JP2011513210A - ピロロピラジンキナーゼ阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、1個以上のR1aで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、1個以上のR1dで場合により置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立して、H又はR2bであり;
各R2bは、独立して、1個以上のR2cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、1個以上のR2fで場合により置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立して、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、1個以上のR4cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2であり;
各Q3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1個以上のQ3dで場合により置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各Q3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1個以上のQ3gで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
各Q3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである)
で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。
R1は、1個以上のR1aで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、1個以上のR1dで場合により置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;そして
Q3は、本明細書に定義されたとおりである)
で示される。
R2bは、独立して、1個以上のR2cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、1個以上のR2fで場合により置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;そして
Q3は、本明細書に定義されたとおりである)
で示される。
2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ベンズアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−N−メチル−ベンズアミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−(2−アセチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(2−メチル−ベンゾイル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−ベンゾイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸シクロペンチルアミド;
2,2−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−カルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−カルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロヘプチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロへキシルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロポキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−エトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−[2−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−シクロヘキシル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−シクロヘプチル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
2,2−ジメチル−1−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−sec−ブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−フェニルアミノ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−フェノキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
1−シクロヘキシル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−シクロヘプチル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;及び
1−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
からなる群から選択される式Iで示される化合物を提供する。
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、1個以上のR1aで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、1個以上のR1dで場合により置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立して、H又はR2bであり;
各R2bは、独立して、1個以上のR2cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、1個以上のR2fで場合により置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立して、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、1個以上のR4cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Qは、Q1、Q2、Q3、又はQ4であり;
Q1は、1個以上のQ1aで場合により置換されているフェニルであり;
Q1aは、Q1bもしくはQ1cであり;
Q1bは、ハロゲン、ヒドロキシ、−CN、−S(Q1e)、−S(O)2(Q1e)、もしくは−S(=O)(Q1e)であり;
Q1cは、Q1dもしくはQ1eであるか;
又は2個のQ1aが、一緒になって、1個以上のQ1bもしくはQ1cで場合により置換されている二環系を形成しており;
Q1dは、−O(Q1e)、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)N(Q1e)2、−S(=O)2(Q1e)、−C(=O)(Q1e)、−C(=O)O(Q1e)、−N(Q1e)2、−N(Q1e)C(=O)(Q1e)、−N(Q1e)C(=O)O(Q1e)、又は−N(Q1e)C(=O)N(Q1e)2であり;
各Q1eは、独立して、H又はQ1e’であり;
各Q1e’は、独立して、1個以上のQ1fで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q1fは、Q1g又はQ1hであり;
Q1gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−C(=O)(Q1h)であり;
Q1hは、1個以上のQ1iで場合により置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q1iは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q2は、1個以上のQ2aで場合により置換されている、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2aは、Q2bもしくはQ2cであり;
Q2bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、−CN、−SCH3、−S(O)2CH3、もしくは−S(=O)CH3であり;
Q2cは、Q2dもしくはQ2eであるか;
又は2個のQ2aが、一緒になって、1個以上のQ2bもしくはQ2cで場合により置換されている二環系を形成しており;
Q2dは、−O(Q2e)、−S(=O)2(Q2e)、−C(=O)N(Q2e)2、−S(O)2(Q2e)、−C(=O)(Q2e)、−C(=O)O(Q2e)、−N(Q2e)2、−N(Q2e)C(=O)(Q2e)、−N(Q2e)C(=O)O(Q2e)、又は−N(Q2e)C(=O)N(Q2e)2であり;
各Q2eは、独立して、H又はQ2e’であり;
各Q2e’は、独立して、1個以上のQ2fで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2fは、Q2g又はQ2hであり;
Q2gは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、又は−C(=O)(Q2h)であり;
Q2hは、1個以上のQ2iで場合により置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q2iは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−NHC(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、又は−NHC(=O)N(Q3a)2であり;
各Q3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1個以上のQ3dで場合により置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
Q3dは、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
Q4は、Q4a又はQ4bであり;
Q4aは、H又はハロゲンであり;そして
Q4bは、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級ハロアルキルであるが;
但し、Rが、R4であり、R4が、−O(R4a)であり、R4aが、Hであり、そしてQ4が、Q4aである場合、Q4aは、Hではない)
で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を提供する。
本発明の化合物は、様々な経口投与形態及び担体に配合させてもよい。経口投与は、錠剤、コート錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョン、シロップ、又は懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続(静脈点滴)、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮(透過性増強剤(penetration enhancement agent)を含んでいてもよい)、口腔、経鼻、吸入、及び坐剤投与をはじめとする他の投与経路で投与される場合に有効である。好ましい投与の手法は、一般に、簡便な日用量レジメンを利用する経口であり、それは病気の程度及び有効成分への患者の応答により調整することができる。
実施例1
水素化ナトリウム(鉱油中60%、0.019g、0.48mmol)を、N,N’−ジメチルホルムアミド1.5mL中の1−(2−ブロモ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.094g、0.33mmol)の撹拌溶液に0〜5℃で加えた。泡立っている黄色の混合物を0〜5℃で15分間撹拌した。次に2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(0.075mL、0.42mmol)を加えた。得られた濁った黄色の混合物を室温で3時間撹拌し、次に水10mLと酢酸エチル10mLに分配した。有機層を水10mL及び飽和NaCl水溶液10mLで順次2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン類)により、僅かに不純な1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.129g(93%)を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.067g、0.16mmol)、ジオキサン0.4mL、水0.4mL、Pd2(dba)3(0.009g、0.01mmol)、2−ジ−t−ブチルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(0.008g、0.02mmol)、及び新たに粉砕したKOH(0.038g、0.67mmol)の混合物をN2下、密閉管中で100℃にて15時間撹拌した。得られた橙−黒色の混合物を酢酸エチル5mLと水5mLに分配し、エタノール数滴を加えて、乳濁液を減少させた。水層を酢酸エチル5mLで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー(20→40% EtOAc/ヘキサン類)により、7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,5−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−オン0.029g(51%)を淡黄色の固体として得た。
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1,5−ジヒドロ−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−オン(0.029g、0.082mmol)、テトラヒドロフラン1mL、シクロペンタノール(0.010mL、0.11mmol)、トリブチルホスフィン(0.025mL、0.1mmol)、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.020mL、0.10mmol)の溶液を、窒素下で65℃にて17.5時間撹拌し、次に放冷した。更なるシクロペンタノール(0.020mL、0.22mmol)、トリブチルホスフィン(0.050mL、0.20mmol)、及びジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.040mL、0.21mmol)を加え、溶液を65℃で2.5時間撹拌した。黄色の溶液を水5mLと酢酸エチル5mLに分配した。有機層を飽和NaCl水溶液5mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー(10% EtOAc/ヘキサン類)により、1−[2−シクロペンチルオキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.017g(51%)を無色の油状物として得た。
ジクロロメタン1mL及びトリフルオロ酢酸1mL中の1−[2−シクロペンチルオキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.017g、0.041mmol)の溶液を、5時間撹拌し、次に濃縮して、黄色の油状物とした。シリカゲルクロマトグラフィー(0→40% EtOAc/ヘキサン類)により、白色の固体0.012gを得た。1H NMR分光法は、この中間体が所望の生成物のホルムアルデヒド付加物であることを示した。固体をエタノール1mLに溶解し、溶液を酢酸ナトリウム三水和物(0.064g、0.47mmol)で処理した。無色の混合物を5時間撹拌し、次に濃縮した。残留物を酢酸エチル5mLと水5mLに分配した。有機層を水5mL及び飽和NaCl水溶液5mLで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.007g(57%)を僅かに不純な白色の固体として得た。
1−(2−シクロヘプチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
1−(2−シクロへキシルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
1−(2−イソプロポキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
1−[2−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
1−(2−イソブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
1−(2−sec−ブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
工程1 ピロロピラジンC(340mg、1.7mmol)及びN−メチル−シクロペンチルアミンを、NMP(2mL)に溶解し、密閉管中に置いた。溶液を高強度マイクロ波で摂氏240度にて1.5時間照射した。冷ましている時、混合物を水と酢酸エチルに分配した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで熟成させ、揮発物を除去した。所望の付加物(A、102mg)を、ヘキサン類中の10〜60% 酢酸エチルで溶離するSGCにより単離し、分光学的特性が推定構造と一致することを示した。
ジメチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを使用した。融点=237.9〜241.5C、(M+H)+=315。
工程1: トルエン中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.25g、0.61mmol)、N−メチル−ベンズアミド(0.243g、1.8mmol)、K2CO3(0.185g、1.34mmol)、CuI(0.0175g、0.092mmol)及びN,N’−ジメチル−エタン−1,2−ジアミン(0.02mL、0.184mmol)の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波レンジで110℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、ヘキサン中のEtOAc(10%〜40% 勾配 30分間かけて)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(60mg、収率21%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.45-7.24 (m, 5H), 5.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62-3.59 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0 (s, 9H);MS[M+H]+:467。工程2:これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。1H NMR (CDCl3): δ 9.50 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.39-7.21 (m, 5H), 3.69 (s, 3H), 1.45 (s, 9H);MS[M+H]+:337。
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがった。1H NMR (DMSO): δ 12.85 (br s, 1H), 10.9 (s, 1H), 8.96 (S, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.14-8.12 (m, 2H), 1.62 (s) ppm, 7.765-7.53 (m, 3H), 1.40 (s, 9H);MS[M+H]+:323。
工程1: DMF(2mL)中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.25g、0.61mmol)、ベンゼンスルホンアミド(0.143g、0.91mmol、1.5当量)、CuI(0.023g、0.12mmol、20mol%)、N,N−ジメチルグリシン(0.013g、0.12mmol、20mol%)及びK3PO4(0.323g、1.53mmol、2.5当量)の混合物をアルゴン雰囲気下、マイクロ波レンジで153℃にて一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をH2Oで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機抽出物をH2Oで洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中のEtOAc(15%〜50% 勾配 20分間かけて)を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物0.215gを淡黄色の泡状物として得た。1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 5.67 (s, 2H), 2.64-3.58 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.00-0.94 (m, 2H), 0 (s, 9H);MS[M+H]+:489。
これらの実施例に記載されている一般手順にしたがったが、但し、工程1でベンゼンスルホンアミドをN−メチルベンゼンスルホンアミドに代えた。1H NMR (CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 3H), 7.44-7.40 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 1.23 (s, 9H);[M+H]+:373。
トルエン1mL中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.051g、0.12mmol)、フェノール(0.017g、0.18mmol)、リン酸カリウム(0.056g、0.26mmol)、2−ジ−tert−ブチルホスフィノ−2’−(N,N−ジメチルアミノ)ビフェニル(0.0041g、0.012mmol)及びPd(OAc)2(0.002g、0.009mmol)の混合物を、100℃で13時間、次に150℃で4時間撹拌した。得られた暗橙色の混合物を酢酸エチル10mLと水10mLに分配した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン類)により、不純な2,2−ジメチル−1−[2−フェノキシ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン0.032g(62%)を黄色の油状物として得て、それを更に精製しないで使用した。
N−メチルピロリジノン1mL中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.051g、0.123mmol)及びメチルシクロペンチルアミン(0.050mL、0.44mmol)の溶液を、密閉管中で200℃にて20時間撹拌した。更なるメチルシクロペンチルアミン(0.100mL、0.88mmol)を加え、溶液を200℃で3日間撹拌した。冷ました後、暗橙色の溶液を酢酸エチル10mLと10% クエン酸溶液10mLに分配した。有機層を水10mL及び飽和NaCl水溶液10mLで順次3回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、橙色の油状物とした。カラムクロマトグラフィー(0〜20% EtOAc/ヘキサン類)により、不純な1−[2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.030g(58%)を得て、それを更に精製しないで使用した。
1−(2−エトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
ジメチルスルホキシド1mL中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.206g、0.50mmol)、炭酸カリウム(0.152g、1.10mmol)、ヨウ化銅(I)(0.014g、0.075mmol)、プロリン(0.017g、0.15mmol)及びアニリン(0.46mL、5mmol)の混合物を、90℃で5時間撹拌し、次に放冷した。混合物を酢酸エチル50mLと水30mLに分配し、有機層を飽和NaCl水溶液30mLで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、残留物とした。カラムクロマトグラフィー(0→45% EtOAc/ヘキサン類)により、2,2−ジメチル−1−[2−フェニルアミノ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン0.102g(48%)を淡橙色の固体として得た。
2,2−ジメチル−1−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン
トルエン2mL中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.053g、0.129mmol)、N−メチルアニリン(0.021mL、0.19mmol)、Pd2(dba)3(0.012g、0.013mmol)、BINAP(0.012g、0.019mmol)及び炭酸セシウム(0.084g、0.258mmol)の混合物を、マイクロ波中で120℃にて1時間、次にマイクロ波中で150℃にて1時間、次にマイクロ波中で180℃にて1時間撹拌し、次に濃縮して、残留物とした。カラムクロマトグラフィー(0→30% EtOAc/ヘキサン類)により、2,2−ジメチル−1−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン0.021g(37%)を黄色の油状物として得た。
テトラヒドロフラン14mL中の1−[2−ブロモ−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン(0.576g、1.40mmol)、ベンゾフェノンイミン(0.26mL、1.54mmol)、炭酸セシウム(0.912g、2.80mmol)、パラジウムアセタート(0.031g、0.14mmol)及びBINAP(0.087g、0.14mmol)の混合物を、密閉管中で90℃にて64時間撹拌し、次に濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル30mLに取り、水30mL及び飽和NaCl水溶液30mLで順次洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留物とした。カラムクロマトグラフィー(10→25% EtOAc/ヘキサン類)により、1−[2−(ベンズヒドリリデン−アミノ)−5−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン0.670g(93%)を黄色の油状物として得た。
シクロヘプチル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア
ヤヌスキナーゼ(JAK)阻害のIC50の測定
用いられた酵素及びペプチド基質を、以下に記載する。
JAK3:Milliporeの(カタログ番号14−629)又は調製した組換えヒトキナーゼドメイン
JAK2:Milliporeの組換えヒトキナーゼドメイン(カタログ番号14−640)
基質:ペプチド基質の配列を有するJAK1の活性化ループから得たN−末端ビオチン化14量体ペプチド:ビオチン−KAIETDKEYYTVKD
アッセイフォーマット:3種のJAKキナーゼ全てのキナーゼ活性を、放射性エンドポイントアッセイを利用し、微量の33P−ATPを用いて測定した。アッセイは、96穴ポリプロピレンプレートで実施した。
濃度は全て、反応混合物中の最終濃度であり、インキュベーションは全て、室温で実施した。アッセイステップを、以下に記載する。
2M NaCl 200μlで3〜4回洗浄
2M NaCl+1%(v/v)リン酸 200μlで3〜4回洗浄
水で1回洗浄
脾臓チロシンキナーゼ(SYK)阻害のIC50の測定
SYKキナーゼアッセイは、96穴プレートフォーマットに適合させた標準的キナーゼアッセイであった。このアッセイは、96穴フォーマットで、10種のハーフログ希釈を行った反応容量40μLの試料8本で、IC50測定を実施した。アッセイでは、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列由来のN末端ビオチン化ペプチド基質(ビオチン−11aaDY*E)への放射線標識33PγATPの取込みを測定した。EDTAで反応を停止させて、ストレプトアビジンコートビーズを添加して、リン酸化生成物を検出した。代表的な結果を、先の表IIに示した。
ストレプトアビジンコートビーズ:50mM EDTA/希釈PBS(1:100)中のStreptavidin Sepharose TM懸濁液5.0mL(Amersham、カタログ番号:17−5113−01)
化合物:100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中の10mM、最終濃度:10%DMSO中の化合物0.003〜100μM
酵素:精製SYK RPA、脾臓チロシンキナーゼの先端切除型(truncated)構築物aa360〜635、貯蔵液1mg/mL、MW:31.2KDa、最終濃度:0.0005μM
ペプチド1:ビオチン化ペプチドを、天然由来ホスホアクセプターコンセンサス配列から得た(ビオチン−EPEGDYEEVLE)(QCBからの特別注文)、貯蔵液20mM、最終濃度:5.0μM
ATP:アデノシン−5’−三リン酸 20mM(Roche、カタログ番号:93202720)、最終濃度:20μM
緩衝液:HEPES:2−ヒドロキシエチルピぺラジン−2−エタンスルホン酸(Sigma、カタログ番号:H−3375)、最終濃度:50mM HEPES pH7.5
BSA:最終濃度0.1%に希釈したウシ血清アルブミン第V分画(脂肪酸不含)(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:9100221)
EDTA:EDTA貯蔵液500mM(Gibco、カタログ番号:15575−038)、最終濃度:0.1mM
DTT:1,4−ジチオトレイトール(Roche Diagnostics GmbH、カタログ番号:197777)、最終濃度:1mM
MgCl2・6H2O:Merck、カタログ番号:105833.1000、最終濃度:10mM
アッセイ希釈用緩衝液(ADB):50mM HEPES、0.1mM EGTA、0.1mMバナジン酸ナトリウム、0.1mM β−グリセロリン酸塩、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1%BSA、pH7.5
ビーズ洗浄緩衝液:2M NaCl+1%リン酸を含む10g/L PBS(リン酸緩衝生理食塩水)
容量40μL中に、ADBで希釈された精製組換えヒトSYK360−635[0.5nM]26μLを、[10%]DMSO中の10倍濃度の試験化合物[通常は100μM〜0.003μM]4μLと混合し、混合物をRTで10分間インキュベートした。
XLfitソフトウエア(ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey,英国)による非線形曲線フィットを利用して、IC50を計算した。
Claims (15)
- 式I:
(式中、
Rは、R1、R2、R3、又はR4であり;
R1は、1個以上のR1aで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、1個以上のR1dで場合により置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)CH2(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、−CN、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R2は、N(R2a)2であり;
各R2aは、独立して、H又はR2bであり;
各R2bは、独立して、1個以上のR2cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、1個以上のR2fで場合により置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;
R3は、−C(=O)R3aであり;
R3aは、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、又はN(R3b)2であり;
各R3bは、独立して、H又は低級アルキルであり;
R4は、−O(R4a)であり;
R4aは、H又はR4bであり;
R4bは、1個以上のR4cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ベンジル、低級ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールであり;
R4cは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシであり;
Q3は、−O−Q3a、−S−Q3a、−C(=O)(Q3a)、−O(CH2)mC(=O)(Q3a)、−S(=O)(Q3a)、−S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)2、−N(Q3a)S(=O)2(Q3a)、−N(Q3a)C(=O)(Q3a)、−C(=O)N(Q3a)2、又は−N(Q3a)C(=O)N(Q3a)2であり;
各Q3aは、独立して、Q3b又はQ3cであり;
mは、0、1、又は2であり;
Q3bは、Hであり;
Q3cは、1個以上のQ3dで場合により置換されている、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;
各Q3dは、独立して、Q3e又はQ3fであり;
Q3eは、ハロゲン又はヒドロキシであり;
Q3fは、1個以上のQ3gで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリールであり;そして
各Q3gは、独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級ハロアルキル、又は低級アルコキシである)
で示される化合物、又は薬学的に許容されうるその塩。 - Rが、R1である、請求項1記載の化合物。
- R1が、低級アルキル、好ましくはtert−ブチルである、請求項2記載の化合物。
- Rが、R2であり、R2が、NH(R2a)であり、そしてR2aが、R2bであり、好ましくはR2bが、低級アルキルである、請求項1記載の化合物。
- 式II:
(式中、
R1は、1個以上のR1aで場合により置換されている、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキルアルキルであり;
R1aは、R1b又はR1cであり;
R1bは、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、又は−CNであり;
R1cは、1個以上のR1dで場合により置換されている、−C(=O)O(R1f)、−C(=O)(CH2)m(R1e)、−O(CH2)m(R1e)、−S(R1f)、−S(O)2(R1f)、又は−S(=O)(R1f)、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、アミド、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、又はヘテロシクロアルキルオキシであり;
R1dは、H、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、アミノ、低級アルコキシ、又は低級ハロアルキルであり;
R1eは、H、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
R1fは、H、低級アルキル、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
mは、0、1、又は2であり;そして
Q3は、請求項1に定義されたとおりである)
で示される化合物。 - 式III:
(式中、
R2bは、独立して、1個以上のR2cで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキレンであり;
R2cは、R2d又はR2eであり;
R2dは、ハロゲン、オキソ、又はヒドロキシであり;
R2eは、1個以上のR2fで場合により置換されている、−N(R2g)2、−C(=O)(R2g)、−C(=O)O(R2g)、−C(=O)N(R2g)2、−N(R2g)C(=O)(R2g)、−S(=O)2(R2g)、−S(O)2N(R2g)2、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、フェニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり;
各R2fは、独立して、H、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキルであり;
各R2gは、独立して、H、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又はフェニルであり;そして
Q3は、請求項1に定義されたとおりである)
で示される化合物。 - R1が、低級アルキル、好ましくはtert−ブチルである、請求項1又は5記載の化合物。
- Q3aが、1個以上のQ3dで場合により置換されている、低級アルキル、フェニル又はシクロアルキルであり、ここで、Q3dが、請求項1に定義されたとおりである、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- 2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ベンズアミド;
シクロヘキサンカルボン酸[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−アミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−N−メチル−ベンズアミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
N−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−N−メチル−ベンゼンスルホンアミド;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸イソプロピルアミド;
1−(2−アセチル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソブチリル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(2−メチル−ベンゾイル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−ベンゾイル−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−カルボン酸シクロペンチルアミド;
2,2−ジメチル−1−[2−(ピリジン−4−カルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(ピリジン−3−カルボニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロヘプチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロへキシルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソプロポキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−エトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−[2−(2−モルホリン−4−イル−2−オキソ−エトキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−[2−(1,2−ジメチル−プロポキシ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−(2−イソブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(1−ベンジル−1H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−シクロヘキシル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−シクロヘプチル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
2,2−ジメチル−1−[2−(メチル−フェニル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−プロパン−1−オン;
1−(2−sec−ブトキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−フェニルアミノ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
1−(2−シクロペンチルオキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
1−[2−(シクロペンチル−メチル−アミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−(2−フェノキシ−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル)−プロパン−1−オン;
2,2−ジメチル−1−{2−[4−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−フェニルアミノ]−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル}−プロパン−1−オン;
1−シクロヘキシル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−シクロヘプチル−3−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−ウレア;
1−[7−(2,2−ジメチル−プロピオニル)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−2−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン;及び
1−[2−(6−メトキシ−ピリジン−2−イルアミノ)−5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−7−イル]−2,2−ジメチル−プロパン−1−オン
からなる群から選択される化合物。 - 治療上効果的な量の請求項1記載の化合物を、必要とする患者に投与することを含む、炎症又は自己免疫状態を処置する方法。
- 治療上効果的な量の請求項1記載の化合物を、必要とする患者に投与することを含む、炎症状態を処置する方法。
- 治療上効果的な量の請求項1記載の化合物を、必要とする患者に投与することを含み、好ましくは増殖障害が、癌である、T細胞増殖障害を阻害する方法。
- 炎症障害又は自己免疫障害の処置用の医薬の製造における、請求項1記載の化合物の使用。
- 炎症障害又は自己免疫障害の処置における使用のための、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- 本明細書の先に記載された発明。
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