８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。

実施例３５７

tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート
（この単一異性体は、上記条件でのキラルＨＰＬＣにおいて第４のピークである）が、tert−ブチル（３Ｓ，４Ｓ）−３−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート２４．９mg（２．８％）を固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０４．３、保持時間＝２．０８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.42-7.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。

実施例３５８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（予測）
実施例３５７のキラル分離からの第１のピーク（２０mg、０．０３３mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（４ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩１８mg（１００％）（予測）を固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．２、保持時間＝１．３８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.4, 7.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J=73.4Hz), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H)。

実施例３５９

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｓ， ４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（予測）
実施例３５７のキラル分離からの第２のピーク（実施例３５８）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（予測）２０mg（８６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．２、保持時間＝１．７１分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.10 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.1, 6.9 Hz), 6.60 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H)。

実施例３６０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（予測の絶対配置）

実施例３５７のキラル分離からの第３のピーク（実施例３５９）（２０mg、０．０３３mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩１１．３mg（６３％）を固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．２、保持時間＝１．３８分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.12 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.7Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.23(dd, 1H, J=4.4, 7.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.46-4.4.28 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.72-2.24 (m, 2H)。

実施例３６１

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｓ， ４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
実施例３５７からの第４のピーク（実施例３６０）（２６mg）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（４mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩２２．４mg（９６％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５０４．２、保持時間＝１．７３分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.08 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.64-8.63 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.1, 9.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.8, 6.3 Hz), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.39-4.4.27 (m, 2H), 3.74-3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 2H)。

実施例３６２

エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］アセタート
ＥｔＯＨ（３０mL）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５１０mg、１．００mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１．０１ｇ、９．９８mmol）及びエチル ２−アミノアセタート塩酸塩（６８１mg、４．８８mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）アミノ］アセタート４２０mg（７９％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３４．０、保持時間＝１．１８分。

ＥｔＯＨ（３０mL）中のエチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）アミノ］アセタート（４２０mg、０．７９mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）、ピリジン−３−カルボアルデヒド（１２６mg、１．１８mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（９９mg、１．５８mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の３％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-2）：Column、Ｃ_１８シリカゲル； 移動相、１２分以内にＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５：９５〜ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２４：４０に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（２６mg）を得た。これが、エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］アセタート２５．６mg（５％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２５．３、保持時間＝１．６８分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.35 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例３６３

２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸
エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］アセタート（１８０mg、０．２９mmol）、エタノール（１０mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム（２mL）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、１ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、Ｃ１８シリカゲル； 移動相、１２分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２４：４０に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（８．６mg）を得た。これが、２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］酢酸 ホルマート８．６mg（５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９７．２、保持時間＝２．７２分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.334 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H)。

実施例３６４

エチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］アセタート
ＤＭＦ（７mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（６６５mg、１．４４mmol）の溶液に、tert−ブチル Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルバマート（３００mg、１．５０mmol）、トリエチルアミン（７００mg、６．９２mmol）、ＨＡＴＵ（６７０ｇ、２．７８mol）を加えた。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（５０mL）を加えた。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル Ｎ−［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート６００mg（６５％）を黄色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； 酢酸エチル／石油エーテル＝１／１。

ＴＦＡ（２．０mL、２６．９３mmol）を、ジクロロメタン（８mL）中のtert−ブチル Ｎ−［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］カルバマート（６００mg、０．９３mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１００mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３（５０mL）を加えた。相を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４５０mg（８９％）を黄色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．３； ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／５。

ＤＭＦ（３mL）中のＮ−［１−［２−（４−アミノピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１２６mg、０．２４mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７６mg、０．５５mmol）、エチル ２−ブロモアセタート（０．０３mL、０．２７mmol）を加えた。得られた混合物を２５℃で１時間撹拌し、酢酸エチル（１００mL）で希釈した。水（５０mL）を加えた。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column：Xbridge C18、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：３０mL／分； 勾配：１０分で２０％ Ｂ〜８５％ Ｂ； ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、エチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］アセタート２９．３mg（９８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３１．２、保持時間＝１．８９分。¹H NMR (400MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 8.98 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 6.51 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.32 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.91 (d, 1H, J=13.2 Hz), 3.36 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例３６５

２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］酢酸
メタノール（５mL）中のエチル ２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］− −アセタート（２００mg、０．３２mmol）、ＫＯＨ（１００mg、１．７８mmol）の混合物を、２５℃で１２時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column：Xbridge C₁₈、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：３０mL／分； 勾配：１０分で２０％ Ｂ〜８５％ Ｂ； ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−アセチル）ピペリジン−４−イル］アミノ］酢酸２８．５mg（１５％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０３．１、保持時間＝１．３９分。¹H NMR (400MHz, CD3OD-d₄) δ: (ppm) 8.98 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 6.70 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.05 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.45 (s, 2H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H)。

実施例３６６

エチル ２−（４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル）アセタート
ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、４．９７mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．００ｇ、１５．４７mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（１０mg、０．０８mmol）及びＭｓＣｌ（８６２mg、７．５３mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート８６０mg（６２％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２４．０、保持時間＝１．４２分。

ＭｅＣＮ（５０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５００mg、１．２４mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．２１ｇ、３．７１mmol）、tert−ブチル ４−（メタンスルホニルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８２８mg、２．９６mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃で１８時間撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート１．１ｇ（粗）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８８．０、保持時間＝１．１７分。

前工程からの粗生成物 tert−ブチル ４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１ｇ）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（２０mL）の混合物を、室温で８時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノール（２０mL）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ約８に中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３２０mg（３５％）を黄色の固体としてもたらした。

エタノール（２０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３２０mg、０．６６mmol）の溶液に、５０％ エチル ２−オキソアセタート水和物（２６８mg、１．３１mmol）、ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（８３mg、１．３２mmol）を加えた。得られた溶液を６０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の２％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、１２分以内にＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５５：７５に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（２５．３mg）を得た。これが、エチル ２−（４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−イル）アセタート２５．３mg（７％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７４．２、保持時間＝２．７０分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.25 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 3H)。

実施例３６７

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１５mL）中のＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（２１．７mg、０．２２mmol）、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（１６mg、０．２５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、１９＆＃６５５３３；１００mm ５um １３nm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＡＣＮ（６分間で２０％ ＡＣＮ〜５０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（５２．７mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５２．７mg（４５％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２９．２、保持時間＝２．４２分。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD-d₄) δ: (ppm) 9.08 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J=0.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.33 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.0 Hz)。

実施例３６８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（３mL）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１５０mg、０．２９mmol）とピリジン−３−イルメタンアミン（１５８mg、１．４６mmol）の混合物を、７０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（IntelFlash-2）：Column、Ｃ_１８シリカゲル； 移動相、１２分以内にＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝３０：４２に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５７．７mg（３７％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５３９．１、保持時間＝０．８７分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.50 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.27 (br, 1H)。

実施例３６９

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−（メチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（３０mL）中の（２Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１．０ｇ、１３．３１mmol）の溶液に、４−メトキシベンズアルデヒド（１．８ｇ、１３．２２mmol）を加えた。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（６００mg）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］プロパン−１−オール２．１ｇ（粗）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２７）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１９６．０、保持時間＝０．９５分。

メタノール（５０mL）中の（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］アミノ］プロパン−１−オール（２．１ｇ、１０．７５mmol）及び３７％ホルムアルデヒド（９００mg）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１．８ｇ、２８．６４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、水（１０mL）でクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］プロパン−１−オール１．０ｇ（４４％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１０．０、保持時間＝０．９２分。

ＭｓＣｌ（２５０mg、２．１８mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中の（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］プロパン−１−オール（４００mg、１．９１mmol）及びＤＩＥＡ（５１６mg、３．９９mmol）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、水（５０mL）でクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、［（２Ｓ）−１−クロロプロパン−２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］メチルアミン５１０mg（粗）を明赤色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２８．０、保持時間＝０．５５分。

２０mLのマイクロ波バイアルに、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド（４００mg、０．９９mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６５２mg、２．００mmol）、ＤＭＦ（１０mL）及び［（２Ｓ）−１−クロロプロパン−２−イル］［（４−メトキシフェニル）メチル］メチルアミン（４５４mg、１．９９mmol）を入れた。容器を排気し、窒素で３回補充した。最終反応混合物を、マイクロ波放射により１２０℃で３０分間照射した。次に、反応物を水（５０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（×２）で抽出し、有機層を合わせ、そして有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドとＮ−［５−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−［［（４−メトキシフェニル）メチル］（メチル）アミノ］プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド混合物４２０ｍをもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９６．０、保持時間＝０．８１分。

ＣＨ_３ＣＮ（２０mL）中の前工程からの位置異性体混合物（２００mg）に、クロロ（１−クロロエトキシ）メタノン（２４０mg、１．６８mmol）を加えた。得られた溶液を８０℃で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、メタノール（２０mL）で溶解した。得られた溶液を８０℃で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［（3#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C₁₈ OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２６．０％ ＭｅＣＮ〜４０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。２つの画分を（そのうち、主要な異性体（３６．３mg）は標記化合物として）得た。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７６．２、保持時間＝２．５３分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.97 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=6.3, 13.5 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6.0, 13.5 Hz), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.76 (br, 1H), 0.95 (d, 3H, J=6.3 Hz)。

実施例３７０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１５mL）中のＮ−［１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１７０mg、０．３７mmol）の溶液に、３７％ホルムアルデヒド溶液（１６．６mg、０．５５mmol）、ＮａＢＨ_３ＣＮ（２３．３mg、０．３７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の１０％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（８０mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２０．０％ ＭｅＣＮ〜３５．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２９mg（１６％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法１０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．１、保持時間＝０．８４分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (dd, 1H, J=7.2, 13.8 Hz), 4.02 (dd, 1H, J=6.9, 13.8 Hz), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 0.88 (d, 3H, J=6.6 Hz)。

実施例３７１

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（２０mL）中のＮ−［１−［（２Ｓ）−２−アミノプロピル］−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４３mmol）の溶液に、アセトアルデヒド（４８mg、４０％水溶液）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（３２．７mg、０．５２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（６０mg）を、以下の条件［（3#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C₁₈ OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２６．０％ ＭｅＣＮ〜４０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（２４．２mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｓ）−２−（エチルアミノ）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２４．２mg（１１％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４９０．１、保持時間＝０．８６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.8, 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=6.0, 13.6 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6.2, 13.6 Hz), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.52 (br, 1H), 0.97 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.4 Hz)。

実施例３７２

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（３０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、５．３７mmol）の溶液に、１−クロロ−２−（メチルスルファニル）エタン（７１０mg、６．４２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．６ｇ、７．９８mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で１２時間撹拌した。水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）を加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル（×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート１８０mg（１３％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２６１、保持時間＝０．６３分。

ＤＣＭ（５mL）中のtert−ブチル ４−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（１８０mg、０．６９mmol）とトリフルオロ酢酸（１０mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジオキサン−ＨＣｌ（５mL）に溶解した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、１−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピペラジン塩酸塩１２０mg（８８％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６１．１、保持時間＝０．２１分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１２０mg、０．２６mmol）の溶液に、１−［２−（メチルスルファニル）エチル］ピペラジン塩酸塩（１０２mg、０．５２mmol）、ＨＡＴＵ（１１９mg、０．３１mmol）、ＤＩＥＡ（１６８mg、１．３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。水（５０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物（１５０mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mmolのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２０．０％ ＭｅＣＮ〜３５．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（メチルスルファニル）エチル］−ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４４．２mg（２８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０５．２、保持時間＝１．６１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.2.47-2.33 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。

実施例３７３

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（１２６mg、０．９７mmol）、１−（プロパン−２−イル）ピペラジン（１２６mg、０．９８mmol）及びＨＡＴＵ（１８５mg、０．４９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、Ｃ１８シリカゲル； 移動相、１４分以内にＣＨ３ＣＮ：Ｈ２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝４０：６０に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５１．６mg（２８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２、保持時間＝１．８０分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.09-0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz)。

実施例３７４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、ＤＩＥＡ（８３mg、０．６４mmol）、１−（シクロプロピルメチル）ピペラジン（６０．６mg、０．４３mmol）及びＨＡＴＵを加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、Ｃ_１８シリカゲル； 移動相、１４分以内にＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２４：４０に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４７．６mg（３８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８５．２、保持時間＝２．４０分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.50- 0.44 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H)。

実施例３７５

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＥｔＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル ２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（５００mg、２．５０mmol）の溶液に、３７％ ホルムアルデヒド水溶液（４０５mg）及びＡｃＯＨ（０．０２mL、０．３５mmol）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（３１５mg、５．０１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ２，４−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラート４３０mg（８０％）を無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５．０、保持時間＝１．４５分。

tert−ブチル ２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（４３０mg、２．１５mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、１，３−ジメチルピペラジン塩酸塩５２０mg（粗）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１１５．０、保持時間＝０．２５分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（２０９mg、１．６２mmol）、１，３−ジメチルピペラジン塩酸塩（１４６mg、０．９７mmol）及びＨＡＴＵ（１６mg、０．０４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）及びＤＣＭ（３０mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件［（IntelFlash-2）：Column、Ｃ１８シリカゲル； 移動相、１２分以内にＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝５：９５からＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ＝２４：４０に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５９．１mg（３３％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．２、保持時間＝１．６３分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 0.5H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 0.5H), 3.32-3.21 (m, 0.5H), 2.97-2.83 (m, 0.5H), 2.75 (d, 1H, J=11.1 Hz), 2.63 (d, 1H, J=11.4 Hz), 2.20-1.71 (m, 5H), 1.38-1.12 (m, 3H)。

実施例３７６

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（３，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル ３−メチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５９．２、保持時間＝２．２３分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.35-5.13 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.26-1.91 (m, 5H), 1.01 (d, 3H, J=6.0 Hz)。

実施例３７７

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（２，２，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル ２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２、保持時間＝０．９７分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 6.9 Hz), 7.03 (t, 1H, 73.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。

実施例３７８

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（３，３，４−トリメチルピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（２，４−ジメチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル ３，３−ジメチルピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７３．２、保持時間＝２．５１分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。

実施例３７９

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（１０mL）中の２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、ジメチル［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］アミン（６８mg、０．４３mmol）、ＤＩＥＡ（１２５mg、０．９７mmol）及びＨＡＴＵ（１２３mg、０．３２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19&#65533；１００mm ５um １３nm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＡＣＮ（６分間で１５％ ＡＣＮ〜４０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド７９．１mg（６１％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．２、保持時間＝０．８９分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 8H), 2.13 (s, 6H)。

実施例３８０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（１５mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（３００mg、１．６１mmol）の溶液に、１，３−オキサゾール−２−カルボアルデヒド（１７２mg、１．７７mmol）、ＡｃＯＨ（０．０１mL、０．１７mmol）及びＮａＢＨ_３ＣＮ（１５２mg、２．４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭＥＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート４８０mg（８９％）を無色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４； ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／１０。

tert−ブチル ４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４８０mg、１．４４mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。これが、１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン塩酸塩３００mg（８２％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１６８．０、保持時間＝０．３２分。

ＤＭＦ（１０mL）中の２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、１−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン塩酸塩（１３２mg、０．６５mmol）、ＨＡＴＵ（１２３mg、０．３２mmol）、ＤＩＥＡ（１３９mg、１．０８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）及びＤＣＭ（３０mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物（１５０mg）を、以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19&#65533；１００mm ５um １３nm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＨＣＯ３を含む水及びＡＣＮ（６分間で２８％ ＡＣＮ〜３８％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６８．２mg（５２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１２．１、保持時間＝１．７０分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.69- 8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 4H)。

実施例３８１

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（２．５ｇ、２１．８mmol）を、ＤＣＭ（５０mL）中のtert−ブチル Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバマート（３．０ｇ、１８．６１mmol）及びＤＩＥＡ（７．２ｇ、５５．７１mmol）の撹拌した溶液に０℃で滴下した。得られた溶液を室温で８時間撹拌した。次に、反応物を重炭酸ナトリウム（１００mL）の添加によりクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル Ｎ−［２−（メタンスルホニルオキシ）−エチル］カルバマート３．４ｇ（７６％）を赤色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２２５．０、保持時間＝０．７７分。

ＣＨ_３ＣＮ（３０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．４７mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．００ｇ、６．１４mmol）及びtert−ブチル Ｎ−［２−（メタンスルホニルオキシ）−エチル］カルバマート（１．２０ｇ、５．０１mmol）を加えた。得られた溶液を７０℃で一晩撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル Ｎ−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）ピリジン−３−イル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバマート６８０mg（５０％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８．０、保持時間＝１．３３分

tert−ブチル Ｎ−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）カルバマート（４２０mg、０．７７mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノール（１５mL）に溶解した。溶液のｐＨ値を、水酸化ナトリウム（２mol／L）で８に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（８５／１５）を用いたシリカゲルカラムにかけた。これが、Ｎ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２６０mg（７６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４８．０、保持時間＝０．７６分。

ＣＨ３ＣＮ（２０mL）中のＮ−［１−（２−アミノエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４５mmol）の溶液に、（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート（１６６mg、０．６７mmol）及びＤＩＥＡ（１７３mg、１．３４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C₁₈ OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２４．０％ ＭｅＣＮ〜４０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（３１．６mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］−アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのギ酸塩３２mg（１２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．１、保持時間＝０．８２分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.01 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H)。

実施例３８２

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソ−２−［４−［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物Ｔｆ_２Ｏ（４８６mg、１．７２mmol）の原液を、ＤＣＭ（２０mL）中の５−（ヒドロキシメチル）オキソラン−２−オン（２００mg、１．７２mmol）及びＤＩＥＡ（６６５mg、５．１５mmol）の溶液に−５℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（５０mL）によりクエンチした。得られた溶液をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート２８０mg（粗）を黄色の液体としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．５； 酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。

ＣＨ_３ＣＮ（１５mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．１９mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（７３．０３mg、０．５７mmol）及び（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル トリフルオロメタンスルホナート（９３．４９mg、０．３８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間及び３時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物（１８０mg）を、以下の条件［（2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19&#65533； １００mm ５um １３nm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＡＣＮ（６分間で３０％ ＡＣＮ〜４０％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（６５mg）を得た。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨを用いたシリカゲルカラムに適用した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−オキソ−２−［４−［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］−ピリミジン−３−カルボキサミド２９．５mgを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２９．１、保持時間＝０．８１分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.58 (d, 2H, J=5.4 Hz), 2.60-2.46 (m, 6H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H)。

実施例３８３

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（メチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２０mL）中の２−［４−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペラジン−１−イル］酢酸（５００mg、２．０５mmol）の溶液に、メタンアミン塩酸塩（４０６mg、６．０１mmol）、ＤＩＥＡ（７９３mg、６．１４mmol）及びＨＡＴＵ（１．１７ｇ、３．０８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間そして１２時間撹拌した。水（５０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（メチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート５００mgを黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５８．０、保持時間＝０．５２分。

tert−ブチル ４−［（メチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシラート（５００mg、１．９４mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これが、Ｎ−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩３００mg（粗）をもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５８．０、保持時間＝０．３７分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、Ｎ−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）アセトアミド塩酸塩（１２５mg、０．６５mmol）、ＨＡＴＵ（１８５mg、０．４９mmol）、ＤＩＥＡ（１２６mg、０．９７mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（１８０mg）を、以下の条件［（3#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２６．０％ ＭｅＣＮ〜４０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（メチルカルバモイル）メチル］ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド７３．９mg（３８％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０２．２、保持時間＝３．６６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (q, 1H, J=4.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.95 (s, 2H), 2.63 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H)。

実施例３８４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＣＮ（３mL、５７．０７mmol）中のＮ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１００mg、０．２０mmol）と（１Ｒ）−１−フェニルエタン−１−アミン（２４２mg、２．００mmol）の混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。粗生成物（１２０mg）を、以下の条件［（2#-Analyse HPLC-SHIMADZU（HPLC-10））：Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19&#65533； １００mm ５um １３nm； 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＡＣＮ（６分間で４０％ ＡＣＮ〜５８％に増加）； 検出器、ＵＶ ２５４／２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３８mgをオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．１、保持時間＝１．１６分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.17 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。

実施例３８５

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を（１Ｓ）−１−フェニルエタン−１−アミンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５２．１、保持時間＝１．１５分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.9, 8.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.16 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。

実施例３８６

メチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）アミノ］アセタート
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル ２−アミノアセタート塩酸塩及びＤＩＥＡから調製した。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．１、保持時間＝０．８５分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.27 (br, 1H)。

実施例３８７

メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノアート
ＤＣＭ（８０mL）中の（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシブタン酸（２．２０ｇ、１０．０３mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（２．５８ｇ、１９．９６mmol）を、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（１．６５ｇ、１０．９５mmol）を０℃でバッチ式で加えた。得られた溶液を室温で１２時間撹拌した。水（１００mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（４：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸８００mgを明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７５．０、保持時間＝１．１６分。

ＤＣＭ（３０mL）中の（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタン酸（８００mg、２．４０mmol）の溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（２９mg、０．２４mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５５０mg、２．８７mmol）及びメタノール（５mL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１：４）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート６００mg（７２％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４８．０、保持時間＝１．２１分。

ＴＨＦ（２mL）、水（２mL）及びＡｃＯＨ（８mL、１３９．６１mmol、８０．９０当量）中のメチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［（tert−ブチルジメチルシリル）オキシ］ブタノアート（６００mg、１．７３mmol）の溶液を、 で２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ（×３）で抽出し、そして有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、メチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシブタノアート４００mgを明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７５、保持時間＝０．６５分。

ＤＣＭ（２０mL）中の粗メチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−ヒドロキシブタノアート（４００mg）の撹拌した溶液に、ＤＩＥＡ（３８７mg、２．９９mmol）、続いてＭｓＣｌ（１１４mg、１．００mmol）を０℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３（５０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、メチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メタンスルホニルオキシ）ブタノアート５１０mg（８０％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１２．０、保持時間＝０．７６分。

ＣＨ_３ＣＮ（３０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２００mg、０．４９mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３２６mg、１．００mmol）及びメチル（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−（メタンスルホニルオキシ）ブタノアート（４００mg、粗）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（７０／３０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノアート２８０mg（７３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２０．０、保持時間＝０．９８分。

ＤＣＭ／ＴＦＡ（１５mL、２：１）中のメチル（２Ｓ）−２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−ブタノアート（２８０mg）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２４．０％ ＭｅＣＮ〜４０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（１５０mg）を得た。これが、メチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ブタノアート ホルマート１４８．４mg（７３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２０．１、保持時間＝０．８２分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H)。

実施例３８８

（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラート
ＤＣＭ（５０mL）中の１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カルボン酸（１．００ｇ、４．３６mmol）の溶液に、（１−メチルピペリジン−４−イル）メタノール（１．１３ｇ、８．７５mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．０ｇ、５．２２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（５４mg、０．４４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。相を分離した。水相をＤＣＭ（×２）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の６％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、１−tert−ブチル ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート１．２ｇを明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３４１．０、保持時間＝０．５８分。

１−tert−ブチル ４−（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル ピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（１．２ｇ、３．５２mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これが、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩１．５ｇ（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４１．０、保持時間＝０．１９分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１５０mg、０．３２mmol）の溶液に、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル ピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１７８mg、０．６４mmol）、ＤＩＥＡ（１２６mg、０．９７mmol）、ＨＡＴＵ（１６０mg、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（８０mg）を、以下の条件［（3#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C₁₈ OBD Column、５um，１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分間で３２．０％ ＭｅＣＮ〜５０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラートのギ酸塩３７mg（１６％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６８５．２、保持時間＝１．０５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.36-5.18 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H)。

実施例３８９

（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）−４−メチルピペリジン−４−カルボキシラート
（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル １−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を１−［（tert−ブトキシ）カルボニル］−４−メチルピペリジン−４−カルボン酸から調製した。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６９９．２、保持時間＝０．９５分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.85- 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.48(m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。

実施例３９０

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［メチル［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＭｅＯＨ（２０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４０mg、０．２６mmol）の溶液に、水中３７％ホルムアルデヒド（２３mg）、続いてＮａＢＨ_３ＣＮ（２４．６mg、０．３９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（６０mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分間で１８．０％ ＭｅＣＮ〜３６．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［メチル［（５−オキソオキソラン−２−イル）メチル］アミノ］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのギ酸塩２２．４mgを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６０．２、保持時間＝０．９４分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.62 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H)。

実施例３９１

エチル ３−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロパノアート
エタノール（５０mL）中のtert−ブチル ４−（メチルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、４．６７mmol）の溶液に、ＡｃＯＨ（０．１mL、１．７５mmol）及びエチル ３−オキソプロパノアート（１．６３ｇ、１４．０４mmol）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（８８２mg、１４．０４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート５８０mgを無色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１５．０、保持時間＝１．１４分。

tert−ブチル ４−［（３−エトキシ−３−オキソプロピル）（メチル）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシラート（５８０mg、１．８４mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液の混合物を、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃでトリチュレートした。固体を濾過により集めた。これが、エチル ３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノアート塩酸塩２００mg（粗）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２１５．０、保持時間＝０．４５分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、ＨＡＴＵ（１２３mg、０．３２mmol）、ＤＩＥＡ（８３mg、０．６４mmol）及びエチル ３−［メチル（ピペリジン−４−イル）アミノ］プロパノアート塩酸塩（２００mg）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。得られた混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物（８２mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（８分間で１８．０％ ＭｅＣＮ〜３６．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（２０．３mg）を得た。これが、エチル ３−［［１−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペリジン−４−イル］（メチル）アミノ］プロパノアートのギ酸塩２０．３mg（１３％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５９．２、保持時間＝０．９０分。¹HNMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.36-5.15 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.02 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H) , 1.61-1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=6.9 Hz)。

実施例３９２

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（５−オキソオキソラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＴＨＦ（５０mL）中のtert−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１．０ｇ、５．３７mmol）、オキソラン−２，４−ジオン（１．０７ｇ、１０．６９mmol）及びＡｃＯＨ（０．２mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。ＮａＢＨ_３ＣＮ（５０８mg、８．０８mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル（１／４）で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。これが、tert−ブチル ４−（５−オキソオキソラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート４００mg（２８％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法１０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２７１．０、保持時間＝０．５６分。

tert−ブチル ４−（５−オキソオキソラン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（４００mg、１．４８mmol）と飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１５mL）の混合物を、室温で３時間撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、４−（ピペラジン−１−イル）オキソラン−２−オン塩酸塩３８０mg（粗）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２２）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１７１．０、保持時間＝０．３８分。

ＤＭＦ（１０mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（２００mg、０．４３mmol）の溶液に、４−（ピペラジン−１−イル）オキソラン−２−オン塩酸塩（２５０mg、１．２１mmol）、ＨＡＴＵ（２４７mg、０．６５mmol）、ＤＩＥＡ（１６７mg、１．２９mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水（５０mL）を加えた。得られた溶液をＤＣＭ（×３）で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の８％ ＭｅＯＨで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物（８０mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm； 移動相、０．０５％ ＦＡを含む水及びＭｅＣＮ（１０分間で３２．０％ ＭｅＣＮ〜６０．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（３７mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−［４−（５−オキソオキソラン−３−イル）ピペラジン−１−イル］エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３６．７mg（１４％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．０、保持時間＝０．９９分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 9.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.49 (t, 4H, J=5.1 Hz), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H)。

実施例３９３

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ＤＭＦ（２mL）中の｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（１００mg）の溶液に、ＨＡＴＵ（１００mg、０．２６mmol）、ＤＩＥＡ（８５mg、０．６６mmol）及び４−（ピペリジン−４−イル）モルホリン塩酸塩（６７mg、０．３２mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物（６０mg）を、以下の条件［（1#-Pre-HPLC-006（Waters））：Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、５um、１９＊１５０mm; 移動相、１０mMのＮＨ４ＣＯ３を含む水及びＭｅＣＮ（８分間で２０．０％ ＭｅＣＮ〜３５．０％に増加）； 検出器、２５４／２２０］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−［４−（モルホリン−４−イル）ピペリジン−１−イル］−２−オキソエチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド２８．３mg（２１％）を黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１５．２、保持時間＝１．８４分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24- 5.21 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.55 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 5H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.54- 1.21 (m, 2H)。

実施例３９４

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４００mg、０．９９mmol）、（２Ｅ）−１，４−ジクロロブタ−２−エン（３７０mg、２．９６mmol）及び炭酸セシウム（１ｇ、３．０７mmol）の混合物を、６５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、Ｈ_２Ｏ（×３）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−クロロブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３２０mg（６６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．４； 酢酸エチル／石油エーテル＝１：１。

ＤＭＦ（４mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−クロロブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１６０mg、０．３２４mmol）及びモルホリン（０．５mL）の溶液を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、２０分以内にＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝２０％からＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝５０％に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（３５．４mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３５．４mg（２０％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．０、保持時間＝２．３７分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1 H), 9.34 (dd, 1 H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.94-5.84 (m, 1 H), 5.79-5.69 (m, 1 H), 4.82 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 3.56 (t, 4 H, J=4.6 Hz), 2.96 (d, 2 H, J=6.4 Hz), 2.40-2.30 (m, 4 H)。

実施例３９５

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［（２Ｅ）−４−（モルホリン−４−イル）ブタ−２−エン−１−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を１−メチルピペラジンから調製した。ＬＣＭＳ（方法２３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５５７．１、保持時間＝１．７６分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.74 (s, 1 H), 9.34 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.62 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.92-5.80 (m, 1 H), 5.78-5.66 (m, 1 H), 4.81 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 2.94 (d, 2 H, J=6.4 Hz), 2.45-2.20 (m, 8 H), 2.13 (s, 3 H)。

実施例３９６

２−（メチルチオ）エチル ２−（２−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチルアミノ）アセタート
ＤＭＦ（１５mL）中の２−（メチルスルファニル）エタン−１−オール（２．４０ｇ、２６．０４mmol）の溶液に、２−［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ酢酸（３．１９ｇ、１８．２１mmol）、ＨＯＢｔ（２．８２ｇ、２０．８７mmol）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３．９９ｇ、２０．８１mmol）及びＤＩＥＡ（２mL）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、２−（メチルスルファニル）エチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アセタート２．００ｇ（３１％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２１）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２５０、Ｒ_Ｔ＝１．３７分

ジオキサン（５mL）中の２−（メチルスルファニル）エチル ２−［［（tert−ブトキシ）カルボニル］アミノ］アセタート（２．００ｇ、８．０２mmol）の溶液に、飽和ＨＣｌジオキサン溶液（１０mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、２−（メチルスルファニル）エチル ２−アミノアセタートＨＣｌ塩１．２ｇを白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）： ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝１５０、Ｒ_Ｔ＝０．２８分。

ＣＨ_３ＣＮ中の２−（メチルスルファニル）エチル ２−アミノアセタートＨＣｌ塩（７９２mg、３．５７mmol）の溶液に、Ｎ−［１−（２−ブロモエチル）−３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３６４mg、０．７１mmol）及びＤＩＥＡ（１．５７ｇ、１２．１５mmol）を加えた。得られた溶液を７５℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件［（2#-Waters 2767-2（HPLC-08））：Column、Xbridge Prep Phenyl、５um、１９×１５０mm； 移動相、５０mmolの重炭酸アンモニウムを含む水及びアセトニトリル（２分間で１０．０％ アセトニトリル〜３３．０％に増加、８分間で５３．０％に増加、１分間で１００．０％に増加、１分間で１０．０％に低下）； 検出器、ＵＶ ２２０nm］で分取ＨＰＬＣにより精製した。これが、２−（メチルスルファニル）エチル ２−［（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチル）アミノ］アセタートのギ酸塩５３．１mg（２％）を明黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８０．１５、保持時間＝２．７６分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.67 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.07 (s, 3H)。

実施例３９７

エチル ２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］アセタート
ＤＭＦ（１０mL）中のエチル ２−（ピペラジン−１−イル）アセタート塩酸塩（４００mg、１．９２mmol）の溶液に、｛３−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニル）−４−［（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニル）アミノ］ピラゾール−１−イル｝酢酸（５００mg）、ＤＩＥＡ（４４０mg、３．４０mmol）、ＨＡＴＵ（４６０mg、１．２１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の４．５％ ＭｅＯＨで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル ２−［４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］アセチル）ピペラジン−１−イル］アセタート５９．４mg（１１％）を白色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１７．２、保持時間＝２．６８分。¹H NMR (400MHz, DMSO-d₆) δ：(ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J=7.2 Hz)。

実施例４０３

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．００ｇ、２．４７mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（９７０mg、２．９７７mmol）を加え、室温で１０分間撹拌した。次に、２−（クロロメチル）オキシラン（２．２８ｇ、２４．６４mmol）を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０／４０）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５００mg（４４％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２４）， ［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４６１．１、保持時間＝１．３０分。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（５０mg、０．１１mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（６７mg、０．５１８mmol）及びモルホリン（１４mg、０．１６１mmol）を室温で加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、冷却し、酢酸エチル（３０mL）で希釈し、水（２×１０mL）及びブライン（２×１０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５／５）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが粗生成物（５０mg）をもたらし、これを以下の条件［（IntelFlash-1）：Column：X Bridge C18、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：２０mL／分； 勾配：１０分で３０％ Ｂ〜７０％ Ｂ； ２５４nm）でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−ヒドロキシ−３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４０mg（６７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４８．２、Ｒ_Ｔ＝２．２８分。¹H-NMR (300MHz, DMSO-d₆): δ (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.99 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.56 (t, 4H, J=4.5 Hz), 2.42 (t, 4H, J=4.5 Hz), 2.32 (d, 2H, J=4.8 Hz)。

実施例４１４

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
−７８℃で、ジクロロメタン（６mL）中のオキサリルジクロリド（０．４６mL、０．９２３mmol、２Ｍ）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（１mL）中のＤＭＳＯ（１４４mg）の溶液を１０分で滴下した。混合物をこの温度で更に１０分間撹拌し、ジクロロメタン（２mL）中のＮ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−ヒドロキシ−３−モルホリノプロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２５３mg、０．４６１mmol）の溶液を、この温度で滴下した。混合物をこの温度で更に３０分間撹拌した。次に、ＤＩＥＡ（４７６mg、３．６８３mmol）をこの温度で滴下した。得られた溶液を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に室温まで温め、そして更に３０分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、水（２×２０mL）及びブライン（２×２０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物（２００mg）を、以下の条件［Column：X Bridge RP、１９＊１５０mm、５um； 移動相Ａ：水／０．０５％ ＮＨ_４ＨＣＯ_３、移動相Ｂ：ＡＣＮ； 流速：３０mL／分； 勾配：１０分間で２５％ Ｂ〜４４％ Ｂに増加； ２５４nm）でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１０８．６mg（４３％）を白色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４６．２、保持時間＝１．６８分。¹H-NMR (300MHz, CDCl₃-d): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 6.47 (t, 1H, J=73.8 Hz), 5.07 (s, 1H), 3.76 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.26 (s, 2H), 2.56 (t, 4H, J=4.8 Hz)。

実施例４１５

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２１５．２０mg、０．５３２mmol）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（６９４．８mg、２．１３２mmol）の混合物に、tert−ブチル ４−［２−（メタンスルホニルオキシ）エチリデン］ピペリジン−１−カルボキシラート（６５０mg、２．１２８mmol）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（９／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート３１０mg（９５％）を黄色の油状物としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６１４．２、保持時間＝１．１１分。

ジクロロメタン（１０mL）中のtert−ブチル ４−（２−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］エチリデン）ピペリジン−１−カルボキシラート（３１０mg、０．５０５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６mL）を室温で加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５１４．１、保持時間＝０．９１分。

４０％ホルムアルデヒド（２１０mg）の水溶液を、メタノール（３０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（ピペリジン−４−イリデン）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３６０．００mg、０．７００mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で２．５時間撹拌し、ＮａＢＨ_３ＣＮ（４４．０２mg、０．７００mmol）を加えた。得られた溶液をこの温度で３時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルのショートパッドにかけた。粗生成物（６０mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、６分以内にＡＣＮ／１０mmol ＮＨ_４ＨＣＯ_３＝４０％からＡＣＮ／１０mmol ＮＨ_４ＨＣＯ_３＝７５％に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm）でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１−メチルピペリジン−４−イリデン）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４．３mg（１％）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法３２）：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２８．１、保持時間＝２．２１分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ：(ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 7.67-7.61 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.44 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.27 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H)。

実施例４２１

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（４−（２−シアノエチルアミノ）シクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド（１．８７ｇ、１６．３２５mmol）を、ジクロロメタン（１００mL）中の２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］エタン−１−オール（２．００ｇ、１０．８６mmol）及びＤＩＥＡ（４．２１ｇ、３２．５７mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／９）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］エチル メタンスルホナート１．９５ｇ（６８％）をオフホワイトの油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６； 酢酸エチル／石油エーテル＝１／２。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．５０ｇ、３．７１mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．６２ｇ、１１．１１mmol）及び２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］エチル メタンスルホナート（１．９４ｇ、７．３９mmol）を室温で加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１．５９ｇ（７５％）を明黄色の固体として与えた。ＬＣＭＳ（方法３１）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７１．４、保持時間＝１．２１分。

濃ＨＣｌ水溶液（１６mL）を、１，４−ジオキサン（１６０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イリデン］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．５９ｇ、２．７８５mmol）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド９３０mg（６３％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２５）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２７．１、保持時間＝０．９４分。

メタノール（３０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（４−オキソシクロヘキシリデン）エチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（３００．０mg、０．５６９mmol）の溶液に、３−アミノプロパンニトリル（１９９．５mg、２．８５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（７１．５６mg、１．１４mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのショートパッドにかけた。粗生成物（６０mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、８分以内にＡＣＮ／０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３＝３０％からＡＣＮ／０．０５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３＝５５％に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm）でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（６．７mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（２−シアノエチル）アミノ］シクロヘキシリデン］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド６．７mg（２％）をオフホワイトの固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法３４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８１．４、保持時間＝２．４４分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.45 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.80 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.79-2.72 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。

実施例４２０

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（４−（（２−シアノエチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシリデン）エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
メタノール（２０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（２−シアノエチル）アミノ］シクロヘキシリデン］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１４０．０mg、０．２４１mmol）の溶液に、４０％ＨＣＨＯ水溶液（７５mg、０．９６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ_３ＣＮ（１５．１４mg、０．２４１mmol）を加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ（１０／１）で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（２−［４−［（２−シアノエチル）（メチル）アミノ］シクロヘキシリデン］エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド３４．７mg（２４％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法３３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５９５．４、保持時間＝１．４３分。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.5, 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.43 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.81 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H)。

実施例４５２

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
アジ化ナトリウム（２４６mg、２．７９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中のtert−ブチル ４−ブロモピペリジン−１−カルボキシラート（１．００ｇ、３．７９mmol）及びヨウ化ナトリウム（１１３mg、０．７５３mmol）の溶液に室温で加えた。得られた溶液を６０℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。注意：反応は、ブラストシールドの後ろで実施されるべきである。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／４）を用いたシリカゲルカラムにかけた。これが、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート８００mg（９３％）を無色の油状物としてもたらした。ＴＬＣ：Ｒ_ｆ＝０．６； 酢酸エチル／石油エーテル＝１／４。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２ｇ、４．９４１mmol）の溶液に、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３．２３ｇ、９．９１３mmｏ）及び３−クロロプロパ−１−イン（７２０mg、９．６６３mmol）を加えた。得られた混合物を５０℃で５時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１．７４ｇ（８０％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２３）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４４３．０、保持時間＝１．４５分。

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（プロパ−２−イン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．６８ｇ、３．７９４mmol）の溶液に、ＤＩＥＡ（９８０．６mg、７．５８７mmol）、ＣｕＩ（１４３．７mg、０．７５５mmol）、tert−ブチル ４−アジドピペリジン−１−カルボキシラート（８５８．８mg、３．７９５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で７時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル ４−［４−（［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート１．９８ｇ（７８％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２４）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６６９．２、保持時間＝１．３４分。

メタノール（３０mL）中のtert−ブチル ４−［４−（［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−４−［ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−アミド］−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］メチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（１．９８ｇ、２．９６mmol）の溶液に、濃ＨＣｌ水溶液（１５mL）を加えた。得られた溶液を室温で５時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、粗生成物（１．８５ｇ）をもたらし、これは更に精製せずとも次の工程に十分であった。ごく一部を、特性評価及び生物学的試験への提出（biological submission）のために精製した。粗生成物（１００mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、９分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmolＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１８％からＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmolＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝４９％に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（４２．１mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド４２．０mgを明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法３６）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５６９．２、保持時間＝２．５９分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.69 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.49 (s, 2 H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.30-2.25 (br, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H)。

実施例４５７

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（（１−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
ジクロロメタン（３０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［［１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩（２００mg、０．３３０mmol）の溶液に、オキサン−４−オン（２６４．９mg、２．６４６mmol）を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（２８０．８mg、１．３２５mmol）を加えた。得られた溶液を室温で６時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（８０：２０）で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物（１５０mg）を、以下の条件［（IntelFlash-1）：Column、シリカゲル； 移動相、８分以内にＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmol ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２０％からＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（１０mmolＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝４９％に増加； 検出器、ＵＶ ２５４nm］でフラッシュ分取ＨＰＬＣにより精製した。生成物（５６．９mg）を得た。これが、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−（［１−［１−（オキサン−４−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５６．９mg（２６％）を明黄色の固体としてもたらした。ＬＣＭＳ（方法２０）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６５３．３、保持時間＝１．７４分。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.67 ((m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H)。

実施例４６８

Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（４−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
窒素下、ジクロロメタン（１５０mL）中の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン（９．８０ｇ、６７．１mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１１．２mL、８０．５mmol）を加えた。次に、これを０℃に冷却し、これにジクロロメタン（５０mL）中の２−クロロアセチルクロリド（６．５３mL、８０．５mmol）を撹拌しながら１時間半かけて滴下した。次に、これを、その製法で室温に温めながら一晩撹拌した。次に、反応物を１ＮＨＣｌ（１００mL）の添加によりクエンチした。次に、これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）エタン−１−オンを褐色の油状物として与えた（１５．４４ｇ）。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。

Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（４．６５ｇ、１１．５mmol）及び炭酸セシウム（１０．０８ｇ、３０．９４mmol）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０mL）を加え、室温で５分間撹拌した。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．５mL）中の２−クロロ−１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）エタン−１−オン（５．３４ｇ、２０．２mmol）を加え、室温で３時間半撹拌した。ＬＣ／ＭＳ（方法３１）は、反応の完了を示す。次に、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤色の油状物を与えた。次に、これをジクロロメタン（３０mL）に溶解し、５分でヘプタン中の０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の０〜１５％メタノールで溶離するシリカカラムを用いたＩＳＣＯにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド５．１６ｇ（８．７８mmol）を黄色の泡状の固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法３９）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．２、保持時間＝１．９１分。

アセトン（２０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４，５］デカン−８−イル）−２−オキソ−エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（１．０１ｇ、１．７２mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（３５９mg、２．０６mmol）を加え、６時間還流した。ＬＣ／ＭＳ（方法３１）は、生成物及び微量の出発物質の存在を示す。反応物を室温まで冷やし、水でクエンチした。次に、これを酢酸エチルで抽出し、固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過して、赤色の油状物を与えた。次に、これを、ジクロロメタン中の０〜１５％メタノールで溶離するシリカカラムを用いたＩＳＣＯにより精製して、Ｎ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド０．４３ｇ（０．７８mmol）を泡状のオフホワイトの固体として与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法３９）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５４４．１、保持時間＝１．９１分。

ジクロロメタン（１．０mL）中のＮ−［３−［５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−１−［２−オキソ−２−（４−オキソ−１−ピペリジル）エチル］ピラゾール−４−イル］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド（２０１．７mg ０．３８mmol）の溶液に、酢酸（０．３mL、５．２４mmol）を加えた。次に、これに、１−（アミノメチル）シクロプロパンカルボニトリル（４７．２mg、０．４６６mmol）を加えた。次に、これを室温で５分間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１２４．１mg、０．５６mmol）を加え、３時間撹拌し、そしてその製法で室温まで温めた。ＬＣ／ＭＳ（方法３１）は、主要なピークとしての生成物を示す。反応物を水（２mL）、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）の添加によりクエンチした。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を与えた。次に、２０．６mgを、逆相ＨＰＬＣ精製により精製して、Ｎ−（３−（５−クロロ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−１−（２−（４−（（（１−シアノシクロプロピル）メチル）アミノ）ピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド１０．２mgを与えた。ＬＣ／ＭＳ（方法３８）［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６２４．２、保持時間＝２．８０分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=73.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (t, J=16.2 Hz, 2H), 1.33 1.12 (m, 4H), 0.94 (m, 2H)。

酵素アッセイ
ＪＡＫ酵素アッセイを以下の通り実施した：
Caliper LabChip（登録商標）技術（Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA）を用いて、ＪＡＫ３に由来するペプチド（Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、５−カルボキシフルオレセインでＮ末端を蛍光標識）のリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えＪＡＫ１及びＪＡＫ２キナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数（Ｋｉ）を求めるために、化合物をＤＭＳＯで連続希釈し、そして、最終ＤＭＳＯ濃度が２％になるように、精製酵素（１．５nM ＪＡＫ１又は０．２nM ＪＡＫ２）、１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１．５μM ペプチド基質、ＡＴＰ（２５μM）、１０mM ＭｇＣｌ_２、４mM ＤＴＴを含有するキナーゼ反応液 ５０μLに添加した。反応液を３８４ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で２２℃にて３０分間インキュベートし、次いで、ＥＤＴＡ含有溶液 ２５μL（１００mM ＨＥＰＥＳバッファ（pH７．２）、０．０１５％ Ｂｒｉｊ−３５、１５０mM ＥＤＴＡ）を添加することによって停止させたところ、最終ＥＤＴＡ濃度は５０mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip（登録商標）3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ＡＴＰ競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル（Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969)；William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979)）［Ｋｉ＝Ｋ_{ｉ，ａｐｐ}／（１＋［ＡＴＰ］／Ｋ_{ｍ，ａｐｐ}）］を用いてＫｉ値を求めた。

細胞株におけるＪＡＫ１経路アッセイを以下の通り実施した：
ＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤能（ＥＣ_５０）を決定した。上述の通り、Ｊａｋ／Ｓｔａｔシグナル伝達経路をブロックすることによるＩＬ−４、ＩＬ−１３、及びＩＬ−９シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる（Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096；Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161）。

１つのアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection (ATCC；Manassas, VA)から入手したＴＦ−１ヒト赤白血病細胞を用いて、ＩＬ−１３刺激の下流のＪＡＫ１依存性ＳＴＡＴ６リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、０．５％ 活性炭／デキストラン処理ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、０．１mM 非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）、及び１mM ピルビン酸ナトリウムを添加したＯｐｔｉＭＥＭ培地（Life Technologies, Grand Island, NY）中で、ＴＦ−１細胞を一晩ＧＭ−ＣＳＦ欠乏させた。３００，０００細胞／ウェルを用いて、３８４ウェルプレートの無血清ＯｐｔｉＭＥＭ培地中でアッセイを実施した。第２のアッセイアプローチでは、ＡＴＣＣから入手したＢＥＡＳ−２Ｂヒト気管支上皮細胞を、実験の１日前に９６ウェルプレートに１００，０００細胞／ウェルでプレーティングした。完全成長培地（気管支上皮基本培地＋bulletkit；Lonza；Basel, Switzerland）においてＢＥＡＳ−２Ｂアッセイを行った。

試験化合物をＤＭＳＯで１：２連続希釈し、次いで、使用直前に培地で１：５０希釈した。希釈した化合物を、最終ＤＭＳＯ濃度が０．２％になるように細胞に添加し、そして、３７℃で３０分間（ＴＦ−１アッセイの場合）又は１時間（ＢＥＡＳ−２Ｂアッセイの場合）インキュベートした。次いで、それぞれのＥＣ_９０濃度（個々のロットについて各々事前に決定）のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。３７℃で１５分間、細胞をＩＬ−１３（R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。ＴＦ−１細胞の反応は、１０×リシスバッファ（Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、ＢＥＡＳ−２Ｂ細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、１×リシスバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを−８０℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery（ＭＳＤ）技術（Gaithersburg, MD）を用いて、細胞溶解物中でＳＴＡＴ６リン酸化の化合物媒介阻害を測定した。ＤＭＳＯ対照について測定されたものに対してＳＴＡＴリン酸化を５０％阻害するために必要な化合物の濃度として、ＥＣ_５０値を決定した。

表２は、示されている表の、言及されている実施例についてのＪＡＫ１ Ｋ_ｉ、ＪＡＫ２ Ｋ_ｉ、及びＩＬ−１３−ｐＳＴＡＴ６ ＩＣ_５０に関する情報に加えて、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）情報を提供する。

クリアランスアッセイ
特定の例では、原薬の全身クリアランスが高いことが有益であり得る。例えば、肺疾患の処置では、肺における薬物濃度は高いが、血流又は周辺器官ではより低濃度であることが有益であり得る。このような場合、吸入送達経路を介して全身クリアランスの高い原薬を投与することが有利であり得る。このアプローチは、体内の他の場所における標的毒性（on-target toxicity）の可能性を最小化しながら、肺内における原薬の薬理学的活性を最大化することができる。５−クロロ−２−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン母核（scaffold）に付加される官能基は、全身クリアランスに影響を与える。例えば、化合物ｉは、５．３mL/分/kgのマウス静脈（IV）クリアランス値、又は６％のマウス肝血流を示す。本発明における実施例についての代表的なマウスIVクリアランス値を表３に示す。

化合物ｉ

雌BALB/cマウスは、Charles River Labs (Hollister, CA USA)から入手した。１２匹の動物に、尾静脈を介して１mg/kg 化合物を単回静脈内投与した。代表的な投与量の溶液を以下の通り調製した：該化合物を、それぞれ、５％ ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、３５％ ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）、及び６０％ 水（v/v/v）の混合物に溶解させ、そして、投与体積５mL/kgで投与した。マウスの体重は、試験開始時に約２０〜２５ｇであった。化合物の静脈内投与後、後眼窩穿刺及び心臓穿刺を介して各動物から２回採血した。ＰＫ時点は、投与の２分間後、５分間後、１５分間後、３０分間後、１時間後、２時間後、４時間後、及び８時間後に収集した。血漿サンプルは、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析のために解凍するまで約−８０℃で保存した。平均血漿濃度−時間データに対してＰＫデータ解析を実施し、そして、WinNonlin（登録商標）．Enterprise, version 5.2.1 (Pharsight Corporation; Mountain View, CA)を用いて非コンパートメント法によってＰＫパラメータを求めた。

Claims (35)

1. 式（00A）：
   

   

   
   で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩［式中、Ｒ^００は、Ｈ又はＣＨ_３であり；Ｒ^０１は、Ｈ又はＮＨ_２であり；Ｒ^０は、Ｈ又はＮＨ_２であり；そして、環Ｑは、（ｉ）又は（ii）のいずれかであり：
   

   

   
   （式中、ｔ^１及びｔ^２は、それぞれ独立して、０又は１であり；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され；Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのいずれかが、独立して、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_２−Ｃ_４アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_５アルキニル、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールであるとき、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれは、独立して、場合によりＹ^１によって置換されており、該Ｙ^１は、
   （ａ） 場合によりＴ^１によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（該Ｔ^１は、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、イミノ、３〜６員シクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルキル、３〜１１員ヘテロシクロアルケニル、５〜１０員ヘテロアリール、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、オキセタン−３−イルメチル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−Ｎ（＋）Ｒ^ａＲ^ｂＲ^ｃ（式中、Ｒ^ｃは、メチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３〜６員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Ｔ^１の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、ＣＮ、オキソ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）ＣＯＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、フェニル、又は場合によりＯＨによって置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
   （ｂ） ３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル、又は−ＯＣ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＦ_３、オキソ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、−ＮＲ^ａＲ^ｂ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、又は場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキルによって置換されている）；
   （ｃ） Ｎ（＋）（ＡＡ）_３（式中、各ＡＡは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）；
   （ｄ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、又はＣＮによって置換されている３〜６員シクロアルキル；
   （ｅ） ＣＮ、ハロ、又はオキソ；
   （ｆ） −Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａＲ^ｂ、又は場合により−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）若しくは−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている−Ｃ（Ｏ）−４〜６員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりＯＨ、ＮＲ^ａＲ^ｂ、若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている））；
   （ｇ） ＯＨ、−Ｏ−フェニル、又は−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（式中、該アルキルは、場合により、ＯＨ又は−ＮＲ^ａＲ^ｂによって置換されている）；
   （ｈ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はＣＮによって置換されているフェニル；
   （ｉ） 場合によりＯＨ、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＮ、又は場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくは３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルによって置換されている５〜６員ヘテロアリール；
   （ｊ） 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−２−イル；
   （ｋ） −ＮＲ^ａＲ^ｂ、及び
   （ｌ） −Ｏ−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル
   から選択され、
   該Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ａｚＲ^ｂｚ、オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
   （ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
   （ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
   （ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
   （ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
   （ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
   （ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
   （ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
   （ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
   （ｋ） フェニル、
   （ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
   （ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
   （ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
   （ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
   から選択され、
   該Ｒ^ａｚ及びＲ^ｂｚは、それぞれ独立して、
   （ａ） Ｈ、
   （ｂ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（３〜１１員ヘテロシクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、−オキソ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル若しくはハロによって置換されている５〜６員ヘテロアリール、又はベンゾ［１，３］ジオキソール−２−イルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルケニル；
   （ｃ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該アルキレンは、場合により、ＯＨ、ハロ、又はＣＮによって置換されている）；
   （ｄ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
   （ｅ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）；
   （ｆ） −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）；
   （ｇ） 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、又は場合によりＯＨ若しくはＣＮによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）３〜６員シクロアルキル；
   （ｈ） Ｃ_２−Ｃ_５アルケニル；
   （ｉ） 場合によりハロによって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル、
   （ｊ） ヒドロキシメチルによって置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル、
   （ｋ） フェニル、
   （ｌ） −Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
   （ｍ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、
   （ｎ） −Ｃ（Ｏ）Ｏ（３〜６員シクロアルキル）、及び
   （ｏ） −Ｃ（Ｏ）−フェニル
   から選択される）
   ただし、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨであり、そして、環Ｑが、
   

   

   
   （式中、ｔ^１は０である）であるとき、Ｘ^Ａは、メチル、２−メチルプロパン−２−オール、又はテトラヒドロピラニルではない］。
2. 式（II）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   ｗは、０又は１であり；
   Ｒ^０ｂは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｂは、
   ａ． Ｈ、
   ｂ． 場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、ナフチレニル、５〜６員ヘテロアリール、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
   ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＦ_３、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、又は−Ｏ−フェニルによって置換されている）、
   ｅ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）、
   ｆ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−フェニル（式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）、又は
   ｇ． ３〜６員シクロアルキル
   からなる群からなる群から選択され、
   Ｒ^２ｂは、Ｈ、場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又はＣ_２−Ｃ_５アルケニルからなる群から選択されるか；
   あるいは、Ｒ^１ｂ及びＲ^２ｂは、一緒になって、場合によりＯＨによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成し；
   Ｒ^３ｂは、存在しないか又はメチルであり、Ｒ^３ｂがメチルであるとき、それが結合している窒素は、Ｎ＋であり、そして、ｗは１であり；
   Ｒ^４ｂは、結合又はＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；
   Ｒ^５ｂは、Ｈ、ＯＨ、及びフェニルからなる群から選択され；そして、
   環Ｆは、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり（式中、ｐ^１ｂは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｂは、０、１、又は２である）；
   Ｒ^３ｂがメチルであるときのみ、ｗは１に等しい］。
3. 式（Ia）又は式（Ib）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^０ａは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ａは、（Ia）における環Ａの窒素原子に結合するか、又は（Ib）における環Ｂの炭素原子に結合し、そして、
   ａ． Ｈ、
   ｂ． 場合によりＯＨ、ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−（２−オキソインドリン−１−イル）、−ＯＣ（Ｏ）−３−６員シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）−４−６員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；
   ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル（式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている）；
   ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、ＯＨ、又はＣＮによって置換されている）；
   ｅ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４−６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−４−６員ヘテロシクロアルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている）；
   ｆ． −Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ；及び
   ｇ． −Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル；
   ｉ． −ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ、並びに場合により、ＯＨ、ハロ、ＣＮ、フェニル、及び３〜７員ヘテロシクロアルキルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択される）
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２ａは、Ｈ、場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
   Ｒ^３ａは、Ｈ、場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、及びフェニルからなる群から選択され；
   環Ａは、３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
   環Ｂは、３〜７員ヘテロシクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルケニルであり（式中、ｐ^１ａは０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ａは、０、１、又は２である）；
   ただし、環Ａ及び環Ｂは、一緒になって、６〜１１員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する］。
4. 式（III）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^０ｃは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^３は、（ｉ）又は（ii）：
   （ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^１ｃは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−フェニル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
   Ｒ^２ｃは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
   Ｒ^３ｃは、結合又は場合によりオキソによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキレンであるか；あるいは
   Ｒ^１ｃ及びＲ^２ｃは、一緒になって、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、オキソ、又は−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成するか；あるいは
   Ｒ^１ｃ及びＲ^３ｃは、一緒になって、３〜７員ヘテロシクロアルキルを形成する）；
   （ii） Ｈ；場合によりＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、フェニル、若しくは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）；又は場合により−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）によって置換されている４〜６員ヘテロシクロアルキル；
   であり、そして、
   環Ｇは、３〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｃは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｃは、０、１、又は２である）］。
5. 式（IV）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^０ｄは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｄは、３〜１１員ヘテロシクロアルキル若しくは−Ｃ（Ｏ）−３〜１１員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、又はフルオロで置換されている）であるか、又はＲ^１ｄは、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）である］。
6. 式（Ｖ）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^０ｅは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｅは、
   ａ． Ｈ、
   ｂ． 場合によりハロ、ＣＮ、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
   ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
   ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）
   からなる群から選択され、
   Ｒ^２ｅは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか；
   あるいは、Ｒ^１ｅ及びＲ^２ｅは、一緒になって、場合によりハロ又は−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルを形成し；
   Ｒ^３ｅは、結合又は場合によりオキソによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキレンであり；そして、
   環Ｈは、３〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｅは、０、１、又は２であり、そして、ｐ^２ｅは、０、１、又は２である）］。
7. 式（VI）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ^０ｆは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｆは、場合によりハロ、３〜６員シクロアルキル、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして、
   環Ｊは、６〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｆは、１又は２であり、そして、ｐ^２ｆは、１又は２である）］。
8. 式（VII）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^０ｇは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群からなる群から選択され；
   Ｒ^２ｇは、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルからなる群からなる群から選択される）。
9. 式（VIII）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
   

   

   
   （式中、
   Ｒ^０ｈは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
   Ｒ^１ｈは、Ｈ、及び場合によりＣＮ、３〜６員シクロアルキル、又は４〜６員ヘテロシクロアルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；
   環Ｃは、３〜７員シクロアルキル又は３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
   環Ｄは、単一窒素においてＲ^１ｈによって置換されている３〜７員ヘテロシクロアルキルであり；そして、
   ただし、環Ｃ及び環Ｄは、一緒になって、３〜１１員スピロヘテロシクロアルキルを形成する）。
10. 式（IX）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^０ｊは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
    Ｒ^３ｊは、Ｈ、並びに場合によりＯＨ、３〜６員シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）−ＯＨ、−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、及びフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル（式中、該フェニルは、場合によりＣＮによって置換されている）からなる群から選択され；
    Ｒ^４ｊは、Ｈ、及び場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；
    あるいは、Ｒ^３ｊ及びＲ^４ｊは、一緒になって、４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成し；
    Ｒ^５ｊは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択され；そして、
    環Ｋは、６〜７員ヘテロシクロアルキルである（式中、ｐ^１ｊは、１又は２であり、そして、ｐ^２ｊは、１又は２である）］。
11. 式（Ｘ）で表される化合物として更に定義される、請求項１記載の化合物：
    

    

    
    ［式中、
    Ｒ^０ｋは、Ｈ又はＮＨ_２であり；
    Ｒ^１ｋは、
    ａ． Ｈ、
    ｂ． 場合によりハロ、ＣＮ、又はフェニルによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、
    ｃ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−３〜６員シクロアルキル（式中、該シクロアルキルは、場合によりＣＮによって置換されている）、
    ｄ． −（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−４〜６員ヘテロシクロアルキル（式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている）
    からなる群からなる群から選択され、
    Ｒ^２ｋは、Ｈ及びＣ_１−Ｃ_６アルキルからなる群から選択されるか；
    あるいは、Ｒ^１ｋ及びＲ^２ｋは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキル；場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル；又は−ＮＲ^ｖＲ^ｗ（式中、Ｒ^ｖ及びＲ^ｗは、独立して、Ｈ又は場合によりハロによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルである）を形成し；そして、
    Ｒ^３ｋは、結合、メチレン、又は−Ｃ（＝Ｏ）−である］。
12. Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂが、独立して、３〜６員シクロアルキル、６〜１０員アリール、５〜６員ヘテロシクロアルケニル、及び５〜１０員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｘ^Ａ及びＸ^Ｂのそれぞれが、独立して、場合によりＹ^１によって置換されている、請求項１記載の化合物。
13. Ｘ^Ａ又はＸ^Ｂのいずれかが、場合によりＹ^１によって置換されている３〜１１員ヘテロシクロアルキルである、請求項１記載の化合物。
14. 環Ｑが、（ｉ）である、請求項１記載の化合物。
15. ｔ^１が、０である、請求項１又は１４記載の化合物。
16. ｔ^１が、１である、請求項１又は１４記載の化合物。
17. 環Ｑが、（ii）である、請求項１記載の化合物。
18. ｔ^２が、０である、請求項１又は１７記載の化合物。
19. ｔ^２が、１である、請求項１又は１７記載の化合物。
20. Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨである、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
21. Ｒ^０が、ＮＨ_２である、請求項１〜１９のいずれか記載の化合物。
22. 環Ｑが、（ｉ）であり、ｔ^１が、０又は１であり、そして、Ｒ^０、Ｒ^００、及びＲ^０１が、それぞれＨである、請求項１記載の化合物。
23. 環Ｑが、（ｉ）であり、ｔ^１が、１であり、そして、Ｘ^Ａが、ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、場合により５〜６員ヘテロアリールで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル、又は場合によりＯＨ、ハロ、ＣＮ、若しくは場合によりＯＨによって置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキルによって置換されている３〜６員シクロアルキルである）である、請求項１記載の化合物。
24. 環Ｑが、（ｉ）であり、ｔ^１が、０であり、そして、Ｘ^Ａが、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル又は３〜６員シクロアルキルであり、該Ｘ^Ａが、場合により−ＮＲ^ａＲ^ｂ（式中、Ｒ^ａ及びＲ^ｂは、独立して、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである）によって置換されている、請求項１記載の化合物。
25. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
26. 請求項１〜２５のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
27. 処置における請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
28. 炎症性疾患の処置における請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
29. 炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項１〜２５のいずれか記載の化合物の使用。
30. 炎症性疾患の処置において使用するための請求項１〜２５のいずれか記載の化合物。
31. 炎症性疾患が、喘息である、請求項２８〜３０のいずれか記載の使用又は化合物。
32. 処置上有効な量の請求項１〜２５のいずれか記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法。
33. 疾患又は病態が、喘息である、請求項３２記載の方法。
34. ヤヌスキナーゼが、ＪＡＫ１である、請求項３２記載の方法。
35. 本明細書に記載される発明。

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