JP2020164542A - Jak阻害剤である5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物 - Google Patents

Jak阻害剤である5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物 Download PDF

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Abstract

【課題】JAKキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置方法の提供。【解決手段】式(00A)で表される化合物。当該化合物は、ヤヌスキナーゼ阻害剤として使用できる。また、炎症及び喘息の処置に使用できる。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本願は、2014年5月23日出願の米国仮出願第62/002,547号、2015年1月8日出願の米国仮出願第62/101,234号、2015年3月9日出願の米国仮出願第62/130,098号、及び2015年4月22日出願の国際出願第PCT/CN2015/077176号の利益を主張し、これらはそれぞれ全文が参照により本明細書に組み入れられる。
技術分野
本発明の分野は、JAK1等のヤヌスキナーゼの阻害剤である式(00A)及びその部分式で表される化合物に加えて、これら化合物を含有する組成物、及びJAKキナーゼの阻害に応答する病態に罹患している患者の診断又は処置を含むがこれらに限定されない使用方法に関する。
発明の背景
サイトカイン経路は、炎症及び免疫の多くの局面を含む広範囲にわたる生物学的機能を媒介する。JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2を含むヤヌスキナーゼ(JAK)は、I型及びII型のサイトカイン受容体に会合し、そして、サイトカインのシグナル伝達を制御する細胞質タンパク質キナーゼである。サイトカインと同種受容体との会合は、受容体に会合しているJAKの活性化を誘発し、そして、これは、シグナル伝達性転写因子(STAT)タンパク質のJAK媒介チロシンリン酸化、そして、最終的には、特定の遺伝子セットの転写活性化を導く(Schindler et al., 2007, J. Biol. Chem. 282: 20059-63)。JAK1、JAK2、及びTYK2は、広いパターンの遺伝子発現を示すが、JAK3の発現は、白血球に限定される。サイトカイン受容体は、典型的に、ヘテロダイマーとして機能し、そしてその結果、通常、1種を超えるJAKキナーゼが、サイトカイン受容体複合体と会合する。様々なサイトカイン受容体複合体に会合する特異的JAKが、多くの場合遺伝学的研究を通して決定され、そして、他の実験的証拠によって裏付けられている。JAK酵素の阻害の例示的な処置上の利点は、例えば、国際特許公開第2013/014567号において論じられている。
JAK1は、新規キナーゼのスクリーニングにおいて最初に同定された(Wilks A.F., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 86:1603-1607)。遺伝学的及び生化学的研究によって、JAK1は、I型インターフェロン(例えば、IFNアルファ)、II型インターフェロン(例えば、IFNガンマ)、並びにIL−2及びIL−6サイトカイン受容体複合体と機能的に関連し、そして、物理的に会合することが示されている(Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24;Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662;O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。JAK1ノックアウトマウスは、LIF受容体のシグナル伝達が欠損していることから周産期に死亡する(Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24;O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。JAK1ノックアウトマウスに由来する組織の特性評価により、IFN、IL−10、IL−2/IL−4、及びIL−6の経路におけるこのキナーゼの重要な役割が立証された。IL−6経路を標的とするヒト化モノクローナル抗体(トシリズマブ)は、中〜重度の関節リウマチの処置について欧州委員会によって承認された(Scheinecker et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:273-274)。
CD4 T細胞は、IL−4、IL−9、及びIL−13を含む、肺内におけるTH2サイトカインの生成を通して喘息の発病において重要な役割を果たしている(Cohn et al., 2004, Annu. Rev. Immunol. 22:789-815)。IL−4及びIL−13は、粘液産生の増大、好酸球の肺への動員、及びIgE産生の増大を誘導する(Kasaian et al., 2008, Biochem. Pharmacol. 76(2): 147-155)。IL−9は、肥満細胞の活性化を導くので、喘息の症状を悪化させる(Kearley et al., 2011, Am. J. Resp. Crit. Care Med., 183(7): 865-875)。IL−4Rα鎖は、JAK1を活性化し、そして、共通ガンマ鎖又はIL−13Rα1鎖と組み合わされたとき、それぞれIL−4又はIL−13に結合する(Pernis et al., 2002, J. Clin. Invest. 109(10):1279-1283)。また、共通ガンマ鎖は、IL−9Rαと組み合わされてIL−9と結合することもでき、そして、IL−9Rαは、その上JAK1を活性化する(Demoulin et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16(9):4710-4716)。共通ガンマ鎖はJAK3を活性化するが、JAK1がJAK3よりも優位であり、そして、JAK3も活性を有するにもかかわらず、共通ガンマ鎖を通じたシグナル伝達を不活化するにはJAK1を阻害すれば十分であることが示されている(Haan et al., 2011, Chem. Biol. 18(3):314-323)。JAK/STATシグナル伝達経路をブロックすることによりIL−4、IL−13、及びIL−9シグナル伝達を阻害すると、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
生化学的及び遺伝学的研究によって、JAK2と、単鎖(例えば、EPO)、IL−3、及びインターフェロンガンマサイトカイン受容体ファミリーとの会合が示されている(Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24;Levy et al., 2005, Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 3:651-662;O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。このことと一致して、JAK2ノックアウトマウスは、貧血で死亡する(O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。JAK2におけるキナーゼ活性化突然変異(例えば、JAK2V617F)は、ヒトの骨髄増殖性障害と関連している。
JAK3は、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9、IL−15、及びIL−21サイトカイン受容体複合体に存在するガンマ共通サイトカイン受容体鎖と排他的に会合する。JAK3は、リンパ腫細胞の発生及び増殖にとって重要であり、そして、JAK3の突然変異の結果、重症複合免疫不全(SCID)が生じる(O'Shea et al., 2002, Cell, 109 (suppl.): S121-S131)。リンパ球の制御におけるその役割に基づいて、JAK3及びJAK3媒介経路は、免疫抑制性適応症(例えば、移植拒絶反応及び関節リウマチ)の標的となっている(Baslund et al., 2005, Arthritis & Rheumatism 52:2686-2692;Changelian et al., 2003, Science 302: 875-878)。
TYK2は、I型インターフェロン(例えば、IFNアルファ)、IL−6、IL−10、IL−12、及びIL−23サイトカイン受容体複合体と会合する(Kisseleva et al., 2002, Gene 285:1-24;Watford, W.T. & O'Shea, J.J., 2006, Immunity 25:695-697)。このことと一致して、TYK2欠損ヒトに由来する一次細胞は、I型インターフェロン、IL−6、IL−10、IL−12、及びIL−23のシグナル伝達が欠損している。最近、IL−12及びILー23サイトカインの共有p40サブユニットを標的とする完全ヒトモノクローナル抗体(ウステキヌマブ)が、中〜重度の尋常性乾癬の処置について欧州委員会によって承認された(Krueger et al., 2007, N. Engl. J. Med. 356:580-92;Reich et al., 2009, Nat. Rev. Drug Discov. 8:355-356)。更に、IL−12及びIL−23経路を標的とする抗体は、クローン病の処置について治験が行われた(Mannon et al., 2004, N. Engl. J. Med. 351:2069-79)。
当技術分野では、上記のもの等のJAKキナーゼによって媒介される病態の更なる処置又は代替処置が必要とされている。
発明の概要
本明細書では、1つ以上のJAKキナーゼを阻害する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を提供する。
したがって、本発明の1つの態様は、式(00A):
Figure 2020164542

で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C−Cアルキル)CONR、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、NR、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−(C−Cアルキル)若しくは−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NR、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C−Cアルキルによって置換されている));
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、CN、又は場合によりC−Cアルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
(k) −NR、及び
(l) −O−CHC(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
更に、本発明の別の態様は、式(0A):
Figure 2020164542

で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル)(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C1−C6アルキルによって置換されている);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;及び
(k) −NR
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
本発明の別の態様は、式(A):
Figure 2020164542

で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、OH、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、場合によりOHによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル;
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル、及び
(k) −NR
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、フェニル、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
また、式(00A)で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジンと、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
また、本発明は、幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置等の処置における、式(00A)で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用を提供する。また、炎症性疾患を処置するための医薬を調製するための、式(00A)で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用を提供する。また、処置上有効な量の、式(00A)で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を提供する。
添付図面と併せたときの、以下の詳細な説明を参照することで、上記態様及び付随する利点の多くがよりよく理解されるようになると、それらは直ちに高く評価されるものとなるであろう。この添付の図面は以下のものである。
指定の位置にOMe(i)又はOCHF(ii)基のいずれかを含有する、本発明の特定の化合物のマッチドペア分析を示す。
発明の詳細な説明
定義
「ハロゲン」又は「ハロ」とは、F、Cl、Br、又はIを指す。更に、「ハロアルキル」等の用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。
用語「アルキル」とは、飽和直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキルラジカルは、場合により置換されていてもよい。1つの例では、アルキルラジカルは、1〜18個の炭素原子を有する(C−C18)。他の例では、アルキルラジカルは、C−C、C−C、C−C、C−C12、C−C10、C−C、C−C、C−C、C−C、又はC−Cである。Cアルキルは、結合を指す。アルキル基の例は、メチル(Me、−CH)、エチル(Et、−CHCH)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CHCHCH)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CHCHCHCH)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CHCH(CH)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH)CHCH)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CHCHCHCHCH)、2−ペンチル(−CH(CH)CHCHCH)、3−ペンチル(−CH(CHCH)、2−メチル−2−ブチル(−C(CHCHCH)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH)CH(CH)、3−メチル−1−ブチル(−CHCHCH(CH)、2−メチル−1−ブチル(−CHCH(CH)CHCH)、1−ヘキシル(−CHCHCHCHCHCH)、2−ヘキシル(−CH(CH)CHCHCHCH)、3−ヘキシル(−CH(CHCH)(CHCHCH))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CHCHCHCH)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CH(CH)CHCH)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH)CHCH(CH)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH)(CHCH)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CHCH)CH(CH)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CHCH(CH)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH)C(CH、1−ヘプチル、及び1−オクチルを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。
用語「アルケニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素二重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルケニルラジカルは、場合により置換されていてもよく、そして、「シス」及び「トランス」配向、あるいは「E」及び「Z」配向を有するラジカルを含む。1つの例では、アルケニルラジカルは、2〜18個の炭素原子を有する(C−C18)。他の例では、アルケニルラジカルは、C−C12、C−C10、C−C、C−C、又はC−Cである。例は、エテニル又はビニル(−CH=CH)、プロパ−1−エニル(−CH=CHCH)、プロパ−2−エニル(−CHCH=CH)、2−メチルプロパ−1−エニル、ブタ−1−エニル、ブタ−2−エニル、ブタ−3−エニル、ブタ−1,3−ジエニル、2−メチルブタ−1,3−ジエン、ヘキサ−1−エニル、ヘキサ−2−エニル、ヘキサ−3−エニル、ヘキサ−4−エニル、及びヘキサ−1,3−ジエニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルケニル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。
用語「アルキニル」とは、少なくとも1つの不飽和部位、すなわち、炭素−炭素三重結合を有する直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、アルキニルラジカルは、場合により置換されていてもよい。1つの例では、アルキニルラジカルは、2〜18個の炭素原子を有する(C−C18)。他の例では、アルキニルラジカルは、C−C12、C−C10、C−C、C−C、又はC−Cである。例は、エチニル(−C≡CH)、プロパ−1−イニル(−C≡CCH)、プロパ−2−イニル(プロパルギル、−CHC≡CH)、ブタ−1−イニル、ブタ−2−イニル、及びブタ−3−イニルを含むが、これらに限定されない。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているアルキニル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。
「アルキレン」とは、親アルカンの同じ又は2つの異なる炭素原子から2つの水素原子を除去することによって得られる、2つの一価ラジカル中心を有する飽和、分枝鎖又は直鎖の炭化水素基を指す。1つの例では、二価アルキレン基は、1〜18個の炭素原子を有する(C−C18)。他の例では、二価アルキレン基は、C−C、C−C、C−C、C−C12、C−C10、C−C、C−C、C−C、C−C、又はC−Cである。基Cアルキレンは、結合を指す。アルキレンの例は、メチレン(−CH−)、1,1−エチル(−CH(CH)−)、(1,2−エチル(−CHCH−)、1,1−プロピル(−CH(CHCH)−)、2,2−プロピル(−C(CH−)、1,2−プロピル(−CH(CH)CH−)、1,3−プロピル(−CHCHCH−)、1,1−ジメチルエタ−1,2−イル(−C(CHCH−)、1,4−ブチル(−CHCHCHCH−)等を含む。
用語「ヘテロアルキル」は、指定の数の炭素原子、又は指定されていない場合、18個以下の炭素原子と、O、N、Si、及びSからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子とからなる直鎖又は分枝鎖の一価炭化水素ラジカルを指し、そして、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロ原子は、O、N、及びSから選択され、該窒素原子及び該硫黄原子は、場合により酸化されていてもよく、そして、該窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい。ヘテロ原子は、アルキル基が分子の残りに結合している位置を含む、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に配置され得る(例えば、−O−CH−CH)。例は、−CH−CH−O−CH、−CH−CH−NH−CH、−CH−CH−N(CH)−CH、−CH−S−CH−CH、−S(O)−CH、−CH−CH−S(O)−CH、−Si(CH、及び−CH−CH=N−OCHを含む。例えば、−CH−NH−OCH及び−CH−O−Si(CH等のように、2個以下のヘテロ原子が連続していてもよい。ヘテロアルキル基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。
「アミノ」は、場合により置換されている一級(すなわち、−NH)、二級(すなわち、−NRH)、三級(すなわち、−NRR)、及び四級(すなわち、−N(+)RRR)のアミンを意味し、式中、各Rは、同じであるか又は異なり、そして、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである。具体的な二級及び三級のアミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン、及びジアラルキルアミンであり、アルキル部分及びアリール部分は、場合により置換されていてもよい。具体的な二級及び三級のアミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、及びジイソプロピルアミンである。幾つかの実施態様では、四級アミンのR基は、それぞれ独立して、場合により置換されているアルキル基である。
「アリール」とは、1個以上の基に縮合しているかどうかにかかわらず、指定の数の炭素原子を有するか、又は数が指定されていない場合、14個以下の炭素原子を有する、炭素環式芳香族基を指す。1つの例は、6〜14個の炭素原子を有するアリール基を含む。別の例は、6〜10個の炭素原子を有するアリール基を含む。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレニル、1H−インデニル、2,3−ジヒドロ−1H−インデニル等を含む(例えば、Lang’s Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13thed. Table 7-2 [1985]を参照)。具体的なアリールは、フェニルである。置換フェニル又は置換アリールは、1個、2個、3個、4個、又は5個の置換基、例えば、1〜2個、1〜3個、又は1〜4個の置換基で置換されているフェニル基又はアリール基を意味し、該置換基は、例えば、本明細書において規定する基から選択され(「場合により置換されている」の定義を参照)、例えば、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルであり、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。用語「置換フェニル」の例は、モノ−又はジ(ハロ)フェニル基(例えば、2−クロロフェニル、2−ブロモフェニル、4−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル等);モノ−又はジ(ヒドロキシ)フェニル基(例えば、4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、これらの保護−ヒドロキシ誘導体等);ニトロフェニル基(例えば、3−又は4−ニトロフェニル);シアノフェニル基(例えば、4−シアノフェニル);モノ−又はジ(アルキル)フェニル基(例えば、4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(イソプロピル)フェニル、4−エチルフェニル、3−(n−プロピル)フェニル等);モノ又はジ(アルコキシ)フェニル基(例えば、3,4−ジメトキシフェニル、3−メトキシ−4−ベンジルオキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−(イソプロポキシ)フェニル、4−(t−ブトキシ)フェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル等);3−又は4−トリフルオロメチルフェニル;モノ−若しくはジカルボキシフェニル又は(保護カルボキシ)フェニル基(例えば、4−カルボキシフェニル、モノ−若しくはジ(ヒドロキシメチル)フェニル、又は(保護ヒドロキシメチル)フェニル(例えば、3−(保護ヒドロキシメチル)フェニル又は3,4−ジ(ヒドロキシメチル)フェニル));モノ−若しくはジ(アミノメチル)フェニル又は(保護アミノメチル)フェニル(例えば、2−(アミノメチル)フェニル又は2,4−(保護アミノメチル)フェニル);あるいは、モノ−又はジ(N−(メチルスルホニルアミノ))フェニル(例えば、3−(N−メチルスルホニルアミノ))フェニル)を含む。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なる二置換フェニル基(例えば、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−4−ブロモフェニル、4−エチル−2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル、2−クロロ−5−ジフルオロメトキシ等)に加えて、置換基が異なる三置換フェニル基(例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−メチルスルホニルアミノ、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−6−フェニルスルホニルアミノ)、及び置換基が異なる四置換フェニル基(例えば、3−メトキシ−4−ベンジルオキシ−5−メチル−6−フェニルスルホニルアミノ)を表す。幾つかの実施態様では、フェニル等のアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、アリール(例えば、フェニル)置換基は、−(CH0−4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「シクロアルキル」とは、シクロアルキル基が独立して本明細書に記載する1個以上の置換基で場合により置換されていてもよい、非芳香族、飽和又は部分不飽和の炭化水素環基を指す。1つの例では、シクロアルキル基は、3〜12個の炭素原子を有する(C−C18)。他の例では、シクロアルキルは、C−C、C−C10、又はC−C10である。他の例では、単環としてのシクロアルキル基は、C−C、C−C、又はC−Cである。別の例では、二環としてのシクロアルキル基は、C−C12である。別の例では、スピロ系としてのシクロアルキル基は、C−C12である。単環式シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、1−シクロペンタ−1−エニル、1−シクロペンタ−2−エニル、1−シクロペンタ−3−エニル、シクロヘキシル、過重水素化シクロヘキシル、1−シクロヘキサ−1−エニル、1−シクロヘキサ−2−エニル、1−シクロヘキサ−3−エニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロウンデシル、及びシクロドデシルを含む。7〜12個の環原子を有する二環式シクロアルキルの例示的な配置は、[4,4]環系、[4,5]環系、[5,5]環系、[5,6]環系、又は[6,6]環系を含むが、これらに限定されない。例示的な架橋二環式シクロアルキルは、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、及びビシクロ[3.2.2]ノナンを含むが、これらに限定されない。スピロシクロアルキルの例は、スピロ[2.2]ペンタン、スピロ[2.3]ヘキサン、スピロ[2.4]ヘプタン、スピロ[2.5]オクタン、及びスピロ[4.5]デカンを含む。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているシクロアルキル」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、シクロアルキルの置換基は、アミドを含む。例えば、シクロアルキル置換基は、−(CH0−4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「グアニジン」又は「グアニジニル」は、基−NH−C(NH)−NHR(式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル基、該シクロアルキル基、該アリール基、及び該ヘテロシクリル基は、本明細書に定義する通りである)を意味する。具体的なグアニジンは、基−NH−C(NH)−NHである。
「複素環式基」、「複素環式」、「複素環」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロシクロ」は、互換的に用いられ、そして、環原子が炭素であり、そして、環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、3〜20個の環原子を有する任意の単環式、二環式、三環式、又はスピロの、飽和又は不飽和の、芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族(例えば、ヘテロシクロアルキル)の環系を指す。環系の任意の環原子がヘテロ原子である場合、分子の残部への該環系の結合点にかかわらず、その系は複素環である。1つの例では、ヘテロシクリルは、3〜11個の環原子(「員」)を含み、そして、環原子が炭素であり、該環又は環系中の少なくとも1個の原子が、窒素、硫黄、又は酸素から選択されるヘテロ原子である、単環、二環、三環、又はスピロ環系を含む。1つの例では、ヘテロシクリルは、1〜4個のヘテロ原子を含む。1つの例では、ヘテロシクリルは、1〜3個のヘテロ原子を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1〜2個、1〜3個、又は1〜4個のヘテロ原子を有する3〜7員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、窒素、硫黄、又は酸素から選択される1〜2個、1〜3個、又は1〜4個のヘテロ原子を有する4〜6員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、4員の単環を含む。別の例では、ヘテロシクリルは、5〜6員の単環、例えば、5〜6員ヘテロアリールを含む。別の例では、ヘテロシクリルは、3〜11員ヘテロシクロアルキル、例えば、4〜11員ヘテロシクロアルキルを含む。幾つかの実施態様では、ヘテロシクロアルキルは、少なくとも1個の窒素を含む。1つの例では、ヘテロシクリル基は、0〜3個の二重結合を含む。任意の窒素又は硫黄ヘテロ原子は、場合により酸化されていてもよく(例えば、NO、SO、SO)、そして、任意の窒素ヘテロ原子は、場合により四級化されていてもよい(例えば、[NRCl、[NROH)。複素環の例は、オキシラニル、アジリジニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、1,2−ジチエタニル、1,3−ジチエタニル、ピロリジニル、ジヒドロ−1H−ピロリル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロチエニル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,1−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ヘキサヒドロチオピラニル、ヘキサヒドロピリミジニル、オキサジナニル、チアジナニル、チオキサニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、1,4−ジアゼパニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、チアゼパニル、テトラヒドロチオピラニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、イミダゾリジノニル、4,5,6,7−テトラヒドロ[2H]インダゾリル、テトラヒドロベンゾイミダゾリル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]イミダゾリル、1,6−ジヒドロイミダゾール[4,5−d]ピロロ[2,3−b]ピリジニル、チアジニル、オキサジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、1−ピロリニル、2−ピロリニル、3−ピロリニル、インドリニル、チアピラニル、2H−ピラニル、4H−ピラニル、ジオキサニル、1,3−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ジチアニル、ジチオラニル、ピリミジノニル、ピリミジンジオニル、ピリミジン−2,4−ジオニル、ピペラジノニル、ピペラジンジオニル、ピラゾリジニルイミダゾリニル、3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサニル、3,6−ジアザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、6−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタニル、アザビシクロ[2.2.2]ヘキサニル、2−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、8−アザビシクロ[3.2.1]オクタニル、2−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、8−アザビシクロ[2.2.2]オクタニル、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン、アザスピロ[3.5]ノナニル、アザスピロ[2.5]オクタニル、アザスピロ[4.5]デカニル、1−アザスピロ[4.5]デカン−2−オニル、アザスピロ[5.5]ウンデカニル、テトラヒドロインドリル、オクタヒドロインドリル、テトラヒドロイソインドリル、テトラヒドロインダゾリル、1,1−ジオキソヘキサヒドロチオピラニルである。硫黄又は酸素原子と1〜3個の窒素原子とを含有する5員複素環の例は、チアゾリル(チアゾール−2−イル及びチアゾール−2−イルN−オキシドを含む)、チアジアゾリル(1,3,4−チアジアゾール−5−イル及び1,2,4−チアジアゾール−5−イルを含む)、オキサゾリル(例えば、オキサゾール−2−イル)、及びオキサジアゾリル(例えば、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル及び1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)である。2〜4個の窒素原子を含有する5員複素環の例は、イミダゾリル(例えば、イミダゾール−2−イル);トリアゾリル(例えば、1,3,4−トリアゾール−5−イル;1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル)、及びテトラゾリル(例えば、1H−テトラゾール−5−イル)を含む。ベンゾ縮合5員複素環の例は、ベンズオキサゾール−2−イル、ベンズチアゾール−2−イル、及びベンズイミダゾール−2−イルである。1〜3個の窒素原子及び任意で硫黄又は酸素原子を含有する6員複素環の例は、例えば、ピリジル(例えば、ピリド−2−イル、ピリド−3−イル、及びピリド−4−イル);ピリミジル(例えば、ピリミド−2−イル及びピリミド−4−イル);トリアジニル(例えば、1,3,4−トリアジン−2−イル及び1,3,5−トリアジン−4−イル);ピリダジニル、特に、ピリダジン−3−イル、及びピラジニルである。ピリジンN−オキシド及びピリダジンN−オキシド、並びにピリジル、ピリミド−2−イル、ピリミド−4−イル、ピリダジニル、並びに1,3,4−トリアジン−2−イル基は、複素環基の他の例である。複素環は、場合により置換されていてもよい。例えば、「場合により置換されている複素環」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、オキソ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、アリール部分、及び複素環式部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル等の複素環式基の置換基は、アミドを含む。例えば、複素環式(例えば、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル)置換基は、−(CH0−4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);;及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
「ヘテロアリール」とは、少なくとも1個の環が、窒素、酸素、及び硫黄から選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員又は6員の芳香環であり、そして、1つの実施態様の例では、少なくとも1個のヘテロ原子が窒素である、任意の単環式、二環式、又は三環式の環系を指す。例えば、Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J. A., ed.) 13th ed. Table 7-2 [1985]を参照。上記ヘテロアリール環のいずれかがアリール環に縮合しており、該アリール環又は該ヘテロアリール環が分子の残部に結合している任意の二環式基も定義に含まれる。1つの実施態様では、ヘテロアリールは、1個以上の環原子が窒素、硫黄、又は酸素である、5〜6員の単環式芳香族基を含む。ヘテロアリール基の例は、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラジニル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル、イミダゾール[1,2−a]ピリミジニル、及びプリニルに加えて、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、及びインドリルを含む。ヘテロアリール基は、場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、「場合により置換されているヘテロアリール」の置換基は、F、Cl、Br、I、OH、SH、CN、NH、NHCH、N(CH、NO、N、C(O)CH、COOH、COCH、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、シクロプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、スルホニルアミノ、メタンスルホニルアミノ、SO、SO2、フェニル、ピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、及びピリミジニルのうちの1〜4例を含み、これらのアルキル部分、フェニル部分、及び複素環部分は、例えば、この同じリストから選択される置換基のうちの1〜4例によって場合により置換されていてもよい。幾つかの実施態様では、ヘテロアリールの置換基は、アミドを含む。例えば、ヘテロアリール置換基は、−(CH0−4CONR’R’’であってよく、式中、R’及びR’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指すか;あるいは、R’及びR’’は、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、ヘテロシクリル基の炭素原子で結合する。一例として、炭素が結合しているヘテロシクリル基は、ピリジン環の2位、3位、4位、5位、若しくは6位、ピリダジン環の3位、4位、5位、若しくは6位、ピリミジン環の2位、4位、5位、若しくは6位、ピラジン環の2位、3位、5位、若しくは6位、フラン、テトラヒドロフラン、チオフラン、チオフェン、ピロール、若しくはテトラヒドロピロール環の2位、3位、4位、若しくは5位、オキサゾール、イミダゾール、若しくはチアゾール環の2位、4位、若しくは5位、イソキサゾール、ピラゾール、若しくはイソチアゾール環の3位、4位、若しくは5位、アジリジン環の2若しくは3位、アゼチジン環の2位、3位、若しくは4位、キノリン環の2位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位、又はイソキノリン環の1位、3位、4位、5位、6位、7位、若しくは8位における結合配置を含む。
特定の実施態様では、ヘテロシクリル基は、Nで結合している。一例として、窒素で結合しているヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、アジリジン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、2−ピロリン、3−ピロリン、イミダゾール、イミダゾリジン、2−イミダゾリン、3−イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、2−ピラゾリン、3−ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドール、インドリン、1H−インダゾールの1位、イソインドール又はイソインドリンの2位、モルホリンの4位、及びカルバゾール又はβ−カルボリンの9位における結合配置を含む。
用語「アルコキシ」とは、式−OR(式中、Rは、本明細書に定義するアルキルである)で表される直鎖又は分枝鎖の一価ラジカルを指す。アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、モノ−、ジ−、及びトリ−フルオロメトキシ、並びにシクロプロポキシを含む。
「アシル」は、式−C(O)−R(式中、Rは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、該アルキル、該シクロアルキル、該アリール、及び該ヘテロシクリルは、本明細書に定義する通りである)で表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基は、アルカノイル(例えば、アセチル)、アロイル(例えば、ベンゾイル)、及びヘテロアロイル(例えば、ピリジノイル)を含む。
「場合により置換されている」とは、特に指定しない限り、基が、置換されていないか、又はその基について列挙される置換基のうちの1個以上(例えば、0個、1個、2個、3個、4個、若しくは5個以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲)(該置換基は、同じであっても異なっていてもよい)によって置換されていることを意味する。ある実施形態では、場合により置換されている基は、1個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、2個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、3個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、4個の置換基を有する。別の実施形態では、場合により置換されている基は、5個の置換基を有する。
アルキルラジカル(単独又は別の置換基(例えば、アルコキシ)の一部としての)、また、アルキレニル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、及びシクロアルキル(これも各々単独又は別の置換基の一部としての)についての場合による置換基は、ゼロ〜(2m’+1)(m’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である)の範囲の数のの様々な基、例えば、本明細書に記載するもの、更に、ハロゲン;オキソ;CN;NO;N;−OR’;ペルフルオロ−C−Cアルコキシ;非置換C−Cシクロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cシクロアルキル;非置換C−C10アリール(例えば、フェニル);ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);−NR’R’’;−SR’;−SiR’R’’R’’’;−OC(O)R’;−C(O)R’;−COR’;−CONR’R’’;−OC(O)NR’R’’;−NR’’C(O)R’;−NR’’’C(O)NR’R’’;−NR’’C(O)R’;−S(O)R’;−S(O)NR’R’’;−NR’S(O)R’’;−NR’’’S(O)NR’R’’;アミジニル;グアニジニル;−(CH1−4−OR’;−(CH1−4−NR’R’’;−(CH1−4−SR’;−(CH1−4−SiR’R’’R’’’;−(CH1−4−OC(O)R’;−(CH1−4−C(O)R’;−(CH1−4−COR’;及び−(CH1−4CONR’R’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される様々な基であってよい。R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。例えば、−NR’R’’は、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含むことを意味する。
同様に、アリール基及びヘテロアリール基の任意の置換基も様々である。幾つかの実施態様では、アリール基及びヘテロアリール基の置換基は、ゼロ〜(2m’+1)(m’は、このようなラジカル中の炭素原子の合計数である)の範囲の数の、ハロゲン;CN;NO;N;−OR’;ペルフルオロ−C−Cアルコキシ;非置換C−Cシクロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cシクロアルキル;非置換C−C10アリール(例えば、フェニル);ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);−NR’R’’;−SR’;−SiR’R’’R’’’;−OC(O)R’;−C(O)R’;−COR’;−CONR’R’’;−OC(O)NR’R’’;−NR’’C(O)R’;−NR’’’C(O)NR’R’’;−NR’’C(O)R’;−S(O)R’;−S(O)NR’R’’;−NR’S(O)R’’;−NR’’’S(O)NR’R’’;アミジニル;グアニジニル;−(CH1−4−OR’;−(CH1−4−NR’R’’;−(CH1−4−SR’;−(CH1−4−SiR’R’’R’’’;−(CH1−4−OC(O)R’;−(CH1−4−C(O)R’;−(CH1−4−COR’;及び−(CH1−4CONR’R’’、又はこれらの組み合わせからなる群から選択される。R’、R’’、及びR’’’は、それぞれ独立して、例えば、水素;非置換C−Cアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cアルキル;非置換C−Cヘテロアルキル;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されているC−Cヘテロアルキル;非置換C−C10アリール;ハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、又はNR’R’’によって置換されているC−C10アリール;非置換3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル);及びハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’によって置換されている3〜11員ヘテロシクリル(例えば、O、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール又はO、N、及びSから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜11員ヘテロシクロアルキル)を含む基を指す。R’及びR’’が同じ窒素原子に結合しているとき、これらは、該窒素原子と一緒になって、環原子が場合によりN、O、又はSで置換されており、そして、環が場合によりハロゲン、OH、CN、非置換C−Cアルキル、非置換C−Cアルコキシ、オキソ、又はNR’R’’で置換されている3員、4員、5員、6員、又は7員の環を形成することができる。例えば、−NR’R’’は、1−ピロリジニル及び4−モルホリニルを含むことを意味する。
用語「オキソ」は、=O又は(=O)2を指す。
本明細書で使用するとき、化学構造において結合と交差する波線(下記のもの):
Figure 2020164542

は、該化学構造において波状結合が接続されている原子の、分子の残部又は分子の断片の残部への結合点を示す。幾つかの実施態様では、アスタリスクと一緒の矢印は、結合点を示すために波線のように用いられる。
特定の実施態様では、二価基は、特定の結合配置なしで一般的に記載される。特に指定しない限り、一般的な記載は、両方の結合配置を含むことを意味すると理解される。例えば、基R−R−Rにおいて、基Rが−CHC(O)−と記載されている場合、特に指定しない限り、この基は、R−CHC(O)−RとしてもR−C(O)CH−Rとしても結合し得ると理解される。
語句「薬学的に許容し得る」とは、必要に応じて、動物、例えば、ヒト等に投与したとき、副作用、アレルギー反応、又は他の有害反応を生じさせない分子実体及び組成物を指す。
本発明の化合物は、塩、例えば、薬学的に許容し得る塩の形態であってよい。「薬学的に許容し得る塩」は、酸付加塩及び塩基付加塩の両方を含む。「薬学的に許容し得る酸付加塩」とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、並びにギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族(araliphatic)、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸のクラスから選択され得る有機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し、そして、生物学的にも又は他の点でも望ましからざることのない塩を指す。
「薬学的に許容し得る塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基に由来するものを含む。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム、及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容し得る有機非毒性塩基に由来する塩は、一級、二級、及び三級のアミン、天然の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩を含む。特定の有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインを含む。
幾つかの実施態様では、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、パルチミン酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、フロ酸塩(例えば、2−フロ酸塩又は3−フロ酸塩)、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩又はナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−ジスルホン酸塩又はエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ヒドロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸、ケイ皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(mesitylate)(2−メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(ショウノウ−10−スルホン酸塩、例えば、(1S)−(+)−10−ショウノウスルホン酸塩)、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、馬尿酸塩(2−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p−キシレン−2−スルホン酸塩)、及びパモ酸(2,2’−ジヒドロキシ−1,1’−ジナフチルメタン−3,3’−ジカルボン酸塩)から選択される。
「滅菌」製剤は、無菌であるか、又は全ての生体微生物及びその胞子を含まない。
「立体異性体」とは、化学的構成は同一であるが、空間内の原子又は基の配置に関しては異なる化合物を指す。立体異性体は、ジアステレオマー、鏡像異性体、配座異性体等を含む。
「キラル」とは、鏡像パートナーを重ねることができない性質を有する分子を指すが、用語「アキラル」とは、その鏡像パートナーに重ねることができる分子を指す。
「ジアステレオマー」とは、2個以上の不斉中心を有し、そして、その分子が互いの鏡像ではない立体異性体を指す。ジアステレオマーは、異なる物性、例えば、融点、沸点、スペクトル特性、又は生物活性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動及びクロマトグラフィー(HPLC等)等の高分解能の解析手順下で分離することができる。
「鏡像異性体」とは、互いの重ねることができない鏡像である、化合物の2つの立体異性体を指す。
本明細書で使用する立体化学的な定義及び慣行は、一般的に、S. P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York;及びEliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994に従う。多くの有機化合物は、光学的活性型で存在する、すなわち、平面偏光の平面を回転させる能力を有する。光学活性化合物の記載において、接頭辞D及びL、又はR及びSは、そのキラル中心を中心とする分子の絶対配置を示すために用いられる。接頭文字d及びl又は(+)及び(−)は、化合物による平面偏光面の回転の符号を指すために用いられ、(−)又はlは、その化合物が左旋性であることを意味する。(+)又はdが前に記載されている化合物は、右旋性である。所与の化学構造について、これら立体異性体は、互いの鏡像であることを除いて同一である。特定の立体異性体を鏡像異性体と称することもあり、そして、このような異性体の混合物は、鏡像異性体混合物と呼ばれることが多い。鏡像異性体の50:50混合物は、ラセミ混合物又はラセミ体と称され、これは、化学的な反応又はプロセスにおいて立体選択又は立体特異性が存在しない場合に生じ得る。用語「ラセミ混合物」及び「ラセミ体」は、光学活性を有しない、2つの鏡像異性体種の等モル混合物を指す。
用語「互変異性体」又は「互変異性型」とは、低エネルギー障壁を介して相互変換可能である、異なるエネルギーの構造異性体を指す。例えば、プロトン互変異性体(プロトトロピー互変異性体としても知られている)は、ケト−エノール及びイミン−エナミン異性化等のプロトンの移動を介する相互変換を含む。原子価互変異性体は、結合電子の一部の再構成による相互変換を含む。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態に加えて、水和形態を含む溶媒和形態でも存在し得る。「溶媒和物」とは、1個以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例は、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを含む。本発明の特定の化合物は、複数の結晶形態又は非晶形態で存在し得る。一般に、全ての物理的形態は、本発明の範囲内であることを意図する。用語「水和物」とは、溶媒分子が水である複合体を指す。
「代謝物」とは、特定の化合物又はその塩の体内における代謝を通して生成された生成物を指す。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、脱エステル化、酵素的切断等から得られ得る。
代謝産物は、典型的に、本発明の化合物の放射標識(例えば、14C又は3H)同位体を調製し、それを、検出可能な用量(例えば、約0.5mg/kg超)でラット、マウス、モルモット、サル等の動物又はヒトに投与し、代謝が生じるのに十分な時間(典型的に、約30秒間〜30時間)放置し、そして、尿、血液、又は他の生体試料からその変換生成物を単離することによって同定される。これら生成物は、標識されているので容易に単離される(他のものは、代謝物中に残存しているエピトープに結合することができる抗体の使用によって単離される)。代謝物の構造は、例えば、MS、LC/MS、又はNMR分析等の従来の方法で決定される。一般に、代謝物の分析は、当業者に周知の従来の薬物代謝試験と同じ方法で行われる。代謝産物は、これらが他にインビボで見いだされない限り、本発明の化合物の治療投薬のための診断アッセイにおいて有用である。
「アミノ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間アミノ基をブロック又は保護するために一般的に使用される基の誘導体を指す。このような保護基の例は、カルバミン酸エステル、アミド、アルキル及びアリール基、並びにイミンに加えて、除去して所望のアミン基を再生することができる多くのN−ヘテロ原子誘導体を含む。具体的なアミノ保護基は、Pmb(p−メトキシベンジル)、Boc(tert−ブチルオキシカルボニル)、Fmoc(9−フルオレニルメチルオキシカルボニル)、及びCbz(カルボベンジルオキシ)である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護アミノ」とは、上記アミノ保護基のうちの1つで置換されているアミノ基を指す。
「カルボキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、分子の他の位置における後続反応の条件に対して安定である基を指し、これは、分子の残部を破壊することなく適当な時点で除去して保護されていないカルボキシ基を与えることができる。カルボキシ保護基の例は、エステル基及びヘテロシクリル基を含む。カルボン酸基のエステル誘導体は、化合物の他の官能基で反応が行われている間カルボン酸基をブロック又は保護するために用いることができる。このようなエステル基の例は、置換ベンジルを含む置換アリールアルキル(例えば、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’−ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’−テトラメトキシベンズヒドリル)、アルキル又は置換アルキルエステル(例えば、メチル、エチル、t−ブチルアリル、又はt−アミル、トリフェニルメチル(トリチル)、4−メトキシトリチル、4,4’−ジメトキシトリチル、4,4’,4’’−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロパ−2−イル)、チオエステル(例えば、t−ブチルチオエステル)、シリルエステル(例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリルエステル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、ベータ−(トリメチルシリル)エチル、ベータ−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロパ−1−エン−3−イル、及び同様の部分を含む。カルボキシ保護基の別の例は、1,3−オキサゾリニル等のヘテロシクリル基である。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護カルボキシ」とは、上記カルボキシ保護基のうちの1つで置換されているカルボキシ基を指す。
「ヒドロキシ保護基」とは、本明細書で使用するとき、化合物の他の官能基で反応が行われている間ヒドロキシ基をブロック又は保護するために一般的に使用されるヒドロキシ基の誘導体を指す。このような保護基の例は、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル(例えば、TBS、TBDPS)基を含む。これら基の更なる例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, Inc., 1999にみられる。用語「保護ヒドロキシ」とは、上記ヒドロキシ保護基のうちの1つで置換されているヒドロキシ基を指す。
「被験体」、「個体」、又は「患者」は、脊椎動物である。特定の実施態様では、脊椎動物は、哺乳類である。哺乳類は、家畜(例えば、ウシ)、スポーツ動物、ペット(例えば、モルモット、ネコ、イヌ、ウサギ、及びウマ)、霊長類、マウス及びラットを含むが、これらに限定されない。特定の実施態様では、哺乳類は、ヒトである。式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、若しくは(X)の化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を患者に投与することを含む実施態様では、該患者は、典型的に、それを必要としている。
用語「ヤヌスキナーゼ」とは、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2タンパク質キナーゼを指す。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1、JAK2、JAK3、又はTYK2のうちの1つとして更に定義され得る。任意の実施態様では、JAK1、JAK2、JAK3、及びTYK2のうちの任意の1つを、ヤヌスキナーゼとして具体的に除外し得る。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1である。幾つかの実施態様では、ヤヌスキナーゼは、JAK1とJAK2との組み合わせである。
用語「阻害する」及び「低下する」又はこれらの用語の任意の変形型は、所望の結果を達成するための任意の測定可能な減少又は完全な阻害を含む。例えば、正常と比較して、約、最大約、又は少なくとも約5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%、若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲、活性(例えば、JAK1活性)が減少し得る。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK3及びTYK2よりもJAK1の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK2、JAK3、若しくはTYK2、又はJAK2、JAK3、若しくはTYK2の任意の組み合わせよりもJAK1の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK3及びTYK2よりもJAK1及びJAK2の阻害に対して選択的である。幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK3よりもJAK1の阻害に対して選択的である。「阻害に対して選択的」とは、化合物が、別の特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性の少なくとも5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%若しくはそれ以上、又はこの中で導き出し得る任意の範囲優れた阻害剤であるか、又は別の特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性と比較して、特定のヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1)の活性の少なくとも2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、25倍、50倍、100倍、250倍、又は500倍優れた阻害剤であることを意味する。
「処置上有効な量」とは、(i)特定の疾患、病態、又は障害を治療又は予防するか、あるいは(ii)特定の疾患、病態、又は障害の1つ以上の症状を減弱、寛解、又は排除し、そして、任意で(iii)本明細書に記載する特定の疾患、病態、又は障害の1つ以上の症状の発症を予防又は遅延する、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物等の本発明の化合物の量を意味する。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、自己免疫又は炎症性疾患(例えば、喘息)の症状を低減又は緩和するのに十分な量である。幾つかの実施態様では、処置上有効な量は、B細胞の活性又は数を有意に減少させるのに十分な、本明細書に記載する化学実体の量である。癌の場合、薬物の処置上有効な量は、癌細胞の数を低減する、腫瘍サイズを低減する、癌細胞の周辺器官への浸潤を阻害する(すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の転移を阻害する(すなわち、ある程度速度を落とす、そして、好ましくは停止させる)、腫瘍の成長をある程度阻害する、又は癌に関連する症状のうちの1つ以上をある程度軽減することができる。薬物が既存の癌細胞の成長を妨げるか又は殺すことができる程度、該薬物は、細胞増殖抑制性又は細胞毒性であり得る。癌の治療の場合、例えば、疾患の進行時間(TTP)を評価又は反応速度(RR)を決定することによって有効性を測定することができる。
「処置(treatment)」(及び「処置する(treat)」又は「処置する(treating)」などの変形型)は、処置される個体又は細胞の自然経過を変えようとする臨床的介入を指し、予防のために又は臨床病理の過程のいずれかで実施されることができる。処置の望ましい効果は、疾患の発症又は再発の抑制、症状の緩和、疾患の任意の直接的又は間接的な病理学的帰結の縮小、疾患の状態の安定化(すなわち、悪化していない)、疾患の進行速度の減少、疾患状態の改善又は軽減、処置を受けない場合に予測される生存期間と比較した生存期間の延長、及び寛解又は予後の改善を含む。いくつかの実施態様において、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、若しくは(X)の化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、疾患若しくは障害の発症を遅延させるために、又は疾患若しくは障害の進行を遅らせるために使用される。処置を必要とするものには、既にその状態又は障害を有するもの、ならびにその状態又は障害を有する傾向があるもの(例えば、遺伝子突然変異を介して)、又はその状態又は障害が防止されるべきであるものが含まれる。
「炎症性障害」とは、過剰な又は制御されていない炎症反応が、過剰な炎症症状、ホスト組織の損傷、又は組織機能の喪失につながる任意の疾患、障害、又は症状を指す。「炎症性障害」とはまた、白血球の流入又は好中球の走化性によって媒介される病理学的状態をも指す。
「炎症」とは、組織の傷害又は破壊によって誘発される局所的保護反応を指し、傷害性剤及び傷害組織の両方を破壊、希釈、又は隔離(隔絶)する機能を有する。炎症は、白血球の流入又は好中球の走化性と明白に関連している。炎症は、病原体及びウイルスの感染から、そして、心筋梗塞又は脳卒中後の外傷又は再灌流、外来抗原に対する免疫反応、及び自己免疫反応等の非感染的手段から生じ得る。したがって、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物による処置が受け入れられる炎症性障害は、特異的防御系の反応及び非特異的防御系の反応に関連する傷害を包含する。
「特異的防御系」とは、特異的抗原の存在に反応する免疫系の成分を指す。特異的防御系の応答に起因する炎症の例は、外来抗原に対する古典的な反応、自己免疫疾患、及びT細胞によって媒介される遅延型過敏反応を含む。慢性炎症性疾患、固体移植組織及び器官、例えば、腎臓及び骨髄の移植の拒絶反応、並びに移植片対宿主病(GVHD)は、特異的防御系の炎症反応の更なる例である。
用語「非特異的防御系」とは、免疫記憶ができない白血球(例えば、顆粒球及びマクロファージ)によって媒介される炎症性障害を指す。少なくとも部分的に非特異的防御系の反応に起因する炎症の例は、成人(急性)呼吸促迫症候群(ARDS)又は多臓器損傷症候群;再灌流傷害;急性糸球体腎炎;反応性関節炎;急性炎症成分を伴う皮膚疾患;急性化膿性髄膜炎又は他の中枢神経系炎症性障害(例えば、脳卒中);熱傷;炎症性腸疾患;顆粒球輸血関連症候群;及びサイトカイン誘導毒性等の病態に関連する炎症を含む。
「自己免疫疾患」とは、組織の傷害が身体自身の構成成分に対する体液性応答又は細胞媒介応答に関連している障害の任意の群を指す。自己免疫疾患の非限定的な例は、関節リウマチ、ループス、及び多発性硬化症を含む。
「アレルギー疾患」とは、本明細書で使用するとき、アレルギーに起因する任意の症状、組織の損傷、又は組織機能の喪失を指す。「関節疾患」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する関節の炎症性病変を特徴とする任意の疾患を指す。「皮膚炎」とは、本明細書で使用するとき、様々な病因に起因する皮膚の炎症を特徴とする皮膚の疾患の大きなファミリーのいずれかを指す。「移植拒絶反応」とは、本明細書で使用するとき、移植された組織及び周囲の組織の機能喪失、疼痛、膨潤、白血球増加症、及び血小板減少症を特徴とする、器官又は細胞(例えば、骨髄)等の移植された組織に対する任意の免疫反応を指す。本発明の処置法は、炎症細胞の活性化に関連する障害を処置する方法を含む。
「炎症細胞の活性化」とは、炎症細胞(単球、マクロファージ、Tリンパ球、Bリンパ球、顆粒球(すなわち、好中球、好塩基球、及び好酸球等の多形核白血球)、マスト細胞、樹状細胞、ランゲルハンス細胞、及び内皮細胞を含むがこれらに限定されない)における増殖性細胞応答の刺激(サイトカイン、抗原、又は自己抗体を含むがこれらに限定されない)、可溶性メディエーター(サイトカイン、酸素ラジカル、酵素、プロスタノイド、又は血管作用性アミンを含むがこれらに限定されない)の産生、又は新規若しくはより多数のメディエーター(主要組織適合性抗原又は細胞接着分子を含むがこれらに限定されない)の細胞表面発現による誘導を指す。これら細胞におけるこれら表現型のうちの1つ又は組み合わせの活性化は、炎症性障害の発症、永続化、又は増悪の一因となり得ることを当業者であれば理解するであろう。
幾つかの実施態様では、本発明の方法に従って処置することができる炎症性障害は、喘息、鼻炎(例えば、アレルギー性鼻炎)、アレルギー性気道症候群、アトピー性皮膚炎、気管支炎、関節リウマチ、乾癬、接触皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、及び遅延型過敏反応を含むがこれらに限定されない。
用語「癌」及び「癌性」、「新生物」、及び「腫瘍」、並びに関連する用語は、典型的に、制御されていない細胞成長を特徴とする、哺乳類における生理学的病態を指すか又は説明する。「腫瘍」は、1つ以上の癌性細胞を含む。癌の例は、癌腫、芽細胞腫、肉腫、精上皮腫、グリア芽細胞腫、黒色腫、白血病、及び骨髄、又はリンパ性悪性腫瘍を含む。このような癌のより具体的な例は、扁平細胞癌(例えば、扁平上皮細胞癌)、並びに小細胞肺癌、非小細胞肺癌(「NSCLC」)、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌を含む。他の癌は、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、ヘアリーセル白血病、口腔、咽頭(口腔)、口唇、舌、口、唾液腺、食道、喉頭、肝細胞、胃(gastric)、胃(stomach)、胃腸、小腸、大腸、膵臓、頸部、卵巣、肝臓、膀胱、肝癌、乳、結腸、直腸、結腸直腸、泌尿生殖器、胆汁道、甲状腺、乳頭、肝臓、子宮内膜、子宮、唾液腺、腎臓又は腎、前立腺、精巣、外陰、腹膜、肛門、陰茎、骨、多発性骨髄腫、B細胞リンパ腫、中枢神経系、脳、頭頸部、ホジキン、及び関連する転移を含む。新生物性障害の例は、骨髄増殖性障害、例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症(例えば、原発性骨髄線維症)、及び慢性骨髄性白血病(CML)を含む。
「化学療法剤」は、所与の障害、例えば、癌又は炎症性障害の処置において有用な剤である。化学療法剤の例は、当技術分野において周知であり、そして、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第2010/0048557号に開示されているもの等の例を含む。更に、化学療法剤は、化学療法剤のいずれかの薬学的に許容し得る塩、酸、又は誘導体、並びにこれらのうちの2つ以上の組み合わせを含む。
「添付文書」は、処置用製品の適応症、使用法、投与量、投与、禁忌、又は使用に関する警告についての情報を含む、このような処置用製品の商業用パッケージに慣例上含まれる説明書を指すために用いられる。
用語「この発明の化合物」及び「本発明の化合物」等は、特に指定しない限り、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物、並びにこれらの立体異性体(アトロプ異性体を含む)、幾何異性体、互変異性体、溶媒和物、代謝物、同位体、塩(例えば、薬学的に許容し得る塩)、及びプロドラッグを含む。幾つかの実施態様では、溶媒和物、代謝物、同位体、若しくはプロドラッグ、又はこれらの任意の組み合わせは除外される。
特に指定しない限り、本明細書に記載する構造は、1つ以上の同位体的に濃縮された原子が存在することのみが異なる化合物を含むことも意味する。本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物に取り込むことができる例示的な同位体は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体を含み、例えば、それぞれ、H、H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I、及び125I等である。同位体標識された化合物(例えば、H及び14Cで標識されたもの)は、化合物又は基質の組織分布アッセイにおいて有用であり得る。トリチウム化(すなわち、H)及びカーボン−14(すなわち、14C)同位体は、調製が容易であり、そして、検出可能であるため、有用であり得る。更に、ジュウテリウム(すなわち、H)等のより重い同位体で置換すると、より高い代謝安定性から得られる特定の処置上の利点(例えば、インビボにおける半減期の延長又は投与量要件の低減等)を与えることができる。幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物では、1つ以上の水素原子が、H若しくはHによって置換されているか、又は1つ以上の炭素原子が、13C若しくは14Cが濃縮された炭素によって置換されている。陽電子放出同位体、例えば、15O、13N、11C、及び18Fは、基質の受容体占有について調べるための陽電子放出断層撮影(PET)試験のために有用である。同位体標識された化合物は、一般的に、同位体標識された試薬を同位体標識されていない試薬の代わりに用いることによって、本明細書のスキーム又は実施例で開示するものと同様の手順に従って調製することができる。
本発明の1つの実施態様に関して論じられる任意の限定が、本発明の任意の他の実施態様にも適用され得ることが具体的に意図される。更に、本発明の任意の化合物又は組成物は、本発明の任意の方法で用いることができ、そして、本発明の任意の方法は、本発明の任意の化合物又は組成物を生成又は利用するために用いることができる。
用語「又は」の使用は、それが選択肢のみを指すと明示されているか、選択肢が相互に排他的であるのでない限り、「及び/又は」を意味するために用いられる(ただし開示は、選択肢のみも「及び/又は」も指す定義を支持する)。
本願全体を通して、用語「約」は、値を決定するために用いられる装置又は方法の誤差の標準偏差を含む値を示すために用いられる。
本明細書で使用するとき、「a」又は「an」は、特に明示しない限り、1つ以上を意味する。本明細書で使用するとき、「別の」は、少なくとも第2の又はそれ以上を意味する。
本明細書で使用する標題は、組織化の目的のみを意図したものである。
ヤヌスキナーゼの阻害剤
したがって、本発明の1つの態様は、式(00A):
Figure 2020164542

で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C−Cアルキル)CONR、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、NR、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−(C−Cアルキル)若しくは−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NR、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C−Cアルキルによって置換されている));
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、CN、又は場合によりC−Cアルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
(k) −NR、及び
(l) −O−CHC(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(p) H、
(a) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(b) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(c) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(f) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(g) C−Cアルケニル;
(h) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(i) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(j) フェニル、
(k) −C(O)(C−Cアルキル)、
(l) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(n) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
更に、本発明の別の態様は、式(0A):
Figure 2020164542

で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を含む[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NRaRb、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル)(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C−Cアルキルによって置換されている);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;及び
(k) −NR
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
本明細書における任意の式の幾つかの実施態様では、環Qが、
Figure 2020164542

であり、そして、tが0であるとき、ピラゾールは、Xの窒素にN結合しない。
本発明の別の態様は、式(A):
Figure 2020164542

で表される化合物として更に定義される式(00A)で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩を提供する
[式中、
00は、H又はCHであり;
01は、H又はNHであり;
は、H又はNHであり;そして、
環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
Figure 2020164542

(式中、
及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;
及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;
及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
(a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、
該Tの各アルキル、シクロアルキル、及びフェニルは、場合により、OH、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
(b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル
(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
(c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
(d) 場合によりOH、ハロ、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(e) CN、ハロ、又はオキソ;
(f) −C(O)−(C−Cアルキル)、場合によりOH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル);
(g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
(h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
(i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
(j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル、及び
(k) −NR
から選択され、
該R及びRは、独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、フェニル、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択され、
該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
(a) H、
(b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
(c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
(d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
(f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
(g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
(h) C−Cアルケニル;
(i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
(j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
(k) フェニル、
(l) −C(O)(C−Cアルキル)、
(m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
(n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
(o) −C(O)−フェニル
から選択される)
ただし、
、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
Figure 2020164542

(式中、tは0である)
であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではなく;そして、幾つかの実施態様では、環Qが(i)であり、そして、tが0であるとき、Xは、−NRではあり得ない]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(II)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
wは、0又は1であり;
0bは、H又はNHであり;
1bは、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、CN、−O−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、5〜6員ヘテロアリール、又は−C(O)NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)によって置換されているC−Cアルキル、
c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている)、
e. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている)、
f. −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている)、又は
g. 3〜6員シクロアルキル
からなる群からなる群から選択され、
2bは、H、場合によりハロによって置換されているC−Cアルキル、又はC−Cアルケニルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1b及びR2bは、一緒になって、場合によりOHによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
3bは、存在しないか又はメチルであり、R3bがメチルであるとき、それが結合している窒素は、N+であり、そして、wは1であり;
4bは、結合又はC−Cアルキレンであり;
5bは、H、OH、及びフェニルからなる群から選択され;そして、
環Fは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり(式中、p1bは、0、1、又は2であり、そして、p2bは、0、1、又は2である);
3bがメチルであるときのみ、wは1に等しい]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0aは、H又はNHであり;
1aは、(Ia)における環Aの窒素原子に結合するか、又は(Ib)における環Bの炭素原子に結合し、そして、
a. H、
b. 場合によりOH、ハロ、−O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3−6員シクロアルキル、−OC(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル;
c. −(C−Cアルキレン)−O−(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている);
d. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、OH、又はCNによって置換されている);
e. −(C−Cアルキレン)−4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C−Cアルキル、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C−Cアルキル)(C−Cアルキル)によって置換されている);
f. 4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C−Cアルキル、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C−Cアルキル)(C−Cアルキル)によって置換されている);
g. −C(O)O−(C−Cアルキレン)−OH;及び
h. −C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル;
i. −NR(式中、R及びRは、独立して、H、並びに場合により、OH、ハロ、CN、−C(O)OH、フェニル、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択される)
からなる群から選択され、
2aは、H、場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
3aは、H、場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
環Aは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
環Bは、3〜7員ヘテロシクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルケニルであり(式中、p1aは0、1、又は2であり、そして、p2aは、0、1、又は2である);
ただし、環A及び環Bは、一緒になって、6〜11員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(III)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0cは、H又はNHであり;
は、(i)又は(ii):
(i)
Figure 2020164542

(式中、
1cは、H、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−フェニル、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)−フェニル、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
2cは、H又はC−Cアルキルであり;そして、
3cは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC−Cアルキレンであるか;あるいは
1c及びR2cは、一緒になって、場合によりC−Cアルキル、オキソ、又は−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成するか;あるいは
1c及びR3cは、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する);
(ii) H;場合によりOH、−SO−(C−Cアルキル)、フェニル、若しくは−O−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されているC−Cアルキル;−(C−Cアルキレン)−C(O)O(C−Cアルキル);又は場合により−C(O)(C−Cアルキル)によって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル;
であり、そして、
環Gは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1cは、0、1、又は2であり、そして、p2cは、0、1、又は2である)]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(IV)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0dは、H又はNHであり;
1dは、3〜11員ヘテロシクロアルキル若しくは−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により置換されているC−Cアルキル、CF、又はフルオロである)であるか、又はR1dは、−(C−Cアルキレン)−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)である]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(V)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0eは、H又はNHであり;
1eは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル、
c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC−Cアルキルによって置換されている)
からなる群からなる群から選択され、
2eは、H又はC−Cアルキルであるか;
あるいは、R1e及びR2eは、一緒になって、場合によりハロ又は−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)によって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
3eは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC−Cアルキレンであり;そして、
環Hは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1eは、0、1、又は2であり、そして、p2eは、0、1、又は2である)]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(VI)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0fは、H又はNHであり;
1fは、場合によりハロ、−C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、−S−(C−Cアルキル)、5〜10員ヘテロアリール、若しくはフェニルによって置換されているC−Cアルキル、又は場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され;そして、
環Jは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1fは、1又は2であり、そして、p2fは、1又は2である)]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(VII)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

(式中、
0gは、H又はNHであり;
1gは、C−Cアルキルからなる群からなる群から選択され;
2gは、C−Cアルキルからなる群からなる群から選択される)。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(VIII)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

(式中、
0hは、H又はNHであり;
1hは、H、及び場合によりCN、3〜6員シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクロアルキレン−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択され;
環Cは、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
環Dは、単一窒素においてR1hによって置換されている3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
ただし、環C及び環Dは、一緒になって、3〜11員スピロヘテロシクロアルキルを形成する)。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(IX)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0jは、H又はNHであり;
3jは、H、並びに場合によりOH、3〜6員シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−OH、−SO−(C−Cアルキル)、及びフェニルによって置換されているC−Cアルキル(式中、該フェニルは、場合によりCNによって置換されている)からなる群から選択され;
4jは、H、及び場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R3j及びR4jは、一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
5jは、H及びC−Cアルキルからなる群から選択され;そして、
環Kは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1jは、1又は2であり、そして、p2jは、1又は2である)]。
幾つかの実施態様では、式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物は、更に、式(X)で表される化合物として定義される:
Figure 2020164542

[式中、
0kは、H又はNHであり;
1kは、
a. H、
b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル、
c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
d. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC−Cアルキルによって置換されている)
からなる群からなる群から選択され、
2kは、H及びC−Cアルキルからなる群から選択されるか;
あるいは、R1k及びR2kは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキル;場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル;又は−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)を形成し;そして、
3kは、結合、メチレン、又は−C(=O)−である]。
幾つかの実施態様では、X及びXは、独立して、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されている。
幾つかの実施態様では、X又はXのいずれかは、場合によりYによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルである。
幾つかの実施態様では、環Qは、(i)である。幾つかの実施態様では、環Qは、(ii)である。
幾つかの実施形態では、tは、0である。幾つかの実施形態では、tは、1である。
幾つかの実施態様では、R、R00、及びR01は、それぞれHである。
幾つかの実施形態では、Rは、NHである。
幾つかの実施態様では、環Qは、(i)であり、tは、0又は1であり、そして、R、R00、及びR01は、それぞれHである。
幾つかの実施態様では、環Qは、(ii)であり、tは、0又は1であり、そして、R、R00、及びR01は、それぞれHである。
幾つかの実施態様では、環Qは、(i)であり、tは、1であり、そして、Xは、NR(式中、R及びRは、それぞれ独立して、H、場合により5〜6員ヘテロアリールで置換されているC−Cアルキル、又は場合によりOH、ハロ、CN、若しくは場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキルである)である。
幾つかの実施態様では、環Qは、(i)であり、tは、0であり、そして、Xは、C−Cアルキル又は3〜6員シクロアルキルであり、該Xは、場合によりNR(式中、R及びRは、独立して、H又はC−Cアルキルである)によって置換されている。
幾つかの実施態様では、化合物は、表1又は実施例1〜468から選択される。
式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物も提供する。
処置における、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。
喘息等の炎症性疾患の処置における、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。
喘息等の炎症性疾患を処置するための薬剤を調製するための、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物の使用も提供する。
喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物も提供する。
処置上有効な量の、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物等の本明細書に記載する5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法も提供する。幾つかの実施形態では、前記疾患又は病態は、喘息である。幾つかの実施態様では、前記ヤヌスキナーゼは、JAK1である。幾つかの実施態様では、化合物は、吸入を介して投与される。
式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物等の幾つかの実施態様では、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかである:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり、そして、X及びXは、それぞれ独立して、
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からなる群から選択される)。
式(00A)、(0A)、又は(A)で表される化合物等の幾つかの実施態様では、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかである:
Figure 2020164542

(式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり、そして、X及びXは、それぞれ独立して、
Figure 2020164542

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からなる群から選択される)。
本明細書における任意の実施態様では、国際公開公報第2011/003065号の1つ以上の化合物が除外される。
また、実施例1〜468又は表1から選択される化合物、又はその任意の組み合わせも提供する。構造とその化学名との間に何らかの矛盾がある場合、構造を優先する。
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本発明の化合物は、1つ以上の不斉炭素原子を含有し得る。したがって、該化合物は、ジアステレオマー、鏡像異性体、又はこれらの混合物として存在し得る。該化合物の合成は、出発物質として又は中間体としてラセミ体、ジアステレオマー、又は鏡像異性体を使用してよい。特定のジアステレオマー化合物の混合物は、クロマトグラフィー法又は結晶化法によって、分離し得るか、又は1つ以上の特定のジアステレオマーを濃縮し得る。同様に、鏡像異性体混合物も、同じ技術又は当技術分野において公知の他の技術を用いて分離又は鏡像異性的に濃縮することができる。不斉炭素又は窒素原子は、それぞれ、R又はS配置であってよく、そして、これら配置の両方が本発明の範囲内である。
本明細書に示す構造では、任意の特定のキラル原子の立体化学が指定されていない場合、全ての立体異性体が想到され、そして、本発明の化合物として含まれる。特定の配置を表す黒くさび又は点線によって立体化学が指定されている場合、その立体異性体が指定され、そして、規定される。特に指定しない限り、黒くさび又は点線が用いられる場合、相対立体化学が意図される。
別の態様は、生理学的条件下で放出、例えば、加水分解されて本発明の化合物を生成する公知のアミノ保護基及びカルボキシ保護基を含む、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物のプロドラッグを含む。
用語「プロドラッグ」とは、親薬物に比べて患者に対する有効性が低く、そして、酵素的に又は加水分解的に活性化され得るか又はより活性の高い親型に変換され得る薬学的活性物質の前駆体又は誘導体形態を指す。例えば、Wilman, “Prodrugs in Cancer Chemotherapy” Biochemical Society Transactions, 14, pp. 375-382, 615th Meeting Belfast (1986)及びStella et al., “Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug Delivery,” Directed Drug Delivery, Borchardt et al., (ed.), pp. 247-267, Humana Press (1985)を参照。プロドラッグは、リン酸エステル含有プロドラッグ、チオリン酸エステル含有プロドラッグ、硫酸エステル含有プロドラッグ、ペプチド含有プロドラッグ、D−アミノ酸修飾プロドラッグ、グリコシル化プロドラッグ、β−ラクタム含有プロドラッグ、場合により置換されているフェノキシアセトアミド含有プロドラッグ、又は場合により置換されているフェニルアセトアミド含有プロドラッグ、並びに5−フルオロシトシン及び5−フルオロウリジンプロドラッグを含むがこれらに限定されない。
プロドラッグの具体的な分類は、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ、又はグアニジド基中の窒素原子が、ヒドロキシ基、アルキルカルボニル(−CO−R)基、アルコキシカルボニル(−CO−OR)、又はアシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル(−CO−O−R−O−CO−R)基(式中、Rは、一価又は二価の基、例えば、アルキル、アルキレン、又はアリールである)、又は式−C(O)−O−CP1P2−ハロアルキル(式中、P1及びP2は、同じであるか又は異なり、そして、水素、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキル、又はアリールである)を有する基で置換されている化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、式(00A)、(0A)、若しくは(A)、又はこれらの部分式で表される化合物のアミジノ基の窒素原子のうちの1つである。プロドラッグは、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を活性化基(例えば、アシル基)と反応させて、例えば、該化合物中の窒素原子を活性化アシル基の例示的なカルボニルに結合させることによって調製し得る。活性化カルボニル化合物の例は、カルボニル基に結合している脱離基を含有するものであり、そして、例えば、アシルハロゲン化物、アシルアミン、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、アシルフェノキシド、例えば、p−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。該反応は、一般的に、−78〜約50℃等の低温で、不活性溶媒中にて実施される。また、該反応は、無機塩基(例えば、炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム)又は有機塩基(例えば、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンを含むアミン)等の存在下で実施してもよい。
更なる種類のプロドラッグも包含される。例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物等の本発明の化合物、又は、表1若しくは実施例1〜468の好適な遊離カルボキシル含有化合物の遊離カルボキシル基は、アミド又はアルキルエステルとして誘導体化することができる。別の例として、遊離ヒドロキシ基を含む本発明の化合物は、Fleisher, D. et al., (1996) Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs Advanced Drug Delivery Reviews, 19:115に概説されている通り、ヒドロキシ基を、リン酸エステル、ヘミコハク酸塩、アミノ酢酸ジメチル、又はホスホリルオキシメチルオキシカルボニル基等(これらに限定されない)の基に変換することによって、プロドラッグとして誘導体化され得る。ヒドロキシ基の炭酸エステルプロドラッグ、スルホン酸エステル、及び硫酸エステルと同様に、ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバマートプロドラッグも含まれる。アシル基が、場合により、エーテル、アミン、及びカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基で置換されているアルキルエステルであり得るか、又はアシル基が、上記の通りアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチル及び(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化も包含される。この種のプロドラッグは、J. Med. Chem., (1996), 39:10に記載されている。より具体的な例は、(C−C)アルカノイルオキシメチル、1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、1−メチル−1−((C−C)アルカノイルオキシ)エチル、(C−C)アルコキシカルボニルオキシメチル、N−(C−C)アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、(C−C)アルカノイル、アルファ−アミノ(C−C)アルカノイル、アリールアシル及びアルファ−アミノアシル、又はアルファ−アミノアシル−アルファ−アミノアシル(各アルファ−アミノアシル基は、独立して、天然のL−アミノ酸、P(O)(OH)、−P(O)(O(C−C)アルキル)、又はグリコシル(炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去することによって得られるラジカル)から選択される)等の基による、アルコール基の水素原子の置換を含む。
「脱離基」とは、化学反応における第1の反応物質から追い出される、該化学反応における第1の反応物質の部分を指す。脱離基の例は、ハロゲン原子、アルコキシ基、及びスルホニルオキシ基を含むがこれらに限定されない。スルホニルオキシ基の例は、アルキルスルホニルオキシ基(例えば、メチルスルホニルオキシ(メシラート基)及びトリフルオロメチルスルホニルオキシ(トリフラート基))、及びアリールスルホニルオキシ基(例えば、p−トルエンスルホニルオキシ(トシラート基)及びp−ニトロスルホニルオキシ(ノシラート基))を含むがこれらに限定されない。
ヤヌスキナーゼ阻害剤化合物の合成
本発明の化合物は、本明細書に記載する合成経路によって合成することができる。特定の実施態様では、本明細書に含まれる記載に加えて又は考慮して、化学分野で周知のプロセスを用いてよい。出発物質は、Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wis.) 等の商業的供給元から一般的に入手可能であるか、又は当業者に周知の方法を用いて容易に調製される(例えば、Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, N.Y. (1967-1999 ed.)、Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin(補遺を含む)(Beilsteinオンラインデータベースを介しても入手可能である)、又はComprehensive Heterocyclic Chemistry, Editors Katrizky and Rees, Pergamon Press, 1984に一般的に記載されている方法によって調製される)。
化合物は、1種ずつ調製してもよく、又は少なくとも2種、例えば、5〜1,000種の化合物又は10〜100種の化合物を含む化合物ライブラリとして調製してよい。化合物のライブラリは、コンビナトリアル「スプリット・アンド・ミックス」アプローチによって、又は液相若しくは固相化学のいずれかを用いる複数の平行合成によって、当業者に公知の手順によって調製することができる。したがって、本発明の更なる態様によれば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物等の本発明の少なくとも2種の化合物を含む化合物ライブラリが提供される。
例示目的のために、以下に示す反応スキーム1〜26は、本発明の化合物に加えて重要な中間体を合成するための経路を提供する。個々の反応工程のより詳細な説明については、以下の実施例の項を参照されたい。当業者であれば、他の合成経路を用いてもよいことを理解するであろう。幾つかの具体的な出発物質及び試薬をスキームに示し、そして、以下で論じるが、他の出発物質及び試薬に置き換えて、様々な誘導体又は反応条件を提供することもできる。更に、以下に記載する方法によって調製される化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学を用いて本開示を考慮して更に改変することができる。
本発明の化合物の調製では、中間体の遠隔官能基(例えば、一級又は二級アミン)の保護が必要になることがある。このような保護の必要性は、遠隔官能基の性質及び調製方法の条件に依存して変動する。好適なアミノ保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、フェニルスルホニル、t−ブトキシカルボニル(BOC)、ベンジルオキシカルボニル(CBz)、及び9−フルオレニルメチレンオキシカルボニル(Fmoc)を含む。このような保護の必要性は、当業者によって容易に判定される。保護基及びその使用に関する一般的な説明については、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991を参照されたい。
本発明の化合物の合成において一般的に用いられ、そして、様々な試薬及び条件を用いて実施することができる他の変換は、以下を含む:
(1)カルボン酸をアミンと反応させてアミドを形成する。このような転換は、当業者に公知の様々な試薬を用いて行うことができるが、包括的な総説は、Tetrahedron, 2005, 61, 10827-10852に見出すことができる。
(2)一般的に「Buchwald-Hartwigクロスカップリング」として知られている一級又は二級のアミンとアリールハロゲン化物又は擬ハロゲン化物(例えば、トリフラート)との反応は、様々な触媒、配位子、及び塩基を用いて行うことができる。これら方法の総説は、Comprehensive Organic Name Reactions and Reagents, 2010, 575-581に提供されている。
(3)アリールハロゲン化物とビニルボロン酸又はボロン酸エステルとのパラジウムクロスカップリング反応。この転換は、Chemical Reviews, 1995, 95(7), 2457-2483に十分に概説されている反応の分類である「Suzuki-Miyauraクロスカップリング」の1種である。
(4)エステルを加水分解して、対応するカルボン酸を与えることは、当業者に周知であり、そして、条件は、以下を含む:メチル及びエチルエステルの場合、水酸化リチウム、ナトリウム、又はカリウム等の水性強塩基又はHCl等の水性強鉱酸を使用する;tert−ブチルエステルの場合、加水分解は、ジオキサン中HCl又はジクロロメタン(DCM)中トリフルオロ酢酸(TFA)等の酸を用いて行われる。
他の例示的な転換については、以下のスキームに従って論じる。
Figure 2020164542

式6で表される化合物は、反応スキーム1に示す通り合成することができる。トリクロロアセトニトリルをシアノ酢酸エチルエステルと反応させて化合物34を与えることができる。化合物1をヒドラジンと縮合させて化合物2を与えることができ、次いで、これを1,1,3,3−テトラメトキシプロパンと縮合させて化合物3を与えることができる。アミン3を二重にBocで保護して化合物4を与えることができ、次いで、これを水酸化リチウムで加水分解してカルボン酸5を与えることができる。次いで、カルボン酸5を、PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下で様々なアミンにカップリングさせて、式6で表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

式5で表される化合物を合成する方法を反応スキーム2に示す。α−ブロモケトンは、臭素等の試薬を用いて化合物1から生成することができる。ジ−tert−ブチルイミノジカーボナートを水素化ナトリウム及び様々なα−ブロモケトン2でアルキル化して、化合物3を生成する。化合物3をDMFDMAと共に加熱して、化合物4を与えることができる。化合物4をエタノール中にてヒドラジンで環化して、ピラゾール化合物5を与える。化合物5を、PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下でピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式6で表される化合物を与える。
Figure 2020164542

式6で表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム3に記載する。フタルイミドカリウムをα−ブロモケトン1でアルキル化して、化合物2を生成する。DMFDMAと縮合させて、化合物3を生成する。化合物3をヒドラジンで環化して、化合物4を生成することができ、次いで、これを、HATUを用いてアミド形成条件下でピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式5で表される化合物を与えることができる。化合物5を炭酸セシウムの存在下、アルキルハロゲン化物でアルキル化して、式6で表される化合物を与える。
Figure 2020164542

反応スキーム4は、式5で表される化合物の別の合成法を示す。反応スキーム5の通り調製したニトロ−SEMピラゾール化合物1を低温にてリチウムヘキサメチルジシラジドで位置選択的に脱プロトン化し、そして、ヨウ素でクエンチして2を生成することができる。化合物2のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元し、次いで、Boc保護して、化合物3を生成することができる。化合物3を鈴木条件下でアリールボロン酸又はアリールボロン酸エステルとカップリングさせて、化合物4を生成することができる。四塩化スズでBoc基を切断した後、式5で表される化合物が得られる。
Figure 2020164542

式6a及び6bで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム5に示す。水素化ナトリウム及び(2−(クロロメトキシ)エチル)トリメチルシランで処理することによって、市販されている4−ニトロ−1H−ピラゾールを[β−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル(SEM)基で保護することができる。得られる化合物1をパラジウム触媒条件下でアリール臭化物又はヨウ化物でアリール化して、式2で表される4−ニトロ−5−アリール−ピラゾールを生成することができる。化合物2のニトロ基を鉄及び塩化アンモニウムの存在下で還元して、アミノピラゾール3を生成することができる。PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下で、市販されているピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とアミド結合カップリングさせて、化合物4を与える。エタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して化合物5を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式6a及び6bで表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

式4a及び4bで表される化合物を合成する別の方法を反応スキーム6に示す。市販されている4−ニトロ−1H−ピラゾールを、55℃で12時間炭酸セシウムの存在下でアルキル臭化物と反応させて、化合物1を与えることができる。酢酸パラジウム(II)、ジ(1−アダマンチル)−n−ブチルホスフィン、炭酸カリウム、及びトリメチル酢酸の存在下で、化合物1をN,N−ジメチルアセトアミド中アリール臭化物と反応させて、化合物2a及び2bを与えることができる。生成物の比2a:2bは、置換基R1に応じて変動するが、該反応は、一般的に、生成物2bの形成が優位である。化合物32a及び32bは、エタノール及び水中鉄及び塩化アンモニウムの存在下で化合物3a及び3bに還元することができる。PyAOP、DIEA、及びDMAPの存在下、化合物3a及び3bをピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸とカップリングさせて、式4a及び4bで表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

トリエチルアミンの存在下で、5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012の手順に従って調製)と1をアミド結合カップリングさせて、式2で表される化合物を与える。2をアンモニア水で処理して、式3で表される化合物を生成する。メタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して、式4で表される化合物を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式5a及び5bで表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

式4a及び4bで表される化合物を合成する方法を反応スキーム8に示す。HATU及びDIPEAの存在下で、市販されている6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸と化合物1をアミド結合カップリングさせて、化合物2を与える。エタノール中水性HClによってSEM保護基を除去して化合物3を生成し、これを炭酸セシウム等の好適な塩基の存在下アルキルハロゲン化物で、又はマイケルアクセプターでアルキル化して、式4a及び4bで表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

式4で表される化合物は、反応スキーム9に示す通り合成することができる。ピラゾール化合物1(本明細書に記載の通り調製)を、炭酸セシウムの存在下t−ブチル−ブロモアセタートでアルキル化して、中間体2を与えることができる。2をトリフルオロ酢酸で処理して酸3を与えることができ、次いで、これを、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)等のカップリング試薬の存在下一級又は二級アミンと反応させて、式4で表される化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

スキーム10に従って、化合物1を炭酸セシウム等の塩基の存在下でα−ハロアミドと反応させ、次いで、水性酸性条件下で脱保護して、タイプ2の化合物を与えることができる。タイプ2の化合物は、還元剤、例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを用いて、還元条件下で一級又は二級のアミンと反応させて、それぞれ、タイプ4及び3の化合物を与えることができる。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等の適切な還元剤の存在下でアルデヒドと反応させることによって中間体3を更に変化させて、化合物4を与えることができる。
Figure 2020164542

式1で表されるピラゾール化合物を、例えば、二級又は三級アミンの側鎖を含有するヨウ化フェニルとの銅触媒カップリングを介して変化させて、化合物2を与えることができる。
Figure 2020164542

加熱しながらエタノール等の適切な溶媒中で化合物3をチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物4を与える。好適な溶媒、例えば、アセトニトリル中にてtBuONO、CuBrで処理することによって、アミノチアゾール4を臭化物5に変換することができる。次いで、エタノール等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物5を加水分解して、酸(6)を与える。tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で化合物6を処理し、次いで、酸性条件下で脱保護することによって、化合物7を調製することができる。DIPEA等の塩基の存在下、THF等の溶媒中塩化チオニルでピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸を活性化し、次いで、7と反応させて、化合物8を与える。例えば、DCM中BBrでアリールメチルエーテル8を脱メチル化し、次いで、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム及び適切な塩基と溶媒との組み合わせ、例えば、DMF中炭酸セシウムでアルキル化して、化合物10を与える。
Figure 2020164542

あるいは、式6で表される化合物は、反応スキーム13に示す通り合成することができる。例えば、化合物1は、市販されている置換アセトフェノンを炭酸ジエチルで処理し、次いで、例えば、ジオキサン中臭素を用いて臭素化することによって調製することができる。化合物1を好適に置換されているチオアミド又はチオ尿素で処理して、トリアゾール化合物2を与える。THF等の相溶性溶媒中で水酸化カリウム等の水性塩基を用いて化合物2を加水分解して、酸化合物35を与えることができる。化合物4は、tert−ブタノール中ジフェニルホスホリルアジド(DPPA)で化合物3を処理することによって調製することができる。酸性条件下で化合物4を脱保護して、アミノ化合物5を与える。式6で表される化合物は、ピリジン中ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリドで化合物5を処理することによって、調製することができる。
Figure 2020164542

タイプ1の化合物を、適切に一置換されている環状ジアミン、アセタール含有環状アミン、及び置換されている第2のアミノ基を含有する環状アミン等の好適な求核剤と、DMA等の溶媒中で加熱しながら反応させて、それぞれ、化合物7、2、及び6を与えることができる。タイプ2の化合物を水性酸性条件下で脱保護してタイプ3の構造を与えることができる。化合物3を一又は二置換アミンで還元的にアミノ化することができ、一置換アミノ生成物に関しては、水素化シアノホウ素ナトリウム等の還元剤の存在下、好適なアルデヒドによる還元的アルキル化を介して更に変化させて、タイプ5の化合物を与えることができる。
Figure 2020164542

化合物1は、加熱しながら、適切な溶媒中、パラジウム源、ハロゲン化銅(i)、及び塩基の存在下で、N置換プロパルギルアミン又はプロパルギルアルコールとの薗頭反応を受けて、それぞれ、化合物2及び3を与えることができる。例えば、これは、THF中Pd(PPhCl、Cu(I)I、EtNの組み合わせであってよい。アルコール3は、好適な溶媒、例えば、DCM中でCBr、PPhを用いて臭化物4に変換することができる。次いで、該臭化物を一級及び二級アミンで追い出して、タイプ5の構造を与えることができる。
Figure 2020164542

スキーム16に示す通り、タイプ1の化合物を1,2−ジブロモエタンと反応させて、アルキル臭化物2を与えることができる。2とアミン求核剤とを反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム17に示す通り、求電子剤を含有するアミンでタイプ1の化合物をアルキル化して、化合物2を生成することができる。ペンダントアミンにおける官能基を操作して、タイプ3及び4の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム18に示す通り、タイプ1の化合物をアリルジハロゲン化物と反応させて、化合物2を生成することができる。ペンダントアリルハロゲン化物をアミン求核剤と更に反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム19に示す通り、タイプ1の化合物を置換ピペラジン及び適切な脱水剤(例えば、HATU)と反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。あるいは、タイプ1の化合物を、適切に一保護されているピペラジンとカップリングさせて、化合物2を生成することができる。次いで、化合物2を脱保護し、そして、適切な求電子剤と更に反応させて、タイプ4の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム20に示す通り、タイプ1の化合物をYb(OTf)等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、2及び3等の構造を生成することができる。次いで、脱保護して、タイプ4及び5の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム21に示す通り、タイプ1の化合物をYb(OTf)等のルイス酸の存在下でエポキシドと反応させて、2等の構造を生成することができる。次いで、得られたアルコールを酸化して、タイプ3の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム22に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を適切な求電子剤と反応させ、次いで、脱保護して、2等の構造を生成することができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ3の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム23に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を臭化又は塩化プロパルギルと反応させて、タイプ2の化合物を生成することができる。銅ハロゲン化物及び有機塩基の存在下で2を3等のアジド化合物と反応させ、次いで、脱保護して、タイプ4のトリアゾール化合物を導くことができる。次いで、反応性アミンを更に操作して、タイプ5の構造を生成することができる。
Figure 2020164542

スキーム24に示す通り、タイプ1の化合物を2−(ハロメチル)オキシランと反応させて、タイプ2の化合物を生成することができる。タイプ2の化合物を求核性アミンと反応させて、タイプ3の化合物を導くことができる。3を酸化させて、タイプ4の化合物を導くことができる。
Figure 2020164542

スキーム25に示す通り、塩基の存在下でタイプ1の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ2の化合物を導く。酸性条件下でアミノ保護基を脱保護し、次いで、反応性アミンを還元的にアミノ化又はアルキル化して、タイプ3の化合物を導く。
Figure 2020164542

スキーム26に示す通り、タイプ1の化合物を適切なアリルアルキル化試薬と反応させて、タイプ2の化合物を導く。酸性条件下でケタール保護基を除去し、次いで、還元的アミノ化条件下で遊離ケトンをアミンと反応させて、タイプ3の化合物を導く。次いで、還元的アミノ化又はアルキル化工程によって、タイプ3の構造を生成する。
適切な官能基が存在する場合、様々な式で表される化合物又はその調製において用いられる任意の中間体を、縮合、置換、酸化、還元、又は切断の反応を用いる1つ以上の標準的な合成方法によって更に誘導体化し得ることが理解される。具体的な置換アプローチは、従来のアルキル化、アリール化、ヘテロアリール化、アシル化、スルホニル化、ハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化、及びカップリングの手順を含む。
更なる例では、一級アミン又は二級アミン基を、アシル化によってアミド基(−NHCOR’又は−NRCOR’)に変換することができる。アシル化は、塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で適切な酸塩化物と反応させることによって、又は好適なカップリング剤(例えば、HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート))の存在下、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で適切なカルボン酸と反応させることによって、達成することができる。同様に、アミン基は、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で適切な塩化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミド基(−NHSOR’又は−NR’’SOR’)に変換することができる。一級アミン又は二級アミン基は、好適な塩基(例えば、トリエチルアミン)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で適切なイソシアナートと反応させることによって、ウレア基(−NHCONR’R’’又は−NRCONR’R’’)に変換することができる。
アミン(−NH)は、担体(例えば、炭素)に担持されている金属触媒(例えば、パラジウム)の存在下、溶媒(例えば、酢酸エチル、又はメタノール等のアルコール)中で、例えば、水素を用いて、例えば、接触水素化によってニトロ(−NO)基を還元することによって得ることができる。あるいは、酸(例えば、塩酸)の存在下、例えば、金属(例えば、スズ又は鉄)を用いて、化学的還元によって転換を実施してもよい。
更なる例では、アミン(−CHNH)基は、担体(例えば、炭素)に担持されている金属触媒(例えば、パラジウム)又はラネーニッケルの存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン等の環状エーテル等のエーテル)中で、適切な温度、例えば、約−78℃から該溶媒の還流温度までの温度で、例えば、水素を用いて、例えば、接触水素化によって、ニトリル(−CN)を還元することによって得ることができる。
更なる例では、アミン(−NH)基は、対応するアジ化アシル(−CON)への変換、クルチウス転位、及び得られるイソシアナート(−N=C=O)の加水分解によって、カルボン酸基(−COH)から得ることができる。
アルデヒド基(−CHO)は、溶媒(例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素、又はエタノール等のアルコール)中で、必要な場合、酸(例えば、酢酸)の存在下、およそ周囲温度で、アミン及びホウ化水素(例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム)を使用する還元的アミノ化によって、アミン基(−CHNR’R’’))に変換することができる。
更なる例では、アルデヒド基は、当業者に公知の標準的な条件下で、適切なホスホラン又はホスホナートを用いて、ウィッティヒ反応又はワズワース・エモンズ反応を使用することによって、アルケニル基(−CH=CHR’)に変換することができる。
アルデヒド基は、好適な溶媒(例えば、トルエン)中で、水素化ジイソブチルアルミニウムを用いてエステル基(例えば、−COEt)又はニトリル(−CN)を還元することによって得ることができる。あるいは、アルデヒド基は、当業者に公知の任意の好適な酸化剤を用いてアルコール基を酸化することによって得ることができる。
エステル基(−COR’)は、Rの性質に依存して、酸又は塩基触媒(catalused)加水分解によって対応する酸基(−COH)に変換することができる。Rがt−ブチルである場合、酸触媒加水分解は、例えば、水性溶媒中にて有機酸(例えば、トリフルオロ酢酸)で処理することによって、又は水性溶媒中にて無機酸(例えば、塩酸)で処理することによって達成することができる。
カルボン酸基(−COH)は、好適なカップリング剤(例えば、HATU)の存在下、好適な溶媒(例えば、ジクロロメタン)中で、適切なアミンと反応させることによって、アミド(CONHR’又は−CONR’R’’)に変換することができる。
更なる例では、カルボン酸は、対応する酸塩化物(−COCl)に変換し、次いで、アルント−アイシュテルト合成によって、一炭素増炭する(homologated)(すなわち、−COHから−CHCOHへ)ことができる。
更なる例では、−OH基は、複合金属水素化物、例えば、水素化アルミニウムリチウム(ジエチルエーテル若しくはテトラヒドロフラン中)又は水素化ホウ素ナトリウム(メタノール等の溶媒中)を用いて還元することによって、対応するエステル(例えば、−COR’)又はアルデヒド(−CHO)から生成することができる。あるいは、アルコールは、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で例えば、水素化アルミニウムリチウムを用いて対応する酸(−COH)を還元することによって、又は溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中でボランを用いることによって調製することもできる。
アルコール基は、当業者に公知の条件を用いて、脱離基(例えば、ハロゲン原子、又はスルホニルオキシ基、例えば、トリフルオロメチルスルホニルオキシ等のアルキルスルホニルオキシ若しくはp−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ)に変換することができる。例えば、アルコールをハロゲン化炭化水素(例えば、ジクロロメタン)中で塩化チオニルと反応させて、対応する塩化物を生成することができる。塩基(例えば、トリエチルアミン)を該反応で用いてもよい。
別の例では、ホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィン)及び活性化剤(例えば、ジエチル−、ジイソプロピル−、又はジメチルアゾジカルボキシラート)の存在下、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中で、フェノール又はアミドをアルコールとカップリングさせることによって、アルコール、フェノール、又はアミド基をアルキル化することができる。あるいは、アルキル化は、好適な塩基(例えば、水素化ナトリウム)を用いて脱プロトン化し、次いで、アルキル化剤(例えば、アルキルハロゲン化物)を添加することによって達成することもできる。
該化合物中の芳香族ハロゲン置換基は、任意で低温(例えば、約−78℃)で、溶媒(例えば、テトラヒドロフラン)中にて、塩基(例えば、n−ブチル又はt−ブチルリチウム等のリチウム塩基)で処理することによってハロゲン−金属交換に供し、次いで、求電子剤でクエンチして、所望の置換基を導入することができる。したがって、例えば、ホルミル基は、求電子剤としてN,N−ジメチルホルムアミドを用いることによって導入することができる。あるいは、芳香族ハロゲン置換基を金属(例えば、パラジウム又は銅)触媒反応に供して、例えば、酸、エステル、シアノ、アミド、アリール、ヘテラリール(heteraryl)、アルケニル、アルキニル、チオ−、又はアミノ置換基を導入することができる。使用することができる好適な手順は、Heck、Suzuki、Stille、Buchwald、又はHartwigによって記載されているものを含む。
また、芳香族ハロゲン置換基は、アミン又はアルコール等の適切な求核剤との反応後、求核置換を受けてもよい。有利なことに、このような反応は、マイクロ波照射の存在下で、高温にて実施することができる。
分離方法
各例示的なスキームにおいて、反応生成物を互いに又は出発物質から分離することが有利であり得る。各工程又は一連の工程の所望の生成物は、当技術分野において一般的な技術によって所望の均一度に分離又は精製(以後、分離)される。典型的に、このような分離は、多相抽出、溶媒若しくは溶媒混合物からの結晶化若しくはトリチュレーション、蒸留、昇華、又はクロマトグラフィーを含む。クロマトグラフィーは、例えば、逆相及び順相;サイズ排除;イオン交換;超臨界流体;高、中、及び低圧液体クロマトグラフィーの方法及び装置;小規模分析;疑似移動床(SMB)及び分取薄層又は厚層クロマトグラフィー、並びに小規模薄層及びフラッシュクロマトグラフィーの技術を含む、任意の数の方法を含み得る。
分離方法の別の分類は、混合物を、所望の生成物、未反応の出発物質、反応副生成物等に結合するか、又は他の方法でこれらを分離可能にするように選択された試薬で処理することを含む。このような試薬は、活性炭、分子篩、イオン交換媒体等の吸着剤又は吸収剤を含む。あるいは、該試薬は、塩基性物質の場合は酸、酸性物質の場合は塩基、抗体等の結合試薬、結合タンパク質、クラウンエーテル等の選択的キレート剤、液体/液体イオン抽出試薬(LIX)等であってもよい。
適切な分離方法の選択は、含まれる物質の性質に依存する。分離方法の例は、蒸留及び昇華における沸点及び分子量、クロマトグラフィーにおける極性官能基の有無、多相抽出における酸性及び塩基性の媒体中の物質の安定性等を含む。当業者は、所望の分離を達成する可能性が最も高い技術を適用する。
ジアステレオマー混合物は、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶化等、当業者に周知の方法によって、その物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオ異性体に分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物(例えば、キラルアルコール又はモッシャー酸塩化物等の不斉補助剤)と反応させることによって鏡像異性体混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、そして、個々のジアステレオ異性体を対応する純鏡像異性体に変換(例えば、加水分解)することによって分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体(例えば、置換ビアリール)であってもよく、そして、本発明の一部としてみなされる。また、鏡像異性体は、キラルHPLCカラム又は超臨界流体クロマトグラフィーの使用によって分離することもできる。
実質的にその立体異性体を含まない単一の立体異性体、例えば、鏡像異性体は、光学活性分割剤を用いてジアステレオマーを形成する等の方法を用いてラセミ混合物を分割することによって得ることができる(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994;Lochmuller, C. H., J. Chromatogr., 113(3):283-302 (1975))。本発明のキラル化合物のラセミ混合物は、以下を含む任意の好適な方法によって分離及び単離することができる:(1)キラル化合物とイオン性ジアステレオマー塩を形成し、そして、分別結晶化又は他の方法によって分離する、(2)キラル誘導体化試薬を用いてジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして、純立体異性体に変換する、及び(3)キラル条件下で直接、実質的に純粋な又は濃縮された立体異性体を分離する。Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)を参照。
ジアステレオマー塩は、ブルシン、キニーネ、エフェドリン、ストリキニーネ、α−メチル−β−フェニルエチルアミン(アンフェタミン)等の鏡像異性的に純粋なキラル塩基を、カルボン酸及びスルホン酸等の酸性官能基を有する不斉化合物と反応させることによって形成することができる。ジアステレオマー塩を誘導して、分別結晶化又はイオンクロマトグラフィーによって分離してもよい。アミノ化合物の光学異性体を分離する場合、ショウノウスルホン酸、酒石酸、マンデル酸、又は乳酸等のキラルカルボン酸又はスルホン酸を添加して、ジアステレオマー塩を形成することができる。
あるいは、分割される基質をキラル化合物のうちの一方の鏡像異性体と反応させて、ジアステレオマー対を形成する(Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994, p. 322)。ジアステレオマー化合物は、不斉化合物をメンチル誘導体等の鏡像異性的に純粋なキラル誘導体化試薬と反応させ、次いで、ジアステレオマーを分離し、そして、加水分解して、純粋な又は濃縮された鏡像異性体を生成することによって形成することができる。光学純度を求める方法は、 、メンチルエステル(例えば、塩基の存在下で(−)メンチルクロロホルマート)、モッシャーエステル(α−メトキシ−α−(トリフルオロメチル)フェニルアセタート(Jacob, J. Org. Chem. 47:4165 (1982)))等の、ラセミ混合物のキラルエステルを作製し、そして、2種のアトロプ異性鏡像異性体又はジアステレオマーの存在についてNMRスペクトルを分析することを含む。アトロプ異性化合物の安定なジアステレオマーは、アトロプ異性ナフチルイソキノリンを分離するための方法に従って、順相及び逆相クロマトグラフィーによって分離及び単離することができる(参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第96/15111号)。方法(3)によって、キラル固定相を用いるクロマトグラフィーによって2種の鏡像異性体のラセミ混合物を分離することができる(Chiral Liquid Chromatography W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York, (1989);Okamoto, J. of Chromatogr. 513:375-378 (1990))。濃縮又は精製された鏡像異性体は、旋光性及び円偏光二色性等の、不斉炭素原子を含む他のキラル分子を区別するために用いられる方法によって区別することができる。キラル中心及び鏡像異性体の絶対立体化学は、x線結晶構造解析によって決定することができる。
式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、並びにこれらを合成するための中間体の位置異性体、例えば、E型及びZ型は、NMR及び分析HPLC等の特性評価方法によって観察することができる。相互変換のためのエネルギー障壁が十分に高い特定の化合物については、例えば、分取HPLCによって、E及びZ異性体を分離することができる。
医薬組成物及び投与
本発明が関係する化合物は、JAK1阻害剤等のJAKキナーゼ阻害剤であり、そして、例えば、炎症性疾患(例えば、喘息)等の幾つかの疾患の処置において有用である。
したがって、別の実施態様は、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含有する医薬組成物又は医薬、並びに本発明の化合物を用いてこのような組成物又は医薬を調製する方法を提供する。
1つの例では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、周囲温度、適切なpH及び所望の純度で、生理学的に許容し得る担体、すなわち、用いられる投与量及び濃度でレシピエントに対して非毒性である担体と混合することによりガレヌス投与形態に製剤化することができる。製剤のpHは、主に、具体的な用途及び化合物の濃度に依存するが、典型的には、約3〜約8の範囲のいずれでもよい。1つの例では、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、pH5の酢酸バッファ中で製剤化される。別の実施態様では、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、無菌である。該化合物は、例えば、固体若しくは非晶質の組成物として、凍結乾燥製剤として、又は水溶液として保存してよい。
組成物は、良質の医療実施基準(good medical practice)に合致するように製剤化、調薬及び投与される。この状況において考慮すべき要因は、処置される具体的な障害、処置される具体的な哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医師に公知の他の要因を含む。
任意の具体的な患者についての具体的な用量レベルは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、及び処置を受ける具体的な疾患の重篤度を含む様々な要因に依存することが理解される。最適な用量レベル及び投与頻度は、薬学分野において必要とされているように、臨床試験によって決定される。一般的に、経口投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約0.001mg〜約100mg/kg(ヒトの体重)、多くの場合、0.01mg〜約50mg/kg、例えば、0.1〜10mg/kgの範囲内になる。一般的に、吸入投与のための日用量範囲は、単一用量又は分割用量で、約0.1μg〜約1mg/kg(ヒトの体重)、好ましくは、0.1μg〜50μg/kgの範囲内になる。他方、場合によっては、これら限度外の投与量を用いる必要がある場合もある。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、経口、局所(バッカル及び舌下を含む)、直腸内、膣内、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下腔内、吸入及び硬膜外及び鼻腔内、並びに局所処置が望ましい場合、病巣内投与を含む、任意の好適な手段によって投与してよい。非経口注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内、又は皮下投与が含まれる。幾つかの実施態様では、吸入投与が使用される。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、例えば、錠剤、散剤、カプセル剤、トローチ剤(lozenges)、顆粒剤、液剤、分散剤、懸濁剤、シロップ剤、噴霧剤、吸入剤、坐剤、ゲル剤、乳剤、パッチ剤等の任意の簡便な投与形態で投与してよい。このような組成物は、医薬調製品において常用される成分、例えば、希釈剤(例えば、グルコース、ラクトース、又はマンニトール)、担体、pH調整剤、緩衝化剤、甘味剤、増量剤、安定化剤、界面活性剤、湿潤剤、滑沢剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、酸化防止剤、遮光剤(opaquing agents)、流動促進剤、加工助剤、着色剤、着香剤、風味剤、他の公知の添加剤、並びに更なる活性剤を含有し得る。
好適な担体及び賦形剤は、当業者に周知であり、そして、例えば、Ansel, Howard C., et al., Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004;Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000;及びRowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005に詳細に記載されている。例えば、担体は、当業者に公知であるような、溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、酸化防止剤、保存剤(例えば、抗菌剤、抗真菌剤)、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物、薬物安定剤、ゲル、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、風味剤、染料、このような類似の物質、及びこれらの組み合わせを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, pp 1289-1329, 1990を参照)。任意の従来の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、処置組成物又は医薬組成物におけるその使用が意図される。例示的な賦形剤は、リン酸二カルシウム、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン酸ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウム、又はこれらの組み合わせを含む。医薬組成物は、それが固体、液体、又はエアゾール形態のいずれで投与されるか、及びこのような投与経路について滅菌する必要があるかどうかに依存して、様々な種類の担体又は賦形剤を含んでよい。
例えば、経口投与用の錠剤及びカプセル剤は、単位用量提供形態(unit dose presentation form)であってよく、そして、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン);充填剤(例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン);打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ);崩壊剤(例えば、バレイショデンプン)、又は許容し得る湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等の従来の賦形剤を含有し得る。錠剤は、通常の薬務において周知である方法に従ってコーティングしてもよい。経口用液体調製品は、例えば、水性又は油性の懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤、又はエリキシル剤の形態であってもよく、又は使用前に水若しくは他の好適なビヒクルで再構成するための乾燥製品として提供されてもよい。このような液体調製品は、懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン水素化食用脂);乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアラビアゴム);非水性ビヒクル(食用油を含んでいてもよい)(例えば、アーモンド油、分画ヤシ油、油状エステル(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、又はエチルアルコール));保存剤(例えば、メチル若しくはプロピルp−ヒドロキシベンゾアート、又はソルビン酸)、及び必要に応じて従来の風味剤又は着色剤等の従来の添加剤を含有し得る。
皮膚への局部塗布については、化合物からクリーム、ローション、又は軟膏を作製してよい。薬物に用いることができるクリーム又は軟膏の製剤は、例えば、英国薬局方等の薬剤学の標準的な教科書に記載されている通り、当技術分野において周知である従来の製剤である。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、吸入用、例えば、鼻用スプレー、又は乾燥粉末若しくはエアゾール吸入器として製剤化してもよい。吸入によって送達する場合、化合物は、典型的には、マイクロ粒子の形態であり、これは、噴霧乾燥、凍結乾燥、及び微粉化を含む様々な技術によって調製することができる。エアゾールの発生は、例えば、圧力駆動ジェット噴霧器若しくは超音波噴霧器を用いて(例えば、噴射剤駆動定量エアゾールを用いることによる)、又は、噴射剤を用いない微粉化化合物の投与(例えば、吸入カプセル若しくは他の「乾燥粉末」送達系からの)を用いて行ってよい。
一例として、本発明の組成物は、ネブライザから送達するための懸濁液として、又は例えば、加圧式定量噴霧式吸入器(PMDI)において使用するための液体噴射剤中エアゾールとして調製することができる。PMDIにおいて使用するのに好適な噴射剤は、当業者に公知であり、そして、CFC−12、HFA−134a、HFA−227、HCFC−22(CCl)、及びHFA−152(CH及びイソブタン)を含む。
幾つかの実施態様では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)を用いて送達するための乾燥粉末形態である。多くの種類のDPIが公知である。
投与によって送達するためのマイクロ粒子は、送達及び放出を支援する賦形剤を用いて製剤化し得る。例えば、乾燥粉末製剤では、DPIから肺への流れを支援する大きな担体粒子を用いて、マイクロ粒子を製剤化し得る。好適な担体粒子は、公知であり、そして、ラクトース粒子を含み;該粒子は、例えば、90μmを超える空気動力学的質量中央粒径を有し得る。
エアゾールに基づく製剤の場合、例は、以下の通りである:
本発明の化合物 24mg/キャニスター
レシチン、NF(原液) 1.2mg/キャニスター
トリクロロフルオロメタン、NF 4.025g/キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、NF 12.15g/キャニスター。
例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物。
化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、用いられる吸入器システムに依存して記載の通り投与してよい。該化合物に加えて、投与形態は、更に、上記のような賦形剤、又は例えば、噴射剤(例えば、定量エアゾールの場合、Frigen)、表面活性物質、乳化剤、安定剤、保存剤、風味剤、充填剤(例えば、粉末吸入器の場合、ラクトース)、又は必要に応じて更なる活性化合物を含有してよい。
吸入目的のために、患者にとって適切な吸入技術を用いて最適な粒径のエアゾールを生成及び投与することができる多数のシステムが利用可能である。アダプタ(スペーサ、エキスパンダ)、及び洋梨形容器(例えば、Nebulator(登録商標)、Volumatic(登録商標))、並びに特に粉末吸入器の場合、定量エアゾール用のパフ噴霧(puffer spray)を噴出する自動デバイス(Autohaler(登録商標))の使用に加えて、多数の技術的解決策が利用可能である(例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許第5,263,475号に記載されている通り、Diskhaler(登録商標)、Rotadisk(登録商標)、Turbohaler(登録商標)、又は吸入器)。更に、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、多室装置で送達してよく、それによって、併用剤を送達することが可能になる。
化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、無菌媒体中で非経口的に投与してもよい。用いられるビヒクル及び濃度に依存して、該化合物は、ビヒクルに懸濁又は溶解し得る。有利なことに、局所麻酔剤、保存剤、又は緩衝剤等の補助剤は、ビヒクルに溶解することができる。
標的吸入薬物送達
局所(吸入)投与によって肺に送達するための薬物の最適化について、最近概説されている(Cooper, A. E. et al. Curr. Drug Metab. 2012, 13, 457-473)。送達装置における制限のため、非常に強力な分子を必要とするヒトにおいて、吸入薬の用量が低くなる(約<1mg/日)可能性がある。乾燥粉末の吸入を介して送達されるようになっている化合物の場合、1〜5μmの大きさに微粒子化することができる化合物の結晶形態を生成し得るという要件がある。更に、該化合物は、所望の期間薬理学的効果を発揮することができるように、所与の期間にわたって肺において十分な濃度を維持するが、全身阻害が望ましくない薬理学的標的については、全身曝露を少なくする必要がある。肺は、大きな分子(タンパク質、ペプチド)に加えて、肺半減期の短い小さな分子に対しても本質的に高い透過性を有するので、該化合物の1つ以上の特徴の改変(膜透過性を最小化する、溶解速度を低減する、又はある程度の塩基性を該化合物に導入してリン脂質リッチな肺組織に対する結合を強化する)を通して、又はリソソーム(pH5)等の酸性細胞内コンパートメントへの捕捉を通して肺吸収速度をおさえる必要がある。したがって、幾つかの実施態様では、本発明の化合物は、これら特徴のうちの1つ以上を示す。
マッチドペア分析
図1は、指定の位置にOMe(i)又はOCHF(ii)基のいずれかを含有する、本発明の特定の化合物のマッチドペア分析を示す。線でつながった2つの点はいずれも、同一のR及びR基を有し、指定の位置におけるOMe又はOCHF置換のみが異なる2つの化合物を表す。図1は、OCHFで置換されているアナログ(ii)が、対応するOMeアナログ(i)よりもJAK1生化学アッセイ(下記)において一貫してより強力であることを示す。
ヤヌスキナーゼ阻害剤による処置方法及びその使用
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK1キナーゼ等のヤヌスキナーゼの活性を阻害する。例えば、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、JAK1キナーゼによるシグナル伝達性転写因子(STAT)のリン酸化、及びSTATが媒介するサイトカイン産生を阻害する。本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、IL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL−9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマ経路等のサイトカイン経路を通して細胞におけるJAK1キナーゼ活性を阻害するために有用である。したがって、1つの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を細胞と接触させて、細胞内のヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1活性)を阻害する方法を提供する。
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、異常なIL−6、IL−15、IL−7、IL−2、IL−4、IL9、IL−10、IL−13、IL−21、G−CSF、IFNアルファ、IFNベータ、又はIFNガンマサイトカインシグナル伝達によって駆動される免疫障害を処置するために用いることができる。
したがって、1つの実施態様は、処置において用いるための、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を含む。
幾つかの実施態様では、炎症性疾患の処置における、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物の使用を提供する。更に、喘息等の炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物の使用を提供する。また、喘息等の炎症性疾患の処置において使用するための、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を提供する。
別の態様は、患者におけるヤヌスキナーゼ活性(例えば、JAK1キナーゼ活性)の阻害に応答する疾患又は病態(例えば、喘息)を予防、治療、又は重篤度を低減する方法を含む。該方法は、処置上有効な量の本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を患者に投与する工程を含み得る。1つの実施態様では、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1キナーゼ)の阻害に応答する疾患又は病態は、喘息である。
1つの実施態様では、該疾患又は病態は、癌、脳卒中、糖尿病、肝腫大、心血管疾患、多発性硬化症、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性障害、炎症、神経障害、ホルモン関連疾患、臓器移植に関連する病態(例えば、移植拒絶反応)、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、細胞死に関連する病態、トロンビン誘導性血小板凝集、肝疾患、T細胞の活性化を伴う病的免疫病態、CNS障害、又は骨髄増殖性障害である。
1つの実施態様では、炎症性疾患は、関節リウマチ、乾癬、喘息、炎症性腸疾患、接触皮膚炎、又は遅延型過敏反応である。1つの実施態様では、自己免疫疾患は、関節リウマチ、ループス、又は多発性硬化症である。
1つの実施態様では、癌は、乳、卵巣、子宮頸部、前立腺、精巣、陰茎、泌尿生殖器、精上皮腫、食道、喉頭、胃、胃、胃腸、皮膚、角化棘細胞腫、濾胞癌、メラノーマ、肺、小細胞肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、肺の扁平上皮癌、結腸、膵臓、甲状腺、乳頭、膀胱、肝臓、胆汁道、腎臓、骨、骨髄障害、リンパ球障害、ヘアリーセル、口腔及び咽頭(口)、口唇、舌、口、唾液腺、咽頭、小腸、結腸、直腸、肛門、腎臓、前立腺、外陰、甲状腺、大腸、子宮内膜、子宮、脳、中枢神経系、腹膜の癌、肝細胞癌、頭部癌、頸部癌、ホジキン又は白血病である。
1つの実施形態では、該疾患は、骨髄増殖性障害である。1つの実施態様では、骨髄増殖性障害は、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、又は慢性骨髄性白血病(CML)である。
別の実施態様は、本明細書に記載する疾患(例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌)を処置する医薬を製造するための、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物の使用を含む。1つの実施態様では、本発明は、JAKキナーゼ、例えば、JAK1の阻害を標的とすることによって、本明細書に記載する疾患又は病態、例えば、炎症性障害、免疫障害、又は癌を処置する方法を提供する。
併用療法
本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、単独で使用してもよく又は処置用の他の剤と組み合わせて使用してよい。医薬組成物又は投与計画の第2の化合物は、典型的に、互いに有害な影響を与えないように本発明の化合物に対して補完的な活性を有する。このような剤は、好適には、意図する目的のために有効な量で併存する。該化合物は、単一の医薬組成物で一緒に又は別々に投与してよく、そして、別々に投与するとき、同時に又は逐次投与してよい。このような逐次投与は、時間的に近接していても離れていてもよい。
例えば、他の化合物を、喘息等の炎症性疾患の予防又は治療のために本発明が関係する化合物と組み合わせてよい。したがって、本発明は、また、処置上有効な量の本発明の化合物と1つ以上の他の処置剤とを含む医薬組成物に関する。本発明の化合物との併用療法に好適な処置剤は、以下を含むが、これらに限定されない:アデノシンA2A受容体アンタゴニスト;抗感染性;非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;酸化防止剤;β2アドレナリン受容体アゴニスト;CCR1アンタゴニスト;ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);コルチコステロイド;CRTh2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト;ホルミルペプチド受容体アンタゴニスト;ヒストンデアセチラーゼ活性化剤;クロリドチャネルhCLCA1ブロッカー;上皮ナトリウムチャネルブロッカー(ENACブロッカー;細胞間接着分子1ブロッカー(ICAMブロッカー);IKK2阻害剤;JNK阻害剤;シクロオキシゲナーゼ阻害剤(COX阻害剤);リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;二重β2アドレナリン受容体アゴニスト/M3受容体アンタゴニスト(MABA化合物);MEK−1阻害剤;ミエロペルオキシダーゼ阻害剤(MPO阻害剤);ムスカリン性アンタゴニスト;p38 MAPK阻害剤;ホスホジエステラーゼPDE4阻害剤;ホスファチジルイノシトール3−キナーゼδ阻害剤(PI3−キナーゼδ阻害剤);ホスファチジルイノシトール3−キナーゼγ阻害剤(PI3−キナーゼγ阻害剤);ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト(PPARγアゴニスト);プロテアーゼ阻害剤;レチノイン酸受容体調節因子(RARγ調節因子);スタチン;トロンボキサンアンタゴニスト;TLR7受容体アゴニスト;又は血管拡張剤。
更に、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を、以下と組み合わせてもよい:(1)コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコルト、シクレソニド(biclesonide)、プロピオン酸クロベタゾール(blobetasol propionate)、デスイソブチリルシクレソニド、デキサメタゾン、エチプレドノールジクロアセタート(dtiprednol dicloacetate)、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール(局所)又はフロ酸モメタゾン);(2)β2−アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール、ビトルテロール、カルブテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、リミテロール(rimoterol)、テルブタリン、トレトキノール、ツロブテロール)、及び長時間作用型β2−アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、サルメテロール、インダカテロール、フォルモテロール(フマル酸フォルモテロールを含む)、アルフォルモテロール、カルモテロール、アベジテロール、ビランテロールトリフェナタート(vilanterol trifenate)、オロダテロール);(3)コルチコステロイド/長時間作用型β2アゴニスト組み合わせ製品(例えば、サルメテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Advair(登録商標)、Seretide(登録商標)としても販売)、フォルモテロール/ブデソニド(Symbicort(登録商標))、フォルモテロール/プロピオン酸フルチカゾン(Flutiform(登録商標))、フォルモテロール/シクレソニド、フォルモテロール/フロ酸モメタゾン、インダカテロール/フロ酸モメタゾン、ビランテロールトリフェナタート/フロ酸フルチカゾン、又はアルフォルモテロール/シクレソニド);(4)抗コリン剤、例えば、ムスカリン性−3(M3)受容体アンタゴニスト(例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム(LAS-34273)、臭化グリコピロニウム、臭化ウメクリジニウム);(5)M3−抗コリン剤/β2−アドレナリン受容体アゴニストの組み合わせ製品(例えば、ビランテロール/ウメクリジニウム(Anoro(登録商標)Ellipta(登録商標))、オロダテロール/臭化チオトロピウム、臭化グリコピロニウム/インダカテロール(Ultibro(登録商標)、Xoterna(登録商標)としても販売)、臭化水素酸フェノテロール/臭化イプラトロピウム(Berodual(登録商標))、硫酸アルブテロール/臭化イプラトロピウム(Combivent(登録商標))、フマル酸フォルモテロール/グリコピロラート、又は臭化アクリジニウム/フォルモテロール);(6)二重薬理M3−抗コリン/β2−アドレナリン受容体アゴニスト(例えば、コハク酸バテフェンテロール、AZD-2115、又はLAS-190792);(7)ロイコトリエン調節因子、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト(例えば、モンテルカスト、ザフィルルカスト(zafirulast)、又はプランルカスト)、又はロイコトリエン生合成阻害剤(例えば、ジレウトン)、又はLTB4アンタゴニスト(例えば、アメルバント)、又はFLAP阻害剤(例えば、フィボフラポン、GSK-2190915);(8)ホスホジエステラーゼ−IV(PDE−IV)阻害剤(経口又は吸入)(例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ロリプラム、テトミラスト、AVE-8112、レバミラスト(revamilast)、CHF 6001);(9)抗ヒスタミン剤、例えば、選択的ヒスタミン−1(H1)受容体アンタゴニスト(例えば、フェキソフェナジン、セチリジン(citirizine)、ロラタジン(loratidine)、又はアステミゾール)、又は二重H1/H3受容体アンタゴニスト(例えば、GSK 835726又はGSK 1004723);(10)鎮咳剤(例えば、コデイン又はデキストラモルファン(dextramorphan);(11)粘液溶解剤(例えば、N−アセチルシステイン又はフドステイン);(12)去痰剤/粘液作動調節剤(mucokinetic modulator)(例えば、アンブロキソール)、高張液(例えば、生理食塩水又はマンニトール)、又は界面活性剤;(13)ペプチド粘液溶解剤(例えば、組み換えヒトデオキシリボヌクレアーゼ(deoxyribonoclease)I(ドルナーゼ−アルファ及びrhDNase)又はヘリチジン(helicidin));(14)抗生物質(例えば、アジスロマイシン、トブラマイシン、又はアズトレオナム);(15)非選択的COX−1/COX−2阻害剤(例えば、イブプロフェン又はケトプロフェン);(16)COX−2阻害剤(例えば、セレコキシブ及びロフェコキシブ);(17)VLA−4アンタゴニスト(例えば、それぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第97/03094号及び同第97/02289号に記載されているもの);(18)TACE阻害剤及びTNF−α阻害剤(例えば、抗TNFモノクローナル抗体(例えば、Remicade(登録商標)及びCDP-870)及びTNF受容体免疫グロブリン分子(例えば、Enbrel(登録商標)));(19)マトリクスメタロプロテアーゼの阻害剤(例えば、MMP−12);(20)ヒト好中球エラスターゼ阻害剤(例えば、BAY-85-8501、又はそれぞれ参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2005/026124号、同第2003/053930号、及び同第06/082412号に記載されているもの);(21)A2bアンタゴニスト(例えば、参照により本明細書に組み入れられる国際公開公報第2002/42298号に記載されているもの);(22)サイトカイン受容体機能の調節因子(例えば、CCR3及びCCR8のアンタゴニスト);(23)他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンAアンタゴニスト;DP1アンタゴニスト(例えば、ラロピプラント又はアサピプラント(asapiprant)CRTH2アンタゴニスト(例えば、OC000459、フェビピプラント、ADC 3680、又はARRY 502);(24)PPARアルファアゴニスト(例えば、フェノフィブラート)、PPARデルタアゴニスト、PPARガンマアゴニスト(例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、及びバラグリタゾン)を含むPPARアゴニスト;(25)メチルキサンチン(例えば、テオフィリン又はアミノフィリン)及びメチルキサンチン/コルチコステロイドの組み合わせ(例えば、テオフィリン/ブデソニド、テオフィリン/プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン/シクレソニド、テオフィリン/フロ酸モメタゾン、及びテオフィリン/ジプロピオン酸ベクロメタゾン);(26)A2aアゴニスト(例えば、欧州特許第1052264号及び同第1241176号に記載されているもの);(27)CXCR2又はIL−8アンタゴニスト(例えば、AZD-5069、AZD-4721、ダニリキシン);(28)IL−Rシグナル伝達調節因子(例えば、キネレット(kineret)及びACZ 885);(29)MCP−1アンタゴニスト(例えば、ABN-912);(30)p38MAPK阻害剤(例えば、BCT197、JNJ49095397、ロスマピモド、又はPH-797804);(31)TLR7受容体アゴニスト(例えば、AZD 8848);(32)PI3キナーゼ阻害剤(例えば、RV1729又はGSK2269557)。
幾つかの実施態様では、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、1つ以上の更なる薬物、例えば、抗過剰増殖剤、抗癌剤、細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤、抗炎症剤、又は化学療法剤、例えば、参照により本明細書に組み入れられる米国特許公開第2010/0048557号に開示されている剤等と併用してよい。また、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物は、当技術分野において公知である通り、放射線療法又は外科手術と併用してもよい。
製品
別の実施態様は、ヤヌスキナーゼ(例えば、JAK1キナーゼ)の阻害に応答する疾患又は障害を処置するための製品(例えば、キット)を含み得る。該キットは、
(a)本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物を含む第1の医薬組成物;及び
(b)使用説明書
を含む。
別の実施態様では、該キットは、更に、
(c)上記の処置用剤(例えば、炎症性障害を処置するための剤)又は化学療法剤を含む医薬組成物等の第2の医薬組成物
を含む。
1つの実施態様では、該説明書には、それを必要としている患者に対する該第1及び第2の医薬組成物の同時、逐次、又は別々の投与について説明されている。
1つの実施態様では、該第1及び第2の組成物は、別々の容器に含まれている。別の実施態様では、該第1及び第2の組成物は、同じ容器に含まれている。
使用するための容器は、例えば、瓶、バイアル、シリンジ、ブリスターパック等を含む。該容器は、ガラス又はプラスチック等の様々な材料から形成し得る。該容器は、病態を処置するのに有効である、本発明の化合物、例えば、式(00A)、(0A)、(A)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)若しくは(X)で表される化合物、又は表1若しくは実施例1〜468の化合物、あるいはこれらの組成物を含み、そして、滅菌アクセスポートを有していてもよい(例えば、容器は、皮下注射針によって穿刺可能な栓を有する静脈注射用溶液袋又はバイアルであってよい)。ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が、喘息又は癌等の選択された病態を処置するために用いられることを示す。1つの実施態様では、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物を、障害を処置するために用い得ることを示す。更に、該ラベル又は添付文書は、処置される患者が、過剰な又は不規則なJAK1活性等の過剰な又は不規則なヤヌスキナーゼ活性を特徴とする障害を有する患者であることを示し得る。また、該ラベル又は添付文書は、該化合物又は組成物が、他の障害を処置するために用いられ得ることも示し得る。
あるいは又は更に、該キットは、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液、又はデキストロース溶液等の薬学的に許容し得る緩衝液を含む第2の(又は第3の)容器を更に含んでよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルタ、針、及びシリンジを含む、商業的に、そして、ユーザの観点から望ましい他の材料を更に含んでよい。
本発明を説明するために、以下の実施例が含まれる。しかし、これら実施例は、本発明を限定するものではなく、そして、本発明を実施する方法を示唆することのみを意味すると理解されたい。当業者は、記載されている化学反応が、本発明の他の化合物を調製するために容易に適用可能であり、そして、該化合物を調製する代替方法が本発明の範囲内であることを理解する。例えば、本発明に係る例示されていない化合物の合成は、例えば、干渉基を適切に保護することによって、記載されているもの以外の当技術分野において公知の他の好適な試薬を利用することによって、又は反応条件を通例通り改変することによって等、当業者に明らかな改変によって成功裏に実施することができる。あるいは、本明細書に開示されているか又は当技術分野において公知である他の反応は、本発明の他の化合物を調製するための適応性を有すると認識される。
実施例
本発明をある程度の具体性をもって記載及び説明してきたが、本開示は、単なる一例としてなされたものであり、そして、当業者は、特許請求の範囲によって規定される通り、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、部品の組み合わせ及び配置における数多くの変更を行うことができると理解される。
一般的な実験の詳細:
全ての溶媒及び市販の試薬は、特に指定しない限り、そのまま使用した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する場合、これは、シリカゲル(Kieselgel 60、220〜440メッシュ、35〜75μm)を手動で充填したガラスカラム又はIsolute(登録商標)SPE Si IIカートリッジのいずれかを用いて実施した。「Isolute SPE Siカートリッジ」とは、平均径50μm及び公称多孔度60Åを有する不規則形状粒子を含む非結合活性シリカを含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジを用いた場合、「Isolute(登録商標)SCX-2カートリッジ」とは、非エンドキャッププロピルスルホン酸官能化シリカ強カチオン交換吸着剤を含有するプレパックドポリプロピレンカラムを指す。
分取HPLC条件
HPLC系1:C18逆相カラム(250×21.2mm Geminiカラム、粒径5μm)、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸の勾配を用い、典型的には流速が20mL/分であり、そして、Bが増加する勾配で溶出。254nmでUV検出。化合物は、記載した場合、ギ酸塩として得られた。
HPLC系2:フェニルヘキシル逆相カラム(250×21.2mm Geminiカラム、粒径5μm)、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸の勾配を用い、典型的には流速が20mL/分であり、そして、Bが1%/分で増加する勾配で溶出。254nmでUV検出。化合物は、記載した場合、ギ酸塩として得られた。
HPLC系3:C18逆相エンドキャップカラム(250×21.2mm Geminiカラム、粒径5μm)、A:水+0.1% アンモニア;B:アセトニトリル+0.1% アンモニアの勾配を用い、典型的には流速が20mL/分であり、そして、Bが増加する勾配で溶出。254nmでUV検出。化合物は、遊離塩基として得られた。
NMR分析方法
H NMRスペクトルは、以下のうちの1つを用いて周囲温度で記録した:
i. 400 4NUC 5mmプローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計。
ii. PABBO 5mmプローブを備えるBruker Avance DRX400(400MHz)分光計。
iii. 5mm逆検出三重共鳴プローブを備えるVarian Unity Inova(400MHz)分光計。
iv. 5mm逆検出三重共鳴TXIプローブを備えるBruker Avance DRX(400MHz)分光計。
化学シフトは、テトラメチルシランに対してppmで表す。
LC−MS分析方法
LC−MS情報は、表2に提供する。
LC−MS方法1:C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna、粒径3μm)を備えるWaters Platform LC、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(100μLをMSにスプリット、インラインUV検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
LC−MS方法2:C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna、粒径3μm)を備えるWaters Micromass ZMD、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(100μLをMSにスプリット、インラインUV検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
LC−MS方法3:C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna、粒径3μm)を備えるVG Platform II四重極分光計、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV(200μL/分をESI源にスプリット、インラインHP1050 DAD検出)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン及び陰イオン)
LC−MS方法4:C18逆相カラム(30×4.6mm Phenomenex Luna、粒径3μm)を備えるFinnigan AQA、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 2.0 95 5
0.50 2.0 95 5
4.50 2.0 5 95
5.50 2.0 5 95
6.00 2.0 95 5
検出−MS、ELS、UV
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法5:40℃で維持されたC18逆相カラム(100×2.1mm Acquity BEH C18 1.7μ、Acquity BEH Shield RP18 1.7μ、又はAcquity HSST3 1.8μ)を備えるWaters Micromass ZQ2000四重極質量分析計、A:水+0.1% ギ酸;B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
検出−MS、UV、PDA
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法6:C18逆相カラム(100×2.1mm Acquity BEH C18、粒径1.7μm)を備えるWaters Acquity UPLC、40℃において溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
8.00 0.4 95 5
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法7:C18逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
0.90 1.2 20 80
1.5 1.2 20 80
2.0 1.2 90 10
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法8:C18逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
1.35 1.2 20 80
2.25 1.2 20 80
2.75 1.2 90 10
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法9:C18逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 100 0
0.90 1.2 40 60
1.5 1.2 40 60
2.0 1.2 100 0
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法10:C18逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.8 100 0
6.0 0.8 40 60
6.5 0.8 40 60
7.0 0.8 100 0
検出−UV(220nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法11:Xtimate C18カラム(3μm、30×2.1mm)を備えるAgilent 1200 HPLC、A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
0.90 1.2 20 80
1.50 1.2 90 10
2.00 1.2 90 10
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法12:Xtimate C18カラム(3μm、30×2.1mm)を備えるAgilent 1200 HPLC、A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 100 0
0.90 1.2 40 60
1.50 1.2 100 0
2.00 1.2 100 0
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法13:Xtimate C18カラム(3μm、30×2.1mm)を備えるAgilent 1200 HPLC、A:水+0.038% トリフルオロ酢酸;B:アセトニトリル+0.02% トリフルオロ酢酸で溶出。
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.8 100 0
1.35 0.8 40 60
2.25 0.8 100 0
3.00 0.8 100 0
検出−MS、UV(PDA検出器)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法14:C18逆相カラム(50×2.0mm Shim-pack XR-ODS、粒径1.6μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 0.7 90 10
2.20 0.7 0 100
3.20 0.7 0 100
3.30 0.7 90 10
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法15:C18逆相カラム(50×3.0mm Shim-pack XR-ODS、粒径1.6μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
3.00 1.0 20 80
3.80 1.0 20 80
3.90 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法16:C18逆相カラム(50×3.0mm Shim-pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
4.20 1.0 25 75
5.20 1.0 25 75
5.30 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法17:C18逆相カラム(50×3.0mm Shim-pack XR-ODS、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 95 5
2.20 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法18:SHIMADZU LCMS-2020 HPLCカラム(150×4.6mm Venusil XBP Silica、粒径5.0μm)、溶媒A:ヘキサン;溶媒B:エタノールで溶出。
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.01 1.0 80 20
6.00 1.0 0 100
12.0 1.0 0 100
検出−UV(254nm)
MSイオン化方法−ESI
LC−MS方法19:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.10 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法20:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法21:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.20 1.0 0 100
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法22:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.20 1.0 0 100
2.20 1.0 0 100
2.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法23:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 0 100
3.10 1.0 0 100
3.20 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法24:C18逆相カラム(50×3mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.2μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.04% 水酸化アンモニウム;溶媒B:アセトニトリルで溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 95 5
1.20 1.2 0 100
2.20 1.2 0 100
2.30 1.2 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法25:C18逆相カラム(30×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径3μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% トリフルオロ酢酸;溶媒B:アセトニトリル+0.05% トリフルオロ酢酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
1.10 1.0 0 100
1.60 1.0 0 100
1.70 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法26:C18逆相カラム(50×3.0mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.6μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水/0.1% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル/0.1% ギ酸で溶出。勾配:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.5 90 10
2.00 1.5 0 100
2.70 1.5 0 100
2.8 1.5 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法27:C18逆相カラム(50×2.1mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.7μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水+0.05% ギ酸;溶媒B:アセトニトリル/0.1% ギ酸で溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.00 1.0 5 95
2.70 1.0 5 95
2.8 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法28:C18逆相カラム(50×3.0mm Xtimate(商標)-C18、粒径2.5μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水/5mM NHHCO;溶媒B:アセトニトリルで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.5 90 10
2.10 1.5 5 95
2.70 1.5 5 95
3.0 1.5 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法29:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×3.0mm Shim-pack XR-ODS、粒径2.5μm)、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.20 1.0 5 95
3.20 1.0 5 95
3.30 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法30:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×2.1mm、Shiseido CAPCELL CORE C18、粒径2.7μm)、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
2.0 1.0 5 95
2.75 1.0 5 95
2.80 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法31:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×2.1mm、Waters BEH C18、粒径1.7μm)、溶媒A:水/0.1% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.1% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 90 10
3.50 0.7 5 95
4.60 0.7 5 95
4.70 0.7 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法32:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×3.0mm、Gemini-NX 3μ C18 110A、粒径3.0μm)、溶媒A:水/6.5mM NHHCO pH10;溶媒B:アセトニトリルで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 95 5
0.50 1.2 95 5
2.20 1.2 5 95
3.00 1.2 5 95
3.20 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法33:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×2.1mm、Waters BEH C18、粒径1.7μm)、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 95 5
2.00 0.7 5 95
2.60 0.7 5 95
2.70 0.7 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法34:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×2.1mm、Waters BEH C18、粒径1.7μm)、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 0.7 95 5
4.00 0.7 20 80
5.00 0.7 20 80
5.20 0.7 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法35:SHIMADZU LCMS-2020 C18逆相カラム(50×3.0mm、Shim-pack XR-ODS、粒径2.2μm)、溶媒A:水/0.05% TFA;溶媒B:アセトニトリル/0.05% TFAで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.0 95 5
3.20 1.0 40 60
3.80 1.0 0 100
4.70 1.0 0 100
4.80 1.0 95 5
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC−MS方法36:C18逆相カラム(50×3.0mm Gemini-NX 3μ、粒径3.0μm)を備えるSHIMADZU 20A HPLC、溶媒A:水/5mM NHHCO;溶媒B:アセトニトリルで溶出:
勾配−時間 流速(mL/分) %A %B
0.00 1.2 90 10
4.00 1.2 40 60
5.20 1.2 40 60
5.30 1.2 90 10
検出−UV(220及び254nm)
MSイオン化方法−エレクトロスプレー(陽イオン)
LC/MS方法37:Agilent 10-min LCMS方法:
イオン化源としてESIを用いて、Agilent MSD質量分析計に連結されたAgilent 1100 HPLCで実験を実施した。LC分離は、流速0.4mL/分でPhenomenex XB-C18、1.7μm、50×2.1mmカラムを用いた。溶媒Aは、0.1% FAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.1% FAを含むアセトニトリルである。勾配は、7分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、1.5分間97% Bで保持、次いで、1.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
LC/MS方法38:Waters 10-min LCMS方法:
イオン化源としてESIを用いて、Waters LCT Premier XE質量分析計を備えるWaters Acquity UPLCで実験を実施した。LC分離は、Acquity UPLC BEH C18、1.7μm、2.1×50mmカラム及び流速0.6mL/分を用いた。溶媒Aは、0.05% TFAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.5% TFAを含むアセトニトリルである。勾配は、7分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、1.5分間98% Bで保持、次いで、1.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、220nm及び254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
LC/MS方法39:Shimadzu 5-min LCMS方法:
イオン化源としてESI及びAPCIの両方を用いて、LC-30AD溶媒ポンプ、SPD-M30A UV検出器、及び2020 MSを備えるShimadzu LCで実験を実施した。LC分離は、Waters UPLC BEH C18、1.7mm、2.1×50mmカラム及び流速0.7mL/分を用いた。溶媒Aは、0.1% FAを含む水であり、そして、溶媒Bは、0.1% FAを含むアセトニトリルである。勾配は、4.5分間かけて2〜98% 溶媒B、そして、0.5分間98% Bで保持、次いで、0.5分間平衡化からなっていた。LCカラム温度は、40℃である。UV吸光度は、254nmで収集し、そして、全ての実験に対して質量スペクトルフルスキャンを適用した。
分取質量制御(mass directed)自動精製条件
MDAP方法1:Agilent 1260 infinity purification system。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XSEELECT CSH Prep C18 5μm OBD、30×150mm、室温。溶媒A:0.1% ギ酸水溶液;溶媒B:アセトニトリル中0.1% ギ酸で溶出、60mL/分。10%〜95%、22分間、焦点とされる(focused)特定の勾配の周囲を中心とする。20〜60mg/mL DMSO溶液(+任意のギ酸及び水)の注入。
MDAP方法2:Agilent 1260 infinity purification system。Agilent 6100 series single Quadrupole LC/MS。XBridge Prep C18 5μm OBD、30×150mm、室温。溶媒A:0.1% アンモニア水溶液;溶媒B:アセトニトリル中0.1% アンモニアで溶出、60mL/分。10%〜95%、22分間、特定の集束勾配を中心とする。20〜60mg/mL DMSO(+任意のギ酸及び水)溶液の注入。
略記
CDOD 重水素化メタノール
CDCl 重水素化クロロホルム
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DMSO−d6 重水素化ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HOAc 酢酸
g グラム
HATU (O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート)
HCl 塩酸
IMS 工業用メタノール変性エタノール
L リットル
MDAP 質量制御自動精製
MeOH メタノール
mg ミリグラム
mL ミリリットル
SCX−2 強カチオン交換
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
実施例A
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド
DMF(25mL)中の2−ブロモ−4−クロロフェノール(4.98g、24.0mmol)の溶液に、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(8.42g、55.2mmol)、炭酸セシウム(10.97g、33.67mmol)及び水(2.5mL)を加えた。反応物を100℃で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、そして蒸発させた。粗生成物を、ヘプタン中の0〜20% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−ブロモ−4−クロロ−1−(ジフルオロメトキシ)ベンゼンを清澄な、無色の油状物として生成した(2.98g、48%)。LCMS(ESI) m/zシグナルなし;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 7.90 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H)。
DMA(350mL)中の4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール(WO2011003065に記載された調製)(46.5g、191mmol)の溶液に、2−ブロモ−4−クロロ−1−ジフルオロメトキシベンゼン(64.0g、248mmol)、酢酸パラジウム(II)(2.15g、9.6mmol)、ジ−(アダマンチル)−n−ブチルホスフィン(5.0g、13.4mmol)、炭酸カリウム(79.2g、573mmol)及びトリメチル酢酸(5.27g、51.6mmol)を加えた。混合物を窒素で10分間脱気し、次に130℃で8時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、そして水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、濾過し、そして蒸発させた。得られた粗物質を、シクロヘキサン中の0〜10% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾールを与えた(62.4g、78%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 8.24 (s, 1H), 7.52-7.53 (m, 2H), 6.39 (t, 1H), 5.29 - 5.30 (m, 2H), 3.63 - 3.64 (m, 2H), 0.90 (s, 9H)。
エタノール(600mL)中の5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−ニトロ−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール(62g、148mmol)の溶液に、水(200mL)、塩化アンモニウム(32g、590mmol)及び鉄粉末(41g、740mmol)を加えた。混合物を80℃で2時間加熱し、次に室温まで放冷した。残留固体を、Celite(登録商標)に通して濾過により除去した。濾液を減圧下で蒸発させ、水で希釈し、そしてDCMで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO)、蒸発させて、暗色油状物を与えた。油状物を、DCM中の0〜25% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、溶媒を真空下で除去して、5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミンを褐色の油状物として与えた(30.8g、54%)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 7.56 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.37 (t, 1H), 5.29 (s, 2H), 3.56 (t, 2H), 0.88 (dd, 2H), 0.00 (s, 9H)。
THF(100mL)中の5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(60.0g、154mmol)の溶液を、THF(300mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(27.8g、153mmol)とDIPEA(49.5g、383mmol)の氷水冷却した混合物に30分間かけて滴下した。添加の完了後、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を0.5N HCl水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を、Celite(登録商標)に通して残留固体を除去し、濾液を1M KCO水溶液、水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、赤色の固体を与えた。固体を、シクロヘキサン中10%ジエチルエーテルでトリチュレートした。固体を濾過により集め、シクロヘキサン中の1:1のジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミドをオフホワイトの固体として与えた(59.2g、73%)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 9.61 (s, 1H), 8.77-8.78 (m, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.39-5.41 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 0.87-0.89 (m, 2H), 0.09 (s, 9H)。
メタノール(420mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(59.0g、110mmol)の懸濁液を、6N HCl(80mL)で処理し、混合物を60℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を水でトリチュレートした。固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして空気乾燥させた。固体を最少量のアセトニトリルでトリチュレートし、濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして高真空下、60℃で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた(42.9g、96%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.71 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H), 8.68 - 8.69 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (dd, 2H), 7.43 - 7.46 (m, 1H), 7.29 (dd, 1H), 7.23 (d, 1H)。
実施例B
Figure 2020164542

tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート
DMF(40mL)中の化合物 2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(2.78g、0.01mol)の溶液に、DIPEA(3.9g、0.03mol)、HATU(3.8g、0.01mol)及び5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(2.6g、0.01mmol)を加え、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、沈殿物を集めて、標的化合物を固体として与えた(4g、77%)。LCMS(方法7)[M+Na]=541.9、保持時間=1.20分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 13.13 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.2 (dd, 1H, J=7.2, 1.6 Hz), 8.58 (d, 1H, J=2), 8.27 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)。
実施例C
Figure 2020164542

{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸
DMF(400mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(42.0g、104mmol)の溶液を、炭酸セシウム(37.2g、114mmol)及びtert−ブチル−ブロモアセタート(22.3g、114mmol)で処理し、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、蒸発させて、橙色の固体を与えた。得られた固体をジエチルエーテルでトリチュレートし、次にアセトンから再結晶化させて、白色の固体を与えた(33.2g、62%)。母液を合わせ、蒸発させて、橙色の油状物を与えた。残留油状物を、DCM中の0〜50% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、白色の固体を与えた(12.3g、23%)。{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸tert−ブチルエステル収率:45.2g、85%。LCMS(方法3)[M+H]=519.1、保持時間=3.72分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.75 - 8.76 (m, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
ジクロロメタン(350mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸tert−ブチルエステル(45.0g、86.7mmol)の溶液に、TFA(100mL)を加え、混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた固体を濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥させて、標記化合物を白色の固体として与えた(40.0g、99%)。LCMS(方法3)[M+H]=463.1、保持時間=2.89分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.86 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.86 (s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
実施例D
Figure 2020164542

[4−[(2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸
DMF(10mL)中のtert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート(1.0g、1.92mmol)の溶液を、炭酸セシウム(0.69g、2.12mmol)及びtert−ブチル−ブロモアセタート(0.43g、2.12mmol)で処理し、室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。得られた固体を、シクロヘキサン中の0〜70% EtOAcで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、[4−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸tert−ブチルエステルを白色の固体として与えた(0.91g、74%)。LCMS(方法3)[M+H]=633.9、保持時間=4.46分。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.78 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H, J=1.8, 6.8 Hz), 8.47 (dd, 1H, J=1.8, 4.3 Hz), 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.8 Hz), 6.92 (dd, 1H, J=4.4, 6.9 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.0 Hz), 4.85 (s, 2H), 1.56 (s, 9H), 1.49 (s, 9H)。
ジクロロメタン(7mL)中の[4−[(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)−アミノ]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−ピラゾール−1−イル]−酢酸 tert−ブチルエステル(0.91g、1.43mmol)の溶液に、TFA(15mL)を加え、混合物を室温で6時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残留物をジクロロメタン/メタノールで共沸して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(0.66g、97%)。LCMS(方法3)[M+H]=477.8、保持時間=2.95分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 13.15 (br s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.37 - 8.34 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.4 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.8 Hz), 6.58 (br s, 2H), 5.05 (s, 2H)。
実施例E
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散液、2.17g、54.2mmol)を、THF(100mL)中の1−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−エタノン(10.0g、54.2mmol)の撹拌した溶液に0℃で少量ずつ加えた。次に、混合物を10分間撹拌した後、炭酸ジエチル(7.68g、65.0mmol)を加え、そして更に1時間撹拌した。混合物を2時間室温まで温め、次に、65℃に2時間加熱した。ジエチルエーテルを加え、有機物を水及びブラインで洗浄し、次に、蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%ジクロロメタン)により精製して、エチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(3.41g)を生成した。LCMS(方法1)[M+H]=257.2、保持時間=3.55分。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.59 (d, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.24 (t, 3H)。
臭素(0.70mL、13.6mmol)を、ジオキサン(25mL)中のエチル 3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(3.39g、13.2mmol)の溶液に加え、1時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機物を水及びブラインで洗浄し、蒸発乾固させて、エチル 2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアートを与えた。LCMS(方法1)[M+H]=337.2、保持時間=3.84分。
エタノール(25mL)中のエチル 2−ブロモ−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−オキソプロパノアート(13.2mmolと予測)とチオ尿素(1.01g、13.3mmol)の混合物を、3時間加熱還流し、次に室温に18時間冷やした。得られた固体を濾過により除去し、濾液を真空下で蒸発させた。DCMを残留物に加え、有機物を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、水及びブラインで洗浄し、そして蒸発乾固させた。残留物をトリチュレート(DCM)して、エチル 2−アミノ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラート(1.30g、31%)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法1)[M+H]=313.2、保持時間=3.15分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.77 (s, br, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.00 (q, 2H), 3.70 (s, 3H), 1.04 (t, 3H)。
アセトニトリル(20mL)中の臭化銅(1.07g、4.79mmol)を、窒素で脱気し、0℃に冷却した後、亜硝酸 tert−ブチル(0.80mL、6.00mmol)を加え、次に、アセトニトリル(20mL)中のエチル 2−アミノ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラート(1.25g、3.99mmol)の懸濁液を加え、そして室温で18時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルを加え、有機物を炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)及びブラインで洗浄し、次に、蒸発乾固させて、エチル 2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラートを与えた(1.40g、93%)。LCMS(方法1)[M+H]=378.1、保持時間=4.26分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.50 (dd, 1H), 7.42 (d, 1H),7.14 (d, 1H), 4.16 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 1.12 (t, 3H)。
THF(40mL)及び水(10mL)中のエチル 2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボキシラート(1.40g、3.72mmol)、水酸化カリウム(278mg)の混合物を、周囲温度で20時間撹拌した。混合物を1M HCl水溶液(約8mL、2当量)で処理し、DCMを加え、有機物を分離し、蒸発乾固させて、2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボン酸(1.23g、95%)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法2)[M+H]=350.1、保持時間=3.28分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.47 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 3.73 (s, 3H)。
tert−ブタノール(30mL)中の2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−カルボン酸(1.22g、3.50mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(963mg、3.50mmol)及びトリエチルアミン(354mg、3.50mmol)を、85℃で4時間撹拌した。冷却後、反応物を酢酸エチルと水に分配し、有機物を分離し、次にブラインで洗浄し、そして蒸発乾固させた。得られた残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(シクロヘキサン中50〜100%ジクロロメタン)により精製して、tert−ブチル 2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イルカルバマートを生成した(970mg、66%)。LCMS(方法1)[M+H−Bu]=364.8、保持時間=4.61分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.43 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 3.77 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。
TFA(4.0mL)を、DCM(10mL)及び水(3滴)中のtert−ブチル 2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イルカルバマート(360mg、0.86mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、次に、蒸発乾固させた。残留物をDCMに溶解し、炭酸水素ナトリウム(飽和水溶液)、水及びブラインで洗浄し、真空下で濃縮して、2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミンを橙色の残留物として与えた。LCMS(方法1)[M+H]=321.3、保持時間=3.63分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.36 (d, 1H), 7.34 - 7.32 (m, 1H), 7.10 (d, 1H), 3.83 (s, 3H)。
2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−アミン及びピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリドを用い、標記化合物をピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミドについて記載した合成手順に従って調製し、更にシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0〜40%酢酸エチル)による精製が、N−(2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)チアゾール−5−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを与えた。LCMS(方法1)[M+H]=465.8、保持時間=4.01分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, br, 1H), 9.41 (dd, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.76 (dd, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 2H), 3.81 (s, 3H)。
雰囲気下、−78℃で、DCM(90mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(4.3g、9.3mmol)の溶液に、三臭化ホウ素(DCM中1M、45mL、45mmol)を滴下した。混合物を、−78℃で1時間撹拌し、次にゆっくりと室温にし、更に16時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に慎重に注ぎ、15分間撹拌し、濾過し、そして固体を集め、乾燥させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミドをベージュ色の固体として与えた(6g、>100%)。LCMS(方法3)[M+H]=450.1、保持時間=3.71分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 15.96 (s, 1H), 9.18 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.70 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.59 (s, 1H), 7.80 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.15 (dd, 1H, J=4.0, 7.1 Hz), 7.05 (dd, 1H, J=2.8, 8.6 Hz), 6.77 (d, 1H, J=8.6 Hz)。
DMF(20mL)及び水(2mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(1.1g、2.4mmol)の溶液に、炭酸セシウム(1.1g、3.4mmol)を加え、次にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(839mg、5.5mmol)を加えた。混合物を100℃で16時間撹拌した後、さらに炭酸セシウム(2.2g、6.8mmol)及びクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(1.7g、11mmol)を加え、撹拌を100℃で6時間続けた。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして蒸発させた。得られた残留物を、シクロヘキサン中の50%酢酸エチルで溶離するシリカフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体として与えた(710mg、59%)。LCMS(方法3)[M+H]=500.1、保持時間=3.97分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 10.84 (s, 1H), 9.42 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.66 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.51 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=73.1 Hz)。
実施例1
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]アミド塩酸塩
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(200mg、0.49mmol)を、DMF(5mL)に溶解し、4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(263mg、0.74mmol)及び炭酸セシウム(240mg、0.74mmol)を加え、そして混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を室温まで放冷し、水で希釈し、そしてDCM(×3)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして蒸発させた。得られた黄色の油状物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた。粗生成物を、更に精製することなく次の工程に回した。LCMS(方法4)[M+Na]=610.0; 保持時間=4.30分。
4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(600mg、0.97mmol)を、DCM(3mL)に溶解し、TFA(3mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけたかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中2Mアンモニアで溶離した。蒸発がガラス状物を与え、これをHPLCにより精製した(方法3)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、オフホワイトの固体を与えた。固体をMeOHに溶解し、1.25Mメタノール性HCl(1mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、メタノールで3回共沸し、酢酸エチルでトリチュレートして、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(144mg、28%)。LCMS(方法5)[M+H]=488.0、保持時間=2.93分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.98 (d, 1H, J=9.9 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.7, 4.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.66 - 4.57 (m, 1H), 3.47 - 3.42 (m, 2H), 3.17 - 3.03 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 4H)。
実施例2
Figure 2020164542

2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
標記化合物を、実施例1で概説した手順に従って、tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマートから調製して、琥珀色の固体を与えた。LCMS(方法3)[M+H]=503.3、保持時間=2.32分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.55 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.5, 6.8 Hz), 8.37 (dd, 1H, J=1.5, 4.5 Hz), 8.29 (s, 1H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.7 Hz), 6.57 (s, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 3.07 (d, 2H, J=12.6 Hz), 2.66 - 2.57 (m, 2H), 2.06 - 1.96 (m, 2H), 1.89 - 1.75 (m, 2H)。
実施例3
Figure 2020164542

Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
DMF(150mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(20.0g、43.2mmol)の溶液を、DIPEA(6.7g、5.2mmol)、cis−2−メチルオクタヒドロピロロ[3,4−c]ピロール(6.27g、49.7mmol)及びHATU(18.9g、49.7mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0.5M KCO水溶液で希釈し、酢酸エチル(×2)で抽出した。合わせた有機抽出物を水(×2)及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、固体を与えた。得られた固体を、DCM中の0〜10% 2M NH/MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発させて、標記化合物をクリーム色の固体として与えた(17.1g、69%)。LCMS(方法5)[M+H]=570.9、保持時間=2.82。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.70 (s, 1H), 9.30 (dd, 1H, J=7.0, 1.6 Hz), 8.62 -8.63 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.59 (dd, 1H, J=8.8, 2.7 Hz), 7.52 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.25 (dd, 1H, J=7.0, 4.2 Hz), 7.11 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.07 (d, 2H, J=5.9 Hz), 3.69 (dd, 1H, J=10.8, 8.6 Hz), 3.56 (dd, 1H, J=12.2, 8.8 Hz), 3.36 (dd, 1H, J=10.8, 4.4 Hz), 3.22 (dd, 1H, J=12.3, 4.5 Hz), 2.45 - 2.46 (m, 3H), 2.37 - 2.39 (m, 3H), 2.17 (s, 3H)。
実施例4
Figure 2020164542

Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(3.35g、7.25mmol)を、DMF(30mL)に溶解し、HATU(2.85g、9.42mmol)を加えた。Cis−ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.0g、9.42mmol)及びDIPEA(1.63mL、9.42mmol)を加え、混合物を室温で17時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、得られた残留物をトルエンで共沸した。固体を水とDCMに分配し、有機層を分離し、乾燥させ(NaSO)、そして蒸発させた。残留物をDCM(10mL)に溶解し、TFA(10mL)を加えた。溶液を室温で4時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中2Mアンモニアで溶離した。溶媒を蒸発させ、生成物をMeOH/EtOから結晶化させた。所望の生成物をオフホワイトの固体として得た(3.7g、90%)。LCMS(方法5)[M+H]=556.9、保持時間=2.83分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 9.38 - 9.22 (m, 2H), 8.69 (dd, 2H, J=1.7, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.30 (dd, 2H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.80 - 3.67 (m, 2H), 3.65 - 3.53 (m, 2H), 3.49 - 3.32 (m, 3H), 3.16 - 2.94 (m, 4H)。
実施例5
Figure 2020164542

Cis ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(5エチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド塩酸塩
アセトニトリル(4mL)中のcis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、炭酸カリウム(37mg、0.27mmol)及びブロモエタン(20μL、0.27mmol)を加えた。反応物を50℃で2時間加熱し、次に室温まで放冷した。混合物をそのままSCX−2カートリッジにかけた。MeOH中の2Mアンモニアでの溶離が、所望の生成物を与えた。生成物をHPLCにより精製し(方法1)、純粋な画分を合わせてSCX−2カートリッジに通した(combined as passed through an SCX-2 cartridge)。MeOH中の2Mアンモニアで溶離すると、溶媒蒸発時に遊離塩基を与えた。固体を1.25Mメタノール性HClに溶解し、次に揮発物を蒸発させた。HCl塩をMeOH/EtOから結晶化させ、そして白色の固体として得た(32mg、40%)。LCMS(方法5)[M+H]=585.0、保持時間=2.88分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.44 (d, 1H, J=35.0 Hz), 9.79 - 9.74 (m, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.3, 7.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (d, 1H, J=3.8 Hz), 7.64 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 - 5.10 (m, 2H), 3.43 (s, 12H), 3.84 - 2.77 (m, 12H), 1.29 - 1.19 (m, 3H)。
実施例6
Figure 2020164542

Cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(5−シクロプロピルメチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
2,2,2−トリフルオロエタノール(3mL)中のcis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、シクロプロパンカルバルデヒド(67μL、0.90mmol)を加えた。室温で15分間撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(21mg、0.54mmol)を加え、反応物を90℃で2時間加熱した。MeOHを加えて反応物をクエンチし、混合物を、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が粗生成物を与え、これをHPLCにより精製した(方法1)。純粋な画分を、MeOHで条件付けられたSCX−2カートリッジに装填した。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が、標記化合物を遊離塩基として与え、これをMeOH/EtOから結晶化させて、黄色の固体として得た(55mg、50%)。LCMS(方法5)[M+H]=611.1、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.94 - 10.88 (m, 1H), 9.57 - 9.55 (m, 1H), 8.95 - 8.92 (m, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 1H), 8.29 - 8.28 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.56 - 7.54 (m, 1H), 7.47 (d, 1H, J=8.9 Hz), 7.45 - 7.07 (m, 1H), 7.08 (d, 1H, J=1.9 Hz), 7.02 - 6.99 (m, 1H), 5.24 - 5.07 (m, 2H), 3.86 - 3.52 (m, 5H), 3.52 - 3.22 (m, 2H), 3.17 - 3.11 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 3.00 - 2.79 (m, 1H), 1.27 - 1.01 (m, 1H), 0.63 - 0.56 (m, 2H), 0.42 - 0.34 (m, 2H)。(アトロプ異性体の存在)
実施例7
Figure 2020164542

5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−((3aR,6aS)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニルクロリド(500mg、2.3mmol)(Journal of Medicinal Chemistry, 55(22), 10090-10107; 2012における手順により調製した)と5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イルアミン(868mg、2.3mmol)の混合物を、トリエチルアミン(0.35mL、2.5mmol)及びDCM(10mL)に懸濁し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、油状物を与えた。得られた油状物を、DCM中の0〜2% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発が、5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを褐色の油状物として与えた(1.19g、91%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.07 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.67 (d, 1H, J=7.3 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J=2.3 Hz), 7.51 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.9 Hz), 6.95 (d, 1H, J=7.2 Hz), 6.43 (t, 1H, J=72.8 Hz), 5.41 (d, 1H, J=10.9 Hz), 5.31 (d, 1H, J=11.0 Hz), 3.76 - 3.49 (m, 2H), 1.27 (s, 1H), 0.94 - 0.84 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
5−クロロ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(756mg、1.32mmol)を、THF(10mL)に溶解し、濃アンモニア水(10mL)を加えた。混合物を50℃で3時間加熱し、次に周囲温度まで放冷した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(×2)で共沸して、5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを白色の固体として与えた(724mg、99%)。LCMS(方法4)[M+H]=549.9、保持時間=4.11分。
メタノール(20mL)中の5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[5−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−トリメチルシラニル−エトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(720mg、1.31mmol)の懸濁液を、濃HCl水溶液(3mL)で処理し、混合物を80℃で1時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール(×3)で共沸した。得られた固体を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過により集め、酢酸エチル及びジエチルエーテルで洗浄し、そして空気乾燥させた。残留固体を、DCM中の0〜12% 2M NH/MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、続いて蒸発が、5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを褐色の固体として与えた(378mg、69%)。LCMS(方法4)[M+H]=419.9、保持時間=2.93
5−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドを、実施例C及び実施例1で概説した手順に従って、標記化合物に変換して、白色の固体を与えた。LCMS(方法5)[M+H]=586.0、保持時間=2.58分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.1 Hz), 9.38 - 9.21 (m, 2H), 8.69 (dd, 1H, J=1.7, 4.3 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.30 (dd, 1H, J=4.3, 6.9 Hz), 7.27 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.15 (s, 2H), 3.93 - 3.67 (m, 3H), 3.65 - 3.32 (m, 6H), 3.19 - 2.94 (m, 4H)。
実施例8
Figure 2020164542

6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−((3aR,6aS)−5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
標記化合物を、実施例B及び実施例1について上記で概説した手順に従って、市販の6−メチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸から調製して、白色の固体を与えた。LCMS(方法5)[M+H]=585.0、保持時間=3.03分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.74 - 10.49 (m, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.21 (dd, 1H, J=1.1, 2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.58 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.65 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.49 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (t, 1H, J=73.3 Hz), 5.19 (d, 1H, J=16.8 Hz), 5.13 (d, 1H, J=16.8 Hz), 3.94 - 2.88 (m, 10H), 2.82 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例63
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−(2−{4−[(2−シアノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
DMF(400mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(32.0g、79.1mmol)の溶液を、2−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−エタノン(20.8g、94.9mmol)及びCsCO(51.5g、158.1mmol)で処理し、混合物を室温で19時間撹拌した。反応物を水(約1.6L)で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。固体を水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミドをベージュ色の固体として与えた(33.3g、72%)。LCMS(方法3)[M+H]=588.2、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.42 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.48 (t, 1H, J=74.0 Hz), 5.06 (s, 2H), 4.00 - 3.95 (m, 4H), 3.74 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 3.61 (dd, 2H, J=5.8, 5.8 Hz), 1.74 - 1.64 (m, 4H)。
ジオキサン(280mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド(46.7g、79.5mmol)の懸濁液を、氷浴中で冷却し、その後、内部温度が22℃未満に維持される速度で濃塩酸(210mL)で処理した。添加の完了後、反応物を室温まで放温し、そして4時間撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、酢酸エチル及び水で希釈し、そして固体のNaCOを少量ずつ加えて水相のpHを約8に調整した。混合物を酢酸エチル(×4)で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ(NaCO)、蒸発させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド.ジオキサンをベージュ色の固体として与えた(48.8g、97%)。LCMS(方法3)[M+H]=544.2、保持時間=2.85分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.87 (s, 1H), 8.79 (dd, 1H, J=1.8, 7.0 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H, J=1.8, 4.0 Hz), 8.47 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 6.48 (t, 1H, J=74.0 Hz), 5.14 (s, 2H), 3.93 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.85 (t, 2H, J=6.2 Hz), 3.70 (s, 8H), 2.50 (t, 2H, J=6.2 Hz), 2.42 (t, 2H, J=6.1 Hz)。
DCM(500mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド.ジオキサン(36g、57.0mmol)の溶液を、3−アミノ−プロピオニトリル(5.0mL、68.4mmol)及び酢酸(50mL)で処理した。混合物を氷浴中で冷却し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.1g、85.4mmol)を少量ずつ加えた。反応物を室温まで放温し、1.5時間撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、MeOHでコンディショニングしたIsolute(登録商標)SCX−2のパッドにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−{2−[4−(2−シアノ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミドを淡褐色の固体として与えた(31.1g、91%)。LCMS(方法3)[M+H]=598.2、保持時間=2.25分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.84 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.58 - 8.55 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (s, 1H), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.50 (t, 1H, J=74.1 Hz), 5.08 (d, 1H, J=15.4 Hz), 5.02 (d, 1H, J=15.5 Hz), 4.37 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.88 (d, 1H, J=13.4 Hz), 3.22 - 3.12 (m, 1H), 3.02 (t, 1H, J=6.4 Hz), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.82 - 2.72 (m, 1H), 2.52 - 2.46 (m, 2H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.36 - 1.20 (m, 2H)。
DCM(500mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−{2−[4−(2−シアノ−エチルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−2−オキソ−エチル}−1H−ピラゾール−4−イル)−アミド(31.1g、52.0mmol)の溶液を、37%ホルムアルデヒド水溶液(21.3mL、286.2mmol)で処理した。添加の完了後、反応物を氷浴中で冷却し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(44.1g、208.2mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、1.5時間撹拌し、この後、反応物を濾過し、濾液をメタノールで希釈した。混合物をメタノールで希釈し、MeOHでコンディショニングしたIsolute(登録商標)SCX−2のパッドにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中2Mアンモニアで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、DCM中の0〜10% 2M NH/MeOHで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、蒸発させた。得られた残留物を、酢酸エチルから再結晶化させて、標記化合物を淡褐色の固体として与えた(30.7g、96%)。LCMS(方法5)[M+H]=612.2、保持時間=2.84分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1 H), 9.34 (dd, 1 H, J=7.0, 1.6 Hz), 8.70 - 8.67 (m, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.63 (dd, 1 H, J=8.8, 2.7 Hz), 7.56 (d, 1 H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 1 H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1 H, J=7.0, 4.2 Hz), 7.26 (t, 1 H, J=73.4 Hz), 5.22 - 5.24 (m, 2 H), 4.38 (d, 1 H, J=12.9 Hz), 3.96 (d, 1 H, J=13.5 Hz), 3.06 (t, 1 H, J=12.7 Hz), 2.62-2.65 (m, 6 H), 2.22 (s, 3 H), 1.72 (d, 2 H, J=11.9 Hz), 1.34 - 1.40 (m, 2 H)。
実施例142
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[1−[1−(3−アセチルアミノプロピル)ピペリジン−4−イル]−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]アミド塩酸塩
DMF(2mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]アミド(100mg、0.20mmol)、(3−ブロモ−プロピル)−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(71mg、0.3mmol)及び炭酸カリウム(45mg、0.32mmol)の混合物を、60℃で1.5時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして蒸発させた。得られた残留物を、メタノール中2Mアンモニアの勾配(0〜6%)を伴うジクロロメタンで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付して、[3−(4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸 tert−ブチルエステルを黄色の油状物として与えた(131mg、100%)。LCMS(方法4)[M+H]=675.0、保持時間=2.86分。
[3−(4−{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}ピペリジン−1−イル)プロピル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(129mg、0.20mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、TFA(2mL)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、次に蒸発乾固させた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHででコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。塩基性画分の蒸発が、残留物を与え、これをピリジン(2mL)に溶解した。アセチルクロリド(21μL、0.30mmol)を加え、溶液を室温で5日間放置した。揮発物を蒸発させ、トルエンで共沸した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHで条件付けられたSCX−2カートリッジに装填した。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が、ガラス状の固体を与え、これをHPLCにより精製した(方法3)。純粋なアミンをMeOHに溶解し、1.25Mメタノール性HClを加えた。揮発物を蒸発させ、固体の生成物をEtOAc/EtOでトリチュレートして、標記化合物を白色の固体として与えた(40mg、32%)。LCMS(方法5)[M+H]=587.0、保持時間=2.91分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, J=1.6, 4.2 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.04 (t, 1H, J=5.8 Hz), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.26 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.64 - 4.54 (m, 1H), 3.64 (d, 2H, J=12.2 Hz), 3.21 - 3.01 (m, 6H), 2.40 - 2.29 (m, 4H), 1.84 (m, 5H)。
実施例302
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド塩酸塩
0℃で、DCM(70mL)中の4−ヨード−ベンゾイルクロリド(4.72g、17.71mmol)の溶液を、ジメチル−ピペリジン−4−イル−アミン(2.27g、17.71mmol)で処理した。得られた懸濁液を室温まで温め、2.5時間撹拌した。反応混合物を1M NaCO水溶液で希釈し、相を分離した。水相をDCMで2回抽出し、合わせた有機相を乾燥させ(NaSO)、蒸発させて、(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノンを白色の固体として与えた(6.2g、98%)。LCMS(方法3)[M+H]=359.2、保持時間=1.82分。
マイクロ波バイアルに、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド(100mg、0.25mmol)、(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−(4−ヨード−フェニル)−メタノン(107mg、0.30mmol)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.08mmol)、炭酸カリウム(73mg、0.53mmol)、trans−N,N’−ジメチル−1,2−シクロヘキサンジアミン(24μL、0.15mmol)を入れた。容器を密閉し、アルゴンでパージし、その後、トルエン(1.0mL)を加えた。反応混合物を110℃で18時間撹拌した。反応物を室温まで冷やし、水で希釈し、そして得られた沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して、減圧下で乾燥させた。得られた固体を、MDAPにより精製し(方法1)、固体をMeOH/DCMの混合物に溶解し、そしてMeOHでコンディショニングしたIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけた。カートリッジをMeOHで洗浄し、次に2M NH/MeOHで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させ、そして得られた固体をMeOHに懸濁し、その後、MeOH中の1.25M HClで処理した。懸濁液を蒸発させ、固体を酢酸エチルでトリチュレートし、減圧下で乾燥させて、標記化合物を黄色の固体として与えた(67mg、40%)。LCMS(方法5)[M+H]=635.2、保持時間=3.27分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.88 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H, J=7.1, 1.8 Hz), 9.04 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.70 (dd, 1H, J=4.3, 1.7 Hz), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.79 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.53 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.33 (dd, 1H, J=7.0, 4.3 Hz), 7.31 (t, 1H, J=73.1 Hz), 4.65 (brs, 1H), 2.98 (s, 2H), 2.67 (s, 6H), 2.14-1.82 (m, 2H), 1.69-1.54 (m, 2H)。
実施例188
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(100mg、0.2mmol)及び4−ジメチルアミノピペリジン(128mg、1mmol)を、DMA(1mL)に溶解し、マイクロ波中で160℃で1時間加熱した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、MDAPにより精製した(方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた(43mg、39%)。LCMS(方法5)[M+H]=548.1、保持時間=3.20分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.23 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=1.6, 4.2 Hz), 7.66 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.41 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 6.7 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.5 Hz), 3.93 (d, 2H, J=12.7 Hz), 3.02 (dd, 2H, J=10.3, 12.3 Hz), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 6H), 1.92 - 1.89 (m, 2H), 1.58 - 1.47 (m, 2H)。
実施例189
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸(4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−{4−[(2−シアノ−エチル)−メチル−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−チアゾール−5−イル)−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(820mg、1.64mmol)及び1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン(1.05mL、8.2mmol)を、DMA(10mL)に溶解し、マイクロ波中で165℃で1時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして溶媒を除去した。粗生成物を、シクロヘキサン中の50〜60%酢酸エチルで溶離するシリカのクロマトグラフィーに付した。適切な画分を合わせ、蒸発させて、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−イル]−アミドを黄色の固体として与えた(541mg、59%)。LCMS(方法3)[M+H]=563.3、保持時間=3.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.26 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 6.9 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.5, 4.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.5 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.8 Hz), 3.94 (s, 4H), 3.52 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz), 1.75 (dd, 4H, J=5.7, 5.7 Hz)。
[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド(536mg、0.95mmol)を、ジオキサン(10mL)及び濃塩酸(10mL)に溶解し、室温で3時間撹拌した。混合物を0℃まで冷却し、50%水酸化ナトリウム水溶液で約pH13に塩基性化し、次に、酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を除去して、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミドを黄橙色の固体として生成した(465mg、94%)。LCMS(方法3)[M+H]=519.3、保持時間=3.39分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.30 (s, 1H), 9.38 (dd, 1H, J=1.5, 7.1 Hz), 8.70 (s, 1H), 8.65 (dd, 1H, J=1.4, 4.3 Hz), 7.70 (d, 1H, J=2.5 Hz), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.32 (dd, 1H, J=4.2, 7.1 Hz), 7.20 (t, 1H, J=74.0 Hz), 3.81 (dd, 4H, J=6.2, 6.2 Hz), 2.54 (d, 4H, J=6.1 Hz)。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−オキソ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド(90mg、0.17mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、N−メチル−β−アラニンニトリル(20μl、0.21mmol)、酢酸(200μl)及びマクロポーラスポリマーに支持されたシアノ水素化ホウ素(166mg、0.36mmol)を、連続して加え、そして室温で16時間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、MDAPにより精製した(方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色のガラス状物を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を黄色の固体として与えた(46mg、46%)。LCMS(方法5)[M+H]=587.2、保持時間=3.19分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.23 (s, 1H), 9.36 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.68 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.9 Hz), 7.41 (d, 1H, J=8.6 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.3, 7.1 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.9 Hz), 3.94 (d, 2H, J=12.8 Hz), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.72 - 2.60 (m, 5H), 2.24 (s, 3H), 1.79 (d, 2H, J=10.9 Hz), 1.59 - 1.47 (m, 2H)。
実施例205
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミド
標記化合物を、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−チアゾール−5−イル]−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を黄橙色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]=520.2、保持時間=3.02分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.25 (s, 1H), 9.37 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 (s, 1H), 8.64 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.59 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.31 (dd, 1H, J=4.2, 7.3 Hz), 7.18 (t, 1H, J=73.7 Hz), 3.41 (dd, 4H, J=4.9, 4.9 Hz), 2.48 - 2.42 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)。
実施例209
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3−ジメチルアミノ−プロパ−1−イニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
THF(1mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(150mg、0.3mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(11mg、0.015mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg、0.024mmol)の溶液に、プロパルギルアルコール(35μL、0.6mmol)、次にトリエチルアミン(1mL)を窒素雰囲気下で加えた。得られた混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、室温まで冷やした。混合物を酢酸エチルと水に分配した。相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、そして蒸発させた。得られた残留物を、シクロヘキサン中の80%酢酸エチルで溶離するシリカのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−チアゾール−5−イル]−アミドを黄色の固体として与えた(112mg、78%)。LCMS(方法3)[M+H]=476.2、保持時間=3.19分。
DCM(3mL)中のピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(3−ヒドロキシ−プロパ−1−イニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(110mg、0.23mmol)とトリフェニルホスフィン(105mg、0.4mmol)の懸濁液に、四臭化炭素(132mg、0.4mmol)を少量ずつ加えた。反応物を室温で撹拌し、その後、THF中の2Mメチルアミン(1mL)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をMeOHに溶解し、そしてMeOHでコンディショニングしたIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけた。カートリッジをMeOHで洗浄し、その後、MeOH中の2M NHで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させた。残留物を、MDAPにより精製し(方法1)、蒸発後、物質をMeCNに溶解し、そしてMeCNによりコンディショニングしたIsolute(登録商標)SCX−2カートリッジにかけた。カートリッジをMeCNで洗浄し、その後、MeOH中の2M NHで溶離した。塩基性画分を合わせ、蒸発させて、標記化合物を橙色の固体として与えた(18mg、15%)。LCMS(方法5)[M+H]=503.0、保持時間=3.16分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.85 (s, 1H), 9.41 (dd, 1H, J=7.1, 1.3 Hz), 8.79 (s, 1H), 8.63 (dd, 1H, J=4.4, 1.5 Hz), 7.76 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.72 (dd, 1H, J=8.8, 2.6 Hz), 7.52 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=7.0, 4.3 Hz), 7.19 (t, 1H, J=73.2 Hz), 3.61 (s, 2H), 2.29 (s, 6H)。
実施例211
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(6−メチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタ−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドを、ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドの合成において使用したものと同様の方法を用いて調製した。LCMS(方法5)[M+H]=556.9、保持時間=2.84分。
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(2,6−ジアザ−スピロ[3.4]オクタ−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド(70mg、0.13mmol)及びパラホルムアルデヒド(19mg、0.63mmol)を、2,2,2−トリフルオロエタノール中で15分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(14mg、0.38mmol)を加え、反応混合物を90℃で2時間加熱した。反応混合物を室温まで放冷し、MeOHでクエンチした。混合物を、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が粗生成物を与え、これをHPLCにより精製した(方法1)。純粋な画分を、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。蒸発が遊離塩基を与え、これをMeOH/EtOから結晶化した。標記化合物を白色の固体として得た(28mg、39%)。LCMS(方法5)[M+H]=570.9、保持時間=2.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.0 Hz), 8.69 - 8.66 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.64 (dd, 1H, J=2.7, 8.9 Hz), 7.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 2H, J=4.3, 7.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.94 (s, 2H), 4.04 (q, 2H, J=8.8 Hz), 3.90 - 3.81 (m, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.03 (dd, 2H, J=6.8, 6.8 Hz)。
実施例227
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−1−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミド
標記化合物を、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及びメチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]=545.1、保持時間=2.89分。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: (ppm) 9.85 (s, 1H), 8.78 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.71 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H, J=1.7, 4.1 Hz), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.41 (dd, 1H, J=2.6, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=9.1 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 6.47 (t, 1H, J=74.1 Hz), 5.04 (s, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 2H), 3.57 (dd, 2H, J=4.8, 4.8 Hz), 2.47 - 2.39 (m, 4H), 2.31 (s, 3H)。
実施例233
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−エチル−ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル}−アミド
標記化合物を、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及びエチルピペラジンを用い、cis−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)1−[2−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル}アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]=559.1、保持時間=2.89分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.69 - 8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.1 Hz), 7.25 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 6H), 1.02 (t, 3H, J=7.1 Hz)。
実施例253
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸{4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−[4−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−カルボニル)−フェニル]−チアゾール−5−イル}−アミド塩酸塩
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(100mg、0.2mmol)、4−カルボキシベンゼンボロン酸(40mg、0.24mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(16mg、0.02mmol)及び炭酸カリウム(110mg、0.8mmol)を、ジオキサン(3.2mL)及び水(0.8mL)にN雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で120℃で30分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。水層を1M HClで酸性化し、得られた沈殿物を濾過し、固体を集め、そして乾燥させた。
得られた残留物を、DMF(2mL)に溶解し、DIPEA(52μl、0.3mmol)及びHATU(91mg、0.24mmol)を加え、室温で5分間撹拌し、その後、4−ジメチルアミノピペリジン(31mg、0.24mmol)を加えた。得られた混合物を室温で更に16時間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2M アンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、HPLCにより精製した(MDAP、方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、オフホワイトの固体を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(27mg、21%)。LCMS(方法5)[M+H]=652.3、保持時間=3.35分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.82 (1H, s), 9.42 (1H, dd, J=1.4, 6.9 Hz), 8.80 (1H, s), 8.65 (1H, dd, J=1.4, 4.3 Hz), 8.03 (2H, d, J=8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J=2.7, 8.8 Hz), 7.56 - 7.51 (3H, m), 7.37 (1H, dd, J=4.3, 6.9 Hz), 7.25 (1H, t, J=73.5 Hz), 4.71 - 4.39 (m, 1H), 3.73 - 3.65 (1H, m), 3.52 - 3.41 (1H, m), 3.13 - 3.11 (1H, m), 2.89 - 2.88 (1H, m), 2.51 (s, 6H), 2.06 - 1.74 (2H, m), 1.49 (2H, dd, J=7.6, 14.7 Hz)。
実施例260
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(4−ジメチルアミノ−ピペリジン−1−イルメチル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(600mg、1.2mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(177mg、1.32mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体(48mg、0.06mmol)及びDIPEA(627μl、3.6mmol)を、2−プロパノール(9mL)及び水(4.5mL)にN雰囲気下で溶解し、マイクロ波中で100℃で40分間加熱した。混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして溶媒を除去した。
得られた残留物を、アセトン(12mL)と水(1.2mL)に懸濁し、次に、オスミウム酸カリウム二水和物(25mg、0.06mmol)及びN−メチルモルホリン N−オキシド(280mg、2.4mmol)を加え、混合物を室温で16時間激しく撹拌した。反応物を固体のメタ重亜硫酸ナトリウム(2g)の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルと水に分配し、そして相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、そして溶媒を除去した。
得られた残留物を、THF(15mL)及び水(15mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(514mg、2.4mmol)を加え、そして混合物を室温で1.5時間激しく撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配し、相を分離した。有機層をブラインで洗浄した。合わせた水層を酢酸エチルで1回抽出し、有機層を合わせ、乾燥させ(NaSO)、濾過し、溶媒を除去して、標記化合物を橙色の固体として生成した(509mg、94%)。
得られた固体の一部(100mg、0.22mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、4−ジメチルアミノピペリジン(33mg、0.26mmol)、酢酸(200μl)及びマクロポーラスポリマーに支持されたシアノ水素化ホウ素(216mg、0.44mmol)を連続して加え、そして室温で16時間撹拌した。混合物をMeOHで希釈し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、HPLCにより精製した(MDAP、方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発が、黄色のガラス状物を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(52mg、42%)。LCMS(方法5)[M+H]=562.1、保持時間=2.56分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.59 (s, 1H), 9.39 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.75 (s, 1H), 8.62 (dd, 1H, J=1.6, 4.3 Hz), 7.48 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.34 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.17 (t, 1H, J=73.4 Hz), 3.78 (s, 2H), 2.98 (d, 2H, J=11.5 Hz), 2.19 (s, 6H), 2.17 - 2.08 (m, 3H), 1.79 - 1.72 (m, 2H), 1.50 - 1.38 (m, 2H)。
実施例264
Figure 2020164542

ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−2−(5−メチル−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボニル)−チアゾール−5−イル]−アミド
ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[2−ブロモ−4−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−チアゾール−5−イル]−アミド(200mg、0.4mmol)、2−メチル−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール(70mg、0.56mmol)、Herrmann触媒(4.5mg、0.0048mmol)、トリ−tert−ブチル ホスフィンヒドロフルオロボラート(3.5mg、0.011mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(53mg、0.2mmol)及びDBU(40μl、0.27mmol)を、THF(2mL)に溶解し、マイクロ波中で125℃で15分間加熱した。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離した。得られた黄色のガラス状物を、HPLCにより精製した(MDAP、方法1)。適切な画分を合わせ、蒸発させて、黄色の固体を与えた。残留物をMeOHに溶解し、MeOHでコンディショニングしたSCX−2カートリッジにかけた。MeOHによるフラッシングの後、生成物をMeOH中の2Mアンモニアで溶離して、標記化合物を淡黄色の固体として与えた(18mg、8%)。LCMS(方法5)[M+H]=574.1、保持時間=3.06分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 10.88 (s, 1H), 9.42 (dd, 1H, J=1.6, 7.0 Hz), 8.81 (s, 1H), 8.61 (dd, 1H, J=1.5, 4.3 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.6 Hz), 7.73 (dd, 1H, J=2.6, 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=4.3, 7.0 Hz), 7.22 (t, 1H, J=73.1 Hz), 4.24 (dd, 1H, J=8.6, 12.3 Hz), 4.09 (dd, 1H, J=3.9, 12.3 Hz), 3.80 (dd, 1H, J=8.9, 12.6 Hz), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 1H), 2.88 - 2.80 (m, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.29 (s, 3H)。
実施例297
Figure 2020164542

2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[1−(3−アミノ−シクロブチル)−3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル]−アミド
標記化合物を、tert−ブチル(3−((3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピラゾール−4−イル)カルバモイル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−イル)カルバマート及びtrans−トルエン−4−スルホン酸 3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロブチルエステルを用い、2−アミノ−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボン酸[3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシ−フェニル)−1−ピペリジン−4−イル−1H−ピラゾール−4−イル]−アミドと類似の方法で調製して、標記化合物を白色の固体として与えた。LCMS(方法5)[M+H]=489.1、保持時間=2.87分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.53 (s, 1H), 8.93 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.37 - 8.34 (m, 2H), 7.63 - 7.60 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.25 (t, 1H, J=72.6 Hz), 7.00 (dd, 1H, J=4.5, 6.5 Hz), 6.56 (s, 2H), 4.51 - 4.41 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.75 - 2.67 (m, 2H), 2.24 - 2.14 (m, 2H)。
実施例304
Figure 2020164542

N−[1−(2−カルバムイミドイルエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(500mg、1.24mmol)、3−ブロモプロパンニトリル(412mg、3.08mmol)、CsCO(1.21g、3.70mol)の混合物を、窒素ガスの穏やかな流れでパージした。得られた混合物を封管中で65℃で16時間撹拌し、次に、水(200mL)に注いだ。粗生成物を濾過により集め、次に、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、蒸発させて、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを明黄色の固体として与えた(320mg、57%)。LCMS(方法17)[M+H]=458.1、保持時間=1.67分。
トルエン(10mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−シアノエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.44mmol)及びメタノール(280mg、8.74mmol)の溶液に、アセチルクロリド(341mg、4.34mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。これに、メタノール(3mL)中の濃水酸化アンモニウム(459mg)の溶液を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(5/1)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を集め、濃縮して、白色の固体(130mg)を与え、これを高いpHの分取HPLCにより更に精製して、N−[1−(2−カルバムイミドイルエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドを白色の固体として与えた(36.8mg)。LCMS(方法17)[M+H]=475.1(注:方法17下で、分解生成物が観察された)、LCMS(方法18)保持時間=6.52分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.36 (dd, J=1.8, 7.2 Hz, 1H), 8.68 - 8.66 (m, 2H), 8.35 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.24 (m, 3H), 6.39 (s, 2H), 4.44 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J=7.2 Hz, 2H)。
実施例306
Figure 2020164542

エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(3.00g、7.41mmol)、CsCO(9.90g、30.38mmol)、テトラヒドロフラン(90mL)、1,2−ジブロモエタン(7.00g、37.26mmol)の混合物を、油浴中で70℃で3時間撹拌した。混合物を周囲温度まで放冷し、次に、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミドをオフホワイトの固体として与えた(2.2g、58%)。TLC:R=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1:1; LCMS(方法14)[M+H]=513.2、保持時間=1.03分。
エタノール(20mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)−フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.39mmol)、トリエチルアミン(394mg、3.89mmol)、エチル 2−アミノアセタート塩酸塩(271mg、1.94mmol)の混合物を、80℃で24時間撹拌し、次に、減圧下で濃縮した。粗生成物を、高いpHの分取HPLCにより精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として与えた(31.9mg、15%)。LCMS(方法14)[M+H]=534.2、保持時間=1.13分。1H NMR (300MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.11 (dd, J=1.5, 7.0 Hz, 1H), 8.66-6.65 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=2.7, 8.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=4.5, 7.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J=73.5 Hz, 1H), 4.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.15 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
実施例310
Figure 2020164542

2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]酢酸
水(2mL)中の水酸化カリウム(200mg、3.56mmol)を、エタノール(20mL)中のエチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート(200mg、0.32mmol)の溶液に加え、得られた溶液を室温で2時間撹拌し、1M HCl水溶液でpH約7まで中和した。得られた溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜60.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]酢酸20.6mg(11%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法26)[M+H]=589.2、保持時間=0.82分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.65 (d, 1H, J=2.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.21 (J=4.0, 6.8 Hz), 6.63 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.30 (s, 2H), 3.93-3.86 (m, 4H), 3.50 (s, 2H), 3.32-3.13 (m, 4H)。
実施例311
Figure 2020164542

2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸
DMF(5mL)中のt−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(627mg、3.13mmol)とN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド(400mg、0.78mmol)の混合物を、100℃で5時間撹拌し、室温まで冷やした。水(50mL)を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート400mg(81%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]=631.1、保持時間=1.21分。
飽和HClジオキサン溶液(15mL)を、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(400mg、0.63mmol)に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残った溶液のpH値を、飽和NaCO水溶液で8〜9に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、MeOH/DCM(1:1)で溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド330mg(98%)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法28)[M+H]=531.1、保持時間=0.49分。
炭酸カリウム(98mg、0.71mmol)を、DMF(5mL)中のN−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)エチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(290mg、0.55mmol)及びtert−ブチル 2−ブロモアセタート(96mg、0.49mmol)の溶液に加えた。得られた混合物を50℃で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の15% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]−アセタート150mg(43%)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法24)[M+H]=645.2、保持時間=1.39分。
DCM(2mL)及びTFA(2mL)中の前工程からのtert−ブチルエステル(150mg、0.23mmol)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で20.0%〜27.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で20.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸のギ酸塩63.5mg(43%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=589.1、保持時間=0.85分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=8.0 Hz), 8.79-8.65 (m, 2H), 8.46-8.35 (m, 1H), 7.64-6.98 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.10-2.82 (m, 5H), 2.54-2.53 (m, 2H), 2.17-1.93 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H)。
実施例312
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
2−(メチルスルファニル)エタン−1−アミン(0.5mL、5.34mmol)を、CHCN(3mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(120mg、0.23mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜57.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]−アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド58.2mg(48%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=522.2、保持時間=2.50分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.68-7.61(m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.71 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.53 (t, 2H, J=6.8 Hz), 2.03 (s, 3H)。
実施例313
Figure 2020164542

N−[1−[2−(ベンジルアミノ)エチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びフェニルメタンアミンから調製した。LCMS(方法20)[M+H]=538.2、保持時間=2.70分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.84 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.32-7.19 (m, 6H), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.73 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.4 Hz)。
実施例314
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びピリジン−2−イルメタンアミンから調製した。LCMS(方法20)[M+H]=539.2、保持時間=2.53分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.0 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.49 (d, 1H, J=4.0 Hz), 8.37 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 7.70-7.61 (m, 2H), 7.46-7.06 (m, 5H), 4.27 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.83 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例315
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−4−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[2−(メチルスルファニル)エチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド及びピリジン−4−イルメタンアミンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]=539.1、保持時間=1.45分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 4.4 Hz), 8.45 (d, 2H, J=6.0 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.32-7.28 (m, 3H), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.26 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.76 (s, 2H), 2.93 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例316
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(30mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)及び1−フェニルエタン−1−オン(774mg、6.44mmol)の溶液に、NaBHCN(511mg、8.13mmol)を加えた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。メタノールを真空下で取り除いた。残った溶液を酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート750mg(48%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=291.1、保持時間=1.14分。
tert−ブチル 4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(750mg、2.58mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(20mL)の溶液を、室温で3時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、1−(1−フェニルエチル)ピペラジン塩酸塩320mg(55%)を白色の固体としてもたらした。
DMF(4mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、1−(1−フェニルエチル)ピペラジン塩酸塩(47mg、0.21mmol)、DIEA(67mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜65.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル] エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド31.3mg(28%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]=635.0、保持時間=1.56分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=4.8 Hz), 8.28 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.35-7.26 (m, 6H), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.19 (s, 2H), 3.49-3.46 (m, 5H), 2.49-2.33 (m, 4H), 1.31 (d, 3H, J=6.4 Hz)。
実施例317
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(1−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸及び1−(2−メチルプロピル)ピペラジンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]=587.1、保持時間=1.80分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.5, 3.9 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=3.0, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.57-3.42 (m, 4H), 2.40-2.21 (m, 4H), 2.05 (d, 2H, J=7.2 Hz), 1.81-1.76 (m, 1H), 0.86 (d, 6H, J=6.3 Hz)。
実施例318
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(5mL)中の3−メチルオキセタン−3−カルボアルデヒド(17.2mg、0.17mmol)及びN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(70mg、0.13mmol)の溶液に、NaBHCN(12.5mg、0.20mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水(5mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(30mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で55.0%〜65.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分で55.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(3−メチルオキセタン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド39.8mg(49%)をもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=615.2、保持時間=0.93分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.92 (s, 1H), 9.36-9.27 (m, 1H), 8.91-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.73-7.46 (m, 3H), 7.37-7.06 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.52-4.20 (m, 4H), 3.60-3.11 (m, 6H), 2.43-2.20 (m, 4H), 1.46 (s, 3H)。
実施例319
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(2mL)中の1−プロピルピペラジン ジヒドロブロミド(60.4mg、0.21mmol)及び{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、DIEA(112mg、0.866mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(10分間で50.0%〜61.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で50.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−プロピルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド69.1mg(70%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=573.2、保持時間=2.86分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68 (dd, 1H, J=1.6, 7.6 Hz), 8.67 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48 (t, 4H, J=6.0 Hz), 2.40-2.34 (m, 4H), 2.24 (t, 2H, J=7.2 Hz), 1.48-1.41 (m, 2H), 0.85 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例320
Figure 2020164542

N−[1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(4mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(100mg、0.17mmol)及び1−ベンジルピペラジン(33.6mg、0.19mmol)の溶液に、DIEA(44.8mg、0.35mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で37.0% MeCN〜50.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で37.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[1−[2−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド53.8mg(50%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]=621.0、保持時間=1.53分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.65-7.24 (m, 6H), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (m, 2H), 3.52-3.46 (m, 6H), 2.49-2.33 (m, 4H)。
実施例321
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)及び4−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]モルホリン(41mg、0.21mmol)の溶液に、DIEA(45mg、0.35mmol)、HATU(79mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で37.0% MeCN〜52.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で37.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド62.0mg(56%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=644.2、保持時間=2.34分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J=4.4 Hz), 3.50-3.46 (m, 4H), 2.49-2.39 (m, 12H)。
実施例322
Figure 2020164542

メチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート
DMF(50mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(5g、26.85mmol)の溶液に、CsCO(11g、33.76mmol)及びメチル 2−ブロモアセタート(3.4g、22.2mmol)を加えた。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。水(50mL)及びDCM(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(100mL)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート7.1g(粗)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法27)[M+H]=259.2、保持時間=1.08分。
tert−ブチル 4−(2−メトキシ−2−オキソエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.50g、5.81mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(20mL)の溶液を、室温で3時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、メチル 2−(ピペラジン−1−イル)アセタート塩酸塩950mg(84%)を白色の固体としてもたらした。
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、メチル 2−(ピペラジン−1−イル)アセタート塩酸塩(41mg、0.21mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルの短いパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜59.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、メチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート49.2mg(47%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=603.2、保持時間=2.83分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.52-3.48 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H)。
実施例323
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]−1−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
8mLのマイクロ波管に、DMF(2mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、0.37mmol)、5−(クロロメチル)オキソラン−2−オン(74.6mg、0.55mmol)、CsCO(242mg、0.74mmol)を入れた。容器を真空下で排気し、窒素で3回補充した。最終反応混合物を、マイクロ波放射により120℃で30分間照射した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で39.0%〜53.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で39.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]−1−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド35.8mg(19%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=503.1、保持時間=1.65分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.48 (d, 2H, J=5.1 Hz), 2.46-2.23 (m, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H)。
実施例324
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg)の溶液に、tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(77.5mg、0.42mmol)、DIEA(89.6mg、0.69mmol)、HATU(158.3mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート279mgを黄色の固体として与えた。LCMS(方法22)[M+H]=631.4、保持時間=1.49分。
tert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(279mg、0.44mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(10mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物をメタノールに再溶解し、DIEAで中和した。中和した溶液を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で35.0% MeCN〜48.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で35.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド95.6mg(41%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=531.2、保持時間=2.67分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.47-3.41 (m, 4H), 2.73-2.67 (m, 4H)。
実施例325
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(15mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.37mmol)の溶液に、CsCO(3.5g、10.74mmol)、2−ブロモ−N,N−ジメチルアセトアミド(1.80g、10.84mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(40mL)及びEtOAc(100mL)を加えた。相を分離した。水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート880mg(60%)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:R=0.3; ジクロロメタン/メタノール=1/10。
tert−ブチル 4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(880mg、3.24mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(20mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩450mg(67%)を白色の固体としてもたらした。
DMF(4mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、N,N−ジメチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩(72mg、0.35mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で27.0%〜36.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で27.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(ジメチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩73.4mg(64%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=616.3、保持時間=2.41分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.09 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.42 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 6.63 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.29 (s, 2H), 3.84-3.77 (m, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 7H)。
実施例326
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
NaBHCN(112mg、1.78mmol)を、メタノール(10mL)中の2−ヒドロキシベンズアルデヒド(55mg、0.45mmol)及びN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.45mmol)の溶液に少量ずつ加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水(0.5mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MEOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で38.0%〜45.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で38.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(2−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド28.8mg(12%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=554.2、保持時間=2.79分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.0 Hz), 7.61 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.06 (t, 1H, J=73.6 Hz), 6.73-6.69 (m, 2H), 4.29 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.82 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例327
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(3−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
NaBHCN(28mg、0.45mmol)を、MeOH(10mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)及び3−ヒドロキシベンズアルデヒド(55mg、0.45mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水(0.2mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の2.5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で32.0%〜36.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で32.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(3−ヒドロキシフェニル)−メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドホルマートのギ酸塩25.7mg(19%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=554.2、保持時間=1.58分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.37 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.05 (t, 1H, J=73.2 Hz), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.60 (d, 1H, J=7.2 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.66 (s, 2H), 2.94 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例328
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF(10mL)中の4−ヒドロキシベンズアルデヒド(55mg、0.45mmol)及びN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌し、次に、NaBHCN(28mg、0.45mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を、水(0.1mL)の添加によりクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で34.0% MeCN〜38.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で34.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(4−ヒドロキシフェニル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩31.4mg(23%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=554.2、保持時間=1.58分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.10 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.68 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.25 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.63 (s, 2H), 2.95 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例329
Figure 2020164542

メチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]アセタート ホルマート
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg)の溶液に、tert−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(208mg、1.04mmol)、DIEA(224mg、1.73mmol)、HATU(395.9mg、1.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。沈殿物を濾過により集め、乾燥させた。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート600mgを黄色の粗固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=645.1、保持時間=1.02分。
前工程からの粗生成物(600mg)及び飽和HClジオキサン溶液(15mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液をメタノール(100mL)で希釈し、飽和NaCO水溶液で中和し、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の30% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。適切な画分の収集及び溶媒の蒸発が、N−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(520mg)を黄色の固体として与えた。LCMS(方法25)[M+H]=545.1、保持時間=0.62分。
メチル 2−ブロモアセタート(30.74mg、0.20mmol)を、DMF(5mL)中のN−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)及び炭酸カリウム(38.1mg、0.28mmol)の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。更なる量のメチル 2−ブロモアセタート(30.74mg、0.20mmol)を加え、得られた溶液を60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で25.0% MeCN〜32.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で25.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、メチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]−アセタートのギ酸塩68.9mg(57%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=617.2、保持時間=1.53分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23-5.20 (m, 2H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.87-2.83 (m, 1H), 2.71-2.67 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 2H), 1.29-1.14 (m, 2H)。
実施例330
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(5−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド ホルマート
DIEA(71mg、0.55mmol)を、CHCN(30mL)中のN−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)及び(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート(69mg、0.28mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で38.0%〜46.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で38.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(5−ヒドロキシ−2−オキソピペリジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド41.6mg(33%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=643.2、保持時間=1.49分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26-5.24 (m, 2H), 4.89 (br, 1H), 4.59-4.45 (m, 2H), 4.08-3.90 (m, 2H), 3.25-2.97 (m, 3H), 2.68-2.58 (m, 1H), 2.46-2.21 (m, 2H), 1.86-1.65 (m, 3H), 1.57-1.50 (m, 3H)。
実施例331
Figure 2020164542

メチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート
DMF(20mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1g、5.37mmol)の溶液に、CsCO(589mg、1.81mmol)及びメチル 3−ブロモプロパノアート(744mg、4.46mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。水(50m)及びEtOAc(50mL)を加えた。相を分離した。水相をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3.5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分の収集及び溶媒の蒸発が、tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(895mg、74%)を黄色の油状物として与えた。TLC:R=0.3; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
tert−ブチル 4−(3−メトキシ−3−オキソプロピル)ピペラジン−1−カルボキシラート(895mg、3.29mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(15mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、メチル 3−(ピペラジン−1−イル)プロパノアート塩酸塩710mgを白色の粗固体としてもたらした。
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、メチル 3−(ピペラジン−1−イル)プロパノアート塩酸塩(44mg、0.21mmol)、DIEA(90mg、0.70mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜51.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、メチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアートのギ酸塩56.1mg(49%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=617.1、保持時間=1.51分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.49-3.41 (m, 4H), 2.59 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.51 (t, 2H, J=6.4 Hz), 2.39-2.33 (m, 4H)。
実施例332
Figure 2020164542

3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート
メチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル 3−ブロモプロパノアートから調製した。LCMS(方法28)[M+H]=631.2、保持時間=0.89分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.07 (t, 1H, J=72.9 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.03 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.59-3.47 (m, 4H), 2.61-2.59 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 6H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例333
Figure 2020164542

メチル1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.5g、6.51mmol)及びDIEA(2.5g、19.34mmol)の撹拌した溶液に、MsCl(817mg、7.13mmol)を0℃で滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌した。水(100mL)を加えた。相を分離した。水相をジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、tert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート1.8g(粗)を明黄色の油状物としてもたらした。
DMF(5mL)中のtert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(431mg、1.39mmol)の溶液に、メチル ピペリジン−4−カルボキシラート(300mg、2.095mmol)及びDIEA(361mg、2.79mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[2−[4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート285mg(57%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=356.2、保持時間=0.99分。
tert−ブチル 4−[2−[4−(メトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(285mg、0.80mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(15mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、メチル 1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩205mg(88%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=256.2、保持時間=0.44分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、メチル 1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(190mg、0.65mmol)、DIEA(126mg、0.97mmol)、HATU(148mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で22.0%〜31.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で22.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、メチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩96.5mg(40%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=700.2、保持時間=2.21分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.59 (s, 3H), 3.49-3.46 (m, 4H), 2.84-2.81 (m, 2H), 2.54-2.52 (m, 6H), 2.50-2.40 (m, 2H), 2.33-2.27 (m, 1H), 2.04-1.99 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 2H), 1.55-1.50 (m, 2H)。
実施例334
Figure 2020164542

エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート
DMF(5mL)中のtert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(392mg、1.27mmol)の溶液に、DIEA(329mg、2.55mmol)及びエチル ピペリジン−4−カルボキシラート(300mg、1.91mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[2−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート310mg(66%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=370.3、保持時間=0.50分。
tert−ブチル 4−[2−[4−(エトキシカルボニル)ピペリジン−1−イル]エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(310mg、0.84mmol)と飽和HClジオキサン溶液(15mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、エチル 1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩220mg(86%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=270.3、保持時間=0.89分。
DMF(10mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、エチル 1−[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(199mg、0.65mmol)、DIEA(126mg、0.97mmol)、HATU(148mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で18.0% MeCN〜27.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で18.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩66.1mg(27%)をもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=714.2、保持時間=2.42分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (m, 2H), 4.03 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 2H), 2.52-2.51 (m, 6H), 2.47-2.26 (m, 3H), 2.12-2.07 (m, 2H), 1.80-1.78 (m, 2H), 1.60-1.55 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例335
Figure 2020164542

メチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート ホルマート
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩から調製した。LCMS(方法24)[M+H]=714.2、保持時間=1.94分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.65-7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.22 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.48-3.45 (m, 4H), 2.57-2.51 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 8H), 2.01-1.93 (m, 4H), 1.41-1.35 (m, 2H), 1.10 (s, 3H)。
実施例336
Figure 2020164542

2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(15mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.36mmol)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オール(858mg、6.54mmol)、EDC.HCl(1.00g、5.22mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(53.3mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(30mL)及びDCM(50mL)を加えた。相を分離した。水相をDCMで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2:3)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.4g(粗)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:R=0.3; 酢酸エチル。
1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(1.4g、4.09mmol)と飽和HClジオキサン溶液(20mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、2−(モルホリン−4−イル)エチル ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩1.2g(粗)を黄色の油状物としてもたらした。
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.26mmol)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エチル ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(140mg、0.50mmol)、DIEA(101mg、0.78mmol)、HATU(119mg、0.31mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で31.0% MeCN〜38.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%1分間で保持、2分間で31.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩35.6mg(20%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=687.2、保持時間=0.86分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.27-5.22 (m, 2H), 4.20-4.15 (m, 3H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.58-3.55 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 1H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.53-2.51 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 4H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.69-1.41 (m, 2H)。
実施例337
Figure 2020164542

エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート ホルマート
エチル 1−[2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]エチル]ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物をエチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩から調製した。LCMS(方法24)[M+H]=728.2、保持時間=1.87分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.22 (s, 2H), 4.06 (q, 2H, J=7.2 Hz), 2.67-2.60 (m, 2H), 2.44-2.38 (m, 8H), 2.09-2.04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 2H), 1.42-1.41 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz), 1.10 (s, 3H)。
実施例338
Figure 2020164542

2−(ジメチルアミノ)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オールから調製した。LCMS(方法24)[M+H]=645.2、保持時間=2.97分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.21 (t, J=73.1 Hz, 1H) 5.30-5.14 (m, 2H), 4.21-4.10 (m, 3H), 3.89-3.78 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.89-2.60 (m, 2H), 2.49-2.45 (m, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.89-1.81 (m, 2H), 1.68-1.37 (m, 2H)。
実施例339
Figure 2020164542

2−(モルホリン−4−イル)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(10mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.11mmol)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エタン−1−オール(1.08g、8.23mmol)、HOBt(667mg、4.94mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に、EDC.HCl(943mg、4.92mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、DCM(30mL)で希釈した。得られた混合物を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート800mg(55%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=357.2、保持時間=0.64分。
1−tert−ブチル 4−[2−(モルホリン−4−イル)エチル] 4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(800mg、2.24mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(30mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、2−(モルホリン−4−イル)エチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩600mg(粗)を白色の粗固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=257.0、保持時間=0.86分。
DMF(3mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、2−(モルホリン−4−イル)エチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(76.2mg、0.26mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で34.0%〜38.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分で34.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−(モルホリン−4−イル)エチル1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−アセチル)−4−メチル ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩43.0mg(33%)をもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=701.2、保持時間=0.92分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.6 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.21 (t, 2H, J=5.6 Hz), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.53-3.51 (m, 4H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.55-2.52 (m, 2H), 2.49-2.39 (m, 4H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
実施例340
Figure 2020164542

2−(ジメチルアミノ)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(10mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸(1g、4.11mmol)の溶液に、2−(ジメチルアミノ)エタン−1−オール(733mg、8.22mmol)、HOBt(667mg、4.94mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次に、EDC.HCl(943mg、4.92mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(30mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート800mg(62%)を黄色の油状物としてもたらした。TLC:R=0.3; ジクロロメタン/メタノール=10/1。
1−tert−ブチル 4−[2−(ジメチルアミノ)エチル] 4−メチルピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(800mg、2.54mmol)と飽和HClジオキサン溶液(20mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、2−(ジメチルアミノ)エチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩340mg(53%)を白色の固体としてもたらした。
DMF(3mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、2−(ジメチルアミノ)エチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(87mg、0.35mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で38.0% MeCN〜42.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で38.0%まで低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−(ジメチルアミノ)エチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩49.7mg(41%)をもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=659.2、保持時間=1.23分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 4.16 (t, 2H, J=5.6 Hz), 3.97-3.93 (m, 1H), 3.75-3.71 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 1H), 3.00-2.94 (m, 1H), 2.48-2.47 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.16-1.95 (m, 2H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
実施例341
Figure 2020164542

ピペリジン−4−イルメチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DMF(5mL)中の1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸(150mg、0.26mmol)の溶液に、tert−ブチル 4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(281mg、1.31mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08mmol)、HATU(120mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、DIEA(68mg、0.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で更に3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート150mg(74%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=771.2、保持時間=1.10分。
[1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−イル]メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート(150mg、0.19mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(10mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。得られた溶液をメタノール(10mL)で希釈した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜33.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、ピペリジン−4−イルメチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩82.3mg(59%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=671.3、保持時間=1.58分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.5), 5.25-5.23 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 3H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 3H), 1.92-1.87 (m, 3H), 1.71-1.67 (m, 3H), 1.59-1.48 (m, 1H), 1.44-1.23 (m, 2H)。
実施例342
Figure 2020164542

1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸
DMF(5mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg、1.08mmol)の溶液に、メチル ピペリジン−4−カルボキシラート(232.1mg、1.62mmol)、DIEA(279.2mg、2.16mmol)、HATU(493.5mg、1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート500mg(79%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=588.1、保持時間=0.87分。
O(5mL)中のKCO(500mg、3.59mmol)を、メタノール(10mL)中のメチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート(500mg、0.85mmol)に加えた。得られた溶液を50℃で一晩撹拌し、1N HClでpH2に酸性化した。固体を濾過により集めた。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0% MeCN〜34.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−アセチル)ピペリジン−4−カルボン酸390mg(80%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=574.1、保持時間=1.11分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 12.34 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.29-5.19 (m, 2H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.87-3.84 (m, 1H), 3.19-3.13 (m, 1H), 2.83-2.77 (m, 1H), 1.86-1.85 (m, 2H), 1.60-1.57 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 2H)。
実施例343
Figure 2020164542

1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸
DMF(4mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(500mg、1.08mmol)の溶液に、メチル 4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート(275mg、1.75mmol)、DIEA(419mg、3.24mmol)、HATU(494mg、1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MEOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート500mg(77%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=602.1、保持時間=0.92分。
メタノール(10mL)中のメチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート(500mg、0.83mmol)の溶液に、水(5mL)中の炭酸カリウム(700mg、5.06mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、1N HClでpH2に酸性化した。固体を濾過により集めた。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0% MeCN〜35.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸26.6mgを白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=588.2、保持時間=2.79分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 12.5 (br, 1H), 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.28-5.18 (m, 2H), 3.96-3.93 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 1H), 3.26-3.23 (m, 1H), 3.01-2.95 (m, 1H), 1.98-1.93 (m, 2H), 1.46-1.30 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
実施例344
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DCM(5mL)中の5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−オン(100mg、0.86mmol)、DIEA(340mg、2.63mmol)の冷溶液に、TfO(247mg、0.88mmol)を0℃で加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和NaCO溶液でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート180mg(84%)を黄色の油状物としてもたらした。
CHCN(5mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、DIEA(70mg、0.54mmol)及び(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート(66.5mg、0.27mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜36.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド37mg(31%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=657.2、保持時間=1.68分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24-5.17 (m, 2H), 4.58-4.54 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.98-3.95 (m, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.69-2.55 (m, 4H), 2.46-2.44 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.24-2.16 (m, 1H), 1.88-1.83 (m, 1H), 1.79-1.71 (m, 2H), 1.48-1.44 (m, 1H), 1.29-1.21 (m, 1H)。
実施例345
Figure 2020164542

メチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアート
CHCN(20mL)中のtert−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.99mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.38g、9.99mmol)及びメチル 3−ブロモプロパノアート(3.34g、20.00mmol)を加えた。得られた溶液を20時間加熱還流し、室温まで冷やした。水(100mL)及びDCM(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCMで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート300mg(21%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=287.0、保持時間=1.06分。
メタノール(10mL)中のtert−ブチル 4−[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、1.05mmol)の溶液に、ポリホルムアルデヒド(HCHO)n(90mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌し、次に、NaBHCN(130mg、2.07mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(0.5mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート300mg(粗)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=301.0、保持時間=1.08分。
tert−ブチル 4−[(3−メトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(300mg、1.00mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(10mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、メチル 3−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]プロパノアート塩酸塩300mg(粗)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=201.0、保持時間=0.31分。
DMF(3mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸トリフルオロアセタート(100mg、0.17mmol)の溶液に、メチル 3−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]プロパノアート塩酸塩(62mg、0.26mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(10:1)で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で37.0%〜43.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分で37.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、メチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアートのギ酸塩45.2mg(38%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=645.2、保持時間=1.64分。1H NMR (300MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.33-5.27 (m, 2H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.10-4.06 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.16-3.08 (m, 2H), 2.86-2.51 (m, 6H), 2.28-1.99 (m, 2H), 1.73-1.70 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 1H)。
実施例346
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−([[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル]アミノ)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド ホルマート
メタノール(5mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(130mg、0.29mmol)の溶液に、4−(メチルスルファニル)ベンズアルデヒド(66.3mg、0.44mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、次に、NaBHCN(27.5mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で30.0%〜37.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で30.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−([[4−(メチルスルファニル)フェニル]メチル]アミノ)−エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩39.6mg(23%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=584.2、保持時間=2.23分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31-7.27 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J=8.0 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.25 (t, 2H, J=5.2 Hz), 3.70 (s, 2H), 2.95-2.92 (m, 2H), 2.50 (s, 3H)。
実施例347
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、2.68mmol)の溶液に、5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−2−オン(530mg、5.40mmol)を加えた。得られた溶液を室温で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート550mg(72%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=285.0、保持時間=0.53分。
tert−ブチル 4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(550mg、1.93mmol)と飽和HClジオキサン溶液(10mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、4−(ピペラジン−1−イル)オキサン−2−オン塩酸塩335mg(78%)を白色の固体としてもたらした。
DMF(3mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸トリフルオロアセタート(100mg、0.17mmol)の溶液に、4−(ピペラジン−1−イル)オキサン−2−オン塩酸塩(76mg、0.34mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で35.0%〜39.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で35.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(2−オキソオキサン−4−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド14.5mg(13%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=629.1、保持時間=1.44分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=2.0, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.35-4.29 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 6H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 4H), 2.08-1.98 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H)。
実施例348
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(10mL)中のtert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.69mmol)の溶液に、モルホリン(613mg、7.04mmol)を加えた。得られた混合物を6時間撹拌し、次に、NaBHCN(444mg、7.07mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、HO(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート1.0g(75%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=285.0、保持時間=0.59分。
tert−ブチル 4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.0g、3.52mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(20mL)の溶液を、室温で一晩撹拌した。これが、4−(ピペリジン−4−イルメチル)モルホリン塩酸塩660mg(85%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=185.0、保持時間=0.30分。
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.26mmol)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イルメチル)モルホリン塩酸塩(69mg、0.31mmol)、DIEA(101.2mg、0.78mmol)、HATU(119.2mg、0.31mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で25.0% MeCN〜36.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で25.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イルメチル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド61mg(37%)を固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=629.2、保持時間=1.55分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.27-5.16 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 3.56 (t, 4H, J=4.2 Hz), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 4H), 2.13-2.12 (m, 2H), 1.90-1.71 (m, 3H), 1.20-1.08 (m, 1H), 0.97-0.95 (m, 1H)。
実施例349
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(50mL)中のtert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.02mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(1.0g、9.98mmol)及びAcOH(0.1mL、1.75mmol)を加えた。反応物を3時間撹拌し、NaBHCN(378mg、6.02mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。次に、反応物を飽和NHCl(2mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート800mg(39%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=284.0、保持時間=0.97分。
tert−ブチル 4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(800mg、1.97mmol)及び飽和HClジオキサン溶液(15mL)の溶液を、室温で3時間撹拌した。固体を濾過により集め、乾燥させた。これが、1−メチル−4−(ピペラジン−1−イル)ピペラジン塩酸塩600mg(83%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=184.0、保持時間=0.32分。
DMF(4mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg、0.35mmol)の溶液に、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イル)ピペラジン塩酸塩(170mg、0.77mmol)、DIEA(134.4mg、1.04mmol)、HATU(160mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で25.0%〜34.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で25.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド ホルマート74.3mg(32%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=628.2、保持時間=2.20分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.36-9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.25-5.21 (m, 2H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 1H), 3.10-3.00 (m, 1H), 2.69-2.51 (m, 1H), 2.49-2.32 (m, 8H), 2.18 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 1H), 1.39-1.25 (m, 1H)。
実施例350
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(10mL)中のtert−ブチル 4−ホルミルピペリジン−1−カルボキシラート(1g、4.69mmol)及び1−メチルピペラジン(703mg、7.02mmol)の溶液を、6時間撹拌し、次に、NaBHCN(444mg、7.07mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、水(1mL)でクエンチした。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.1g(79%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=298.0、保持時間=0.46分。
tert−ブチル 4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.1g、3.70mmol)と飽和HClジオキサン溶液(20mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペラジンヒドロクロリド560mg(65%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=198.0、保持時間=0.32分。
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、1−メチル−4−(ピペリジン−4−イルメチル)ピペラジン塩酸塩(49mg、0.21mmol)、DIEA(67.2mg、0.52mmol)、HATU(79.2mg、0.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNHHCOを含む水及びMeCN(10分間で20.0% MeCN〜30.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で20.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(4−メチルピペラジン−1−イル)メチル]ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド52.7mg(47%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=642.2、保持時間=1.55分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.54 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26-5.16 (m, 2H), 4.37-4.30 (m, 1H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.67-2.59 (m, 1H), 2.49-2.23 (m, 8H), 2.16-2.12 (m, 5H), 1.83-1.71 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.97-0.88 (m, 1H)。
実施例351
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(3mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)の溶液に、DIEA(48.8mg、0.38mmol)、4−(ブロモメチル)−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(66.4mg、0.38mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FA及びを含む水MeCN(10分間で34.0%〜39.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で34.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド53.4mg(45%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=627.1、保持時間=1.55分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.35 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.12 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 3.51 (t, 4H, J=5.4 Hz), 3.41 (s, 2H), 2.50-2.40 (m, 4H)。
実施例352
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(4mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.18mmol)の溶液に、DIEA(46mg、0.36mmol)、4−(ブロモメチル)−2,5−ジヒドロフラン−2−オン(63mg、0.36mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で40.0%〜48.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で40.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−[メチル[(5−オキソ−2,5−ジヒドロフラン−3−イル)メチル]アミノ]ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド15.5mg(13%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=655.2、保持時間=1.91分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=9.2 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.09 (t, 1H, J=73.2 Hz), 6.04 (s, 1H), 5.24-5.22 (m, 2H), 4.86 (d, 2H, J=1.2 Hz), 4.39-3.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 3.10-3.01 (m, 1H), 2.67-2.62 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.56-1.42 (m, 1H), 1.40-1.29 (m, 1H)。
実施例353
Figure 2020164542

3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパン酸
DMF(4mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg、0.35mmol)の溶液に、エチル 3−(ピペラジン−1−イル)プロパノアート塩酸塩(90mg、0.40mmol)、DIEA(179.25mg、1.39mmol)、HATU(158.20mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート270mg(粗)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=631.2、保持時間=0.66分。
エタノール(10mL)中のエチル 3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパノアート(270mg、0.43mmol)の溶液に、KOH(200mg、3.56mmol)及び水(4mL)を加えた。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、1N HCl溶液で中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(Prep-HPLC-005):Column、XBridge Pref C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で27.0%〜35.0%に増加、1分間で95.0%に増加、95.0%で1分間保持、2分間で27.0%に低下); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、3−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−アセチル)ピペラジン−1−イル]プロパン酸のギ酸塩31.5mg(11%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=603.1、保持時間=0.81分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.4, 7.0 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.24 (s, 1H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J=7.2 Hz), 2.49-2.39 (m, 6H)。
実施例354
Figure 2020164542

tert−ブチル (3R,4R)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
1,2−ジクロロエタン(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(600mg、1.482mmol)の溶液に、Yb(OTf)(300mg、0.484mmol)、tert−ブチル 7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボキシラート(1.20g、6.02mmol)を加えた。得られた混合物を65℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。位置異性体/鏡像異性体の混合物(500mg)を、以下の条件[Column、Phenomenex Lux 5u Cellulose-4£¬AXIA Packed 250*21.2mm、5um; 移動相、移動相A:ヘキサン、移動相B:エタノール; 流速:20mL/分; 勾配:28分で35B〜35B; RT 1:10; RT 2:13; 検出器、254/220nm]でキラル分取HPLCにより分離した。生成物(30mg)を得て、このAlpha(25℃、Hex:EtOH=60:40)が、tert−ブチル(3R,4R)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート31.3mg(3.5%)を固体として与えた。(この単一の異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第1のピークである)。LCMS(方法20)[M+H]=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.4, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 6.59 (t, 1H, J=73.7 Hz), 4.37-4.03 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 9H)。
実施例355
Figure 2020164542

tert−ブチル(3S,4S)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
(この単一の異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第2のピークである)が、tert−ブチル(3S,4S)−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート30.5mg(3.5%)を固体として与えた。LCMS(方法20)[M+H]=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.40 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.59 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.37-4.03 (m, 4H), 3.03 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.52 (m, 9H)。
実施例356
Figure 2020164542

tert−ブチル(3R,4R)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
(この単一異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第3のピークである)が、tert−ブチル(3R,4R)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート24.8mg(2.8%)を固体として与えた。LCMS(方法20)[M+H]=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.39 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.83 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.17-2.13 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。
実施例357
Figure 2020164542

tert−ブチル(3S,4S)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
(この単一異性体は、上記条件でのキラルHPLCにおいて第4のピークである)が、tert−ブチル(3S,4S)−3−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート24.9mg(2.8%)を固体として与えた。LCMS(方法20)[M+H]=604.3、保持時間=2.08分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.65 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.42-7.39 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.25-7.22 (m, 1H), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.38-4.35 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.15-2.14 (m, 2H), 1.53 (m, 9H)。
実施例358
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測)
実施例357のキラル分離からの第1のピーク(20mg、0.033mmol)と飽和HClジオキサン溶液(4m)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩18mg(100%)(予測)を固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=504.2、保持時間=1.38分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.67-8.65 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.56 (dd, 1H, J=2.5, 8.8 Hz), 7.40 (d, 1H, J=9 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.4, 7.1 Hz), 6.85 (t, 1H, J=73.4Hz), 4.45-4.43 (m, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.32-2.27 (m, 1H), 1.91-1.86 (m, 1H)。
実施例359
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S, 4S)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測)
実施例357のキラル分離からの第2のピーク(実施例358)と飽和HClジオキサン溶液(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S,4S)−3−ヒドロキシピペリジン−4−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(予測)20mg(86%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=504.2、保持時間=1.71分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.10 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.71 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.55 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.39 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.21 (dd, 1H, J=4.1, 6.9 Hz), 6.60 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.47-4.44 (m, 1H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.77-3.50 (m, 4H), 2.31-2.26 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H)。
実施例360
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(予測の絶対配置)
実施例357のキラル分離からの第3のピーク(実施例359)(20mg、0.033mmol)と飽和HClジオキサン溶液の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3R,4R)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩11.3mg(63%)を固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=504.2、保持時間=1.38分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.12 (d, 1H, J=6.0 Hz), 8.73-8.66 (m, 2H), 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.57 (dd, 1H, J=2.4, 8.7Hz), 7.42 (d, 1H, J=5.7 Hz), 7.23(dd, 1H, J=4.4, 7.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J=73.4 Hz), 4.46-4.4.28 (m, 2H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.26(m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.72-2.24 (m, 2H)。
実施例361
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S, 4S)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
実施例357からの第4のピーク(実施例360)(26mg)と飽和HClジオキサン溶液(4mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(3S,4S)−4−ヒドロキシピペリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩22.4mg(96%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=504.2、保持時間=1.73分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.08 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.64-8.63 (m, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.1, 9.0 Hz), 7.37 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.8, 6.3 Hz), 6.58 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.39-4.4.27 (m, 2H), 3.74-3.40 (m, 2H), 3.31 (m, 1H), 3.07-3.00 (m, 1H), 2.44-2.43 (m, 2H)。
実施例362
Figure 2020164542

エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]アセタート
EtOH(30mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(510mg、1.00mmol)の溶液に、トリエチルアミン(1.01g、9.98mmol)及びエチル 2−アミノアセタート塩酸塩(681mg、4.88mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で24時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート420mg(79%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=534.0、保持時間=1.18分。
EtOH(30mL)中のエチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート(420mg、0.79mmol)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.75mmol)、ピリジン−3−カルボアルデヒド(126mg、1.18mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、NaBHCN(99mg、1.58mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の3% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。粗生成物(100mg)を、以下の条件[(IntelFlash-2):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCHCN:HO=5:95〜CHCN:HO=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(26mg)を得た。これが、エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]アセタート25.6mg(5%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=625.3、保持時間=1.68分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.35 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 3H), 7.63-7.61 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.04 (t, 1H, J=73.6 Hz), 4.30-4.27 (m, 2H), 4.07 (q, 2H, J=6.8 Hz), 3.82 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.15-3.11 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例363
Figure 2020164542

2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]酢酸
エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]アセタート(180mg、0.29mmol)、エタノール(10mL)及び1N水酸化ナトリウム(2mL)の混合物を、室温で30分間撹拌した。混合物を、1 HClでpH5に酸性化した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCH3CN:H2O=5:95からCHCN:HO=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(8.6mg)を得た。これが、2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]酢酸 ホルマート8.6mg(5%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=597.2、保持時間=2.72分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.39-8.37 (m, 3H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.33-4.22 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.334 (s, 2H), 3.15-3.07 (m, 2H)。
実施例364
Figure 2020164542

エチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]アセタート
DMF(7mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(665mg、1.44mmol)の溶液に、tert−ブチル N−(ピペリジン−4−イル)カルバマート(300mg、1.50mmol)、トリエチルアミン(700mg、6.92mmol)、HATU(670g、2.78mol)を加えた。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。EtOAc(100mL)及び水(50mL)を加えた。相を分離した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート600mg(65%)を黄色の固体としてもたらした。TLC:R=0.3; 酢酸エチル/石油エーテル=1/1。
TFA(2.0mL、26.93mmol)を、ジクロロメタン(8mL)中のtert−ブチル N−[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]カルバマート(600mg、0.93mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(100mL)に溶解し、飽和NaHCO(50mL)を加えた。相を分離した。有機層を飽和NaHCO、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、N−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド450mg(89%)を黄色の固体としてもたらした。TLC:R=0.3; MeOH/DCM=1/5。
DMF(3mL)中のN−[1−[2−(4−アミノピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(126mg、0.24mmol)の溶液に、炭酸カリウム(76mg、0.55mmol)、エチル 2−ブロモアセタート(0.03mL、0.27mmol)を加えた。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈した。水(50mL)を加えた。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column:Xbridge C18、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NHHCO、移動相B:ACN; 流速:30mL/分; 勾配:10分で20% B〜85% B; 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、エチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]アセタート29.3mg(98%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=631.2、保持時間=1.89分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 8.98 (d, 1H, J=6.8 Hz), 8.53-8.52 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.44 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.29 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 6.51 (t, 1H, J=73.6 Hz), 5.20-5.13 (m, 2H), 4.32 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.91 (d, 1H, J=13.2 Hz), 3.36 (s, 2H), 3.21-3.09 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 2H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.34-1.22 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例365
Figure 2020164542

2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸
メタノール(5mL)中のエチル 2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]− −アセタート(200mg、0.32mmol)、KOH(100mg、1.78mmol)の混合物を、25℃で12時間撹拌した。粗生成物を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column:Xbridge C18、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NHHCO、移動相B:ACN; 流速:30mL/分; 勾配:10分で20% B〜85% B; 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、2−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−アセチル)ピペリジン−4−イル]アミノ]酢酸28.5mg(15%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=603.1、保持時間=1.39分。1H NMR (400MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 8.98 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.54-8.53 (m, 2H), 8.24 (s, 1H), 7.57 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.09 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 6.70 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.23-5.10 (m, 2H), 4.54 (d, 1H, J=13.2 Hz), 4.05 (d, 1H, J=13.6 Hz), 3.45 (s, 2H), 3.30-3.11 (m, 4H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 1H), 1.58-1.43 (m, 2H)。
実施例366
Figure 2020164542

エチル 2−(4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル)アセタート
DCM(50mL)中のtert−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート(1g、4.97mmol)の溶液に、DIEA(2.00g、15.47mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(10mg、0.08mmol)及びMsCl(862mg、7.53mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート860mg(62%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=224.0、保持時間=1.42分。
MeCN(50mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(500mg、1.24mmol)の溶液に、CsCO(1.21g、3.71mmol)、tert−ブチル 4−(メタンスルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボキシラート(828mg、2.96mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で18時間撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の2% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.1g(粗)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=588.0、保持時間=1.17分。
前工程からの粗生成物 tert−ブチル 4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−ピペリジン−1−カルボキシラート(1.1g)と飽和HClジオキサン溶液(20mL)の混合物を、室温で8時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノール(20mL)に溶解し、2N NaOHでpH約8に中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の15% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド320mg(35%)を黄色の固体としてもたらした。
エタノール(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(ピペリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(320mg、0.66mmol)の溶液に、50% エチル 2−オキソアセタート水和物(268mg、1.31mmol)、AcOH(0.1mL、1.75mmol)及びNaBHCN(83mg、1.32mmol)を加えた。得られた溶液を60℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の2% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(100mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、12分以内にCHCN:HO=5:95からCHCN:HO=55:75に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(25.3mg)を得た。これが、エチル 2−(4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−イル)アセタート25.3mg(7%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=574.2、保持時間=2.70分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.63-7.25 (m, 5H), 4.25-4.23 (m, 1H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.28-3.27 (m, 2H), 3.01-2.98 (m, 2H), 2.42-2.40 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 3H)。
実施例367
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.22mmol)の溶液に、1,3−オキサゾール−2−カルボアルデヒド(21.7mg、0.22mmol)、続いてNaBHCN(16mg、0.25mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で20% ACN〜50%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。生成物(52.7mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド52.7mg(45%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=529.2、保持時間=2.42分。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ: (ppm) 9.08 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.66-8.63 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.67 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.53 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.38 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.19 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.13 (d, 1H, J=0.6 Hz), 6.55 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.33 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.95 (s, 2H), 3.14 (t, 2H, J=6.0 Hz)。
実施例368
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeCN(3mL)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(150mg、0.29mmol)とピリジン−3−イルメタンアミン(158mg、1.46mmol)の混合物を、70℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(IntelFlash-2):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCHCN:HO=5:95からCHCN:HO=30:42に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[(ピリジン−3−イルメチル)アミノ]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド57.7mg(37%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=539.1、保持時間=0.87分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.50 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.41 (dd, 1H, J=1.5, 4.8 Hz), 8.38 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.33-7.28 (m, 2H), 6.99 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.24 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.01-2.94 (m, 2H), 2.27 (br, 1H)。
実施例369
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(30mL)中の(2S)−2−アミノプロパン−1−オール(1.0g、13.31mmol)の溶液に、4−メトキシベンズアルデヒド(1.8g、13.22mmol)を加えた。次に、NaBHCN(600mg)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。固体を濾取した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]プロパン−1−オール2.1g(粗)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法27)[M+H]=196.0、保持時間=0.95分。
メタノール(50mL)中の(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル]アミノ]プロパン−1−オール(2.1g、10.75mmol)及び37%ホルムアルデヒド(900mg)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.75mmol)及びNaBHCN(1.8g、28.64mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、水(10mL)でクエンチし、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水及びブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ]プロパン−1−オール1.0g(44%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS(方法21)[M+H]=210.0、保持時間=0.92分。
MsCl(250mg、2.18mmol)を、DCM(15mL)中の(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ]プロパン−1−オール(400mg、1.91mmol)及びDIEA(516mg、3.99mmol)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、水(50mL)でクエンチした。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、[(2S)−1−クロロプロパン−2−イル][(4−メトキシフェニル)メチル]メチルアミン510mg(粗)を明赤色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=228.0、保持時間=0.55分。
20mLのマイクロ波バイアルに、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド(400mg、0.99mmol)、CsCO(652mg、2.00mmol)、DMF(10mL)及び[(2S)−1−クロロプロパン−2−イル][(4−メトキシフェニル)メチル]メチルアミン(454mg、1.99mmol)を入れた。容器を排気し、窒素で3回補充した。最終反応混合物を、マイクロ波放射により120℃で30分間照射した。次に、反応物を水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン(×2)で抽出し、有機層を合わせ、そして有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ]プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドとN−[5−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−[[(4−メトキシフェニル)メチル](メチル)アミノ]プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド混合物420mをもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=596.0、保持時間=0.81分。
CHCN(20mL)中の前工程からの位置異性体混合物(200mg)に、クロロ(1−クロロエトキシ)メタノン(240mg、1.68mmol)を加えた。得られた溶液を80℃で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、メタノール(20mL)で溶解した。得られた溶液を80℃で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(120mg)を、以下の条件[(3#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(8分間で26.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。2つの画分を(そのうち、主要な異性体(36.3mg)は標記化合物として)得た。LCMS(方法20)[M+H]=476.2、保持時間=2.53分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=7.2 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.97 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=6.3, 13.5 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6.0, 13.5 Hz), 2.97-2.91 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.76 (br, 1H), 0.95 (d, 3H, J=6.3 Hz)。
実施例370
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のN−[1−[(2S)−2−アミノプロピル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(170mg、0.37mmol)の溶液に、37%ホルムアルデヒド溶液(16.6mg、0.55mmol)、NaBHCN(23.3mg、0.37mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の10% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(80mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で20.0% MeCN〜35.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(ジメチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド29mg(16%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法10)[M+H]=490.1、保持時間=0.84分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.61 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (dd, 1H, J=7.2, 13.8 Hz), 4.02 (dd, 1H, J=6.9, 13.8 Hz), 3.20-3.18 (m, 1H), 2.22 (s, 6H), 0.88 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
実施例371
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(エチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
EtOH(20mL)中のN−[1−[(2S)−2−アミノプロピル]−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.43mmol)の溶液に、アセトアルデヒド(48mg、40%水溶液)及びNaBHCN(32.7mg、0.52mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(3#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で26.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(24.2mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2S)−2−(エチルアミノ)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド24.2mg(11%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=490.1、保持時間=0.86分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.60 (dd, 1H, J=2.8, 8.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 7.2 Hz), 7.04 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.11 (dd, 1H, J=6.0, 13.6 Hz), 4.01 (dd, 1H, J=6.2, 13.6 Hz), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 2H), 1.52 (br, 1H), 0.97 (t, 3H, J=7.0 Hz), 0.95 (d, 3H, J=6.4 Hz)。
実施例372
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(30mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)の溶液に、1−クロロ−2−(メチルスルファニル)エタン(710mg、6.42mmol)、CsCO(2.6g、7.98mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で12時間撹拌した。水(50mL)及びEtOAc(30mL)を加えた。相を分離した。水相を酢酸エチル(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート180mg(13%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=261、保持時間=0.63分。
DCM(5mL)中のtert−ブチル 4−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(180mg、0.69mmol)とトリフルオロ酢酸(10mL)の混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジオキサン−HCl(5mL)に溶解した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、1−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン塩酸塩120mg(88%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=161.1、保持時間=0.21分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(120mg、0.26mmol)の溶液に、1−[2−(メチルスルファニル)エチル]ピペラジン塩酸塩(102mg、0.52mmol)、HATU(119mg、0.31mmol)、DIEA(168mg、1.30mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物(150mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mmolのNH4HCO3を含む水及びMeCN(8分間で20.0% MeCN〜35.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(メチルスルファニル)エチル]−ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド44.2mg(28%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=605.2、保持時間=1.61分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.50-3.47 (m, 4H), 2.67-2.56 (m, 4H), 2.2.47-2.33 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)。
実施例373
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、DIEA(126mg、0.97mmol)、1−(プロパン−2−イル)ピペラジン(126mg、0.98mmol)及びHATU(185mg、0.49mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、14分以内にCH3CN:H2O=5:95からCHCN:HO=40:60に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド51.6mg(28%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=573.2、保持時間=1.80分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.52-3.48 (m, 4H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 4H), 1.09-0.97 (d, 6H, J=6.6 Hz)。
実施例374
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、DIEA(83mg、0.64mmol)、1−(シクロプロピルメチル)ピペラジン(60.6mg、0.43mmol)及びHATUを加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物(120mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、C18シリカゲル; 移動相、14分以内にCHCN:HO=5:95からCHCN:HO=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド47.6mg(38%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=585.2、保持時間=2.40分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.51-3.49 (m, 4H), 2.49-2.41 (m, 4H), 2.23-2.21 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 1H), 0.50- 0.44 (m, 2H), 0.13-0.08 (m, 2H)。
実施例375
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
EtOH(20mL)中のtert−ブチル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、2.50mmol)の溶液に、37% ホルムアルデヒド水溶液(405mg)及びAcOH(0.02mL、0.35mmol)を加えた。混合物を2時間撹拌し、NaBHCN(315mg、5.01mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 2,4−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラート430mg(80%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=215.0、保持時間=1.45分。
tert−ブチル 2−メチルピペラジン−1−カルボキシラート(430mg、2.15mmol)と飽和HClジオキサン溶液(15mL)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、1,3−ジメチルピペラジン塩酸塩520mg(粗)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=115.0、保持時間=0.25分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、DIEA(209mg、1.62mmol)、1,3−ジメチルピペラジン塩酸塩(146mg、0.97mmol)及びHATU(16mg、0.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)及びDCM(30mL)を加えた。相を分離した。水相をDCMで抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、以下の条件[(IntelFlash-2):Column、C18シリカゲル; 移動相、12分以内にCHCN:HO=5:95からCHCN:HO=24:40に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド59.1mg(33%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=559.2、保持時間=1.63分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.31-5.11 (m, 2H), 4.52-4.47 (m, 0.5H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.78-3.69 (m, 0.5H), 3.32-3.21 (m, 0.5H), 2.97-2.83 (m, 0.5H), 2.75 (d, 1H, J=11.1 Hz), 2.63 (d, 1H, J=11.4 Hz), 2.20-1.71 (m, 5H), 1.38-1.12 (m, 3H)。
実施例376
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(3,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 3−メチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法20)[M+H]=559.2、保持時間=2.23分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5 Hz, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.35-5.13 (m, 2H), 4.18-4.02 (m, 1H), 3.86-3.78 (m, 1H), 3.26-3.10 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 2H), 2.26-1.91 (m, 5H), 1.01 (d, 3H, J=6.0 Hz)。
実施例377
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(2,2,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 2,2−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法25)[M+H]=573.2、保持時間=0.97分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.2, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.5, 6.9 Hz), 7.03 (t, 1H, 73.1 Hz), 5.17 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)。
実施例378
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(3,3,4−トリメチルピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(2,4−ジメチルピペラジン−1−イル)−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をtert−ブチル 3,3−ジメチルピペラジン−1−カルボキシラートから調製した。LCMS(方法20)[M+H]=573.2、保持時間=2.51分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.33 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.26 (s, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.51-3.48 (m, 2H), 3.22 (d, 2H, J=11.4 Hz), 2.45-2.36 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.92 (s, 3H)。
実施例379
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(10mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(100mg、0.22mmol)の溶液に、ジメチル[2−(ピペラジン−1−イル)エチル]アミン(68mg、0.43mmol)、DIEA(125mg、0.97mmol)及びHATU(123mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で15% ACN〜40%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[2−(ジメチルアミノ)エチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド79.1mg(61%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=602.2、保持時間=0.89分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.48-3.42 (m, 4H), 2.45-2.32 (m, 8H), 2.13 (s, 6H)。
実施例380
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(15mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(300mg、1.61mmol)の溶液に、1,3−オキサゾール−2−カルボアルデヒド(172mg、1.77mmol)、AcOH(0.01mL、0.17mmol)及びNaBHCN(152mg、2.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MEOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート480mg(89%)を無色の油状物としてもたらした。TLC:R=0.4; MeOH/DCM=1/10。
tert−ブチル 4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(480mg、1.44mmol)と飽和HClジオキサン溶液(15mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。これが、1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン塩酸塩300mg(82%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=168.0、保持時間=0.32分。
DMF(10mL)中の2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸(100mg、0.22mmol)の溶液に、1−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン塩酸塩(132mg、0.65mmol)、HATU(123mg、0.32mmol)、DIEA(139mg、1.08mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)及びDCM(30mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物(150mg)を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19�100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4HCO3を含む水及びACN(6分間で28% ACN〜38%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(1,3−オキサゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド68.2mg(52%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=612.1、保持時間=1.70分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.7, 7.1 Hz), 8.69- 8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.18 (d, 1H, J=0.6 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.23 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 2.45-2.42 (m, 4H)。
実施例381
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(2.5g、21.8mmol)を、DCM(50mL)中のtert−ブチル N−(2−ヒドロキシエチル)カルバマート(3.0g、18.61mmol)及びDIEA(7.2g、55.71mmol)の撹拌した溶液に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で8時間撹拌した。次に、反応物を重炭酸ナトリウム(100mL)の添加によりクエンチした。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル N−[2−(メタンスルホニルオキシ)−エチル]カルバマート3.4g(76%)を赤色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=225.0、保持時間=0.77分。
CHCN(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.00g、2.47mmol)の溶液に、CsCO(2.00g、6.14mmol)及びtert−ブチル N−[2−(メタンスルホニルオキシ)−エチル]カルバマート(1.20g、5.01mmol)を加えた。得られた溶液を70℃で一晩撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、DCM/EtOAc(3:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル N−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)ピリジン−3−イル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)カルバマート680mg(50%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=548.0、保持時間=1.33分
tert−ブチル N−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)カルバマート(420mg、0.77mmol)と飽和HClジオキサン溶液(10mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をエタノール(15mL)に溶解した。溶液のpH値を、水酸化ナトリウム(2mol/L)で8に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(85/15)を用いたシリカゲルカラムにかけた。これが、N−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド260mg(76%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=448.0、保持時間=0.76分。
CH3CN(20mL)中のN−[1−(2−アミノエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.45mmol)の溶液に、(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート(166mg、0.67mmol)及びDIEA(173mg、1.34mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(100mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で24.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(31.6mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]−アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩32mg(12%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=546.1、保持時間=0.82分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.56-4.53 (m, 1H), 4.23 (t, 2H, J=6.4 Hz), 3.01 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.77-2.75 (m, 2H), 2.48-2.44 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H)。
実施例382
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
トリフルオロメタンスルホン酸無水物TfO(486mg、1.72mmol)の原液を、DCM(20mL)中の5−(ヒドロキシメチル)オキソラン−2−オン(200mg、1.72mmol)及びDIEA(665mg、5.15mmol)の溶液に−5℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和NaHCO溶液(50mL)によりクエンチした。得られた溶液をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート280mg(粗)を黄色の液体としてもたらした。TLC:R=0.5; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
CHCN(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(ピペラジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.19mmol)の溶液に、DIEA(73.03mg、0.57mmol)及び(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル トリフルオロメタンスルホナート(93.49mg、0.38mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間及び3時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物(180mg)を、以下の条件[(2#-AnalyseHPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19� 100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で30% ACN〜40%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。生成物(65mg)を得た。残留物を、DCM中の5% MeOHを用いたシリカゲルカラムに適用した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−オキソ−2−[4−[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン−3−カルボキサミド29.5mgを白色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=629.1、保持時間=0.81分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=9.0 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.50-3.33 (m, 4H), 2.58 (d, 2H, J=5.4 Hz), 2.60-2.46 (m, 6H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.30-2.21 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H)。
実施例383
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(20mL)中の2−[4−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペラジン−1−イル]酢酸(500mg、2.05mmol)の溶液に、メタンアミン塩酸塩(406mg、6.01mmol)、DIEA(793mg、6.14mmol)及びHATU(1.17g、3.08mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間そして12時間撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の5% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート500mgを黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=258.0、保持時間=0.52分。
tert−ブチル 4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−カルボキシラート(500mg、1.94mmol)と飽和HClジオキサン溶液の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これが、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩300mg(粗)をもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=158.0、保持時間=0.37分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、N−メチル−2−(ピペラジン−1−イル)アセトアミド塩酸塩(125mg、0.65mmol)、HATU(185mg、0.49mmol)、DIEA(126mg、0.97mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(180mg)を、以下の条件[(3#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で26.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(メチルカルバモイル)メチル]ピペラジン−1−イル]−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド73.9mg(38%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=602.2、保持時間=3.66分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.75 (q, 1H, J=4.8 Hz), 7.63 (dd, 1H, J=2.6, 8.6 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.54 (t, 4H, J=5.0 Hz), 2.95 (s, 2H), 2.63 (d, 3H, J=4.8 Hz), 2.48-2.45 (m, 2H), 2.44-2.41 (m, 2H)。
実施例384
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeCN(3mL、57.07mmol)中のN−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(100mg、0.20mmol)と(1R)−1−フェニルエタン−1−アミン(242mg、2.00mmol)の混合物を、80℃で12時間撹拌した。粗生成物(120mg)を、以下の条件[(2#-Analyse HPLC-SHIMADZU(HPLC-10)):Column、XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column、19� 100mm 5um 13nm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びACN(6分間で40% ACN〜58%に増加); 検出器、UV 254/220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド38mgをオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=552.1、保持時間=1.16分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.7, 9.0 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.17 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
実施例385
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1S)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を(1S)−1−フェニルエタン−1−アミンから調製した。LCMS(方法25)[M+H]=552.1、保持時間=1.15分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.72 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H, J=2.9, 8.9 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.43 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.31-7.16 (m, 6H), 6.98 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.18 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.70 (q, 1H, J=6.6 Hz), 2.83-2.73 (m, 2H), 1.22 (d, 3H, J=6.6 Hz)。
実施例386
Figure 2020164542

メチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタート
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(1R)−1−フェニルエチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物をメチル 2−アミノアセタート塩酸塩及びDIEAから調製した。LCMS(方法28)[M+H]=520.1、保持時間=0.85分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.8, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.22 (t, 2H, J=6.0 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 2.98 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.27 (br, 1H)。
実施例387
Figure 2020164542

メチル(2S)−2−アミノ−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ブタノアート
DCM(80mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−ヒドロキシブタン酸(2.20g、10.03mmol)の溶液に、DIEA(2.58g、19.96mmol)を、続いてTBDMS−Cl(1.65g、10.95mmol)を0℃でバッチ式で加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。水(100mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブタン酸800mgを明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=275.0、保持時間=1.16分。
DCM(30mL)中の(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブタン酸(800mg、2.40mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(29mg、0.24mmol)、EDC.HCl(550mg、2.87mmol)及びメタノール(5mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブタノアート600mg(72%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=348.0、保持時間=1.21分。
THF(2mL)、水(2mL)及びAcOH(8mL、139.61mmol、80.90当量)中のメチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[(tert−ブチルジメチルシリル)オキシ]ブタノアート(600mg、1.73mmol)の溶液を、 で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、DCM(×3)で抽出し、そして有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、メチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−ヒドロキシブタノアート400mgを明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=175、保持時間=0.65分。
DCM(20mL)中の粗メチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−ヒドロキシブタノアート(400mg)の撹拌した溶液に、DIEA(387mg、2.99mmol)、続いてMsCl(114mg、1.00mmol)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。飽和NaHCO(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、メチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−(メタンスルホニルオキシ)ブタノアート510mg(80%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=212.0、保持時間=0.76分。
CHCN(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(200mg、0.49mmol)の溶液に、CsCO(326mg、1.00mmol)及びメチル(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−(メタンスルホニルオキシ)ブタノアート(400mg、粗)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。固体を濾取した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(70/30)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、メチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ブタノアート280mg(73%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=620.0、保持時間=0.98分。
DCM/TFA(15mL、2:1)中のメチル(2S)−2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]−ブタノアート(280mg)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で24.0% MeCN〜40.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(150mg)を得た。これが、メチル(2S)−2−アミノ−4−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]ブタノアート ホルマート148.4mg(73%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=520.1、保持時間=0.82分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.01 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.40-4.26 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 1H), 2.32-2.18 (m, 1H), 2.11-1.99 (m, 1H)。
実施例388
Figure 2020164542

(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラート
DCM(50mL)中の1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]ピペリジン−4−カルボン酸(1.00g、4.36mmol)の溶液に、(1−メチルピペリジン−4−イル)メタノール(1.13g、8.75mmol)、EDC.HCl(1.0g、5.22mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(54mg、0.44mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。相を分離した。水相をDCM(×2)で抽出し、有機層を合わせた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の6% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、1−tert−ブチル 4−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート1.2gを明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=341.0、保持時間=0.58分。
1−tert−ブチル 4−(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル ピペリジン−1,4−ジカルボキシラート(1.2g、3.52mmol)と飽和HClジオキサン溶液(15mL)の混合物を、室温で一晩撹拌した。得られた溶液を真空下で濃縮した。これが、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩1.5g(粗)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=241.0、保持時間=0.19分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(150mg、0.32mmol)の溶液に、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル ピペリジン−4−カルボキシラート塩酸塩(178mg、0.64mmol)、DIEA(126mg、0.97mmol)、HATU(160mg、0.42mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(80mg)を、以下の条件[(3#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um,19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で32.0% MeCN〜50.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのギ酸塩37mg(16%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=685.2、保持時間=1.05分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.35 (dd, 1H, J=1.2, 6.8 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.4, 7.2 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.36-5.18 (m, 2H), 4.28-4.21 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 3H), 3.25-3.12 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 3H), 2.73-2.66 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.92-1.83 (m, 4H), 1.65-1.52 (m, 4H), 1.48-1.38 (m, 1H), 1.29-1.16 (m, 2H)。
実施例389
Figure 2020164542

(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)−4−メチルピペリジン−4−カルボキシラート
(1−メチルピペリジン−4−イル)メチル 1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−カルボキシラートのものと類似の合成法を用い、標記化合物を1−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−4−メチルピペリジン−4−カルボン酸から調製した。LCMS(方法28)[M+H]=699.2、保持時間=0.95分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.68 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.63 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.46 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 3.99-3.96 (m, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.85- 2.80 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.02-1.94 (m, 4H), 1.68-1.59 (m, 4H), 1.54-1.48(m, 1H), 1.41-1.34 (m, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.18 (s, 3H)。
実施例390
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
MeOH(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(140mg、0.26mmol)の溶液に、水中37%ホルムアルデヒド(23mg)、続いてNaBHCN(24.6mg、0.39mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で18.0% MeCN〜36.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[メチル[(5−オキソオキソラン−2−イル)メチル]アミノ]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのギ酸塩22.4mgを白色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=560.2、保持時間=0.94分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.29 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.08 (t, 1H, J=73.2 Hz), 4.59-4.55 (m, 1H), 4.30-4.27 (m, 2H), 2.94-2.88 (m, 2H), 2.62 (d, 2H, J=5.6 Hz), 2.44-2.41 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.14-2.11 (m, 1H), 1.83-1.77 (m, 1H)。
実施例391
Figure 2020164542

エチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアート
エタノール(50mL)中のtert−ブチル 4−(メチルアミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、4.67mmol)の溶液に、AcOH(0.1mL、1.75mmol)及びエチル 3−オキソプロパノアート(1.63g、14.04mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、NaBHCN(882mg、14.04mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4% MeOHで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[(3−エトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート580mgを無色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=315.0、保持時間=1.14分。
tert−ブチル 4−[(3−エトキシ−3−オキソプロピル)(メチル)アミノ]ピペリジン−1−カルボキシラート(580mg、1.84mmol)と飽和HClジオキサン溶液の混合物を、室温で3時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をEtOAcでトリチュレートした。固体を濾過により集めた。これが、エチル 3−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]プロパノアート塩酸塩200mg(粗)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=215.0、保持時間=0.45分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg、0.22mmol)の溶液に、HATU(123mg、0.32mmol)、DIEA(83mg、0.64mmol)及びエチル 3−[メチル(ピペリジン−4−イル)アミノ]プロパノアート塩酸塩(200mg)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた混合物をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。粗生成物(82mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(8分間で18.0% MeCN〜36.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(20.3mg)を得た。これが、エチル 3−[[1−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペリジン−4−イル](メチル)アミノ]プロパノアートのギ酸塩20.3mg(13%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=659.2、保持時間=0.90分。1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 7.03 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.36-5.15 (m, 2H), 4.48-4.33 (m, 1H), 4.02 (q, 2H, J=7.2 Hz), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.18-3.00 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 3H), 2.68-2.54 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.85-1.76 (m, 2H) , 1.61-1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J=6.9 Hz)。
実施例392
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
THF(50mL)中のtert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシラート(1.0g、5.37mmol)、オキソラン−2,4−ジオン(1.07g、10.69mmol)及びAcOH(0.2mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。NaBHCN(508mg、8.08mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/4)で溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。これが、tert−ブチル 4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート400mg(28%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法10)[M+H]=271.0、保持時間=0.56分。
tert−ブチル 4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキシラート(400mg、1.48mmol)と飽和HClジオキサン溶液(15mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、4−(ピペラジン−1−イル)オキソラン−2−オン塩酸塩380mg(粗)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法22)[M+H]=171.0、保持時間=0.38分。
DMF(10mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(200mg、0.43mmol)の溶液に、4−(ピペラジン−1−イル)オキソラン−2−オン塩酸塩(250mg、1.21mmol)、HATU(247mg、0.65mmol)、DIEA(167mg、1.29mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。水(50mL)を加えた。得られた溶液をDCM(×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の8% MeOHで溶離するシリカゲルのショートパッドに通した。粗生成物(80mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、0.05% FAを含む水及びMeCN(10分間で32.0% MeCN〜60.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。生成物(37mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−[4−(5−オキソオキソラン−3−イル)ピペラジン−1−イル]エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド36.7mg(14%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法28)[M+H]=615.0、保持時間=0.99分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.76 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 9.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.26-4.18 (m, 1H), 3.49 (t, 4H, J=5.1 Hz), 3.40-3.37 (m, 1H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.60-2.55 (m, 1H), 2.47-2.35 (m, 4H)。
実施例393
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
DMF(2mL)中の{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(100mg)の溶液に、HATU(100mg、0.26mmol)、DIEA(85mg、0.66mmol)及び4−(ピペリジン−4−イル)モルホリン塩酸塩(67mg、0.32mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(1#-Pre-HPLC-006(Waters)):Column、XSelect CSH Prep C18 OBD Column、5um、19*150mm; 移動相、10mMのNH4CO3を含む水及びMeCN(8分間で20.0% MeCN〜35.0%に増加); 検出器、254/220]で分取HPLCにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−[4−(モルホリン−4−イル)ピペリジン−1−イル]−2−オキソエチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド28.3mg(21%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=615.2、保持時間=1.84分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.7, 8.7 Hz), 7.55 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.02 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24- 5.21 (m, 2H), 4.42-4.31 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 1H), 3.55 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.16-3.02 (m, 1H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.49-2.45 (m, 5H), 1.90-1.76 (m, 2H), 1.54- 1.21 (m, 2H)。
実施例394
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(400mg、0.99mmol)、(2E)−1,4−ジクロロブタ−2−エン(370mg、2.96mmol)及び炭酸セシウム(1g、3.07mmol)の混合物を、65℃で20時間撹拌した。反応混合物を冷却した。得られた溶液を酢酸エチル(100mL)で希釈し、HO(×3)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、真空下で濃縮した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−クロロブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド320mg(66%)を明黄色の固体としてもたらした。TLC:R=0.4; 酢酸エチル/石油エーテル=1:1。
DMF(4mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−クロロブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(160mg、0.324mmol)及びモルホリン(0.5mL)の溶液を、室温で2時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、20分以内にCHCN/HO=20%からCHCN/HO=50%に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(35.4mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド35.4mg(20%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法23)[M+H]=544.0、保持時間=2.37分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1 H), 9.34 (dd, 1 H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.62 (dd, 1 H, J=2.8, 8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.44 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1 H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.94-5.84 (m, 1 H), 5.79-5.69 (m, 1 H), 4.82 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 3.56 (t, 4 H, J=4.6 Hz), 2.96 (d, 2 H, J=6.4 Hz), 2.40-2.30 (m, 4 H)。
実施例395
Figure 2020164542

N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[(2E)−4−(モルホリン−4−イル)ブタ−2−エン−1−イル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミドのものと類似の合成法を用い、標記化合物を1−メチルピペラジンから調製した。LCMS(方法23)[M+H]=557.1、保持時間=1.76分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.74 (s, 1 H), 9.34 (d, 1H, J=5.2 Hz), 8.68-8.66 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 7.62 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.47 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.92-5.80 (m, 1 H), 5.78-5.66 (m, 1 H), 4.81 (d, 2 H, J=6.0 Hz), 2.94 (d, 2 H, J=6.4 Hz), 2.45-2.20 (m, 8 H), 2.13 (s, 3 H)。
実施例396
Figure 2020164542

2−(メチルチオ)エチル 2−(2−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−4−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド)−1H−ピラゾール−1−イル)エチルアミノ)アセタート
DMF(15mL)中の2−(メチルスルファニル)エタン−1−オール(2.40g、26.04mmol)の溶液に、2−[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ酢酸(3.19g、18.21mmol)、HOBt(2.82g、20.87mmol)、EDC.HCl(3.99g、20.81mmol)及びDIEA(2mL)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、NaSOで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、2−(メチルスルファニル)エチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]アセタート2.00g(31%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法21):[M+H]=250、R=1.37分
ジオキサン(5mL)中の2−(メチルスルファニル)エチル 2−[[(tert−ブトキシ)カルボニル]アミノ]アセタート(2.00g、8.02mmol)の溶液に、飽和HClジオキサン溶液(10mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。固体を濾過により集めた。これが、2−(メチルスルファニル)エチル 2−アミノアセタートHCl塩1.2gを白色の固体としてもたらした。LCMS(方法25): [M+H]=150、R=0.28分。
CHCN中の2−(メチルスルファニル)エチル 2−アミノアセタートHCl塩(792mg、3.57mmol)の溶液に、N−[1−(2−ブロモエチル)−3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(364mg、0.71mmol)及びDIEA(1.57g、12.15mmol)を加えた。得られた溶液を75℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件[(2#-Waters 2767-2(HPLC-08)):Column、Xbridge Prep Phenyl、5um、19×150mm; 移動相、50mmolの重炭酸アンモニウムを含む水及びアセトニトリル(2分間で10.0% アセトニトリル〜33.0%に増加、8分間で53.0%に増加、1分間で100.0%に増加、1分間で10.0%に低下); 検出器、UV 220nm]で分取HPLCにより精製した。これが、2−(メチルスルファニル)エチル 2−[(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチル)アミノ]アセタートのギ酸塩53.1mg(2%)を明黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法20):[M+H]=580.15、保持時間=2.76分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.67 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.66 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=9.3 Hz), 7.23 (dd, 1H, J=4.5, 7.2 Hz), 6.99 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.27-4.18 (m, 4H), 3.38 (s, 2H), 2.99 (t, 2H, J=6.0 Hz), 2.67 (t, 2H, J=6.6 Hz), 2.07 (s, 3H)。
実施例397
Figure 2020164542

エチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート
DMF(10mL)中のエチル 2−(ピペラジン−1−イル)アセタート塩酸塩(400mg、1.92mmol)の溶液に、{3−(5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニル)−4−[(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボニル)アミノ]ピラゾール−1−イル}酢酸(500mg)、DIEA(440mg、3.40mmol)、HATU(460mg、1.21mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中の4.5% MeOHで溶離するシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル 2−[4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]アセチル)ピペラジン−1−イル]アセタート59.4mg(11%)を白色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=617.2、保持時間=2.68分。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ:(ppm) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.69-8.67 (m, 2H), 8.31 (s, 1H), 7.62 (dd, 1H, J=2.4, 8.8 Hz), 7.56 (d, 1H, J=2.8 Hz), 7.45 (d, 1H, J=8.8 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.4, 6.8 Hz), 7.07 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.24 (s, 2H), 4.07 (q, 2H, J=7.2 Hz), 3.52-3.49 (m, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.17-3.16 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J=7.2 Hz)。
実施例403
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.00g、2.47mmol)の溶液に、CsCO(970mg、2.977mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。次に、2−(クロロメチル)オキシラン(2.28g、24.64mmol)を、室温で滴下した。得られた混合物を室温で14時間撹拌し、酢酸エチル(100mL)で希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(60/40)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(オキシラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド500mg(44%)を明黄色の固体として与えた。LCMS(方法24), [M+H]+=461.1、保持時間=1.30分。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(オキシラン−2−イルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(50mg、0.11mmol)の溶液に、DIEA(67mg、0.518mmol)及びモルホリン(14mg、0.161mmol)を室温で加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、冷却し、酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(2×10mL)及びブライン(2×10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(95/5)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが粗生成物(50mg)をもたらし、これを以下の条件[(IntelFlash-1):Column:X Bridge C18、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NHHCO、移動相B:ACN; 流速:20mL/分; 勾配:10分で30% B〜70% B; 254nm)でフラッシュ分取HPLCにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−ヒドロキシ−3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド40mg(67%)を白色の固体として得た。LCMS(方法35)[M+H]=548.2、R=2.28分。1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 7.2 Hz), 8.68-8.67 (m, 2H), 8.34 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J=2.7 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.44 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 4.99 (d, 1H, J=4.5 Hz), 4.31-4.28 (m, 1H), 4.13-4.07 (m, 2H), 3.56 (t, 4H, J=4.5 Hz), 2.42 (t, 4H, J=4.5 Hz), 2.32 (d, 2H, J=4.8 Hz)。
実施例414
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
−78℃で、ジクロロメタン(6mL)中のオキサリルジクロリド(0.46mL、0.923mmol、2M)の撹拌した溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のDMSO(144mg)の溶液を10分で滴下した。混合物をこの温度で更に10分間撹拌し、ジクロロメタン(2mL)中のN−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−ヒドロキシ−3−モルホリノプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(253mg、0.461mmol)の溶液を、この温度で滴下した。混合物をこの温度で更に30分間撹拌した。次に、DIEA(476mg、3.683mmol)をこの温度で滴下した。得られた溶液を−78℃で0.5時間撹拌し、次に室温まで温め、そして更に30分間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水(2×20mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物(200mg)を、以下の条件[Column:X Bridge RP、19*150mm、5um; 移動相A:水/0.05% NHHCO、移動相B:ACN; 流速:30mL/分; 勾配:10分間で25% B〜44% Bに増加; 254nm)でフラッシュ分取HPLCにより精製して、−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−オキソ−3−(ピペリジン−1−イル)プロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド108.6mg(43%)を白色の固体として与えた。LCMS(方法24)[M+H]=546.2、保持時間=1.68分。1H-NMR (300MHz, CDCl3-d): δ (ppm) 9.89 (s, 1H), 8.77 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.72 (s, 1H), 8.55 (dd, 1H, J=1.5, 4.2 Hz), 8.40 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J=2.4 Hz), 7.42 (dd, 1H, J=2.4, 8.7 Hz), 7.28 (d, 1H, J=8.7 Hz), 6.99 (dd, 1H, J=4.2, 7.2 Hz), 6.47 (t, 1H, J=73.8 Hz), 5.07 (s, 1H), 3.76 (t, 4H, J=4.5 Hz), 3.26 (s, 2H), 2.56 (t, 4H, J=4.8 Hz)。
実施例415
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(215.20mg、0.532mmol)、CsCO(694.8mg、2.132mmol)の混合物に、tert−ブチル 4−[2−(メタンスルホニルオキシ)エチリデン]ピペリジン−1−カルボキシラート(650mg、2.128mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(9/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチリデン)ピペリジン−1−カルボキシラート310mg(95%)を黄色の油状物としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=614.2、保持時間=1.11分。
ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル 4−(2−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]エチリデン)ピペリジン−1−カルボキシラート(310mg、0.505mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(6mL)を室温で加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を、更に精製することなく用いた。LCMS(方法25)[M+H]=514.1、保持時間=0.91分。
40%ホルムアルデヒド(210mg)の水溶液を、メタノール(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(ピペリジン−4−イリデン)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(360.00mg、0.700mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を周囲温度で2.5時間撹拌し、NaBHCN(44.02mg、0.700mmol)を加えた。得られた溶液をこの温度で3時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/MeOH(10/1)で溶離するシリカゲルのショートパッドにかけた。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、6分以内にACN/10mmol NHHCO=40%からACN/10mmol NHHCO=75%に増加; 検出器、UV 254nm)でフラッシュ分取HPLCにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1−メチルピペリジン−4−イリデン)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド4.3mg(1%)を明黄色の固体として得た。LCMS(方法32):[M+H]=528.1、保持時間=2.21分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ:(ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 6.8 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.32 (s, 1 H), 7.67-7.61 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.2 Hz), 5.44 (t, 1H, J=6.8 Hz), 4.27 (d, 2H, J=6.8 Hz), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 2H)。
実施例421
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−(2−シアノエチルアミノ)シクロヘキシリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(1.87g、16.325mmol)を、ジクロロメタン(100mL)中の2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エタン−1−オール(2.00g、10.86mmol)及びDIEA(4.21g、32.57mmol)の溶液に室温で滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/9)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エチル メタンスルホナート1.95g(68%)をオフホワイトの油状物としてもたらした。TLC:R=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1/2。
N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.50g、3.71mmol)の溶液に、CsCO(3.62g、11.11mmol)及び2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エチル メタンスルホナート(1.94g、7.39mmol)を室温で加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド1.59g(75%)を明黄色の固体として与えた。LCMS(方法31)[M+H]=571.4、保持時間=1.21分。
濃HCl水溶液(16mL)を、1,4−ジオキサン(160mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.59g、2.785mmol)の溶液に加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタンに溶解し、水、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/2)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−オキソシクロヘキシリデン)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド930mg(63%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法25)[M+H]=527.1、保持時間=0.94分。
メタノール(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(4−オキソシクロヘキシリデン)エチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(300.0mg、0.569mmol)の溶液に、3−アミノプロパンニトリル(199.5mg、2.85mmol)を加えた。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。次に、NaBHCN(71.56mg、1.14mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルのショートパッドにかけた。粗生成物(60mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、8分以内にACN/0.05%NHHCO=30%からACN/0.05%NHHCO=55%に増加; 検出器、UV 254nm)でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(6.7mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(2−シアノエチル)アミノ]シクロヘキシリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド6.7mg(2%)をオフホワイトの固体としてもたらした。LCMS(方法34)[M+H]=581.4、保持時間=2.44分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.68-8.66 (m, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.2, 6.9 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.45 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.80 (d, 2H, J=7.2 Hz), 2.79-2.72 (m, 3H), 2.71-2.57 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.94-1.86 (m, 2H), 1.23-1.16 (m, 2H)。
実施例420
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−((2−シアノエチル)(メチル)アミノ)シクロヘキシリデン)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
メタノール(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(2−シアノエチル)アミノ]シクロヘキシリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(140.0mg、0.241mmol)の溶液に、40%HCHO水溶液(75mg、0.96mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、NaBHCN(15.14mg、0.241mmol)を加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/MeOH(10/1)で溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(2−[4−[(2−シアノエチル)(メチル)アミノ]シクロヘキシリデン]エチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド34.7mg(24%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法33)[M+H]=595.4、保持時間=1.43分。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.33 (dd, 1H, J=1.5, 6.9 Hz), 8.69-8.66 (m, 2H), 8.28 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.27 (dd, 1H, J=4.5, 7.5 Hz), 7.00 (t, 1H, J=73.5 Hz), 5.43 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.81 (d, 2H, J=6.9 Hz), 2.88-2.82 (m, 1H), 2.66-2.59 (m, 5H), 2.33-2.29 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.10-2.05 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 3H), 1.37-1.25 (m, 2H)。
実施例452
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−((1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
アジ化ナトリウム(246mg、2.79mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のtert−ブチル 4−ブロモピペリジン−1−カルボキシラート(1.00g、3.79mmol)及びヨウ化ナトリウム(113mg、0.753mmol)の溶液に室温で加えた。得られた溶液を60℃で一晩撹拌し、室温まで放冷した。注意:反応は、ブラストシールドの後ろで実施されるべきである。次に、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機層を合わせ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/4)を用いたシリカゲルカラムにかけた。これが、tert−ブチル 4−アジドピペリジン−1−カルボキシラート800mg(93%)を無色の油状物としてもたらした。TLC:R=0.6; 酢酸エチル/石油エーテル=1/4。
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(2g、4.941mmol)の溶液に、CsCO(3.23g、9.913mmo)及び3−クロロプロパ−1−イン(720mg、9.663mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で5時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド1.74g(80%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法23)[M+H]=443.0、保持時間=1.45分。
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−(プロパ−2−イン−1−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.68g、3.794mmol)の溶液に、DIEA(980.6mg、7.587mmol)、CuI(143.7mg、0.755mmol)、tert−ブチル 4−アジドピペリジン−1−カルボキシラート(858.8mg、3.795mmol)を加えた。得られた溶液を室温で7時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離するシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。これが、tert−ブチル 4−[4−([3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート1.98g(78%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法24)[M+H]=669.2、保持時間=1.34分。
メタノール(30mL)中のtert−ブチル 4−[4−([3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−4−[ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−アミド]−1H−ピラゾール−1−イル]メチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシラート(1.98g、2.96mmol)の溶液に、濃HCl水溶液(15mL)を加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。これが、粗生成物(1.85g)をもたらし、これは更に精製せずとも次の工程に十分であった。ごく一部を、特性評価及び生物学的試験への提出(biological submission)のために精製した。粗生成物(100mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、9分以内にACN/HO(10mmolNHHCO)=18%からACN/HO(10mmolNHHCO)=49%に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(42.1mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド42.0mgを明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法36)[M+H]=569.2、保持時間=2.59分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.69 (s, 1H), 9.34 (d, 1H, J=6.4 Hz), 8.68-8.64 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.2, 7.0 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.49 (s, 2 H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.05-3.02 (m, 2H), 2.62-2.57 (m, 1H), 2.30-2.25 (br, 1H), 2.01-1.98 (m, 2H), 1.87-1.73 (m, 2H)。
実施例457
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−((1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
ジクロロメタン(30mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[[1−(ピペリジン−4−イル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.330mmol)の溶液に、オキサン−4−オン(264.9mg、2.646mmol)を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次に、NaBH(OAc)(280.8mg、1.325mmol)を加えた。得られた溶液を室温で6時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM/MeOH(80:20)で溶離するシリカゲルカラムにかけた。粗生成物(150mg)を、以下の条件[(IntelFlash-1):Column、シリカゲル; 移動相、8分以内にACN/HO(10mmol NHHCO)=20%からACN/HO(10mmolNHHCO)=49%に増加; 検出器、UV 254nm]でフラッシュ分取HPLCにより精製した。生成物(56.9mg)を得た。これが、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−([1−[1−(オキサン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−1H−1,2,3−トリアゾール−4−イル]メチル)−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド56.9mg(26%)を明黄色の固体としてもたらした。LCMS(方法20)[M+H]=653.3、保持時間=1.74分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: (ppm) 9.73 (s, 1H), 9.34 (dd, 1H, J=1.6, 7.2 Hz), 8.67-8.66 (m, 2H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.28 (dd, 1H, J=4.0, 6.8 Hz), 7.06 (t, 1H, J=73.4 Hz), 5.48 (s, 2H), 4.58-4.45 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.51-2.33 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 2H), 2.09-2.06 (m, 2H), 1.99-1.91 (m, 2H), 1.70-1.67 ((m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H)。
実施例468
Figure 2020164542

N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−(((1−シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド
窒素下、ジクロロメタン(150mL)中の1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン(9.80g、67.1mmol)の溶液に、トリエチルアミン(11.2mL、80.5mmol)を加えた。次に、これを0℃に冷却し、これにジクロロメタン(50mL)中の2−クロロアセチルクロリド(6.53mL、80.5mmol)を撹拌しながら1時間半かけて滴下した。次に、これを、その製法で室温に温めながら一晩撹拌した。次に、反応物を1NHCl(100mL)の添加によりクエンチした。次に、これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮して、2−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン−8−イル)エタン−1−オンを褐色の油状物として与えた(15.44g)。これを、更に精製することなく次の工程に用いた。
N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1H−ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(4.65g、11.5mmol)及び炭酸セシウム(10.08g、30.94mmol)に、N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)を加え、室温で5分間撹拌した。これに、N,N−ジメチルホルムアミド(4.5mL)中の2−クロロ−1−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン−8−イル)エタン−1−オン(5.34g、20.2mmol)を加え、室温で3時間半撹拌した。LC/MS(方法31)は、反応の完了を示す。次に、反応物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、赤色の油状物を与えた。次に、これをジクロロメタン(30mL)に溶解し、5分でヘプタン中の0〜100%酢酸エチル、次いでジクロロメタン中の0〜15%メタノールで溶離するシリカカラムを用いたISCOにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン−8−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド5.16g(8.78mmol)を黄色の泡状の固体として与えた。LC/MS(方法39)[M+H]=589.2、保持時間=1.91分。
アセトン(20mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−(1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4,5]デカン−8−イル)−2−オキソ−エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(1.01g、1.72mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(359mg、2.06mmol)を加え、6時間還流した。LC/MS(方法31)は、生成物及び微量の出発物質の存在を示す。反応物を室温まで冷やし、水でクエンチした。次に、これを酢酸エチルで抽出し、固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過して、赤色の油状物を与えた。次に、これを、ジクロロメタン中の0〜15%メタノールで溶離するシリカカラムを用いたISCOにより精製して、N−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド0.43g(0.78mmol)を泡状のオフホワイトの固体として与えた。LC/MS(方法39)[M+H]=544.1、保持時間=1.91分。
ジクロロメタン(1.0mL)中のN−[3−[5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−1−[2−オキソ−2−(4−オキソ−1−ピペリジル)エチル]ピラゾール−4−イル]ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド(201.7mg 0.38mmol)の溶液に、酢酸(0.3mL、5.24mmol)を加えた。次に、これに、1−(アミノメチル)シクロプロパンカルボニトリル(47.2mg、0.466mmol)を加えた。次に、これを室温で5分間撹拌した。次に、反応物を0℃に冷却し、これにナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(124.1mg、0.56mmol)を加え、3時間撹拌し、そしてその製法で室温まで温めた。LC/MS(方法31)は、主要なピークとしての生成物を示す。反応物を水(2mL)、続いて飽和重炭酸ナトリウム溶液(10mL)の添加によりクエンチした。これをジクロロメタンで抽出し、有機層を固体の無水硫酸マグネシウム粉末で乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色の固体を与えた。次に、20.6mgを、逆相HPLC精製により精製して、N−(3−(5−クロロ−2−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−1−(2−(4−(((1−シアノシクロプロピル)メチル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−オキソエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−カルボキサミド10.2mgを与えた。LC/MS(方法38)[M+H]=624.2、保持時間=2.80分。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.75 (s, 1H), 9.34 (dd, J=7.0, 1.7 Hz, 1H), 8.68 (dd, J=4.3, 1.6 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.63 (dd, J= 8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=7.0, 4.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=73.0 Hz, 1H), 5.23 (d, J=4.7 Hz, 2H), 4.12 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.84 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.14 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.85 (t, J=11.9 Hz, 1H), 2.71-2.65 (m, 3H), 2.02 (s, 1H), 1.83 (t, J=16.2 Hz, 2H), 1.33 1.12 (m, 4H), 0.94 (m, 2H)。
酵素アッセイ
JAK酵素アッセイを以下の通り実施した:
Caliper LabChip(登録商標)技術(Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA)を用いて、JAK3に由来するペプチド(Val-Ala-Leu-Val-Asp-Gly-Tyr-Phe-Arg-Leu-Thr-Thr、5−カルボキシフルオレセインでN末端を蛍光標識)のリン酸化をモニタリングすることによって、単離した組み換えJAK1及びJAK2キナーゼドメインの活性を測定した。阻害定数(Ki)を求めるために、化合物をDMSOで連続希釈し、そして、最終DMSO濃度が2%になるように、精製酵素(1.5nM JAK1又は0.2nM JAK2)、100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、1.5μM ペプチド基質、ATP(25μM)、10mM MgCl、4mM DTTを含有するキナーゼ反応液 50μLに添加した。反応液を384ウェルポリプロピレンマイクロタイタープレート内で22℃にて30分間インキュベートし、次いで、EDTA含有溶液 25μL(100mM HEPESバッファ(pH7.2)、0.015% Brij−35、150mM EDTA)を添加することによって停止させたところ、最終EDTA濃度は50mMになった。キナーゼ反応の終結後、製造業者の仕様書に従ってCaliper LabChip(登録商標)3000を用いて、総ペプチド基質の分率としてリン酸化生成物の比率を求めた。次いで、ATP競合阻害用に改変したMorrison緊密結合モデル(Morrison, J.F., Biochim. Biophys. Acta. 185:269-296 (1969);William, J.W. and Morrison, J.F., Meth. Enzymol., 63:437-467 (1979))[Ki=Ki,app/(1+[ATP]/Km,app)]を用いてKi値を求めた。
細胞株におけるJAK1経路アッセイを以下の通り実施した:
JAK1依存性STATリン酸化を測定するために設計された細胞ベースアッセイにおいて阻害剤能(EC50)を決定した。上述の通り、Jak/Statシグナル伝達経路をブロックすることによるIL−4、IL−13、及びIL−9シグナル伝達の阻害は、前臨床肺炎症モデルにおいて喘息の症状を軽減することができる(Mathew et al., 2001, J. Exp. Med. 193(9): 1087-1096;Kudlacz et. al., 2008, Eur. J. Pharmacol. 582(1-3): 154-161)。
1つのアッセイアプローチでは、American Type Culture Collection (ATCC;Manassas, VA)から入手したTF−1ヒト赤白血病細胞を用いて、IL−13刺激の下流のJAK1依存性STAT6リン酸化を測定した。アッセイで使用する前に、0.5% 活性炭/デキストラン処理ウシ胎仔血清(FBS)、0.1mM 非必須アミノ酸(NEAA)、及び1mM ピルビン酸ナトリウムを添加したOptiMEM培地(Life Technologies, Grand Island, NY)中で、TF−1細胞を一晩GM−CSF欠乏させた。300,000細胞/ウェルを用いて、384ウェルプレートの無血清OptiMEM培地中でアッセイを実施した。第2のアッセイアプローチでは、ATCCから入手したBEAS−2Bヒト気管支上皮細胞を、実験の1日前に96ウェルプレートに100,000細胞/ウェルでプレーティングした。完全成長培地(気管支上皮基本培地+bulletkit;Lonza;Basel, Switzerland)においてBEAS−2Bアッセイを行った。
試験化合物をDMSOで1:2連続希釈し、次いで、使用直前に培地で1:50希釈した。希釈した化合物を、最終DMSO濃度が0.2%になるように細胞に添加し、そして、37℃で30分間(TF−1アッセイの場合)又は1時間(BEAS−2Bアッセイの場合)インキュベートした。次いで、それぞれのEC90濃度(個々のロットについて各々事前に決定)のヒト組み換えサイトカインで細胞を刺激した。37℃で15分間、細胞をIL−13(R&D Systems, Minneapolis, MN)で刺激した。TF−1細胞の反応は、10×リシスバッファ(Cell Signaling Technologies, Danvers, MA)を直接添加することによって停止させたが、一方、BEAS−2B細胞のインキュベートは、培地を除去し、そして、1×リシスバッファを添加することによって停止させた。得られたサンプルを−80℃でプレート内にて冷凍した。MesoScale Discovery(MSD)技術(Gaithersburg, MD)を用いて、細胞溶解物中でSTAT6リン酸化の化合物媒介阻害を測定した。DMSO対照について測定されたものに対してSTATリン酸化を50%阻害するために必要な化合物の濃度として、EC50値を決定した。
表2は、示されている表の、言及されている実施例についてのJAK1 K、JAK2 K、及びIL−13−pSTAT6 IC50に関する情報に加えて、LCMS(ESI)情報を提供する。
Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

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Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

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Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542

Figure 2020164542
クリアランスアッセイ
特定の例では、原薬の全身クリアランスが高いことが有益であり得る。例えば、肺疾患の処置では、肺における薬物濃度は高いが、血流又は周辺器官ではより低濃度であることが有益であり得る。このような場合、吸入送達経路を介して全身クリアランスの高い原薬を投与することが有利であり得る。このアプローチは、体内の他の場所における標的毒性(on-target toxicity)の可能性を最小化しながら、肺内における原薬の薬理学的活性を最大化することができる。5−クロロ−2−ジフルオロメトキシフェニルピラゾロピリミジン母核(scaffold)に付加される官能基は、全身クリアランスに影響を与える。例えば、化合物iは、5.3mL/分/kgのマウス静脈(IV)クリアランス値、又は6%のマウス肝血流を示す。本発明における実施例についての代表的なマウスIVクリアランス値を表3に示す。
Figure 2020164542

化合物i
Figure 2020164542
雌BALB/cマウスは、Charles River Labs (Hollister, CA USA)から入手した。12匹の動物に、尾静脈を介して1mg/kg 化合物を単回静脈内投与した。代表的な投与量の溶液を以下の通り調製した:該化合物を、それぞれ、5% ジメチルスルホキシド(DMSO)、35% ポリエチレングリコール(PEG400)、及び60% 水(v/v/v)の混合物に溶解させ、そして、投与体積5mL/kgで投与した。マウスの体重は、試験開始時に約20〜25gであった。化合物の静脈内投与後、後眼窩穿刺及び心臓穿刺を介して各動物から2回採血した。PK時点は、投与の2分間後、5分間後、15分間後、30分間後、1時間後、2時間後、4時間後、及び8時間後に収集した。血漿サンプルは、LC−MS/MS分析のために解凍するまで約−80℃で保存した。平均血漿濃度−時間データに対してPKデータ解析を実施し、そして、WinNonlin(登録商標).Enterprise, version 5.2.1 (Pharsight Corporation; Mountain View, CA)を用いて非コンパートメント法によってPKパラメータを求めた。

Claims (35)

  1. 式(00A):
    Figure 2020164542

    で表される化合物、並びにその立体異性体及び塩[式中、R00は、H又はCHであり;R01は、H又はNHであり;Rは、H又はNHであり;そして、環Qは、(i)又は(ii)のいずれかであり:
    Figure 2020164542

    (式中、t及びtは、それぞれ独立して、0又は1であり;X及びXは、独立して、H、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、−NR、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され;X及びXのいずれかが、独立して、C−Cアルキル、C−Cアルケニル、C−Cアルキニル、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、3〜11員ヘテロシクロアルキル、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールであるとき、X及びXのそれぞれは、独立して、場合によりYによって置換されており、該Yは、
    (a) 場合によりTによって置換されているC−Cアルキル(該Tは、OH、ハロ、CN、イミノ、3〜6員シクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルキル、3〜11員ヘテロシクロアルケニル、5〜10員ヘテロアリール、−O−(C−Cアルキル)、C(O)OH、オキセタン−3−イルメチル、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−NR、−N(+)R(式中、Rは、メチルである)、−C(O)NR、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3〜6員シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され、該Tの各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリール、及びフェニルは、場合により、OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、C−Cアルキル、ハロ、CN、オキソ、−(C−Cアルキル)CONR、−NR、フェニル、又は場合によりOHによって置換されている−O−(C−Cアルキル)によって置換されている);
    (b) 3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、−(C−Cアルキレン)C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル、又は−OC(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、OH、ハロ、CN、C−Cアルキル、−(C−Cアルキレン)−CF、オキソ、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、−NR、−(C−Cアルキレン)−フェニル、又は場合により−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキルによって置換されている);
    (c) N(+)(AA)(式中、各AAは、独立して、場合によりフェニルによって置換されているC−Cアルキルである);
    (d) 場合によりOH、ハロ、NR、又はCNによって置換されている3〜6員シクロアルキル;
    (e) CN、ハロ、又はオキソ;
    (f) −C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)NR、又は場合により−(C−Cアルキル)若しくは−NRによって置換されている−C(O)−4〜6員ヘテロシクロアルキル、又は場合によりOH、NR、若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている−C(O)O−(C−Cアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、C−Cアルキルによって置換されている));
    (g) OH、−O−フェニル、又は−O−(C−Cアルキル)(式中、該アルキルは、場合により、OH又は−NRによって置換されている);
    (h) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、又はCNによって置換されているフェニル;
    (i) 場合によりOH、ハロ、C−Cアルキル、CF、CN、又は場合によりC−Cアルキル若しくは3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルによって置換されている5〜6員ヘテロアリール;
    (j) 場合によりハロによって置換されているイソインドリン−2−イル;
    (k) −NR、及び
    (l) −O−CHC(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル
    から選択され、
    該R及びRは、独立して、
    (a) H、
    (b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−NRazbz、−C(O)NRazbz、オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
    (c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
    (d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
    (e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
    (f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
    (g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
    (h) C−Cアルケニル;
    (i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
    (j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
    (k) フェニル、
    (l) −C(O)(C−Cアルキル)、
    (m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
    (n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
    (o) −C(O)−フェニル
    から選択され、
    該Raz及びRbzは、それぞれ独立して、
    (a) H、
    (b) 場合によりOH、ハロ、CN、−C(O)OH、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(3〜11員ヘテロシクロアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)−S−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、−オキソ、−O−(C−Cアルキル)、場合によりC−Cアルキル若しくはハロによって置換されている5〜6員ヘテロアリール、又はベンゾ[1,3]ジオキソール−2−イルによって置換されているC−Cアルキル、あるいは場合によりオキソによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルケニル;
    (c) −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該アルキレンは、場合により、OH、ハロ、又はCNによって置換されている);
    (d) −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキレンは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−S−(C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
    (e) −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ、オキソ、又はC−Cアルキルによって置換されている);
    (f) −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ、C−Cアルキル、又は−O−フェニルによって置換されている);
    (g) 場合によりOH、ハロ、CN、又は場合によりOH若しくはCNによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている−(C−Cアルキル)3〜6員シクロアルキル;
    (h) C−Cアルケニル;
    (i) 場合によりハロによって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル、
    (j) ヒドロキシメチルによって置換されている−(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル、
    (k) フェニル、
    (l) −C(O)(C−Cアルキル)、
    (m) −C(O)O(C−Cアルキル)、
    (n) −C(O)O(3〜6員シクロアルキル)、及び
    (o) −C(O)−フェニル
    から選択される)
    ただし、R、R00、及びR01が、それぞれHであり、そして、環Qが、
    Figure 2020164542

    (式中、tは0である)であるとき、Xは、メチル、2−メチルプロパン−2−オール、又はテトラヒドロピラニルではない]。
  2. 式(II)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    wは、0又は1であり;
    0bは、H又はNHであり;
    1bは、
    a. H、
    b. 場合によりOH、ハロ、CN、−O−(C−Cアルキル)、ナフチレニル、5〜6員ヘテロアリール、又は−C(O)NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)によって置換されているC−Cアルキル、
    c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
    d. −(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該アルキルは、場合によりハロによって置換されており、そして、該フェニルは、場合により、OH、ハロ、CF、C−Cアルキル、−O−(C−Cアルキル)、又は−O−フェニルによって置換されている)、
    e. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている)、
    f. −(C−Cアルキレン)−O−フェニル(式中、該フェニルは、場合により、ハロ又はC−Cアルキルによって置換されている)、又は
    g. 3〜6員シクロアルキル
    からなる群からなる群から選択され、
    2bは、H、場合によりハロによって置換されているC−Cアルキル、又はC−Cアルケニルからなる群から選択されるか;
    あるいは、R1b及びR2bは、一緒になって、場合によりOHによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
    3bは、存在しないか又はメチルであり、R3bがメチルであるとき、それが結合している窒素は、N+であり、そして、wは1であり;
    4bは、結合又はC−Cアルキレンであり;
    5bは、H、OH、及びフェニルからなる群から選択され;そして、
    環Fは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり(式中、p1bは、0、1、又は2であり、そして、p2bは、0、1、又は2である);
    3bがメチルであるときのみ、wは1に等しい]。
  3. 式(Ia)又は式(Ib)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0aは、H又はNHであり;
    1aは、(Ia)における環Aの窒素原子に結合するか、又は(Ib)における環Bの炭素原子に結合し、そして、
    a. H、
    b. 場合によりOH、ハロ、−O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−(2−オキソインドリン−1−イル)、−OC(O)−3−6員シクロアルキル、−OC(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル;
    c. −(C−Cアルキレン)−O−(C−Cアルキレン)−フェニル(式中、該フェニルは、場合によりハロによって置換されている);
    d. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりハロ、OH、又はCNによって置換されている);
    e. −(C−Cアルキレン)−4−6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりオキソ、C−Cアルキル、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)O−(C−Cアルキル)、−SO−(C−Cアルキル)、−C(O)−4−6員ヘテロシクロアルキル、又は−C(O)N(C−Cアルキル)(C−Cアルキル)によって置換されている);
    f. −C(O)O−(C−Cアルキレン)−OH;及び
    g. −C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニル;
    i. −NR(式中、R及びRは、独立して、H、並びに場合により、OH、ハロ、CN、フェニル、及び3〜7員ヘテロシクロアルキルによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択される)
    からなる群から選択され、
    2aは、H、場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
    3aは、H、場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル、及びフェニルからなる群から選択され;
    環Aは、3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
    環Bは、3〜7員ヘテロシクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルケニルであり(式中、p1aは0、1、又は2であり、そして、p2aは、0、1、又は2である);
    ただし、環A及び環Bは、一緒になって、6〜11員二環式ヘテロシクロアルキルを形成する]。
  4. 式(III)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0cは、H又はNHであり;
    は、(i)又は(ii):
    (i)
    Figure 2020164542

    (式中、
    1cは、H、C−Cアルキル、−(C−Cアルキル)−フェニル、−C(O)−(C−Cアルキル)、−C(O)−フェニル、及び4〜6員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
    2cは、H又はC−Cアルキルであり;そして、
    3cは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC−Cアルキレンであるか;あるいは
    1c及びR2cは、一緒になって、場合によりC−Cアルキル、オキソ、又は−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成するか;あるいは
    1c及びR3cは、一緒になって、3〜7員ヘテロシクロアルキルを形成する);
    (ii) H;場合によりOH、−SO−(C−Cアルキル)、フェニル、若しくは−O−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されているC−Cアルキル;−(C−Cアルキレン)−C(O)O(C−Cアルキル);又は場合により−C(O)(C−Cアルキル)によって置換されている4〜6員ヘテロシクロアルキル;
    であり、そして、
    環Gは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1cは、0、1、又は2であり、そして、p2cは、0、1、又は2である)]。
  5. 式(IV)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0dは、H又はNHであり;
    1dは、3〜11員ヘテロシクロアルキル若しくは−C(O)−3〜11員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC−Cアルキル、CF、又はフルオロで置換されている)であるか、又はR1dは、−(C−Cアルキレン)−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)である]。
  6. 式(V)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0eは、H又はNHであり;
    1eは、
    a. H、
    b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル、
    c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
    d. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC−Cアルキルによって置換されている)
    からなる群から選択され、
    2eは、H又はC−Cアルキルであるか;
    あるいは、R1e及びR2eは、一緒になって、場合によりハロ又は−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)によって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルを形成し;
    3eは、結合又は場合によりオキソによって置換されているC−Cアルキレンであり;そして、
    環Hは、3〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1eは、0、1、又は2であり、そして、p2eは、0、1、又は2である)]。
  7. 式(VI)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0fは、H又はNHであり;
    1fは、場合によりハロ、3〜6員シクロアルキル、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択され;そして、
    環Jは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1fは、1又は2であり、そして、p2fは、1又は2である)]。
  8. 式(VII)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    (式中、
    0gは、H又はNHであり;
    1gは、C−Cアルキルからなる群からなる群から選択され;
    2gは、C−Cアルキルからなる群からなる群から選択される)。
  9. 式(VIII)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    (式中、
    0hは、H又はNHであり;
    1hは、H、及び場合によりCN、3〜6員シクロアルキル、又は4〜6員ヘテロシクロアルキレン−C(O)O−(C−Cアルキレン)−フェニルによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択され;
    環Cは、3〜7員シクロアルキル又は3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
    環Dは、単一窒素においてR1hによって置換されている3〜7員ヘテロシクロアルキルであり;そして、
    ただし、環C及び環Dは、一緒になって、3〜11員スピロヘテロシクロアルキルを形成する)。
  10. 式(IX)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0jは、H又はNHであり;
    3jは、H、並びに場合によりOH、3〜6員シクロアルキル、−O−(C−Cアルキル)、−O−(C−Cアルキル)−OH、−SO−(C−Cアルキル)、及びフェニルによって置換されているC−Cアルキル(式中、該フェニルは、場合によりCNによって置換されている)からなる群から選択され;
    4jは、H、及び場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルからなる群から選択されるか;
    あるいは、R3j及びR4jは、一緒になって、4〜6員ヘテロシクロアルキルを形成し;
    5jは、H及びC−Cアルキルからなる群から選択され;そして、
    環Kは、6〜7員ヘテロシクロアルキルである(式中、p1jは、1又は2であり、そして、p2jは、1又は2である)]。
  11. 式(X)で表される化合物として更に定義される、請求項1記載の化合物:
    Figure 2020164542

    [式中、
    0kは、H又はNHであり;
    1kは、
    a. H、
    b. 場合によりハロ、CN、又はフェニルによって置換されているC−Cアルキル、
    c. −(C−Cアルキレン)−3〜6員シクロアルキル(式中、該シクロアルキルは、場合によりCNによって置換されている)、
    d. −(C−Cアルキレン)−4〜6員ヘテロシクロアルキル(式中、該ヘテロシクロアルキルは、場合によりC−Cアルキルによって置換されている)
    からなる群からなる群から選択され、
    2kは、H及びC−Cアルキルからなる群から選択されるか;
    あるいは、R1k及びR2kは、一緒になって、場合によりハロによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキル;場合によりOHによって置換されているC−Cアルキル;又は−NR(式中、R及びRは、独立して、H又は場合によりハロによって置換されているC−Cアルキルである)を形成し;そして、
    3kは、結合、メチレン、又は−C(=O)−である]。
  12. 及びXが、独立して、3〜6員シクロアルキル、6〜10員アリール、5〜6員ヘテロシクロアルケニル、及び5〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、X及びXのそれぞれが、独立して、場合によりYによって置換されている、請求項1記載の化合物。
  13. 又はXのいずれかが、場合によりYによって置換されている3〜11員ヘテロシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
  14. 環Qが、(i)である、請求項1記載の化合物。
  15. が、0である、請求項1又は14記載の化合物。
  16. が、1である、請求項1又は14記載の化合物。
  17. 環Qが、(ii)である、請求項1記載の化合物。
  18. が、0である、請求項1又は17記載の化合物。
  19. が、1である、請求項1又は17記載の化合物。
  20. 、R00、及びR01が、それぞれHである、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
  21. が、NHである、請求項1〜19のいずれか記載の化合物。
  22. 環Qが、(i)であり、tが、0又は1であり、そして、R、R00、及びR01が、それぞれHである、請求項1記載の化合物。
  23. 環Qが、(i)であり、tが、1であり、そして、Xが、NR(式中、R及びRは、それぞれ独立して、H、場合により5〜6員ヘテロアリールで置換されているC−Cアルキル、又は場合によりOH、ハロ、CN、若しくは場合によりOHによって置換されているC−Cアルキルによって置換されている3〜6員シクロアルキルである)である、請求項1記載の化合物。
  24. 環Qが、(i)であり、tが、0であり、そして、Xが、C−Cアルキル又は3〜6員シクロアルキルであり、該Xが、場合により−NR(式中、R及びRは、独立して、H又はC−Cアルキルである)によって置換されている、請求項1記載の化合物。
  25. 表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
  26. 請求項1〜25のいずれか記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物。
  27. 処置における請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
  28. 炎症性疾患の処置における請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
  29. 炎症性疾患を処置する医薬を調製するための、請求項1〜25のいずれか記載の化合物の使用。
  30. 炎症性疾患の処置において使用するための請求項1〜25のいずれか記載の化合物。
  31. 炎症性疾患が、喘息である、請求項28〜30のいずれか記載の使用又は化合物。
  32. 処置上有効な量の請求項1〜25のいずれか記載の化合物を患者に投与することを含む、該患者におけるヤヌスキナーゼ活性の阻害に応答する疾患又は病態を予防、治療、又は重篤度を低減する方法。
  33. 疾患又は病態が、喘息である、請求項32記載の方法。
  34. ヤヌスキナーゼが、JAK1である、請求項32記載の方法。
  35. 本明細書に記載される発明。
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