JP2020164542A - Jak阻害剤である5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2014年5月23日出願の米国仮出願第62/002,547号、2015年1月8日出願の米国仮出願第62/101,234号、2015年3月9日出願の米国仮出願第62/130,098号、及び2015年4月22日出願の国際出願第PCT/CN2015/077176号の利益を主張し、これらはそれぞれ全文が参照により本明細書に組み入れられる。
本発明の分野は、JAK1等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式(00A)及びその部分式で表される化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びJAKキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2を含むヤヌスキナーゼ(JAK)は、I型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との会合は、受容体に会合しているJAKの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質のJAK媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化を導く(Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。JAK1、JAK2、及びTYK2は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、JAK3の発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、1種を超えるJAKキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体に会合する特異的JAKが、多くの場合遺伝学的研究を通して決定され、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。JAK酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第2013/014567号において論じられている。
本明細書では、1つ以上のJAKキナーゼを阻害する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を提供する。
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C1−C6アルキル)CONRaRb、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、NRaRb、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−(C1−C6アルキル)若しくは−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている));
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、CN、又は場合によりC1−C6アルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
(k) −NRaRb、及び
(l) −O−CH2C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル)(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;及び
(k) −NRaRb、
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、OH、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、場合によりOHによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル;
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル、及び
(k) −NRaRb
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、フェニル、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印は、結合点を示すために波線のように用いられる。
したがって、本発明の1つの態様は、式(00A):
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C1−C6アルキル)CONRaRb、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、NRaRb、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−(C1−C6アルキル)若しくは−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている));
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、CN、又は場合によりC1−C6アルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
(k) −NRaRb、及び
(l) −O−CH2C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(p) H、
(a) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(b) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(c) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(f) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(g) C2−C5アルケニル;
(h) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(i) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(j) フェニル、
(k) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(l) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(n) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル)(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;及び
(k) −NRaRb、
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
[式中、
R00は、H又はCH3であり;
R01は、H又はNH2であり;
R0は、H又はNH2であり;そして、
環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、
t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;
XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
該T1の各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、OH、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル
(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、場合によりOH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル、及び
(k) −NRaRb
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、フェニル、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、
R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)
であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、t1が0であるとき、XAは、−NRaRbではあり得ない]。
[式中、
wは、0又は1であり;
R0bは、H又はNH2であり;
R1bは、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、CN、−O−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、5〜6員ヘテロアリール、又は−C(O)NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)によって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている)、
e. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている)、
f. −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている)、又は
g. 3〜6員シクロアルキル
からなる群からなる群から選択され、
R2bは、H、場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキル、又はC2−C5アルケニルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1b及びR2bは、一緒になって、場合によりOHによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3bは、存在しないか又はメチルであり、R3bがメチルであるとき、それが結合している窒素は、N+であり、そして、wは1であり;
R4bは、結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5bは、H、OH、及びフェニルからなる群から選択され;そして、
環Fは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり(式中、p1bは、0、1、又は2であり、そして、p2bは、0、1、又は2である);
R3bがメチルであるときのみ、wは1に等しい]。
[式中、
R0aは、H又はNH2であり;
R1aは、(Ia)における環Aの窒素原子に結合するか、又は(Ib)における環Bの炭素原子に結合し、そして、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3−6員シクロアルキル、−OC(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル;
c. −(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている);
d. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、OH、又はCNによって置換されている);
e. −(C1−C6アルキレン)−4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)によって置換されている);
f. 4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)によって置換されている);
g. −C(O)O−(C1−C6アルキレン)−OH;及び
h. −C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル;
i. −NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、並びに場合により、OH、ハロ、CN、−C(O)OH、フェニル、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルによって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され、
R2aは、H、場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
R3aは、H、場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
環Aは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
環Bは、3〜7員ヘテロシクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルケニルであり(式中、p1aは0、1、又は2であり、そして、p2aは、0、1、又は2である);
ただし、環A及び環Bは、一緒になって、6〜11員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する]。
[式中、
R0cは、H又はNH2であり;
R3は、(i)又は(ii):
(i)
(式中、
R1cは、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−フェニル、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)−フェニル、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R2cは、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R3cは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC1−C6アルキレンであるか;あるいは
R1c及びR2cは、一緒になって、場合によりC1−C6アルキル、オキソ、又は−(C1−C6アルキレン)−フェニルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成するか;あるいは
R1c及びR3cは、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する);
(ii) H;場合によりOH、−SO2−(C1−C6アルキル)、フェニル、若しくは−O−(C1−C6アルキレン)−フェニルによって置換されているC1−C6アルキル;−(C1−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル);又は場合により−C(O)(C1−C6アルキル)によって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル;
であり、そして、
環Gは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1cは、0、1、又は2であり、そして、p2cは、0、1、又は2である)]。
[式中、
R0dは、H又はNH2であり;
R1dは、3〜11員ヘテロシクロアルキル若しくは−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により置換されているC1−C6アルキル、CF3、又はフルオロである)であるか、又はR1dは、−(C1−C6アルキレン)−NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)である]。
[式中、
R0eは、H又はNH2であり;
R1eは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC1−C6アルキルによって置換されている)
からなる群からなる群から選択され、
R2eは、H又はC1−C6アルキルであるか;
あるいは、R1e及びR2eは、一緒になって、場合によりハロ又は−NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)によって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3eは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC1−C6アルキレンであり;そして、
環Hは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1eは、0、1、又は2であり、そして、p2eは、0、1、又は2である)]。
[式中、
R0fは、H又はNH2であり;
R1fは、場合によりハロ、−C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、−S−(C1−C6アルキル)、5〜10員ヘテロアリール、若しくはフェニルによって置換されているC1−C6アルキル、又は場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;そして、
環Jは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1fは、1又は2であり、そして、p2fは、1又は2である)]。
(式中、
R0gは、H又はNH2であり;
R1gは、C1−C6アルキルからなる群からなる群から選択され;
R2gは、C1−C6アルキルからなる群からなる群から選択される)。
(式中、
R0hは、H又はNH2であり;
R1hは、H、及び場合によりCN、3〜6員シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクロアルキレン−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニルによって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択され;
環Cは、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
環Dは、単一窒素においてR1hによって置換されている3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
ただし、環C及び環Dは、一緒になって、3〜11員スピロヘテロシクロアルキルを形成する)。
[式中、
R0jは、H又はNH2であり;
R3jは、H、並びに場合によりOH、3〜6員シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−OH、−SO2−(C1−C6アルキル)、及びフェニルによって置換されているC1−C6アルキル(式中、該フェニルは、場合によりCNによって置換されている)からなる群から選択され;
R4jは、H、及び場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R3j及びR4jは、一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R5jは、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され;そして、
環Kは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1jは、1又は2であり、そして、p2jは、1又は2である)]。
[式中、
R0kは、H又はNH2であり;
R1kは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC1−C6アルキルによって置換されている)
からなる群からなる群から選択され、
R2kは、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1k及びR2kは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキル;場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル;又は−NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)を形成し;そして、
R3kは、結合、メチレン、又は−C(=O)−である]。
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり、そして、XA及びXBは、それぞれ独立して、
からなる群から選択される)。
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり、そして、XA及びXBは、それぞれ独立して、
からなる群から選択される)。
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される)。
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む:メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はHCl等の水性強鉱酸を使用する;tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、ジオキサン中HCl又はジクロロメタン(DCM)中トリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて行われる。
式6で表される化合物は、反応スキーム1に示す通り合成することができる。トリクロロアセトニトリルをシアノ酢酸エチルエステルと反応させて化合物34を与えることができる。化合物1をヒドラジンと縮合させて化合物2を与えることができ、次いで、これを1,1,3,3−テトラメトキシプロパンと縮合させて化合物3を与えることができる。アミン3を二重にBocで保護して化合物4を与えることができ、次いで、これを水酸化リチウムで加水分解してカルボン酸5を与えることができる。次いで、カルボン酸5を、PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下で様々なアミンにカップリングさせて、式6で表される化合物を与えることができる。
式5で表される化合物を合成する方法を反応スキーム2に示す。α−ブロモケトンは、臭素等の試薬を用いて化合物1から生成することができる。ジ−tert−ブチルイミノジカーボナートを水素化ナトリウム及び様々なα−ブロモケトン2でアルキル化して、化合物3を生成する。化合物3をDMFDMAと共に加熱して、化合物4を与えることができる。化合物4をエタノール中にてヒドラジンで環化して、ピラゾール化合物5を与える。化合物5を、PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下でピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式6で表される化合物を与える。
式6で表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム3に記載する。フタルイミドカリウムをα−ブロモケトン1でアルキル化して、化合物2を生成する。DMFDMAと縮合させて、化合物3を生成する。化合物3をヒドラジンで環化して、化合物4を生成することができ、次いで、これを、HATUを用いてアミド形成条件下でピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式5で表される化合物を与えることができる。化合物5を炭酸セシウムの存在下、アルキルハロゲン化物でアルキル化して、式6で表される化合物を与える。
反応スキーム4は、式5で表される化合物の別の合成法を示す。反応スキーム5の通り調製したニトロ−SEMピラゾール化合物1を低温にてリチウムヘキサメチルジシラジドで位置選択的に脱プロトン化し、そして、ヨウ素でクエンチして2を生成することができる。化合物2のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元し、次いで、Boc保護して、化合物3を生成することができる。化合物3を鈴木条件下でアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物4を生成することができる。四塩化スズでBoc基を切断した後、式5で表される化合物が得られる。
式6a及び6bで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム5に示す。水素化ナトリウム及び(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランで処理することによって、市販されている4−ニトロ−1H−ピラゾールを[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)基で保護することができる。得られる化合物1をパラジウム触媒条件下でアリール臭化物又はヨウ化物でアリール化して、式2で表される4−ニトロ−5−アリール−ピラゾールを生成することができる。化合物2のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール3を生成することができる。PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下で、市販されているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物4を与える。エタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して化合物5を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式6a及び6bで表される化合物を与えることができる。
式4a及び4bで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム6に示す。市販されている4−ニトロ−1H−ピラゾールを、55℃で12時間炭酸セシウムの存在下でアルキル臭化物と反応させて、化合物1を与えることができる。酢酸パラジウム(II)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン、炭酸カリウム、及びトリメチル酢酸の存在下で、化合物1をN,N−ジメチルアセトアミド中アリール臭化物と反応させて、化合物2a及び2bを与えることができる。生成物の比2a:2bは、置換基R1に応じて変動するが、該反応は、一般的に、生成物2bの形成が優位である。化合物32a及び32bは、エタノール及び水中鉄及び塩化アンモニウムの存在下で化合物3a及び3bに還元することができる。PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下、化合物3a及び3bをピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式4a及び4bで表される化合物を与えることができる。
トリエチルアミンの存在下で、5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012の手順に従って調製)と1をアミド結合カップリングさせて、式2で表される化合物を与える。2をアンモニア水で処理して、式3で表される化合物を生成する。メタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して、式4で表される化合物を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式5a及び5bで表される化合物を与えることができる。
式4a及び4bで表される化合物を合成する方法を反応スキーム8に示す。HATU及びDIPEAの存在下で、市販されている6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸と化合物1をアミド結合カップリングさせて、化合物2を与える。エタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して化合物3を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式4a及び4bで表される化合物を与えることができる。
式4で表される化合物は、反応スキーム9に示す通り合成することができる。ピラゾール化合物1(本明細書に記載の通り調製)を、炭酸セシウムの存在下t−ブチル−ブロモアセタートでアルキル化して、中間体2を与えることができる。2をトリフルオロ酢酸で処理して酸3を与えることができ、次いで、これを、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)等のカップリング試薬の存在下一級又は二級アミンと反応させて、式4で表される化合物を与えることができる。
スキーム10に従って、化合物1を炭酸セシウム等の塩基の存在下でα−ハロアミドと反応させ、次いで、水性酸性条件下で脱保護して、タイプ2の化合物を与えることができる。タイプ2の化合物は、還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、還元条件下で一級又は二級のアミンと反応させて、それぞれ、タイプ4及び3の化合物を与えることができる。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の適切な還元剤の存在下でアルデヒドと反応させることによって中間体3を更に変化させて、化合物4を与えることができる。
加熱しながらエタノール等の適切な溶媒中で化合物3をチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物4を与える。好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中にてtBuONO、CuBr2で処理することによって、アミノチアゾール4を臭化物5に変換することができる。次いで、エタノール等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物5を加水分解して、酸(6)を与える。tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で化合物6を処理し、次いで、酸性条件下で脱保護することによって、化合物7を調製することができる。DIPEA等の塩基の存在下、THF等の溶媒中塩化チオニルでピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を活性化し、次いで、7と反応させて、化合物8を与える。例えば、DCM中BBr3でアリールメチルエーテル8を脱メチル化し、次いで、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム及び適切な塩基と溶媒との組み合わせ、例えば、DMF中炭酸セシウムでアルキル化して、化合物10を与える。
あるいは、式6で表される化合物は、反応スキーム13に示す通り合成することができる。例えば、化合物1は、市販されている置換アセトフェノンを炭酸ジエチルで処理し、次いで、例えば、ジオキサン中臭素を用いて臭素化することによって調製することができる。化合物1を好適に置換されているチオアミド又はチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物2を与える。THF等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物2を加水分解して、酸化合物35を与えることができる。化合物4は、tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で化合物3を処理することによって調製することができる。酸性条件下で化合物4を脱保護して、アミノ化合物5を与える。式6で表される化合物は、ピリジン中ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリドで化合物5を処理することによって、調製することができる。
タイプ1の化合物を、適切に一置換されている環状ジアミン、アセタール含有環状アミン、及び置換されている第2のアミノ基を含有する環状アミン等の好適な求核剤と、DMA等の溶媒中で加熱しながら反応させて、それぞれ、化合物7、2、及び6を与えることができる。タイプ2の化合物を水性酸性条件下で脱保護してタイプ3の構造を与えることができる。化合物3を一又は二置換アミンで還元的にアミノ化することができ、一置換アミノ生成物に関しては、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、好適なアルデヒドによる還元的アルキル化を介して更に変化させて、タイプ5の化合物を与えることができる。
化合物1は、加熱しながら、適切な溶媒中、パラジウム源、ハロゲン化銅(i)、及び塩基の存在下で、N置換プロパルギルアミン又はプロパルギルアルコールとの薗頭反応を受けて、それぞれ、化合物2及び3を与えることができる。例えば、これは、THF中Pd(PPh3)2Cl2、Cu(I)I、Et3Nの組み合わせであってよい。アルコール3は、好適な溶媒、例えば、DCM中でCBr4、PPh3を用いて臭化物4に変換することができる。次いで、該臭化物を一級及び二級アミンで追い出して、タイプ5の構造を与えることができる。
スキーム17に示す通り、求電子剤を含有するアミンでタイプ1の化合物をアルキル化して、化合物2を生成することができる。ペンダントアミンにおける官能基を操作して、タイプ3及び4の構造を生成することができる。
スキーム18に示す通り、タイプ1の化合物をアリルジハロゲン化物と反応させて、化合物2を生成することができる。ペンダントアリルハロゲン化物をアミン求核剤と更に反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。
スキーム19に示す通り、タイプ1の化合物を置換ピペラジン及び適切な脱水剤(例えば、HATU)と反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。あるいは、タイプ1の化合物を、適切に一保護されているピペラジンとカップリングさせて、化合物2を生成することができる。次いで、化合物2を脱保護し、そして、適切な求電子剤と更に反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。
スキーム20に示す通り、タイプ1の化合物をYb(OTf)3等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、2及び3等の構造を生成することができる。次いで、脱保護して、タイプ4及び5の構造を生成することができる。
スキーム21に示す通り、タイプ1の化合物をYb(OTf)3等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、2等の構造を生成することができる。次いで、得られたアルコールを酸化して、タイプ3の構造を生成することができる。
スキーム22に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を適切な求電子剤と反応させ、次いで、脱保護して、2等の構造を生成することができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ3の構造を生成することができる。
スキーム23に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を臭化又は塩化プロパルギルと反応させて、タイプ2の化合物を生成することができる。銅ハロゲン化物及び有機塩基の存在下で2を3等のアジド化合物と反応させ、次いで、脱保護して、タイプ4のトリアゾール化合物を導くことができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ5の構造を生成することができる。
スキーム24に示す通り、タイプ1の化合物を2−(ハロメチル)オキシランと反応させて、タイプ2の化合物を生成することができる。タイプ2の化合物を求核性アミンと反応させて、タイプ3の化合物を導くことができる。3を酸化させて、タイプ4の化合物を導くことができる。
スキーム25に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ2の化合物を導く。酸性条件下でアミノ保護基を脱保護し、次いで、反応性アミンを還元的にアミノ化又はアルキル化して、タイプ3の化合物を導く。
スキーム26に示す通り、タイプ1の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ2の化合物を導く。酸性条件下でケタール保護基を除去し、次いで、還元的アミノ化条件下で遊離ケトンをアミンと反応させて、タイプ3の化合物を導く。次いで、還元的アミノ化又はアルキル化工程によって、タイプ3の構造を生成する。
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含み得る。
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患(例えば、喘息)等の幾つかの疾患の処置において有用である。
本発明の化合物* 24mg/キャニスター
レシチン、NF(原液) 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター。
*例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物。
局所(吸入)投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている(Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいて、吸入薬の用量が低くなる(約<1mg/日)可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、1〜5μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形態を生成し得るという要件がある。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように、所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持するが、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子(タンパク質、ペプチド)に加えて、肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の1つ以上の特徴の改変(膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する)を通して、又はリソソーム(pH5)等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度をおさえる必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの1つ以上を示す。
図1は、指定の位置にOMe(i)又はOCHF2(ii)基のいずれかを含有する、本発明の特定の化合物のマッチドペア分析を示す。線でつながった2つの点はいずれも、同一のR1及びR2基を有し、指定の位置におけるOMe又はOCHF2置換のみが異なる2つの化合物を表す。図1は、OCHF2で置換されているアナログ(ii)が、対応するOMeアナログ(i)よりもJAK1生化学アッセイ(下記)において一貫してより強力であることを示す。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化、及びSTATが媒介するサイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、IL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL−9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマ経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるJAK1キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、1つの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を細胞と接触させて、細胞内のヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、単独で使用してもよく又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与計画の第2の化合物は、典型的に、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
別の実施態様は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1キナーゼ)の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含み得る。該キットは、
(a)本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を含む第1の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含む。
(c)上記の処置用剤(例えば、炎症性障害を処置するための剤)又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第2の医薬組成物
を含む。
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる一例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、部品の組み合わせ及び配置における数多くの変更を行うことができると理解される。
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル(Kieselgel 60、220〜440メッシュ、35〜75μm)を手動で充填したガラスカラム又はIsolute(登録商標)SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径50μm及び公称多孔度60Åを有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジを用いた場合、「Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジ」とは、非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。
HPLC系1:C18逆相カラム(250×21.2mm Geminiカラム、粒径5μm)、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸の勾配を用い、典型的には流速が20mL/分であり、そして、Bが増加する勾配で溶出。254nmでUV検出。化合物は、記載した場合、ギ酸塩として得られた。
1H NMRスペクトルは、以下のうちの1つを用いて周囲温度で記録した:
i. 400 4NUC 5mmプローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計。
ii. PABBO 5mmプローブを備えるBruker Avance DRX400(400MHz)分光計。
iii. 5mm逆検出三重共鳴プローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計。
iv. 5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えるBruker Avance DRX(400MHz)分光計。
LC−MS情報は、表2に提供する。
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(100μLをMSにスプリット、インラインUV検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(100μLをMSにスプリット、インラインUV検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(200μL/分をESI源にスプリット、インラインHP1050 DAD検出)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
検出−MS、UV、PDA
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
8.00 0.4 95 5
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
0.90 1.2 20 80
1.5 1.2 20 80
2.0 1.2 90 10
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
1.35 1.2 20 80
2.25 1.2 20 80
2.75 1.2 90 10
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 100 0
0.90 1.2 40 60
1.5 1.2 40 60
2.0 1.2 100 0
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.8 100 0
6.0 0.8 40 60
6.5 0.8 40 60
7.0 0.8 100 0
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
0.90 1.2 20 80
1.50 1.2 90 10
2.00 1.2 90 10
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 100 0
0.90 1.2 40 60
1.50 1.2 100 0
2.00 1.2 100 0
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.8 100 0
1.35 0.8 40 60
2.25 0.8 100 0
3.00 0.8 100 0
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 0.7 90 10
2.20 0.7 0 100
3.20 0.7 0 100
3.30 0.7 90 10
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
3.00 1.0 20 80
3.80 1.0 20 80
3.90 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
4.20 1.0 25 75
5.20 1.0 25 75
5.30 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
2.20 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 80 20
6.00 1.0 0 100
12.0 1.0 0 100
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI+
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.10 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.20 1.0 0 100
2.20 1.0 0 100
2.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.10 1.0 0 100
3.20 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 95 5
1.20 1.2 0 100
2.20 1.2 0 100
2.30 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.10 1.0 0 100
1.60 1.0 0 100
1.70 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.5 90 10
2.00 1.5 0 100
2.70 1.5 0 100
2.8 1.5 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 5 95
2.70 1.0 5 95
2.8 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.5 90 10
2.10 1.5 5 95
2.70 1.5 5 95
3.0 1.5 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.20 1.0 5 95
3.20 1.0 5 95
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.0 1.0 5 95
2.75 1.0 5 95
2.80 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 90 10
3.50 0.7 5 95
4.60 0.7 5 95
4.70 0.7 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 95 5
0.50 1.2 95 5
2.20 1.2 5 95
3.00 1.2 5 95
3.20 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 95 5
2.00 0.7 5 95
2.60 0.7 5 95
2.70 0.7 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 95 5
4.00 0.7 20 80
5.00 0.7 20 80
5.20 0.7 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
3.20 1.0 40 60
3.80 1.0 0 100
4.70 1.0 0 100
4.80 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
4.00 1.2 40 60
5.20 1.2 40 60
5.30 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。LC分離は、流速0.4mL/分でPhenomenex XB-C18、1.7μm、50×2.1mmカラムを用いた。溶媒Aは、0.1% FAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.1% FAを含むアセトニトリルである。勾配は、7分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、1.5分間97% Bで保持、次いで、1.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
イオン化源としてESIを用いて、Waters LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UPLCで実験を実施した。LC分離は、Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mmカラム及び流速0.6mL/分を用いた。溶媒Aは、0.05% TFAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.5% TFAを含むアセトニトリルである。勾配は、7分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、1.5分間98% Bで保持、次いで、1.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
イオン化源としてESI及びAPCIの両方を用いて、LC-30AD溶媒ポンプ、SPD-M30A UV検出器、及び2020 MSを備えるShimadzu LCで実験を実施した。LC分離は、Waters UPLC BEH C18、1.7mm、2.1×50mmカラム及び流速0.7mL/分を用いた。溶媒Aは、0.1% FAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.1% FAを含むアセトニトリルである。勾配は、4.5分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、0.5分間98% Bで保持、次いで、0.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
MDAP方法1:Agilent 1260 infinity purification system。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、30×150mm、室温。溶媒A:0.1% ギ酸水溶液;溶媒B:アセトニトリル中0.1% ギ酸で溶出、60mL/分。10%〜95%、22分間、焦点とされる(focused)特定の勾配の周囲を中心とする。20〜60mg/mL DMSO溶液(+任意のギ酸及び水)の注入。
CD3OD 重水素化メタノール
CDCl3 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOAc 酢酸
g グラム
HATU (O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
HCl 塩酸
IMS 工業用メタノール変性エタノール
L リットル
MDAP 質量制御自動精製
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
SCX−2 強カチオン交換
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド
DMF(25mL)中の2−ブロモ−4−クロロフェノール(4.98g、24.0mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(8.42g、55.2mmol)、炭酸セシウム(10.97g、33.67mmol)及び水(2.5mL)を加えた。反応物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを清澄な、無色の油状物として生成した(2.98g、48%)。LCMS(ESI) m/zシグナルなし;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H)。
tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート
DMF(40mL)中の化合物 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2.78g、0.01mol)の溶液に、DIPEA(3.9g、0.03mol)、HATU(3.8g、0.01mol)及び5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(2.6g、0.01mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を集めて、標的化合物を固体として与えた(4g、77%)。LCMS(方法7)[M+Na]+=541.9、保持時間=1.20分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 13.13 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.2 (dd, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J=2), 8.27 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸
DMF(400mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(42.0g、104mmol)の溶液を、炭酸セシウム(37.2g、114mmol)及びtert−ブチル−ブロモアセタート(22.3g、114mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、橙色の固体を与えた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次にアセトンから再結晶化させて、白色の固体を与えた(33.2g、62%)。母液を合わせ、蒸発させて、橙色の油状物を与えた。残留油状物を、DCM中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、白色の固体を与えた(12.3g、23%)。{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸tert−ブチルエステル収率:45.2g、85%。LCMS(方法3)[M+H]+=519.1、保持時間=3.72分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.75 - 8.76 (m, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
[4−[(2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
DMF(10mL)中のtert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート(1.0g、1.92mmol)の溶液を、炭酸セシウム(0.69g、2.12mmol)及びtert−ブチル−ブロモアセタート(0.43g、2.12mmol)で処理し、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。得られた固体を、シクロヘキサン中の0〜70% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、[4−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸tert−ブチルエステルを白色の固体として与えた(0.91g、74%)。LCMS(方法3)[M+H]+=633.9、保持時間=4.46分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 6.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J=1.8, 4.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92 (dd, 1H, J=4.4, 6.9 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.0 Hz), 4.85 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、2.17g、54.2mmol)を、THF(100mL)中の1−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0g、54.2mmol)の撹拌した溶液に0℃で少量ずつ加えた。次に、混合物を10分間撹拌した後、炭酸ジエチル(7.68g、65.0mmol)を加え、そして更に1時間撹拌した。混合物を2時間室温まで温め、次に、65℃に2時間加熱した。ジエチルエーテルを加え、有機物を水及びブラインで洗浄し、次に、蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%ジクロロメタン)により精製して、エチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(3.41g)を生成した。LCMS(方法1)[M+H]+=257.2、保持時間=3.55分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]アミド塩酸塩
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(200mg、0.49mmol)を、DMF(5mL)に溶解し、4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(263mg、0.74mmol)及び炭酸セシウム(240mg、0.74mmol)を加え、そして混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、そしてDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして蒸発させた。得られた黄色の油状物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に回した。LCMS(方法4)[M+Na]+=610.0; 保持時間=4.30分。
2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
標記化合物を、実施例1で概説した手順に従って、tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマートから調製して、琥珀色の固体を与えた。LCMS(方法3)[M+H]+=503.3、保持時間=2.32分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.55 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=1.5, 4.5 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.7 Hz), 6.57 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.07 (d, 2H, J=12.6 Hz), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H)。
Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
DMF(150mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(20.0g、43.2mmol)の溶液を、DIPEA(6.7g、5.2mmol)、cis−2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(6.27g、49.7mmol)及びHATU(18.9g、49.7mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0.5M K2CO3水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(×2)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、固体を与えた。得られた固体を、DCM中の0〜10% 2M NH3/MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発させて、標記化合物をクリーム色の固体として与えた(17.1g、69%)。LCMS(方法5)[M+H]+=570.9、保持時間=2.82。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.70 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H, J=7.0, 1.6 Hz), 8.62 -8.63 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J=8.8, 2.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=7.0, 4.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.07 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.69 (dd, 1H, J=10.8, 8.6 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=12.2, 8.8 Hz), 3.36 (dd, 1H, J=10.8, 4.4 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=12.3, 4.5 Hz), 2.45 - 2.46 (m, 3H), 2.37 - 2.39 (m, 3H), 2.17 (s, 3H)。
Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(3.35g、7.25mmol)を、DMF(30mL)に溶解し、HATU(2.85g、9.42mmol)を加えた。Cis−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、9.42mmol)及びDIPEA(1.63mL、9.42mmol)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をトルエンで共沸した。固体を水とDCMに分配し、有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。残留物をDCM(10mL)に溶解し、TFA(10mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中2Mアンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させ、生成物をMeOH/Et2Oから結晶化させた。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た(3.7g、90%)。LCMS(方法5)[M+H]+=556.9、保持時間=2.83分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 9.38 - 9.22 (m, 2H), 8.69 (dd, 2H, J=1.7, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30 (dd, 2H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 4H)。
Cis ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(5エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド塩酸塩
アセトニトリル(4mL)中のcis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)及びブロモエタン(20μL、0.27mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間加熱し、次に室温まで放冷した。混合物をそのままSCX−2カートリッジにかけた。MeOH中の2Mアンモニアでの溶離が、所望の生成物を与えた。生成物をHPLCにより精製し(方法1)、純粋な画分を合わせてSCX−2カートリッジに通した(combined as passed through an SCX-2 cartridge)。MeOH中の2Mアンモニアで溶離すると、溶媒蒸発時に遊離塩基を与えた。固体を1.25Mメタノール性HClに溶解し、次に揮発物を蒸発させた。HCl塩をMeOH/Et2Oから結晶化させ、そして白色の固体として得た(32mg、40%)。LCMS(方法5)[M+H]+=585.0、保持時間=2.88分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.44 (d, 1H, J=35.0 Hz), 9.79 - 9.74 (m, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 3.43 (s, 12H), 3.84 - 2.77 (m, 12H), 1.29 - 1.19 (m, 3H)。
Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(5−シクロプロピルメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)中のcis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(67μL、0.90mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.54mmol)を加え、反応物を90℃で2時間加熱した。MeOHを加えて反応物をクエンチし、混合物を、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が粗生成物を与え、これをHPLCにより精製した(方法1)。純粋な画分を、MeOHで条件付けられたSCX−2カートリッジに装填した。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が、標記化合物を遊離塩基として与え、これをMeOH/Et2Oから結晶化させて、黄色の固体として得た(55mg、50%)。LCMS(方法5)[M+H]+=611.1、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.94 - 10.88 (m, 1H), 9.57 - 9.55 (m, 1H), 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.45 - 7.07 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 3.86 - 3.52 (m, 5H), 3.52 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 1.27 - 1.01 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 2H)。(アトロプ異性体の存在)
5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−((3aR,6aS)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(500mg、2.3mmol)(Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012における手順により調製した)と5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(868mg、2.3mmol)の混合物を、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)及びDCM(10mL)に懸濁し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、油状物を与えた。得られた油状物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発が、5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを褐色の油状物として与えた(1.19g、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.43 (t, 1H, J=72.8 Hz), 5.41 (d, 1H, J=10.9 Hz), 5.31 (d, 1H, J=11.0 Hz), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−((3aR,6aS)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
標記化合物を、実施例B及び実施例1について上記で概説した手順に従って、市販の6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸から調製して、白色の固体を与えた。LCMS(方法5)[M+H]+=585.0、保持時間=3.03分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.74 - 10.49 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (dd, 1H, J=1.1, 2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.19 (d, 1H, J=16.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.94 - 2.88 (m, 10H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−{4−[(2−シアノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
DMF(400mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(32.0g、79.1mmol)の溶液を、2−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−エタノン(20.8g、94.9mmol)及びCs2CO3(51.5g、158.1mmol)で処理し、混合物を室温で19時間撹拌した。反応物を水(約1.6L)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミドをベージュ色の固体として与えた(33.3g、72%)。LCMS(方法3)[M+H]+=588.2、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.42 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.48 (t, 1H, J=74.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.74 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 3.61 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 1.74 - 1.64 (m, 4H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[1−[1−(3−アセチルアミノプロピル)ピペリジン−4−イル]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド塩酸塩
DMF(2mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(100mg、0.20mmol)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(71mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(45mg、0.32mmol)の混合物を、60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。得られた残留物を、メタノール中2Mアンモニアの勾配(0〜6%)を伴うジクロロメタンで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、[3−(4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた(131mg、100%)。LCMS(方法4)[M+H]+=675.0、保持時間=2.86分。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
0℃で、DCM(70mL)中の4−ヨード−ベンゾイルクロリド(4.72g、17.71mmol)の溶液を、ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(2.27g、17.71mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温まで温め、2.5時間撹拌した。反応混合物を1M Na2CO3水溶液で希釈し、相を分離した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、蒸発させて、(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノンを白色の固体として与えた(6.2g、98%)。LCMS(方法3)[M+H]+=359.2、保持時間=1.82分。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(100mg、0.2mmol)及び4−ジメチルアミノピペリジン(128mg、1mmol)を、DMA(1mL)に溶解し、マイクロ波中で160℃で1時間加熱した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、MDAPにより精製した(方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた(43mg、39%)。LCMS(方法5)[M+H]+=548.1、保持時間=3.20分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.23 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=1.6, 4.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 6.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.5 Hz), 3.93 (d, 2H, J=12.7 Hz), 3.02 (dd, 2H, J=10.3, 12.3 Hz), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[(2−シアノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−チアゾール−5−イル)−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(820mg、1.64mmol)及び1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(1.05mL、8.2mmol)を、DMA(10mL)に溶解し、マイクロ波中で165℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を除去した。粗生成物を、シクロヘキサン中の50〜60%酢酸エチルで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−イル]−アミドを黄色の固体として与えた(541mg、59%)。LCMS(方法3)[M+H]+=563.3、保持時間=3.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.26 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.5, 4.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.8 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.52 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz), 1.75 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド
標記化合物を、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]+=520.2、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.25 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 7.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.7 Hz), 3.41 (dd, 4H, J=4.9, 4.9 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
THF(1mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(150mg、0.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg、0.024mmol)の溶液に、プロパルギルアルコール(35μL、0.6mmol)、次にトリエチルアミン(1mL)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして蒸発させた。得られた残留物を、シクロヘキサン中の80%酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−チアゾール−5−イル]−アミドを黄色の固体として与えた(112mg、78%)。LCMS(方法3)[M+H]+=476.2、保持時間=3.19分。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドを、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドの合成において使用したものと同様の方法を用いて調製した。LCMS(方法5)[M+H]+=556.9、保持時間=2.84分。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
標記化合物を、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及びメチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]+=545.1、保持時間=2.89分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.7, 4.1 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.6, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.1 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H, J=4.8, 4.8 Hz), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
標記化合物を、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及びエチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]+=559.1、保持時間=2.89分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 6H), 1.02 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−チアゾール−5−イル}−アミド塩酸塩
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(100mg、0.2mmol)、4−カルボキシベンゼンボロン酸(40mg、0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(16mg、0.02mmol)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)を、ジオキサン(3.2mL)及び水(0.8mL)にN2雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で120℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を1M HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、固体を集め、そして乾燥させた。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(600mg、1.2mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(177mg、1.32mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(48mg、0.06mmol)及びDIPEA(627μl、3.6mmol)を、2−プロパノール(9mL)及び水(4.5mL)にN2雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で100℃で40分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして溶媒を除去した。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(200mg、0.4mmol)、2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール(70mg、0.56mmol)、Herrmann触媒(4.5mg、0.0048mmol)、トリ−tert−ブチル ホスフィンヒドロフルオロボラート(3.5mg、0.011mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(53mg、0.2mmol)及びDBU(40μl、0.27mmol)を、THF(2mL)に溶解し、マイクロ波中で125℃で15分間加熱した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、HPLCにより精製した(MDAP、方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(18mg、8%)。LCMS(方法5)[M+H]+=574.1、保持時間=3.06分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.88 (s, 1H), 9.42 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.5, 4.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=73.1 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=8.6, 12.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=3.9, 12.3 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=8.9, 12.6 Hz), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[1−(3−アミノ−シクロブチル)−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
標記化合物を、tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート及びtrans−トルエン−4−スルホン酸 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルエステルを用い、2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]+=489.1、保持時間=2.87分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.53 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.37 - 8.34 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J=72.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.5 Hz), 6.56 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H)。
N−[1−(2−カルバムイミドイルエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、3−ブロモプロパンニトリル(412mg、3.08mmol)、Cs2CO3(1.21g、3.70mol)の混合物を、窒素ガスの穏やかな流れでパージした。得られた混合物を封管中で65℃で16時間撹拌し、次に、水(200mL)に注いだ。粗生成物を濾過により集め、次に、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを明黄色の固体として与えた(320mg、57%)。LCMS(方法17)[M+H]+=458.1、保持時間=1.67分。
エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(3.00g、7.41mmol)、Cs2CO3(9.90g、30.38mmol)、テトラヒドロフラン(90mL)、1,2−ジブロモエタン(7.00g、37.26mmol)の混合物を、油浴中で70℃で3時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミドをオフホワイトの固体として与えた(2.2g、58%)。TLC:Rf=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1:1; LCMS(方法14)[M+H]+=513.2、保持時間=1.03分。
2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]酢酸
水(2mL)中の水酸化カリウム(200mg、3.56mmol)を、エタノール(20mL)中のエチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート(200mg、0.32mmol)の溶液に加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液でpH約7まで中和した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜60.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]酢酸20.6mg(11%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法26)[M+H]+=589.2、保持時間=0.82分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.21 (J=4.0, 6.8 Hz), 6.63 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H)。
2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸
DMF(5mL)中のt−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(627mg、3.13mmol)とN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド(400mg、0.78mmol)の混合物を、100℃で5時間撹拌し、室温まで冷やした。水(50mL)を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート400mg(81%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]+=631.1、保持時間=1.21分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(0.5mL、5.34mmol)を、CH3CN(3mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(120mg、0.23mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜57.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]−アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド58.2mg(48%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=522.2、保持時間=2.50分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.03 (s, 3H)。
N−[1−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びフェニルメタンアミンから調製した。LCMS(方法20)[M+H]+=538.2、保持時間=2.70分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.84 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 6H), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.4 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びピリジン−2−イルメタンアミンから調製した。LCMS(方法20)[M+H]+=539.2、保持時間=2.53分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.46-7.06 (m, 5H), 4.27 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びピリジン−4−イルメタンアミンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]+=539.1、保持時間=1.45分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.45 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(30mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)及び1−フェニルエタン−1−オン(774mg、6.44mmol)の溶液に、NaBH3CN(511mg、8.13mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。メタノールを真空下で取り除いた。残った溶液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート750mg(48%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=291.1、保持時間=1.14分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]+=587.1、保持時間=1.80分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.5, 3.9 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=3.0, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.57-3.42 (m, 4H), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.05 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.81-1.76 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J=6.3 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(5mL)中の3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド(17.2mg、0.17mmol)及びN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)の溶液に、NaBH3CN(12.5mg、0.20mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水(5mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で55.0%〜65.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分で55.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド39.8mg(49%)をもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=615.2、保持時間=0.93分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.92 (s, 1H), 9.36-9.27 (m, 1H), 8.91-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.37-7.06 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.52-4.20 (m, 4H), 3.60-3.11 (m, 6H), 2.43-2.20 (m, 4H), 1.46 (s, 3H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(2mL)中の1−プロピルピペラジン ジヒドロブロミド(60.4mg、0.21mmol)及び{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、DIEA(112mg、0.866mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で50.0%〜61.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で50.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド69.1mg(70%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=573.2、保持時間=2.86分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J=6.0 Hz), 2.40-2.34 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
N−[1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(4mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(100mg、0.17mmol)及び1−ベンジルピペラジン(33.6mg、0.19mmol)の溶液に、DIEA(44.8mg、0.35mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で37.0% MeCN〜50.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で37.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド53.8mg(50%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]+=621.0、保持時間=1.53分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65-7.24 (m, 6H), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 6H), 2.49-2.33 (m, 4H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)及び4−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]モルホリン(41mg、0.21mmol)の溶液に、DIEA(45mg、0.35mmol)、HATU(79mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で37.0% MeCN〜52.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で37.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド62.0mg(56%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=644.2、保持時間=2.34分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 12H)。
メチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート
DMF(50mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(5g、26.85mmol)の溶液に、Cs2CO3(11g、33.76mmol)及びメチル 2−ブロモアセタート(3.4g、22.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。水(50mL)及びDCM(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート7.1g(粗)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法27)[M+H]+=259.2、保持時間=1.08分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]−1−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
8mLのマイクロ波管に、DMF(2mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、0.37mmol)、5−(クロロメチル)オキソラン−2−オン(74.6mg、0.55mmol)、Cs2CO3(242mg、0.74mmol)を入れた。容器を真空下で排気し、窒素で3回補充した。最終反応混合物を、マイクロ波放射により120℃で30分間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で39.0%〜53.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で39.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]−1−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド35.8mg(19%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=503.1、保持時間=1.65分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.48 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg)の溶液に、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(77.5mg、0.42mmol)、DIEA(89.6mg、0.69mmol)、HATU(158.3mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート279mgを黄色の固体として与えた。LCMS(方法22)[M+H]+=631.4、保持時間=1.49分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(15mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.37mmol)の溶液に、Cs2CO3(3.5g、10.74mmol)、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.80g、10.84mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(40mL)及びEtOAc(100mL)を加えた。相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート880mg(60%)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.3; ジクロロメタン/メタノール=1/10。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
NaBH3CN(28mg、0.45mmol)を、MeOH(10mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)及び3−ヒドロキシベンズアルデヒド(55mg、0.45mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水(0.2mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の2.5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で32.0%〜36.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で32.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドホルマートのギ酸塩25.7mg(19%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=554.2、保持時間=1.58分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.37 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J=73.2 Hz), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF(10mL)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(55mg、0.45mmol)及びN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に、NaBH3CN(28mg、0.45mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水(0.1mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で34.0% MeCN〜38.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で34.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩31.4mg(23%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=554.2、保持時間=1.58分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
メチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]アセタート ホルマート
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg)の溶液に、tert−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(208mg、1.04mmol)、DIEA(224mg、1.73mmol)、HATU(395.9mg、1.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート600mgを黄色の粗固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=645.1、保持時間=1.02分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(5−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド ホルマート
DIEA(71mg、0.55mmol)を、CH3CN(30mL)中のN−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)及び(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート(69mg、0.28mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で38.0%〜46.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で38.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(5−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド41.6mg(33%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=643.2、保持時間=1.49分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26-5.24 (m, 2H), 4.89 (br, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.46-2.21 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 3H)。
メチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート
DMF(20mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.37mmol)の溶液に、Cs2CO3(589mg、1.81mmol)及びメチル 3−ブロモプロパノアート(744mg、4.46mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(50m)及びEtOAc(50mL)を加えた。相を分離した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3.5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分の収集及び溶媒の蒸発が、tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(895mg、74%)を黄色の油状物として与えた。TLC:Rf=0.3; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート
メチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル 3−ブロモプロパノアートから調製した。LCMS(方法28)[M+H]+=631.2、保持時間=0.89分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J=72.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.03 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.59-3.47 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
メチル1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.5g、6.51mmol)及びDIEA(2.5g、19.34mmol)の撹拌した溶液に、MsCl(817mg、7.13mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。水(100mL)を加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート1.8g(粗)を明黄色の油状物としてもたらした。
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート
DMF(5mL)中のtert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(392mg、1.27mmol)の溶液に、DIEA(329mg、2.55mmol)及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラート(300mg、1.91mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[2−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート310mg(66%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=370.3、保持時間=0.50分。
メチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート ホルマート
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩から調製した。LCMS(方法24)[M+H]+=714.2、保持時間=1.94分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(15mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.36mmol)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オール(858mg、6.54mmol)、EDC.HCl(1.00g、5.22mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(53.3mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(30mL)及びDCM(50mL)を加えた。相を分離した。水相をDCMで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2:3)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.4g(粗)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.3; 酢酸エチル。
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート ホルマート
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩から調製した。LCMS(方法24)[M+H]+=728.2、保持時間=1.87分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 8H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.10 (s, 3H)。
2−(ジメチルアミノ)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オールから調製した。LCMS(方法24)[M+H]+=645.2、保持時間=2.97分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.21 (t, J=73.1 Hz, 1H) 5.30-5.14 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H)。
2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(10mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.11mmol)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オール(1.08g、8.23mmol)、HOBt(667mg、4.94mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に、EDC.HCl(943mg、4.92mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、DCM(30mL)で希釈した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート800mg(55%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=357.2、保持時間=0.64分。
2−(ジメチルアミノ)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(10mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1g、4.11mmol)の溶液に、2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オール(733mg、8.22mmol)、HOBt(667mg、4.94mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に、EDC.HCl(943mg、4.92mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート800mg(62%)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.3; ジクロロメタン/メタノール=10/1。
ピペリジン−4−イルメチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DMF(5mL)中の1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸(150mg、0.26mmol)の溶液に、tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(281mg、1.31mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、DIEA(68mg、0.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で更に3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート150mg(74%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=771.2、保持時間=1.10分。
1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg、1.08mmol)の溶液に、メチル ピペリジン−4−カルボキシラート(232.1mg、1.62mmol)、DIEA(279.2mg、2.16mmol)、HATU(493.5mg、1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート500mg(79%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=588.1、保持時間=0.87分。
1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
DMF(4mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(500mg、1.08mmol)の溶液に、メチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート(275mg、1.75mmol)、DIEA(419mg、3.24mmol)、HATU(494mg、1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MEOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート500mg(77%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=602.1、保持時間=0.92分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−オン(100mg、0.86mmol)、DIEA(340mg、2.63mmol)の冷溶液に、Tf2O(247mg、0.88mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和Na2CO3溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート180mg(84%)を黄色の油状物としてもたらした。
メチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアート
CH3CN(20mL)中のtert−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.99mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol)及びメチル 3−ブロモプロパノアート(3.34g、20.00mmol)を加えた。得られた溶液を20時間加熱還流し、室温まで冷やした。水(100mL)及びDCM(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート300mg(21%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=287.0、保持時間=1.06分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−([[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル]アミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド ホルマート
メタノール(5mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(130mg、0.29mmol)の溶液に、4−(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド(66.3mg、0.44mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次に、NaBH3CN(27.5mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜37.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−([[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル]アミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩39.6mg(23%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=584.2、保持時間=2.23分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.25 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、2.68mmol)の溶液に、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン(530mg、5.40mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート550mg(72%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=285.0、保持時間=0.53分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(10mL)中のtert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.69mmol)の溶液に、モルホリン(613mg、7.04mmol)を加えた。得られた混合物を6時間撹拌し、次に、NaBH3CN(444mg、7.07mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、H2O(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.0g(75%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=285.0、保持時間=0.59分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(50mL)中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.02mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(1.0g、9.98mmol)及びAcOH(0.1mL、1.75mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌し、NaBH3CN(378mg、6.02mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に、反応物を飽和NH4Cl(2mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート800mg(39%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=284.0、保持時間=0.97分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(10mL)中のtert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(1g、4.69mmol)及び1−メチルピペラジン(703mg、7.02mmol)の溶液を、6時間撹拌し、次に、NaBH3CN(444mg、7.07mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.1g(79%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=298.0、保持時間=0.46分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(3mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)の溶液に、DIEA(48.8mg、0.38mmol)、4−(ブロモメチル)−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(66.4mg、0.38mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FA及びを含む水MeCN(10分間で34.0%〜39.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で34.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド53.4mg(45%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]+=627.1、保持時間=1.55分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J=5.4 Hz), 3.41 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(4mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、DIEA(46mg、0.36mmol)、4−(ブロモメチル)−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(63mg、0.36mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜48.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド15.5mg(13%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=655.2、保持時間=1.91分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 4.86 (d, 2H, J=1.2 Hz), 4.39-3.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H)。
3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパン酸
DMF(4mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg、0.35mmol)の溶液に、エチル 3−(ピペラジン−1−イル)プロパノアート塩酸塩(90mg、0.40mmol)、DIEA(179.25mg、1.39mmol)、HATU(158.20mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート270mg(粗)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=631.2、保持時間=0.66分。
tert−ブチル (3R,4R)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
1,2−ジクロロエタン(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(600mg、1.482mmol)の溶液に、Yb(OTf)3(300mg、0.484mmol)、tert−ブチル 7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(1.20g、6.02mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。位置異性体/鏡像異性体の混合物(500mg)を、以下の条件[Column、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4£¬AXIA Packed 250*21.2mm、5um; 移動相、移動相A:ヘキサン、移動相B:エタノール; 流速:20mL/分; 勾配:28分で35B〜35B; RT 1:10; RT 2:13; 検出器、254/220nm]でキラル分取HPLCにより分離した。生成物(30mg)を得て、このAlpha(25℃、Hex:EtOH=60:40)が、tert−ブチル(3R,4R)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート31.3mg(3.5%)を固体として与えた。(この単一の異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第1のピークである)。LCMS(方法20)[M+H]+=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.4, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.59 (t, 1H, J=73.7 Hz), 4.37-4.03 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 9H)。
tert−ブチル(3S,4S)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
tert−ブチル(3R,4R)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
(この単一異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第3のピークである)が、tert−ブチル(3R,4R)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート24.8mg(2.8%)を固体として与えた。LCMS(方法20)[M+H]+=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。
tert−ブチル(3S,4S)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
(この単一異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第4のピークである)が、tert−ブチル(3S,4S)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート24.9mg(2.8%)を固体として与えた。LCMS(方法20)[M+H]+=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.42-7.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測)
実施例357のキラル分離からの第1のピーク(20mg、0.033mmol)と飽和HClジオキサン溶液(4m)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩18mg(100%)(予測)を固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=504.2、保持時間=1.38分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.4, 7.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J=73.4Hz), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S, 4S)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測)
実施例357のキラル分離からの第2のピーク(実施例358)と飽和HClジオキサン溶液(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S,4S)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(予測)20mg(86%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=504.2、保持時間=1.71分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.1, 6.9 Hz), 6.60 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測の絶対配置)
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S, 4S)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
実施例357からの第4のピーク(実施例360)(26mg)と飽和HClジオキサン溶液(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S,4S)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩22.4mg(96%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=504.2、保持時間=1.73分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.08 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.64-8.63 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.1, 9.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.8, 6.3 Hz), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.39-4.4.27 (m, 2H), 3.74-3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 2H)。
エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]アセタート
EtOH(30mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(510mg、1.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.01g、9.98mmol)及びエチル 2−アミノアセタート塩酸塩(681mg、4.88mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート420mg(79%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=534.0、保持時間=1.18分。
2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]酢酸
エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]アセタート(180mg、0.29mmol)、エタノール(10mL)及び1N水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、1 HClでpH5に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCH3CN:H2O=5:95からCH3CN:H2O=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(8.6mg)を得た。これが、2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]酢酸 ホルマート8.6mg(5%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=597.2、保持時間=2.72分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.334 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H)。
エチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]アセタート
DMF(7mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(665mg、1.44mmol)の溶液に、tert−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(300mg、1.50mmol)、トリエチルアミン(700mg、6.92mmol)、HATU(670g、2.78mol)を加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。EtOAc(100mL)及び水(50mL)を加えた。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート600mg(65%)を黄色の固体としてもたらした。TLC:Rf=0.3; 酢酸エチル/石油エーテル=1/1。
2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸
メタノール(5mL)中のエチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]− −アセタート(200mg、0.32mmol)、KOH(100mg、1.78mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column:Xbridge C18、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NH4HCO3、移動相B:ACN; 流速:30mL/分; 勾配:10分で20% B〜85% B; 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸28.5mg(15%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=603.1、保持時間=1.39分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 8.98 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 6.70 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.05 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.45 (s, 2H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H)。
エチル 2−(4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル)アセタート
DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(1g、4.97mmol)の溶液に、DIEA(2.00g、15.47mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08mmol)及びMsCl(862mg、7.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート860mg(62%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=224.0、保持時間=1.42分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)の溶液に、1,3−オキサゾール−2−カルボアルデヒド(21.7mg、0.22mmol)、続いてNaBH3CN(16mg、0.25mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で20% ACN〜50%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。生成物(52.7mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド52.7mg(45%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=529.2、保持時間=2.42分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.08 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J=0.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.33 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeCN(3mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、0.29mmol)とピリジン−3−イルメタンアミン(158mg、1.46mmol)の混合物を、70℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(IntelFlash-2):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCH3CN:H2O=5:95からCH3CN:H2O=30:42に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド57.7mg(37%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=539.1、保持時間=0.87分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.50 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.27 (br, 1H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(30mL)中の(2S)−2−アミノプロパン−1−オール(1.0g、13.31mmol)の溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(1.8g、13.22mmol)を加えた。次に、NaBH3CN(600mg)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]プロパン−1−オール2.1g(粗)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法27)[M+H]+=196.0、保持時間=0.95分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のN−[1−[(2S)−2−アミノプロピル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(170mg、0.37mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド溶液(16.6mg、0.55mmol)、NaBH3CN(23.3mg、0.37mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(80mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で20.0% MeCN〜35.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド29mg(16%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法10)[M+H]+=490.1、保持時間=0.84分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (dd, 1H, J=7.2, 13.8 Hz), 4.02 (dd, 1H, J=6.9, 13.8 Hz), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 0.88 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(エチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
EtOH(20mL)中のN−[1−[(2S)−2−アミノプロピル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.43mmol)の溶液に、アセトアルデヒド(48mg、40%水溶液)及びNaBH3CN(32.7mg、0.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(3#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で26.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(24.2mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(エチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド24.2mg(11%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=490.1、保持時間=0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.8, 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=6.0, 13.6 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6.2, 13.6 Hz), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.52 (br, 1H), 0.97 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.4 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(30mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)の溶液に、1−クロロ−2−(メチルスルファニル)エタン(710mg、6.42mmol)、Cs2CO3(2.6g、7.98mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。水(50mL)及びEtOAc(30mL)を加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート180mg(13%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=261、保持時間=0.63分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、DIEA(126mg、0.97mmol)、1−(プロパン−2−イル)ピペラジン(126mg、0.98mmol)及びHATU(185mg、0.49mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、14分以内にCH3CN:H2O=5:95からCH3CN:H2O=40:60に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド51.6mg(28%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=573.2、保持時間=1.80分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.09-0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、DIEA(83mg、0.64mmol)、1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン(60.6mg、0.43mmol)及びHATUを加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、14分以内にCH3CN:H2O=5:95からCH3CN:H2O=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド47.6mg(38%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=585.2、保持時間=2.40分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.50- 0.44 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
EtOH(20mL)中のtert−ブチル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、2.50mmol)の溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液(405mg)及びAcOH(0.02mL、0.35mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、NaBH3CN(315mg、5.01mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート430mg(80%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=215.0、保持時間=1.45分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法20)[M+H]+=559.2、保持時間=2.23分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.35-5.13 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.26-1.91 (m, 5H), 1.01 (d, 3H, J=6.0 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法25)[M+H]+=573.2、保持時間=0.97分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 6.9 Hz), 7.03 (t, 1H, 73.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法20)[M+H]+=573.2、保持時間=2.51分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(100mg、0.22mmol)の溶液に、ジメチル[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]アミン(68mg、0.43mmol)、DIEA(125mg、0.97mmol)及びHATU(123mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�;100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で15% ACN〜40%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド79.1mg(61%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=602.2、保持時間=0.89分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 8H), 2.13 (s, 6H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、1.61mmol)の溶液に、1,3−オキサゾール−2−カルボアルデヒド(172mg、1.77mmol)、AcOH(0.01mL、0.17mmol)及びNaBH3CN(152mg、2.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MEOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート480mg(89%)を無色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.4; MeOH/DCM=1/10。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(2.5g、21.8mmol)を、DCM(50mL)中のtert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(3.0g、18.61mmol)及びDIEA(7.2g、55.71mmol)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で8時間撹拌した。次に、反応物を重炭酸ナトリウム(100mL)の添加によりクエンチした。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル N−[2−(メタンスルホニルオキシ)−エチル]カルバマート3.4g(76%)を赤色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=225.0、保持時間=0.77分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物Tf2O(486mg、1.72mmol)の原液を、DCM(20mL)中の5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−オン(200mg、1.72mmol)及びDIEA(665mg、5.15mmol)の溶液に−5℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液(50mL)によりクエンチした。得られた溶液をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート280mg(粗)を黄色の液体としてもたらした。TLC:Rf=0.5; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(20mL)中の2−[4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]酢酸(500mg、2.05mmol)の溶液に、メタンアミン塩酸塩(406mg、6.01mmol)、DIEA(793mg、6.14mmol)及びHATU(1.17g、3.08mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間そして12時間撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート500mgを黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=258.0、保持時間=0.52分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeCN(3mL、57.07mmol)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.20mmol)と(1R)−1−フェニルエタン−1−アミン(242mg、2.00mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。粗生成物(120mg)を、以下の条件[(2#-Analyse HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�; 100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で40% ACN〜58%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド38mgをオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=552.1、保持時間=1.16分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.17 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を(1S)−1−フェニルエタン−1−アミンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]+=552.1、保持時間=1.15分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.9, 8.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.16 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
メチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル 2−アミノアセタート塩酸塩及びDIEAから調製した。LCMS(方法28)[M+H]+=520.1、保持時間=0.85分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.27 (br, 1H)。
メチル(2S)−2−アミノ−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ブタノアート
DCM(80mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−ヒドロキシブタン酸(2.20g、10.03mmol)の溶液に、DIEA(2.58g、19.96mmol)を、続いてTBDMS−Cl(1.65g、10.95mmol)を0℃でバッチ式で加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブタン酸800mgを明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=275.0、保持時間=1.16分。
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(50mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.36mmol)の溶液に、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(1.13g、8.75mmol)、EDC.HCl(1.0g、5.22mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(54mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の6% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.2gを明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=341.0、保持時間=0.58分。
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸から調製した。LCMS(方法28)[M+H]+=699.2、保持時間=0.95分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.85- 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.48(m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(140mg、0.26mmol)の溶液に、水中37%ホルムアルデヒド(23mg)、続いてNaBH3CN(24.6mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で18.0% MeCN〜36.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩22.4mgを白色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]+=560.2、保持時間=0.94分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.62 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H)。
エチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアート
エタノール(50mL)中のtert−ブチル 4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.67mmol)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.75mmol)及びエチル 3−オキソプロパノアート(1.63g、14.04mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、NaBH3CN(882mg、14.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(3−エトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート580mgを無色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=315.0、保持時間=1.14分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF(50mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.0g、5.37mmol)、オキソラン−2,4−ジオン(1.07g、10.69mmol)及びAcOH(0.2mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。NaBH3CN(508mg、8.08mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/4)で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。これが、tert−ブチル 4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート400mg(28%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法10)[M+H]+=271.0、保持時間=0.56分。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、HATU(100mg、0.26mmol)、DIEA(85mg、0.66mmol)及び4−(ピペリジン−4−イル)モルホリン塩酸塩(67mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で20.0% MeCN〜35.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド28.3mg(21%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=615.2、保持時間=1.84分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24- 5.21 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.55 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 5H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.54- 1.21 (m, 2H)。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(400mg、0.99mmol)、(2E)−1,4−ジクロロブタ−2−エン(370mg、2.96mmol)及び炭酸セシウム(1g、3.07mmol)の混合物を、65℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、H2O(×3)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−クロロブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド320mg(66%)を明黄色の固体としてもたらした。TLC:Rf=0.4; 酢酸エチル/石油エーテル=1:1。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を1−メチルピペラジンから調製した。LCMS(方法23)[M+H]+=557.1、保持時間=1.76分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1 H), 9.34 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.62 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.92-5.80 (m, 1 H), 5.78-5.66 (m, 1 H), 4.81 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 2.94 (d, 2 H, J=6.4 Hz), 2.45-2.20 (m, 8 H), 2.13 (s, 3 H)。
2−(メチルチオ)エチル 2−(2−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルアミノ)アセタート
DMF(15mL)中の2−(メチルスルファニル)エタン−1−オール(2.40g、26.04mmol)の溶液に、2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ酢酸(3.19g、18.21mmol)、HOBt(2.82g、20.87mmol)、EDC.HCl(3.99g、20.81mmol)及びDIEA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、2−(メチルスルファニル)エチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]アセタート2.00g(31%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法21):[M+H]+=250、RT=1.37分
エチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート
DMF(10mL)中のエチル 2−(ピペラジン−1−イル)アセタート塩酸塩(400mg、1.92mmol)の溶液に、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg)、DIEA(440mg、3.40mmol)、HATU(460mg、1.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4.5% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート59.4mg(11%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=617.2、保持時間=2.68分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:(ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.00g、2.47mmol)の溶液に、Cs2CO3(970mg、2.977mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次に、2−(クロロメチル)オキシラン(2.28g、24.64mmol)を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(60/40)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(オキシラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド500mg(44%)を明黄色の固体として与えた。LCMS(方法24), [M+H]+=461.1、保持時間=1.30分。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
−78℃で、ジクロロメタン(6mL)中のオキサリルジクロリド(0.46mL、0.923mmol、2M)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のDMSO(144mg)の溶液を10分で滴下した。混合物をこの温度で更に10分間撹拌し、ジクロロメタン(2mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(253mg、0.461mmol)の溶液を、この温度で滴下した。混合物をこの温度で更に30分間撹拌した。次に、DIEA(476mg、3.683mmol)をこの温度で滴下した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌し、次に室温まで温め、そして更に30分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[Column:X Bridge RP、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NH4HCO3、移動相B:ACN; 流速:30mL/分; 勾配:10分間で25% B〜44% Bに増加; 254nm)でフラッシュ分取HPLCにより精製して、−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド108.6mg(43%)を白色の固体として与えた。LCMS(方法24)[M+H]+=546.2、保持時間=1.68分。1H-NMR (300MHz, CDCl3-d): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 6.47 (t, 1H, J=73.8 Hz), 5.07 (s, 1H), 3.76 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.26 (s, 2H), 2.56 (t, 4H, J=4.8 Hz)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(215.20mg、0.532mmol)、Cs2CO3(694.8mg、2.132mmol)の混合物に、tert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチリデン]ピペリジン−1−カルボキシラート(650mg、2.128mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(9/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチリデン)ピペリジン−1−カルボキシラート310mg(95%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]+=614.2、保持時間=1.11分。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−(2−シアノエチルアミノ)シクロヘキシリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(1.87g、16.325mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エタン−1−オール(2.00g、10.86mmol)及びDIEA(4.21g、32.57mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エチル メタンスルホナート1.95g(68%)をオフホワイトの油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−((2−シアノエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(2−シアノエチル)アミノ]シクロヘキシリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(140.0mg、0.241mmol)の溶液に、40%HCHO水溶液(75mg、0.96mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、NaBH3CN(15.14mg、0.241mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/MeOH(10/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(2−シアノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド34.7mg(24%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法33)[M+H]+=595.4、保持時間=1.43分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.5, 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.43 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.81 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
アジ化ナトリウム(246mg、2.79mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のtert−ブチル 4−ブロモピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、3.79mmol)及びヨウ化ナトリウム(113mg、0.753mmol)の溶液に室温で加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。注意:反応は、ブラストシールドの後ろで実施されるべきである。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムにかけた。これが、tert−ブチル 4−アジドピペリジン−1−カルボキシラート800mg(93%)を無色の油状物としてもたらした。TLC:Rf=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1/4。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−((1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.330mmol)の溶液に、オキサン−4−オン(264.9mg、2.646mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(280.8mg、1.325mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(80:20)で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物(150mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、8分以内にACN/H2O(10mmol NH4HCO3)=20%からACN/H2O(10mmolNH4HCO3)=49%に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(56.9mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−([1−[1−(オキサン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド56.9mg(26%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]+=653.3、保持時間=1.74分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.67 ((m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H)。
N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−(((1−シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
窒素下、ジクロロメタン(150mL)中の1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン(9.80g、67.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(11.2mL、80.5mmol)を加えた。次に、これを0℃に冷却し、これにジクロロメタン(50mL)中の2−クロロアセチルクロリド(6.53mL、80.5mmol)を撹拌しながら1時間半かけて滴下した。次に、これを、その製法で室温に温めながら一晩撹拌した。次に、反応物を1NHCl(100mL)の添加によりクエンチした。次に、これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン−8−イル)エタン−1−オンを褐色の油状物として与えた(15.44g)。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
JAK酵素アッセイを以下の通り実施した:
Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて、JAK3に由来するペプチド(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端を蛍光標識)のリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えJAK1及びJAK2キナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数(Ki)を求めるために、化合物をDMSOで連続希釈し、そして、最終DMSO濃度が2%になるように、精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl2、4mM DTTを含有するキナーゼ反応液 50μLに添加した。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で22℃にて30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液 25μL(100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、150mM EDTA)を添加することによって停止させたところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ATP競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を求めた。
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤能(EC50)を決定した。上述の通り、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによるIL−4、IL−13、及びIL−9シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
特定の例では、原薬の全身クリアランスが高いことが有益であり得る。例えば、肺疾患の処置では、肺における薬物濃度は高いが、血流又は周辺器官ではより低濃度であることが有益であり得る。このような場合、吸入送達経路を介して全身クリアランスの高い原薬を投与することが有利であり得る。このアプローチは、体内の他の場所における標的毒性(on-target toxicity)の可能性を最小化しながら、肺内における原薬の薬理学的活性を最大化することができる。5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン母核(scaffold)に付加される官能基は、全身クリアランスに影響を与える。例えば、化合物iは、5.3mL/分/kgのマウス静脈(IV)クリアランス値、又は6%のマウス肝血流を示す。本発明における実施例についての代表的なマウスIVクリアランス値を表3に示す。
化合物i
Claims (35)
- 式(00A):
で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩[式中、R00は、H又はCH3であり;R01は、H又はNH2であり;R0は、H又はNH2であり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
(式中、t1及びt2は、それぞれ独立して、0又は1であり;XA及びXBは、独立して、H、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、−NRaRb、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;XA及びXBのいずれかが、独立して、C1−C6アルキル、C2−C4アルケニル、C2−C5アルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、XA及びXBのそれぞれは、独立して、場合によりY1によって置換されており、該Y1は、
(a) 場合によりT1によって置換されているC1−C6アルキル(該T1は、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C1−C6アルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−NRaRb、−N(+)RaRbRc(式中、Rcは、メチルである)、−C(O)NRaRb、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該T1の各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、C1−C6アルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C1−C6アルキル)CONRaRb、−NRaRb、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C1−C6アルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C1−C6アルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキレン)−CF3、オキソ、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、−NRaRb、−(C1−C6アルキレン)−フェニル、又は場合により−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)3(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC1−C6アルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、NRaRb、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)NRaRb、又は場合により−(C1−C6アルキル)若しくは−NRaRbによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C1−C6アルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている));
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C1−C6アルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRaRbによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C1−C6アルキル、CF3、CN、又は場合によりC1−C6アルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
(k) −NRaRb、及び
(l) −O−CH2C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該Ra及びRbは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−NRazRbz、−C(O)NRazRbz、オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)−S−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C1−C6アルキル)、場合によりC1−C6アルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC1−C6アルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−S−(C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC1−C6アルキルによって置換されている);
(f) −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C1−C6アルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている−(C1−C6アルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C2−C5アルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C1−C6アルキル)、
(m) −C(O)O(C1−C6アルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R0、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
(式中、t1は0である)であるとき、XAは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではない]。 - 式(II)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
wは、0又は1であり;
R0bは、H又はNH2であり;
R1bは、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、CN、−O−(C1−C6アルキル)、ナフチレニル、5〜6員ヘテロアリール、又は−C(O)NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)によって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF3、C1−C6アルキル、−O−(C1−C6アルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている)、
e. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている)、
f. −(C1−C6アルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はC1−C6アルキルによって置換されている)、又は
g. 3〜6員シクロアルキル
からなる群からなる群から選択され、
R2bは、H、場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキル、又はC2−C5アルケニルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1b及びR2bは、一緒になって、場合によりOHによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3bは、存在しないか又はメチルであり、R3bがメチルであるとき、それが結合している窒素は、N+であり、そして、wは1であり;
R4bは、結合又はC1−C6アルキレンであり;
R5bは、H、OH、及びフェニルからなる群から選択され;そして、
環Fは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり(式中、p1bは、0、1、又は2であり、そして、p2bは、0、1、又は2である);
R3bがメチルであるときのみ、wは1に等しい]。 - 式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
R0aは、H又はNH2であり;
R1aは、(Ia)における環Aの窒素原子に結合するか、又は(Ib)における環Bの炭素原子に結合し、そして、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3−6員シクロアルキル、−OC(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル;
c. −(C1−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキレン)−フェニル(式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている);
d. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、OH、又はCNによって置換されている);
e. −(C1−C6アルキレン)−4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C1−C6アルキル、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)O−(C1−C6アルキル)、−SO2−(C1−C6アルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C1−C6アルキル)(C1−C6アルキル)によって置換されている);
f. −C(O)O−(C1−C6アルキレン)−OH;及び
g. −C(O)O−(C1−C6アルキレン)−フェニル;
i. −NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H、並びに場合により、OH、ハロ、CN、フェニル、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルによって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され、
R2aは、H、場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
R3aは、H、場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
環Aは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
環Bは、3〜7員ヘテロシクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルケニルであり(式中、p1aは0、1、又は2であり、そして、p2aは、0、1、又は2である);
ただし、環A及び環Bは、一緒になって、6〜11員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する]。 - 式(III)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
R0cは、H又はNH2であり;
R3は、(i)又は(ii):
(i)
(式中、
R1cは、H、C1−C6アルキル、−(C1−C6アルキル)−フェニル、−C(O)−(C1−C6アルキル)、−C(O)−フェニル、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
R2cは、H又はC1−C6アルキルであり;そして、
R3cは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC1−C6アルキレンであるか;あるいは
R1c及びR2cは、一緒になって、場合によりC1−C6アルキル、オキソ、又は−(C1−C6アルキレン)−フェニルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成するか;あるいは
R1c及びR3cは、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する);
(ii) H;場合によりOH、−SO2−(C1−C6アルキル)、フェニル、若しくは−O−(C1−C6アルキレン)−フェニルによって置換されているC1−C6アルキル;−(C1−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル);又は場合により−C(O)(C1−C6アルキル)によって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル;
であり、そして、
環Gは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1cは、0、1、又は2であり、そして、p2cは、0、1、又は2である)]。 - 式(V)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
R0eは、H又はNH2であり;
R1eは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC1−C6アルキルによって置換されている)
からなる群から選択され、
R2eは、H又はC1−C6アルキルであるか;
あるいは、R1e及びR2eは、一緒になって、場合によりハロ又は−NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)によって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3eは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC1−C6アルキレンであり;そして、
環Hは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1eは、0、1、又は2であり、そして、p2eは、0、1、又は2である)]。 - 式(IX)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
R0jは、H又はNH2であり;
R3jは、H、並びに場合によりOH、3〜6員シクロアルキル、−O−(C1−C6アルキル)、−O−(C1−C6アルキル)−OH、−SO2−(C1−C6アルキル)、及びフェニルによって置換されているC1−C6アルキル(式中、該フェニルは、場合によりCNによって置換されている)からなる群から選択され;
R4jは、H、及び場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R3j及びR4jは、一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
R5jは、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され;そして、
環Kは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1jは、1又は2であり、そして、p2jは、1又は2である)]。 - 式(X)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
[式中、
R0kは、H又はNH2であり;
R1kは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC1−C6アルキル、
c. −(C1−C6アルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C1−C6アルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC1−C6アルキルによって置換されている)
からなる群からなる群から選択され、
R2kは、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1k及びR2kは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキル;場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキル;又は−NRvRw(式中、Rv及びRwは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC1−C6アルキルである)を形成し;そして、
R3kは、結合、メチレン、又は−C(=O)−である]。 - XA及びXBが、独立して、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、XA及びXBのそれぞれが、独立して、場合によりY1によって置換されている、請求項1記載の化合物。
- XA又はXBのいずれかが、場合によりY1によって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
- 環Qが、(i)である、請求項1記載の化合物。
- t1が、0である、請求項1又は14記載の化合物。
- t1が、1である、請求項1又は14記載の化合物。
- 環Qが、(ii)である、請求項1記載の化合物。
- t2が、0である、請求項1又は17記載の化合物。
- t2が、1である、請求項1又は17記載の化合物。
- R0、R00、及びR01が、それぞれHである、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
- R0が、NH2である、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
- 環Qが、(i)であり、t1が、0又は1であり、そして、R0、R00、及びR01が、それぞれHである、請求項1記載の化合物。
- 環Qが、(i)であり、t1が、1であり、そして、XAが、NRaRb(式中、Ra及びRbは、それぞれ独立して、H、場合により5〜6員ヘテロアリールで置換されているC1−C6アルキル、又は場合によりOH、ハロ、CN、若しくは場合によりOHによって置換されているC1−C6アルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキルである)である、請求項1記載の化合物。
- 環Qが、(i)であり、t1が、0であり、そして、XAが、C1−C6アルキル又は3〜6員シクロアルキルであり、該XAが、場合により−NRaRb(式中、Ra及びRbは、独立して、H又はC1−C6アルキルである)によって置換されている、請求項1記載の化合物。
- 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜25のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
- 処置における請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患の処置における請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
- 炎症性疾患の処置において使用するための請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
- 炎症性疾患が、喘息である、請求項28〜30のいずれか記載の使用又は化合物。
- 処置上有効な量の請求項1〜25のいずれか記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法。
- 疾患又は病態が、喘息である、請求項32記載の方法。
- ヤヌスキナーゼが、JAK1である、請求項32記載の方法。
- 本明細書に記載される発明。
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