EA032488B1 - Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы - Google Patents

Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы Download PDF

Info

Publication number
EA032488B1
EA032488B1 EA201692338A EA201692338A EA032488B1 EA 032488 B1 EA032488 B1 EA 032488B1 EA 201692338 A EA201692338 A EA 201692338A EA 201692338 A EA201692338 A EA 201692338A EA 032488 B1 EA032488 B1 EA 032488B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
chloro
difluoromethoxy
pyrazolo
carboxamide
Prior art date
Application number
EA201692338A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201692338A1 (ru
Inventor
Марк Эдвард Зак
Николас Чарльз Рэй
Саймон Чарльз Гудакр
Рохан Мендонка
Терри Келлар
Юнь-Син Чэн
Вэй Ли
По-вай Юень
Original Assignee
Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=53276096&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA032488(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201692338A1 publication Critical patent/EA201692338A1/ru
Publication of EA032488B1 publication Critical patent/EA032488B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Данное изобретение также предусматривает в некоторых воплощениях применение 5-хлор-2дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А), в терапии, например в лечении воспалительного заболевания. Также предложены применения 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А), для изготовления лекарственного средства для лечения воспалительного заболевания. Также предложен способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания или состояния, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества 5-хлор-2дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формулы (00А).
Описание графических материалов
Предшествующие аспекты и многие из сопутствующих преимуществ легче будет оценить, когда они станут более понятными благодаря следующему подробному описанию, которое следует рассматривать совместно с прилагаемыми графическими материалами, где на фигуре представлен парный сравнительный анализ определенных соединений согласно данному изобретению, содержащих либо группу ОМе (1), либо группу ОСНГ2 (и) в указанной позиции.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин галоген или гало относится к Г, С1, Вг или I. Дополнительно, такие термины, как галогеналкил, включают моногалогеналкил и полигалогеналкил.
Термин алкил относится к насыщенному одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, в котором алкильный радикал возможно может быть замещенным. В одном примере алкильный радикал содержит от 1 до 18 атомов углерода (С1-С18). В других примерах алкильный радикал представляет собой С0-С6, С0-С5, С0-С3, С1-С12, С1-С10, С1-С8, С1-С6, С1-С5, С1-С4, С1-С3.
Алкил С0 относится к связи. Примеры алкильных групп включают метил (Ме, -СН3), этил (Е1, -СН2СН3), 1-пропил (п-Рг, н-пропил, -СН2СН2СН3), 2-пропил (ϊ-Рг, изопропил, -СН(СН3)2), 1-бутил-(п-Ви, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропил (ΐ-Ви, изобутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил-(§-Ви, втор-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропил (1-Ви, трет-бутил, -С(СНз)з), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СНз)СН2СН2СНз), 3-пентил (-СН(СН2СНз)2), 2-метил-2-бутил-(-С(СНзДСН2СНз), 3-метил-2-бутил-(-СН(СНз)СН(СНзД),
3- метил-1-бутил-(-СН2СН2СН(СНз)2), 2-метил-1-бутил-(-СН2СН(СНз)СН2СНз), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (-СЩСН2СН3ХСН2СН2СН3)),
2-метил-2-пентил (-СССНэЬСНОДСНэ), 3-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3),
4- метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2),
2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил-(-С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2бутил-(-СН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил и 1-октил.
В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных алкилов включают от одного до четырех из следующих заместителей: Г, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СН НН2, ΝΙΙΟΕ Ν(ίΊ Ι3)2, NО2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Термин алкенил относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветв
- 8 032488 ленной цепью, содержащему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную двойную связь, где алкенильный радикал, возможно, может быть замещенным и включает радикалы, имеющие цис- и транс-ориентацию или в качестве альтернативы Е- и Ζ''-ориентацию. В одном примере алкенильный радикал содержит от 2 до 18 атомов углерода (С2-С18). В других примерах алкенильный радикал представляет собой С2-С12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С3. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этенил или винил (-СН=СН2), проп-1-енил (-СН=СНСН3), проп-2-енил (-СН2СН=СН2), 2-метилпроп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, бута-1,3-диенил, 2-метилбута-
1,3-диен, гекс-1-енил, гекс-2-енил, гекс-3-енил, гекс-4-енил и гекса-1,3-диенил.
В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных алкенилов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Е, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СЫ, ΝΗ2, N 1СН;. Ы(СН3)2, ΝΟ2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Термин алкинил относится к одновалентному углеводородному радикалу с линейной или разветвленной цепью, содержащему по меньшей мере один сайт ненасыщенности, т.е. углерод-углеродную тройную связь, где алкинильный радикал, возможно, может быть замещенным. В одном примере алкинильный радикал содержит от 2 до 18 атомов углерода (С2-С18). В других примерах алкинильный радикал представляет собой С2-С12, С2-С10, С2-С8, С2-С6 или С2-С3. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, этинил (-С=СН), проп-1-инил (-С=ССН3), проп-2-инил (пропаргил, -СН2С=СН), бут-1-инил, бут-2инил и бут-3-инил. В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных алкинилов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Е, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СЫ, ЫН2, ЫНСН3, Ы(СН3)2, ЫО2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Термин алкилен относится к насыщенной углеводородной группе с линейной или разветвленной цепью, содержащей два моновалентных радикальных центра, полученных путем удаления двух атомов водорода с одного и того же или двух разных атомов углерода родительского алкана. В одном примере двухвалентная алкиленовая группа содержит от 2 до 18 атомов углерода (С/-С18). В других примерах двухвалентная алкиленовая группа представляет собой С0-С6, С0-С5, С0-С3, С1-С12, С1-С10, С1-С8, С1-С6, С1-С5, С1-С4 или С1-С3. Группа С0-алкилен относится к связи. Примеры алкиленовых групп включают метилен (-СН2-), 1,1-этил (-СН(СН3)-), (1,2-этил (-СН2СН2-), 1,1-пропил (-СН(СН2СН3)-), 2,2-пропил (-С(СН3)2-), 1,2-пропил (-СН(СН3)СН2-), 1,3-пропил (-СН2СН2СН2-), 1,1-диметилен-1,2-ил (-С(СН3)2СН2-), 1,4-бутил (-СН2СН2СН2СН2-) и т.п.
Термин гетероалкил относится к одновалентному углеводородному радикалу с прямой или разветвленной цепью, содержащему указанное число атомов углерода или, если оно не указано, до 18 атомов углерода и от 1 до 5 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, Ν, 81 и 8, где атомы азота и серы, возможно, могут быть окислены, а гетероатом азота, возможно, может быть кватернизирован. В некоторых воплощениях гетероатом выбран среди О, Ν и 8, где атомы азота и серы, возможно, могут быть окислены, а гетероатом азота, возможно, может быть кватернизован. Гетероатом(ы) может быть помещен в любую внутреннюю позицию гетероалкильной группы, в том числе и в позицию, в которой алкильная группа присоединена к остальной части молекулы (например, -О-СН2-СН3). Примеры включают -СН2-СН2-О-СН3, -СЩ-СЩ-ПН-СНэ, -СН2-СН2-Л(СН3)-СН3, -СН2-8-СН2-СН3, -8(О)-СН3,
-СН2-СН2-8(О)2-СН3, -81(СН3)3 и -СΗ2-СΗ=N-ΟСΗ3. До двух гетероатомов могут быть последовательными, например, -СН2-ПН-ОСН3 и -СН2-О-81(СН3)3. Гетероалкильные группы, возможно, могут быть замещенными. В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных гетероалкилов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Е, С1, Вг, I, ОН, 8Н, ΟΝ, ΝΚ, ПНСН3, ^СЩЦ, NΟ2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Амино означает первичный (т.е. -ПН2), вторичный (т.е. -ΝΒΗ), третичный (т.е. -ΝΒΒ) и четвертичный (т.е. -Ν(+)ΒΚΚ.) амины, которые, возможно, являются замещенными, где все В являются одинаковыми или различными и выбраны среди следующих заместителей: алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил, где алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероциклил-группы являются такими, как определено в данном документе. Конкретными вторичными и третичными аминами являются алкиламин, диалкиламин, ариламин, диариламин, аралкиламин и диаралкиламин, где алкильные и арильные части, возможно, могут быть замещены. Конкретными вторичными и третичными аминами являются метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, фениламин, бензиламин, диметиламин, диэтиламин, дипропиламин и диизопропиламин. В некоторых воплощениях каждая из В-групп четвертичного амина независимо может быть замещенной алкильной группой.
- 9 032488
Арил относится к карбоциклической ароматической группе, которая слита или не слита с одной или более чем одной группой, имеющей обозначенное число атомов углерода или, если число не обозначено, до 14 атомов углерода. Один из примеров включает арильные группы, имеющие 6-14 атомов углерода. Другой пример включает арильные группы, имеющие 6-10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают фенил, нафтил, бифенил, фенантренил, нафтаценил, 1,2,3,4-тетрагидронафталенил, 1Н-инденил, 2,3-дигидро-1Н-инденил и т.п. (см., например, Ьаид'8 НапйЬоок οί СксшЕЦу (Эсап. кА., ей.) 13411 ей. табл. 7-2 [1985]). Конкретный арил представляет собой фенил. Замещенный фенил или замещенный арил обозначает фенильную группу или арильную группу, замещенную одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, например 1-2, 1-3 или 1-4 заместителями, такими как выбранные из групп, указанных в данном документе (см. определение возможно замещенный), таких как Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СЫ, ΝΗ2, ПНСНз, Ы(СНз)2, ΝΟ2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка.
Примеры терминов замещенный фенил включают моно- или ди(галоген)фенил-группу, такую как
2- хлорфенил, 2-бромфенил, 4-хлорфенил, 2,6-дихлорфенил, 2,5-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил,
3- хлорфенил, 3-бромфенил, 4-бромфенил, 3,4-дибромфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 2-фторфенил,
2,4-дифторфенил и т.п.; моно- и ди(гидрокси)фенил-группу, такую как 4-гидроксифенил, 3гидроксифенил, 2,4-дигидроксифенил, их защищенные гидрокси-производные и т.п.; нитрофенилгруппу, такую как 3- или 4-нитрофенил; цианофенил-группу, например, 4-цианофенил; моно- и ди(алкил)фенил-группу, такую как 4-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-метилфенил,
4- (изопропил)фенил, 4-этилфенил, 3-(н-пропил)фенил и т.п.; моно- или ди(алкокси)фенилгруппу, например, 3,4-диметоксифенил, 3-метокси-4-бензиолоксифенил, 3-этоксифенил, 4-(изопропокси)фенил, 4-(трет-бутокси)фенил, 3-этокси-4-метоксифенил и т.п.; 3- или 4-трифторметилфенил; моно- и дикарбоксифенил или (защищенную карбокси)фенил-группу, такую как 4-карбоксифенил, моно- и ди(гидроксиметил)фенил или (защищенный гидроксиметил)фенил, такой как 3-(защищенный гидроксиметил)фенил или 3,4-ди(гидроксиметил)фенил; моно- и ди(аминометил)фенил или (защищенный аминометил)фенил, такой как 2-(аминометил)фенил или 2,4-(защищенный аминометил)фенил; или моно- и ди(Ы-(метилсульфониламино))фенил, такой как 3-(Ы-метилсульфониламино)фенил.
Также термин замещенный фенил представляет двузамещенные фенилгруппы, где заместители различаются, например, 3-метил-4-гидроксифенил, 3-хлор-4-гидроксифенил, 2-метокси-4-бромфенил, 4-этил-2-гидроксифенил, 3-гидрокси-4-нитрофенил, 2-гидрокси-4-хлорфенил, 2-хлор-5-дифторметокси и т.п., а также тризамещенные фенил-группы, где заместители различаются, например 3-метокси-4бензиолокси-6-метилсульфониламино, 3-метокси-4-бензиолокси-6-фенилсульфониламино, и тетразамещенные фенил-группы, где заместители различаются, такие как 3-метокси-4-бензиолокси-5-метил-6фенил сульфониламино.
В некоторых воплощениях заместитель арила, такого как фенил, содержит амид. Например, заместитель арила (например, фенила) может представлять собой -(СН2)0-4СОЫК'К, где каждый из Я' и Я независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный С1-С6-алкил; С1-С6-алкил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫЯ'Я; незамещенный С1-С6-гетероалкил; С1-С6-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫЯ'Я; незамещенный С6-Сю-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси или ЫЯ'Я; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или
4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8), замещенный галогеном, ОН, СХ незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или NЯ'Я; или Я' и Я могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен N О или 8, и где кольцо возможно замещено галогеном, ОН, С№, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или NЯ'Я.
Циклоалкил относится к неароматической, насыщенной или частично ненасыщенной углеводородной кольцевой группе, где циклоалкильная группа, возможно, может быть замещена независимо одним или более чем одним заместителем, описанным в данном документе. В одном примере циклоалкильная группа содержит от 3 до 12 атомов углерода (С3-С12). В других примерах циклоалкил представляет собой С3-С8, С3-Сю или С5-С10. В других примерах циклоалкильная группа, в виде моноцикла, представляет собой С3-С8, С3-С6 или С5-С6. В другом примере циклоалкильная группа, в виде бицикла, представляет собой С7-С12. В другом примере циклоалкильная группа, в виде спиросистемы, представляет собой С5-С12. Примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-енил, 1-циклопент-2-енил, 1-циклопент-3-енил, циклогексил, пердейтериоциклогек
- 10 032488 сил, 1-циклогекс-1-енил, 1-циклогекс-2-енил, 1-циклогекс-3-енил, циклогексадиенил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклоундецил и циклододецил. Иллюстративные расположения бициклических циклоалкилов, имеющих от 7 до 12 кольцевых атомов, включают, но не ограничиваясь ими, [4,4]-, [4,5]-, [5,5]-, [5,6]- или [6,6]-кольцевые системы. Иллюстративные мостиковые бициклические циклоалкилы включают, но не ограничиваясь ими, бицикло[2,2,1]гептан, бицикло[2,2,2]октан и бицикло[3,2,2]нонан. Примеры спироциклоалкилов включают спиро[2,2]пентан, спиро[2,3]гексан, спиро[2,4]гептан, спиро[2,5]октан и спиро[4,5]декан. В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных циклоалкилов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, ΟΝ, ΝΗ2, ΝΗΟΗ3, Ν(ΟΗ3)2, ΝΟ2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где алкил, арил и их гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель циклоалкила содержит амид. Например, заместитель циклоалкила может быть -(СН2)0-4СОМК.'К, где каждый из Я' и Я независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный С1 -С6-алкил; С1 -С6-алкил, замещенный галогеном, ОН, СМ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или НЯЯ; незамещенный С1-С6гетероалкил; С1-С6-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, С№, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или NЯ'Я; незамещенный С6-С10-арил; С6-Сю-арил, замещенный галогеном, ОН, СМ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси или ΝΚ'Κ; незамещенный 311-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8), замещенный галогеном, ОН, СИ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚ'Κ; или Я' и Я могут объединяться с атомом азота, формируя
3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где кольцевой атом возможно замещен Ν, О или 8, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, ОН, СК, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или НЯ'Я.
Гуанидин или гуанидинил означает группу -NΗ-С(NΗ)-NΗЯ, в которой Я представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил-, циклоалкил-, арил- и гетероциклилгруппы являются такими, как определено в данном документе. Конкретный гуанидин представляет собой групп -Ν^^Ν^-Ν^
Термины гетероциклическая группа, гетероциклический, гетероцикл, гетероциклил или гетероцикло используются взаимозаменяемо и относятся к любой из моно-, би-, трициклических или спиро, насыщенных или ненасыщенных, ароматических (гетероарил) или неароматических (например, гетероциклоалкил) кольцевых систем, имеющих от 3 до 20 кольцевых атомов, где кольцевые атомы представляют собой углерод, и по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, серы или кислорода. Если какой-либо кольцевой атом циклической системы представляет собой гетероатом, то система представляет собой гетероцикл независимо от точки присоединения циклической системы к остальной части молекулы. В одном примере гетероциклил включает 3-11 кольцевых атомов (членов) и включает моноциклы, бициклы, трициклы и спирокольцевые системы, где кольцевые атомы представляют собой углерод, где по меньшей мере один атом в кольце или кольцевой системе представляет собой гетероатом, выбранный среди азота, серы или кислорода. В одном примере гетероциклил включает от 1 до 4 гетероатомов. В одном примере гетероциклил включает от 1 до 3 гетероатомов. В другом примере гетероциклил включает 3-7-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных среди азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 4-6-членные моноциклы, имеющие 1-2, 1-3 или 1-4 гетероатома, выбранных среди азота, серы или кислорода. В другом примере гетероциклил включает 3-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 4-членные моноциклы. В другом примере гетероциклил включает 5-6-членные моноциклы, например, 5-6-членный гетероарил. В другом примере гетероциклил включает 3-11-членные гетероциклоалкилы, такие как 4-11-членные гетероциклоалкилы. В некоторых воплощениях гетероциклоалкил включает по меньшей мере один азот. В одном примере гетероциклил-группа включает от 0 до 3 двойных связей. Любой гетероатом азота или серы, возможно, может быть оксилен (например, NΟ, 8О, 8О2), и любой гетероатом азота возможно, может быть кватернизован (например, [НЯЩСЕ, [НЯ4]+ОН-). Примерами гетероциклов являются оксиранил, азиридинил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,2-дитиетанил, 1,3-дитиетанил, пирролидинил, дигидро-1Н-пирролил, дигидрофуранил, тетрагидрофуранил, дигидротиенил, тетрагидротиенил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксотиоморфолинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, гексагидротиопиранил, гексагидропиримидинил, оксазинанил, тиазинанил, тиоксанил, гомопиперазинил, гомопиперидинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, охазепанил, диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепинил, тиазепинил, тиазепанил, тетрагидротиопиранил, оксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, 1,1-диоксоизотиазолидинонил,
- 11 032488 оксазолидинонил, имидазолидинонил, 4,5,6,7-тетрагидро[2Н]индазолил, тетрагидробензоимидазолил, 4,5,6,7-тетрагидробензо[б]имидазолил, 1,6-дигидроимидазол[4,5-б]пирроло[2,3-Ь]пиридинил, тиазинил, оксазинил, тиадиазинил, оксадиазинил, дитиазинил, диоксазинил, оксатиазинил, тиатриазинил, оксатриазинил, дитиадиазинил, имидазолинил, дигидропиримидил, тетрагидропиримидил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, тиапиранил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, пиразолидинил, дитианил, дитиоланил, пиримидинонил, пиримидиндионил, пиримидин-2,4-дионил, пиперазинонил, пиперазиндионил, пиразолидинилимидазолинил, 3-азабицикло[3,1,0]гексанил, 3,6-диазабицикло[3,1,1]гептанил, 6-азабицикло[3,1,1]гептанил, 3-азабицикло[3,1,1]гептанил, 3-азабицикло[4,1,0]гептанил, азабицикло[2,2,2]гексанил, 2-азабицикло[3,2,1]октанил, 8-азабицикло[3,2,1]октанил, 2-азабицикло[2,2,2]октанил, 8-азабицикло[2,2,2]октанил, 7-оксабицикло[2,2,1]гептан, азаспиро[3,5]нонанил, азаспиро[2,5]октанил, азаспиро[4,5]деканил, 1-азаспиро[4,5]декан-2-онил, азаспиро[5,5]ундеканил, тетрагидроиндолил, октагидроиндолил, тетрагидроизоиндолил, тетрагидроиндазолил, 1,1-диоксогексагидротиопиранил.
Примерами 5-членных гетероциклов, содержащих атом серы или кислорода и от 1 до 3 атомов азота, являются тиазолил, включая тиазол-2-ил и тиазол-2-ил-Ы-оксид, тиадиазолил, включая
1.3.4- тиадиазол-5-ил и 1,2,4-тиадиазол-5-ил, оксазолил, например оксазол-2-ил, и оксадиазолил, такой как 1,3,4-оксадиазол-5-ил и 1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Примеры 5-членных кольцевых гетероциклов, содержащих от 2 до 4 атомов азота, включают имидазолил, такой как имидазол-2-ил; триазолил, такой как 1,3,4-триазол-5-ил; 1,2,3-триазол-5-ил,
1.2.4- триазол-5-ил, и тетразолил, такой как 1Н-тетразол-5-ил.
Примерами бензослитых 5-членных гетероциклов являются бензоксазол-2-ил, бензтиазол-2-ил и бензимидазол-2-ил. Примеры 6-членных гетероциклов содержат от 1 до 3 атомов азота и, возможно, атом серы или кислорода, например пиридил, такой как пирид-2-ил, пирид-3-ил и пирид-4-ил; пиримидил, такой как пиримид-2-ил и пиримид-4-ил; триазинил, такой как 1,3,4-триазин-2-ил и 1,3,5-триазин-4-ил; пиридазинил, в частности, пиридазин-3-ил и пиразинил. Пиридин-Ы-оксиды и пиридазин-Ы-оксиды и пиридил-, пиримид-2-ил-, пиримид-4-ил-, пиридазинил- и 1,3,4-триазин-2-ил-группы являются другими примерами гетероциклических групп.
Гетероциклы, возможно, могут быть замещенными. Например, заместители для возможно замещенных гетероциклов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Г, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СЫ, ЫН2, ЫНСН3, Ы(СН3)2, ЫО2, Ы3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, оксо, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где алкил, арил и их гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель гетероциклической группы, такой как гетероарил или гетероциклоалкил, содержит амид. Например, гетероциклический (например, гетероарил или гетероциклоалкил) заместитель может представлять собой -(СН2)0-4СОЫВ'В, где каждый из В' и В независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный С1 -С6-алкил; С1 -С6-алкил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫВ'В; незамещенный С1-С6-гетероалкил; С1-С6-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫВ'В; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси или ЫВ'В; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ы и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ы и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 56-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ы и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ы и 8), замещенный галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫВ'В; или В' и В могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, 6- или 7-членное кольцо, где атом кольца, возможно, замещен Ы, О или 8, и где кольцо возможно замещено галогеном, ОН, СЫ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ЫВ'В.
Гетероарил относится к любой моно-, би- или трициклической кольцевой системе, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой 5- или 6-членное ароматическое кольцо, содержащее от 1 до 4 гетероатомов, выбранных среди азота, кислорода и серы, и в иллюстративном воплощении по меньшей мере один гетероатом представляет собой азот. См., например, Ьаид'к НапбЬоок о£ СйетЫгу (Пеан. ГА., еб.) 134Ь еб. табл. 7-2 [1985]. В данное определение включены любые бициклические группы, где любое из указанных выше гетероарильных колец слито с арильным кольцом, где арильное кольцо или гетероарильное кольцо присоединено к остальной части молекулы. В одном воплощении гетероарил включает
5-6-членные моноциклические ароматические группы, где один и более чем один из кольцевых атомов представляет собой азот, серу или кислород. Примеры гетероарильных группы включают тиенил, фурил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изохазолил, триазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тетразолил, тиатриазолил, оксатриазолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил, имидазол[1,2-а]пиримидинил и пуринил, а также бензо
- 12 032488 слитые производные, например бензоксазолил, бензофурил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотриазолил, бензоимидазолил и индолил. Гетероарильные группы, возможно, могут быть замещены. В некоторых воплощениях заместители для возможно замещенных гетероарилов включают от 1 до 4 следующих заместителей: Р, С1, Вг, I, ОН, 8Н, СК, ΝΗ2, ΝΗΟΗ3, Ν(ΟΗ3)2, ΝΟ2, Ν3, С(О)СН3, СООН, СО2СН3, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, циклопропил, метокси, этокси, пропокси, трифторметил, дифторметил, сульфониламино, метансульфониламино, 8О, 8О2, фенил, пиперидинил, пиперизинил и пиримидинил, где их алкильные, фенильные и гетероциклические части, возможно, могут быть замещены, например, 1-4 заместителями, выбранными из этого же списка. В некоторых воплощениях заместитель гетероарила содержит амид. Например, гетероарильный заместитель может быть -(СН2)о-4СОМВ.'В, где каждый из В' и К независимо относится к группам, включая, например, водород; незамещенный С1-Сб-алкил; С1-С6-алкил, замещенный галогеном, ОН, СК, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚΚ; незамещенный С1-С6-гетероалкил; С1-С6-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, СК, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚΚ; незамещенный С6-С10-арил; С6-С10-арил, замещенный галогеном, ОН, СМ, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, или ΝΚ'Κ; незамещенный 3-11членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-6-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, Ν и 8), замещенный галогеном, ОН, СН, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚ'Κ; или К' и К могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-,
6- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен Ν, О или 8, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, ОН, СИ незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚ'Κ.
В конкретном воплощении гетероциклил-группа присоединена на атоме углерода гетероциклилгруппы. В качестве примера, связанные с углеродом гетероциклил-группы включают расположение связей в позиции 2, 3, 4, 5 или 6 пиридинового кольца, позиции 3, 4, 5 или 6 пиридазинового кольца, позиции 2, 4, 5 или 6 пиримидинового кольца, позиции 2, 3, 5 или 6 пиразинового кольца, позиции 2, 3, 4 или 5 фуранового, тетрагидрофуранового, тиофуранового, тиофенового, пиррольного или тетрагидропиррольного кольца, позиции 2, 4 или 5 оксазольного, имидазольного или тиазольного кольца, позиции 3, 4 или 5 изоксазольного, пиразольного или изотиазольного кольца, позиции 2 или 3 азиридинового кольца, позиции 2, 3 или 4 азетидинового кольца, позиции 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 хинолинового кольца или позиции 1, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 изохинолинового кольца.
В некоторых воплощениях гетероциклил-группа является Ν-присоединенной. В качестве примера связанные с азотом гетероциклильные или гетероарильные группы включают перестройки связей в позиции 1 азиридина, азетидина, пиррола, пирролидина, 2-пирролина, 3-пирролина, имидазола, имидазолидина, 2-имидазолина, 3-имидазолина, пиразола, пиразолина, 2-пиразолина, 3-пиразолина, пиперидина, пиперазина, индола, индолина, 1Н-индазола, в позиции 2 изоиндола или изоиндолина, в позиции 4 морфолина и в позиции 9 карбазола или β-карболина.
Термин алкокси относится к моновалентному радикалу с прямой или разветвленной цепью, представленному формулой -ОК, в которой К представляет собой алкил, как он определен в данном документе. Алкоксигруппы включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, моно-, ди- и трифторметокси и циклопропокси.
Термин ацил обозначает заместитель, содержащий карбонил, представленный формулой -С(О)-К, в которой К представляет собой водород, алкил, циклоалкил, арил или гетероциклил, где алкил, циклоалкил, арил и гетероциклил являются такими, как определено в данном документе. Ацильные группы включают алканоил (например, ацетил), ароил (например, бензоил) и гетероароил (например, пиридиноил).
Возможно замещенный означает, если иное не указано, что группа может быть незамещенной или может быть замещена одним и более чем одним (например, 0, 1, 2, 3, 4 или 5 или более, или в любом диапазоне, получаемом в данном документе) из заместителей, перечисленных для этой группы, где указанные заместители могут быть одинаковыми или различными. В одном воплощении возможно замещенная группа имеет 1 заместитель. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 2 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 3 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 4 заместителя. В другом воплощении возможно замещенная группа имеет 5 заместителей.
Возможные заместители для алкильных радикалов, поодиночке или как части других заместителей (например, алкокси), а также алкиленил, алкенил, алкинил, гетероалкил, гетероциклоалкил и циклоалкил, также поодиночке или как части других заместителей, могут быть множеством групп, таких как описанные в данном документе, а также могут быть выбраны из группы, включающей галоген; оксо; СЫ; NΟ; Ν3; -ОК'; перфтор-С1-С4-алкокси; незамещенный С3-С7-циклоалкил; С3-С7-циклоалкил, замещенный галогеном, ОН, СК, незамещенным С1-С6-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси, оксо или ΝΚ'Κ; неза
- 13 032488 мещенный Сб-рил (например, фенил); Сб-Сю-арил, замещенный галогеном, ОН, ΟΝ, незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-С6-алкокси или ΝΚ'Κ; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или
4- 11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8); 3-11членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8), замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или 1МЯ'Я; -№'К; -8Я'; -81Я'ЯЯ'; -ОС(О)Я'; -С(О)Я'; -СОА; -ССААЯ; -ОЦО^Я'Я; ^С(О)К'; ^К'С(О^К'К; ЛА,С(О)А; -8(О)2Я'; -8(О)ЛАЯ; -1МЯ'8(О)2Я; ^'8(ООТК'К; амидинил; гуанидинил; -(СЩф^-ОЯ'; -(СН2)1-4-1МК'К; -(СН2)1-4-8Я'; -(СН2)1-4-81Я'ЯЯ'; -(СН2)1-4-ОС(О)Я'; -(СН2)1-4-С(О)К'; -(СН2)1-4-СО2К1 и -(СН2)1-4СОNЯ'Я или их комбинаций в количестве от 0 до (2т'+1), где т' является общим числом атомов углерода в таком радикале. Каждый из Я', Я и Я' независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный С1-Сб-алкил; С1-Сб-алкил, замещенный галогеном, ОН, незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я; незамещенный С1-Сб-гетероалкил; С1-Сб-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, С№, незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я; незамещенный Сб-С10-арил; Сб-С10-арил, замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси или NЯ'Я; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8), замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯЯ. Когда Я' и Я присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-,
5- , б- или 7-членное кольцо, где атом кольца возможно замещен N О или 8, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я. Например, подразумевается, что ^Я'Я включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Аналогично варьируют возможные заместители для арильных и гетероарильных групп. В некоторых воплощениях заместители для арильных и гетероарильных групп выбраны из группы, включающей галоген; С^ NО; N3; -ОЯ'; перфтор-С!-С4-алкокси; незамещенный С3-С7-циклоалкил; С3-С7-циклоалкил, замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я; незамещенный Сб-С!0-арил (например, фенил); Сб-С!0-арил, замещенный галогеном, ОН, СН незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси или NЯ'Я; незамещенный 3-11-членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8); 311-членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8), замещенный галогеном, ОН, СИ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным СгСб-алкокси, оксо или №Κ; -№Κ; -8Я'; -81Я'ЯЯ'; -ОС(О)Я'; -С(О)Я'; -СО2Я'; -ССААЯ; -ЦО^Я'Я; -1МЯС(О)Я'; -Ι^'^^^'; -1МЯС(О)2Я'; -8(О)2Я'; -8^)^^/ -NЯ'8(О)2Я;
-NЯ'8(О)2NЯ'Я; амидинил; гуанидинил; -(СН2)1-4-ОЯ'; -(СН2)1-4-NЯ'Я; -(СН2)1-4-8Я!;
-(СН2)1-4-81Я'ЯЯ'; -(СН2)1-4-ОС(О)Я'; -(СН2)1-4-С(О)Я'; -(СН2)1-4-СО2Я' и -(СН2)1-4СО1МЯ'Я или их комбинаций в количестве, находящемся в диапазоне от 0 до (2т'+1), где т' является общим числом атомов углерода в таком радикале. Каждый из Я', Я и Я' независимо относится к группам, включающим, например, водород; незамещенный С1-Сб-алкил; С1-Сб-алкил, замещенный галогеном, ОН, СП незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯЯ; незамещенный С1-Сб-гетероалкил; С1-Сб-гетероалкил, замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯЯ; незамещенный Сб-С10-арил; Сб-С10-арил, замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси или NЯ'Я; незамещенный 3-11членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8); и 3-11-членный гетероциклил (например, 5-б-членный гетероарил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8, или 4-11-членный гетероциклоалкил, содержащий 1-14 гетероатомов, выбранных среди О, N и 8), замещенный галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я. Когда Я' и Я присоединены к одному и тому же атому азота, они могут объединяться с атомом азота, формируя 3-, 4-, 5-, б- или 7-членное кольцо, где кольцевой атом возможно замещен N О или 8, и где кольцо, возможно, замещено галогеном, ОН, С^ незамещенным С1-Сб-алкилом, незамещенным С1-Сб-алкокси, оксо или NЯ'Я. Например, подразумевается, что включает 1-пирролидинил и 4-морфолинил.
Термин оксо относится к =О или (=О)2.
Используемая в данном описании волнистая линия которая пересекает связь в химической структуре, указывает на точку присоединения атома, с которым волнистая связь соединена, к остальной
- 14 032488 части молекулы или к остальной части фрагмента молекулы в химической структуре. В некоторых воплощениях стрелка вместе со звездочкой используются в виде волнистой линии, чтобы указать точку присоединения.
В некоторых воплощениях двухвалентные группы описаны в общем виде без конкретных конфигураций связывания. Понятно, что общее описание подразумевает включение обеих конфигураций связывания, если не указано иное. Например, в группе К1-К2-К3, если группа В2 описывается как-СН2С(О)-, то следует понимать, что эта группа может быть соединена как В1-СН2С(О)-В3, так и В1-С(О)СН2-В3, если не указано иное.
Фраза фармацевтически приемлемый относится к молекулярным частицам и композициям, которые не вызывают побочных, аллергических или других неблагоприятных реакций при введении животному, например человеку, в случае такой необходимости.
Соединения согласно данному изобретению могут находиться в форме соли, такой как фармацевтически приемлемая соль Фармацевтически приемлемые соли включают как соли присоединения кислоты, так и соли присоединения основания. Фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоты относится к таким солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований и которые не являются нежелательными с биологической или иной точки зрения и образованы неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, и органическими кислотами, выбранными среди алифатических, циклоалифатических, ароматических, аралифатических, гетероциклических, карбоновых и сульфоновых классов органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, глутаминовая кислота, антраниловая кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, эмбоновая кислота, фенилуксусная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания включают соли, которые образованы неорганическим основанием, такие как соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца, алюминия и т.п. Конкретными солями присоединения основания являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Соли, полученные из фармацевтически приемлемых органических нетоксических оснований, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклических аминов и основных ионообменных смол, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, трометамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин, полиаминные смолы и т.п. Конкретные органические нетоксические основания включают изопропиламин, диэтиламин, триэтиламин, этаноламин, трометамин, дициклогексиламин, холин и кофеин.
В некоторых воплощениях соль выбрана среди следующих солей: гидрохлорид, гидробромид, трифторацетат, сульфат, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, лактат, цитрат, пируват, сукцинат, оксалат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, бисульфат, бензолсульфонат, этансульфонат, малонат, ксинафоат, аскорбат, олеат, никотинат, сахаринат, адипат, формиат, гликолят, пальмитат, Ь-лактат, Ό-лактат, аспартат, малат, Ь-тартрат, Ό-тартрат, стеарат, фуроат (например, 2-фуроат или 3-фуроат), нападизилат (нафтален-1,5-дисульфонат или нафтален-1-(сульфоновая кислота)-5-сульфонат), эдизилат (этан-1,2-дисульфонат или этан-1-(сульфоновая кислота)-2-сульфонат), изетионат (2-гидроксиэтилсульфонат), 2-мезитиленсульфонат, 2-нафталенсульфонат, 2,5-дихлорбензолсульфонат, Ό-манделат, Ь-манделат, циннамат, бензоат, адипат, эзилат, малонат, мезитилат (2-мезитиленсульфонат), напсилат (2-нафталенсульфонат), камзилат (камфор-10-сульфонат, например соль (18)-(+)-10камфорсульфоновой кислоты), глутамат, глутарат, гиппурат (2-(бензоиламино)ацетат), оротат, ксилат (п-ксилен-2-сульфонат) и соль памоиновой кислоты (2,2'-дигидрокси-1,1'-динафтилметан-3,3'дикарбоксилат).
Стерильный состав является асептическим или свободным от всех живых микроорганизмов и их спор.
Понятие стереоизомеры относится к соединениям, которые имеют одинаковый химический состав, но различаются по расположению атомов или групп в пространстве. Стереоизомеры включают диастереомеры, энантиомеры, конформеры и т.п.
Понятие хиральные относится к молекулам, которые обладают свойством неналожимости зеркального партнера, в то время как термин ахиральные относится к молекулам, которые совмещаются с их зеркальным партнером.
Понятие диастереомеры относится к стереоизомерам с двумя или более центрами хиральности, молекулы которых не являются зеркальными отражениями друг друга. Диастереоизомеры имеют различные физические свойства, например температуры плавления, кипения, спектральные свойства и био
- 15 032488 логические активности. Смеси диастереомеров можно разделить с помощью аналитических процедур высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография, такая как НРЬС.
Понятие энантиомеры относится к двум стереоизомерам соединения, которые являются зеркальными отражениями друг друга и не накладываются друг на друга.
Стереохимические определения и термины, используемые в данном документе, как правило, соответствуют 8.Р. Рагкег, Еб., МсСга\\-НП1 Экбопагу о£ С11епнса1 Тегшз (1984), МсСга\\-НП1 Воок Сотрапу, №\ν Уогк;и Е11с1, Е. апб Убеп, 8., §1егеоскет181гу о£ Огдашс Сотроипбк, 1окп ХУбеу & §оп8, 1пс., Ν™ Уогк, 1994. Многие органические соединения существуют в оптически активных формах, т.е. они обладают способностью вращать плоскость плоскополяризованного света. При описании оптически активного соединения префиксы Ό- и Ь- или К- и 8- используются для обозначения абсолютной конфигурации молекулы относительно ее хирального центра (центров). Префиксы б- и 1- или (+) и (-) используются для обозначения знака вращения плоскополяризованного света соединением, причем (-) или 1 означает, что соединение является левовращающим. Соединение с префиксом (+) или б является правовращающим. Для данной химической структуры эти стереоизомеры являются идентичными, за исключением того, что они являются зеркальными отражениями друг друга. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, а смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров 50:50 называют рацемической смесью или рацематом, который может возникать, когда в химической реакции или процессе нет никакой стереоселекции или стереоспецифичности. Термины рацемическая смесь и рацемат относятся к эквимолярной смеси двух энантиомерных видов, лишенной оптической активности.
Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам с различными энергиями, которые взаимообратимы через низкий энергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения путем миграции протона, такие как кетоенольную и имин-енаминовую изомеризацию. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из электронов связи.
Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в несольватированных формах, а также в сольватированных формах, включая гидратированные формы. Термин сольват относится к ассоциации или комплексу одной или более чем одной молекулы растворителя и соединения согласно данному изобретению. Примеры растворителей, которые образуют сольваты, включают воду, изопропанол, этанол, метанол, ΌΜ8Ο, этилацетат, уксусную кислоту и этаноламин. Некоторые соединения согласно данному изобретению могут существовать в нескольких кристаллических или аморфных формах. В целом, все физические формы находятся в пределах объема данного изобретения. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.
Термин метаболит относится к продукту, образованному в ходе метаболизма в организме указанного соединения или его соли. Такие продукты могут образовываться, например, в результате окисления, восстановления, гидролиза, амидирования, дезамидирования, этерификации, деэтерификации, ферментативного расщепления и т.п. вводимого соединения.
Метаболические продукты, как правило, выявляют путем получения соединения согласно изобретению, меченного радиоактивным изотопом (например, 14С или 3Н), введения его в обнаруживаемой дозе (например, более чем примерно 0,5 мг/кг) животному, такому как крыса, мышь, морская свинка, обезьяна, или человеку, предоставления достаточного времени для того, чтобы произошел метаболизм (как правило, примерно от 30 с до 30 ч), и выделения продуктов преобразования из мочи, крови или других биологических образцов. Эти продукты можно легко выделить, так как они помечены (другие выделяют путем применения антител, способных связывать эпитопы, сохраняющиеся в метаболите). Структуры метаболитов определяют обычным способом, например с помощью анализов Μ8, ЬС/Μδ или ЯМР. В целом, анализ метаболитов осуществляется таким же образом, как и обычные исследования метаболизма лекарственных средств, хорошо известные специалистам в данной области. Метаболические продукты, до тех пор пока они не обнаружены т у1уо, могут быть использованы в диагностических анализах для терапевтического дозирования соединений согласно данному изобретению.
Термин аминозащитная группа, используемый в данном описании, относится к производному групп, обычно используемых для блокирования или защиты аминогруппы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают карбаматы, амиды, алкильные и арильные группы и имины, а также множество Ν-гетероатомных производных, которые могут быть удалены, чтобы регенерировать нужную аминогруппу. Конкретными аминозащитными группами являются РтЬ (п-метоксибензил), Вос (трет-бутилоксикарбонил), Етос (9-флуоренилметилоксикарбонил) и СЬх (карбобензилокси). Другие примеры этих групп можно найти в Т.У. Сгеепе, Р.С.М. ХУиК Рго1ес1шд Сгоирк ш Огдашс ЗупШеык, 3гб еб., 1ойп ХУбеу & Зопк, 1пс., 1999. Термин защищенная амино относится к аминогруппе, замещенной одной из вышеуказанных аминозащитных групп.
Термин карбоксизащитная группа, используемый в данном документе, относится к тем группам, которые устойчивы к условиям последующей реакции (реакций) в других позициях молекулы, которые можно удалить в соответствующий момент без разрушения остальной части молекулы, чтобы получить
- 16 032488 таких эфирных групп включают замещенный такие как 4-нитробензил, 4-метоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6-триметилбензил, бензгидрил, 4,4'-диметоксибензгидрил, замещенные бензилы,
2.4- диметоксибензил,
3.4- метилендиоксибензил, незащищенную карбоксигруппу. Примеры карбоксизащитных групп включают сложноэфирные группы и гетероциклические группы. Эфирные производные карбоновокислотной группы могут быть использованы для блокирования или защиты карбоновокислотной группы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры арилалкил, включая 3,4-диметоксибензил, пентаметилбензил,
2,2',4,4'-тетраметоксибензгидрил, алкил, или замещенные алкилэфиры, такие как метил, этил, трет-бутил, аллил или трет-амил, трифенилметил(тритил), 4-метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, тиоэфиры, такие как трет-бутил-тиоэфир, силильные эфиры, такие как триметилсилил, трет-бутилдиметилсилильные эфиры, фенацил, 2,2,2-трихлорэтил, бета-(триметилсилил)этил, бета-(ди(н-бутил)метилсилил)этил, п-толуолсульфонилэтил,
4-нитробензилсульфонилэтил, аллил, циннамил, 1- (триметилсилилметил)проп-1-ен-3-ил и т.п. группировки. Другим примером карбоксизащитных групп являются гетероциклические группы, такие как 1,3-оксазолинил. Другие примеры этих групп можно найти в Т.А. Сгсспс. Р.С.М. АиК РгсИесбпд Сгоирк ίη Огдашс 8упШе818, 3гб еб., бо11п Абеу & 8опк, 1пс., 1999. Термин защищенная карбокси относится к карбоксигруппе, замещенной одной из вышеуказанных карбоксизащитных групп.
Термин гидроксизащитная группа, используемый в данном документе, относится к производному гидроксигруппы, обычно используемому для блокирования или защиты гидроксигруппы при проведении реакций на других функциональных группах соединения. Примеры таких защитных групп включают тетрагидропиранилокси-, бензоил-, ацетокси-, карбамоилокси-, бензил- и силилэфирные (например, ТВ8, ΤΒΌΡ8) группы. Другие примеры этих групп можно найти в Т.А. Сгеепе, Р.С.М. АнК Рго1есбпд Сгоирк 1п Огдашс 8упШе818, 3гб еб., бойп Абеу & 8опк, 1пс., 1999. Термин защищенная гидрокси относится к гидроксильной группе, замещенной одной из вышеуказанных гидроксизащитных групп.
Субъект, индивидуум или пациент является позвоночным. В некоторых воплощениях позвоночное представляет собой млекопитающее. Млекопитающие включают, но не ограничиваясь ими, сельскохозяйственных животных (таких как коровы), спортивных животных, домашних животных (таких как морские свинки, кошки, собаки, кролики и лошади), приматов, мышей и крыс. В некоторых воплощениях млекопитающее является человеком. В воплощениях, включающих введение пациенту соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или примеров 1-468, паци ент, как правило, нуждается в этом.
Термин Янус-киназа относится к протеинкиназам 6АК1, 1АК2, 6АК3 и ΤΥΚ2. В некоторых воплощениях Янус-киназа может быть также определена как одна из 1АК1, 1АК2, 1АК3 или ΤΥΚ2. В любом воплощении любая из 1АК1, 1АК2, 1АК3 и ΤΥ<2 может быть специфически исключена как Янускиназа. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой 1АК1. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой комбинацию 6АК1 и 6АК2.
Термины ингибирование и уменьшение или любая вариация этих терминов включает любое измеримое уменьшение или полное ингибирование для достижения желаемого результата. Например, может быть снижение активности (например, активности 1АК1) примерно на, максимально примерно на или минимально примерно на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более, или в любом выведенном диапазоне по сравнению с нормальным значением.
В некоторых воплощениях соединение формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании 1АК1 по сравнению с 6АК3 и ΤΥ<2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании 1АК1 по сравнению с 6АК2, 6АК3 или ΤΥ<2 или любой комбинацией 6АК2, 6АК3 или ΤΥ<2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 является селективными в ингибировании 1АК1 и 1АК2 по сравнению с 1АК3 и ΤΥ<2. В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 являются селективными в ингибировании 1АК1 по сравнению с 1АК3. Под термином селективный в ингибировании подразумевается, что соединение по меньшей мере на 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 99% или более либо на значение в любом выведенном диапазоне лучше ингибирует активность конкретной Янус-киназы (например, 1АК1) по сравнению с активностью другой конкретной Янус-киназы (например, 1АК1) или по меньшей мере в 2-, 3-, 4-, 5-, 10-, 25-, 50-, 100-, 250- или 500 раз лучше ингибирует активность конкретной Янус-киназы (например, 1АК1) по сравнению с активностью другой конкретной Янус-киназы (например, 1АК1).
Терапевтически эффективное количество означает количество соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, которое (ί) лечит или предотвращает конкретное заболевание, состояние или нарушение или (ίί) ослабляет, улучшает или устраняет один или более чем один из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения и, возможно, (ίίί) предотвращает или задерживает начало одного или более чем одного из симптомов конкретного заболевания, состояния или нарушения, опи
- 17 032488 санного в данном документе. В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для уменьшения или ослабления симптомов аутоиммунного или воспалительного заболевания (например, астмы). В некоторых воплощениях терапевтически эффективное количество представляет собой количество химического вещества, описанного в данном документе, которое достаточно для значительного снижения активности или числа В-клеток. В случае рака терапевтически эффективное количество лекарственного средства может уменьшать число раковых клеток; уменьшать размер опухоли; ингибировать (т.е. от медленного ингибирования до некоторой степени и предпочтительно останавливать) инфильтрацию раковых клеток в периферические органы; ингибировать (т.е. от медленного ингибирования до некоторой степени и предпочтительно останавливать) метастазирование опухоли; ингибировать до некоторой степени рост опухоли или облегчать в некоторой степени один или более чем один из симптомов, связанных с раком. В зависимости от той степени, в которой препарат может предотвращать рост или убивать существующие раковые клетки, он может быть цитостатическим или цитотоксическим. Для терапии рака эффективность может быть измерена, например, путем оценки времени до прогрессирования заболевания (Рте ΐο бЕеаке ртодгекыоп, ТТР) или определения скорости реакции (текропке га1с, КК).
Термин лечение (и его вариации, такие как лечить) относится к клиническому вмешательству в попытке изменить естественное развитие индивидуума или клетки, подлежащей лечению, которое может быть выполнено либо для профилактики, либо или в ходе клинической патологии. Желательные эффекты лечения включают предотвращение возникновения или рецидива заболевания, ослабление симптомов, уменьшение любых прямых или косвенных патологических последствий заболевания, стабилизацию (т.е. не ухудшение) степени заболевания, снижение темпов прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение болезненного состояния, продление выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью при отсутствии лечения и ремиссию или улучшение прогноза. В некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0А), (А), (la) , (1ь), (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, используются для задержки развития заболевания или нарушения или для замедления прогрессирования заболевания или нарушения. Лица, которые нуждаются в лечении, включают тех, у которых уже развилось состояние или нарушение, а также лиц, склонных к развитию состояния или нарушения (например, из-за генетической мутации), или тех, у которых состояние или нарушение должно быть предотвращено.
Воспалительное нарушение относится к любому заболеванию, нарушению или синдрому, при котором избыточная или нерегулируемая воспалительная реакция приводит к чрезмерным воспалительным симптомам, повреждению тканей хозяина или потере функции ткани. Воспалительное заболевание также относится к патологическому состоянию, опосредованному притоком лейкоцитов или хемотаксисом нейтрофилов.
Воспаление относится к локализованному защитному ответу, вызываемому повреждением или разрушением тканей, который служит для уничтожения, разведения или отгораживания (секвестрации) как повреждающего агента, так и поврежденной ткани. Воспаление, в частности, связано с притоком лейкоцитов или хемотаксисом нейтрофилов. Воспаление может возникнуть в результате инфицирования патогенными организмами и вирусами, а также в результате неинфекционных причин, таких как травма или реперфузия после инфаркта миокарда или инсульта, иммунный ответ на чужеродные антигены, а также аутоиммунные реакции. Соответственно, воспалительные заболевания, которые поддаются лечению соединением согласно данному изобретению, таким как соединение формул (00а), (0А), (А), (1а), (lb) , (11)-(1Х) или (Х) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включают нарушения, связанные с реакциями специфической защитной системы, а также с реакциями неспецифической защитной системы.
Специфическая защитная система относится к компоненту иммунной системы, который реагирует на присутствие специфических антигенов. Примеры воспалений, возникающих в результате реакции специфической защитной системы, включают классический ответ на чужеродные антигены, аутоиммунные заболевания, а также реакции гиперчувствительности замедленного типа, опосредованные Т-клетками. Хронические воспалительные заболевания, отторжение пересаженных солидных тканей и органов, например трансплантатов почек и костного мозга, а также реакции трансплантат против хозяина (дтай уег5И5 ΙιοδΙ бЕеаке, СУНЭ), также являются примерами воспалительных реакций специфической защитной системы.
Термин неспецифическая защитная система относится к воспалительным заболеваниям, которые опосредуются лейкоцитами, которые не способны к иммунологической памяти (например, гранулоцитами и макрофагами). Примеры воспалений, которые являются результатом, по меньшей мере частично, реакции неспецифической защитной системы, включают воспаление, связанное с состояниями, такими как (острый) респираторный дистресс-синдром взрослых (АКО8) или синдром множественного повреждения органов; реперфузионное повреждение; острый гломерулонефрит; реактивный артрит; дерматозы с острыми воспалительными компонентами; острый гнойный менингит или другие воспалительные заболевания центральной нервной системы, такие как инсульт; термическая травма; воспалительное заболевание кишечника; синдромы, связанные с переливанием гранулоцитов; и цитокин-индуцированная
- 18 032488 токсичность.
Термин аутоиммунное заболевание относится к любой группе заболеваний, при которых повреждение ткани связано с гуморальными или клеточно-опосредованными реакциями на собственные составные части организма. Неограничивающие примеры аутоиммунных заболеваний включают ревматоидный артрит, волчанку и рассеянный склероз.
Термин аллергическое заболевание, используемый в данном документе, относится к любым симптомам, повреждению тканей или потере функции тканей в результате аллергии.
Термин артритическое заболевание, используемый в данном документе, относится к любому заболеванию, которое характеризуется воспалительным поражением суставов, относимых к различным этиологиям.
Термин дерматит, используемый в данном документе, относится к любому из большого семейства заболеваний кожи, которые характеризуются воспалением кожи, относимым к различным этиологиям.
Термин отторжение трансплантата, используемый в данном документе, относится к любой иммунной реакции, направленной против трансплантированной ткани, такой как органы или клетки (например, костный мозг), которая характеризуется потерей функции трансплантированной и окружающих тканей, болью, отеком, лейкоцитозом и тромбоцитопенией. Терапевтические способы согласно данному изобретению включают способы лечения нарушений, связанных с активацией воспалительных клеток.
Термин активация воспалительных клеток относится к индукции стимулом (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, антигены или аутоантитела) пролиферативного клеточного ответа, продукции растворимых медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, цитокины, кислородные радикалы, ферменты, простаноиды или вазоактивные амины) или экспрессии на клеточной поверхности новых медиаторов или увеличения числа медиаторов (включая, но не ограничиваясь ими, антигены главного комплекса гистосовместимости или молекулы клеточной адгезии) воспалительными клетками (включая, но не ограничиваясь ими, моноциты, макрофаги, Т-лимфоциты, В-лимфоциты, гранулоциты (т.е. полиморфно-ядерные лейкоциты, такие как нейтрофилы, базофилы и эозинофилы), тучные клетки, дендритные клетки, клетки Лангерганса и эндотелиальные клетки). Специалистам в данной области будет понятно, что активация одного или комбинации этих фенотипов в этих клетках может способствовать началу, закреплению или обострению воспалительного нарушения.
В некоторых воплощениях воспалительные нарушения, которые можно лечить в соответствии со способами данного изобретения, включают, но не ограничиваясь ими, астму, ринит (например, аллергический ринит), синдром аллергических дыхательных путей, атопический дерматит, бронхит, ревматоидный артрит, псориаз, контактный дерматит, хроническую обструктивную болезнь легких и реакции гиперчувствительности замедленного типа.
Термины рак и раковый, новообразование и опухоль и связанные с ними термины относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, которое обычно характеризуется неконтролируемым ростом клеток. Опухоль содержит одну или более чем одну раковую клетку. Примеры рака включают карциному, бластому, саркому, семиному, глиобластому, меланому, лейкоз и миелоидные или лимфоидные злокачественные новообразования. Более конкретные примеры таких видов рака включают плоскоклеточный рак (например, эпителиальный плоскоклеточный рак) и рак легких, включая мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого (поп-5та11 се11 1ипд сапсег, Ν8ΟΓΟ). аденокарциному легкого и плоскоклеточную карциному легкого. Другие виды рака включают рак кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, волосатоклеточный лейкоз, рак ротовой полости, глотки, губы, языка, рта, слюнной железы, пищевода, гортани, печеночно-клеточный рак, рак желудка, желудочно-кишечного тракта, тонкой кишки, толстой кишки, поджелудочной железы, шейки матки, яичника, печени, мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, толстой кишки, прямой кишки, ободочной и прямой кишки, мочеполового тракта, желчного хода, щитовидной железы, папиллярный рак, рак печени, эндометрия, матки, слюнной железы, почки, предстательной железы, семенника, вульвы, брюшины, анальной области, полового члена, кости, множественную миелому, В-клеточную лимфому, рак центральной нервной системы, головного мозга, головы и шеи, лимфому Ходжкина и связанные с ними метастазы. Примеры неопластических нарушений включают миелопролиферативные нарушения, такие как истинная полицитемия, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз, такой как первичный миелофиброз и хронический миелолейкоз (СМЬ).
Химиотерапевтический агент является агентом, используемым для лечения данного нарушения, например рака или воспалительных заболеваний. Примеры химиотерапевтических агентов хорошо известны в данной области и включают такие примеры, как раскрытые в публикации патентной заявки США № 2010/0048557, включенной в данный документ посредством ссылки. Кроме того, химиотерапевтические агенты включают фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из химиотерапевтических агентов, а также комбинации двух или более из них.
Понятие вкладыш в упаковку обозначает инструкции, обычно включенные в коммерческие упаковки терапевтических продуктов, которые содержат информацию о показаниях, применении, дозировке, введении, противопоказаниях или предупреждениях, касающихся применения таких терапевтических продуктов.
- 19 032488
Термины соединение (соединения) данного изобретения и соединение (соединения) согласно данному изобретению и т.п., если не указано иное, включают соединения формулы (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, а также стереоизомеры (включая атропизомеры), геометрические изомеры, таутомеры, сольваты, метаболиты, изотопы, соли (например, фармацевтически приемлемые соли) и их пролекарства. В некоторых воплощениях исключены сольваты, метаболиты, изотопы или пролекарства или любые их комбинации.
Если не указано иное, то структуры, изображенные в данном документе, также включают соединения, которые отличаются только присутствием одного или более чем одного изотопно обогащенного атома. Иллюстративные изотопы, которые могут быть включены в соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 13Ν, 15Ν, 15О, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 353, 18Т, 36С1, 123Ι и 125Ι соответственно. Меченные изотопами соединения (например, меченные 3Н и 14С) могут быть использованы в анализах тканевого распределения соединения или субстрата. Изотопы тритий (т.е. 3Н) и углерод14 (т.е. 14С) могут быть использованы благодаря легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. 2Н), может давать определенные терапевтические преимущества благодаря более высокой метаболической стабильности (например, увеличение периода полужизни ΐη νίνο или снижение требуемых доз). В некоторых воплощениях в соединениях формул (00А), (0А), (А), (Ια), ЦЬ), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединениях из табл. 1 или из примеров 1-468 один или более чем один атом водорода заменен 2Н или 3Н или один или более чем один атом углерода заменен 13С- или 14С-обогащенным углеродом. Позитронно-излучающие изотопы, такие как 15О, 13Ν, 11С и 18Т, могут быть использованы для исследований путем позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) для изучения занятости рецептора субстратом. Меченные изотопами соединения, как правило, могут быть получены с помощью следующих процедур, аналогичных тем, которые раскрыты в схемах или в приведенных в данном документе примерах, путем замены меченного изотопами реагента на немеченый реагент.
Специально предусмотрено, что любое ограничение, обсуждаемое в связи с одним из воплощений данного изобретения, может применяться к любому другому воплощению изобретения. Кроме того, любое соединение или композиция согласно данному изобретению могут быть использованы в любом способе согласно изобретению, и любой способ согласно данному изобретению может быть использован для получения или применения любого соединения или композиции согласно данному изобретению.
Термин или используется в том же значении, что и и/или, только если явно не указано, что ссылка относится лишь к альтернативным вариантам, или если альтернативный вариант является взаимоисключающим, хотя описание изобретения содержит только альтернативные варианты и варианты и/или.
В данном описании термин примерно используется для указания того, что значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или способа, использующегося для определения значения.
Используемые в данном описании термины в единственном числе означают единственное и множественное число, если явно не указано иное. Используемый в данном описании термин другой означает, по меньшей мере, второй или более.
Заголовки, используемые в данном документе, предназначены только для организационных целей. Ингибиторы Янус-киназ.
Соответственно, один аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А)
и его стереоизомеры и соли, где К00 представляет собой Н или СН3; К01 представляет собой Н или ΝΗ2; К0 представляет собой Н или ΝΗ2; кольцо р представляет собой (1) или (ΐΐ):
- 20 032488
где каждый из ΐ1 и ΐ2 независимо составляет 0 или 1;
ХА и Хв независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, С2-С4-алкенила, -ЫКаКЬ, С2-С5-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из ХА и Хв независимо представляет собой С1-С6-алкил, С2-С4-алкенил, С2-С5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из ХА и Хв независимо может быть замещен Υ1, где Υ1 выбран среди следующих:
(a) С1-С6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, СЫ, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкенила, 5-10-членного гетероарила, -О-(С1-С6-алкила), С(О)ОН, оксетан-3-илметила, -С(О)О-(С1-С6-алкила), -8-(С1-С6-алкила), -8О2-(С1-С6-алкила), -ЫКаКЬ, -Ы(+)КаКЬКс, где Кс представляет собой метил, -С(О)ЫКаКЬ, -(2-оксоиндолин-1-ил), -ОС(О)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), С1-С6-алкил, галоген, СЫ, оксо, -(С1-С6-алкил)СОЫКаКЬ, -ЫКаКЬ, фенил или -О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -С(О)-3-11членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)С(О)-3-11-членный гетероциклоалкил или -ОС(О)-4-6членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЫ, СгС6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-СЕ3, оксо, -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(С)-С6-алкил), -С(О)ЫКаКЬ, -ЫКаКЬ, -(С1-С6-алкилен)фенил или -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -ЫКаКЬ;
(c) Ы(+)(АА)3, где каждый АА независимо представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный фенилом;
(4) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном, ЫКаКЬ или СЫ;
(е) СЫ, галоген или оксо;
(1) -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(СгС6-алкил), -С(О)ЫКаКЬ или -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: -(С1-С6-алкил) или -ЫКаКЬ или -С(О)О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: ОН, ЫКаКЬ или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил возможно замещен С1-С6-алкилом;
(д) ОН, -О-фенил или -О-(С1-С6-алкил), где алкил возможно замещен ОН или-ЫКаКЬ;
(1) фенил, возможно замещенный ОН, галогеном, С1-С6-алкилом, СЕ3 или СЫ;
(ΐ) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, С1-С6-алкил, СЕ3, СЫ, или 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или 3-11-членным гетероциклоалкилом;
(|) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном;
(k) -ЫКаКЬ и (l) -О-СН2С(О)-3-11-членный гетероциклоалкил;
где Ка и КЬ независимо выбраны среди следующих:
(р) Н;
(a) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СЫ, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(3-11-членный гетероциклоалкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил), нафтиленил, -ЫКа2КЬг, -С(О)ЫКа2КЬг, оксо, -О-(СгС6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(b) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или СЫ;
(с) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЕ3, СгС6-алкил, -О-(СгС6-алкил), -8-(С1-С6) алкил или -О-фенил;
- 21 032488 (6) -(С1-Сб-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или С1-С6-алкилом;
(е) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкилом или -О-фенилом;
(1) -(С1-С6-алкил)-3-б-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном, С^ или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН или С^ (д) С2-С5-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(1) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(Ϊ) фенил;
(k) -С(О)(С1-С6-алкил);
(l) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (п) -С(О)-фенил, где каждый из Καζ и ΚΙζ независимо выбран среди следующих:
(а) н;
(Ι) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, С^ -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(3-11-членный гетероциклоалкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил), нафтиленил, -оксо, -О-(С1-С6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(с) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или С^ (б) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СР3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил), -8-(СгС6)алкил или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или С1-С6-алкилом;
(1) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкилом или -О-фенилом;
(д)-(С1-С6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном, С^ или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН или С^ (1) С2-С5-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(Ϊ) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -С(О)(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(п) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (о) -С(О)-фенил, при следующих условиях:
когда каждый из Κ0, Κ00 и Κ01 представляет собой Н, а кольцо О представляет собой
где ΐ1 составляет 0, тогда ХА не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом;
и в некоторых воплощениях когда кольцо О представляет собой (1) и ΐ1 составляет 0, тогда ХА не может быть -ΝΙΚΆ.
Также другой аспект данного изобретения включает соединение формулы (00А), также определенное как соединение формулы (0А)
- 22 032488
и его стереоизомеры и соли, где К00 представляет собой Н или СН3; К01 представляет собой Н или ЫН2; К0 представляет собой Н или ЫН2; кольцо 9 представляет собой (1) или (и):
где каждый из ΐ1 и ΐ2 независимо составляет 0 или 1;
ХА и Хв независимо выбраны из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, С2-С4-алкенила, -ЫКаКЬ, С2-С5-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из ХА и Хв независимо представляет собой С1-С6-алкил, С2-С5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 510-членный гетероарил, каждый из ХА и ХВ, возможно, независимо замещен Υ1, где Υ1 выбран среди следующих:
(a) С1-С6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, СЫ, имино, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкенила, 5-10-членного гетероарила, -О-(С1-С6-алкила), С(О)ОН, оксетан-3-илметила, -С(О)О-(С1-С6алкила), -8-(С1-С6-алкила), -8О2-(С1-С6-алкила), -ЫКаКЬ, -Ы(+)КаКЬКс, где Кс представляет собой метил, -С(О)ЫКаКЬ, -(2-оксоиндолин-1-ил), -ОС(О)-3-6-членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, гетероциклоалкенил, гетероарил и фенил в Т1, возможно, замещены следующими заместителями: ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), С1-С6-алкил, галоген, СЫ, оксо, -ЫКаКЬ, фенил или -О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -С(О)-3-11членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)С(О)-3-11-членный гетероциклоалкил или -ОС(О)-4-6членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЫ, С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-СР3, оксо, -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(С1-С6-алкил), -С(О)ЫКаКЬ, -ЫКаКЬ, -(С1-С6-алкилен)фенил или -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -ЫКаКЬ;
(c) Ы(+)(АА)3, где каждый АА независимо представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный фенилом;
(6) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном или СЫ;
(е) СЫ, галоген или оксо;
(1) -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(Сг-С6-алкил), -С(О)ЫКаКЬ, или -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -ЫКаКЬ, или -С(О)О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный ОН, ЫКаКЬ, или 3-11-членный гетероциклоалкил, где указанный гетероциклоалкил возможно замещен С1-С6-алкилом;
(д) ОН, -О-фенил или -О-(С1-С6-алкил), где алкил возможно замещен ОН или-ЫКаКЬ;
(1) фенил, возможно замещенный ОН, галогеном, С1-С6-алкилом, СР3 или СЫ;
(ί) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный ОН, галогеном, С1-С6-алкилом, СР3 или СЫ;
(Ϊ) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и (к) -ЫКаКЬ, где Ка и КЬ независимо выбраны среди следующих:
(а) Н;
- 23 032488 (b) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СН, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(3-11-членный гетероциклоалкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил), нафтиленил, -НКа2КЬ2, -С(О)НКа2КЬ2, оксо, -О-(С1-С6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или СН;
(ά) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СГ3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или С1-С6-алкилом;
(ί) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкил или -О-фенилом;
(д) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СН или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН;
(й) С2-С5-алкенил;
(ί) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(Ϊ) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -С(О)(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(п) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (о) -С(О)-фенил, где каждый из Ка2 и КЬ2 независимо выбран среди следующих:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СН, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(3-11-членный гетероциклоалкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил), нафтиленил, -оксо, -О-(С1-С6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или СН;
(ά) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СГ3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6)алкил или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или С1-С6-алкилом;
(ί) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкилом или -О-фенилом;
(д) -(С1-С6-алкил)3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СН или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН или СН;
(й) С2-С5-алкенил;
(ί) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
(Ϊ) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -С(О)(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(п) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (о) -С(О)-фенил, при следующих условиях:
когда каждый из К0, К00 и К01 представляет собой Н и кольцо О представляет собой
где ΐ1 составляет 0, тогда ХА не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом;
и в некоторых воплощениях, когда кольцо О представляет собой (1) и ΐ1 составляет 0, тогда ХА не может быть -НКаКЬ.
- 24 032488
В некоторых воплощениях любой формулы в данном документе, когда кольцо О представляет собой
а ΐ1 составляет 0, пиразол не является Ν-связанным с азотом ХА.
Другой аспект данного изобретения предлагает соединения формулы (00А), также определенные как соединение формулы (А)
и его стереоизомеры и соли, где К00 представляет собой Н или СН3; К01 представляет собой Н или ΝΗ2; К0 представляет собой Н или ΝΗ2;
кольцо О представляет собой (1) или (и):
(ϋ) Хв где ΐ1 и ΐ2, каждый независимо, составляют 0 или 1;
ХА и Хв независимо выбраны из группы, состоящей из Η, С1-С6-алкила, -ΝΚ'Κ\ С2-С5-алкинила, 3-6-членного циклоалкила, 6-10-членного арила, 3-11-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероциклоалкенила и 5-10-членного гетероарила;
если любой из ХА и Хв независимо представляет собой С1-С6-алкил, С2-С5-алкинил, 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 3-11-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, каждый из ХА и Хв возможно, независимо замещен Υ1, где Υ1 выбран среди следующих:
(a) С1-С6-алкил, возможно замещенный Т1, где Т1 выбран из группы, состоящей из ОН, галогена, ΟΝ, имино, 3-6-членного циклоалкила, -О-(С1-С6-алкила), -С(О)О-(С1-С6-алкила), -8О2-(С1-С6-алкила), -№КаКь, -№(+)КаКЬКс, где Кс представляет собой метил, -С(О^КаКЬ, -(2-оксоиндолин-1-ил), -ОС(О)-3-6членный циклоалкил и фенил, где каждый алкил, циклоалкил и фенил в Т1 возможно замещен следующими заместителями: ОН, С1-С6-алкил, галоген, ΟΝ, оксо, -№КаКь, фенил или -О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный ОН;
(b) 3-11-членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)-3-11-членный гетероциклоалкил, -С(О)-3-11членный гетероциклоалкил, -(С1-С6-алкилен)С(О)-3-11-членный гетероциклоалкил или -ОС(О)-4-6членный гетероциклоалкил; где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, ΟΝ, С1-С6-алкил, -(С1-С6-алкилен)-СР3, оксо, -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(С1-С6-алкил), -С(О^КаКЬ, -ΝΚ'Κ\ -(С1-С6-алкилен)фенил или -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -ΝΚ'Κ\ (c) Ν(+)(ΑΑ)3, где каждый АА независимо представляет собой С1-С6-алкил, возможно замещенный фенилом;
(й) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном или ΟΝ;
(е) ΟΝ, галоген или оксо;
(ί) -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), возможно замещенный следующими заместителями: ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенил, -8О2-(С1-С6-алкил), -С(О^КаКЬ, или -С(О)-4-6-членный гетероцикло
- 25 032488 алкил, возможно замещенный -ΝΒαΒϋ;
(д) ОН, -О-фенил или -О-(С1-С6-алкил), где алкил возможно замещен ОН или -ΝΒαΒϋ;
(й) фенил, возможно замещенный ОН, галогеном, С1-С6-алкилом, СЕ3 или ΟΝ;
(ί) 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный ОН, галогеном, С1-С6-алкилом, СЕ3 или ΟΝ;
()) изоиндолин-2-ил, возможно замещенный галогеном; и (k) -\В‘1<Ь.
где Ва и Вь независимо выбраны среди следующих:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, ίΝ, нафтиленил, -ΝΚ^Β2, -С(О^Ва^ВЬ^ оксо, -О-(С1-С6-алкил), фенил, 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или С№;
(б) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЕ3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил) или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном или С1-С6-алкилом;
(ί) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкилом или -О-фенилом;
(д) 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СN или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН;
(й) С2-С5-алкенил;
(l) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
()) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -С(О)(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(п) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (о) -С(О)-фенил, где каждый из Βαζ и ВЬ2 независимо выбран среди следующих:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, ΟΝ, -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С6-алкил), -С(0)0-(3-11-членный гетероциклоалкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил)-8-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6-алкил), нафтиленил, -оксо, -О-(С1-С6-алкил), 5-6-членный гетероарил, возможно замещенный С1-С6-алкилом или галогеном, или бензо[1,3]диоксол-2-ил или 3-11-членный гетероциклоалкенил, возможно замещенный оксо;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, где алкилен возможно замещен ОН, галогеном или С№;
(б) -(С1-С6-алкилен)фенил, где алкилен возможно замещен галогеном, а фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЕ3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил), -8-(С1-С6) алкил или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном, оксо или С1-С6-алкилом;
(ί) -(С1-С6-алкилен)-О-фенил, где фенил возможно замещен галогеном, С1-С6-алкилом или -О-фенилом;
(д) -(С1-С6-алкил)-3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный следующими заместителями: ОН, галоген, СN или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН или С№;
(й) С2-С5-алкенил;
(1) 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном;
()) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членный циклоалкил, замещенный гидроксиметилом;
(k) фенил;
(l) -С(О)(С1-С6-алкил);
(т) -С(О)О(С1-С6-алкил);
(п) -С(О)О-(3-6-членный циклоалкил) и (о) -С(О)-фенил, при следующих условиях:
когда каждый из В0, В00 и В01 представляет собой Н и кольцо О представляет собой
- 26 032488 где ΐ1 составляет 0, тогда ХА не является метилом, 2-метилпропан-2-олом или тетрагидропиранилом;
и в некоторых воплощениях, когда кольцо Ц представляет собой (1) и ΐ1 составляет 0, тогда XА не может быть -ЫКаКь
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (II)
К0Ь представляет собой Н или ΝΗ2;
К1Ь выбран из группы, состоящей из:
(a) Η;
(b) С1-С6-алкила, возможно замещенного следующими заместителями: ОН, галоген, ΟΝ, -О-(С1-С6алкил), нафтиленил, 5-6-членный гетероарил или -С(О)ХКЕК, где Κν и К независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил, возможно замещенный галогеном;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членногой циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен СЛ (6) -(С1-С6-алкилен)фенила, где алкил возможно замещен галогеном, и где фенил возможно замещен следующими заместителями: ОН, галоген, СЕ3, С1-С6-алкил, -О-(С1-С6-алкил) или -О-фенил;
(е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен галогеном или С1-С6-алкилом;
(ί) -(С1-С6-алкилен)-О-фенила, где фенил возможно замещен галогеном или С1-С6-алкилом; или (д) 3-6-членного циклоалкила;
К2Ь выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, возможно замещенного галогеном, или С2-С5-алкенила; или
К1Ь и К2Ь вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный ОН;
К3Ь отсутствует или представляет собой метил, где если К3Ь представляет собой метил, то азот, к которому он присоединен, представляет собой Ν+, а \ν составляет 1;
К4Ь представляет собой связь или С1-С6-алкилен;
К5Ь выбран из группы, состоящей из Н, ОН и фенила; и кольцо Е представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где р1Ь составляет 0, 1 или 2, а р2Ь составляет 0, 1 или 2;
где \ν равен 1, только когда К3Ь представляет собой метил.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (1а) или формулы (1Ь):
(1а)
- 27 032488
Я1а связан с атомом азота кольца А в (1а) или связан с атомом углерода кольца В в (1Ь) и выбран из группы, состоящей из:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкила, возможно замещенного следующими заместителями: ОН, галоген, -О-(С1-С6-алкил), -8О2-(С1-С6-алкил), -(2-оксоиндолин-1-ил), -ОС(О)-3-6-членный циклоалкил, -ОС(О)-4-6-членный гетероциклоалкил или фенил;
(c) -(С1-С6-алкилен)-О-(С1-С6-алкилен)фенила, где фенил возможно замещен галогеном;
(й) -(С1-С6-алкилен)-3-б-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен галогеном, ОН или С^ (е) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: оксо, С1-С6-алкил, -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -8О2-(С1-С6алкил), -С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил или -С(О^(С1-С6-алкил)(С1-С6-алкил);
(ί) 4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен следующими заместителями: оксо, С1-С6-алкил, -С(О)-(С1-С6-алкил), -С(О)О-(С1-С6-алкил), -8О2-(С1-С6-алкил),
-С(О)-4-6-членный гетероциклоалкил или -ЦО^СгС^алкилХСгС^алкил);
(д) -С(О)О-(С1-С6-алкилен)-ОН;
(Ь) -С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенила;
(1) ^ЯаЯЬ, где Яа и ЯЬ независимо выбраны из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила, возможно замещенного следующими заместителями: ОН, галоген, СН -С(О)ОН, фенил и 3-7-членный гетероцик лоалкил;
Я2а выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, возможно замещенного ОН и фенилом;
Я3а выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, возможно замещенного ОН и фенилом; кольцо А представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил;
кольцо В представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкенил, где р1а составляет 0, 1 или 2, а р2а составляет 0, 1 или 2, при условии, что кольцо А и кольцо В вместе формируют 6-11-членный бициклический гетероцик лоалкил.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (III)
ΝΗ С1
где Я0с представляет собой Н или МН2; Я3 представляет собой (1) или (й):
(ί)
где Я1с выбран из группы, состоящей из Н, С1-С6-алкила, -(С1-С6-алкил)фенила, -С(О)-(С1-С6алкила), -С(О)-фенила и 4-6-членного гетероциклоалкила;
Я2с представляет собой Н или С1-С6-алкил;и
Я3с представляет собой связь или С1-С6-алкилен, возможно замещенный оксо; или
Я1с и Я2с вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный С1-С6алкилом, оксо или -(С1-С6-алкилен)фенилом; или
- 28 032488
Я1с и Я3с вместе формируют 3-7-членный гетероциклоалкил;
(ίί) Н; С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН, -8О2-(С1-С6-алкилом), фенилом или -О-(С1-С6алкилен)фенилом; -(С1-С6-алкилен)-С(О)О(С1-С6-алкил); или 4-6-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный -С(О)(С1-С6-алкилом); и кольцо О представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где р1с составляет 0, 1 или 2, а р2с составляет 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (IV)
где Я0а представляет собой Н или ХН2;
Яы представляет собой 3-11-членный гетероциклоалкил или -С(О)-3-11-членный гетероциклоалкил, где гетероциклоалкил возможно замещен С1-С6-алкилом, СР3 или фтором, или Яы представляет собой -(СгС^алкиленДНЯЯ™, где Я¥ и Я независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил, возможно замещенный галогеном.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (V)
где Я0е представляет собой Н или Ν1 Я;
Я1е выбран из группы, состоящей из:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкила, возможно замещенного галогеном, СЫ или фенилом;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-6-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен СН;
(ά) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен С1-С6-алкилом;
Я2е представляет собой Н или С1-С6-алкил или
Я1е и Я2е вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном или -ΝΚνΚ, где Κν и Я независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил, возможно замещенный галоге ном;
Я3е представляет собой связь или С1-С6-алкилен, возможно замещенный оксо; и кольцо Н представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, где р1е составляет 0, 1 или 2, а р2е составляет 0, 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (VI)
где К0Г представляет собой Н или ХН2;
К1Г выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, возможно замещенного галогеном, -С(О)ОН, оксетан-3-илметила, 3-6-членного циклоалкила, 3-11-членного гетероциклоалкила, -8-(С1-С6-алкила), 5-10-членного гетероарила или фенила или 3-11-членного гетероциклоалкенила, возможно замещенного
- 29 032488 оксо; и кольцо I представляет собой 6-7-членный гетероциклоалкил, где р1Г составляет 1 или 2, а р2Г составляет 1 или 2.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соедине-
К1д выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила; К2д выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (VIII)
где К01 представляет собой Н или №Н2;
К11 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила, возможно замещенного С№, 3-6-членного циклоалкила или 4-6-членного гетероциклоалкилен-С(О)О-(С1-С6-алкилен)фенила;
кольцо С представляет собой 3-7-членный циклоалкил или 3-7-членный гетероциклоалкил;
кольцо Ώ представляет собой 3-7-членный гетероциклоалкил, замещенный на единственном азоте К11; и при условии, что кольца С и Ώ вместе формируют 3-11-членный спирогетероциклоалкил.
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соедине-
К3’ выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила, возможно замещенного ОН, 3-6-членного циклоалкила, -О-(С1-С6-алкила), -О-(С1-С6-алкила)-ОН, -8О2-(С1-С6-алкила) и фенила, где фенил возможно замещен С№;
К'1' выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила, возможно замещенного ОН; или
К3’ и К'1' вместе формируют 4-6-членный гетероциклоалкил;
К5 выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила;
кольцо К представляет собой 6-7-членный гетероциклоалкил, где р1 составляет 1 или 2, а р2 составляет 1 или 2.
- 30 032488
В некоторых воплощениях соединения формул (00А), (0А) или (А) также определено как соединение формулы (X)
К1к выбран из группы, состоящей из:
(a) Н;
(b) С1-С6-алкила, возможно замещенного галогеном, СХ или фенилом;
(c) -(С1-С6-алкилен)-3-б-членного циклоалкила, где циклоалкил возможно замещен СN;
(б) -(С1-С6-алкилен)-4-6-членного гетероциклоалкила, где гетероциклоалкил возможно замещен С1-С6-алкилом;
К2к выбран из группы, состоящей из Н и С1-С6-алкила; или
К1к и К2к вместе формируют 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный галогеном; С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН; или -ΝΚ'Κ. где Κν и К независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил, возможно замещенный галогеном; и
К3к представляет собой связь, метилен или -С(=О)-.
В некоторых воплощениях ХА и ХВ независимо выбраны из группы, включающей 3-6-членный циклоалкил, 6-10-членный арил, 5-6-членный гетероциклоалкенил и 5-10-членный гетероарил, где каждый из ХА и Хв, возможно, независимо замещен Υ1.
В некоторых воплощениях ХА или ХВ представляет собой 3-11-членный гетероциклоалкил, возможно замещенный Υ1.
В некоторых воплощениях кольцо С) представляет собой (1). В некоторых воплощениях кольцо О представляет собой (и).
В некоторых воплощениях ΐ1 составляет 0. В некоторых воплощениях ΐ1 составляет 1.
В некоторых воплощениях каждый из К0, К00 и К01 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях К0 представляет собой ΝΙ12.
В некоторых воплощениях кольцо О представляет собой (ΐ), ΐ1 составляет 0 или 1 и каждый из К0, К00 и К01 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях кольцо О представляет собой (ίί), ΐ2 составляет 0 или 1 и каждый из К0, К00 и К01 представляет собой Н.
В некоторых воплощениях кольцо О представляет собой (ΐ), ΐ1 составляет 1 и ХА представляет собой ^КаКЪ, где каждый из Ка и КЪ независимо представляет собой Н, С1-С6-алкил, возможно замещенный 5-6членным гетероарилом, или 3-6-членный циклоалкил, возможно замещенный ОН, галогеном, ίΝ, или С1-С6-алкил, возможно замещенный ОН.
В некоторых воплощениях кольцо О представляет собой (ΐ), ΐ1 составляет 0 и ХА представляет собой С1-С6-алкил или 3-6-членный циклоалкил, где ХА возможно замещен -ΝΕ.^1’, где Ка и КЪ независимо представляют собой Н или С1-С6-алкил.
В некоторых воплощениях соединение выбрано из табл. 1 или из примеров 1-468.
Также предложена фармацевтическая композиция, содержащая 5-хлор-2дифторметоксифенилпиразолопиримидиновое соединение, описанное в данном документе, такое как соединение формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединение формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, в терапии.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложено применение 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, в изготовлении медикамента для лечения воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложено 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидиновое соединение, описанное в данном документе, такое как соединения формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы, для применения в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Также предложен способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания
- 31 032488 или состояния, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества 5-хлор-2-дифторметоксифенилпиразолопиримидинового соединения, описанного в данном документе, такого как соединения формул (00А), (0А) или (А) или их субформулы. В некоторых воплощениях заболевание или состояние представляет собой астму. В некоторых воплощениях Янус-киназа представляет собой 1АК1. В некоторых воплощениях соединение вводят путем ингаляции.
В некоторых воплощениях, таких как соединения формул (00А), (0А) или (А), В00 представляет собой Н или СН3; В01 представляет собой Н или ЫН2; В0 представляет собой Н или ЫН2; а кольцо С) представляет собой (1) или (ΐΐ):
где каждый из ΐ1 и ΐ2 независимо составляет 0 или 1 и каждый из ХА и ХВ независимо выбран из группы, состоящей из:
- 32 032488
- 33 032488
- 34 032488
- 35 032488
- 36 032488
- 37 032488
- 38 032488
- 39 032488
В некоторых воплощениях, таких как соединения формул (00А), (0А) или (А), К00 представляет собой Н или СН3; К01 представляет собой Н или ЯН2; К0 представляет собой Н или Ν112; а кольцо 9 представляет собой (ί) или (ΐΐ):
где каждый из !1 и !2 независимо составляет 0 или 1 и каждый из ХА и Хв независимо выбран из группы, состоящей из:
- 40 032488
- 41 032488
- 42 032488
- 43 032488
- 44 032488
- 45 032488
- 46 032488
В любом воплощении в данном документе одно и более чем одно из соединений из Ж) 2011/003065 исключены.
Также предложено соединение, выбранное из примеров 1-468 или таблицы 1 или любой их комбинации. Если между структурой и химическим названием существует какое-либо несоответствие, то структура преобладает.
- 47 032488
Таблица 1
Иллюстративные соединения согласно данному изобретению
Пр. Структура Название
1 0=ΝΗ С1 )-р р 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(4-пиперидил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
2 Η2Ν —\ I I 0 ΝΗ С1 ΗΝ^/ )— Е Е 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(4-пиперидил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
3 </Ν Ν^ о=\ ΝΗ С1 ®*'+ N-[1 -[2-[(За8,6аК)-2-метил1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
4 О^Х ΝΗ С1 А ΗΝ—' Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)- 2,3,За,4,6,6а-гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 48 032488
ζ^Ν
Ч^Л
N N-[1 -[2-[(За8,6аК)-2-этил-
0=4 1,3,За,4,6,6а-
ΝΗ С1 гексагидропирроло[3,4-
С ο γ\_ /^-\ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
□ Χ/Ν'Ν^ уу 3-[5-хлор-2-
-Ν > οζ >-<= Ε (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
^Η а]пиримидин-3-карбоксамид
Ζ' ν^Ν,
N Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-
0=4 (циклопропилметил)-
νη οι 1,3,За,4,6,6а-
ο γ\ /=\ гексагидропирроло[3,4-
6 ΑΑ'Ν —N ~Лу с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]- 3-[5-хлор-2-
у X 0 Η (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
V Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
//ν'ν
N-[1 -[2-[(За8,6аК)-2-метил-
N ΝΗ2 1,3,За,4,6,6а-
0==4 С1 гексагидропирроло[3,4-
ΝΗ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
7 ο γ\_ \\ Κ1, // 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
Ν пиразол-4-ил]-5-амино-
0 пиразоло[1,5-а]пиримидин-
)--= 3-карбоксамид
Ε
0
N-[1 -[2-[(ЗаК,6а8)-2-метил-
N 1,3,За,4,6,6а-
0=4 гексагидропирроло[3,4-
ΝΗ С1 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
8 ΝΛ^0 ί=\ 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
Η пиразол-4-ил]-6-метил-
0 пиразоло[1,5-а]пиримидин-
κι /> Η 3-карбоксамид
/N<^7 Η Ε
- 49 032488
9 ° ΝΗ С1 ο АшЧ ζΛΝ’ΝΓ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(2-метил-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
— )-Ρ Ε
° ΝΗ С1 Ы-[1-[2-(2,3,За,4,6,6агексагидро-1 Н-пирроло[3,4с]пиррол-5-ил)-2-оксо-этил]-
10 3-[5-хлор-2-
0 С (дифторметокси)фенил]
Κ^ν'Ν )=/ пиразол-4-ил]-2-амино-
С1 °ν_ пиразоло[1,5-а]пиримидин-
ΗΝ-, Υ ΛΓ 3-карбоксамид
Η2Νζ^ ° ΝΗ С1 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6а-
11 гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил)-2-оксо-
Υ этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Λν^>
Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-
Ог==\ изопропил-1,3,3а,4,6,6а-
ΝΗ С1 гексагидропирроло[3,4-
12 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]- 3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
γ6 < /· пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
η Ε
- 50 032488
13 СС /N4 ° ΝΗ С1 Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-(2- фенилэтил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Η ~ο 0 Ε
/Ν'
Х^к
Ν Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-(3-
0==4 ΝΗ С1 гидроксипропил)-
1,3,За,4,6,6а-
0 γ\— гексагидропирроло[3,4-
14 „ОТ'+Г у_? с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
η^/ 3 3-[5-хлор-2-
7 Η (дифторметокси)фенил]
\ 7 пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν—' а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΟ^~'
/'Ν
у=4. Ν
ο=χ 3- гид роксип рол ил
ΝΗ С1 (ЗаК,6а8)-2-[2-[3-[5-хлор-2-
0 \ \- (дифторметокси)фенил]-4-
14 Л_у (пиразоло[1,5-а]пиримидин-
Ηκ/ — Ν Ο 3-карбониламино)пиразол-
> 1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-
V у*н Ε гексагидропирроло[3,4-
ζ°4 с]пиррол-5-карбоксилат
НО—' 0
/Ν^
/ Ν N-[1 -[2-[(ЗаК,6аК)-2-метил-
ο=\ ΝΗ С1 3а-фенил-3,4,6,6а-
тетрагид ро-1 Н-пирроло[3,4-
Ί Λ 0 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
ΙΟ Η . λΛ»' Υ 3-[5-хлор-2-
Γϊ η (дифторметокси)фенил]
Γ* ν1 ν. пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
η Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ο
- 51 032488
° ΝΗ С1 бензил 4-[[(ЗаК,6а8)-5-[2-[3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4(пиразоло[1,5-а]пиримидин-
17 Η* г Ν / \ 0 3-карбониламино)пиразол-
< 2 н 1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-
< / ОТ Ε гексагидропирроло[3,4-
У- от с]пиррол-2- ил]метил]пиперидин-1-
/=С° карбоксилат
О
οΖ Ν Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[3-(2-
\ιη С1 оксол и ррол ид и н-1 -
-X /==\ ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-
гексагидропирроло[3,4-
18 /—Ν с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
ΗΛ υ >-Γ 3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]
0 Ν—' Η пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
\|Н С1 Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-(3-
морфолинопропил)-
/—\ 1,3,За,4,6,6а-
лЛГу гексагидропирроло[3,4-
19 ι-- с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
ζ 0 Η 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
V от Ε пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ΛΑ
_η—
/'N4
\г=от Ы-[1-[2-[(ЗаК,7а8)-
Γ Ν 2,3,3а,4,5,6,7,7а-
0е ΝΗ С1 октагидропирроло[3,2-
20 V Χ,Ν с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-
ΗΝ Ζ /—^ (дифторметокси)фенил]
V Ζ I ο пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Η Η Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
- 52 032488
ОТ о^\ ΝΗ ^Ч, , л N С1 Ы-[1-[2-[(За8,7аК)- 1,2,3,3а,4,6,7,7аоктагидропирроло[3,4-
21 с]пиридин-5-ил]-2-оксо-
~ ,АОТы уА этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
у ΙΊ о пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
т4 от а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΝ- н Е
ΛΝ' Ч, Л N Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-[(1-
0й ацетил-4-
ΝΗ С1 пиперидил)метил]-
-Л” у < 1,3,За,4,6,6а-
22 - Ν о гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
О 3-[5-хлор-2-
А (дифторметокси)фенил]
ОТн Е пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ζ,Ν'Ν ^ч.
N Этил-4-[[(За8,6аК)-5-[2-[3-
0==4 С1 [5-хлор-2-
NN (дифторметокси)фенил]-4-
0 \\ /^=\ (пиразоло[1,5-а]пиримидин-
23 -Г Лу 3-карбониламино)пиразол-
> Г\ 0 1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-
от Е гексагидропирроло[3,4-
< 2гн с]пиррол-2-
0 /---ν Ν- отО^ г° —4 ил]метил]пиперидин-1карбоксилат
N^4
ОТ ОТ
N Ы-[1-[2-[(За8,7аК)-5-метил-
о=\ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ пирроло[3,2-с]пиридин-1-
24 ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
Ч } (дифторметокси)фенил]
—N пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
г N οζ а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ^ Е
- 53 032488
25 и/ Ν' / Ы-[1-[2-[(ЗаК,7а8)-2-метил3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Нпирроло[3,4-с]пиридин-5ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
о=*\ ΝΗ рн . -г N С1 Чу 0 Е
'гЧ1
N Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-
0===^ \н С1 (тетрагидропиран-4илметил)-1,3,3а,4,6,6а-
0 N /^-\ гексагидропирроло[3,4-
26 уу с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
н Г -Ν о 3-[5-хлор-2-
с Ύ ΊΊ (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
/ Ν— а]пиримидин-3-карбоксамид
О
ОТ N^4
А. N
0= Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-(3-
ΝΗ С1 метилсульфонилпропил)-
/=\ 1,3,За,4,6,6а-
—N ~у^ гексагидропирроло[3,4-
27 Ν с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
н< \ 0 3-[5-хлор-2-
Чн (дифторметокси)фенил]
\ Е пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
О N— а]пиримидин-3-карбоксамид
II 0=5-
/
- 54 032488
/'Ν Ль
уД N
Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-
ΝΗ С1 изобутил-1,3,3а,4,6,6а-
-Ν /=\ гексагидропирроло[3,4-
28 уу с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]- 3-[5-хлор-2-
н< 0 (дифторметокси)фенил]
/Л Η пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
\ \ N— Р Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-м С ΐ
N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=5^ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-(1-метил-3,За,4,6,7,7а-
29 Лч ,----/ гексагид ро-2Н-пирроло[3,2-
с]пиридин-5-ил)-2-оксо-
этил]пиразол-4-
N η ил]пиразоло[1,5-
/ > Ύ “Π а]пиримидин-3-карбоксамид
Λ, N 1\1-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
0^\ ΝΗ С1 [2-(5-метил-3,За,4,6,7,7а-
30 гексагид ро-1 Н-пирроло[3,4-
0 г\— Ο с]пиридин-2-ил)-2-оксо-
этил]пиразол-4-
Г ~Ν (Э ил]пиразоло[1,5-
ύ Η Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΖ'
N
0=\ Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-(2-
ΝΗ С! метилсульфонилэтил)-
0 /=\ 1,3,За,4,6,6а-
у/ гексагидропирроло[3,4-
31 Η с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
н> ο Аг Ε 3-[5-хлор-2-
< Α'η (дифторметокси)фенил]
____ Ν· пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
°4 о
- 55 032488
7^
N
О=\ Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-[3-(2-
ΝΗ С1 оксооксазолидин-3-
О Γΐί^\ /=\ ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-
Α^Ν'ΝΖ -Ν гексагидропирроло[3,4-
32 г~ ό Р с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
н< ) 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
0 Ν·— 1 н пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
о-Х Ж а]пиримидин-3-карбоксамид
от
7^
° ΝΗ N С1 Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[(4,4- дифторцикпогексил)метил]-
1,3,За,4,6,6а-
° пт- гексагидропирроло[3,4-
33 „ОТОТ А // с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
н< -Ν о 3-[5-хлор-2-
н (дифторметокси)фенил]
< К Б пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝЛ N^4
N Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[(1-
О=^\ метилсульфонил-4-
ΝΗ С1 пиперидил)метил]-
—N /=\ 1,3,За,4,6,6а-
34 О гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
> 3-[5-хлор-2-
ОТ (дифторметокси)фенил]
\ о ----< Ν- тот Б пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
- 56 032488
35 нл. 0 Γ.>~ Ζ,Ν'Ν Ο=\ ΝΗ ^νν/ Ν С1 Λ7 Ό >-= Ε Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[[1(тетрагидропиран-4карбонил)-4пиперидил]метил]1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
^4]
Λ Ν Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[[1-
0=\ С1 (диметилкарбамоил)-4-
ΝΗ пиперидил]метил]-
0 /--\ 1,3,За,4,6,6а-
36 X γ7 гексагидропирроло[3,4-
Η. ί Γ~ Ν 0 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
Η 3-[5-хлор-2-
< Д ,/ζΗ Ε (дифторметокси)фенил]
0 V —Ν \ пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
/'Ν
χ 1 Ы-[1-[2-[(За8,48,6К,6аК)-6-
(гидроксиметил)-2-метил-4-
0 ΝΗ фенил-1,3,3а,4,6,6а-
/=\ С1 гексагидропирроло[3,4-
37 V 0 0 ί^\ /==\ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
л к , ν-ν уу 3-[5-хлор-2-
/Ν 0 Η Ε (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
/ Ν-~<^ 1 ОН а]пиримидин-3-карбоксамид
ι\ Ζ'
0=\ Ν Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-(3-
ΝΗ С1 метоксипропил)-
1,3,За,4,6,6а-
υ ρ #С 7 гексагидропирроло[3,4-
38 г— Ν У— с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
нъС: 0 3-[5-хлор-2-
'Η 7-Η (дифторметокси)фенил]
г пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
о— / а]пиримидин-3-карбоксамид
- 57 032488
39 Ζ/'Ν^Ι °:='νη С1 0 γύΤ) Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[(3метилоксетан-3-ил)метил]1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
_νΧ-'Ν'ν Ж // 0 φ Ε
N Ζ'
¢¢^ N Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-
0=\ (циклобутилметил)-
мм υι 1,3,За,4,6,6а-
0 Φ4 гексагидропирроло[3,4-
40 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
Η< —N η 3-[5-хлор-2-
Ύ “Π (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
<Α' а]пиримидин-3-карбоксамид
N Ы-[1-[2-[(ЗаК,7а8)-1 -метил-
Ο=\ 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ С1 пирроло[3,2-с]пиридин-5-
41 ο /=\ ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
Η У^~^~ уу (дифторметокси)фенил]
φ / Η (Э Ε пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
N Ы-[1-[2-[(За8,7аК)-1 -метил-
ο=\ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ пирроло[3,2-с]пиридин-5-
42 ο γ\ /^\ ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
Η λ_7 (дифторметокси)фенил]
φ θ' Η пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
I Η Ε
- 58 032488
Ы-[1-[2-[(За8,6а8)-2-метил- 3а-фенил-3,4,6,6атетрагидро-1 Н-пирроло[3,4-
ΝΗ С1
43 0 γ\ /1^-\ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
Η _ Κ/Ν-Λ уу 3-[5-хлор-2-
Αν^7 Ν 0 Η (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
ωΓ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ο
/'Ν Ά]
Ν N-[1 -[2-[(ЗаК,6аК)-2-метил-
ο=\ 3а-фенил-3,4,6,6а-
ΝΗ С1 тетрагид ро-1 Н-пирроло[3,4-
44 0 γ\ /--\ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
Η V ν7 3-[5-хлор-2-
Αν ^7 V' “Π (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
('' 4Ά]
\ί^· к
Ν Ы-[1-[2-[(За8,7аК)-5-метил-
ο^\ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ пирроло[3,2-с]пиридин-1-
45 0 Γ^\ /==\ ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
>Η Ναν ~Ύ^ (дифторметокси)фенил]
--Ν пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
0 а]пиримидин-3-карбоксамид
η Η Ε
Ν Ζ* 'Ν'^Α
Ν Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-[(1-
0=\ ΝΗ С1 гидроксициклогексил)метил
]-1,3,3а,4,6,6а-
ο гексагидропирроло[3,4-
46 Κ^-,ί ΗΛ ' 4 / с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
0 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
\ >Η Ε пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
θη/Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
- 59 032488
47 ? Υ N Λν^] У^гг Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-[(1цианоциклогексил)метил]1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
κΧ! 9 ΜΗ С1 НЭ 0 Ε
Ν-. Ν^
X
N Ы-[1-[2-[(ЗаК,7а8)-5-метил-
ο==\ 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
N1-1 С1 пирроло[3,2-с]пиридин-1-
48 Ω Γ^χ /=\ ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
у7 (дифторметокси)фенил]
-Ν > пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
'“τζ Ο а]пиримидин-3-карбоксамид
н Ε
</Ν'Ν
ч
ο=\ ΝΗ N С1 Ы-[1-[2-[(За8,7а8)-5-метил- 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Н-
пирроло[3,4-с]пиридин-2-
49 ο γ\_ уу ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
Η ,—к Α^-9 (дифторметокси)фенил]
ο пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Гу Η а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-/ Η / Ε
Λν^*·
0^ Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-(3гидрокси-3-метил-бутил)-
ΝΗ С1 1,3,За,4,6,6а-
гексагидропирроло[3,4-
50 о Ρ с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
> ~ αΧ 3-[5-хлор-2-
2 ΎΟχ “Π (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Γ
Λ а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΟ^Ζ—- у Ν г
- 60 032488
51 ЛЛ /0^ °\ /Ν Ч N— \|Н С1 _ΝΚ,-ί%0 3-[(ЗаК,6а8)-5-[2-[3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]4-(пиразоло[1,5а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1ил]ацетил]-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]пропил морфолин-4-карбоксилат
Лм%
° ΝΗ С1 Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2(циклогексилметил)-
1,3,За,4,6,6а-
0 г\—/ \ гексагидропирроло[3,4-
52 ,ΑΛν с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
НА Г \ О 3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
Е пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Λν^4
/ Ν Ы-[1-[2-[(ЗаК,7аК)-5-метил-
о: ΝΗ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-1 Н-
пирроло[3,4-с]пиридин-2-
53 о \ / \ ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
Ι-Ι κ>ν ν/ (дифторметокси)фенил]
</ N 0 пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
/ И Е а]пиримидин-3-карбоксамид
°νη С1 Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-[3-(2-
/=^ оксоиндолин-1-ил)пропил]-
/—Ν 1,3,За,4,6,6а- гексагидропирроло[3,4-
54 нъС ’н А с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
3-[5-хлор-2-
о Ν—' (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Г N—' а]пиримидин-3-карбоксамид
О
- 61 032488
55 /'N^1 ° 1ЧН С1 3-[(За6,6аЕ)-5-[2-[3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]4-(пиразоло[1,5а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1ил]ацетил]-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-2-ил]пропил циклобутанкарбоксилат
?у Ν—1 0 )-г Е
/'Ν
Η2Ν—С I 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
0=4 ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
С1 [2-(1-метил-3,За,4,6,7,7а-
56 гексагид ро-2Н-пирроло[3,2-
Чу с]пиридин-5-ил)-2-оксо-
этил]пиразол-4-
N о' ил]пиразоло[1,5-
) н Е а]пиримидин-3-карбоксамид
N Η2Ν— ОТ''^ Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-
(циклопропилметил)-
1,3,За,4,6,6а-
57 0=\ МН С1 гексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
0 \ 3-[5-хлор-2-
л ХУОТ И} (дифторметокси)фенил]
о' )-р Е пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-
3-карбоксамид
ζ,Ν'Ν^4
η2ν— χ 1 р N Ы-[1-[2-[(За8,6аК)-2-[(4,4- дифторцикпогексил)метил]-
0 1,3,За,4,6,6а-
ΝΗ С1 гексагидропирроло[3,4-
58 с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
0 п \ / \ 3-[5-хлор-2-
Е Н ^Аот-Г V К/ N / (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-
г V о Е пиразоло[1,5-а]пиримидин-
рлХ- 3-карбоксамид
- 62 032488
59 а ° ΝΗ С1 Ы-[1-[2-[(ЗаК,6а8)-2-(2,2,2трифторэтил)-1,3,3а, 4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
г н О ОТ Е
р N
0 А С1 ΝΗ ^ N-[1 -[2-[(ЗаК,6а8)-2-[2-[(4-
хлорфен ил) метокси]этил]-
ГУА/ 1,3,За,4,6,6а-
/ ,Ν^ν ) гексагидропирроло[3,4-
60 \ «о У' с]пиррол-5-ил]-2-оксо-этил]-
ОТ 3-[5-хлор-2-
Η/ζ ОТМ (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
-ОТ-'С· о Ν-Α а]пиримидин-3-карбоксамид
С1
ОТ
N Ы-[1-[2-[(ЗаК,7аК)-5-метил-
° \ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ пирроло[3,2-с]пиридин-1-
61 А- -О ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
.Н ^Ν-Ν пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν' Vе а]пиримидин-3-карбоксамид
н<\ О Е
ОТ А
АА N Ы-[1-[2-[(За8,7а8)-5-метил-
° \ С1 3,За,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-
ΝΗ пирроло[3,2-с]пиридин-1-
62 А -у) ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]
кН ^Ν-Ν пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
X. Ν' Ό А П а]пиримидин-3-карбоксамид
- 63 032488
63 /'νΧ%ι 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2цианоэтил(метил)амино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
0=^ г N νη С1 0 Е
л Ч,
Г N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=^ \н С1 (дифторметокси)фенил]-1- [2-[3-
64 О _ О (диметиламино)азетидин-1 -
г—N _ Р N \ /Г ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
Ν г\ ил]пиразоло[1,5-
“П а]пиримидин-3-карбоксамид
Дм
Д' N
0= ΝΗ С1 Ы-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
о Г ЛЛ [2-[3-
65 \\ ν \ /Ν_Ο (диметиламино)пирролидин
N -1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
V “П 4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
//% ^ч
X
N Ы-[1-[2-(4-амино-1-
66 0й ΝΗ С1 пиперидил)-2-оксо-этил]-3- [5-хлор-2-
о <ί^\ -о (дифторметокси)фенил]
\ // пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
ν-ν о а]пиримидин-3-карбоксамид
η2ν^^ Ур Е
- 64 032488
67 \ /—4 Ν—< Ν· / \__/ о 1 _ύ ^_/ΝΗ τ ε^ε «=4 Ν—, Ύ Λ Ν®#/ уС1 Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(диметиламино)-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
/Ν ^4,
уД N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=3% (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[4-[2-метоксиэтил
68 ΧνΓ< г=\ (метил)амино]-1-
Ε г \у пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-
0 ил]пиразоло[1,5-
\ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ζύ
Λ
“Ν Ы-[3-[5-хлор-2-
οΧ 01 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ γ^Χ [2-оксо-2-(4-пирролидин-1-
69 0 γ> ЧЭ ил-1- пиперидил)этил]пиразол-4-
V “Π ил]пиразоло[1,5-
Γ а]пиримидин-3-карбоксамид
сЛ
Λν N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=\ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
С1 [2-[4-
70 λΛ [(диметиламино)метил]-1-
ο γ\_ пиперидил]-2-оксо-
’К'У N 0 Η Ε этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
3 а]пиримидин-3-карбоксамид
- 65 032488
/от '^4,
Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ν (дифторметокси)фенил]-1-
0*=\ С1 [2-[(3Κ)-3-
71 ΝΗ /==\ [(диметиламино)метил]-1-
0 ^\· -Ο V Ε пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
/от
Ы-[3-[5-хлор-2-
Ν (дифторметокси)фенил]-1-
0=\ С1 [2-((38)-3-
72 ΝΗ ,ζ==\ [(диметиламино)метил]-1-
χν^ 0 ^ΝΑζΝ'Ν -у) пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-
04 ил]пиразоло[1,5-
Μ у-р Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΖ' Ν^%
Α.
Ν Ы-[3-[5-хлор-2-
0—\ οι ΝΗ / (дифторметокси)фенил]-1-
/==\ [2-(4-(2-
73 Г у-4 ? (диметиламино)этокси]-1-
и » ν ____ \\ ν-ν 7 пиперидил]-2-оксо-
ζ--/ °χ Ρ этил]пиразол-4-
(Α ν ил]пиразоло[1,5-
\ Ν—< υ / Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν- 'Ν^
=>\ Ы-[3-[5-хлор-2-
Ν (дифторметокси)фенил]-1-
0—\ ΝΗ ΟΙ [2-[4-
74 0 [^От /=( [(диметиламино)метил]-4гидрокси-1-пиперидил]-2-
ΛΑ'# уд оксо-этил]пиразол-4-
ο ил]пиразоло[1,5-
он Др а]пиримидин-3-карбоксамид
Ε
Ν’Ν^) ΗζΝ^ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ / С1 [2-[4-(этиламино)-1-
75 ο Π- пиперидил]-2-оксо-
Ά^ν-ν }=/ этил]пиразол-4-
Ο Η 0 ил]пиразоло[1,5-
>-Ε Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
- бб 032488
76 ΜΛ 2 ° ΝΗ С1 ο ο /^Ν Ε ΗΟΚ> 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[(3Κ)-3гидроксипирролидин-1-ил]1 -пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Н!иу,Р 0 ΝΗ С1 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[(38)-3-
77 о Α-ΖΛ κοκ·>=/ о С гидроксипирролидин-1-ил]-
1 -пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
Н0|,С Γ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν·Ν^ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[(2К)-2-
78 ΝΗ С1 , Τ [(диметиламино) метил]
Ν- ° П-О пирролидин-1-ил]-2-оксо-
ζ Ь '% Ε этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Η2Ν—Ί 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
_Λ Ν (дифторметокси)фенил]-1-
° \н С1 [2-[(28)-2-
79 [(диметиламино) метил] пирролидин-1-ил]-2-оксо-
Λ* Ν ο ζ
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
Ο η Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[3-[5-хлор-2-
0==\ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[4-
80 г.ОТ<0 [(диметиламино)метил]-4фенил-1-пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
Ορ н
а]пиримидин-3-карбоксамид
^ΝΖ Ρ \
- 67 032488
с 4^Ι
N Ν-[1-[2-[(28)-2-
81 и*^х ΝΕ С1 (аминометил)пирролидин- 1 -ил]-2-оксо-этил]-3-[5-хлор-
о г\ 2-(дифторметокси)фенил]
К уу пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
η а]пиримидин-3-карбоксамид
Ύ “Π
Αν
η2ν—С__ 4. 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
N (дифторметокси)фенил]-1-
о=\ ΝΗ С1 [2-[(38)-3-
82 [(диметиламино)метил]-1-
0 Г\_ пиперидил]-2-оксо-
Чу этил]пиразол-4-
I N 0 ил]пиразоло[1,5-
к/ ) >-! Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
/Ν ^4.
N Ы-[3-[5-хлор-2-
Ο=Α ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(метиламино)-1-
83 η /--\ пиперидил]-2-оксо-
4 ν'/ уу этил]пиразол-4-
А' ΙΝ <3 Η Ε ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν'Ν'
уД Λ N
ο=\ С1 Ы-[3-[5-хлор-2-
ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
ο γ\_ [2-[4-(циклобутиламино)-1-
84 пиперидил]-2-оксо-
А Ο этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
к Ε
- 68 032488
85 ί Ζ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил(2фенилэтил)амино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΗ С1 Чу 0 Ε
ΛΝ'
/4 Ν
0= С1
ΝΗ Ν-[3-[5-χπορ-2-
0^ τ\ \) (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[метил-[2-(2-
86 Ν““Ν η пиридил)этил]амино]-1-
X № “Π пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-
Ν ил]пиразоло[1,5-
< > а]пиримидин-3-карбоксамид
/γ
Λ
Ν
о=== ΝΗ С1
/==\ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο ΐ Λ) 1 V (дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1-
87 ο пиперидил]-2-оксо-
Ή ρ этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
ΛΑ
ΗΝ' > а]пиримидин-3-карбоксамид
(
Ν
- 69 032488
</ Ν η
0= ΝΗ 01
/==4 Ν-[3-[5-χπορ-2-
0 Μ~Ν у/ (дифторметокси)фенил]-1- [2-[4-[[4-(диметиламино)-4-
88 ον оксо-бутил]-метил-амино]-
( А Ε 1 -пиперидил]-2-оксо-
А X этил]пиразол-4-
N ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
оу
ΖΝ-
/=4
°« 1 М--> ух 1\1-[3-[5-хлор-2-
—\ /° ΝΗ Ν=/ (дифторметокси)фенил]-1-
ΗΝ—( Ν—у /==/ [2-оксо-2-[4-(2-
89 г-' N ΥΎει фенилэтиламино)-1-
Γ\ N пиперидил]этил]пиразол-4-
\Э 0' А X ^У ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Ε Ε
ν>
У=^
0
ΝΗ С1 1\1-[3-[5-хлор-2-
0 гг=\ /--\ (дифторметокси)фенил]-1-
. X ,Ν.У уу [2-[4-[2-(4-
90 ΐ N ΙΝ гидроксифенил)этил-метил-
X У 0 >-ρ амино]-1-пиперидил]-2-
у оксо-этил]пиразол-4-
У Ε ил]пиразоло[1,5-
( а]пиримидин-3-карбоксамид
А
Υ
он
- 70 032488
91 ΝΗ С1 \ Ε Λ он Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2-(4гидроксифенил)этиламино]1 -пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
92 ΛΝ^| ° н Д' ο 0--Ο у-7 Ο Ύ ΗΝ Ο οι 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2-(4хлорфенил)этиламино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
93 Γ=4 ΗΝ—/^/ΝΗ οσ0 Ρ“7\ ЕЕ г г Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-оксо-2-[4-[2-[4(трифторметил)фенил]этил амино]-1пиперидил]этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 71 032488
94 ^'ν С1лэ ^Νγ“\Λ_ С| ° οΑ> Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этилметил-амино]-1-пиперидил]2-оксо-этил ] π и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
95 Λ ^νη ° Ν ιΓ^γ01 Λ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2-(4метоксифенил)этил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
96 .✓Ν ΝΆ \ 0 ,—/Η |^/Ν \ /Ν ~ 0 Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил-[(3метилоксетан-3ил)метил]амино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
97 Νχ Ε 0 Τ γ Ν-[3-[5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил-[2-[4(трифторметил)фенил]этил] амино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 72 032488
98 ,ΝΗ Γ4 А κ=ϊΝ 1 ' 1 Ν—, л Λ Ν==Ζ уС1 Ν-[1-[2-[4- [бензил(метил)амино]-1пиперидил]-2-оксо-этил]-3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
°-ЧОТ 1 χ к Ν—, 1\1-[3-[5-хлор-2-
λ » (дифторметокси)фенил]-1-
,ΝΗ Ν==Ζ [2-[4-[метил(2,2,2-
99 Γ% Αχ0' трифторэтил)амино]-1 пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4-
I 0 ил]пиразоло[1,5-
“Π “Π а]пиримидин-3-карбоксамид
X” 'μ-λ 1\1-[3-[5-хлор-2-
СОТ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ Ν==Ζ [2-[4-[метил(2-
100 Μ феноксиэтил)амино]-1-
'ο-\ /—\ -Γό ΓΥ01 пиперидил]-2-оксо-
'—Ν—( Ν- этил]пиразол-4-
Ο £у \ОТ ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
_ν ЙЛ 1\1-[3-[5-хлор-2-
0=4 Ν=' (дифторметокси)фенил]-1-
101 άνα ο ΙΗ [2-[4-[2- циклогексилэтил(метил)ами но]-1-пиперидил]-2-оксо-
отус этил]пиразол-4-
1 сот ил]пиразоло[1,5-
“Π X “Π а]пиримидин-3-карбоксамид
ρν 1 от ООТ 1\1-[3-[5-хлор-2-
0=1 Γ Μβ* (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенил-
102 ΟΧ Χ/ν ά(Χ 0 ΓΥ01 этил)-метил-амино]-1пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4-
0^ ил]пиразоло[1,5-
Λ а]пиримидин-3-карбоксамид
- 73 032488
103 р \/Ν /-^^ΝΗ тгм;Х^С1 ° оА> 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1- [2-оксо-2-[4-[2фенилэтил(2,2,2трифторэтил)амино]-1 пиперидил]этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
1=1 N
ΝΗ Ν==//
о ί=^. Ν-[1-[2-[4-[2-(4-
о ^^ν'ν ]Ργ0’ бромфенокси)этил-метил-
амино]-1-пиперидил]-2-
104 е^р ' оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
X' А
пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
9
Вг
от
°уЧмЭ Ν-[1-[2-[4-[2-(2-
о _/ΝΗ бромфенокси)этил-метил-
\,Д !={ амино]-1-пиперидил]-2-
105 \Д Ν'Ν ^Γ4^01 оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
О'0 Вг Е^ а]пиримидин-3-карбоксамид
-Νχ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ Ν==/ (дифторметокси)фенил]-1-
О / \ 11 /==\ [2-[4-[2-(2-
106 \ г Ν'\^ΝΧ А η. хлорфенокси)этил-метил-
/ Ν^γν° амино]-1-пиперидил]-2-
Н 1 оксо-этил]пиразол-4-
Ст ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
С1
- 74 032488
107 0 /ΝΗ Ν=7> ЧУ Λ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2-(4хлорфенокси)этил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
108 ΝΗ Ν==^ ? Д ο 0 N-[1-[2-[4-[бутил-[2-(4- метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
109 //Ν Ν^1 ΝΗ ___ΟΙ Ν-Ν /—” ^Ν-Ο^ Д 0 0 1\1-[1-[2-[4-[аллил-[2-(4метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 75 032488
110 //Ν'νΧ> νγ ° \ ΝΗ θ' ^Ν-Ν '--θ+ +' Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил-[2-(4метилфенокси)этил] амино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
111 'ЪА 0 ХУ Др 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[(4,4-дифтор-1пиперидил)метил]-4-фенил1 -пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
112 Чх С-Л N Ο=/\^/ ' Vх! /=^ΝΗ ^ν><·νΠΧ Π Ν^ν^^ΟΙ ° ДД ρΛ Ν-[1-[2-[4-[1,3бензодиоксол-2илметил(метил)амино]-1пиперидил]-2-оксо-этил]-3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 76 032488
113 О,ч ΝΗ 0 н 0 ^.Ν №=/ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил-[(3-фенокси фенил)метил]амино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ε=4 X Х-а Ы-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ №=/ [2-[4-[(1-
114 Ν—< Ν——Ъ СХ^ ° X Ν Ε ί цианоциклогексил)метил-
σα метил-амино]-1-пиперидил]2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
/-Ν
Ν Ы-[1-[2-[4-[бутил(2,2,2-
ο=\ οι трифторэтил)амино]-1 -
ΝΗ пиперидил]-2-оксо-этил]-3-
115 0 \ /==\ [5-хлор-2-
ΧχΛΝ'Ν/ (дифторметокси)фенил]
0 Ε пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
ΛΝ 4
„ Λ Ν
ο=\ ΟΙ Ы-[1-[2-[4-[бензил(2,2,2-
трифторэтил)амино]-1 -
0 \ / \ пиперидил]-2-оксо-этил]-3-
116 % сУ'· уу [5-хлор-2-
οζ Η Ε (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ο
\=/
- 77 032488
119
Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[(3-метилоксетан-3ил)метил-(3,3,3трифторпропил)амино]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
N-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3трифторпропил)амино]-1пиперидил]-2-оксо-этил]-3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[1-[2-[4-[(4бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 78 032488
120 —N Л N-[1 -[2-[4-[(4-трет-бутил фенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΝ Л 0 Ν-Ν V —N 1 N ° 0Ι уу 0 Н Е
Ν// N^4
А
Т N
/5 ;о
ΗΝ С1
А /=\ 1\1-[3-[5-хлор-2-
уу (дифторметокси)фенил]-1-
0, Ν-Ν [2-[4-[(3,4-
121 -Ν 0 Аг дихлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-
( > Е оксо-этил]пиразол-4-
у У ил]пиразоло[1,5-
/ —N а]пиримидин-3-карбоксамид
С1 С1
- 79 032488
122 7 —Ν > ΛνΑ Αο Ν-[1-[2-[4-[(3- бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΝ А Ο Ν-Ν ОТ -Ν 2 С1 уу о и Ε
О
\ Вг
Ν- V 0
λ =Ό
ΗΝ ΟΙ
А 0 Ν—Ν уу Ы-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
ОТ •Ν 0 [2-[4-[метил(3-
123 Γ от фенилпропил)амино]-1пиперидил]-2-оксо-
2 г этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
—Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
Ο
- 80 032488
124 ΗΝ ___С! О Ν-Ν )--' / О 0 О [1-[2-[3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-4(пиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбониламино)пиразол1-ил]ацетил]-4-пиперидил]диметил-(3фенилпропил)аммония
ОТ Ν- А Ν-[3-[5-χπορ-2-
.---ч О Н / (дифторметокси)фенил]-1-
/=^/ν_υ Г ==7 [2-[4-[(4-изопропокси
125 \--/ \—N ] 0 Ν·\ фенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-
О-/Л- -С1 оксо-этил]пиразол-4-
р-( ^=7 Е ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
.Ν- Ν' Ν-[3-[5-χπορ-2-
ОТ /Я н > =/ (дифторметокси)фенил]-1-
126 мОТ /=¾^Ν А --/ '—Νχ Т О N [2-[4-[(4-хлорфенил)метилметил-амино]-1-пиперидил]-
-С1 2-оксо-этил ] п и разол-4-
о—С / р_Л Е ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
_ΝΧ ί /Ν А Ν-[1-[2-[4-[(4-
127 от-гр отд ' К э бутоксифенил)метилметил-амино]-1-пиперидил]2-оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
о-О Е-< Е —С1 (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 81 032488
128 / X _Ν4 \ Ν”\ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[метил-[[3(трифторметил)фенил]мети л]амино]-1-пиперидил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
-Д 0 ,_/ΝΗ ЕАХ Ν л Ό г^/'С1
/=Х ΓΧ Ν-[3-[5-χπορ-2-
— V/ (дифторметокси)фенил]-1-
г 0 __,ΝΗ [2-[4-[(2,4-
129 \ г / X. ТЛ-мСХ/ ==^01 диметилфенил)метилметил-амино]-1 -пиперидил]-
Ν Λ 2-оксо-этил ] п и разол-4-
С! ил]пиразоло[1,5-
“Π Υ “Π а]пиримидин-3-карбоксамид
о /Ν~Λ
\_— Ν-[3-[5-χπορ-2-
0=ζ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[4-[метил(2-
130 нафтилметил)амино]-1-
Ν—( /Ν%.ΓΧ/ Ν Λ /С1 пиперидил]-2-оксо-
/ этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
θ' а]пиримидин-3-карбоксамид
ε^ε
Вг Е
Ν-Α
О 0=/ N-[1 -[2-[4-[(3-бром-4-фторфенил)метил-метил-
Ά 0 /ΝΗ амино]-1-пиперидил]-2-
131 Ν—( 'С1 оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
/ X. _/ χ^-Ν4 Ν А (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
θ' а]пиримидин-3-карбоксамид
ρ'Χ
- 82 032488
132 ΝΗ С1 г Ϊ Ε 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор1-фенил-этил)амино]-1пиперидил]этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
СОТ 0 у-г Е
! N Ν-[1-[2-[4-[(1 -бензил-2,2,2-
0 ΝΗ С1 трифтор- этил)-метиламино]-1-пиперидил]-2-
133 0 г \ /=\ оксо-этил]-3-[5-хлор-2-
а Ч От N (дифторметокси)фенил]
пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
0 от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ν-ν^ \^=ОТ < N Ν-[3-[5-χπορ-2-
О=* (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[4-[2,2-
134 дифторпропил(метил)
о С= отр амино]-1-пиперидил]-2-
рОТ1-ОТ-ОТ Ε Ε 1 оксо-этил]пиразол-4-
о' ил]пиразоло[1,5-
от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
С1 А. Ν-[3-[5-χπορ-2-
0^-(^ '|\|=/ (дифторметокси)фенил]-1-
___,ΝΗ [2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-
135 ил)-1-пиперидил]-2-оксо-
гга этил]пиразол-4-
0 ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
5 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
о=\ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
С1 [2-[3-
136 0 |^\_ /=( (диметиламино)пирролидин
А' Л_7 -1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
0 А Е 4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
- 83 032488
137 η2νΛЛ 2 0 ΝΗ С1 о ι Ε 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2(диметиламино)этокси]-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
138 Η2Ν -( ΐ Ί ° ΙΜΗ С1 χΌ>=/ .X % Ί г 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[3(диметиламино)азетидин-1ил]-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
139 0 ΝΗ С1 -У Λ' 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(диметиламино)-1пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
140 η2νγ0 0 ΝΗ С1 о ИмЦ Η0^Νζ<> )_Ρ 1 Ε 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2гидроксиэтил(метил)амино] -1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
141 η2νΧ1 2 0 ΝΗ С1 ο ^ν.ν^=2 ζΟ^ΝΑ/ >—Ε 1 Ε 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-[2метоксиэтил(метил)амино]1 -пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 84 032488
142 А ° \|Η С1 Η Ύ ρ Ν-[1-[1-(3ацетамидопропил)-4пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
143 0 ΝΗ 01 2-амино-И-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[4-оксо-4-(1пиперидил)бутил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
144 Ν-Ν^ι Η2ν,^ 0 ΝΗ С1 <ΆΡ . ζ М-[1-[1-(1-ацетил-4пиперидил)-4-пиперидил]-3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамид
145 Ν’Ν^ НгМ-^Л' Λ 0 ΝΗ С1 07—^ С 0 2-амино-И-[1-[1-(3- бензамидопропил)-4пиперидил]-3-[5-хпор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
146 Ν Η2Ν^ 0 ΝΗ С1 <7».-—^ Λ’ Ο 2-амино-И-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 85 032488
147 NN^1 0 ΝΗ С1 & 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1 -(4-морфол ино-4-оксобутил)-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
148 ,Ν’Ν^Ι ° ΝΗ С1 \ 2-амино-М-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1 -[4-(д иметиламино)-4оксо-бутил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
149 ,Ν’Ν'^Ι иуд 0 ΝΗ С1 ^Й»0 к н 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
150 Η,Ν-ΑΟ) 0 Ν С1 н <υνν0 ΎΝ^Ν^ О 5 А Ν-[1-[1-(3ацетамидопропил)-4пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамид
151 ,Ν'Ν^ι 0=νη С1 ^.мА)=/ О 2-амино-Ы-[1-[1-[3- [бензоил(метил)амино]проп ил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 86 032488
ΝΆ ΝΗ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[4-оксо-4-
152 νΑ. /—-\ Γ==\ (тетрагидропиран-4-
Η --- иламино)бутил]-4пиперидил]пиразол-4-
61 У ил]пиразоло[1,5-
0 Ε^Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν \ ΝΧ
0-, ) \=/ Ν-[3-[5-χπορ-2-
сА (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [1 -[4-(оксетан-3-иламино)-4-
153 η X.—4 ΑΑυ оксо-бутил]-4-
пиперидил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
А
'/ЧА
Ν-[3-[5-χπορ-2-
/ Ν (дифторметокси)фенил]-1-
°~ΝΗ С1 [1-[3-(3-метил-2-оксо-
154 имидазолидин-1-
\ \ ι \ ил)пропил]-4-
εύν~ν<λ )-ε Ε пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ο=\ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [1-[3-(2-оксопирролидин-1-
155 ι^\ /=\ ил)пропил]-4-
ГЛ Γ >_Ρ Ε пиперидил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
сС а]пиримидин-3-карбоксамид
- 87 032488
156 Η // ν η ° ΝΗ ΟΙ Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[4-(этиламино) -4- оксобутил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
,ΝΧ Ν-^Χ
οΗ ' 1\1-[3-[5-хлор-2-
0 \ // ,---\ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
157 [1-[2-(метиламино)-2-оксо-
Νχ X /^/С| этил]-4-пиперидил]пиразол-
Η >—-Ν Ν ιΎ 4-ил]пиразоло[1,5-
X а]пиримидин-3-карбоксамид
ΛΝ^>
[ Ν
0' ^ΝΗ _ΟΙ
>Χ /=\ 1\1-[3-[5-хлор-2-
ν Му (дифторметокси)фенил]-1-
158 Ν—Ν 1 / 1 [1-(3-морфолинопропил)-4-
Γ 5 А пиперидил]пиразол-4-
< ил]пиразоло[1,5-
Ν- -7 Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
/ 0
\-^Χ [ Ν
0 ^ΝΗ 01
I .—/ 1\1-[3-[5-хлор-2-
Α“Ο Ν-Ν 1--' (дифторметокси)фенил]-1- [1-(3-
159 -( 0 тиоморфолинопропил)-4-
с ) X пиперидил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
ζ а]пиримидин-3-карбоксамид
0
- 88 032488
160 Η —-Ν __ч / Ν А ΝΗ 0 еХ 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[3-(метиламино)-3-оксопропил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ А
от N
О ΝΗ С1
А /=\ Ы-[3-[5-хлор-2-
~А я (дифторметокси)фенил]-1-
Ν-Ν / ОТ/ ΊΊ [1-[3-(1,1-диоксо-1,4-
161 Г~ тиазинан-4-ил)пропил]-4-
Ν- ) пиперидил]пиразол-4-
Г ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
0
сАо
η2ν— V 7
Г\Г С1
0' ^ΝΗ Л 2-амино-Ы-[1-[1-(4-амино-4-
Ν-Ν ОТ оксо-бутил)-4-пиперидил]-3-
162 /— о- от “П [5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]
< > пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν— ОТ η2ν У а]пиримидин-3-карбоксамид
- 89 032488
163 НА—< I 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1 -[3-(2-оксоимидазол ид ин1-ил)пропил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ (V0 ΝΗ С1
'ΝΗ τ 1—N V V Ε
Λν 4]
η2ν— < 1 С1
0 *ΤΗ Λ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
А (дифторметокси)фенил]-1-
[1-[3-(3-метил-2-оксо-
164 Γ Ν-Ν V имидазолидин-1ил)пропил]-4-
< Ν/ } Ε пиперидил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
гХ а]пиримидин-3-карбоксамид
/4
η2ν— '/ 1
0' ^ΝΗ Ν С1 2-амино-Ы-[1-[1-(3-амино-3-
γ\ оксо-пропил)-4-пиперидил]-
165 А Ν-Ν / 3-[5-хлор-2-
/— 0 (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
\ ) Ερ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ε
η2ν
- 90 032488
166 О ж ό //Ν'ν^ι НгМЛу ΗΝ^° С1 / \ 2-амино-Ы-[1-[1-[3-(3бензил-2-оксоимидазолидин-1ил)пропил]-4-пиперидил]-3[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ί у 3 У
ЮТМ Δ
η2ν^ ОТ' С!
СУ' ΠΝΗ /<А 2-амино-Ы-[1-[1-[4-
^уу (бензиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]-3-[5-
167 Ν-Ν Ζ хлор-2-
г~ ч т (дифторметокси)фенил]
< < ) р пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν- У а]пиримидин-3-карбоксамид
у—ΝΗ
Оо>
ж ΝΉ
) X У Ν-[3-[5-χπορ-2-
\ ? °Ч Ν (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [1-[4-(метиламино)-4-оксо-
168 Ν-Λ__ /— бутил]-4-
—-Ν У -ч Ν ьХ пиперидил]пиразол-4-
\— / ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
А.
- 91 032488
169 О' У' 0=/ 7 г-/'” Λ (Λ ^γ01 Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[1 -(4-морфол ино-4-оксобутил)-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
от Ν- 4
0=/ Ν237 Ы-[1-[1-(4-амино-4-оксо-
,9 ΝΗ бутил)-4-пиперидил]-3-[5-
170 η2ν- < γ-Χ /==< хлор-2-
χ0Ι (дифторметокси)фенил]
Ά Ν τΑ пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
0 а]пиримидин-3-карбоксамид
А
η2νΑ0
οΧ 2-амино-Ы-[1-(азепан-4-ил)-
ΝΗ С1 3-[5-хлор-2-
171 (дифторметокси)фенил]
Μ \ / пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
ΟΤ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
АД
на-С1
'Ν 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
Ο=Ι\ΙΗ ΟΙ (дифторметокси)фенил]-1-
172 Ό а Ε (1-метилазепан-4ил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
/'N^1
Η2Ν—Д 1
Ы-[1-[1-[(1-ацетил-4-
0==4 пиперидил)метил]-4-
ΝΗ С1 пиперидил]-3-[5-хлор-2-
173 0 Α1' < / (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]-2-амино-
А пиразоло[1,5-а]пиримидин-
1 1 ί 3 4 3-карбоксамид
)— Ε Ε
- 92 032488
174 Η2Ν—С ΐ Ί ° ΝΗ ΟΙ кр >-ρ Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(1-изобутил-4пиперидил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
175 η2ν—С Τ’ Ί оЦ ,°ι νη /==9 Ν-Ν р г И Этил-4-[4-[4-[(2аминопиразоло[1,5а]пиримидин-3карбонил)амино]-3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил] пиразол-1-ил]-1пиперидил]бутаноат
176 Η2Ν \ 1 Ί ° ΝΗ ___С1 Ν-Ν Γ~^ °Γ НО 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-(3-гидроксипропил)-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
177 η2ν—сТ I СГ'ИН ΟΙ Ν-Ν Ο +' 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-(3метилсульфонилпропил)-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 93 032488
178 Η2Ν— Ο ,ν-ν^4 \ Ν α С1 ΝΗ 2-амино-Ы-[1-(1-бензил-4пиперидил)-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ГГ ,Ν-Ν 0 Η Ε
ζ,Ν-ν А
η2ν- _(/ 1
0- ΝΗ С1
Λ- /=\ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-
Лу (дифторметокси)фенил]-1-
179 Ν-Ν / 0 [1-(4-фенилбутил)-4пиперидил]пиразол-4-
.Ν—' / ил]пиразоло[1,5-
Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Μ
η2ν- α Λ
Ν
Ο X С1
ΝΗ
\) 2-амино-Ы-[1-[1-(2-
\ Τ бензиолоксиэтил)-4-
180 с Ν—Ν ( 0 Η Ε пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
Μ_/ / пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
I
Пг У
и
- 94 032488
181 Η2Ν~ρΐ I Ο=ζ С1 ΝΗ Ν-Ν/^ 0 > ^Ν—-/ Γ СОТ 6* 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[1-[4-(2фенилэтокси)бутил]-4пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
182 Η2Νζρί θ^ΝΗ С1 Чруу 0 % / Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[(38)-1 -метил пиррол идин-3ил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
183 ,ΝΝ^Ί 0 ΝΗ ΟΙ сАк >—Ε 1 Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[(ЗК)-1-метилпирролидин-3ил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
184 Н2МуР 0 ΝΗ С1 ΟΝ'Ν 0 )-Ρ Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(1-метил-4пиперидил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 95 032488
185 N'N^1 0 ΝΗ С1 сАЯ >-Е Η Ε 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[(ЗК)-пирролидин-Зил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
° ΝΗ С1 2-амино-И-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
186 [(ЗЗ)-пирролидин-З-
ил]пиразол-4-
χν.ν^=/ ил]пиразоло[1,5-
ΛΊ ο V )-Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Η Ε
Γ=Ν
/ Ν^. от Λ
ΝΗ Ν=Ζ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ν^αί от ОТ (дифторметокси)фенил]-1[4-[4-[(1-
187 г \ Ύ от-® цианоциклогексил)метил-
ν Λ -Ν ρ>Αρ Л метил-амино]пиперидин-1карбонил] фенил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-
/ а]пиримидин-3-карбоксамид
<τΝ
от^
Ο^\ С1 Ν-[4-[5-χπορ-2-
ΝΗ (дифторметокси)фенил]-2-
188 ο*ζΖ^. / X [4-(диметиламино)-1-
суд. л пиперидил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-
< Ν θ' а]пиримидин-3-карбоксамид
<2 л
ОТ Ε
- 96 032488
189 5 ^Ν > // Ν η Ν-[4-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[2цианоэтил(метил)амино]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ο=\ ΝΗ 0~ X Ν С1 ρ V Ε
ί.
Ν
/'Ν ^4]
Ν
С1 Ν-[4-[5-χπορ-2-
^Ι\ΙΗ (дифторметокси)фенил]-2-
190 ? у [4-[(диметиламино)метил]-
ЛД* 1 -пиперидил]тиазол-5-
/^Ν ил]пиразоло[1,5-
✓ /^Ν 0 а]пиримидин-3-карбоксамид
Ур
Ε
С Ν<4
ρ Λ
Ν
С1 ΝΗ / Ы-[4-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-2-
191 -Ο [4-[2-(диметиламино)этил]-
Ρ 1 -пиперидил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-
Ур а]пиримидин-3-карбоксамид
\ Ε
- 97 032488
192 λα 0ОТ ?' ΥΟ ζ~~Ν / ОТ у Ν Ρ 6 Ν-[4-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[метил(2фенилэтил)амино]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
193 отот! = ОТ ОТ Η2Ν I Е^У Ы-[2-[4-[(4-амино-4-оксо- бутил)-метил-амино]-1пиперидил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
194 ί=\ 5 ΝΗ Ν=θ р+>ЧотчДЗу« εΥ Ы-[4-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-2[4-(3-фторазетидин-1-ил)-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
195 г-у = ·γ' < ν—ζ ,ν—4 || с ”Γσ° А Ы-[4-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-2[3-(1-пиперидил)азетидин1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 98 032488
196 г=Ч ΝΗ Ν=/ Е^Ч 1\1-[4-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-2[4-(3,3-дифторазетидин-1ил)-1-пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
197 --βΝ г. с АН Ν===/^ Ул5у ЕЧ Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[4(диметиламино)пиперидин1-карбонил]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
198 --А Ρ νο-оС ' Е^Ч Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[метил(2,2,2трифторэтил)амино]-1 пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
199 N ΝΗ νΑ с, Е^Ч Ν-[2-[4- [бутил(метил)амино]-1пиперидил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
200 ДР Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[метил-[(3-метилоксетан3-ил)метил]амино]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 99 032488
201 3 ΝΗ Ν=/ θΑ-ΑΑΑγα Е^Ч Ν-[2-[4- [бензил(метил)амино]-1пиперидил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
202 г=Ч о ,ΝΗ Ν===' ,^ρ хг \-Νχ 1\1-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[4-[метил(2,2,2трифторэтил)амино]пипери дин-1-карбонил]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
203 Г^Ч ΜΗ ν=Α νΛΛ-ςΤ о< ЛГ Е^Е Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[(1цианоциклогексил)метилметил-амино]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
204 °Ανλ „ ΝΗ Ν==/ рА* Ν. / Ϊ Е^Ч Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[4-[(1цианоциклогексил)метилметил-амино]пиперидин-1карбонил]-1пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
205 -₽Ν 3νΝΗ Ν°^ —Ν Ν—4 Ζ Ά εΑ= Ы-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2(4-метилпиперазин-1ил)тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 100 032488
206 /“Λ _ νη \=/ Χ-Ν Ν-< || Ά А 1\1-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-(2-фенилэтил)пиперазин- 1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
207 5^ΖΝΗ /—Ν Ν—4 1 <λ Α εΧ 1\1-[4-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-2[4-(циклопропилметил) пиперазин-1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
208 /=4 зОТН /— Ν .Ν—ζ Π 'ОТ От А 1\1-[4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-2[4-(2,2,2трифторэтил)пиперазин-1 ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
209 ί^Ν' / Ϊν*/ —N 8-ОТ ^ίσ° А 1\1-[4-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-2[3-(диметиламино)проп-1инил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
210 Γ~Ν' \ / Ν Η Ν ^==/ А Ν-[2-[3- [бутил(метил)амино]проп-1инил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 101 032488
211 о \ // ОТ'М г— N А N С1 \) о н Е Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(7-метил-2,7диазаспиро[3,4]октан-2-ил)2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-. Ζ' N^4
-к л N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=\ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ ΟΙ [2-(7-метил-2,7-
212 О /==\ диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-
ίχΛν' 0 Е 2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
N Ы-[3-[5-хлор-2-
о===\ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΙΝ Г1 /===^4 [2-(9-метил-1 -окса-4,9-
213 О ' // Χ/Ν'Ν Л) диазаспиро[5,5]ундекан-4ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
о ил]пиразоло[1,5-
-Ό0 А Е а]пиримидин-3-карбоксамид
Л
N Ы-[3-[5-хлор-2-
0=\ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-(6-метил-2,6-
214 ф диазаспиро[3,3]гептан-2ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
0 Е а]пиримидин-3-карбоксамид
,Ν’Ν' Η2ΝΗ^ э N 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
° ΝΗ С1 [2-(9-метил-1 -окса-4,9-
215 'ΐ>ΛΝ%Ρ диазаспиро[5,5]ундекан-4ил)-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
О^1 >-Е Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 102 032488
ЮТ Ζ'
х
N Ы-[3-[5-хлор-2-
оА (дифторметокси)фенил]-1-
ινμ υι [2-(7-метил-2,7-
216 О /==\ диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-
2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5-
о а]пиримидин-3-карбоксамид
Ст Л
Е
А
г А Ы-[3-[5-хлор-2-
оЧ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
С1 [2-(2,7-
217 диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-
Шот 2-оксо-этил ] п и разол-4-
ил]пиразоло[1,5-
ох а]пиримидин-3-карбоксамид
«он н Е
X N Ы-[3-[5-хлор-2-
0===4 С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-(2-метил-2,7-
218 о Л\_ диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-
гА''' Лу 2-оксо-этил ] п и разол-4-
ох н ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Е
Ы-[3-[5-хлор-2-
°Ζη С1 (дифторметокси)фенил]-1- [2-(2,6-
219 диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-
О \ /Г -у? 2-оксо-этил ] п и разол-4-
ОС ил]пиразоло[1,5-
0 а]пиримидин-3-карбоксамид
н Е
- 103 032488
220 г θ^-ΝΗ ο \ /Г I—N ср ·/ С1 -Ο 0 >-ρ Е Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(2,7диазаспиро[3,4]октан-2-ил)2-оксо-этил ] π и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ζ'ΐ
Ν
Ο^\ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
/=/ [2-(2-метил-2,6-
221 ζΑ/Ν'ΝΖ уу диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-
2-оксо-этил ] п и разол-4-
С\ ο ил]пиразоло[1,5-
Υ / Η Е а]пиримидин-3-карбоксамид
[ Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
0^ ΝΗ 01 (дифторметокси)фенил]-1-
[2-(8-метил-2,8-
222 ο £\ /==\ диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-
ЛЛу 2-оксо-этил ] п и разол-4-
Ν )----' ил]пиразоло[1,5-
0 >-ρ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν Э Е
Ν» Ν^
Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ο==\ ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1- [2-(2,8-
223 ο γ\ диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-
Ν “уУ 2-оксо-этил ] п и разол-4-
0 ил]пиразоло[1,5-
сР Η Е а]пиримидин-3-карбоксамид
V Η
- 104 032488
224 Ν / 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(2-метил-2,8диазаспиро[4,5]декан-8-ил)2-оксо-этил ] π и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ο==\ ΝΗ ^ΝΡθ· С1 47 ο Η Ε
ΝΖ' 'ν^Ύ
Ν 1\1-[3-[5-хлор-2-
Ω==\ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2- (2- изобутил-2,8-
225 0 /=\ диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-
^уу 2-оксо-этил ] п и разол-4-
/ ил]пиразоло[1,5-
Ν Ρ 0 Η Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
/ А /'рч
> =/ \йг®А -Г [ Ν Бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-4-
\ ο== ΝΗ С1 (пиразоло[1,5-а]пиримидин-
226 0 0=( ο Ϋ 3-карбониламино)пиразол- 1-ил]ацетил]-2,8-
Ν- Χ/Ν У —ν диазаспиро[4,5]декан-2-
) 0 Η Ε ил]метил]пиперидин-1-
\_ Ν карбоксилат
Υ
/ Ν 1\1-[3-[5-хлор-2-
υ-'χ ΝΗ к>1 (дифторметокси)фенил]-1-
227 г\ [2-(4-метилпиперазин-1-ил)-
0 υ 0 2-оксо-этил ] п и разол-4-
ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
V Ε
- 105 032488
/'Ν'
X
0=\ ΝΗ Ν С1 Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
/=4 [2-[4-(2-
228 ο ' V Ο Ν-Ζ гидроксиэтил)пиперазин-1ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
V Ε ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΟΖ
ΓΚ Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ν (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-
229 ΝΗ С1 метоксиэтил)пиперазин-1-
0 ί^\ Ά ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
οζ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΛ 'Ν^^ί Ν ГЧ
Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ά \ у ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(3-
230 Αχ Ν / гидроксипропил)пиперазин- 1-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
0. 4-ил]пиразоло[1,5-
7^-Ν Ν—' НО-У ' X Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
//Ν'ΝΧ
\-^Χ
Γ Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
0= у С1 ΝΗ / (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-[2-(2-
231 0 X УЭ Ν-ν / 04 гидроксиэтокси)этил] пиперазин- 1-ил]-2-оксо-
этил]пиразол-4-
ο п-У А Ε ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
но-У0
- 106 032488
232 </Ν Ί ° ΝΗ С1 Ο У\ /=\ Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(2метилсульфонилэтил) пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
~ ΑΑν Α'Ν А 0 0 уУ 0 Η Ε
ζ,ΝΝ
уЛ Ν
Ο==% Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
233 [2-(4-этилпиперазин-1-ил)-
ο γ\_ уу 2-оксо-этил ] п и разол-4-
___Αχ/ ν-ν/^_ ил]пиразоло[1,5-
0 А Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
0С 4|
/Т Λ Ν-[3-[5-χπορ-2-
0=%. С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[(ЗК)-3-(гидроксиметил)-
234 \ 4-метил-пиперазин-1-ил]-2-
он ο νΡ Χ^νΑ„ν'ν СО уУ оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
V Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ν-ν ''Ρ
Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
0==% (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[(35)-3-(гидроксиметил)-
235 Π ί=\ 4-метил-пиперазин-1-ил]-2-
НО η 1 Λ- „νΑ \_у оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
ο А Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
- 107 032488
236 0 </ Ν η Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-оксо-2-(4фенилпиперазин-1ил)этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ο=Χ N1 0 ν> ги Ν С1 Η __/ αΟ ν Ε
Γ> Ζ' и|\КА
Ο^> Ν С1 Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ / (дифторметокси)фенил]-1-
/ Ολ. [2-[4-(4-
237 ο У II * νν/ цианофенил)пиперазин-1-
^ν^Ν' -Ν / ил]-2-оксо-этил]пиразол-4-
°У-Е ил]пиразоло[1,5-
ιί / Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ДУЧ
Λ / Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
0= =\ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[4-[(4-цианофенил)метил]
238 пиперазин- 1-ил]-2-оксо-
Ж 0 ’ II \ гАу этил]пиразол-4-
Ν^ν / ил]пиразоло[1,5-
X ЗУп V Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
ΛΝ X
\0ч ч α
Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
239 [2-(4-метил-1,4-диазепан-1-
Ο γ\— _/ \ ил)-2-оксо-этил]пиразол-4-
ЛУ ил]пиразоло[1,5-
У Ν ο а]пиримидин-3-карбоксамид
Ύ Π
- 108 032488
240 о=\ οι ΝΗ __/ о гАО < ν но-^А Г Ν-[3-[5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4диазепан-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ы-[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-
октагид ропиридо[1,2-
ΝΗ С1 а]пиразин-2-ил)-2-оксо-
241 этил]-3-[5-хлор-2-
ЛщГМ (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
СО н е а]пиримидин-3-карбоксамид
ΛΝ4
Ы-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[(18,5К)-8-метил-3,8-
242 д иазабицикло[3,2,1 ]октан-3ил]-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
XV н Е
243 о=\^ ΝΗ С1 о АмС 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-
2-оксо-этил ] п и разол-4-
ил]пиразоло[1,5-
<^Ν с/ ζνΑ )-13 ζ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
- 109 032488
244 ν-ν> ДМ 0 ΝΗ С1 (/ >“Γ НО к 2-амино-И-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1ил]-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
245 η 2ν-ο 2 Ν ° ΝΗ С1 ν^γ^Ρ < Ν ο /-^,Ν^ Ρ 2-амино-№[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-(2метоксиэтил)пиперазин-1ил]-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
246 η2ν—с ΐ Ί ~ΝΗ С1 0 ^-Τ\ °Η Ε 2-амино-№[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-метил-1,4-диазепан-1ил)-2-оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
247 Ν-Ν^ ° ΝΗ С1 ο ί'Α— Мл Η Л ο^ ^,Ν^? >-Ε Ε 2-амино-№[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(2-(4-этилпиперазин-1-ил)2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
248 /’Ν^ι Η2Ν“Μΐ _/^Ν 0 ΝΗ С1 Ьмр < Ν 0 ^Ε 2-амино-№[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(2-[4-(циклопропилметил) пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 110 032488
249 0 ΝΗ ΟΙ 0 Иу^Ч КЛ-У>/ о °С ΗΝ^Ζ 2-Е Е 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
250 Ν’Ν^ Н2муА 0 ΝΗ С1 о _ )ν^Ν·Ν)=/ (^Ν С) ΖΝ^> >-Е ζ Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1- [2-[(18,48)-5-метил-2,5диазабицикло[2,2,1] гептан2-ил]-2-оксо-этил]пиразол4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
251 ,Ν'Ν^Ί Η2ΝρΝ^ ονη С1 0 ИучГЧ °Аг ΗΝ-^Ζ /— ε I ρ 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[(ЗК, 58)-3,5диметилпиперазин-1-ил]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
252 0 ΝΗ ΟΙ о ИучГЧ Χ^ν-ν^)=/ ,® к ζ Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1- [2-[(1К,4К)-5-метил-2,5диазабицикло[2,2,1] гептан2-ил]-2-оксо-этил]пиразол4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 111 032488
253 0 А 9 ΖΝ- /оту \йг=А А / N Ν-[4-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[4-(диметиламино) пиперидин-1-карбонил] фенил ]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΗ Д· С1 -у/ V Е
-А .
Г Ν'
\н С1 Ν-[4-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-2-
254 (4-пиридил)тиазол-5-
о ил]пиразоло[1,5-
.__Ζ^Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
О о
А Е
γ=5=Ν Г~ ГЛ Л
255 / —Ν ΛΧ- <1 ΝΗ Ν=/ Ν-[4-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-2[4-[(диметиламино)метил]
\=/ гтС| фенил ]тиазол-5ил]пиразоло[1,5-
о а]пиримидин-3-карбоксамид
А
Е Е
Г=Ч
ъ 0·. / Ν-—. Ν-[4-[5-χπορ-2-
_/У 8__/ ΝΗ Ν=/ (дифторметокси)фенил]-2-
256 [4-[(3-фторазетидин-1-
\_/ гтС| ил)метил] фенил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-
0х а]пиримидин-3-карбоксамид
А
Е Е
- 112 032488
257 А 0^ ον 0^ Λ к Ν—, Α Λ ΝΗ Ν=/ σ° Ε Ν-[4-[5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил]-2[4-[(3,3-дифторазетидин-1ил)метил] фенил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
«=Ν Γ 4 к Ν—, γχ Λ Ы-[4-[5-хлор-2-
, - φ. > ΝΗ Ν=/ (дифторметокси)фенил]-2-
258 — XXе1 [4-(4-метилпиперазин-1ил)фенил]тиазол-5-
ил]пиразоло[1,5-
0' ΑΑ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ε^ Ε
°·4 к Ν--. Α' Λ Ы-[4-[5-хлор-2-
ο „ΝΗ Ν;=;::/ (дифторметокси)фенил]-2-
259 ХНА X [4-(4-метилпиперазин-1карбонил)фенил]тиазол-5-
О ил]пиразоло[1,5-
СГ X а]пиримидин-3-карбоксамид
/ εΑ
/ —Ν л V ^Ν Ν^. χ Λ Ы-[4-[5-хлор-2-
—Ν 5_/ΝΗ Ν=/ (дифторметокси)фенил]-2-
260 η,Χ^ [[4-(диметиламино)-1-
Ю1 пиперидил]метил]тиазол-5-
τ ύ ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
А
/'Ν’ α1
уА Λ Ν
0==4 ΝΗ С1 Ы-[4-[5-хлор-2-
/=4 (дифторметокси)фенил]-2-
261 δ Ау- ρ [[метил(2-
фенилэтил)амино]метил]ти
0 азол-5-ил]пиразоло[1,5-
А а]пиримидин-3-карбоксамид
ο Ε
- 113 032488
262 \ (ОТН о< '“•Ν 3^/ о' А г=Ч / Ν·^. т< 3 νη н===/ От1 Е Ы-[2-[[(ЗаК,6а8)-2-метил- 1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло[3,4с]пиррол-5-ил]метил]-4-[5хлор-2(дифторметокси)фенил]тиа зол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ют
к Л
N
0=4 С1 Ν-[4-[5-χπορ-2-
ΝΗ / (дифторметокси)фенил]-2-
263 ОТ от (1 -пиперид илметил)тиазол-
нО 5-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ον
от Е
ОТ'
л
N
о=\ ΝΗ С1 Ы-[2-[(ЗаК,6а8)-2-метил-
1,3,За,4,6,6а-
Ό гексагидропирроло[3,4-
264 V/ с] п и ррол-5- карбон ил ]-4- [5-
4' ΊΊ хлор-2-
\ ΖΝ> (дифторметокси)фенил]тиа
зол-5-ил]пиразоло[1,5-
отДйИ Е а]пиримидин-3-карбоксамид
НГ>
V
ζγ
\<=4
л N
ΝΗ С1 Ν-[4-[5-χπορ-2-
/=4. (дифторметокси)фенил]-2-
265 ό' оОТ'М от [4- (диметиламино)пиперидин-
о 1 -карбонил ]тиазол-5-
5 от Е ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
/Ν~~
- 114 032488
Ν- Ν^ϊ|
Η2Ν—
Ν 2-амино-И-[3-[5-хлор-2-
0=\ (дифторметокси)фенил]-1-
νη οι [2-[4-(гидроксиметил)-1-
266 0 Γ) /==< пиперидил]-2-оксо-
“Чу этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
1 ϊ (Э а]пиримидин-3-карбоксамид
от Ε
/от' У „ Λ Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=χ Η0 ΝΗ \ Λ (дифторметокси)фенил]-1-
С1 [2-[(28)-2-(1,2-
267 дигидроксиэтил)
НО-ОТ ο \\— уу пирролидин-1-ил]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
θ' от Ε
ο а]пиримидин-3-карбоксамид
/от^
\-ОТ\ Λ
/ Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=\ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[(28)-2-(гидроксиметил)
268 ζΟΗ Ο Γ пирролидин-1-ил]-2-оксо-
_) этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ Ε
/от' у
Λ
’Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=\ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-(3-гидрокси-3-метил-
269 у пирролидин-1-ил)-2-оксо-
0 ' // этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
04 а]пиримидин-3-карбоксамид
7—Ν Η07ν от Ε
- 115 032488
270 Н2мух 0 ΝΗ С1 2 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-((38)-3гидроксипирролидин-1-ил]2-оксо-этил ] п и разол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
НОИ ·σ С Ε
2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-
0==% (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[(ЗК)-3-
271 ο ИххН Х^н.м^=/ гидроксипирролидин-1-ил]-
2-оксо-этил ] п и разол-4-
ил]пиразоло[1,5-
Н0Уд ур Е а]пиримидин-3-карбоксамид
! N Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[4-гид рокси-4-
272 Г\ / \ (гидроксиметил)-1-
пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-
< ΙΝ / \ ч ил]пиразоло[1,5-
нс/ н а]пиримидин-3-карбоксамид
нс/ Е
Ν'Ν^ 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-
0=/ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[2-(гидроксиметил)
273 0 морфолин-4-ил]-2-оксо-
ЦП этил]пиразол-4-
0 0^2 >-Г Е ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
- 116 032488
ΛΝ^1
/ Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=4 οι (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(гидроксиметил)-1-
274 о ЛА ΑΝ'Ν г пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
С> Г а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΟ-Υ А/ р
у=х. г
ι N 0=4 С1 ΝΗ Ш Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1-
275 о г ни υζν'ν л пиперидил]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
0 7' а]пиримидин-3-карбоксамид
НО-У у/ 0
ΛΝ^|
°1\1Н С1 Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
Ш /=/ [2-[4-гидрокси-4-(4-
276 Ш0“У пиридил)-1-пиперидил]-2-
оксо-этил]пиразол-4-
Υ ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
νΖ Е
лш
Уζ
°Ζη У Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
277 0 А/) N 0 ) [2-[2- (гидроксиметил)морфолин- 4-ил]-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-
С а]пиримидин-3-карбоксамид
к ΌΗ
- 117 032488
278 Π О=\ С1 ΝΗ __/ г 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-гидрокси-1пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
,ν-ν^Χ
оД 2-амино-Ы-[1-[2-(4-бензил-
°^ΝΗ С1 4-гид рокси-1 -пиперидил)-2-
279 0 с^-_гк оксо-этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]
_,Χ^ν.ν }=/ пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Су а]пиримидин-3-карбоксамид
ХУ' ОН Р
ΧνΑ
г
/ 1\1-[3-[5-хлор-2-
0 \н 0Ι (дифторметокси)фенил]-1[2-(4-гидрокси-4-метил-1-
280 пиперидил)-2-оксо-
хДур этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
( а]пиримидин-3-карбоксамид
У > у-г
но Е
оР 1\1-[3-[5-хлор-2-
ΝΗ ΟΙ (дифторметокси)фенил]-1-
Д /==/ [2-(4-циано-4-фенил-1-
281 _ νζΜΡ пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4-
ν^_ У О ил]пиразоло[1,5-
М Н а]пиримидин-3-карбоксамид
О Е
- 118 032488
2-амино-Н-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1
282 0 4~7 [2-(3,3-дифторпирролидин-
λ 1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-
ο 0 Ργ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
X Ε Ε
η2ν—< Ρ0
( 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-
ο ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
Ά5 [2-(4-циано-4-фенил-1-
283 0 6 пиперидил)-2-оксо-
Μ^Ν Ν )=7 этил]пиразол-4-
„ С Ν 0 ил]пиразоло[1,5-
ΓΥΑ > )Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν Ε
Ν- Ν^%
Ν
Ο=Χ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
284 0 X ^Γ\ [2-(3,6-дигид ро-2Н-пиридин- 1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
\ / 4-ил]пиразоло[1,5-
Γ 1 а]пиримидин-3-карбоксамид
υ 0 ь Ε
η2ν- ρο
0= ζ 2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
285 0 ί [2-оксо-2-(4-фенокси-1 пиперидил)этил]пиразол-4-
. ΡΡ' Ι-Ν^)=/ ил]пиразоло[1,5-
Ν 0 а]пиримидин-3-карбоксамид
Ολ 2 )-Ε Ε
- 119 032488
286 ζ ν*Ν*^| 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-гидрокси-4-фенил-1пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
о 0 ΝΗ С1
Μ'Ν __// \\ 0 )-р Е
/от ^Ч|
0===^ . от N 1\1-[3-[5-хлор-2-
287 ΝΗ N С1 лЧ (дифторметокси)фенил]-1[2-(3,3-дифторпирролидин1-ил)-2-оксо-этил]пиразол-
0 ^ΜΑΝ~
\__/ 4-ил]пиразоло[1,5-
о о а]пиримидин-3-карбоксамид
от Е
/от у
0===^ У==+ , л N 1\1-[3-[5-хлор-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
288 0 άΆ' оОТ _лЧ (2-морфолино-2-оксо-
У~ N этил)пиразол-4-
\__/ ил]пиразоло[1,5-
о7 от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
// N ОТ
\К 1\1-[3-[5-хлор-2-
ΗΝ—4 (дифторметокси)фенил]-1-
0 ютгОТ 'оЛ1 [2-(4-гидрокси-4-фенил-1-
289 1 λ 1 у<“^\ пиперидил)-2-оксо-
ют ОТ этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
но 0 Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 120 032488
290 ° ΝΗ С1 оУ )-Ε Ε 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
</ΝΆ
Ν-[3-[5-χπορ-2-
0 ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
[2-[[1-
291 он ο [===4 I II I Л у у (гидроксиметил)циклопропи
л]метиламино]-2-оксо-
V ^ν'νχ этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
н Е а]пиримидин-3-карбоксамид
/-Ν^|
ι Ν
о=\ Ν-[3-[5-χπορ-2-
292 ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1[(1-гидроксициклопентил)
метил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
А Е
Ν-[3-[5-χπορ-2-
° \н С1 (дифторметокси)фенил]-1-
293 [2-[[1-(гидроксиметил) циклопропил]-метил-
Υ7 ° [Х\_С
амино]-2-оксо-
этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
1 Ч а]пиримидин-3-карбоксамид
А Е
- 121 032488
294 \ о к 1 νγ\ Ά4, 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(2метоксиэтиламино)этил]пир азол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
295 N•N^1 0 ΝΗ С1 ,^Й^0 η2ν 0 )-Е Е 2-амино-Ы-[1-(2- аминоэтил)-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
296 /ΛΝ^Ι Η2Ν \ 1 1 0 \|Н С1 Н Α^Ν \=/ 'Ν*σ % Е 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[(18,ЗЕ)-3-(метиламино) циклогексил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
297 ζ,ΝΝ^% η2ν—е ϊ 1 0 \н С1 «А-/ °\ Н2ЬГ )— Е Е 2-амино-Ы-[1-(3аминоциклобутил)-3-[5хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 122 032488
2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[3(метиламино)циклобутил]пи разол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[этил-[(2-метил-4пиридил)метил]амино]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[(2-хлор-4пиридил)метил-этиламино]-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[этил(3пиридилметил)амино]-2оксо-этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 123 032488
302 Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[4-[4-(диметиламино) пиперидин-1-карбонил] фенил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ο=\ ΝΗ 0 С1 уу о Η Ε
ί=Ν
0 / Ν—, Υ \ 3 Ν-[3-[5-χπορ-2-
УО-С / ^=/ Ν ΖΝΗ Ν===/ (дифторметокси)фенил]-1-
303 νγ1 [4-[4-[метил(2,2,2трифторэтил)амино]
Γ) Л 0 пиперидин-1-карбонил]
0 фенил]пиразол-4-
—Ν ил]пиразоло[1,5-
X Ε Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
//Ν Ν
Ν
Ы-[1-(3-амино-3-имино-
ΝΗ С1 пропил)-3-[5-хлор-2-
304 уу (Э (дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν Η2Νγ^^Ν'Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
ΝΗ Η Ε
Ν^ Ν'^Α]
Ν
Ο==\ Ы-[1-(4-амино-4-имино-
ΝΗ С1 бутил)-3-[5-хлор-2-
305 /=\ (дифторметокси)фенил]
ΝΗ ГУ уу пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
η2ν ο
Ε
- 124 032488
306 ^οίΤιΓ о ΛνΑ ν Ο ΝΗ С1 этил-2-[2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4(пиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбониламино)пиразол- 1 -ил]этиламино]ацетат
“уу О Е
0= / N циклопентил 2-[2-[3-[5-хлор-
ΝΗ С1 2-(дифторметокси)фенил]-
307 отр 4-(пиразоло[1,5а]пиримидин-3-
а°ш х- ОТ карбониламино)пиразол-1-
О от Е ил]этиламино]ацетат
.Ν чА
0=/ νΑ Ν-[3-[5-χπορ-2-
308 /^/ΝΗ чч Ύ __— —1 (дифторметокси)фенил]-1[2-оксо-2-(1пиперидил)этил]пиразол-4-
0 /Г ил]пиразоло[1,5-
II а]пиримидин-3-карбоксамид
ΊΊ 2 ΊΊ
ОТ
\-А» ч У
оА ΝΗ N Этил-(28)-2-амино-4-[3-[5-
С1 хлор-2-
309 (дифторметокси)фенил]-4-
г\ (пиразоло[1,5-а]пиримидин-
Н-М 'ΝΝΖ уу 3-карбониламино)пиразол-
О А Е 1-ил]бутаноат
сДс<
- 125 032488
со
νν 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-
оО (дифторметокси)фенил]-4-
ΝΗ С1 [пиразоло [1,5-
310 О э А\ /=\ а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-
У-Ар пиразол-1- ил]ацетил)пиперазин-1-
0 1 0 ил]уксусная кислота
но^ ) Е
СО
оА ΝΗ 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-
311 1 /С [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
/^\ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
А ^ν'νΆυ ил]этил)пиперидин-4-
но^ О |\|Ч^ Н о7 О-Е Е ил]амино]уксусная кислота
СО 1Х1-[3-[5-хлор-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
°Ъ1Н С1 (2-[[2-
312 (метилсульфанил)этил]ами
0 н Е но]этил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
^ΝΖ Н а]пиримидин-3-карбоксамид
ЛА
л N-[1 -[2-(бензиламино)этил]-
0^\ 3-[5-хлор-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-
313 1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
ΓΎ а]пиримидин-3-карбоксамид
0
М Ар
Е
- 126 032488
€0 Ι\ΙΗ οι Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1- [2-[(пиридин-2-
314 /=\ илметил)амино]этил]-1 Н-
^ΝΖ пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
(АХ 0
Г
Λν'Ε
А
0=\ 1\1-[3-[5-хлор-2-
Ι\ΙΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1-
315 [2-[(пиридин-4-
ν \ / \ илметил)амино]этил]-1 Н-
.1\|Х \ // пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
/Чу а]пиримидин-3-карбоксамид
ίι 0
Ер
Е
ЕЕ
О=\
ΝΗ 1\1-[3-[5-хлор-2-
с (дифторметокси)фенил]-1-
\ \ У\ [2-оксо-2-[4-(1-
316 У~\) А А Е фенилэтил)пиперазин-1-
О Νχ> ил]этил]-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
г4
I]
- 127 032488
317 .0 ΝΗ С1 дУр ΖιΑθ Др Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(2метилпропил)пиперазин-1ил]-2-оксоэтил]-1 Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
о=< Ν-[3-[5-χπορ-2-
,ΝΗ С! (дифторметокси)фенил]-1-
/=/ (2-[4-[(3-метилоксетан-3-
318 лдр ОЛ° %е ^-о ил)метил]пиперазин-1-ил]- 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
лу
Ν-[3-[5-χπορ-2-
0=^ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-1-
А с [2-оксо-2-(4-
319 ОЛ° %е Е пропилпиперазин-1ил)этил]-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
- 128 032488
320 О= £ /Лмр _/Ν^ ,ΝΗ οι ν^5α οζ Λρ N-[1 -[2-(4-бензил пиперазин1 -ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Λ
υ
ΛνΑ}
ΑΆ
ο^\ Ν-[3-[5-χπορ- 2-
321 ,ΝΗ οι Νν5^ (дифторметокси)фенил]-1(2-[4-[2-(морфолин-4ил)этил] пиперазин-1-ил]- 2-
ί оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
Γ^ΝΛ 4 Ο ° Чг Ε ил]пиразоло[1,5-
ζΜ а]пиримидин-3-карбоксамид
Ύ
0 ΝΤ Метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-
,ΝΗ οι (дифторметокси)фенил]-4-
[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
322 .ОТА: >Αο ΚΝΖ>ρ7 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-
οζ ’ Χε Ε ил]ацетат
Ν'νΑ Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=( (дифторметокси)пиридин-З-
™ ΟΙ ил]-1-[(5-оксооксолан-2-
323 4ο ил)метил]-1 Н-пиразол-4-
ЧА/ΝΑ ил]пиразоло[1,5-
— Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
οζ
Αε Ε
- 129 032488
0= от Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
/ С1 [2-оксо-2-(пиперазин-1-
324 /ζ===\ ил)этил]-1 Н-пиразол-4-
Ν у) ил]пиразоло[1,5-
г 'Ν а]пиримидин-3-карбоксамид
Г/ 0 0 Χε Ε
ОТ
0 κ Ν-[3-[5-χπορ-2-
,ΝΗ ,С| (дифторметокси)фенил]-1(2-[4-[(диметилкарбамоил)
325 0 \ /ζ==\ метил]пиперазин-1-ил]-2-
от? Α^ν '/у) оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
,ν+ 0 а]пиримидин-3-карбоксамид
I Χε
1 Ό Ε
Лот
Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο= < (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ ηι (2-[[(2-
326 / С1 гид роксифен ил) метил ]
Γ \ / \ амино]этил)-1 Н-пиразол-4-
ОТ^ ,1\к Ν у/ ил]пиразоло[1,5-
С I Η ο а]пиримидин-3-карбоксамид
ΌΗ Χε Ε
Λ+
ОТ Ν-[3-[5-χπορ-2-
0= / Ν (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ Г1 (2-[[(3-
327 / С1 гидроксифенил)метил]амин
о]этил)-1 Н-пиразол-4-
ОТОТ Д\к ил]пиразоло[1,5-
у \ Й 0 а]пиримидин-3-карбоксамид
Т он Χε Ε
- 130 032488
328 ο=< У ”н С1 Λ9 Η <$ Η0 Α-Ρ Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1(2-[[(4гидроксифенил)метил]амин о]этил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
/ΛνΧ
\=Λ / Метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-
ο=< Ν (дифторметокси)фенил]-4-
,ΝΗ 01 [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
329 Ο Γ=\. /=\ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
°\ ο Η Χρ ил]ацетил)пиперидин-4ил]амино]ацетат
Лу Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
0=\ [2-[4-(5-гид рокси-2-
/ΝΗ ___ С1 оксопиперидин-1-
330 0 СЗ/ 1 1 ι с( ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
ΛνΛ> Χρ а]пиримидин-3-карбоксамид
Λ-χ
\=Λ у М ет и л-3-[4-(2-[3-[5-хл ор-2-
ο=< Ν (дифторметокси)фенил]-4-
,ΝΗ С| [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
331 θ δ ρ^Ρ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-
ил]пропаноат
/ΛνΧ
ο=< 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-
ΝΗ С| [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
332 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-
ил]пропаноат
0 Ο Ε
- 131 032488
333 X 0 0 X ο , οΫΑ ^ΧΧ Метил-1 -[2-[4-(2-[3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1 Нпиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1ил]этил]пиперидин-4карбоксилат
Α'ιψΑ
\=Λ χ Этил-1 -[2-[4-(2-[3-[5-хл ор-2-
ο=< Ν (дифторметокси)фенил]-4-
,ΝΗ С1 [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
334 ^Ν^Νν~Ο „Ν X Ο 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-
ил]этил]пиперидин-4-
/—•Г карбоксилат
Аг о Ε
Λα
метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-
0=4 Ν 2- (дифторметокси)фенил]-
,ΝΗ С1 4-[пиразоло[1,5-
335 а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-
ν X ο пиразол-1-
ил]ацетил)пиперазин-1-
ί Не Ε ил]этил]-4-метилпиперидин-
χΟγτ 0 X 4-карбоксилат
λα
Ш 2-(морфолин-4-ил)этил-1-
οΑ Ν (2-[3-[5-хлор-2-
ο=\ ΝΗ (дифторметокси)фенил]-4-
336 А /с [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
гАМ) 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-
к \ о карбоксилат
А ο Цр Е
Ла
Этил-1 -[2-[4-(2-[3-[5-хл ор-2-
о=\ Ν (дифторметокси)фенил]-4-
/ΝΗ ___ С1 [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
337 N У О 3-амидо]-1 Н-пиразол-1- ил]ацетил)пиперазин-1ил]этил]-4-метилпиперидин-
Α'ν^' Не Е 4-карбоксилат
ο X
- 132 032488
338 γ I Λ ΝΗ С| % Ε 2-(диметиламино)этил-1-(2[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло [1,5а]пиримидин-3-амидо]-1 Нпиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилат
ΛΝ^| 2-(морфолин-4-ил)этил1-(2-
[3-[5-хлор-2-
Ο=\ (дифторметокси)фенил]-4-
,ΝΗ ΟΙ [пиразоло [1,5-
339 Ο γΑ /=/ а]пиримидин-3-амидо]-1 Н-
ОТ^-ОТОТ I Υ пиразол-1 -ил]ацетил)-4-
метилпиперидин-4-
ο~0 ο Ρ %γ Ε карбоксилат
//Ν'ν^ 2-(диметиламино)этил-1-(2-
[3-[5-хлор-2-
ο=γ (дифторметокси)фенил]-4-
,ΝΗ ΟΙ [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
340 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
„ ί 'Λχ'Ρ ил]ацетил)-4метилпиперидин-4-
Υ Ε карбоксилат
24^4 Пиперидин-4-илметил-1-(2-
ο=< [3-[5-хлор-2-
ΝΗ (дифторметокси)фенил]-4-
341 / ΟΙ [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
Сот отАототЭ γ °γ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилат
π ο А Ε
- 133 032488
342 н°У 0 о=ОТм^ 0 ОТ ОТ' г Е 1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4карбоновая кислота
ЛОТ
УОТ 1-(2-[3-[5-хлор-2-
О=\ (дифторметокси)фенил]-4-
14 Н Р| [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
343 ___/ м Ν Ν~~ν/7 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
ил]ацетил)-4метилпиперидин-4-
ноУ 0 р от Е карбоновая кислота
¢0 14-[3-[5-хлор-2-
—/ (дифторметокси)фенил]-1-
0=( [2-(4-[метил[(5-оксооксолан-
ΝΗ 01 2-
344 [-''''ν^ΝΝ'Ν С7 ОТ <г от ил)метил]амино]пиперидин1-ил)-2-оксоэтил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТОТ
0=\ Метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-
ΝΗ [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
345 / /С ОТ^м<9ОТот Сот 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-
η ил](метил)амино]
ОТ-ОТ | ОТЕ Е пропаноат
- 134 032488
У Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=\ Ν (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ Г1 [2-([[4-
346 / С1 (метилсульфанил)фенил]
η ^ν^νΑΟ η / метил]амино)этил]-1 Ηпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
У 0
8 Αε Ε
ΛΝΑ
\__( 7 Ν-[3-[5-χπορ-2-
04 Ν (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-
347 / /С мХСг~у ΝΑ 9 ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
λ-Ε Ε
Λν^
<>* Ν-[3-[5-χπορ-2-
Γ ν 0=4 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[4-(морфолин-4-
348 / С1 0 Γ=ξ /=/ илметил)пиперидин-1-ил]-2-
оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-
^ν^^ν'ν у/ θ' ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
/~Е Ε
.Α Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
Ι\ΙΗ Г| [2-[4-(4-метилпиперазин-1-
349 У С1 ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
ο Λέ Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
/V χΌ
- 135 032488
350 X о А /Х1 0 λ-Ρ Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1(2-[4-[(4-метил пиперазин-1 ил)метил]пиперидин-1-ил]2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
351 Ο=< /ΝΗ Я ο ? Ι°°\ /% ΧΑνΧ Ο( Λ-ρ Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5дигидрофуран-3ил)метил]пиперазин-1ил]этил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
352 // Ν Α ο=\ ΝΗ С, θχτΧ У Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5дигидрофуран-3ил)метил]амино]пиперидин1-ил)-2-оксоэтил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
353 X ,ΝΗ С1 ΗΟ,/^.Ν^/1 Ο δ Λρ 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1ил]пропановая кислота
- 136 032488
354 ΝΗ С1 НО _/\ Трет-бутил-(ЗК,4К)-4-[3-[5хлор-2- (дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]З-гидроксипиперидин-1карбоксилат
Вос предполагаемая уу % в
со
оУМ (38,48)-4-[3-[5-хлор-2-
ΙΧΙΗ С1 (дифторметокси)фенил]-4-
НО -У /=< [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
355 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-
У' 3-гидроксипиперидин-1-
р Вос у, аемая карбоксилат
предполаг
<'У
О- N ΝΗ С1 (ЗК,4К)-3-[3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-4-
НО Ϋ [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
356 ΛχΝ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-
п о 4-гидроксипиперидин-1-
γ λ-ρ карбоксилат
Вос Е
предполагаемая
о= =\ ΝΗ С1 Трет-бутил-(38,48)-3-[3-[5-
хлор-2-
но г /—у (дифторметокси)фенил]-4-
357 0 [пиразоло[1,5-а]пиримидин- 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-ил]-
к у 4-гидроксипиперидин-1-
N 1 карбоксилат
Вос Е
предполагаемая
- 137 032488
358 НО + ΗΝ^/ ΝΗ С1 /Др % Е Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[(ЗК,4К)-3гидроксипиперидин-4-ил]1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-[3-[5-χπορ-2-
ηΧ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [(38,48)-3-
359 гидроксипиперидин-4-ил]-
НО ν\ / \ 1Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
Г Г г а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΝ^
Е
ЛА
\АА Ν-[3-[5-χπορ-2-
оХ (дифторметокси)фенил]-1-
Ο-Ά ΝΗ С1 [(ЗК,4К)-4-
360 гидроксипиперидин-3-ил]-
НО ν\_/ \ 1Н-пиразол-4-
1 л/А/ ил]пиразоло[1,5-
с ό а]пиримидин-3-карбоксамид
Аг
Н Е
>αν7 Ν-[3-[5-χπορ-2-
χ (дифторметокси)фенил]-1-
О ΝΗ ΟΙ [(38,48)-4-
361 7 ,___( гидроксипиперидин-3-ил]-
НО / \ 1Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
ΑΎ о а]пиримидин-3-карбоксамид
>-Е
н Е
- 138 032488
И ΝΗ С1 Этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
362 г\ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
-4 _} ил]этил)(пиридин-3-
о илметил)амино]ацетат
О Ό от
< от Е
от
о 'У
от У 2-[(2-[3-[5-хлор-2-
оХ (дифторметокси)фенил]-4-
ΝΗ С1 [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
363 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
1 -7 ч / ил]этил)(пиридин-3-
ноэг< -^ΝΝ илметил)амино]уксусная
о кислота
О ОТ А У- Е
< у Е
от
ν-ν ОТ
\Д ч..ОТ
СОТ N Этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-4- [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
364 о Г ОТ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
ОТ' \у ил]ацетил)пиперидин-4-
ζ о ил]амино]ацетат
> от Е
О
< Ον от
(ОТ У У 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-
\|Н С1 (дифторметокси)фенил]-4- [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
365 о у— N 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
уу ил]ацетил)пиперидин-4-
ОТ э ил]амино]уксусная кислота
ноЖй ) от
О
- 139 032488
366 0 Г ХОТ /0 г °Ан г\- Ν-ν 5 7 N С1 -О °от Е Этил-2-(4-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]пиперидин-1-ил)ацетат
у Ά]
А 'Ν Ы-[3-[5-хлор-2-
оА (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-[(1,3-оксазол-2-
367 /=\ илметил)амино]этил]-1 Н-
/Ά~ X # пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
ШОТА ά || н о а]пиримидин-3-карбоксамид
оты от Е
А ά.
от ОТ Ы-[3-[5-хлор-2-
оА С1 (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-[(пиридин-3-
368 от-ν Чу илметил)амино]этил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
(| I н О
V у? Е
/А
А* Ы-[3-[5-хлор-2-
СОТ А (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [(25)-2-
369 к А ^1\Г^ (метиламино)пропил]-1 Н-
4> Ж _} пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Ν у- а]пиримидин-3-карбоксамид
н О
ОТ Е
- 140 032488
370 0= 1 ν \ \ ОТ У Ν ΝΗ С1 χρ °Η Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[(25)-2(диметиламино)пропил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
//^Ν'Χ
ОТ
У Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
0 ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-1- [(28)-2-(этиламино)пропил]-
371 отА /==\ 1Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
Η 0
И Е
ΧνΧ
Ν-[3-[5-χπορ-2-
/=^Ν^ (дифторметокси)фенил]-1-
оХ (2-[4-[2-
ΝΗ С1 (метилсульфанил)этил]
372 отС-отр пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ο; 2 ил]пиразоло[1,5-
°от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
Λν'Χ
Ν-[3-[5-χπορ-2-
Ο^χ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [2-оксо-2-[4-(пропан-2-
373 0 ил)пиперазин-1-ил]этил]-
У \__/ \ 1 Н-пиразол-4-
ΚΛν X# ил]пиразоло[1,5-
Ο °от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 141 032488
374 И ΝΗ С1 νφρ °н Е Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(циклопропилметил) пиперазин-1-ил]-2оксоэтил]-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
лд
Ы-[3-[5-хлор-2-
0=д (дифторметокси)фенил]-1-
/ΝΗ С1 [2-(2,4-диметилпиперазин-
375 1 о отд /=( 1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-
пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
° ЛЕ Е
СП
Г1=гП Ы-[3-[5-хлор-2-
0=\ (дифторметокси)фенил]-1-
,ΝΗ С1 [2-(3,4-диметилпиперазин-
376 0 г^Д /=/ 1-ил)-2-оксоэтил]-1 Н-
^ΝΛζΝ-Γν ,Ά 0 /Е Е пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- а]пиримидин-3-карбоксамид
СП
уМ Ы-[3-[5-хлор-2-
0=4 (дифторметокси)фенил]-1-
377 ΙΧΙΗ С1 [2-оксо-2-(2,2,4триметилпиперазин-1-
0 / \ / \ ил)этил]-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
у % Е
- 142 032488
/ΛνΑ
Ν-[3-[5-χπορ-2-
' ν (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ [2-оксо-2-(3,3,4-
378 / ρι триметилпиперазин-1-
ил)этил]-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-
А ο7 Οε Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
А Ν-[3-[5-χπορ-2-
0 (дифторметокси)фенил]-1-
ΑΗ /С| (2-[4-[2-
0 / ζ·Λ-Ν Да (диметиламино)этил]
379 -ДЦ пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ο7 Χε ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ο I Ε
т
Ν-[3-[5-χπορ-2-
=0 (дифторметокси)фенил]-1-
ο ΥΐΗ С1 [2-[4-(1,3-оксазол-2-
380 илметил)пиперазин-1-ил]-2-
0 АО оксоэтил]-1 Н-пиразол-4-
ил]пиразоло[1,5-
щО (3 А Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
// ΟνΑ
X
Ν-[3-[5-χπορ-2-
ο=^ 4ΝΗ ΟΙ (дифторметокси)фенил]-1-
(2-[[(5-оксооксолан-2-
381 Λ /^\ ил)метил]амино]этил)-1 Н-
Ν- пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
N У—' а]пиримидин-3-карбоксамид
/ I Η Ο
У° Η
ο Ε
- 143 032488
382 ΥΝ ЛП οΡ ΝΗ С1 0 Ε Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1(2-оксо-2-[4-[(5оксооксолан-2ил)метил]пиперазин-1ил]этил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
.Ν Ολ Ν-[3-[5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил]-1-
(2-[4-
Э ΝΗ [(метилкарбамоил)метил]пи
383 к ΝΑ кМ _ С1 перазин-1 -ил]-2-оксоэтил)-
Λ ΗΝ-\, / ο κΎΎ 1Н-пиразол-4-
ζΜ ил]пиразоло[1,5-
Ο а]пиримидин-3-карбоксамид
Ас
Ε Ε
Ν-му
\ΑΧ X
Ν Ν-[3-[5-χπορ-2-
οΑ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 (2-[[(1Е)-1-
384 фенилэтил]амино]этил)-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ίΐΐ Η 0
Μ Ε
ум Ν-[3-[5-χπορ-2-
οΑ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 (2-[[(18)-1-
385 С χνΑ0 фенилэтил]амино]этил)-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
ίι η η ο
Μ Ε
- 144 032488
386 о ΝΗ С1 Метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]этил)амино]ацетат
ОТ:/ уу 0 Е
7 А Метил-(28)-2-амино-4-[3-[5хлор-2-
ΝΙΊ (дифторметокси)фенил]-4-
387 η2ν/- Ν 1 [пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]бутаноат
/°Ч / о л,
о и
ГРА Ду о Λ=Ν (1-метилпиперидин-4ил)метил-1 -(2-[3-[5-хл ор-2-
388 Α-νη 1 (дифторметокси)фенил]-4- [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
\ Ν- =/ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-
о- уУс| карбоксилат
Ή Е
—N )--V О Ду ОТ· αΓΧ (1-метилпиперидин-4ил)метил-1 -(2-[3-[5-хл ор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
389 -χ х\ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
Υνη Μ ил]ацетил)-4-
Ν- метилпиперидин-4-
О 1Ус| карбоксилат
н Е
- 145 032488
390 /Р ΝΗ С1 <ЮТ т о Е Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1(2-[метил[(5-оксооксолан-2ил)метил]амино]этил)-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
391 ЙР О=( Ν ΝΗ /9 [=<__ХС1 АМм к/Ч ЮТ Ν ЮТ 1 Л' ют к Этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1 Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4ил](метил)амино] пропаноат
392 М 0 АН С1 х^ЮТ °х О л- 0 Ы-[3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-1[2-оксо-2-[4-(5-оксооксолан3-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
393 о=ЮТ< ΝΠ С| рРютРют /М °ν о Ν-[3-[5-χπορ-2(дифторметокси)фенил]-1[2-[4-(морфолин-4ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 14б 032488
394 ст’ сО оГ ΝΗ С1 жХр о Е 1\1-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут2-ен-1-ил]-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ЛИ
1\1-[3-[5-хлор-2-
о/ (дифторметокси)фенил]-1-
ΝΗ С1 [(2Е)-4-(4-метилпиперазин-
395 /=\ 1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1 Н-
ХАЛ Ε пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
Жж N О Е Е а]пиримидин-3-карбоксамид
<Х 2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-
о/ хлор-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-4-
396 /=\ (пиразоло[1,5-а]пиримидин-
ν Ууу 3-карбоксамидо)-1 Н-
И < пиразол-1- ил)этиламино)ацетат
0 Ер Е
сП
Xм Этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-
397 ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил]-4- [пиразоло[1,5-а]пиримидин-
о У \ / \ 3-амидо]-1 Н-пиразол-1-
„ЛАГЕ ил]ацетил)пиперазин-1-
о X ил]ацетат
) Ер Е
- 147 032488
АО
(У Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=\ ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1- (2-(4-(4-метилпиперазин-1-
398 О \\ /=\ карбонил)пиперидин-1-ил)-
-му ίΧ 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
<г ил)пиразоло[1,5-
оу о ν~ν а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТД
оУм ΝΗ С1 Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
399 у •ХАЯ (2-((8)-тетрагидрофуран-3иламино)этил)-1 Н-пиразол-
4-ил)пиразоло[1,5-
Н О а]пиримидин-3-карбоксамид
>-Е Е
ОТл
ото Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=< Ν (дифторметокси)фенил)-1-
ΙΜ Г| (2-(4-((2-(диметиламино)-2-
400 / /С ΝοΟ~ρ оксоэтил)(метил)амино)пип еридин-1-ил)-2-оксоэтил)1 Н-пиразол-4-
у -'ν''0νΑ^ О I ил)пиразоло[1,5-
) о Хе Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ Ν-(3-(5-χπορ-2-
°ч (дифторметокси)фенил)-1-
/Ν /С| (2-(4-(2-(диметиламино)-2-
401 о ОТА /=\ оксоэтиламино) пиперидин-
| X 1-ил)-2-оксоэтил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
Ч а]пиримидин-3-карбоксамид
Х ДОТ ΝΗ О Хе Е
- 148 032488
402 0 .я Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1 (2-((К)-тетрагидрофуран-3иламино)этил)-1 Н-пиразол4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
У н ΝΗ С1 о хр Е
я
Ν-(3-(5-χπορ-2-
О- ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1 -
403 он (2-гидрокси-З- морфолинопропил)-1 Н-
ΑΝ\ ^Ν- V \ / /==' пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
о а]пиримидин-3-карбоксамид
я Е
ш
Ν-(3-(5-χπορ-2-
о= А ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1 -
404 (3-(диметиламино)-2-
1 он ЛуЧ гидроксипропил)-1 Н-
Ух \=/ пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
о а]пиримидин-3-карбоксамид
я Е
ЛОТ
\Ах А
и Ν Ν-(3-(5-χπορ-2-
о= ч ΝΜ Г.1 (дифторметокси)фенил)-1 -
405 Ос: (2-гид рокси-3-(пиперидин-1ил)пропил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5-
о а]пиримидин-3-карбоксамид
ь Е
/ΛνΛ
ο=<Ζ Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1 -
/Ν С1 (2-(4-(2-
406 о Υχ /==:\ цианоэтил)пиперазин-1-ил)-
/у Аля! /> 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
νο^/ν-α О Хе Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 149 032488
407 ОТ ΗΝ^ о=< __/Ν ___ С1 Ь °от Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1- (2-оксо-2-(4-(3оксопиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)этил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ш
ОТ Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=\ ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1- (2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-
408 о у\ /=\ карбонил)пиперидин-1-
ил)этил)-1 Н-пиразол-4-
НкОТ ил)пиразоло[1,5-
Ογ о М У-Е а]пиримидин-3-карбоксамид
«от
ο® Ν Ν-(3-(5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(3-цианопирролидин-
409 О ν \ / \ 1-ил)пиперидин-1-ил)-2-
оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ОТ-Ν / ил)пиразоло[1,5-
мсОТ М >—е Е а]пиримидин-3-карбоксамид
«от
„ОТ Ν-(3-(5-χπορ-2-
ΝΗ С1 (дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-метил-4-
410 морфолинопиперидин-1-
ил)-2-оксоэтил)-1 Н-
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
ОТУ оО ОТ ОТ а]пиримидин-3-карбоксамид
- 150 032488
411 ΝΗ Γ.Ι Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(3-(диметиламино)-2оксопропил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
I ° \ Ε
Ν :0
2 Ν-(3-(5-χπορ-2-
ο=\ \ΙΗ С! (дифторметокси)фенил)-1-
412 (З-морфолино-2-
0 Ί ο Γί==-\ // 'Χ оксопропил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5-
0 а]пиримидин-3-карбоксамид
У Ε
<'Ώ
Ν-(3-(5-χπορ-2-
ο= (дифторметокси)фенил)-1-
ΝΗ ΟΙ (2-(4-((2-
413 Ω Ω /=\ цианопропил)(метил)амино)
ΩΧ пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ο λ~ρ Ε ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
Λν^ \ Λ
η Ν-(3-(5-χπορ-2-
ο= ΝΗ ΟΙ (дифторметокси)фенил)-1-
(2-((8)-3-циано-1,4'-
414 αΧ η Ωρ бипиперидин-1'-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ο ил)пиразоло[1,5-
Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-(3-(5-χπορ-2-
0- ΝΗ ΟΙ (дифторметокси)фенил)-1-
415 <Υ ΩΡ (2-(1-метилпиперидин-4илиден)этил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
ο а]пиримидин-3-карбоксамид
/Ν^Χ /-1= Ε
- 151 032488
416 Λα ο=< Λ °Χν^ %ρ /ΝΧ λ Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(4-метил-3оксопиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
417 Η ΝΗ С1 ^νΧ^Ο ύ нАо >-ε Ε Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(2-(2-оксопиперазин-1ил)этил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
418 А ΝΗ С1 Олек 0 УΕ Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(2-оксо-3-(пиперидин-1ил)пропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
419 χπ οΑ ΝΗ С1 νΉ А У- Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(2-цианопропиламино) пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
420 № ΝΗ С1 ггН \ ρ Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-((2цианоэтил)(метил)амино) циклогексилиден)этил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 152 032488
421 «ОТ ^отОТн ш оОТ ΝΗ С1 ротФр > °от Е Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(2-цианоэтиламино) циклогексилиден)этил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
< ГЛ
Ν-(1-(2-(4-
СОТ аминоциклогексилиден)
ΝΗ С1 этил)-3-(5-хлор-2-
422 ОТ /=\ (дифторметокси)фенил)-
ОТ />“Л / 1Н-пиразол-4-
'Ν У— ил)пиразоло[1,5-
( Ί 0 а]пиримидин-3-карбоксамид
ынот^ ОТ Е
ОТ
Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=от (дифторметокси)фенил)-1-
N С1 (2-(4-(((8)-2-
О \ \ $ С (диметилкарбамоил)
423 ОТОТОТ N / пирролидин-1-
ОТ ил)метил)пиперидин-1-ил)-
/А [ \ ч 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
£ Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ΧΝ^Ο
от
Ν-(3-(5-χπορ-2-
о- \ N С1 (дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-((8)-2-
424 0 ОТ \__// \ ^.ОТотот (диметилкарбамоил) пирролидин-1-
от ЧуО 0 от ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
Е ил)пиразоло[1,5-
а]пиримидин-3-карбоксамид
- 153 032488
425 ОТ О’ОТ N С1 ООа От £ Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(((8)-2(метилкарбамоил) пирролидин-1ил)метил)пиперидин-1-ил)2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
426 ОТ О’ОТ N С1 от-%Р <А т \>'уО ΗΝ^ Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-((8)-2(метилкарбамоил) пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
427 ОТ оОТ N С1 о [АлЧ 1 «ОТМот 'ЧОТОТ у Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-((4-(2-(диметиламино)2-оксоэтил)пиперазин-1ил)метил)пиперидин-1-ил)2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
428 От оОТ N С1 1 УУР ’ТСОТ У- Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-((1 -(2-(д иметиламино)2-оксоэтил)пиперидин-4ил)метил)пиперазин-1-ил)2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 154 032488
429 О У 70 0===4 N о До бУ/уо н е /с| Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пиперазин-1ил)этил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
со Ν-(3-(5-χπορ-2-
о==\ (дифторметокси)фенил)-1-
N ,с| (2-(1-метил-
430 о 1=А Г\ гексагидропирроло[3,4-
/-у Ь]пиррол-5(1 Н)-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
г<| О Е ил)пиразоло[1,5-
к / \ а]пиримидин-3-карбоксамид
С 0
г Ν-(3-(5-χπορ-2-
О=\ N С1 (дифторметокси)фенил)-1- (2-(4-((1 -цианоциклопропил)
431 ч? (метил)амино)пиперидин-1-
ил)-2-оксоэтил)-1 Н-
пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
Л о а]пиримидин-3-карбоксамид
0^/
N0 \ Е
Ν-.. о 0 Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
432 N С1 УЛ (2-(4-(метил((Е?)тетрагидрофуран-3-
ΧΟΖ ил)амино)пиперидин-1-ил)-
\=/ 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
/°Х ί\ О ил)пиразоло[1,5-
Ο-ν \ А/ ь Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 155 032488
433 ОТ \ X N С1 о ОТЧ / \ ^отОТрр Е Ν-(1-(2-(4-(((1,3-диоксолан2ил)метил)(метил)амино)пип еридин-1-ил)-2-оксоэтил)-3(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТА
Ν-(3-(5-χπορ-2-
434 о гЛлл X Ч Е7 (дифторметокси)фенил)-1(2-оксо-2-(4-тиоморфолино пиперидин-1-ил)этил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
ОТ а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ Ν-(3-(5-χπορ-2-
ОТ (дифторметокси)фенил)-1-
о=А N С1 (2-(4-(((1-
(цианометил)циклопропил)
435 о АгЧ метил)(метил)амино)
пиперидин-1-ил)-2-
от 1 г ОТ / оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
и ί ОТ И Е ил)пиразоло[1,5-
0Ν \ а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ
от Ν-(3-(5-χπορ-2-
оот N С1 (дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(1-цианоциклопропил
436 о отЧ дЧ ОТ”от амино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
Л г а]пиримидин-3-карбоксамид
X V Υ У-ν
N0 н Е
- 156 032488
437 О & ю 0=4 Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-оксо-2-(4(тетрагидрофуран-3ил)пиперазин-1-ил)этил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
N С1 тал о А е
та Ν-(3-(5-χπορ-2-
та ν
о та N С1 (дифторметокси)фенил)-1- (2-(4-(метил((2-метил-1,3-
438 П о -Л- диоксолан-2ил)метил)амино)пиперидин1-ил)-2-оксоэтил)-1 Н-
V ( о пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
N \ от ) X Е а]пиримидин-3-карбоксамид
та
0=\ N ΙΝ Ν-(3-(5-χπορ-2-
С1 тал (дифторметокси)фенил)-1(2-(октагидропирроло[3,4-
439 Тота Ь]пиридин-6-ил)-2-
\=/ оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
/ N О ил)пиразоло[1,5-
< г А а]пиримидин-3-карбоксамид
\—ΝΗ Е
СО Ν-(3-(5-χπορ-2-
г N
о=\ (дифторметокси)фенил)-1-
N С1 (2-(1-метил-
440 о тад октагидропирроло[3,4-
Ь]пиридин-6-ил)-2-
/-Ν ΙΝ оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
тага о и ил)пиразоло[1,5-
< / а]пиримидин-3-карбоксамид
\—N \ Е
- 157 032488
.от
О= N Ν-(1-(2-(4-(1,4-оксазепан-4-
ил)пиперидин-1-ил)-2-
о Г А_А \ оксоэтил)-3-(5-хлор-2-
441 А= (дифторметокси)фенил)1Н-пиразол-4-
£ ) °\ ил)пиразоло[1,5-
О А Е Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ОТ У
АД Ч..ОТ
У N Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=\ (дифторметокси)фенил)-1-
442 О п N С1 ΑΆ (2-(4-(метил((8)тетрагидрофуран-3-
ил)амино)пиперидин-1-ил)-
Д'· \—/ 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
А А Е ил)пиразоло[1,5-
А А \ а]пиримидин-3-карбоксамид
N 5 Р
о=\ 4 С1 Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
о \ аГЛ (2-оксо-2-(4-тиоморфолино
443 ΧΝ'Ν / \ / пиперидин-1-ил)этил)-1 Н-
А N о пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
А ) от Е а]пиримидин-3-
Р карбоксамида оксид
- 158 032488
444 ю 0==4 Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-((За8,6а8)гексагидропирроло[3,4Ь]пиррол-5(1 Н)-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
о н ηγ/^ν л/ Н Η ΙΝ у у> Е
ω
оУ Ν-(3-(5-χπορ-2-
N С1 (дифторметокси)фенил)-1-
0 [^4 / \ (2-оксо-2-(4-(2-
445 у /У ЛУ N / оксопиперазин-1- ил)пиперидин-1-ил)этил)-
\ \ °\ 1Н-пиразол-4-
/X ον / 0р ил)пиразоло[1,5-
Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ΗΝ^/ °
ш
о=\ N С1 Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
о \ \ $ \ (2-(4-(3-цианоазетидин-1-
446 Χ/Ν-./)=/ ил)пиперидин-1-ил)-2-
О' N / 1 О оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
; X Е ил)пиразоло[1,5-
Р а]пиримидин-3-карбоксамид
N0
- 159 032488
447 У & я 0===4 N С1 у Р Ы-(1-(2-(4-((18,48)-5-окса-2аза-бицикло[2,2,1]гептан-2ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-3-(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
$Ζ
0=4 Ν-(3-(5-χπορ-2-
N С1 (дифторметокси)фенил)-1-
О \ \ / \ (2-(4-(4-метил-2-
448 УУ оксопиперазин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-
\ \ °\ оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
Си н ил)пиразоло[1,5-
Е а]пиримидин-3-карбоксамид
РО
о^=\ Ν-(3-(5-χπορ-2-
N С1 (дифторметокси)фенил)-1-
О (2-(4-((^)-3-
449 уСср метилморфолино) пиперидин-1-ил)-2-
1 \ \ °ч оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
V /ют/ Ζ^Ν О ил)пиразоло[1,5-
Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 160 032488
450 Ν- 3 Ν А А & υ С1 X? 4 Ε N-(1 -(2-(4-(6-окса-3-азабицикло[3,1,1 ]гептан-3ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-3-(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
0 9
ο=\ Ν С1 Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
Ο |Ρ_ -/Λ (2-(4-((8)-3-
451 \ / метилморфолино)пипериди
ο н-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-
А/ и Ε пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
Ο а]пиримидин-3-карбоксамид
<10
,ΝΗΛ Ν Ν-(3-(5-χπορ-2-
< ) ο^\ С1 (дифторметокси)фенил)-1-
\__/ ΝΗ ((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-
452 1,2,3-триазол-4-ил)метил)-
1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5-
ο а]пиримидин-3-карбоксамид
у Ε -Ε
90 Ν-(3-(5-χπορ-2-
ο==\ (дифторметокси)фенил)-1-
/ΝΗ .01 (2-(4-(2-морфолино-2-
453 Ο /^=ξ /===/ оксоэтокси)пиперидин-1-
/Άν ~Ο ил)-2-оксоэтил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
ο ο7 Ε а]пиримидин-3-карбоксамид
- 161 032488
454 > со N—у у N __ζ ° ΝΗ __ С1 °н г Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1((1-(1 -метилпиперидин-4ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
455 о со ( ζ ° ΝΗ __ С1 <АмГА0 о Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1((1 -(1 -(тетрагид рофуран-3ил)пиперидин-4-ил)-1 Н1,2,3-триазол-4-ил)метил)1Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
456 со о=\ N С1 О А\ / С Αλρ /О у>= ΝΟ / Н р Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(3-цианопропиламино) пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
457 0 со __ζ ° ΝΗ С1 <А °н Е Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1((1 -(1 -(тетрагид ро-2Нпиран-4-ил)пиперидин-4ил)-1 Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
- 162 032488
С 0 Ν-(3-(5-χπορ-2-
0=====4 (дифторметокси)фенил)-1-
N С1 (2-оксо-2-(4-((тетрагидро-
458 0 \\- хЧ 2Н-пиран-4- ил)метил)пиперазин-1-
. ΛΕΌ \ / ил)этил)-1 Н-пиразол-4-
ΧΝ 0 ил)пиразоло[1,5-
X ,νΧ А Е а]пиримидин-3-карбоксамид
у 0 Ν-(3-(5-χπορ-2-
N С| (дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(метил(оксетан-3-
459 о г\ _хЧ ил)амино)пиперидин-1-ил)-
ГЛ-Л 2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
N \ о о н Е а]пиримидин-3-карбоксамид
со
о==\ Ν-(3-(5-χπορ-2-
N С1 (дифторметокси)фенил)-1-
460 ζ^ΧΆ хл (2-оксо-2-(4-(2тиоморфолиноэтил)
\=/ пиперазин-1-ил)этил)-1 Н-
г ϊ О пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
со н Е а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν-(3-(5-χπορ-2-
о= /Ν ΟΙ (дифторметокси)фенил)-1-
(2-(4-(3-
461 \ /====\ цианопропил)пиперазин-1-
^К1Х ,1\к. Уу} ил)-2-оксоэтил)-1 Н-
N < N пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-
ж/ о7 а]пиримидин-3-карбоксамид
Хе Е
- 163 032488
О= / 'Ν у У4 1\Г /Ν С1 Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-циано-1,4'-
462 О от \ ОТОТ бипиперидин-1'-ил)-2-
у у оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
( ил)пиразоло[1,5-
Гу О а]пиримидин-3-карбоксамид
Хе
νοΆλ Е
Ν- 'N0
V =М Ν-(3-(5-χπορ-2-
о=\ (дифторметокси)фенил)-1-
ΝΗ С1 (2-(4-(2,2-
463 О О' /=\ дифторпропиламино)
/ -νΌΝ'Ν XX пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
[ (Э ил)пиразоло[1,5-
X Хе Е а]пиримидин-3-карбоксамид
ЕЕ
ОТ Ν-(3-(5-χπορ-2-
(дифторметокси)фенил)-1-
и* ΝΗ С1 (2-(4-((3-
464 цианопропил)(метил)амино)
о пиперидин-1-ил)-2-
Хот -отОТ оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
ил)пиразоло[1,5-
1\ОТ | ОТ о от Е а]пиримидин-3-карбоксамид
Ν</ ыу
у м Ν-(3-(5-χπορ-2-
0=\ (дифторметокси)фенил)-1-
ΝΗ С1 (2-(4-((2-циано-2-
465 О г^\ /=\ метилпропил)(метил)амино
от -ОТО XX )пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-
\ 0 ил)пиразоло[1,5-
> Хе Е а]пиримидин-3-карбоксамид
- 164 032488
466 ΛνΑ оА ΝΗ С1 ъЯД щг л Ν-(3-(5-χπορ-2- (дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(2-циано-2метилпропиламино)пипери дин-1-ил)-2-оксоэтил)-1 Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
467 ν-ν'-Μ у# οΑ ΝΗ С1 мА Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(((1цианоциклопропил) метил)(метил)амино) пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
468 ух οΑ ΝΗ С1 νο,ζ-νΑ7 )~т А Η р Ν-(3-(5-χπορ-2(дифторметокси)фенил)-1(2-(4-(((1цианоциклопропил)метил)а мино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид
Соединения согласно данному изобретению могут содержать один или более чем один асимметричный атом углерода. Соответственно, соединения могут существовать в виде диастереомеров, энантиомеров или их смесей. При синтезе соединений могут использоваться рацематы, диастереоизомеры или энантиомеры в качестве исходных материалов или в качестве промежуточных продуктов. Смеси отдельных диастереомерных соединений могут быть разделены или обогащены одним или более чем одним конкретным диастереомером с помощью хроматографических или кристаллизационных способов. Точно так же энантиомерные смеси могут быть разделены или энантиомерно обогащены с помощью тех же или других методик, известных в данной области. Каждый из асимметрических атомов углерода или азота может находиться в конфигурации К или 8, и обе эти конфигурации входят в объем данного изобретения.
В структурах, показанных в данном документе, если не указана стереохимия любого конкретного хирального атома, все стереоизомеры рассматриваются и включены в качестве соединений согласно данному изобретению. Если стереохимия указана заштрихованным клином или пунктирной линией, представляя определенную конфигурацию, то данный стереоизомер является таким, как указано и определено. Если используются заштрихованные клинья или пунктирные линии, то подразумевается относительная стереохимия, если не указано иное.
Другой аспект включает пролекарства соединений согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, включающие известные амино-защитные и карбоксизащитные группы, которые высвобождаются, например, гидролизуются, образуя соединения согласно данному изобретению в физиологических условиях.
Термин пролекарство относится к предшественнику или производному фармацевтически активного вещества, которое является менее эффективным для пациента по сравнению с исходным лекарственным средством и способно ферментативно или гидролитически активироваться или превращаться в более активную исходную форму. См., например, А'Итап, Ргобгидз т Сапсег СЪетоШегару, Вюсйет1са1 8оше1у Тгапзаейопз, 14, рр. 375-382, 615111 Меейпд Ве'ИаД (1986) и 81е11а е1 а1., Ргобгидз: А СЬет1са1 АрргоасЬ 1о Тагде!еб Вгнд ВеЕуегу, В1гее!еб Вгнд БеНуегу, ВогеЪагб! е1 а1., (еб.), р. 247-267, Нитапа Рг姧 (1985). Пролекарства включают, но не ограничиваясь ими, фосфатсодержащие пролекарства, тиофосфатсодержащие пролекарства, сульфатсодержащие пролекарства, пептидсодержащие пролекарств, пролекарства с модифицированными Ό-аминокислотами, гликозилированные' пролекарства, β-лактамсодержащие пролекарства, возможно замещенные феноксиацетамидсодержащие пролекарства или возможно замещенные фенилацетамидсодержащие пролекарства, а также 5-фторцитозиновые и 5-фторуридиновые пролекарства.
- 165 032488
Особым классом пролекарств являются соединения, в которых атом азота в амино-, амидино-, аминоалкиленамино-, иминоалкиленамино- или гуанидиногруппе замещен гидроксильной группой, алкилкарбонильной (-СО-Я) группой, алкоксикарбонильной (-СО-ОЯ) или ацилоксиалкилалкоксикарбонильной (-СО-О-Я-О-СО-Я) группой, где Я представляет собой моновалентную или двухвалентную группу, например, алкил, алкилен или арил, или группу, имеющую формулу -С(О)-О-СР1Р2галогеналкил, где Р1 и Р2 являются одинаковыми или различными и представляют собой водород, алкил, алкокси, циано, галоген, алкил или арил. В конкретном воплощении атом азота является одним из атомов азота амидиногруппы соединений формулы (00А), (0А) или (А) или их субформулы. Пролекарства могут быть получены путем взаимодействия соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, с активированной группой, такой как ацильная группа, для связывания, например, атома азота в соединении с иллюстративным карбонилом активированной ацильной группы. Примерами активированных карбонильных соединений являются те, которые содержат удаляемую группу, присоединенную к карбонильной группе, и включают, например, ацилгалогениды, ациламины, соли ацилпиридиния, ацилалкоксиды, ацилфеноксиды, такие как п-нитрофеноксиацил, динитрофеноксиацил, фторфеноксиацил и дифторфеноксиацил. Реакции, как правило, проводят в инертных растворителях при пониженных температурах, например от -78 до примерно 50°С. Реакции также могут быть проведены в присутствии неорганического основания, например карбоната калия или бикарбоната натрия, или в присутствии органического основания, такого как амин, включая пиридин, триметиламин, триэтиламин, триэтаноламин или т.п.
Также включены дополнительные типы пролекарств. Например, свободная карбоксильная группа соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или подходящее соединение из табл. 1 или из примеров 1-468, содержащее свободный карбоксил, может быть дериватизована в форме амида или алкилового эфира. В качестве другого примера соединения согласно данному изобретению, содержащие свободные гидроксильные группы, могут быть дериватизованы в форме пролекарств путем преобразования гидроксильной группы в такую группу, как фосфатноэфирная, гемисукцинатная, диметиламиноацетатная или фосфорилоксиметилоксикарбонильная группы, но не ограничиваясь ими, как это изложено в Р1е1зйет, И. с1 а1., (1996), Бпрготеб ога1 бгид бсйссгу: зо1иЬШ1у БтИайоиз оуетсоте Ьу Пе изе о£ ртобтидз Абуаисеб Эгид Осйусгу Яеу1е№, 19:115. Также включены карбаматные пролекарства гидроксильных и аминогрупп, как и карбонатные пролекарства, сульфонатные сложные эфиры и сульфатные сложные эфиры гидроксильных групп. Также включена дериватизация гидроксильных групп в форме (ацилокси)метиловых и (ацилокси)этиловых эфиров, где ацильная группа может представлять собой алкильный сложный эфир, возможно замещенный группами, включающими, эфирную, аминовую и карбоновокислотную функциональную группу, но не ограничиваясь ими, или где ацильная группа представляет собой сложный эфир аминокислоты, как описано выше. Пролекарства этого типа описаны в 1. Меб. Сйет., (1996), 39:10. Более конкретные примеры включают замену атома водорода спиртовой группы, такой как (С1-С6)алканоилоксиметил, 1 -((С1 -С6)алканоилокси)этил, 1 -метил-1 -((С1 -С6)алканоилокси)этил, (С1 -С6)алкоксикарбонилоксиметил, Х-(С1-С6)алкоксикарбониламинометил, сукциноил, (С1-С6)алканоил, альфа-амино(С1-С4)алканоил, арилацил и альфа-аминоацил или альфа-аминоацил-альфа-аминоацил, где каждая из альфааминоацилгрупп независимо выбрана из природных Ь-аминокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(С1-С6)алкил)2 или гликозила (радикал, образующийся в результате удаления гидроксильной группы полуацеталя из углеводорода).
Понятие уходящая группа относится к части первого реагента в химической реакции, которая вымещается из первого реагента в ходе химической реакции. Примеры уходящих групп включают, но не ограничиваясь ими, атомы галогена, алкокси- и сульфонилоксигруппы. Примеры сульфонилоксигруппы включают, но не ограничиваясь ими, алкилсульфонилоксигруппы (например, метилсульфонилокси(мезилат-группа) и трифторметилсульфонилоксигруппы (трифлат-группа)) и арилсульфонилоксигруппы (например, п-толуолсульфонилокси (тозилат-группа) и п-нитросульфонилокси (нозилат-группа)).
Синтез соединений-ингибиторов Янус-киназ
Соединения согласно данному изобретению могут быть синтезированы с помощью путей синтеза, описанных в данном документе. В некоторых воплощениях могут быть использованы процессы, хорошо известные в области химии, в дополнение к описанию, содержащемуся в данном документе. Исходные материалы, как правило, доступны из коммерческих источников, таких как А1бпс11 Сйет1са1з (Милуоки, Висконсин), или могут быть легко получены с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области (например, получены способами, в целом описанными в Ьошз Р. Пезет апб Магу Пезет, ЯеадеШз £от Отдашс 8уп1йез1з, ν. 1-19, ХУПеу, Ν.Υ. (1967-1999 еб.), Вейз1етз НапбЬисй бег отдашзсйеп Сйет1е, 4, АиП еб. 8рттдег-Уег1ад, ВетНи, включая приложения (также доступные онлайн через базу данных Ве11з1ет)), или в СотргейепзАе Не1егосус11с Сйет1з1ту, Ебйотз 1<а1пхку апб Яеез, Регдатоп Ргезз, 1984.
Соединения могут быть получены по отдельности или в виде библиотек соединений, содержащих по меньшей мере 2, например от 5 до 1000, соединения или от 10 до 100 соединений. Библиотеки соеди
- 166 032488 нений могут быть получены с помощью комбинаторного подхода разделения и смешивания или путем множественного параллельного синтеза с использованием химических реакций в растворе или твердофазных химических реакций в соответствии с методиками, известными специалистам в данной области. Таким образом, в соответствии с другим аспектом данного изобретения предложена библиотека соединений, содержащая по меньшей мере два соединения согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468.
С иллюстративной целью реакционные схемы 1-26, изображенные ниже, предлагают пути синтеза соединений согласно данному изобретению, а также ключевые промежуточные продукты. Более подробное описание отдельных этапов реакций приведено в разделе Примеры, представленном ниже. Специалистам в данной области будет понятно, что могут быть использованы и другие пути синтеза. Хотя некоторые конкретные исходные материалы и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, они могут быть заменены другими исходными материалами и реагентами, чтобы обеспечить различные производные или условия реакции. Кроме того, многие из соединений, полученных способами, описанными ниже, могут быть дополнительно модифицированы в свете данного описания с использованием традиционных химических реакций, хорошо известных специалистам в этой области.
При получении соединений согласно данному изобретению может быть необходима защита функциональных групп (например, первичного или вторичного амина) промежуточных продуктов. Необходимость такой защиты будет варьировать в зависимости от природы функциональной группы и условий способов получения. Подходящие аминозащитные группы включают ацетил, трифторацетил, бензил, фенилсульфонил, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (ΟΒζ) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Бшос). Специалист в данной области легко сможет определить необходимость в такой защите. Общее описание защитных групп и их применение см. в Т.Ш. Отеепе, Рго1ес11уе Огоирз ίη Огдатс 8уп1йе818, .ΙοΙίιί \\/1ет & 8опз, Хе\\- Уогк, 1991.
Другие преобразования, обычно используемые в синтезе соединений согласно данному изобретению, который могут быть осуществлены с использованием различных реагентов и условий, включают следующие:
(1) взаимодействие карбоновой кислоты с амином с образованием амида. Такое преобразование может быть достигнуто с помощью различных реагентов, известных специалистам в данной области, но всеобъемлющий обзор можно найти в Те1гайебгоп, 2005, 61, 10827-10852;
(2) взаимодействие первичного или вторичного амина с арилгалогенидом или псевдогалогенидом, например трифлатом, широко известное как кросс-сочетание Бухвальда-Хартвига, может быть достигнуто с помощью различных катализаторов, лигандов и оснований. Обзор этих способов приводится в Сотргейеп81уе Огдатс Хате Кеасбопз апб Кеадеп1з, 2010, 575-581;
(3) палладиевую реакцию кросс-сочетания между арилгалогенидом и винилбороновой кислоты или сложным эфиром бороновой кислоты. Это преобразование представляет собой тип кросс-сочетания Сузуки-Мияура одного класса реакции, который был подробно рассмотрен в СИет1са1 Кеу1е\8, 1995, 95(7), 2457-2483;
(4) гидролиз сложного эфира с получением соответствующей карбоновой кислоты хорошо известен специалистам в данной области, и условия включают для метиловых и этиловых эфиров применение сильного водного основания, такого как гидроксид лития, натрия или калия, или сильной водной минеральной кислотой, такой как НС1; для трет-бутилового эфира гидролиз будет проводиться с использованием кислоты, например, НС1 в диоксане или трифторуксусной кислоты (ТБА) в дихлорметане (ЭСМ).
Другие примеры преобразований обсуждаются ниже в следующих схемах.
Реакционная схема 1
Соединения формулы 6 могут быть синтезированы, как показано на реакционной схеме 1. Трихлорацетонитрил может вступать в реакцию с этиловым эфиром цианоуксусной кислоты, образуя соединение 34. Соединение 1 может быть конденсировано с гидразином, образуя соединение 2, которое затем может быть конденсировано с 1,1,3,3-тетраметоксипропаном, образуя соединение 3. Амин 3 может быть дваж
- 167 032488 ды Вос-защищенным, образуя соединение 4, которое затем может быть гидролизовано гидроксидом лития, образуя карбоновую кислоту 5. Карбоновая кислота 5 затем может быть соединена с различными аминами в присутствии РуАОР, ΏΙΕΑ и ОМАР, образуя соединения формулы 6.
Реакционная схема 2
ΟΜΕϋΜΑ
Е
Способ синтеза соединений формулы 5 показан на реакционной схеме 2; α-бромкетоны могут быть образованы из соединения 1 с помощью такого реагента как бромин. Алкилирование ди-третбутилиминодикарбоната гибридом натрия и различными α-бромкетонами 2 дает соединение 3. Соединение 3 может быть нагрето с ОМРОМА, образуя соединение 4. Циклизация соединения 4 с гидразином в этаноле дает соединение пиразола 5. Сочетание соединения 5 с пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии РуАОР, ΏΙΕΑ и ОМАР дает соединения формулы 6.
Реакционная схема 3
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 6 описан на реакционной схеме 3. Алкили рование фталамида калия α-бромкетонами 1 дает соединение 2. Конденсация с ОМРОМА дает соединения 3. Соединение 3 может быть циклизовано с гидразином, образуя соединение 4, которое затем может быть соединено с пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислотой в условиях формирования амида с помощью НАТи, образуя соединения формулы 5. Алкилирование соединения 5 с алкилгалогенидами в присутствии карбоната цезия дает соединения формулы 6.
Реакционная схема 4
η шимоз
2)Ιζ
-78°С
1) Ее, ЫН4С1 еюн/н2о
2) ВосгО
Ε13Ν, диоксан
ЫНВос С1У1 Т Ν'Ν Рс^Ьа?. 3Ρήοε
8ЕМ
Рс^Ьа^. 3Ρήοε
К3РО4, бутанол
Реакционная схема 4 иллюстрирует альтернативный синтез соединений формулы 5. Нитро-8ЕМпиразоловое соединение 1, полученное как на реакционной схеме 5, можно региоселективно депротони- 168 032488 ровать с помощью гексаметилдисилазида лития при низкой температуре и остановить реакцию с помощью йодина, получая 2. Нитрогруппу соединения 2 можно восстановить в присутствии железа и хлорида аммония, а затем с помощью Вос-защиты получить соединение 3. Соединение 3 можно сочетать в условиях реакции Сузуки с арилбороновыми кислотами или арилборонатами, образуя соединения 4. После отщепления Вос-группы с помощью тетрахлорида олова получают соединения формулы 5.
Реакционная схема 5
РуАОР, ϋΙΕΑ, ОМАР, ϋΜΕ
акцептор Михаэля
Альтернативный схеме 5.
способ синтеза
Коммерчески доступный соединений
4-нитро-1Н-пиразол формулы 6а и может
6Ь быть защищен показан на реакционной с помощью [Р-(триметилсилил)этокси]метил(8ЕМ)-группы путем обработки гибридом натрия и (2-(хлорметокси)этил)триметилсиланом. Полученное соединение 1 можно арилировать арилбромидами или йодидами в условиях катализа палладием, получая 4-нитро-5-арилпиразоловые формулы 2. Нитрогруппу соединений 2 можно восстановить в присутствии железа и аммония хлорида, получая аминопиразолы 3. Амидное сочетание с коммерчески доступной пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии РуАОР, ЭГЕА и ЭМАР дает соединения 4. Удаление защитной 8ЕМ-группы водным раствором НС1 в этаноле образует соединения 5, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогенидов в присутствии подходящего основания, такого как карбонат цезия, или с помощью акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 6а и 6Ь.
Реакционная схема 6
Альтернативный способ синтеза соединений формулы 4а и 4Ь показан на реакционной схеме 6. Коммерчески доступный 4-нитро-1Н-пиразол можно ввести в реакцию с алкилбромидами в присутствии цезия карбоната при 55°С в течение 12 ч, образуя соединение 1. Соединение 1 можно ввести в реакцию с арилбромидами в Ы,Ы-диметилацетамиде в присутствии палладия(11) ацетата, ди(1-адамантил)-нбутилфосфина, калия карбоната и триметилуксусной кислоты, образуя соединения 2а и 2Ь. Соотношение продуктов 2а:2Ь варьирует в зависимости от заместителя К1, но в целом реакция благоприятствует фор
- 169 032488 мированию продукта 2Ь. Соединения 32а и 32Ь можно восстановить до соединений 3а и 3Ь в присутствии железа и аммония хлорида в этаноле и воде. Сочетание соединений 3а и 3Ь с пиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоновой кислотой в присутствии РуАОР, ΌΙΕΆ и ΌΜΆΡ может дать соединения формулы 4а и 4Ь.
Реакционная схема 7
з ая НС1,
МеОН
Амидное сочетание 1 с 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлоридом (полученным согласно процедуре в 1оигпа1 оГ Мей1ета1 СНет181гу, 55(22), 10090-10107; 2012) в присутствии триэтиламина дает соединения формулы 2. Обработка 2 водным раствором аммиака образует соединения формулы 3. Удаление защитной 8ЕМ-группы водным раствором НС1 в метаноле образует соединения формулы 4, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогенидов в присутствии подходящего основания, такого как цезия карбонат, или в присутствии акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 5а и 5Ь.
Реакционная схема 8
К4-Х (X = С1, Вг, I)
С52СО3, ОМЕ или акцептор Михаэля
4Ь Е 4а Е
Способ синтеза соединений формулы 4а и 4Ь показан на реакционной схеме 8. Амидное сочетание соединения 1 с коммерчески доступной б-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислотой в присутствии НАТи и ΌΙΡΕΆ дает соединение 2. Удаление защитной 8ЕМ-группы водным раствором НС1 в этаноле образует соединения 3, которые можно алкилировать с помощью алкилгалогенидов в при
- 170 032488 сутствии подходящего основания, такого как цезия карбонат, или в присутствии акцепторов Михаэля, образуя соединения формулы 4а и 4Ь.
Реакционная схема 9
Соединения формулы 4 могут быть синтезированы, как показано на схеме реакции 9. Пиразоловое соединение 1 (полученное, как описано в данном документе) можно алкилировать с помощью третбутилбромацетата в присутствии карбоната цезия, образуя промежуточный продукт 2, который можно обработать трифторуксусной кислотой, образуя кислоты 3, которые затем можно ввести в реакцию с первичными или вторичными аминами в присутствии связывающего реагента, такого как Ν,Ν,Ν'Ν'тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат (НАТИ), образуя соединения формулы 4.
В соответствии со схемой 10 соединение 1 можно ввести в реакцию с α-галогенамидом в присутствии основания, такого как цезия карбонат, и затем снять защиту в водных кислых условиях, образуя соединения типа 2. Соединения типа 2 могут вступать в реакцию с первичными или вторичными аминами в восстанавливающих условиях, образуя соединения типа 4 и 3 соответственно, с помощью восстанавливающего реагента, например натрия триацетоксиборогидрида. Далее промежуточный продукт 3 можно получить с помощью реакции с альдегидом в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как натрия триацетоксиборогидрид, образуя соединения 4.
Реакционная схема 11
- 171 032488
Пиразоловые соединения формулы 1 можно получить через катализируемое медью сочетание, например, с фенилйодидом, содержащим в боковой цепи вторичный или третичный амин, образуя соединение 2.
Реакционная схема 12
Вг2 η2ν
ί) ΟϋΙ ϋ) МдС12, раствори тель, нагрев
основание зос12, основание растворитель (8) растворитель но
О)
СиВг2, ОСНОВ ание растворитель раствори растворитель, нагревание
Ϊ) ϋΡΡΑ, основание, (ВиОН
ϋ) снятие защиты
Обработка соединения 3 тиомочевиной в подходящем растворителе, таком как этанол, с нагреванием дает тиазоловое соединение 4. Аминотиазол 4 можно превратить в бромид 5 путем обработки 1ВиОЫО, СиВг2 в подходящем растворителе, например ацетонитриле. Последующий гидролиз соединения 5 с помощью водного основания, такого как гидроксид калия, в совместимом растворителе, таком как этанол, будет давать кислоту (6). Соединение 7 можно получить путем обработки соединения 6 дифенилфосфорилазидом (ΌΡΡΑ) в трет-бутаноле с последующим снятием защиты в кислых условиях. Активация пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты тионилхлоридом в растворителе, таком как ТНЕ, в присутствии основания, такого как ϋΙΡΕΑ, и последующая реакция с 7 образует соединение 8. Деметилирование арилметилэфира 8, например, с помощью ВВг3 в ЭСМ с последующим алкилированием хлордифторацетатом натрия и подходящим основанием и комбинацией растворителей, такой как цезия карбонат в ОМЕ, будет давать соединение 10.
Реакционная схема 13
Ε Е
Ε о Е о О
Е
Альтернативно, соединения формулы 6 могут быть синтезированы, как показано на схеме реакции 13. Например, соединения 1 могут быть получены путем обработки коммерчески доступных замещенных ацетофенонов диэтилкарбонатом и последующего бромирования, например, с помощью бромина в диоксане. Обработка соединений 1 подходящим замещенным тиоамидом или тиомочевиной дает тиазоловые соединения 2. Соединения 2 можно гидролизовать с помощью водного основания, такого как гидроксид калия, в совместимом растворителе, таком как ТНЕ, получая кислые соединения 35. Соединения 4 могут быть получены путем обработки соединений 3 дифенилфосфорилазидом (ΌΡΡΑ) в трет-бутаноле. Снятие защиты соединений 4 в кислых условиях дает амино-соединения 5. Соединения формулы 6 можно получить путем обработки соединений 5 пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлоридом в пиридине.
- 172 032488
Реакционная схема 14
η водный раствор кислоты растворитель, нагревание растворитель, нагревание растворитель, нагревание
восстановительное аминирование
Р2СНО восстановительное аминирование
Соединения типа 1 можно ввести в реакцию с подходящими нуклеофилами, такими как соответствующие монозамещенные циклические диамины, ацетальсодержащие циклический амины и циклические амины, содержащие замещенную вторую аминогруппу, при нагревании в растворителе, таком как ПМЛ, с образованием соединений 7, 2 и 6 соответственно. Соединения типа 2 можно подвергнуть снятию защиты в водных кислых условиях, образуя структуры типа 3. Соединения 3 можно подвергнуть восстановительному аминированию с помощью моно- или дизамещенных аминов, что касается монозамещенных аминопродуктов, их далее будут подвергать восстановительному алкилированию с помощью подходящего альдегида в присутствии восстанавливающего реагента, такого как цианоборогидрид натрия, получая соединения типа 5.
- 173 032488
Реакционная схема 15
Соединение 1 можно ввести в реакцию Соногаширы с Ν-замещенным пропаргиламином или пропаргиловым спиртом, образуя соединения 2 и 3 соответственно, в присутствии источника палладия, галогенида меди (1) и основания в подходящем растворителе с нагреванием. Например, это может быть комбинация Рб(РРЕ3)2С12, Си(1)1, Εΐ3Ν в ТНЕ. Спирт 3 можно превратить в бромид 4 с помощью СВг4, РРИ3 в подходящем растворителе, таком как ЭСМ. Затем бромид заменяют первичным и вторичным аминами, получая структуры типа 5.
Как показано на схеме 16, соединения типа 1 можно ввести в реакцию с 1,2-дибромэтаном, образуя алкилбромиды 2. Реакция 2 с аминовыми нуклеофилами может образовывать структуры типа 4.
Реакционная схема 17
- 174 032488
Как показано на схеме 17, соединения типа 1 можно алкилировать аминсодержащими электрофилами, образуя соединения 2. Манипуляции с функциональными группами на присоединенном амине могут образовывать структуры типа 3 и 4.
Как показано на схеме 18, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с аллильными дигалогенидами, образуя соединения 2. Другая реакция присоединенного аллильного галогенида с аминовыми нуклеофилами может давать структуры типа 4.
Как показано на схеме 19, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с замещенными пиперазинами и подходящим дегидратирующим агентом (таким как НАТИ), образуя структуры типа 4. Альтернативно, соединения типа 1 можно соединять с соответствующими монозащищенными пиперазинами, образуя соединения 2. Соединения 2 затем можно подвергать снятию защиты и далее вводить в реакции с соответствующими электрофилами, образуя структуры типа 4.
Как показано на схеме 20, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с эпоксидами в присутствии кислоты Льюиса, такой как УЬ(ОТ1)3, образуя такие структуры как 2 и 3. Снятие защиты затем дает структуры типа 4 и 5.
- 175 032488
Реакционная схема 21
Как показано на схеме 21, соединения типа 1 можно вводить в реакцию с эпоксидами в присутствии кислоты Льюиса, такой как УЬ(0Т1)3, образуя такие структуры как 2. Полученный спирт затем можно окислять, образуя структуры типа 3.
Реакционная схема 22
Е
Как показано на схеме 22, реакция соединений типа 1 с соответствующими электрофилами в присутствии основания с последующим снятием защиты может образовать такие структуры, как 2. Дальнейшая манипуляция над реакционноспособным амином может затем дать структуры типа 3.
Как показано на схеме 23, реакция соединений типа 1 с пропаргилбромидом или хлоридом в присутствии основания может образовать соединения типа 2. Реакция 2 с азидным соединением, таким как 3, в присутствии галогенида меди и органического основания с последующим снятием защиты может привести к образованию триазолового соединения типа 4. Дальнейшая манипуляция над реакционноспособным амином может затем дать структуры типа 5.
Как показано на схеме 24, реакция соединений типа 1 с 2-(галогенметил)оксираном может образовывать соединения типа 2. Реакция соединений типа 2 с нуклеофильными аминами может привести к
- 176 032488 образованию соединений типа 3. Окисление 3 ведет к образованию соединений типа 4.
Реакционная схема 25
р
Как показано на схеме 25, реакция соединений типа 1 с соответствующими аллильными алкилирующими реагентами в присутствии основания ведет к образованию соединений типа 2. Снятие аминозащитной группы в кислых условиях с последующим восстановительным аминированием или алкилированием реакционноспособного амина ведет к образованию соединений типа 3.
Как показано на схеме 26, взаимодействие соединений 1-го типа с соответствующими аллильными алкилирующими реагентами ведет к образованию соединений типа 2. Удаление кеталь-защитной группы в кислотных условиях с последующим взаимодействием освобожденного кетона с амином в условиях восстановительного аминирования приводит к образованию соединений типа 3. Последующий этап восстановительного аминирования или алкилирования приводит к образованию структуры типа 3.
Следует понимать, что там, где существуют соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или любые промежуточные продукты, используемые при их получении, могут быть дополнительно модифицированы с помощью одного или более чем одного из стандартных способов синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Конкретные подходы замещения включают стандартные процедуры алкилирования, арилирования, гетероарилирования, ацилирования, сульфонилирования, галогенирования, нитрования, формилирования и связывания.
В другом примере первичные амино- или вторичные аминогруппы можно превратить в амидные группы (-ЛНСОК' или - ЛКСОК') путем ацилирования. Ацилирование можно осуществить путем взаимодействия с соответствующим хлорангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, или путем реакции с соответствующей карбоновой кислотой в присутствии подходящего связывающего агента, такого как НАТи (О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат), в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Аналогичным образом, аминогруппы можно превратить в сульфонамидные группы (-ЛН8О2К' или -ЛК8О2К') путем взаимодействия с соответствующим сульфонилхлоридом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан. Первичные или вторичные аминогруппы можно превратить в мочевинные группы (-NΗСОNК'К или -NКСОNК'К) путем взаимодействия с соответствующим изоцианатом в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
Амин (-ЛН2) может быть получен путем восстановления нитрогруппы (-ЛО2), например путем каталитической гидрогенизации с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как углерод, в растворителе, таком как этилацетат или спирт, например метанол. В качестве альтернативы преобразование можно осуществить путем химического восстановления с использованием, например, металла, например олова или железа, в присутствии
- 177 032488 кислоты, такой как соляная кислота.
В другом примере аминогруппы (-ΟΗ2ΝΗ2) можно получить путем восстановления нитрилов (-ΟΝ), например путем каталитического гидрирования, с использованием, например, водорода в присутствии металлического катализатора, например палладия на носителе, таком как углерод, или никеля Ренея, в растворителе, таком как простой эфир, например циклический простой эфир, такой как тетрагидрофуран, при соответствующей температуре, например от примерно -78°С до температуры кипения растворителя.
В другом примере аминогруппы (-ΝΗ2) могут быть получены из карбоновокислотных групп (-СО2Н) путем превращения в соответствующий ацилазид (-ί.ΌΝ3) перегруппировки Курциуса и гидролиза полученного изоцианата (-ЮТС=О).
Альдегидные группы (-СНО) можно превратить в аминогруппы (-0Η2ΝΚ'Κ.)) путем восстановительного аминирования с использованием амина и борогидрида, например триацетоксиборогидрида натрия или цианоборогидрида натрия, в растворителе, таком как галогенированный углеводород, например дихлорметан, или спирт, такой как этанол, при необходимости в присутствии кислоты, такой как уксусная кислота, при температуре примерно окружающей среды.
В другом примере альдегидные группы можно превратить в алкенильные группы (-СН=СНК.') путем реакции Виттига или Вадсворта-Эммонса с использованием соответствующего фосфорана или фосфоната в стандартных условиях, известных специалистам в данной области.
Альдегидные группы можно получить восстановлением сложноэфирных групп (таких, как -СО2Е1) или нитрилов (-ΟΝ) с использованием диизобутилалюминия гидрида в подходящем растворителе, таком как толуол. В качестве альтернативы альдегидные группы можно получить путем окисления спиртовых групп с использованием любого подходящего окисляющего агента, известного специалистам в данной области.
Эфирные группы (-СО2К.') можно превратить в соответствующую кислотную группу (-СО2Н) путем гидролиза, катализируемого кислотами или основаниями в зависимости от природы группы К. Если К представляет собой трет-бутил, то гидролиз, катализируемый кислотой, может быть достигнут, например, путем обработки органической кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в водном растворителе или путем обработки неорганической кислотой, такой как соляная кислота, в водном растворителе.
Карбоновокислотные группы (-СО2Н) можно превратить в амиды (ΟΌΝΗΚ' или -ί.ΌΝΒ'Κ) путем реакции с соответствующим амином в присутствии подходящего связывающего агента, такого как НАТи, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан.
В другом примере карбоновые кислоты можно гомологировать на один атом углерода (из СО2Н в -СН2СО2Н) путем превращения в соответствующий хлорангидрид (-СОС1) с последующим синтезом Арндта-Эйстерта.
В другом примере -ОН-группы можно получить из соответствующего сложного эфира (например, -СО2К') или альдегида (-СНО) путем восстановления, используя, например, комплексный гидрид металлов, такой как алюмогидрид лития, в диэтиловом эфире или тетрагидрофуране, или борогидрид натрия, в растворителе, таком как метанол. В качестве альтернативы спирт может быть получен восстановлением соответствующей кислоты (-СО2Н) с использованием, например, алюмогидрида лития, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, или с использованием борана в растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Спиртовые группы могут быть превращены в уходящие группы, такие как атомы галогена? или сульфонилоксигруппы, такие как алкилсульфонилокси, например трифторметилсульфонилокси или арилсульфонилокси, например, п-толуолсульфонилоксигруппа, с использованием условий, известных специалистам в данной области. Например, спирт можно подвергнуть взаимодействию с тиоилхлоридом в галогенированном углеводороде (например, дихлорметане) с получением соответствующего хлорида. Основание (например, триэтиламин) также может быть использовано в реакции.
В другом примере спиртовые, феноловые или амидные группы можно алкилировать путем сочетания фенола или амида со спиртом в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии фосфина, например трифенилфосфина, и активатора, такого как диэтил-, диизопропил- или диметилазодикарбоксилат. В качестве альтернативы алкилирование может быть достигнуто путем депротонирования с использованием подходящего основания, например гидрида натрия, с последующим добавлением алкилирующего агента, такого как алкилгалогенид.
Ароматические галогеновые заместители в соединениях можно подвергнуть обмену галоген-металл путем обработки основанием, например основанием лития, таким как н-бутил- или трет-бутиллитий, возможно, при низкой температуре, например примерно -78°С, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, а затем гашения электрофилом для введения желаемого заместителя. Так, например, формильную группу можно ввести с использованием Ν,Ν-диметилформамида в качестве электрофила. Ароматические галогеновые заместители можно альтернативно подвергнуть реакции, катализируемой металлом (например, палладием или медью), чтобы ввести, например, кислотный, сложноэфирный, циано, амид, арил, гетероарил, алкенил, алкинил, тио- или аминозаместитель. Подходящие процедуры, которые можно использовать, включают те, которые описаны Хеком, Сузуки, Стилле, Бухвальдом или Хартвигом.
Ароматические галогеновые заместители могут также претерпевать нуклеофильное замещение с последующей реакцией с соответствующим нуклеофилом, таким как амин или спирт. Предпочтительно
- 178 032488 такую реакцию можно провести при повышенной температуре в присутствии микроволнового облучения.
Способы разделения
В каждой из приведенных в качестве примера схем может быть полезным отделить продукты реакции друг от друга или от исходных материалов. Желательные продукты каждого этапа или серий этапов выделяют или очищают (в данном документе выделяют) до желаемой степени однородности с помощью методик, обычных в данной области. Как правило, такие разделения включают многофазную экстракцию, кристаллизацию или растирание из растворителя или смеси растворителей, дистилляцию, сублимацию или хроматографию. Хроматография может включать любое число способов, в том числе, например, обращенно-фазовую и нормально-фазовую; эксклюзионную; ионнообменную; сверхкритическую флюидную хроматографию; хроматографию высокого, среднего и низкого давления и устройства для их проведения; маломасштабную аналитическую; с псевдоподвижным слоем (8МВ) и препаративную тонкослойную или толстослойную хроматографию, а также методики маломасштабной тонкослойной и флэшхроматографии.
Другой класс способов разделения включает обработку смеси реагентом, выбранным для связывания или иным образом получения отделяемого нужного продукта, не вступившего в реакцию исходного продукта, побочного продукта реакции и т.п. Такие реагенты включают адсорбенты или абсорбенты, такие как активированный уголь, молекулярные сита, ионообменные среды и т.п. В качестве альтернативы реагенты могут быть кислотами в случае основного материала, основаниями в случае кислотного вещества, связывающими реагентами, такими как антитела, связывающими белками, селективными хелатирующими агентами, такими как краун-эфиры, реагентами для экстрагирования иона типа жидкость/жидкость (Ь1Х) и т.п.
Выбор соответствующих способов разделения зависит от природы используемых материалов. Примеры способов разделения включают температуру кипения и молекулярную массу при дистилляции и сублимации, наличие или отсутствие полярных функциональных групп при хроматографии, стабильность материалов в кислотных и основных средах при многофазной экстракции и т.п. Специалист в данной области будет применять методики, наиболее подходящие для достижения требуемого разделения.
Смеси диастереомеров могут быть разделены на отдельные диастереоизомеры на основании их физико-химических различий с помощью способов, хорошо известных специалистам в данной области, например с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным вспомогательным веществом, таким как хиральный спирт или хлорид кислоты Мошера), разделяющим диастереоизомеры и преобразующим (например, гидролизирующим) отдельные диастереоизомеры в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений согласно данному изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные диарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения. Энантиомеры также могут быть разделены с помощью хиральной колонки НРЬС или путем сверхкритической флюидной хроматографии.
Отдельный стереоизомер, например энантиомер, по существу свободный от его стереоизомеров, можно получить разделением рацемической смеси с использованием такого способа, как образование диастереомеров с использованием оптически активных разделяющих агентов (Е11с1, Е. апб \УПсп. 8., 81сгсое11С1Ш51гу о£ Огдашс Сотроипбк, Ιοίιη \УПсу & 8оп§, 1пс., №\ν Уогк, 1994; ЕоейтиНег, С., 1. Сйгота1одг., 113(3):283-302 (1975)). Рацемические смеси хиральных соединений согласно данному изобретению можно разделить и изолировать любым подходящим способом, включая (1) формирование ионных диастереомерных солей с хиральными соединениями и разделение путем фракционной кристаллизации или других способов; (2) формирование диастереомерных соединений с хиральными дериватирующими реагентами, разделение диастереомеров и конверсия в чистые стереоизомеры и (3) разделение по существу чистых или обогащенных стереоизомеров непосредственно в хиральных условиях. См.: Эгид 81егсосйстщ1гу, Апа1уНса1 МеШобк апб Рйагтасо1оду, 1гушд ^ашег, Еб., Магсс1 Эеккег, 1пс., №\ν Уогк (1993).
Диастереомерные соли можно получить посредством реакции энантиомерно чистых хиральных оснований, таких как бруцин, хинин, эфедрин, стрихнин, α-метил-в-фенилэтиламин (амфетамин) и т.п., с асимметричными соединениями, несущими кислотную функциональную группу, такую как карбоновая кислота и сульфоновая кислота. Диастереомерные соли можно индуцировать к разделению путем фракционной кристаллизации или ионной хроматографии. Для разделения оптических изомеров аминосоединений добавление хиральных карбоновых или сульфоновых кислот, таких как камфорсульфоновая кислота, винная кислота, миндальная кислота или молочная кислота, может привести к образованию диастереомерных солей.
В качестве альтернативы субстрат подвергают взаимодействию с одним из энантиомеров хирального соединения с образованием диастереомерной пары (Е11е1, Е. апб ^беп, 8., 81егеосйетщ1гу о£ Огдашс Сотроипбу бо1т \УПсу & 8опу 1пс., №\ν Уогк, 1994, р. 322). Диастереомерные соединения можно получить путем взаимодействия асимметричных соединений с энантиомерно чистыми хиральными деривати
- 179 032488 зирующими реагентами, такими как метиловые производные, с последующим разделением диастереомеров и гидролизом с получением чистого или обогащенного энантиомера. Способ определения оптической чистоты предполагает создание хиральных сложных эфиров, таких как метиловый сложный эфир, например (-)метиловый эфир хлормуравьиной кислоты, в присутствии основания, или эфир Мошера, а-метокси-а-(трифторметил)фенилацетата (1асоЬ, 1. Огд. С11сш. 47:4165 (1982)), рацемической смеси, а также анализ ЯМР-спектра на наличие двух атропизомерных энантиомеров или диастереомеров. Стабильные диастереомеры атропизомерных соединений можно разделить и выделить с помощью нормальной и обращенно-фазовой хроматографии с последующими способами разделения атропизомерных нафтил-изохинолинов (\УО 96/15111, включенный в данный документ посредством ссылки). Согласно способу (3) рацемическую смесь двух энантиомеров можно разделить с помощью хроматографии с использованием хиральной стационарной фазы (СЫга1 Ьк|1Й6 Хроматографии 1. Ьоидй, Е6., Сйартап аиб На11, Ыс\у Уогк, (1989); Окато1о, 1. οί Сйгота1одг. 513:375-378 (1990)). Обогащенные или очищенные энантиомеры можно выделить с помощью способов, используемых для распознавания других хиральных молекул с асимметричными атомами углерода, таких как оптическое вращение и круговой дихроизм. Абсолютную стереохимию хиральных центров и энантиомеров можно определить с помощью рентгеновской кристаллографии.
Позиционные изомеры, например Е- и Ζ-формы, соединений формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (II)(IX) или (X) и промежуточные продукты для их синтеза можно наблюдать с помощью способов характеризации, таких как ЯМР и аналитическая НРЬС. Для некоторых соединений, где энергетический барьер взаимопревращения достаточно высокий, Е- и Ζ-изомеры могут быть разделены, например, путем препаративной НРЬС.
Фармацевтические композиции и введение
Соединения, к которым изобретение относится, являются ингибиторами 1АК-киназ, такими как ингибиторы 1АК1, и используются в лечении некоторых заболеваний, например воспалительных заболеваний, таких как астма.
Соответственно, другое воплощение предусматривает фармацевтические композиции или медикаменты, содержащие соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент, а также способы применения указанных соединений согласно данному изобретению для изготовления таких композиций и медикаментов.
В одном примере соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 можно собрать в состав путем смешивания при температуре окружающей среды при соответствующем рН и с желаемой степенью чистоты с физиологически приемлемыми носителями, т.е. носителями, которые являются нетоксичными для реципиентов в используемых дозах и концентрациях в галеновой вводимой форме. рН состава зависит в основном от конкретного применения и концентрации соединения, но обычно находится в пределах от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (И), (Π^Κ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468 собрано в состав в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια) (И), (Π^Κ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, являются стерильными. Соединение можно хранить, например, в виде твердой или аморфной композиции, в виде лиофилизированного состава или в виде водного раствора.
Композиции собирают, дозируют и вводят в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы, подлежащие рассмотрению в этом контексте, включают конкретное нарушение, которое лечат, конкретное млекопитающее, которое подвергается лечению, клиническое состояние отдельного пациента, причину нарушения, место доставки агента, способ введения, схему введения и другие факторы, известные практикующим врачам.
Следует понимать, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, диету, время введения, путь введения, скорость экскреции, комбинацию лекарственных средств и тяжесть конкретного заболевания, подвергаемого лечению. Оптимальные уровни доз и частоту введения дозы будут определять в клинических испытаниях, как это требуется в фармацевтической области. Как правило, суточная доза для перорального введения будет составлять от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг массы тела человека, часто от 0,01 до примерно 50 мг/кг, например от 0,1 до 10 мг/кг, в виде однократной или разделенных доз. Как правило, суточная доза для введения путем ингаляции будет составлять от примерно 0,1 мкг до примерно 1 мг/кг массы тела человека, предпочтительно от 0,1 до 50 мкг/кг, в виде однократной или разделенных доз. С другой стороны, в некоторых случаях может быть необходимым применение дозы вне этих пределов.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (И), ^)-(^) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, можно вводить любыми подходящими способами, включая пероральное, местное (в том числе трансбуккальное и подъязычное), ректальное, вагинальное, трансдермальное, парентеральное, подкожное, внутрибрюшинное, внутрилегоч
- 180 032488 ное, внутрикожное, интратекальное, ингаляционное, эпидуральное и интраназальное, а также внутриочаговое введение, если желательно местное лечение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. В некоторых воплощениях используется введение путем ингаляции.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, можно вводить в любой удобной для введения форме, такой как таблетки, порошки, капсулы, пастилки, гранулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, аэрозоли, пары, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычно используемые в фармацевтических препаратах, например разбавители (например, глюкозу, лактозу или маннит), носители, модификаторы рН, буферы, подсластители, увеличивающие объем агенты, стабилизирующие агенты, поверхностно-активные агенты, смачивающие агенты, смазывающие агенты, эмульгаторы, суспендирующие агенты, консерванты, антиоксиданты, опалесцирующие агенты, агенты, способствующие скольжению, технологические добавки, красители, отдушки, вкусовые агенты и другие известные добавки, а также дополнительные активные агенты.
Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, в Лп5с1, Но\\агб С., с1 а1., Лп5с1'5 РЬагтассибса1 Оо^адс Роттк апб Эгид Эсбусгу 8у51еш5. Р1п1абс1р1иа: Ырртсой, ^1Шат8 & \У|1кт5, 2004; Сеппато, АИопко К., е1 а1. КсттдЮп: Т1с 8с1спсс апб Ртасйсе о! Ркатшасу. РЫ1абе1рЫа: ЫрртсоИ, ^1Шат8 & ХУПкиъ, 2000; и Ко\\е, Каутопб С. НапбЬоок о! РЬагтасеийса1 ЕхарюпК СЫсадо, РЬаттассийса1 Рте88, 2005. Например, носители включают растворители, дисперсионные среды, покрытия, поверхностно-активные вещества, антиоксиданты, консерванты (например, антибактериальные агенты, противогрибковые агенты), изотонические агенты, замедляющие абсорбцию агенты, соли, консерванты, лекарственные средства, стабилизаторы лекарственных средств, гели, связывающие агенты, эксципиенты, разрыхлители, смазывающие вещества, подсластители, ароматизаторы, красители, такие как материалы и их комбинации, которые должны быть известны специалисту с обычной квалификацией в данной области (см., например, КстшдЮп'х Р11агтассибса1 Зсюпсск, р. 1289-1329, 1990). За исключением тех случаев, когда какой-либо обычный носитель является несовместимым с активным ингредиентом, предполагается его применение в терапевтических или фармацевтических композициях. Типичные эксципиенты включают дикальция фосфат, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, целлюлозу, карбонат магния или их комбинации. Фармацевтическая композиция может содержать различные типы носителей или эксципиентов в зависимости от того, будет ли она вводиться в твердом, жидком или аэрозольном виде и должна ли она быть стерильной для таких способов введения.
Например, таблетки и капсулы для перорального введения могут находиться в лекарственной форме, содержащей единичную дозу, и могут содержать обычные эксципиенты, такие как связывающие агенты, например сироп, гуммиарабик, желатин, сорбит, трагакант или поливинилпирролидон; наполнители, например лактозу, сахар, кукурузный крахмал, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующий смазочный агент, например стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль или диоксид кремния; дезинтегранты, например картофельный крахмал, или приемлемые смачивающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия. Таблетки могут быть покрыты оболочкой в соответствии со способами, хорошо известными в обычной фармацевтической практике. Жидкие препараты для перорального введения могут быть в форме, например, водных или масляных суспензий, растворов, эмульсий, сиропов или эликсиров или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим носителем перед применением. Такие жидкие препараты могут содержать обычные добавки, такие как суспендирующие агенты, например сорбит, сироп, метилцеллюлозу, сироп глюкозы, желатин, гидрогенизированные пищевые жиры; эмульгирующие агенты, например лецитин, моноолеат сорбита или гуммиарабик; неводные носители (которые могут включать пищевые масла), например миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, эфиры жирных кислот, такие как глицерин, пропиленгликоль или этиловый спирт; консерванты, например метил или пропил-п-гидроксибензоат или сорбиновую кислоту, и, при желании, стандартные отдушки или окрашивающие агенты.
Для местного нанесения на кожу соединение можно приготовить в виде крема, лосьона или мази. Кремовые или мазевые составы, которые можно использовать для лекарственного средства, представляют собой обычные составы, хорошо известные в данной области, например, описанные в стандартных учебниках по фармацевтике, таких как Βτίΐίδ! РНагтасороаа.
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, также можно приготовить для ингаляции, например, в виде назального спрея или сухого порошка или аэрозольных ингаляторов. Для доставки путем ингаляции соединение, как правило, находится в форме микрочастиц, которые могут быть получены с помощью различных методик, включая сушку распылением, лиофилизацию и микронизацию. Создание аэрозоля можно осуществлять с использованием, например, распылителей, приводимых в действие давлением, или ультразвуковых распылителей, например, с использованием аэрозолей, дозирующих с помощью пропеллента, или путем введения микронизированного соединения без пропеллента, например из ингаляционных капсул или других сухопорошковых систем доставки.
- 181 032488
В качестве примера композиция согласно данному изобретению может быть приготовлена в виде суспензии для доставки из небулайзера или в виде аэрозоля в жидком пропелленте, например, для применения в ингаляторе с измеренными дозами под давлением (рге55ип/е0 те!егеб боке шйа1ег, ΡΜΌΙ). Пропелленты, пригодные для использования в ΡΜΌΙ, известны специалистам в данной области и включают СЕС-12, НЕА-134а, НЕА-227, НСЕС-22 (СС12Р2) и НЕА-152 (СН4Р2 и изобутан).
В некоторых воплощениях композиция согласно данному изобретению находится в форме сухого порошка для доставки с помощью сухопорошкового ингалятора (бгу ро\\'<!ег 1иЪа1ег, ΌΡΙ). Известно много видов ΌΡΙ.
Микрочастицы для доставки введения могут быть собраны в состав с эксципиентами, которые облегчают доставку и высвобождение. Например, в сухопорошковом составе микрочастицы могут быть собраны в состав с крупными частицами носителя, которые помогают потоку из ΌΡΙ в легкие. Подходящие частицы носителя известны и включают лактозные частицы; они могут иметь срединный массовый аэродинамический диаметр, например, больше, 90 мкм.
В случае состава на основе аэрозоля примером может служить: соединение согласно данному изобретению* - 24 мг/баллон; лецитин, № Ыс.|. Сопе. - 1,2 мг/баллон;
трихлорфторметан, № - 4,025 г/баллон; дихлордифторметан, № - 12,15 г/баллон.
* Такое как соединения формул (00А), (0А), (А), Па). ПЬ). (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-4б8.
Соединение, такое как соединения формул (00А), (0А), (А), Да), (ΙΒ), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-4б8, можно дозировать, как описано, в зависимости от используемой системы ингаляции. В дополнение к соединению формы для введения могут дополнительно содержать эксципиенты, описанные выше, или, например, пропелленты (например, фреон в случае дозирующих аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, ароматизаторы, наполнители (например, лактозу в случае порошковых ингаляторов) или, при необходимости, дополнительные активные соединения.
Для ингаляций доступно большое число систем, с помощью которых могут быть получены и введены аэрозоли с оптимальным размером частиц, использующие методику ингаляции, которая подходит для пациента. В дополнение к применению адаптеров (распорок, расширителей), грушевидных контейнеров (например, №Ъи1а1ог®, Уо1итаРс®) и автоматических устройств, образующих спрей при вдохе (Аи1оЬа1ег®), для дозирующих аэрозолей, в случае порошковых ингаляторов, в частности, доступен ряд технических решений (например, П18кЬа1ег®, Яо1ай18к®, ТигЬоЬа1ег® или ингаляторы, например, описанные в патенте США № 52б3475, который включен в данный документ посредством ссылки). Кроме того, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), Да), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-4б8, могут быть доставлены в многокамерных устройствах, позволяющих таким образом доставлять комбинированные агенты.
Соединения, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), Да), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-4б8, также можно вводить парентерально в стерильной среде. В зависимости от используемого носителя и концентрации соединение можно суспендировать или растворить в носителе. Кроме того, в носителе могут быть растворены адъюванты, такие как местный анестетик, консервант или буферные агенты.
Целевая доставка вдыхаемого лекарственного вещества
Недавно была рассмотрена оптимизация лекарственных средств для доставки в легкие путем местного (ингаляционного) введения (Соорег, А.Е. е! а1. Сигг. Эгид Ме1аЬ. 2012, 13, 457-473). Из-за ограничений в устройстве доставки доза вдыхаемого препарата, вероятно, будет низкой (приблизительно <1 мг/день) у людей, что обусловливает необходимость высокоактивных молекул. При получении соединений, предназначенных для доставки путем ингаляции сухого порошка, нужно также учитывать требование, которое состоит в способности соединения создавать кристаллические формы, которые можно микронизировать до 1-5 мкм. Кроме того, соединение должно сохранять достаточную концентрацию в легком в течение определенного периода времени, чтобы иметь возможность оказывать фармакологическое действие в течение желаемой продолжительности, и должно иметь низкое системное воздействие на фармакологические мишени в тех случаях, когда системное ингибирование указанной мишени нежелательно. Легкое само по себе имеет высокую проницаемость как для крупных молекул (белки, пептиды), так и для малых молекул с сопутствующими короткими периодами полужизни в легких, поэтому необходимо ослабить скорость легочной абсорбции посредством модификации одного или более чем одного их признаков соединений: сводя к минимуму проницаемость мембраны, уменьшая скорость растворения или вводя степень основности в соединение для усиления связывания с богатой фосфолипидами легочной тканью или через захват в кислые субклеточные компартменты, такие как лизосомы (рН 5). Соответственно, в некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению обладают одним или более чем одним из этих признаков.
- 182 032488
Парный сравнительный анализ
На фигуре представлен парный сравнительный анализ определенных соединений согласно данному изобретению, содержащих либо группу ОМе (1), либо ОСНЕ2 (и) в указанной позиции. Любые две точки, соединенные линией, представляют собой два соединения с одинаковыми группами К1 и К2 и отличаются только замещением ОМе или ОСНЕ2 в указанной позиции. На фигуре показано, что ОСНЕ2замещенные аналоги (и) являются последовательно более активными в биохимическом анализе 1АК1 (описанном ниже), чем соответствующие ОМе-аналоги (1).
Способы лечения и область применения ингибиторов Янус-киназ
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, ингибируют активность Янускиназы, такой как киназа 1АК1. Например, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1468, ингибируют фосфорилирование сигнальных трансдукторов и активаторов транскрипции (8ТАТ) за счет продукции цитокинов, опосредованной ΙΑΚΙ-киназой, а также 8ТАТ. Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы для ингибирования киназной активности 1АК1 в клетках через цитокиновые пути, такие как пути ΙΕ-6, ΙΚ-15, Ш-7, ΙΕ-2, ΙΕ-4, Ш-9, ΙΚ-10, ΙΚ-13, Ш-21, О-С8Е, ΙΕΝ-альфа, ΙΕΝ-бета или ΙΕΝ-гамма. Соответственно, в одном воплощении предложен способ контактирования клетки с соединением согласно данному изобретению, таким как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для ингибирования Янус-киназы в клетке (например, активности 1АК1).
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формулы (00А), (0А), (А), (Ια), (ΙΕ), (ΙΙ)-(ΕΚ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы для лечения иммунологических нарушений, обусловленных аномальным сигналингом цитокинов Ш-6, ΙΚ-15, Ш-7, Ш-2, Ш-4, Ш-9, Ш-10, Ш-13, Ш-21, О-С8Е, ΙΕΝ-альфа, ΙΕΝ-бета или ΙΕΝ-гамма.
Соответственно, одно воплощение включает соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΕΚ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для применения в терапии.
В некоторых воплощениях предложено применение соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΕΚ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, в лечении воспалительных заболеваний. Кроме того, предложено применение соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΕΚ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для изготовления медикамента для лечения воспалительного заболевания, такого как астма. Данное изобретение также предлагает соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (ТЬ), (ЦЦК) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для применения в лечении воспалительного заболевания, такого как астма.
Другое воплощение включает способ профилактики, лечения или уменьшения у пациента тяжести заболевания или состояния, такого как астма, реагирующего на ингибирование активности Янус-киназы, такой как киназа ΙΛΚ1. Способ может включать этап введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно данному изобретению, такого как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (ΙΕ), (ЩДК) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468. В одном из воплощений заболеванием или состоянием, реагирующим на ингибирование Янус-киназы, такой как киназа 1АК1. является астма.
В одном из воплощений заболевание или состояние представляет собой рак, инсульт, диабет, гепатомегалию, сердечно-сосудистое заболевание, рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусное заболевание, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, астму, аллергические заболевания, воспаление, неврологические нарушения, болезнь, связанную с гормонами, состояния, связанные с трансплантацией органов (например, отторжение трансплантата), иммунодефицитные заболевания, деструктивные костные заболевания, пролиферативные заболевания, инфекционные заболевания, состояния, связанные с гибелью клеток, тромбин-индуцированную агрегацию тромбоцитов, заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активацию Т-клеток, нарушения ЦНС или миелопролиферативное нарушение.
В одном из воплощений воспалительное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, псориаз, астму, воспалительное заболевание кишечника, контактный дерматит или реакции гиперчувствительности замедленного типа. В одном из воплощений аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, волчанку или рассеянный склероз.
В одном из воплощений рак представляет собой рак молочной железы, яичника, шейки матки, предстательной железы, семенника, полового члена, мочеполового тракта, семиному, рак пищевода, гортани, желудка, желудочно-кишечного тракта, кожи, кератоакантому, фолликулярную карциному, меланому, рак легкого, мелкоклеточную карциному легкого, немелкоклеточную карциному легкого (№СЬС),
- 183 032488 аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак толстой кишки, поджелудочной железы, щитовидной железы, папиллярный рак, рак мочевого пузыря, печени, желчного прохода, почки, кости, миелоидные нарушения, лимфоидные нарушения, волосатоклеточный рак, рак ротовой полости и глотки, губ, языка, рта, слюнной железы, глотки, тонкой кишки, толстой кишки, прямой кишки, анальной области, почки, предстательной железы, вульвы, щитовидной железы, толстой кишки, эндометрия, матки, головного мозга, центральной нервной системы, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак головы, рак шеи, лимфому Ходжкина или лейкоз.
В одном из воплощений заболевание представляет собой миелопролиферативное нарушение. В одном из воплощений миелопролиферативное нарушение представляет собой истинную полицитемию, эссенциальный тромбоцитоз, миелофиброз или хронический миелолейкоз (СМЬ).
Другое воплощение включает применение соединениий согласно данному изобретению, таких как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, для изготовления лекарственного средства для лечения заболевания, описанного в данном документе (например, воспалительного нарушения, иммунологического нарушения или рака). В одном из воплощений данное изобретение относится к способу лечения заболевания или состояния, описанного в данном документе, например, воспалительного нарушения, иммунологического нарушения или рака) путем ингибирования киназы 1АК, такой как 1АК1.
Комбинированная терапия
Соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы отдельно или в сочетании с другими агентами для лечения. Второе соединение фармацевтической композиции или схемы введения, как правило, имеет дополняющие активности к соединению согласно данному изобретению, так что они не оказывают отрицательного воздействия друг на друга. Такие агенты предпочтительно присутствует в комбинации в таких количествах, которые эффективны для предназначенной цели. Соединения могут быть введены вместе в единой фармацевтической композиции или по отдельности, и при введении по отдельности они могут вводиться одновременно или последовательно. Такое последовательное введение может быть близким или разделенным во времени.
Например, другие соединения могут быть объединены с соединениями, с которыми изобретение относится к профилактике или лечению воспалительных заболеваний, таких как астма. Таким образом, данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим терапевтически эффективное количество соединения согласно данному изобретению и одного или более чем одного из других терапевтических агентов. Подходящие терапевтические агенты для комбинированной терапии с соединениями согласно данному изобретению включают, но не ограничиваясь ими, рецепторный антагонист аденозина А2А; антибактериальный агент; агонист нестероидного глюкокортикоидного рецептора (СК-рецептора); антиоксидант; агонист в2-адренорецептора; антагонист ССК1; антагонист хемокина (не ССК1); кортикостероид; антагонист СКТЙ2; антагонист ΌΡ1; антагонист рецептора формилпептида; активатор деацетилазы пистонов; блокатор хлоридного канала ЙСЬСА1; блокатор эпителиального натриевого канала (блокатор ΕΝΛΟ; блокатор молекулы межклеточной адгезии 1 (блокатор ШАМ); ингибитор ΙΚΚ2; ингибитор 1ΝΚ; ингибитор циклооксигеназы (ингибитор СОХ), ингибитор липоксигеназы, антагонист рецептора лейкотриена; двойной агонист в2-адренорецептора/антагонист рецептора М3 (соединение МАВА), ингибитор МЕК-1, ингибитор миелопероксидазы (ингибитор МРО); антагонист мускарина; ингибитор р38 МАРК, ингибитор фосфодиэстеразы ΡΌΕ4, ингибитор фосфатидилинозитол-3киназы δ (ингибитор РП-киназы δ), ингибитор фосфатидилинозитол-3-киназы γ (ингибитор РП-киназы γ); агонист рецептора, активируемого пероксисомными пролифераторами (агонист РРАКу); ингибитор протеазы; модулятор рецептора ретиноевой кислоты (модулятор КАРу); статин; антагонист тромбоксана; агонист рецептора ТЬВ7 или сосудорасширяющий агент.
Кроме того, соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (!Ъ), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть объединены с (1) кортикостероидами, такими как алклометазон дипропионат, амелометазон, беклометазон дипропионат, будесонид, бутиксокорт пропионат, биклезонид, блобетазол пропионат, дезизобутирилциклезонид, дексаметазон, этипреднол диклоацетат, флуоцинолона ацетонида, флутиказона фуроат, флутиказона пропионат, лотепреднолона этабонат (местный) или мометазона фуроат;
(2) агонистами в2-адренорецепторов, такими как сальбутамол, альбутерол, тербуталин, фенотерол, битолтерол, карбутерол, кленбутерол, пирбутерол, римотерол, тербуталин, третоквинол, тулобутерол, и агонистами в2-адренорецепторов длительного действия, такими как метапротеренол, изопротеренол, изопреналин, сальметерол, формотерол (включая формотерол фумарат), арфомотерол, кармотерол, абедитерол, вилантерол трифенат, олодатерол;
(3) комбинированными продуктами кортикостероидов/в2-агонистов длительного действия, такими как сальметерол/флутиказон пропионат (А4уа1г®, также продаваемый как 8егей4е®), формотерол/будесонид (ЗутЫсой®), формотерол/флутиказон пропионат (ИиИГогт®), формотерол/циклезонид, формотерол/мометазон фуроат, индакатерол/мометазон фуроат, вилантерол трифенат/флутиказон фуроат
- 184 032488 или арфомотерол/циклесонид;
(4) антихолинергическими агентами, такими как антагонисты мускариновых 3-рецепторов (М3), такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, аклидиний (ЬА8-34273), гликопиррония бромид, умеклидиния бромид;
(5) комбинированными продуктами агонистов М3-антихолинергических/в2-адренорецепторов, такими как вилантерол/умеклидиний (Аиого® ЕШр1а®), олодатерол/тиотропия бромид, гликопиррония бромид/индакатерол (ИШЬго®, также продаваемый как ХоЮгпа®), фенотерол гидробромид/ипратропия бромид (Вегобиа1®), альбутерол сульфат/ипратропия бромид (СотЫуеп!®), формотерол фумарат/гликопирролат или аклидиния бромид/формотерол;
(6) двойными фармакологическими агонистами М3-антихолинергических/в2-адренорецепторов, такими как батефентерол сукцинат, ΑΖΌ-2115 или ЬА8-190792;
(7) лейкотриеновыми модуляторами, например, лейкотриеновыми антагонистами, такими как монтелукаст, зафируласт или пранлукаст, или ингибиторами биосинтеза лейкотриенов, такими как зилейтон, или антагонистами ЬТВ4, такими как амелубант, или ингибиторами РЬАР, такими как фибофлапон, С8К-2190915;
(8) ингибиторами фосфодиэстеразы-ΐν (РЭЕ-ΐν) (пероральными или ингаляционными), такими как рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, ролипрам, тетомиласт, ΛνΕ-8112, ревамиласт, СНР 6001;
(9) антигистаминными агентами, например, селективными антагонистами рецепторов гистамина-1 (Н1), такими как фексофенадин, цитиризин, лоратидин или астемизол, или двойными антагонистами рецепторов Н1/Н3, такими как С8К 835726 или С8К 1004723;
(10) противокашлевыми агентами, такими как кодеин или декстраморфан;
(11) муколитическими агентами, например Ν-ацетилцистеином или фудостеином;
(12) отхаркивающими/мукокинетическими модуляторами, такими как амброксол, гипертонические растворы (например, физиологический раствор или маннит) или поверхностно-активный агент;
(13) муколитическими пептидами, например, рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазой I (дорназой-альфа и рчДНКазой) или гелицидином;
(14) антибиотиками, например азитромицином, тобрамицином или азтреонамом;
(15) неселективными ингибиторами СОХ-1/СОХ-2, такими как ибупрофен или кето профен;
(16) ингибиторами СОХ-2, такими как целекоксиб и рофекоксиб;
(17) антагонистами ^А-4, такими как соединения, описанные в АО 97/03094 и АО 97/02289, каждый из которых включен в данный документ посредством ссылки;
(18) ингибиторами ТАСЕ и ингибиторами ΤΝΡ-α, например моноклональными анти-ΤΝΡантителами, такими как Ветюабе® и СЭР-870, и иммуноглобулиновыми молекулами рецепторов ΤΝΡ, такими как ЕпЬге1®;
(19) ингибиторами матриксной металлопротеазы, например ММР-12;
(20) ингибиторами человеческой эластазы нейтрофилов, такими как ВАУ-85-8501 или как те, которые описаны в АО 2005/026124, АО 2003/053930 и АО 06/082412, каждый из которых включен в данный документе посредством ссылки;
(21) А2Ь-антагонистами, такими как те, которые описаны в АО 2002/42298, включенном в данный документе посредством ссылки;
(22) модуляторами функции хемокиновых рецепторов, например антагонистами ССК3 и ССК8;
(23) соединениями, которые модулируют действие других простаноидных рецепторов, например антагонистом тромбоксана А2; антагонистами ΌΡ1, такими как ларопипрант или азапипрант; антагонистами СВТН2, такими как ОС000459, февипипрант, АЭС 3680 или АКВУ 502;
(24) агонистами РРАК, включая агонисты РРАКа (такие как фенофибрат), агонисты РРАК5, агонисты РРАКу, такие как пиоглитазон, розиглитазон и балаглитазон;
(25) метилксантинами, такими как теофиллин или аминофиллин, и комбинациями метилксантин/кортикостероид, такими как теофиллин/будесонид, теофиллин/флутиказон пропионат, теофиллин/циклесонид, теофиллин/мометазон фуроат и теофиллин/беклометазон дипропионат;
(26) А2а-агонистами, такими как те, которые описаны в ЕР 1052264 и ЕР 1241176;
(27) СХСВ2- или 1Ь-8-антагонистами, такими как ΛΖ^-5069, ΛΖ^-4721, данириксин;
(28) модуляторами ΙΕ-В-сигналинга, такими как кинерет и АСΖ885;
(29) антагонистами МСР-1, такими как АВ№912;
(30) ингибиторами р38 МАРК, такими как ВСТ197, 6Ν649095397, лосмапимод или РН-797804;
(31) агонистами рецептора ТЬК.7, такими как ΛΖ^ 8848;
(32) ингибиторами Р13-киназы, такими как Κ.ν1729 или С8К2269557.
В некоторых воплощениях соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним из дополнительных лекарственных препаратов, например антигиперпролиферативными, противораковыми, цитостатическими, цитотоксическими, противовоспалительными или химиотерапевтическими агентами, такими как те агенты, которые
- 185 032488 описаны в публикации заявки на патент США № 2010/0048557, включенной в данное описание посредством ссылки. Соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468, также может быть использовано в сочетании с лучевой терапией или хирургическим вмешательством, как известно в данной области.
Изделие производства
Другое воплощение включает изделие производства (например, набор) для лечения заболевания или нарушения, реагирующего на ингибирование Янус-киназы, такой как ΙΛΚΙ-киназа. Набор может включать:
(a) первую фармацевтическую композицию, содержащую соединение согласно данному изобретению, такое как соединения формул (00А), (0А), (А), (1а), (1Ь), (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или из примеров 1-468; а также (b) инструкции по применению.
В другом воплощении данного изобретения набор также включает (с) вторую фармацевтическую композицию, такую как фармацевтическая композиция, содержащая агент для лечения, описанный выше, такой как агент для лечения воспалительного нарушения, или химиотерапевтический агент.
В одном воплощении инструкции описывают одновременное, последовательное или раздельное введение пациенту указанных первой и второй фармацевтических композиций, в случае необходимости.
В одном воплощении первая и вторая композиции содержатся в отдельных контейнерах. В другом воплощении первая и вторая композиции содержатся в одном и том же контейнере.
Контейнеры для применения включают, например, бутылки, флаконы, шприцы, блистерную упаковку и т.д. Контейнеры могут быть изготовлены из различных материалов, таких как стекло или пластик. Контейнер включает соединения согласно данному изобретению, такие как соединения формул (00А), (0А), (А), (Ια), (Ιφ, (ΙΙ)-(ΙΧ) или (X) или соединения из табл. 1 или примеров 1-468, или их композицию, которая является эффективной для лечения состояния, и может иметь стерильное входное отверстие (например, контейнер может представлять собой пакет для внутривенно вводимого раствора или флакон, имеющий пробку, прокалываемую иглой для подкожной инъекции). На этикетке или вкладыше указано, что соединение или композиция используются для лечения состояния выбора, такого как астма или рак. В одном воплощении на этикетке или вкладыше указано, что соединение или композиция могут быть использованы для лечения нарушения. Кроме того, на этикетке или вкладыше может быть указано, что пациент, подлежащий лечению, является пациентом, имеющим заболевание, характеризуемое гиперактивной или нерегулярной активностью Янус-киназы, такой как гиперактивная или нерегулярная активность 1ΛΚ1. На этикетке или вкладыше может быть также указано, что соединение или композиция могут быть использованы для лечения других нарушений.
Альтернативно или дополнительно, набор также может содержать второй (или третий) контейнер, содержащий фармацевтически приемлемый буфер, такой как бактериостатическую воду для инъекций (Έ\νΕΙ). забуференный фосфатом физиологический раствор, раствор декстрозы или раствор Рингера. Он может также включать другие материалы, желательные с коммерческой и потребительской точки зрения, включая другие буферы, разбавители, фильтры, иглы и шприцы.
Для того чтобы проиллюстрировать изобретение, приведены следующие примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры не ограничивают изобретение и предназначены только для предложения способа практического осуществления изобретения. Специалистам в данной области будет понятно, что описанные химические реакции могут быть легко адаптированы для получения других соединений согласно данному изобретению, и альтернативные способы получения соединений находятся в пределах объема данного изобретения. Например, синтез не являющихся примерами соединений согласно данному изобретению может быть успешно выполнен путем модификаций, очевидных для специалистов в данной области, например, с помощью соответствующих защитных интерферирующих групп, путем использования других подходящих реагентов, известных в данной области, отличных от описанных, или путем стандартных модификаций условий реакций. Альтернативно, другие реакции, описанные в данном документе или известные в данной области, будут признаны как имеющие применимость для получения других соединений согласно данному изобретению.
Примеры
Несмотря на то что изобретение было описано и проиллюстрировано с определенной степенью детализации, следует понимать, что данное описание было сделано только в качестве примера и что многочисленные изменения в комбинации и расположении частей могут быть сделаны специалистами в данной области без отхода от сущности и объема данного изобретения, которые определены формулой изобретения.
Общие детали эксперимента.
Все растворители и коммерческие реагенты использовали в полученном виде, если не указано иное. Если продукты очищали путем хроматографии на силикагеле, то ее проводили с использованием либо стеклянной колонки, вручную заполненной силикагелем (1<1С5с1дс1 60, 220-440 меш, 35-75 мкм), либо картриджа ЕокПс® 8РЕ 8ί ΙΙ. Понятие картридж ЕокПс® 8РЕ 8ί относится к предварительно упако
- 186 032488 ванной полипропиленовой колонке, содержащей несвязанный активированный силикагель с нерегулярными частицами со средним размером 50 мкм и номинальной пористостью 60 А. Если использовался картридж 1зо1и1е® 8СХ-2, то понятие картридж 1зо1и1е® 8СХ-2 относилось к предварительно упакованной полипропиленовой колонке, содержащей сильный катионообменный сорбент из неэндкепированного (без привитых полярных групп) силикагеля, функционализированного пропилсульфоновой кислотой.
Условия препаративной НРЕС.
Система НРЬС 1: обращенно-фазовая колонка С18 (колонка Сет1ш 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде солей муравьиной кислоты, где это указано.
Система НРЬС 2: обращенно-фазовая фенилгексильная колонка 250x21,2 мм колонка Сетш1 с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В 1 %/мин. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде солей муравьиной кислоты, где это указано.
Система НРЬС 3: С18-обращенно-фазовая эндкепированная (с привитыми полярными группами) колонка (колонка Сет1ш 250x21,2 мм с размером частиц 5 мкм), элюирование градиентом А: вода + 0,1% аммиак; В: ацетонитрил + 0,1% аммиак со скоростью потока, как правило, 20 мл/мин и увеличением градиента В. УФ-обнаружение при 254 нм. Соединения получали в виде свободного основания.
Способы анализа ЯМР.
Спектры 1Н ЯМР записывали при температуре окружающей среды с помощью одного из следующих приборов:
1) спектрометр Уапап Ипйу 1поуа (400 МГц) с зондом 400 4\ЕС с размером 5 мм;
ΐΐ) спектрометр Вгикег Ауапсе ΏΚΧ400 (400 МГц) с зондом РАВВО с размером 5 мм;
ш) спектрометр Уапап ипйу 1поуа (400 МГц) с тройным резонансным зондом обратного детектирования с размером 5 мм;
ΐν) Вгикег Луапсе ΏΚΧ (400 МГц) спектрометр с тройным резонансным зондом обратного детектирования ΤΧΙ с размером 5 мм.
Химические сдвиги выражены в ррт (части на миллион) относительно тетраметилсилана.
Способы анализа ЬС-М8.
Информация о ЬС-М8 приведена в табл. 2.
Способ ЬС-М8 1: \Са1ет8 Р1а1£огт ЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой ((30x4,6 мм Рйепотепех Ьипа, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - М8, ЕЕ8, УФ (разделение 100 мкл для М8 с УФ-детектором 1п11пе (т.е. обнаружение интегрировано в процесс).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный и огринагеньный ион).
Способ ЕС-М8 2: \\';Шт8 М1сгота88 /МО с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x4,6 мм Рйепотепех Еипа, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - М8, ЕЕ8, УФ (разделение 100 мкл для М8 с УФ-детектором ш1ше).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
Способ ЕС-М8 3: квадрупольный спектрометр УС Р1аЙогт II с обращенно-фазовой С18-колонкой
- 187 032488 (30x4,6 мм РГепотепех Ьипа, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - М8, ЕБ8, УФ (разделение 200 мкл/мин на источник Ε8Ι с обнаружением т-1те НР1050 ЭАЭ).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный и отрицательный ион).
Способ БС-М8 4: Еттдап А(/А с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x4,6 мм РГепотепех Бипа, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 2,0 95 5
0,50 2,0 95 5
4,50 2,0 5 95
5,50 2,0 5 95
6,00 2,0 95 5
Обнаружение - М8, ЕБ8, УФ.
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 5: квадрупольный масс-спектрометр Ша1егз Мюготазз ΖΡ2000 с обращеннофазовой С18-колонкой (100x2,1 мм АссщПх ВЕН С18 1,7 мкм, АссщПх ВЕН 8ЫеШ КР18 1,7 мкм или Асрийу Н88Т3 1,8 мкм, поддерживаемой при 40°С, элюирование с помощью А: вода + 0,1% муравьиная кислота; В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6,00 0,4 5 95
6,80 0,4 5 95
7,00 0,4 95 5
8,00 0,4 95 5
Обнаружение - М8, УФ РЭА.
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 6: Ша1егз АссщИх ЕРГС с обращенно-фазовой С18-колонкой (100x2,1 мм АссщИх ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,1% муравьиная кислота при 40°С.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,4 95 5
0,40 0,4 95 5
6,00 0,4 5 95
6,80 0,4 5 95
8,00 0,4 95 5
Обнаружение - УФ (220 нм).
Способ М8 ионизации - Ε8Ι+.
Способ БС-М8 7: 8НIМА^Ζυ 20А НРБС с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Хита1е ТМ С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксус- 188 032488 ная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота. Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин . %В
0,00 1,2 90 10
0,90 1,2 20 80
1,5 1,2 20 80
2,0 1,2 90 10
Обнаружение - УФ (220 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЬС-М8 8: 8ΗIМΑ^Ζυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Хйша1е ТМ С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 90 10
1,35 1,2 20 80
2,25 1,2 20 80
2,75 1,2 90 10
Обнаружение - УФ (220 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЬС-М8 9: 8ΗIМΑ^Ζυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Хйша1е ТМ С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 100 0
0,90 1,2 40 60
1,5 1,2 40 60
2,0 1,2 100 0
Обнаружение - УФ (220 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЬС-М8 10: δΗΙΜΑΏΖϋ 20Α НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Х11ша1е ТМ С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,8 100 0
6,0 0,8 40 60
6,5 0,8 40 60
7,0 0,8 100 0
Обнаружение - УФ (220 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЬС-М8 11: АцПеп! 1200 НРЬС с Хйша1е С18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
- 189 032488
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 90 10
0,90 1,2 20 80
1,50 1,2 90 10
2,00 1,2 90 10
Обнаружение - М8, УФ (РОА детектор).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 12: Адйеп! 1200 НРЬС с ХитШе С18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 100 0
0,90 1,2 40 60
1,50 1,2 100 0
2,00 1,2 100 0
Обнаружение - М8, УФ (РОА детектор).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 13: Адйеп! 1200 НРЬС с ХитШе С18 колонкой (3 мкм, 30x2,1 мм), элюирование с помощью А: вода + 0,038% трифторуксусная кислота; В: ацетонитрил + 0,02% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,8 100 0
1,35 0,8 40 60
2,25 0,8 100 0
3,00 0,8 100 0
Обнаружение - М8, УФ (РОА детектор).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 14: 81ПМА1)/Р( 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,0 мм 8Ыт-раек ХК-ОЭ8, размер частиц 1,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин . %В
0,01 0,7 90 10
2,20 0,7 0 100
3,20 0,7 0 100
3,30 0,7 90 10
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ М8 ионизации - Ε8Ι+.
Способ ЬС-М8 15: 81ПМА1)/Р( 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм 8Ыт-раек ХК-ОЭ8, размер частиц 1,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %В
0,01 1,0 95 5
3,00 1,0 20 80
3,80 1,0 20 80
3,90 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (254 нм). Способ М8 ионизации - Ε8Ι+.
- 190 032488
Способ ЕС-М8 16: 8Н1МАО2и 20А НРЕС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм 8Ыш-раек ХК-ОЭ8, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин , %В
0,01 1,0 95 5
4,20 1,о 25 75
5,20 1,0 25 75
5,30 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЕС-М8 17: 8Н1МАО2и 20А НРЕС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм 8Ыш-раек ХК-ОЭ8, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,01 1,0 95 5
2,20 1,0 0 100
3,20 1,0 0 100
3,30 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЕС-М8 18: 8Н1МАО2и ЕСМ8-2020 НРЕС колонкой (150x4,6 мм Уепизй ХВР 8Шеа,, размер частиц 5,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: гексан; растворителя В: этанол.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,01 1,0 80 20
6,00 1,0 0 100
12,0 1,0 0 100
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ М8 ионизации - Е81+.
Способ ЕС-М8 19: 8Н1МАО2и 20А НРЕС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Х11ша!е ТМ С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,00 1,0 0 100
3,10 1,0 0 100
3,30 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион)..
Способ ЕС-М8 20: 8Н1МАО2и 20А НРЕС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Х11ша!е ТМ С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
- 191 032488
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А
0,00 1,095
2,00 1,00
3,20 1,0О
3,30 1,095
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
%В
100
100
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 21: 81П\'1А1)/и 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Хита1е ТМ С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,00 1,0 0 100
3,20 1,0 0 100
3,30 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 22: 81П\'1А1)/и 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Хита1е ТМ С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
1,20 1,0 0 100
2,20 1,0 0 100
2,30 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 23: 81 ПМАО/!.’ 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Хита1е ТМ -С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,00 1,0 0 100
3,10 1,0 0 100
3,20 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 24: 81 ПМАО/!.’ 20А 11Р1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3 мм Хита1е ТМ-С18, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,04% аммония гидроксид; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 95 5
1,20 1,2 0 100
2,20 1,2 0 100
2,30 1,2 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
- 192 032488
Способ БС-М8 25: δΗΙΜΆΏΖυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (30x2,1 мм Хйша1е ТМ -С18, размер частиц 3 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода + 0,05% трифторуксусная кислота; растворителя В: ацетонитрил + 0,05% трифторуксусная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
1,10 1,0 0 100
1,60 1,0 0 100
1,70 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 26: δΗΙΜΑΏΖυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Хйша1е ТМ С18, размер частиц 2,6 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,1% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,5 90 10
2,00 1,5 0 100
2,70 1,5 0 100
2,8 1,5 90 10
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 27: 8ΗIΜΑ^Ζυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм Хйша1е ТМ С18, размер частиц 2,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% муравьиная кислота; растворителя В: ацетонитрил /0,1% муравьиная кислота.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,00 1,0 5 95
2,70 1,0 5 95
2,8 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 28: 8ΗIΜΑ^Ζυ 20А НРЬС с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм Хйша1е ТМ С18, размер частиц 2,5 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/5 мМ ЫЩНСОз; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,5 90 10
2,10 1,5 5 95
2,70 1,5 5 95
3,0 1,5 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 29: 8ΗIΜΑ^Ζυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, 8Ыш-раск ХК-ОЭ8, размер частиц 2,5 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% ТГА3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% ТГА.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,20 1,0 5 95
3,20 1,0 5 95
3,30 1,0 95 5
- 193 032488
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ Μ8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 30: δΗΙΜΆΌΖυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, 8Ы8е1бо САРСЕББ СОКЕ С18, размер частиц 2,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% ТРА3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% ТРА.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
2,0 1,0 5 95
2,75 1,0 5 95
2,80 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 31: 8ΗΙΜΑΟΖυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, \Са1ег8 ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,1% ТРА3; растворителя В: ацетонитрил/0,1% ТРА.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,7 90 10
3,50 0,7 5 95
4,60 0,7 5 95
4,70 0,7 90 10
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ Μ8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 32: 8ΗIΜΑ^Ζυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, Оешίπί-ΝΧ 3 мкм С18 110А, размер частиц 3,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/6,5 мМ N 1411С'О3р11|0: растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 95 5
0,50 1,2 95 5
2,20 1,2 5 95
3,00 1,2 5 95
3,20 1,2 90 10
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ Μ8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 33: 8ΗIΜΑ^Ζυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, \Са1ег8 ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% ТРА3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% ТРА.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,7 95 5
2,00 0,7 5 95
2,60 0,7 5 95
2,70 0,7 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ Μ8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 34: 8ΗIΜΑ^Ζυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x2,1 мм, \Са1ег8 ВЕН С18, размер частиц 1,7 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% ТРА3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% ТРА.
- 194 032488
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 0,7 95 5
4,00 0,7 20 80
5,00 0,7 20 80
5,20 0,7 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ ЬС-М8 35: 8ΗIМΑ^Ζυ БСМ8-2020 с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, 8Ыш-раск ХК-ОЭ8, размер частиц 2,2 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/0,05% ТЕА3; растворителя В: ацетонитрил/0,05% ТЕ А.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,0 95 5
3,20 1,0 40 60
3,80 1,0 0 100
4,70 1,0 0 100
4,80 1,0 95 5
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способ БС-М8 36: 8ΗIМΑ^Ζυ 20А НР1.С с обращенно-фазовой С18-колонкой (50x3,0 мм, ОештЕЛХ 3 мкм С18 110А, размер частиц 3,0 мкм), элюирование с помощью растворителя А: вода/5 мМ \Н.|НСО3; растворителя В: ацетонитрил.
Градиент:
Градиент - Время поток мл/мин %А %В
0,00 1,2 90 10
4,00 1,2 40 60
5,20 1,2 40 60
5,30 1,2 90 10
Обнаружение - УФ (220 и 254 нм).
Способ М8 ионизации - электроспрей (положительный ион).
Способы БС/М8 37: АдПеп! 10-мин БСМ8-способ:
Эксперименты проводили на АдПеп! 1100 НР1.С, соединенном с масс-спектрометром АдПеп! М8Э с использованием Ε8Ι в качестве источника ионизации. БС-разделение проводили с использованием колонки РйепошепехХВ-С18, 1,7 мкм, 50x2,1 мм со скоростью потока 0,4 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,1% ЕА, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,1% ЕА. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 7 мин и удержания 97% В в течение 1,5 мин после уравновешивания в течение 1,5 мин. Температура БС-колонки составляла 40°С. УФ-абсорбцию измеряли при 220 и 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
Способы БС/М8 38: \Уа1ег8 10-мин БСМ8-способ:
Эксперименты проводили на \Уа1ег8 АсциПу ЦРЕС с масс-спектрометром \Уа1ег4 1.СТ Ргеш1ег ХЕ с использованием Ε8Ι в качестве источника ионизации. БС-разделение проводили с использованием колонки АсциПу ЕРРС ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм и скоростью потока 0,6 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,05% ТЕА, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,05% ТЕА. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 7 мин и сохранял 98% В в течение 1,5 мин после уравновешивания в течение 1,5 мин. Температура БС-колонки составляла 40°С. УФ-поглощение получали при 220 и 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
Способы БС/М8 39: 8Ыша07и 5-мин ЕСМ8 способ:
Эксперименты проводили на 8Ыша07и ЬС с насосом для растворителя ЕС-30АЭ, УФ-детектором 8РЭ-М30А и 2020 М8 с помощью как Ε8Ι, так и АРС1 в качестве источников ионизации. БС-разделение проводили с использованием колонки ^а!ега ПРЕС ВЕН С18, 1,7 мм, 2,1x50 мм и со скоростью потока 0,7 мл/мин. Растворитель А представляет собой воду с 0,1% ЕА, а растворитель В представляет собой ацетонитрил с 0,1% ЕА. Градиент состоял из 2-98% растворителя В в течение 4,5 мин и сохранял 98% В в течение 0,5 мин после уравновешивания в течение 0,5 мин. Температура БС-колонки составляла 40°С. УФ-поглощение получали при 254 нм и ко всем экспериментам применяли полное масс-спектральное сканирование.
- 195 032488
Условия для препаративной автоматической очистки по массе.
Способ МОАР 1: система очистки Адйеп1 1260 тйпЯу, одинарная квадрупольная БС/М8 серии Ащ1еЩ 6100. Х8ЕЕБЕСТ С8Н Ргер С18 5 мкм ОБО, 30x150 мм, КТ. Элюирование с помощью растворителя А: 0,1% водная муравьиная кислота; растворителя В: 0,1% муравьиная кислота в ацетонитриле 60 мл/мин. 10-95%, 22 мин, центрировано вокруг конкретно сфокусированного градиента. Введение 2060 мг/мл раствора в ОМ8О (+ возможно, муравьиная кислота и вода).
Способ МОАР 2: система очистки Адйеп1 1260 ίηί'ίηίΐγ. Одинарная квадрупольная БС/М8 серии АдПеп1 6100. ХВпс.1де Ргер С18 5 мкм ОВБ, 30x150 мм, КТ. Элюирование с помощью растворителя А: 0,1% водный аммиак; растворителя В: 0,1% аммиак в ацетонитриле 60 мл/мин. 10%-95%, 22 мин, центрировано вокруг конкретно сфокусированного градиента. Введение раствора 20-60 мг/мл в БМ8О (+ возможно, муравьиная кислота и вода)
Сокращения
СНзСЮ дейтерированный метанол
СОС1з дейтерированный хлороформ
БСМ дихлорметан
ϋΙΡΕΑ диизопропилэтиламин
ОМАР 4-диметиламинопиридин
ϋΜΕ диметилформамид
ϋΜ5Ο диметилсульфоксид
ϋΜδΟ-άβ дейтерированный диметилсульфоксид
ЕЮАс этилацетат
ЕЮН этанол
НОАс уксусная кислота
г грамм
нАти (О-(7-азабензотриазол-1 -ил)-1Ч, Ν, Ν’, Ν’тетраметилурония гексафторфосфат)
НС1 соляная кислота
ΙΜ5 промышленный денатурированный спирт
л литр
МОАР автоматическая очистка по массе
МеОН метанол
мг миллиграмм
мл миллилитр
ЗСХ-2 сильный катионный обмен
ТНР тетрагидрофуран
ТРА трифторуксусная кислота
Пример А.
р
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол4-ил]амид.
К раствору 2-бром-4-хлорфенола (4,98 г, 24,0 ммоль) в ОМР (25 мл) добавляли натрия хлордифторацетат (8,42 г, 55,2 ммоль), цезия карбонат (10,97 г, 33,67 ммоль) и воду (2,5 мл). Реакционную смесь встряхивали при 100°С в течение 16 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой, органическую часть промывали насыщенным солевым раствором, сушили (М§8О4) и выпаривали. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-20%
- 196 032488
Е1ОАс в гептанах, образуя 2-бром-4-хлор-1-(дифторметокси)бензол в виде прозрачного бесцветного масла (2,98 г, 48%).
ЬСМ8 (Ε8Ι) нет т/ζ сигнала;
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,90 (б, 1Н), 7,54 (άά, 1Н), 7,38 (ά, 1Н), 7,28 (ΐ, 1Н).
К раствору 4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразола (получение описано в \УО 2011/003065) (46,5 г, 191 ммоль) в ОМА (350 мл) добавляли 2-бром-4-хлор-1-дифторметоксибензол (64,0 г, 248 ммоль), палладия(П) ацетат (2,15 г, 9,6 ммоль), ди(адамантил)-н-бутилфосфин (5,0 г,
13,4 ммоль), калия карбонат (79,2 г, 573 ммоль) и триметилуксусную кислоту (5,27 г, 51,6 ммоль). Смесь дегазировали с помощью азота в течение 10 мин и затем нагревали при 130°С в течение 8 ч. Реакционную смесь остужали до комнатной температуры, разводили этилацетатом и промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали. Полученный неочищенный материал очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% Е1ОАс в циклогексане, получая 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нпиразол (62,4 г, 78%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЮТ δ (ррт): 8,24 (з, 1Н), 7,52-7,53 (т, 2Н), 6,39 (ΐ, 1Н), 5,29-5,30 (т, 2Н), 3,63-3,64 (т, 2Н), 0,90 (з, 9Н).
К раствору 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-нитро-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нпиразола (62 г, 148 ммоль) в этаноле (600 мл) добавляли воду (200 мл), аммония хлорид (32 г, 590 ммоль) и порошок железа (41 г, 740 ммоль). Смесь нагревали до 80°С в течение 2 ч, затем остужали до комнатной температуры. Твердый осадок удаляли путем фильтрации через Се1йе®. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении, разводили водой и экстрагировали дважды с помощью ЭСМ. Объединенные органические экстракты промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Мд8О4) и выпаривали, получая темное масло. Масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-25% Е1ОАс в ЭСМ. Соответствующие фракции собирали и растворитель удаляли ш уасио, получая 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-иламин в виде коричневого масла (30,8 г, 54%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЮТ δ (ррт): 7,56 (ά, 1Н), 7,44 (άά, 1Н), 7,34 (з, 1Н), 7,30-7,25 (т, 1Н), 6,37 (ΐ, 1Н), 5,29 (з, 2Н), 3,56 (ΐ, 2Н), 0,88 (άά, 2Н), 0,00 (з, 9Н).
Раствор 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-4иламина (60,0 г, 154 ммоль) в ТНЕ (100 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин в охлажденную льдом/водой смесь пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорида (27,8 г, 153 ммоль) и ОГРЕА (49,5 г, 383 ммоль) в ТНЕ (300 мл). По завершении добавления смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок разводили 0,5н. водной НС1 и экстрагировали с помощью этилацетата. Объединенный органический экстракт пропускали через Се1йе® для удаления твердого осадка и фильтрат промывали 1 М водным К2СО3, водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4) и выпаривали, образуя красное твердое вещество. Твердое вещество растирали с 10% диэтиловым эфиром в циклогексане. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали 1:1 диэтиловым эфиром в циклогексане и оставляли для высыхания на воздухе, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амид в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (59,2 г, 73%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЮТ δ (ррт): 9,61 (з, 1Н), 8,77-8,78 (т, 1Н), 8,51 (άά, 1Н), 8,36 (з, 1Н), 7,65 (ά, 1Н), 7,52 (άά, 1Н), 7,36 (ά, 1Н), 7,29 (з, 1Н), 7,01 (άά, 1Н), 6,42 (ΐ, 1Н), 5,39-5,41 (т, 2Н), 3,60-3,64 (т, 2Н), 0,87-0,89 (т, 2Н), 0,09 (з, 9Н).
Суспензию пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амида (59,0 г, 110 ммоль) в метаноле (420 мл) обрабатывали 6н. НС1 (80 мл) и смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и осадок растирали с водой. Твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали водой и оставляли для высыхания на воздухе. Твердое вещество растирали с минимальным объемом ацетонитрила, собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и сушили при 60°С под высоким вакуумом, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (42,9 г, 96%).
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,71 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н), 8,68-8,69 (т, 1Н), 8,66 (з, 1Н), 8,25 (з, 1Н), 7,62 (άά, 2Н), 7,43-7,46 (т, 1Н), 7,29 (άά, 1Н), 7,23 (ά, 1Н).
- 197 032488
Пример В.
трет-Бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5а]пиримидин-2-ил)карбамат.
К раствору соединения 2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (2,78 г, 0,01 моль) в ΌΜΕ (40 мл) добавляли ^IΡΕΑ (3,9 г, 0,03 моль), НАТи (3,8 г, 0,01 моль) и 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-иламин (2,6 г, 0,01 ммоль) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь переливали в воду и осадок собирали, образуя целевое соединение в виде твердого вещества (4 г, 77%).
Ρ(Μ8 (способ 7) |\1-\а|' = 541,9, Кт = 1,20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-ά6) δ (ррт): 13,13 (8, 1Н), 9,58 (8, 2Н), 9,2 (бб, 1Н, 1=7,2, 1,6 Гц), 8,58 (б, 1Н, 1=2 Гц), 8,27 (8, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,23-7,04 (т, 3Н), 1,48 (8, 9Н).
Пример С.
{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1ил}уксусная кислота.
Раствор пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Нпиразол-4-ил]амида (42,0 г, 104 ммоль) в ΌΜΕ (400 мл) обрабатывали цезия карбонатом (37,2 г, 114 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (22,3 г, 114 ммоль) и оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь разводили водой и экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенный органический экстракт промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили (Хсь8О.|). фильтровали и выпаривали, получая оранжевое твердое вещество. Полученное твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром, затем повторно кристаллизовали из ацетона, получая белое твердое вещество (33,2 г, 62%). Маточные жидкости объединяли и выпаривали, получая оранжевое масло. Остаточное масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 050% ΕΐОΑс в ^СΜ. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая белое твердое вещество (12,3 г, 23%). Объединенный выход {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты трет-бутилового эфира (45,2 г, 85%).
Ρ(Μ8 (способ 3) [Μ+НЕ = 519,1, Кт = 3,72 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСЕ) δ (ррт): 9,86 (8, 1Н), 8,75-8,76 (т, 2Н), 8,56 (бб, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,42 (бб, 1Н), 6,99 (бб, 1Н), 6,47 (1, 1Н), 4,86 (8, 2Н), 1,49 (8, 9Н).
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты трет-бутилового эфира (45,0 г, 86,7 ммоль) в дихлорметане (350 мл) добавляли ТРА (100 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Растворитель выпаривали и полученный осадок растирали с диэтиловым эфиром. Полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, промывали диэтиловым эфиром и оставляли для высыхания на воздухе, получая названное соединение в виде белого твердого вещества (40,0 г, 99%).
Ρ(Μ8 (способ 3) [Μ+НЕ = 463,1, Кт = 2,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 9,86 (8, 1Н), 8,78 (бб, 1Н), 8,71 (8, 1Н), 8,56 (бб, 1Н), 8,40 (8, 1Н), 7,70 (б, 1Н), 7,42 (бб, 1Н), 7,30 (8, 1Н), 6,99 (бб, 1Н), 6,47 (1, 1Н), 4,86 (8, 2Н), 1,49 (8, 9Н).
- 198 032488
Пример I).
[4-[(2-Аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)пиразол-1-ил]уксусная кислота Раствор трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)карбамата (1,0 г, 1,92 ммоль) в ОМР (10 мл) обрабатывали цезия карбонатом (0,69 г, 2,12 ммоль) и трет-бутилбромацетатом (0,43 г, 2,12 ммоль) и оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводили водой и полученный осадок собирали путем фильтрации. Полученное твердое вещество очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-70% Е1ОАс в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая [4-[(2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты третбутиловый эфир в виде белого твердого вещества (0,91 г, 74%).
БСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 633,9, КТ = 4,46 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 9,78 (з, 1Н), 9,70 (з, 1Н), 8,76 (άά, 1Н, 1=1,8, 6,8 Гц), 8,47 (άά, 1Н, 1=1,8, 4,3 Гц), 8,34 (з, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,41 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,28 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,92 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,9 Гц), 6,47 (1, 1Н, 1=74,0 Гц), 4,85 (з, 2Н), 1,56 (з, 9Н), 1,49 (з, 9Н).
К раствору [4-[(2-трет-бутоксикарбониламинопиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбонил)амино] -3-(5хлор-2-дифторметоксифенил)пиразол-1-ил]уксусной кислоты трет-бутилового эфира (0,91 г, 1,43 ммоль) в дихлорметане (7 мл) добавляли ТЕА (15 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 6 ч. Растворитель выпаривали и полученный осадок азеотропировали с помощью дихлорметана/метанола, получая названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (0,66 г, 97%).
БСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 477,8, КТ = 2,95 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОД6) δ (ррт): 13,15 (Ьг з, 1Н), 9,56 (з, 1Н), 8,93 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,8 Гц), 8,378,34 (т, 1Н), 8,35 (з, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,26 (1, 1Н, 1=73,4 Гц), 7,00 (άά, 1Н, 1=4,5, 6,8 Гц), 6,58 (Ьг з, 2Н), 5,05 (з, 2Н).
Пример Е.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид.
Натрия гидрид (60% дисперсия в минеральном масле, 2,17 г, 54,2 ммоль) добавляли порциями к встряхиваемому раствору 1-(5-хлор-2-метоксифенил)этанона (10,0 г, 54,2 ммоль) в ТНЕ (100 мл) при 0°С. Затем смесь встряхивали в течение 10 мин перед добавлением диэтилкарбоната (7,68 г, 65,0 ммоль) и затем в течение еще 1 ч. Смесь согревали до комнатной температуры в течение 2 ч и затем нагревали до 65°С в течение 2 ч. Добавляли диэтиловый эфир, органическое вещество промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем выпаривали до сухости. Полученный осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (от 50 до 100% дихлорметана в циклогексане), образуя 3,41 г этил-3-(5хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата.
БСМ8 (способ 1) [М+Н]+ = 257,2, КТ = 3,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 7,59 (ά, 1Н), 7,38 (άά, 1Н), 6,89 (ά, 1Н), 4,18 (ς, 2Н), 3,95 (з, 2Н), 3,88 (з, 3Н), 1,24 (1, 3Н).
Бромин (0,70 мл, 13,6 ммоль) добавляли к раствору этил-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3оксопропаноата (3,39 г, 13,2 ммоль) в диоксане (25 мл) и встряхивали в течение 1 ч. Реакцию переливали в ледяную воду, экстрагировали с помощью этилацетата, органическое вещество промывали водой и насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости, образуя этил-2-бром-3-(5-хлор-2метоксифенил)-3-оксопропаноат.
- 199 032488
ЬСМ8 (способ 1) [М+Н]+ = 337,2, И = 3,84 мин.
Смесь этил-2-бром-3-(5-хлор-2-метоксифенил)-3-оксопропаноата (предположительно должно быть
13,2 ммоль) и тиомочевины (1,01 г, 13,3 ммоль) в этаноле (25 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры в течение 18 ч. Полученное твердое вещество удаляли путем фильтрации и фильтрат выпаривали под вакуумом. ЭСМ добавляли к осадку, органическое вещество промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.), водой и насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости. Осадок растирали (ЭСМ), образуя этил-2-амино-4-(5-хлор-2метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат (1,30 г, 31%) в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ§ (способ 1) [М+Н]+ = 313,2, И = 3,15 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,77 (8, Ьг, 2Н), 7,39 (66, 1Н), 7,22 (6, 1Н), 7,05 (6, 1Н), 4,00 (ф 2Н), 3,70 (8, 3Н), 1,04 (1, 3Н).
Меди бромид (1,07 г, 4,79 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) дегазировали с помощью азота и охлаждали до 0°С перед добавлением трет-бутилнитрита (0,80 мл, 6,00 ммоль), затем добавляли суспензию этил-2-амино-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,25 г, 3,99 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакцию концентрировали под вакуумом, добавляли этилацетат, органическое вещество промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.) и насыщенным солевым раствором, затем выпаривали до сухости, образуя этил-2-бром-4-(5-хлор-2метоксифенил)тиазол-5-карбоксилат (1,40 г, 93%).
ЬСМ8 (способ 1) [М+Н]+ = 378,1, И = 4,26 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,50 (66, 1Н), 7,42 (6, 1Н), 7,14 (6, 1Н), 4,16 (ф 2Н), 3,73 (8, 3Н), 1,12 (1, 3Н).
Смесь этил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоксилата (1,40 г, 3,72 ммоль), калия гидроксида (278 мг) в ТНЕ (40 мл) и воды (10 мл) встряхивали в течение 20 ч при температуре окружающей среды. Смесь обрабатывали 1 М водным раствором НС1 (примерно 8 мл, 2 экв.), добавляли ЭСМ и органическое вещество отделяли и выпаривали до сухости, образуя 2-бром-4-(5-хлор-2метоксифенил)тиазол-5-карбоновую кислоту (1,23 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 2) [М+Н]+ = 350,1, И = 3,28 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,47 (66, 1Н), 7,39 (6, 1Н), 7,13 (6, 1Н), 3,73 (8, 3Н).
2-Бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-карбоновую кислоту (1,22 г, 3,50 ммоль), дифенилфосфорилазид (963 мг, 3,50 ммоль) и триэтиламин (354 мг, 3,50 ммоль) в трет-бутаноле (30 мл) встряхивали при 85°С в течение 4 ч. После охлаждения реакцию разделяли между этилацетатом и водой, органическое вещество отделяли, затем промывали насыщенным солевым раствором и выпаривали до сухости. Полученные осадки очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 50 до 100% дихлорметана в циклогексане), образуя трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-илкарбамат (970 мг, 66%).
ЬСМ8 (способ 1) [М+Н-1Ви]+ = 364,8, И = 4,61 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,43 (66, 1Н), 7,30 (6, 1Н), 7,11 (6, 1Н), 3,77 (8, 3Н), 1,45 (8, 9Н).
тЕА (4,0 мл) добавляли к раствору трет-бутил-2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5илкарбамата (360 мг, 0,86 ммоль) в ЭСМ (10 мл) и воде (3 капли). Реакционную смесь встряхивали в течение 1,5 ч при комнатной температуре и затем выпаривали до сухости. Осадок отбирали в ЭСМ и промывали натрия гидрокарбонатом (насыщ. водн.), водой и насыщенным солевым раствором и концентрировали под вакуумом, образуя 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин в виде оранжевого осадка.
ЬСМ8 (способ 1) [М+Н]+ = 321,3, И = 3,63 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 7,36 (6, 1Н), 7,34-7,32 (т, 1Н), 7,10 (6, 1Н), 3,83 (8, 3Н).
Используя 2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-амин, получали названное соединение пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорид согласно процедурам синтеза, описанным для пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амида с дальнейшей очисткой путем флэш-хроматографии на силикагеле (от 0 до 40% этилацетата в ЭСМ), образуя И-(2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
ЬСМ8 (способ 1) [М+Н]+ = 465,8, И = 4,01 мин.
'|| ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66): 5 10,68 (8, Ьг, 1Н), 9,41 (66, 1Н), 8,78 (8, 1Н), 8,76 (66, 1Н), 7,57 (66, 1Н), 7,50 (6, 1Н), 7,37-7,34 (т, 2Н), 3,81 (8, 3Н).
К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-метоксифенил)тиазол-5-ил]амида (4,3 г, 9,3 ммоль) в ЭСМ (90 мл) при -78°С в атмосфере Ν2 добавляли боронтрибромид (1 М в ЭСМ, 45 мл, 45 ммоль) по каплям. Смесь встряхивали при -78°С в течение 1 ч и затем медленно охлаждали до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 16 ч. Смесь осторожно переливали в водный раствор натрия гидрокарбоната, встряхивали в течение 15 мин, фильтровали, и твердое вещество собирали и сушили, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5хлор-2-гидроксифенил)тиазол-5-ил]амид в виде бежевого твердого вещества (6 г, >100%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 450,1, И = 3,71 мин.
- 200 032488
ΊI ЯМР (400 МГц, ПМ8О-06) δ: 15,96 (8, 1Н), 9,18 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,9 Гц), 8,70 (бб, 1Н, 1=1,8, 4,0 Гц),
8,59 (8, 1Н), 7,80 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,15 (бб, 1Н, 1=4,0, 7,1 Гц), 7,05 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,6 Гц), 6,77 (б, 1Н, 1=8,6 Гц).
К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-гидроксифенил)тиазол-5-ил]амида (1,1 г, 2,4 ммоль) в 1)МГ (20 мл) и воде (2 мл) добавляли цезия карбонат (1,1 г,
3,4 ммоль) и затем натрия хлордифторацетат (839 мг, 5,5 ммоль). Смесь встряхивали при 100°С в течение 16 ч перед дальнейшим добавлением цезия карбоната (2,2 г, 6,8 ммоль) и натрия хлордифторацетата (1,7 г, 11 ммоль) и перемешивание продолжали при 100°С в течение 6 ч. Смесь остужали до комнатной температуры, разделяли между этилацетатом и водой и отделяли фазы. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали с помощью этилацетата один раз и объединенный органический слой сушили (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали. Полученный осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 50% этилацетата в циклогексане, образуя названное соединение в виде желтого твердого вещества (710 мг, 59%).
ГСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 500,1, Кт = 3,97 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ: 10,84 (8, 1Н), 9,42 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,9 Гц), 8,79 (8, 1Н), 8,66 (бб, 1Н, 1=1,6, 4,3 Гц), 7,76 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,51 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,36 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 7,22 (ΐ, 1Н, 1=73,1 Гц).
Пример 1.
Е
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1 пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил]амида гидрохлорид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-
4-ил]амид (200 мг, 0,49 ммоль) растворяли в 1)МГ (5 мл), добавляли 4-(толуол-4сульфонилокси)пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (263 мг, 0,74 ммоль) и цезия карбонат (240 мг, 0,74 ммоль) и смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Смесь остужали до комнатной температуры, разводили водой и экстрагировали с помощью ГСМ (х3). Объединенный органический экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа28О4), фильтровали и выпаривали. Полученное желтое масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 02% МеОН в ЭСМ. Соответствующие фракции собирали и выпаривали, получая 4-{3-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-4- [(пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино] пиразол-1 -ил} пиперидин-1 карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла. Неочищенный продукт отбирали на следующий этап без дальнейшей очистки.
ГСМ8 (способ 4) [М+Ыа]+ = 610,0; Кт = 4,30 мин.
4- {3-(5 -Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино] пиразол-1 ил}пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (600 мг, 0,97 ммоль) растворяли в ЭСМ (3 мл) и добавляли 1ГА (3 мл). Смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 30 мин. Растворитель выпаривали и осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало стекло, которое очищали путем НРГС (способ 3). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета с желтоватым оттенком. Твердое вещество растворяли в МеОН и добавляли 1,25 М НС1 в метаноле (1 мл). Растворитель выпаривали, азеотропировали три раза метанолом и растирали с этилацетатом, получая названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (144 мг, 28%).
ГСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 488,0, Кт = 2,93 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,35 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,98 (б, 1Н, 1=9,9 Гц), 8,69 (бб, 1Н, 1=1,7, 4,3 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,65-7,62 (т, 2Н), 7,30 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,26 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 4,66-4,57 (т, 1Н), 3,47-3,42 (т, 2Н), 3,17-3,03 (т, 2Н), 2,32-2,18 (т, 4Н).
- 201 032488
Пример 2.
ΝΗ С1
Е
2-Аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил]амид.
Названное соединение получали из трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Нпиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)карбамата согласно процедуре, приведенной в примере 1, получая твердое вещество янтарного цвета.
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 503,3, КТ = 2,32 мин.
2Н ЯМР (400 МГц, ΏΜ80-ά6) δ (ррт): 9,55 (8, 1Н), 8,93 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,8 Гц), 8,37 (άά, 1Н, 1=1,5,
4,5 Гц), 8,29 (з, 1Н), 7,64-7,58 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,25 (1, 1Н, 1=73.5 Гц), 7,00 (άά, 1Н, 1=4,5, 6,7 Гц), 6,57 (8, 2Н), 4,33-4,22 (т, 1Н), 3,07 (ά, 2Н, 1=12.6 Гц), 2,66-2,57 (т, 2Н), 2,06-1,96 (т, 2Н), 1,891,75 (т, 2Н).
Пример 3.
ΝΗ С1
цис-Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)1-[2-(5метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Раствор {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (20,0 г, 43,2 ммоль) в ΏΜΡ (150 мл) обрабатывали ΏΙΡΕΛ (6,7 г,
5,2 ммоль), цис-2-метилоктагидропирроло[3,4-с]пирролом (6,27 г, 49,7 ммоль) и НАТи (18,9 г, 49,7 ммоль), и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разводили 0,5 М водным раствором <2С033 и экстрагировали с помощью этилацетата (х2). Объе диненный органический экстракт промывали водой (х2) и насыщенным солевым раствором, сушили (Ыа2804) и выпаривали, получая твердое вещество. Полученное твердое вещество очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% 2 М НН3/Ме0Н в ЭСМ. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал названное соединение в виде кремового твердого вещества (17,1 г, 69%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 570,9, КТ = 2,82.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80та) δ (ррт): 9,70 (8, 1Н), 9,30 (άά, 1Н, 1=7,0, 1,6 Гц), 8,62 -8,63 (т, 2Н), 8,27 (8, 1Н), 7,59 (άά, 1Н, 1=8,8, 2,7 Гц), 7,52 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,42 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,25 (άά, 1Н, 1=7,0,
4,2 Гц), 7,11 (1, 1Н, 1=73,3 Гц), 5,07 (ά, 2Н, 1=5,9 Гц), 3,69 (άά, 1Н, 1=10,8, 8,6 Гц), 3,56 (άά, 1Н, 1=12,2, 8,8 Гц), 3,36 (άά, 1Н, 1=10,8, 4,4 Гц), 3,22 (άά, 1Н, 1=12,3, 4,5 Гц), 2,45-2,46 (т, 3Н), 2,37-2,39 (т, 3Н), 2,17 (8, 3Н).
Пример 4.
- 202 032488 цис-Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2(гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил] -1 Н-пиразол-4-ил} амид.
{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1ил}уксусную кислоту (3,35 г, 7,25 ммоль) растворяли в ΌΜΕ (30 мл) и добавляли НАТи (2,85 г, 9,42 ммоль). Добавляли цис-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (2,0 г, 9,42 ммоль) и ЭШЕА (1,63 мл, 9,42 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Летучие вещества выпаривали и полученный осадок азеотропировали с помощью толуола. Твердое вещество разделяли между водой и ЭСМ и органический слой отделяли, сушили (Ха28О4) и выпаривали. Осадок растворяли в ЭСМ (10 мл) и добавляли 1ЕА (10 мл). Раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем выпаривали. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Растворитель выпаривали и продукт кристаллизовали из МеОН/Е!2О. Нужный продукт получали в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (3,7 г, 90%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 55б,9, ЯТ = 2,83 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-бб) δ (ррт): 9,76 (§, 1Н), 9,35 (άά, 1Н, >1,б, 7,0 Гц), 9,38-9,22 (т, 2Н), 8,б9 (άά, 2Н, 1=1,7, 4,2 Гц), 8,б7 (§, 1Н), 8,31 (§, 1Н), 7,б4 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (ά, 1Н, >2,б Гц), 7,47 (ά, 1Н, ά=8,8 Гц), 7,30 (άά, 2Н, 1=4,3, 7,0 Гц), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 5,15 (§, 2Н), 3,80-3,б7 (т, 2Н), 3,б5-3,53 (т, 2Н), 3,49-3,32 (т, 3Н), 3,16-2,94 (т, 4Н).
Пример 5.
цис-Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2(5этил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида гидрохлорид.
К раствору цис-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида (100 мг, 0,18 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) добавляли калия карбонат (37 мг, 0,27 ммоль) и бромэтан (20 мл, 0,27 ммоль). Реакцию нагревали при 50°С в течение 2 ч и затем остужали до комнатной температуры. Смесь наносили непосредственно на картридж 8СX-2. Элюирование с помощью 2 М аммиака в МеОН давало нужный продукт. Продукт очищали путем IПЧ.С (способ 1) и чистые фракции объединяли, когда они проходили через картридж 8СX-2. Элюирование с помощью 2 М аммиака в МеОН давало свободное основание при выпаривании растворителя. Твердое вещество растворяли в 1,25 М метаноловой НС1, и затем летучие вещества выпаривали. НС1-соль кристаллизовали из МеОН/Е!2О и получали в виде белого твердого вещества (32 мг, 40%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 585,0, ЯТ = 2,88 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 10,44 (ά, 1Н, 1=35,0 Гц), 9,79-9,74 (т, 1Н), 9,35 (άά, 1Н, 1=1,3, 7,0 Гц), 8,69 (άά, 1Н, 1=1,5, 4,2 Гц), 8,67 (§, 1Н), 8,31 (ά, 1Н, Э=3,8 Гц), 7,64 (άά, 1Н, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,57 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,30 (άά, 1Н, 1=4,3, 7,0 Гц), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,22-5,10 (т, 2Н), 3,43 (§, 12Н), 3,84-2,77 (т, 12Н), 1,29-1,19 (т, 3Н).
Пример 6.
цис-Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(5циклопропилметилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
К раствору цис-пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида
- 203 032488 (100 мг, 0,18 ммоль) в 2,2,2-трифторэтаноле (3 мл) добавляли циклопропанкарбальдегид (67 мл, 0,90 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин добавляли натрия борогидрид (21 мг, 0,54 ммоль) и реакцию нагревали при 90°С в течение 2 ч. МеОН добавляли, чтобы погасить реакцию, и смесь загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало неочищенный продукт, который очищали путем НРЬС (способ 1). Чистые фракции загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало названное соединение в виде свободного основания, которое кристаллизовали из МсОН/Е12О и получали в виде желтого твердого вещества (55 мг, 50%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 611,1, КТ = 3,02 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ (ррт): 10,94-10,88 (т, 1Н), 9,57-9,55 (т, 1Н), 8,95-8,92 (т, 1Н), 8,388,35 (т, 1Н), 8,29-8,28 (т, 1Н), 7,65-7,61 (т, 1Н), 7,56-7,54 (т, 1Н), 7,47 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 7,45-7,07 (т, 1Н), 7,08 (б, 1Н, 1=1,9 Гц), 7,02-6,99 (т, 1Н), 5,24-5,07 (т, 2Н), 3,86-3,52 (т, 5Н), 3,52-3,22 (т, 2Н), 3,17-
3,11 (т, 1Н), 3,07-3,00 (т, 2Н), 3,00-2,79 (т, 1Н), 1,27 -1,01 (т, 1Н), 0,63-0,56 (т, 2Н), 0,42-0,34 (т, 2Н) (атропоизомеры присутствуют).
Пример 7.
5-Аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2- ((3аК,6а8)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида гидро хлорид
Смесь 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонилхлорида (500 мг, 2,3 ммоль) (получен согласно процедуре в 1оигпа1 о!’ Мсб1ста1 СЬстЕгу, 55(22), 10090-10107; 2012) и 5-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-4-иламина (868 мг, 2,3 ммоль) суспендировали в триэтиламине (0,35 мл, 2,5 ммоль) и ОСМ (10 мл) и смесь оставляли встряхиваться при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разводили дихлорметаном и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором натрия гидрокарбоната и насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и выпаривали, получая масло. Полученное масло очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-2% МеОН в ОСМ. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал 5-хлорпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амид в виде коричневого масла (1,19 г, 91%).
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ (ррт): 9,07 (8, 1Н), 8,72 (8, 1Н), 8,67 (б, 1Н, 1=7,3 Гц), 8,38 (8, 1Н),
7,60 (б, 1Н, 1=2,3 Гц), 7,51 (бб, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,38 (б, 1Н, 1=8,9 Гц), 6,95 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 6,43 (ΐ, 1Н, 1=72,8 Гц), 5,41 (б, 1Н, 1=10,9 Гц), 5,31 (б, 1Н, 1=11,0 Гц), 3,76-3,49 (т, 2Н), 1,27 (8, 1Н), 0,94-0,84 (т, 2Н), 0,00 (8, 9Н).
-Хлорпиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоновой кислоты [ 5-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2 триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амид (756 мг, 1,32 ммоль) растворяли в ТНГ (10 мл) и добавляли концентрированный водный аммиак (10 мл). Смесь нагревали при 50°С в течение 3 ч, затем остужали до температуры окружающей среды. Растворитель выпаривали и осадок азеотропировали метанолом (х2), получая 5-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амид в виде белого твердого вещества (724 мг, 99%).
ЬСМ8 (способ 4) [М+Н]+ = 549,9, КТ = 4,11 мин.
Суспензию 5-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [5-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-(2-триметилсиланил-этоксиметил)-1Н-пиразол-4-ил]амида (720 мг, 1,31 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали концентрированным водным раствором НС1 (3 мл) и смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и осадок азеотропировали метанолом (х3). Полученное твердое вещество растирали с этил ацетатом, собирали путем фильтрации, промывали этилацетатом и диэтиловым эфиром и оставляли для высыхания на воздухе. Твердый осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-12% 2 М \Н3/МсОН в ОСМ. Сбор соответствующих фракций с последующим выпариванием давал 5-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амид в виде коричневого твердого вещества (378 мг, 69%).
- 204 032488
БСМ8 (способ 4) [М+Н]+ = 419,9, КТ = 2,93.
-Аминопиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Нпиразол-4-ил]амид превращали в названное соединение согласно процедурам, приведенным в примере С и примере 1, получая белое твердое вещество.
БСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 586,0, КТ = 2,58 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО-дЦ δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,35 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,1 Гц), 9,38-9,21 (т, 2Н), 8,69 (άά, 1Н, 1=1,7, 4,3 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 7,64 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,48 (ά, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,30 (άά, 1Н, 1=4,3, 6,9 Гц), 7,27 (ΐ, 1Н, 1=73,3 Гц), 5,15 (8, 2Н), 3,93-3,67 (т, 3Н), 3,65-3,32 (т, 6Н), 3,19-2,94 (т, 4Н).
Пример 8.
6-Метилпиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2- ((3аК,6а8)-5-метил-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида гидро хлорид.
Названное соединение получали из коммерчески доступной 6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоновой кислоты согласно процедуре, приведенной выше в примере В и примере 1, получая белое твердое вещество.
БСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 585,0, КТ = 3,03 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 10,74-10,49 (т, 1Н), 9,70 (8, 1Н), 9,21 (άά, 1Н, 1=1,1, 2,0 Гц),
8,60 (ά, 1Н, 1=2,0 Гц), 8,58 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 7,65 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,49 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (ΐ, 1Н, 1=73,3 Гц), 5,19 (ά, 1Н, 1=16,8 Гц), 5,13 (ά, 1Н, 1=16,8 Гц), 3,94-2,88 (т, 10Н), 2,82 (8, 3Н), 2,39 (8, 3Н).
Пример 63.
N С1
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-(2-{4-[(2цианоэтил)метиламино]пиперидин-1 -ил} -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] амид.
Раствор пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Нпиразол-4-ил]амида (32,0 г, 79,1 ммоль) в ОМЕ (400 мл) обрабатывали 2-хлор-1-(1,4-диокса-8азаспиро[4,5]дек-8-ил)этаноном (20,8 г, 94,9 ммоль) и С82СО3 (51,5 г, 158,1 ммоль) и смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь разводили водой (примерно 1,6 л) и полученный осадок собирали путем фильтрации. Твердое вещество промывали водой, сушили при пониженном давлении, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид в виде бежевого твердого вещества (33,3 г, 72%).
БСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 588,2, КТ = 3,02 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 9,85 (8, 1Н), 8,78 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,9 Гц), 8,71 (8, 1Н), 8,56 (άά, 1Н, 1=1,8, 4,0 Гц), 8,42 (8, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,41 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,30-7,26 (т, 1Н), 7,00 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 6,48 (ΐ, 1Н, 1=74,0 Гц), 5,06 (8, 2Н), 4,00-3,95 (т, 4Н), 3,74 (άά, 2Н, 1=5,8, 5,8 Гц), 3,61 (άά, 2Н, 1=5,8, 5,8 Гц), 1,74 -1,64 (т, 4Н).
Суспензию пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида (46,7 г, 79,5 ммоль) в диоксане (280 мл) охлаждали на ледяной бане перед обработкой концентрированной соляной кислотой (210 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже 22°С. По завершении добавления реакционную смесь оставляли согреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, разводили этилацетатом и водой и рН водной фазы подводили до примерно 8 путем порционного добавления твердого №2СО3. Смесь экстрагировали
- 205 032488 с помощью этилацетата (х4), и объединенный органический экстракт сушили (Ха2СО3) и выпаривали, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-оксо2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.диоксан в виде бежевого твердого вещества (48,8 г, 97%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 544,2, Кт = 2,85 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 9,87 (з, 1Н), 8,79 (άά, 1Н, 1=1,8, 7,0 Гц), 8,70 (з, 1Н), 8,57 (άά, 1Н, 1=1,8, 4,0 Гц), 8,47 (з, 1Н), 7,67 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,43 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,29 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,01 (άά, 1Н, 1=4,3, 7,0 Гц), 6,48 (1, 1Н, 1=74,0 Гц), 5,14 (з, 2Н), 3,93 (1, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,85 (1, 2Н, 1=6,2 Гц), 3,70 (з, 8Н), 2,50 (1, 2Н, 1=6,2 Гц), 2,42 (1, 2Н, 1=6,1 Гц).
Раствор пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2оксо-2-(4-оксопиперидин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.диоксана (36 г, 57,0 ммоль) в ЭСМ (500 мл) обрабатывали 3-аминопропионитрилом (5,0 мл, 68,4 ммоль) и уксусной кислотой (50 мл). Смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением натрия триацетоксиборогидрида (18,1 г, 85,4 ммоль) порциями. Реакционную смесь оставляли согреваться до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч. Смесь разводили метанолом и загружали на прокладку из 1зо1и1е® 8СХ-2, которая была кондиционирована с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-{2-[4-(2-нианоэтиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}1Н-пиразол-4-ил)амид в виде бледно-коричневого твердого вещества (31,1 г, 91%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 598,2, Кт = 2,25 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ (ррт): 9,84 (з, 1Н), 8,78 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,9 Гц), 8,69 (з, 1Н), 8,58-8,55 (т, 1Н), 8,40 (з, 1Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,41 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,28 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (з, 1Н), 7,00 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 6,50 (1, 1Н, 1=74,1 Гц), 5,08 (ά, 1Н, 1=15,4 Гц), 5,02 (ά, 1Н, 1=15,5 Гц), 4,37 (ά, 1Н, 1=13,4 Гц), 3,88 (ά, 1Н, 1=13,4 Гц), 3,22-3,12 (т, 1Н), 3,02 (1, 1Н, 1=6,4 Гц), 2,98-2,86 (т, 2Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 2,52-2,46 (т, 2Н), 1,96-1,83 (т, 2Н), 1,36-1,20 (т, 2Н).
Раствор пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-{2[4-(2-нианоэтиламино)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}-1Н-пиразол-4-ил)амида (31,1 г, 52,0 ммоль) в ЭСМ (500 мл) обрабатывали 37% водным раствором формальдегида (21,3 мл, 286,2 ммоль). По завершении добавления реакционную смесь охлаждали на ледяной бане перед добавлением натрия триацетоксиборогидрида (44,1 г, 208,2 ммоль) порциями. Реакционную смесь согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 1,5 ч, после чего реакционную смесь фильтровали и фильтрат разводили метанолом. Смесь разводили метанолом и загружали на прокладку 1зо1и1е® 8СХ-2, которая была кондиционирована с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали. Полученный осадок очищали на колонке для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 0-10% 2 М ХП3/МеОН в ЭСМ. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали. Полученный осадок повторно кристаллизовали из этилацетата, получая названное соединение в виде бледно-коричневого твердое вещество (30,7 г, 96%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 612,2, Кт = 2,84 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ООТ) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=7,0, 1,6 Гц), 8,70-8,67 (т, 1Н), 8,68 (з, 1Н), 8,32 (з, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=8,8, 2,7 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=7,0, 4,2 Гц), 7,26 (1, 1Н, 1=73,4 Гц), 5,22-5,24 (т, 2Н), 4,38 (ά, 1Н, 1=12,9 Гц), 3,96 (ά, 1Н, 1=13,5 Гц), 3,06 (1, 1Н, 1=12,7 Гц), 2,62-2,65 (т, 6Н), 2,22 (з, 3Н), 1,72 (ά, 2Н, 1=11,9 Гц), 1,34-1,40 (т, 2Н).
Пример 142.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [1-[1-(3-ацетиламинопропил)пиперидин-4-ил]-3(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амида гидрохлорид.
Смесь пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1пиперидин-4-ил-1Н-пиразол-4-ил]амида (100 мг, 0,20 ммоль), (3-бромпропил)карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира (71 мг, 0,3 ммоль), калия карбоната (45 мг, 0,32 ммоль) в ЭМР (2 мл) нагревали при 60°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь остужали до температуры окружающей среды, разводили
- 206 032488 водой и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Να28Ο4) и выпаривали. Полученный осадок хроматографировали на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана на градиенте 2 М аммиака в метаноле (0-6%), образуя [3-(4-{3-(5хлор-2-дифторметоксифенил)-4 -[(пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбонил)амино] пиразол-1 ил}пиперидин-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир в виде желтого масла (131 мг, 100%).
ЬСМ8 (способ 4) [М+Н]+ = 675,0, КТ = 2,86 мин.
[3-(4-{3-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}пиперидин-1-ил)пропил]карбаминовой кислоты трет-бутиловый эфир (129 мг, 0,20 ммоль) растворяли в ОСМ (2 мл) и добавляли 1ЕА (2 мл). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем выпаривали досуха. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание основных фракций давало осадок, который растворяли в пиридине (2 мл). Ацетилхлорид (21 мл, 0,30 ммоль) добавляли и раствор оставляли стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. Летучие вещества выпаривали и азеотропировали толуолом. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 804-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало стеклянное твердое вещество, которое очищали путем НРЬС (способ 3). Чистый амин растворяли в МеОН и добавляли 1,25 М раствор метаноловой НС1. Летучие вещества выпаривали и твердый продукт растирали с ЕЮАс/Е^О, образуя названное соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 32%).
ЕСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 587,0, КТ = 2,91 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,89 (§, 1Н), 9,76 (§, 1Н), 9,35 (άά, 1Н, 1=1,5, 7,0 Гц), 8,69 (άά, 1Н, 1=1,6, 4,2 Гц), 8,67 (§, 1Н), 8,39 (§, 1Н), 8,04 (ΐ, 1Н, 1=5,8 Гц), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,46 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,31 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,26 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 4,64-4,54 (т, 1Н), 3,64 (ά, 2Н, 1=12,2 Гц), 3,21-3,01 (т, 6Н), 2,40 2,29 (т, 4Н), 1,84 (т, 5Н).
Пример 302.
0==4
ΝΗ С1
/Νχ ,НС1
Пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[4-(4диметиламинопиперидин-1 -карбонил)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил} амида гидрохлорид.
Раствор 4-йодобензоилхлорида (4,72 г, 17,71 ммоль) в ОСМ (70 мл) при 0°С обрабатывали диметилпиперидин-4-иламином (2,27 г, 17,71 ммоль). Полученную суспензию согревали до комнатной температуры и встряхивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разводили 1 М водным раствором №2СО3 и фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали дважды с помощью ОСМ и объединенную органическую фазу сушили (Να28Ο4) и выпаривали, получая (4-диметиламинопиперидин-1-ил)-(4-йодофенил)метанон в виде белого твердого вещества (6,2 г, 98%).
ЕСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 359,2, КТ = 1,82 мин.
Сосуд для микроволнового облучения загружали пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амидом (100 мг, 0,25 ммоль), (4-диметиламинопиперидин-1-ил)-(4-йодофенил)метаноном (107 мг, 0,30 ммоль), меди(Т) йодидом (15 мг, 0,08 ммоль), калия карбонатом (73 мг, 0,53 ммоль), транс-ЫУ-диметил-1,2-циклогександиамином (24 мкл, 0,15 ммоль). Сосуд герметизировали, продувая аргоном перед добавлением толуола (1,0 мл). Реакционную смесь встряхивали при 110°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разводили водой и полученный осадок собирали путем фильтрации, промывали с помощью этилацетата и сушили при пониженном давлении. Полученное твердое вещество очищали путем МОАР (способ 1), твердое вещество отбирали в смесь МеОН/ОСМ и загружали на картридж ЬоЫе® 8СX-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. Картридж промывали МеОН, затем элюировали с помощью 2 М \113/М1еО11. Основные фракции объединяли, выпаривали, и полученное твердое вещество суспендировали в МеОН перед обработкой 1,25 М НС1 в МеОН. Суспензию оставляли испаряться, и твердое вещество растирали с этилацетатом, сушили при пониженном давлении, получая названное соединение в виде желтого твердого вещества (67 мг, 40%).
- 207 032488
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 635,2, ЯТ = 3,27 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,88 (з, 1Н), 9,38 (бб, 1Н, 1=7,1, 1,8 Гц), 9,04 (з, 1Н), 8,71 (з, 1Н), 8,70 (бб, 1Н, 1=4,3, 1,7 Гц), 8,04-7,99 (т, 2Н), 7,79 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,72 (бб, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,637,57 (т, 2Н), 7,53 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,33 (бб, 1Н, 1=7,0, 4,3 Гц), 7,31 (ΐ, 1Н, 1=73,1 Гц), 4,65 (Ьгз, 1Н), 2,98 (з, 2Н), 2,67 (з, 6Н), 2,14-1,82 (т, 2Н), 1,69-1,54 (т, 2Н).
Пример 188.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4диметиламинопиперидин-1 -ил)тиазол-5-ил] амид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид (100 мг, 0,2 ммоль) и 4-диметиламинопиперидин (128 мг, 1 ммоль) растворяли в ОМА (1 мл) и нагревали в микроволновой установке при 160°С в течение 1 ч. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем МЮАР (способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое твердое вещество. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН, образуя названное соединение в виде желто-оранжевого твердого вещества (43 мг, 39%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 548,1, ЯТ = 3,20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 10,23 (з, 1Н), 9,36 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,68 (з, 1Н), 8,63 (бб, 1Н, 1=1,6, 4,2 Гц), 7,66 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,59 (бб, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,41 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,31 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,7 Гц), 7,18 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 3,93 (б, 2Н, 1=12,7 Гц), 3,02 (бб, 2Н, 1=10,3, 12,3 Гц), 3,05-2,95 (т, 1Н), 2,40-2,26 (т, 6Н), 1,92 -1,89 (т, 2Н), 1,58-1,47 (т, 2Н).
Пример 189.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты (4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-{4-[(2цианоэтил)метиламино] пиперидин-1 -ил} тиазол-5-ил)амид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид (820 мг, 1,64 ммоль) и 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан (1,05 мл, 8,2 ммоль) растворяли в ОМА (10 мл) и нагревали в микроволновой установке при 165°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (А'а28(')|), фильтровали, и растворитель удаляли. Неочищенный продукт хроматографировали на силикагеле, элюируя с помощью 50-60% этилацетата в циклогексане. Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)тиазол-5-ил]амид в виде желтого твердого вещества (541 мг, 59%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 563,3, ЯТ = 3,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 10,26 (з, 1Н), 9,37 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,9 Гц), 8,69 (з, 1Н), 8,64 (бб, 1Н, 1=1,5, 4,4 Гц), 7,68 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,59 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,42 (б, 1 Н, 1=8,5 Гц), 7,31 (бб, 1Н, 1=4,3, 7,0 Гц), 7,18 (ΐ, 1Н, 1=73,8 Гц), 3,94 (з, 4Н), 3,52 (бб, 4Н, 1=5,7, 5,7 Гц), 1,75 (бб, 4Н, 1=5,7, 5,7 Гц).
- 208 032488 [4-(5-Хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]дек-8-ил)тиазол-5-ил]амид (536 мг, 0,95 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и конц. соляной кислоте (10 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь охлаждали до 0°С и защелачивали примерно до рН 13 с помощью 50% водного раствора натрия гидроксида, и затем разделяли между этилацетатом и водой, и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель удаляли, образуя пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-оксопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амид в виде желтооранжевого твердого вещества (465 мг, 94%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 519,3, К = 3,39 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 10,30 (8, 1Н), 9,38 (бб, 1Н, 6=1,5, 7,1 Гц), 8,70 (8, 1Н), 8,65 (бб, 1Н, 1=1,4, 4,3 Гц), 7,70 (б, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,61 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,43 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,32 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,1 Гц), 7,20 (ΐ, 1Н, 1=74,0 Гц), 3,81 (бб, 4Н, 1=6,2, 6,2 Гц), 2,54 (б, 4Н, 1=6,1 Гц).
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4оксопиперидин-1-ил)тиазол-5-ил]амид (90 мг, 0,17 ммоль) растворяли в 1)СМ (2 мл) и последовательно добавляли №метил-(3-аланиннитрил (20 мкл, 0,21 ммоль), уксусную кислоту (200 мкл) и цианоборогидрид на крупнопористой полимерной подложке (166 мг, 0,36 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разводили МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем МИ-АР (способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое стекло. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН, образуя названное соединение в виде желтого твердого вещества (46 мг, 46%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 587,2, К = 3,19 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 10,23 (8, 1Н), 9,36 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,68 (8, 1Н), 8,64 (бб, 1Н, 1=1,6, 4,3 Гц), 7,67 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,59 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,9 Гц), 7,41 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,31 (бб, 1Н, 1=4,3, 7,1 Гц), 7,18 (ΐ, 1Н, 1=73,9 Гц), 3,94 (б, 2Н, 1=12,8 Гц), 3,04-2,96 (т, 2Н), 2,72-2,60 (т, 5Н), 2,24 (8, 3Н), 1,79 (б, 2Н, 1=10,9 Гц), 1,59-1,47 (т, 2Н).
Пример 205.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным способу получения пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4-диметиламинопиперидин-1ил)тиазол-5-ил]амида, получая названное соединение в виде желто-оранжевого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 520,2, К = 3,02 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 10,25 (8, 1Н), 9,37 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,69 (8, 1Н), 8,64 (бб, 1Н, 1=1,6, 4,3 Гц), 7,67 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,59 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,42 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,31 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,3 Гц), 7,18 (ΐ, 1Н, 1=73,7 Гц), 3,41 (бб, 4Н, 1=4,9, 4,9 Гц), 2,48-2,42 (т, 4Н), 2,24 (8, 3Н).
Пример 209.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(3диметиламинопроп-1-инил)тиазол-5-ил]амид.
К раствору пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амида (150 мг, 0,3 ммоль), бис-(трифенилфосфин)палладия(11) дихло
- 209 032488 рида (11 мг, 0,015 ммоль), меди(1) йодида (5 мг, 0,024 ммоль) в ТНЕ (1 мл) добавляли пропаргиловый спирт (35 мкл, 0,6 ммоль), а затем триэтиламин (1 мл) в атмосфере азота. Полученную смесь встряхивали при 50°С в течение 3 ч перед охлаждением до комнатной температуры. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Фазы отделяли и органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили (№28О4) и выпаривали. Полученный осадок очищали на колонке для флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 80% этилацетата в циклогексане, получая пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(3-гидрокси-проп-1-инил)тиазол-5-ил]амид в виде желтого твердого вещества (112 мг, 78%).
ЬСМ8 (способ 3) [М+Н]+ = 476,2, КТ = 3,19 мин.
К суспензии пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)2-(3-гидроксипроп-1-инил)тиазол-5-ил]амида (110 мг, 0,23 ммоль) и трифенилфосфина (105 мг, 0,4 ммоль) в ОСМ (3 мл) порциями добавляли углерода тетрабромид (132 мг, 0,4 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре перед добавлением 2 М метиламина в ТНР (1 мл). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали и осадок отбирали в МеОН и загружали на картридж 1§о1и1е® 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. Картридж промывали МеОН перед элюированием с помощью 2 М \Н3 в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали. Осадок очищали путем МОАР (способ 1), после выпаривания материал отбирали в Ме'С\ и загружали на картридж 1§о1и1е® 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеСК Картридж промывали МеС\ перед элюированием 2 М \Н3 в МеОН. Основные фракции объединяли и выпаривали, получая названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (18 мг, 15%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 503,0, КТ = 3,16 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) δ (ррт): 10,85 (з, 1Н), 9,41 (άά, 1Н, 1=7,1, 1,3 Гц), 8,79 (з, 1Н), 8,63 (άά, 1Н, 1=4,4, 1,5 Гц), 7,76 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,72 (άά, 1Н, 1=8,8, 2,6 Гц), 7,52 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,36 (άά, 1Н, 1=7,0, 4,3 Гц), 7,19 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 3,61 (з, 2Н), 2,29 (з, 6Н).
Пример 211.
{3-(5 -хлор-2 -дифторметоксиф енил) -1-[2-(6Пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоновой кислоты метил-2,6-диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(2,6диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид получали, используя способ, аналогичный тому, который был использован в синтезе пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты {3-(5-хлор2-дифторметоксифенил)-1-[2-(гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4ил}амида.
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 556,9, КТ = 2,84 мин.
Пиразоло [1,5 -а]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5 -хлор-2-дифторметоксифенил)-1 - [2-(2,6диазаспиро[3,4]окт-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид (70 мг, 0,13 ммоль), параформальдегид (19 мг, 0,63 ммоль) встряхивали в 2,2,2-трифторэтаноле в течение 15 мин. Добавляли натрия борогидрид (14 мг, 0,38 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. Реакционную смесь остужали до комнатной температуры и гасили с помощью МеОН. Смесь загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало неочищенный продукт, который очищали путем НРЬС (способ 1). Чистые фракции загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Выпаривание давало свободное основание, которое кристаллизовали из МеОН/Е^О. Названное соединение получали в виде белого твердого вещества (28 мг, 39%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 570,9, КТ = 2,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ОЩ6) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,5, 7,0 Гц), 8,69 -8,66 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н), 8,15 (з, 1Н), 7,64 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,9 Гц), 7,57 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,47 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 2Н, 1=4,3, 7,1 Гц), 7,25 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,94 (з, 2Н), 4,04 (ц, 2Н, 1=8,8 Гц), 3,90-3,81 (т, 2Н), 2,69 (з, 2Н), 2,27 (з, 3Н), 2,03 (άά, 2Н, 1=6,8, 6,8 Гц).
- 210 032488
Пример 227.
Пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1 - [2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным получению цис-пиразоло[1,5а]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил) 1-[2-(5 метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида, используя {3-(5-хлор2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусную кислоту и метилпиперазин, получая названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 545,1, Кт = 2,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СВС13) δ (ррт): 9,85 (8, 1Н), 8,78 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,71 (8, 1Н), 8,56 (бб, 1Н, 1=1,7, 4,1 Гц), 8,41 (8, 1Н), 7,69 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,41 (бб, 1Н, 1=2,6, 8,7 Гц), 7,28 (б, 1Н, 1=9,1 Гц), 7,00 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 6,47 (ΐ, 1Н, 1=74,1 Гц), 5,04 (8, 2Н), 3,72-3,65 (т, 2Н), 3,57 (бб, 2Н, 1=4,8, 4,8 Гц), 2,47-2,39 (т, 4Н), 2,31 (8, 3Н).
Пример 233.
{ 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1 - [2-(4Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным получению цис-пиразоло [1,5а]пиримидин-3 -карбоновой кислоты { 3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-[2-(5метилгексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил}амида, используя {3-(5-хлор2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусную кислоту и этилпиперазин, получая названное соединение в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 559,1, Кт = 2,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,1 Гц), 7,25 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,50-3,49 (т, 4Н), 2,41-2,32 (т, 6Н), 1,02 (ΐ, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример 253.
кислоты {4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-[4-(4Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой диметиламинопиперидин-1-карбонил)фенил]-тиазол-5-ил}амида гидрохлорид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид (100 мг, 0,2 ммоль), 4-карбоксибензолбороновую кислоту (40 мг, 0,24 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (16 мг, 0,02 ммоль), калия карбонат (110 мг, 0,8 ммоль) растворяли в диоксане (3,2 мл) и воде (0,8 мл) в атмосфере Ν2 и нагревали в микроволновой установке при 120°С в течение 30 мин. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Водный слой закисляли с помощью 1 М НС1, и полученный осадок фильтровали, а твердое вещество собирали и сушили. Полученный осадок растворяли в ΌΜΓ (2 мл) и добавляли БГРЕА
- 211 032488 (52 мкл, 0,3 ммоль) и НАТи (91 мг, 0,24 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин перед добавлением 4-диметиламинопиперидина (31 мг, 0,24 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение еще 16 ч. Смесь разводили в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем ПРЕС (МБАР, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая твердое вещество белого цвета с желтоватым оттенком. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН, образуя названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (27 мг, 21%).
БСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 652,3, К = 3,35 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ΌΜ8Ο-ά6) δ (ррт): 10,82 (1Н, 8), 9,42 (1Н, 66, 1=1,4, 6,9 Гц), 8,80 (1Н, 8), 8,65 (1Н, 66, 1=1,4, 4,3 Гц), 8,03 (2Н, 6, 1=8,2 Гц), 7,85 (1Н, 6, 1=2,6 Гц), 7,73 (1Н, 66, 1=2,7, 8,8 Гц), 7,56-7,51 (3Н, т), 7,37 (1Н, 66, 1=4,3, 6,9 Гц), 7,25 (1Н, 1, 1=73,5 Гц), 4,71-4,39 (т, 1Н), 3,73-3,65 (1Н, т), 3,52-3,41 (1Н, т), 3,13-3,11 (1Н, т), 2,89-2,88 (1Н, т), 2,51 (8, 6Н), 2,06-1,74 (2Н, т), 1,49 (2Н, 66, 1=7,6, 14,7 Гц).
Пример 260.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-2-(4диметиламинопиперидин-1 -илметил)тиазол-5 -ил] амид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид (600 мг, 1,2 ммоль), калия винилтрифторборат (177 мг, 1,32 ммоль), комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия дихлорметана (48 мг, 0,06 ммоль) и Б1РЕА (627 мкл, 3,6 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (9 мл) и воде (4,5 мл) в атмосфере Ν2 и нагревали в микроволновой установке при 100°С в течение 40 мин. Смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили (Ν28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли. Полученный осадок суспендировали в ацетоне (12 мл) и воде (1,2 мл), затем добавляли калия осмат дигидрат (25 мг, 0,06 ммоль) и Ν-метилморфолин Ν-оксид (280 мг, 2,4 ммоль) и смесь энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакцию гасили добавлением твердого натрия метабисульфита (2 г) и затем разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органические слои объединяли, сушили (Να28Ο4), фильтровали и растворитель удаляли. Полученный осадок растворяли в ТНР (15 мл) и воде (15 мл) и добавляли натрия перйодат (514 мг, 2,4 ммоль) и смесь энергично встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разделяли между этилацетатом и водой и фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором. Объединенный водный слой экстрагировали с помощью этилацетата один раз и органический слой объединяли, сушили (Να28Ο4), фильтровали и удаляли растворитель, образуя названное соединение в виде оранжевого твердого вещества (509 мг, 94%). Часть полученного твердого вещества (100 мг, 0,22 ммоль) растворяли в 1)СМ (2 мл) и последовательно добавляли 4-диметиламинопиперидин (33 мг, 0,26 ммоль), уксусную кислоту (200 мкл) и цианоборогидрид на крупнопористой полимерной подложке (216 мг, 0,44 ммоль) и встряхивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь разводили МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем ПРЕС (МБАР, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое стекло. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН, образуя названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (52 мг, 42%).
ЕСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 562,1, К = 2,56 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-66) δ (ррт): 10,59 (8, 1Н), 9,39 (66, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,75 (8, 1Н), 8,62 (66, 1Н, 1=1,6, 4,3 Гц), 7,48 (6, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,34 (66, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 7,17 (1, 1Н, 1=73,4 Гц), 3,78 (8, 2Н), 2,98 (6, 2Н, 1=11,5 Гц), 2,19 (8, 6Н), 2,17-2,08 (т, 3Н), 1,79-1,72 (т, 2Н), 1,50-1,38 (т, 2Н).
- 212 032488
Пример 264.
кислоты [4-(5 -хлор -2-дифторметоксифенил)-2-(5-метилПиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-карбонил)тиазол-5-ил]амид.
Пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [2-бром-4-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)тиазол-5-ил]амид (200 мг, 0,4 ммоль), 2-метилоктагидропирроло[3,4-с]пиррол (70 мг, 0,56 ммоль), катализатор Херрманна (4,5 мг, 0,0048 ммоль), три-трет-бутилфосфина гидрофторборат (3,5 мг, 0,011 ммоль), молибдена гексакарбонил (53 мг, 0,2 ммоль) и ΌΒϋ (40 мкл, 0,27 ммоль) растворяли в ТНЕ (2 мл) и нагревали в микроволновой установке при 125°С в течение 15 мин. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН. Полученное желтое стекло очищали путем ПРЕС (МЭАР, способ 1). Соответствующие фракции объединяли и выпаривали, получая желтое твердое вещество. Осадок растворяли в МеОН и загружали на картридж 8СХ-2, который был кондиционирован с помощью МеОН. После промывания МеОН продукт элюировали с помощью 2 М аммиака в МеОН, образуя названное соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (18 мг, 8%).
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 574,1, Кт = 3,06 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 10,88 (з, 1Н), 9,42 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,0 Гц), 8,81 (з, 1Н), 8,61 (άά, 1Н, 1=1,5, 4,3 Гц), 7,84 (ά, 1Н, 1=2,6 Гц), 7,73 (άά, 1Н, 1=2,6, 8,8 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,36 (άά, 1Н, 1=4,3, 7,0 Гц), 7,22 (1, 1Н, 1=73,1 Гц), 4,24 (άά, 1Н, 1=8,6, 12,3 Гц), 4,09 (άά, 1Н, 1=3,9, 12,3 Гц), 3,80 (άά, 1Н, 1=8,9, 12,6 Гц), 3,59-3,47 (т, 1Н), 3,02-2,92 (т, 1Н), 2,88-2,80 (т, 1Н), 2,65-2,48 (т, 4Н), 2,29 (з, 3Н).
Пример 297.
кислоты [1-(3-аминоциклобутил)-3-(5-хлор-22-Аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоновой дифторметоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]амид.
Названное соединение получали способом, аналогичным способу получения 2-аминопиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоновой кислоты [3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-1-пиперидин-4-ил-1Н-пиразол4-ил]амида, используя трет-бутил-(3-((3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамоил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-2-ил)карбамат и транс-толуол-4-сульфоновой кислоты 3-третбутоксикарбониламиноциклобутиловый эфир, получая названное соединение в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 5) [М+Н]+ = 489,1, Кт = 2,87 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 9,53 (з, 1Н), 8,93 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,37-8,34 (т, 2Н), 7,63-7,60 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,25 (1, 1Н, 1=72,6 Гц), 7,00 (άά, 1Н, 1=4,5, 6,5 Гц), 6,56 (з, 2Н), 4,51-4,41 (т, 1Н), 3,18 -3,07 (т, 1Н), 2,75-2,67 (т, 2Н), 2,24-2,14 (т, 2Н).
Пример 304.
ΝΗ С1
Е
Х-[1-(2-Карбамимидоилэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид.
- 213 032488
Смесь Ν-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль), 3-бромпропаннитрила (412 мг, 3,08 ммоль), С82СО3 (1,21 г, 3,70 моль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) продували мягким потоком газообразного азота. Полученную смесь встряхивали в запаянной пробирке при 65°С в течение 16 ч, затем переливали в воду (200 мл). Неочищенный продукт собирали путем фильтрации и затем очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:2). Соответствующие фракции собирали и выпаривали, получая №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-цианоэтил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид в виде светло-желтого твердого вещества (320 мг, 57%).
ΙΥΜ8 (способ 17) [Μ+4]+ = 458,1, Кт = 1,67 мин.
К раствору Ν-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-цианоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,44 ммоль) и метанола (280 мг, 8,74 ммоль) в толуоле (10 мл) по каплям добавляли ацетилхлорид (341 мг, 4,34 ммоль) в условиях перемешивания при 0°С. Полученный раствор встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. К нему по каплям добавляли концентрированный раствор аммония гидроксида (459 мг) в метаноле (3 мл) в условиях перемешивания при 0°С. Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/метанола (5/1). Соответствующие фракции собирали и концентрировали, получая белое твердое вещество (130 мг), которое далее очищали путем препаративной ПРЕС с высоким рН, получая Ν- [ 1 -(2-карбамимидоилэтил)-3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5а]пиримидин-3-карбоксамид в виде белого твердого вещества (36,8 мг).
ΙΥΜ8 (способ 17) [Μ+4]+ = 475,1 (Заметка: в способе 17 наблюдались продукты разложения), ΙΥΜ8 (способ 18) Кт = 6,52 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8О-б6) δ (ррт): 9,72 (8, 1Н), 9,36 (бб, 1=1,8, 7,2 Гц, 1Н), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,35 (8, 1Н), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,48-7,24 (т, 3Н), 6,39 (8, 2Н), 4,44 (1, 1=7,2 Гц, 2Н), 2,67 (1, 1=7,2 Гц, 2Н).
Пример 306.
Этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] этил)амино] ацетат.
Смесь Ν-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (3,00 г, 7,41 ммоль), С82СО3 (9,90 г, 30,38 ммоль), тетрагидрофурана (90 мл), 1,2-дибромэтана (7,00 г, 37,26 ммоль) встряхивали при 70°С в течение 3 ч в масляной бане. Смесь остужали до температуры окружающей среды, затем концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1), получая №[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (2,2 г, 58%).
ТЬС: Кр = 0,6; этилацетат/петролейный эфир =1:1; ΙΧ'Μ8 (способ 14) [Μ+4]+ = 513,2, Кт = 1,03 мин.
Смесь Ν-[1 -(2-бромэтил)-3 - [ 5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,39 ммоль), триэтиламина (394 мг, 3,89 ммоль), этил-2аминоацетата гидрохлорида (271 мг, 1,94 ммоль) в этаноле (20 мл) встряхивали при 80°С в течение 24 ч и затем концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ПРЕС с высоким рН, получая названное соединение в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком (31,9 мг, 15%).
ΕΕ'Μ8 (способ 14) [Μ+Н^ = 534,2, Кт = 1,13 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ-б4) δ (ррт): 9,11 (бб, 1=1,5, 7,0 Гц, 1Н), 8,66-6,65 (т, 2Н), 8,36 (8, 1Н), 7,68 (б, 1=2,4 Гц, 1Н), 7,58 (бб, 1=2,7, 8,7 Гц, 1Н), 7,42 (б, 1=8,7 Гц, 1Н), 7,39 (бб, 1=4,5, 7,2 Гц, 1Н), 6,55 (1, 1=73,5 Гц, 1Н), 4,35 (1, 1=5,7 Гц, 2Н), 4,17 (ς, 1=7,2 Гц, 2Н), 3,41 (8, 2Н), 3,15 (1, 1=6,0 Гц, 2Н), 1,25 (1, 1=7,2 Гц, 3Н).
- 214 032488
Пример 310.
2-[4-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 ил]ацетил)пиперазин-1-ил]уксусная кислота.
Калия гидроксид (200 мг, 3,56 ммоль) в воде (2 мл) добавляли к раствору этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 ил]ацетата (200 мг, 0,32 ммоль) в этаноле (20 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и нейтрализовали с помощью 1 М водного раствора НС1 до рН примерно 7. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ПРЕС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): колонка ХВпдде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и ΜеСN (от 30,0 до 60,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 20,6 мг (11%) 2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 26) [М+Н]+ = 589,2, КТ = 0,82 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ-04) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,66 (δ, 1Н), 8,65 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,38 (δ, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,57 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,42 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,21 (1=4,0, 6,8 Гц), 6,63 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,30 (δ, 2Н), 3,93-3,86 (т, 4Н), 3,50 (δ, 2Н), 3,32-3,13 (т, 4Н).
Пример 311.
2-[[1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]этил)пиперидин-4-ил] амино]уксусная кислота.
Смесь трет-бутилА-(пиперидин-4-ил)карбамата (627 мг, 3,13 ммоль) и №[1-(2-бромэтил)-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамида (400 мг, 0,78 ммоль) в ОМР (5 мл) встряхивали при 100°С в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (50 мл). Осадки собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 400 мг (81%) трет-бутил-Щ1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 21) [М+Н]+ = 631,1, КТ = 1,21 мин.
Насыщенный диоксановый раствор НС1 (15 мл) добавляли к трет-бутил-Щ1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] этил)пиперидин-4ил]карбамату (400 мг, 0,63 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Значения рН оставшегося раствора подводили до 8-9 с помощью насыщенного водного ОТьСХК Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью МеОН/БСМ (1:1), получая 330 мг (98%) N-[1 -[2-(4-аминопиперидин-1 -ил)этил] -3 - [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 531,1, КТ = 0,49 мин.
Калия карбонат (98 мг, 0,71 ммоль) добавляли к раствору №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)этил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (290 мг, 0,55 ммоль) и трет-бутил-2-бромацетата (96 мг, 0,49 ммоль) в ОМЕ (5 мл). Полученную смесь встряхивали при 50°С в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 15% МеОН в Р)СМ. получая 150 мг (43%) третбутил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 645,2, Кт = 1,39 мин.
- 215 032488
Раствор трет-бутилового эфира из предыдущих этапов (150 мг, 0,23 ммоль) в ЭСМ (2 мл) и 1РА (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ΘΒΌ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 20,0 до 27,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 20,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 63,5 мг (43%) соли муравьиной кислоты 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусной кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 589,1, К = 0,85 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 6=8,0 Гц), 8,79-8,65 (т, 2Н), 8,46-8,35 (т, 1Н), 7,64-6,98 (т, 5Н), 4,30 (8, 2Н), 3,10-2,82 (т, 5Н), 2,54-2,53 (т, 2Н), 2,17-1,93 (т, 4Н), 1,58-1,45 (т, 2Н).
Пример 312.
Р
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
2-(Метилсульфанил)этан-1-амин (0,5 мл, 5,34 ммоль) добавляли к раствору Ы-[1-(2-бромэтил)-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (120 мг, 0,23 ммоль) в СН3СЫ (3 мл). Полученный раствор встряхивали при 80°С в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и МеСЫ (от 40,0 до 57,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 58,2 мг (48%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 522,2, К = 2,50 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,67 (бб, 1Н, 1=1,6,
4,4 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,36 (8, 1Н), 7,68-7,61 (т, 2Н), 7,46-7,44 (т, 1Н), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,06 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,23 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,98 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,71 (1, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,53 (1, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,03 (8, 3Н).
Пример 313.
Ы-[1-[2-(Бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из Ы-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и фенилметанамина.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 538,2, К = 2,70 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,84 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,67 (бб, 1Н, 1=1,6,
4,4 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,37 (8, 1Н), 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,46-7,42 (т, 1Н), 7,32-7,19 (т, 6Н), 7,06 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,25 (1, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,73 (8, 2Н), 2,93 (1, 2Н, 1=6,4 Гц).
- 216 032488
Пример 314.
Х-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза Х-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из Х-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и пиридин-2-илметанамина.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 539,2, КТ = 2,53 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (άά, 1Н, 1=1,6, 4,0 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,49 (ά, 1Н, 1=4,0 Гц), 8,37 (8, 1Н), 7,72 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,6 Гц), 7,70-7,61 (т, 2Н), 7,467,06 (т, 5Н), 4,27 (!, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,83 (8, 2Н), 2,98 (!, 2Н, 1=6,0 Гц).
Пример 315.
ΝΗ С1
Е
Х-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из Х-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и пиридин-4-илметанамина.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 539,1, КТ = 1,45 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О^6) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (άά, 1Н, 1=1,6,
4,4 Гц), 8,45 (ά, 2Н, 1=6,0 Гц), 8,38 (8, 1Н), 7,64-7,59 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,32-7,28 (т, 3Н), 7,07 (!, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,26 (!, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,76 (8, 2Н), 2,93 (!, 2Н, 1=6,0 Гц).
Пример 316.
Ν-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 - [2-оксо-2-[4-( 1 -фенилэтил)пиперазин-1 -ил]этил] -1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) и 1-фенилэтан-1-она (774 мг, 6,44 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли NаВΗзСN (511 мг, 8,13 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 50°С в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Метанол удаляли под вакуумом. Оставшийся раствор экстрагировали с помощью этилацетата (ж2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на колонке с силикагелем, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:1). Это приводило к образованию 750 мг (48%) трет-бутил-4-(1
- 217 032488 фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 291,1, КТ = 1,14 мин.
Раствор трет-бутил-4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-карбоксилата (750 мг, 2,58 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 320 мг (55%) 1-(1-фенилэтил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМР (4 мл) добавляли 1-(1-фенилэтил)пиперазина гидрохлорид (47 мг, 0,21 ммоль), ЭРЕА (67 мг, 0,52 ммоль), НАТи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпёде Ргер С18 0ΒΏ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НС03 и МеСЫ (от 40,0 до 65,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,3 мг (28%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым от тенком.
ЬСМ8 (способ 21) [М+Н]+ = 635,0, КТ = 1,56 мин.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ80-дб) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,67 (ά, 1Н, 1=4,8 Гц),
8,28 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,53 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,35-7,26 (т, 6Н), 7,07 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,19 (8, 2Н), 3,49-3,46 (т, 5Н), 2,49-2,33 (т, 4Н), 1,31 (ά, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 317.
ΝΗ С1
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный таковому для Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида, названное соединение получали из {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты и 1-(2-метилпропил)пиперазина.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 587,1, КТ = 1,80 мин.
2Н ЯМР (300 МГц, ЭМ80та) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,8, 6,9 Гц), 8,68 (άά, 1Н, 1=1,5,
3,9 Гц), 8,67 (8, 1Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=3,0, 8,7 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц),
7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,57-3,42 (т, 4Н), 2,40-2,21 (т, 4Н), 2,05 (ά, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,81-1,76 (т, 1Н), 0,86 (ά, 6Н, 1=6,3 Гц).
Пример 318.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[4- [(3-метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 3-метилоксетан-3-карбальдегида (17,2 мг, 0,17 ммоль) и Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1- [2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин3-карбоксамида (70 мг, 0,13 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли ЫаВН3СЫ (12,5 мг, 0,20 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добав
- 218 032488 лением 5 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этилацетате (30 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и МеСЫ (от 55,0 до 65,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 55,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 39,8 мг (49%) Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1-(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин- 1-ил] -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 615,2, Ер = 0,93 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ (ррт): 9,92 (з, 1Н), 9,36-9,27 (т, 1Н), 8,91-8,68 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,73-7,46 (т, 3Н), 7,37-7,06 (т, 2Н), 5,23 (з, 2Н), 4,52-4,20 (т, 4Н), 3,60-3,11 (т, 6Н), 2,43-2,20 (т, 4Н), 1,46 (з, 3Н).
Пример 319.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 1-пропилпиперазина дигидробромида (60,4 мг, 0,21 ммоль) и {3-(5-хлор-2дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМЕ (2 мл) добавляли ΏΙΕΆ (112 мг, 0,866 ммоль), нАтИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и МеСЫ (от 50,0 до 61,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 50,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 69,1 мг (70%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 573,2, ЕТ = 2,86 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,6 Гц), 8,67 (з, 1Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц),
7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,23 (з, 2Н), 3,48 (ΐ, 4Н, 1=6,0 Гц), 2,40-2,34 (т, 4Н), 2,24 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 1,48-1,41 (т, 2Н), 0,85 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Пример 320.
N-[1- [2-(4-Бензилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,17 ммоль) в ЭМЕ (4 мл) и 1-бензилпиперазине (33,6 мг, 0,19 ммоль) добавляли ЭША (44,8 мг, 0,35 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (РгерНРЬС-005): Колонка XΒ^^άβе Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и МеСЫ (от 37,0% МеСЫ до 50,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание
- 219 032488
95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 53,8 мг (50%) Ы-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 21) [М+Н]+ = 621,0, Кт = 1,53 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,65-7,24 (т, 6Н), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (т, 2Н), 3,52-3,46 (т, 6Н), 2,49-2,33 (т, 4Н).
Пример 321.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) и 4-[2-(пиперазин-1-ил)этил]морфолина (41 мг, 0,21 ммоль) в ЭМГ (5 мл) добавляли ЭША (45 мг, 0,35 ммоль), НАти (79 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка XΒ^^бде Ргер С18 ΘΒΌ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль ЫН4НСО3 и МеСЫ (от 37,0% МеСЫ до 52,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 62,0 мг (56%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 644,2, Кт = 2,34 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,54 (ΐ, 4Н, 1=4,4 Гц), 3,50-3,46 (т, 4Н), 2,49-2,39 (т, 12Н).
Пример 322.
Метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (5 г, 26,85 ммоль) в ЭМГ (50 мл) добавляли С82СО3 (11 г, 33,76 ммоль) и метил-2-бромацетат (3,4 г, 22,2 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду (50 мл) и ЭСМ (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ (100 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 7,1 г (неочищенного) трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперазин-1карбоксилата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 27) [М+Н]+ = 259,2, Кт = 1,08 мин.
Раствор трет-бутил-4-(2-метокси-2-оксоэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,50 г, 5,81 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 950 мг (84%)
- 220 032488 метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ОМЕ (2 мл) добавляли метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетата гид-
твор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в ОСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной IΙΡΙ,С в следующих условиях (Ρ^ер-НΡ^С-005): Колонка XΒ^^άβе Игер С18 ΘΒΏ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль \Н.|НСО3 и МеСХ (от 40,0 до 59,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 49,2 мг (47%) метил-2-[4-(2-[3[ 5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1-ил]ацетата в виде белого твердого вещества.
ЕСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 603,2, ЯТ = 2,83 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-66) δ (ррт): 9,7б (к, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, >1,б, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (к, 1Н), 7,б2 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,5б (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (к, 2Н), 3,б3 (к, 3Н), 3,52-3,48 (т, 4Н), 3,30 (к, 2Н), 2,67-2,51 (т, 4Н).
Пример 323.
.Ν
О:
ΝΗ
С1
Х-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Пробирку для микроволнового облучения объемом 8 мл загружали Х-[3-[5-хлор-2 (дифторметокси)фенил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамидом (150 мг,
0,37 ммоль), 5-(хлорметил)оксолан-2-оном (74,б мг, 0,55 ммоль), Ск2СО3 (242 мг, 0,74 ммоль) в ОМЕ (2 мл). Из сосуда удаляли воздух под вакуумом и заполняли азотом 3 раза. Окончательную реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 30 мин. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата. Неочищенный продукт очищали путем препаративной I ПЧ.С в следующих условиях (Ρ^ер-НΡ^С-005): Колонка XΒ^^άβе Ρ^ер С18 ОВО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеС\ (от 39,0 до 53,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 39,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 35,8 мг (19%) Х-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЕСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 503,1, ЯТ = 1,б5 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-66) δ (ррт): 9,7б (к, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,5, б,9 Гц), 8,б8-8,бб (т, 2Н), 8,38 (к, 1Н), 7,б3 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,б1 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, б,9 Гц), 7,00 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,98-4,94 (т, 1Н), 4,48 (ά, 2Н, 1=5,1 Гц), 2,46-2,23 (т, 3Н), 2,07-1,98 (т, 1Н).
Пример 324.
ОΝΗ
С1
ΗΝ
Х-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг) в ОМЕ (5 мл) добавляли трет-бутилпиперазин-1-карбоксилат
встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очища- 221 032488 ли путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ, получая 279 мг трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 22) [М+Н]+ = 631,4, КТ = 1,49 мин.
Раствор трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-карбоксилата (279 мг, 0,44 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок повторно растворяли в метаноле и нейтрализовали с помощью ΌΙΕΆ. Нейтрализованный раствор концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NН4НСОз и МеСN (от 35,0% МеСN до 48,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 35,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 95,6 мг (41%) №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 531,2, КТ = 2,67 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,22 (з, 2Н), 3,47-3,41 (т, 4Н), 2,73-2,67 (т, 4Н).
Пример 325.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил] -2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 5,37 ммоль) в ЭМР (15 мл) добавляли Сз2СО3 (3,5 г, 10,74 ммоль), 2-бром-У^диметилацетамид (1,80 г, 10,84 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (40 мл) и Е1ОАс (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 880 мг (60%) трет-бутил-4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1карбоксилата в виде желтого масла. ТЬС: КР = 0,3; дихлорметан/метанол = 1/10.
Раствор трет-бутил-4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (880 мг, 3,24 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 450 мг (67%) 4№диметил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМР (4 мл) добавляли У^диметил-2-(пиперазин-1ил)ацетамида гидрохлорид (72 мг, 0,35 ммоль), ЭША (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ΘΒΌ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСN (от 27,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 27,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 73,4 мг (64%) соли муравьиной кислоты №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4[(диметилкарбамоил)метил] пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 616,3, КТ = 2,41 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО-б4) δ (ррт): 9,09 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,66-8,64 (т, 2Н), 8,37 (з, 1Н),
8,11 (з, 1Н), 7,68 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,57 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,42 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,21 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 6,63 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,29 (з, 2Н), 3,84-3,77 (т, 4Н), 3,75 (з, 2Н), 3,08 (з, 3Н), 3,06-2,96 (т, 7Н).
- 222 032488
Пример 326.
Ε №[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Ν^^ΟΝ (112 мг, 1,78 ммоль) добавляли порциями к раствору 2-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль) и №[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,45 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,5 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МЕОН в ОСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ПРЕС в сле дующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпдде Ргер С18 ОБО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NН4НСО3 и МеСN (от 38,0 до 45,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 28,8 мг (12%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМЗ (способ 20) [М+Н]+ = 554,2, КТ = 2,79 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-ф>) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,0 Гц), 7,61 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,09-7,04 (т, 2Н), 7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 6,73-6,69 (т, 2Н), 4,29 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,82 (8, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц).
Пример 327.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
^ΒΠ^Ν (28 мг, 0,45 ммоль) добавляли к раствору №[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (10 мл) и 3-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,2 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 2,5% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпс.1де' Ргер С18 ОБО. 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 32,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 32,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 25,7 мг (19%) соли муравьиной кислоты №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2[[(3 -гидроксифенил)метил] амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамидформиата в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 554,2, КТ = 1,58 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-ф>) δ (ррт): 9,37 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,61 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,60 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,05 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 7,10-7,06 (т, 1Н), 6,74-6,72 (т, 2Н), 6,60 (ά, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,25 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,66 (8, 2Н), 2,94 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц).
- 223 032488
Пример 328.
К-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
Раствор 4-гидроксибензальдегида (55 мг, 0,45 ммоль) и К-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в ТНР (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем добавляли КаВН3СК (28 мг, 0,45 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакцию гасили добавлением 0,1 мл воды. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МеОН в БСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргср-НРЬС-005): Колонка ХВпбдс Ргср С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МсСК (от 34,0% МсСК до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,4 мг (23%) соли муравьиной кислоты К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества бело го цвета с желтоватым оттенком.
1.СМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 554,2, Вт = 1,58 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ (ррт): 9,74 (δ, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,60 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,44 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц),
7,10 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 6,68 (б, 2Н, 1=8,4 Гц), 4,25 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,63 (8, 2Н), 2,95 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц).
Пример 329.
Метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетатформиат.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (500 мг) в БМР (10 мл) добавляли трет-бутил-4-(пиперидин-4ил)карбамат (208 мг, 1,04 ммоль), Б1ЕА (224 мг, 1,73 ммоль), НАТИ (395,9 мг, 1,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Осадки собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 600 мг трет-бутил-4-[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4ил]карбамата в виде желтого неочищенного твердого вещества.
1.СМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 645,1, Вт = 1,02 мин.
Раствор неочищенного продукта из предыдущего этапа (600 мг) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор разводили 100 мл метанола и нейтрализовали насыщенным водным Ка2СО3 и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 30% МеОН в БСМ. Сбор соответствующих фракций и выпаривание растворителя давали К-[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2оксоэтил] -3- [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 карбоксамид (520 мг) в виде желтого твердого вещества.
1.СМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 545,1, Вт = 0,62 мин.
Метил-2-бромацетат (30,74 мг, 0,20 ммоль) добавляли к смеси К-[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2оксоэтил] -3- [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в БМР (5 мл) и калия карбоната (38,1 мг, 0,28 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли дополнительное количество метил-2-бромацетата (30,74 мг, 0,20 ммоль) и полученный раствор встряхивали при 60°С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаратив
- 224 032488 ной НРБС в следующих условиях (Ргср-НРБС-005): Колонка ХВпбдс Ргср С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜсСN (от 25,0% ΜсСN до 32,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 68,9 мг (57%) соли муравьиной кислоты метил-2-[[1-(2-[3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-амидо] -1 Н-пиразол-1 ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттен ком.
БСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 617,2, КТ = 1,53 мин.
2Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23-5,20 (т, 2Н), 4,11-4,07 (т, 1Н), 3,83-3,80 (т, 1Н), 3,63 (8, 3н), 3,39-3,31 (т, 2Н), 3,15-3,12 (т, 1Н), 2,87-2,83 (т, 1Н), 2,71-2,67 (т, 1Н), 1,83-1,77 (т, 2Н), 1,29-1,14 (т, 2Н).
Пример 330.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил)пиперидин-1 ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидформиат.
ЭША (71 мг, 0,55 ммоль) добавляли к раствору №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфоната (69 мг, 0,28 ммоль) в СН3СN (30 мл). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргср-НРБС-005): Колонка ХВпбдс Ргср С18 ΟΒΏ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜсСN (от 38,0 до 46,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 41,6 мг (33%) Ν-[3-[5- хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 643,2, КТ = 1,49 мин.
2Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,35 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,26-5,24 (т, 2Н), 4,89 (Ьг, 1Н), 4,59-4,45 (т, 2Н), 4,08-3,90 (т, 2н), 3,25-2,97 (т, 3Н), 2,68-2,58 (т, 1Н), 2,46-2,21 (т, 2Н), 1,86-1,65 (т, 3Н), 1,57-1,50 (т, 3Н).
Пример 331.
Метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноат.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1 г, 5,37 ммоль) в ЭМР (20 мл) добавляли С82СО3 (589 мг, 1,81 ммоль) и метил-3-бромпропаноат (744 мг, 4,46 ммоль). Полученную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и ЕЮАс (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЕЮАс (50 мл). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3,5% МеОН в ЭСМ. Сбор соответствующих фракций и выпаривание растворителя давало трет-бутил-4-(3-метокси-3оксопропил)пиперазин-1-карбоксилат (895 мг, 74%) в виде желтого масла.
ТБС: Кг = 0,3; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
Раствор трет-бутил-4-(3-метокси-3-оксопропил)пиперазин-1-карбоксилата (895 мг, 3,29 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение
- 225 032488 ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 710 мг метил-3(пиперазин-1-ил)пропаноата гидрохлорида в виде белого неочищенного твердого вещества.
К раствору {3-(5 -хлор-2-дифторметоксифенил)-4- [(пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбонил)амино] пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМР (5 мл) добавляли метил-3-(пиперазин-1ил)пропаноатгидрохлорид (44 мг, 0,21 ммоль), О1ЕА (90 мг, 0,70 ммоль), НАТи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВИ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСN (от 40,0 до 51,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 56,1 мг (49%) соли муравьиной кислоты метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата в виде светложелтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 617,1, КТ = 1,51 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,60 (8, 3Н), 3,49-3,41 (т, 4Н), 2,59 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,51 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,39-2,33 (т, 4Н).
Пример 332.
3-[4-(2-[3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат.
Используя способы синтеза, аналогичные способам получения метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1ил]пропаноата, названное соединение получали из этил-3-бромпропаноата.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 631,2, КТ = 0,89 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,07 (ΐ, 1Н, 1=72,9 Гц), 5,23 (8, 2Н), 4,03 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,59-3,47 (т, 4Н), 2,61-2,59 (т, 2Н), 2,50-2,33 (т, 6Н), 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Пример 333.
Метил-1 - [2-[4-(2- [3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат.
К перемешиваемому раствору трет-бутил-4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-карбоксилата (1,5 г, 6,51 ммоль) и О1ЕА (2,5 г, 19,34 ммоль) в ЭСМ (50 мл) по каплям добавляли М8С1 (817 мг, 7,13 ммоль) при 0°С. Полученный раствор встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,8 г (неочищенного) трет-бутил4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
К раствору трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата (431 мг, 1,39 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли метилпиперидин-4-карбоксилат (300 мг, 2,095 ммоль) и О1ЕА (361 мг, 2,79 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 285 мг (57%) трет-бутил-4
- 226 032488 [2-[4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 356,2, Кт = 0,99 мин.
Раствор трет-бутил-4-[2-[4-(метоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата (285 мг, 0,80 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 205 мг (88%) метил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 256,2, Кт = 0,44 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли метил-1-[2-(пиперазин-1ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (190 мг, 0,65 ммоль), ΏΙΕΆ (126 мг, 0,97 ммоль), НАти (148 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 4% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ΧΒηάββ Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 22,0 до 31,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 22,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 96,5 мг (40%) соли муравьиной кислоты метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 700,2, Кт = 2,21 мин.
'Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8ООТ) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (з, 2Н), 3,59 (з, 3Н), 3,49-3,46 (т, 4Н), 2,84-2,81 (т, 2Н), 2,54-2,52 (т, 6Н), 2,50-2,40 (т, 2Н), 2,33-2,27 (т, 1Н), 2,04-1,99 (т, 2Н), 1,88-1,70 (т, 2Н), 1,55-1,50 (т, 2Н).
Пример 334.
о
Этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этил]пиперазин-1-карбоксилата (392 мг, 1,27 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли ΏΙΕΑ (329 мг, 2,55 ммоль) и этилпиперидин-4-карбоксилат (300 мг, 1,91 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 310 мг (66%) трет-бутил-4-[2-[4(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 370,3, Кт = 0,50 мин.
Смесь трет-бутил-4-[2-[4-(этоксикарбонил)пиперидин-1-ил]этил]пиперазин-1-карбоксилата (310 мг, 0,84 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 220 мг (86%) этил-1-[2-(пиперазин-1-ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 270,3, Кт = 0,89 мин.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли этил-1-[2-(пиперазин-1ил)этил]пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (199 мг, 0,65 ммоль), ΏΙΕΑ (126 мг, 0,97 ммоль), НАти (148 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ΧΒηάββ Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 18,0% МеСЫ до 27,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 18,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 66,1 мг (27%) соли муравьиной кислоты этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4
- 227 032488 [пиразоло [1,5 -а]пиримидин-3 -амидо] - 1Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]этил] пиперидин-4карбоксилата.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 714,2, Кт = 2,42 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (т, 2Н), 4,03 (ц, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,50-3,47 (т, 4Н), 2,88-2,85 (т, 2Н), 2,52-2,51 (т, 6Н), 2,47-2,26 (т, 3Н), 2,12-2,07 (т, 2Н), 1,80-1,78 (т, 2Н), 1,60-1,55 (т, 2Н), 1,16 (1, 3Н, 1=7,2 Гц).
Пример 335.
Метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил]ацетил)пиперазин-1 -ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилатформиат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 ил]этил]пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из метил-4-метилпиперидин-4карбоксилата гидрохлорида.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 714,2, Кт = 1,94 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (з, 1Н), 7,65-7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,22 (з, 2Н), 3,62 (з, 3Н), 3,48-3,45 (т, 4Н), 2,57-2,51 (т, 2Н), 2,49-2,39 (т, 8Н), 2,01-1,93 (т, 4Н), 1,41-1,35 (т, 2Н), 1,10 (з, 3Н).
Пример 336.
2-(Морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,36 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этан-1-ол (858 мг, 6,54 ммоль), ЕЭС-НС1 (1,00 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламинопиридин (53,3 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (30 мл) и ЭСМ (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (2:3). Это приводило к образованию 1,4 г (неочищенного) 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4ил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
ТЬС: К£ = 0,3; этилацетат.
Смесь 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,4 г, 4,09 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,2 г (неочищенного) 2-(морфолин-4-ил)этил пиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде желтого масла.
К раствору {3 -(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в ЭМЕ (2 мл) добавляли 2-(морфолин-4ил)этилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (140 мг, 0,50 ммоль), Э1ЕА (101 мг, 0,78 ммоль), НАТи (119 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпбце Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 31,0% МеСN до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание
- 228 032488
95,0% в течение 1 мин, снижение до 31,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 35,6 мг (20%) соли муравьиной кислоты 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 687,2, КТ = 0,86 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^) δ (ррт): 9,76 (§, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (8, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,27-5,22 (т, 2Н), 4,20-4,15 (т, 3Н), 3,89-3,82 (т, 1Н), 3,58-3,55 (т, 4Н), 3,26-3,17 (т, 1Н), 2,89-2,78 (т, 1Н), 2,69-2,59 (т, 1Н), 2,53-2,51 (т, 2Н), 2,40-2,32 (т, 4Н), 1,91-1,80 (т, 2Н), 1,691,41 (т, 2Н).
Пример 337.
Эτил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилатформиат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1ил]этил]пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из этил-4-метилпиперидин-4карбоксилата гидрохлорида.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 728,2, КТ = 1,87 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМЗО^) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,2, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,22 (8, 2Н), 4,06 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,67-2,60 (т, 2Н), 2,44-2,38 (т, 8Н), 2,09-2,04 (т, 2Н), 1,97-1,93 (т, 2Н), 1,42-1,41 (т, 2Н), 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц), 1,10 (8, 3Н).
Пример 338.
2-(Димеτиламино)эτил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилата, названное соединение получали из 2-(диметиламино)этан-1-ола.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 645,2, Кт =
2,97 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О^6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,21 (ΐ, 1=73,1 Гц, 1Н) 5,30-5,14 (т, 2Н), 4,21-4,10 (т, 3Н), 3,89-3,78 (т, 1Н), 3,24-3,14 (т, 1Н), 2,89-2,60 (т, 2Н), 2,49-2,45 (т, 2Н), 2,16 (8, 6Н), 1,89-1,81 (т, 2Н), 1,68-1,37 (т, 2Н).
Пример 339.
- 229 032488
2-(Морфолин-4-ил)этил-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г,
4,11 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этан-1-ол (1,08 г, 8,23 ммоль), НОВ1 (667 мг, 4,94 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли ЕЭС-НС1 (943 мг, 4,92 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и разводили 30 мл ЭСМ. Полученную смесь промывали водой, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 800 мг (55%) 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
1.СМ18 (способ 28) [М+Н]+ = 357,2, КТ = 0,64 мин.
Раствор 1-трет-бутил-4-[2-(морфолин-4-ил)этил]4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (800 мг, 2,24 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (30 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 600 мг (неочищенного) 2-(морфолин-4-ил)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого неочищенного твердого вещества.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 257,0, КТ = 0,86 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМР (3 мл) добавляли 2-(морфолин-4-ил)этил-4метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (76,2 мг, 0,26 ммоль), ЭГЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВп6де Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜеСN (от 34,0 до 38,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 43,0 мг (33%) соли муравьиной кислоты 2-(морфолин-4-ил)этил-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4метилпиперидин-4-карбоксилата.
1.СМ18 (способ 20) [М+Н]+ = 701,2, КТ = 0,92 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66р5: (ррт) 9,75 (8, 1Н), 9,35 (66, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (66, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (6, 1Н, 1=9,6 Гц), 7,29 (66, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 4,21 (ΐ, 2Н, 1=5,6 Гц), 4,02-3,98 (т, 1Н), 3,77-3,74 (т, 1Н), 3,53-3,51 (т, 4Н), 3,27-3,22 (т, 1Н), 3,00-2,94 (т, 1Н), 2,55-2,52 (т, 2Н), 2,49-2,39 (т, 4Н), 2,04-1,97 (т, 2Н), 1,18 (8, 3Н).
Пример 340.
2-(Диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты (1 г, 4,11 ммоль) в ЭС'М (10 мл) добавляли 2-(диметиламино)этан-1-ол (733 мг, 8,22 ммоль), НОВ1 (667 мг, 4,94 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли ЕЭС-НС1 (943 мг, 4,92 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и добавляли воду (30 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЭС'М (х2) и органические слои объединяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 800 мг (62%) 1-трет-бутил-4-[2(диметиламино)этил]-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде желтого масла.
ТБС: Кг = 0,3; дихлорметан/метанол=10/1.
Смесь 1-трет-бутил-4-[2-(диметиламино)этил]-4-метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (800 мг, 2,54 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 340 мг (53%) 2-(диметиламино)этил-4-метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
- 230 032488
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМЕ (3 мл) добавляли 2-(диметиламино)этил-4метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (87 мг, 0,35 ммоль), ΌΙΕΑ (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАти (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следую щих условиях (Ргер-НРЕС-005): Колонка ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 38,0% МеСN до 42,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 38,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 49,7 мг (41%) соли муравьиной кислоты 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4метилпиперидин-4-карбоксилата.
ЕСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 659,2, Кт = 1,23 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,35 (66, 1Н, 1=1,2, 7,2 Гц), 8,68-8,64 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (66, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (6, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,29 (66, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,09 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 4,16 (1, 2Н, 1=5,6 Гц), 3,97-3,93 (т, 1Н), 3,75-3,71 (т, 1Н), 3,25-3,20 (т, 1Н), 3,00-2,94 (т, 1Н), 2,48-2,47 (т, 2Н), 2,33 (8, 6Н), 2,16-1,95 (т, 2Н), 1,49-1,44 (т, 2Н), 1,18 (8, 3Н).
Пример 341.
Пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
К раствору 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавляли трет-бутил-4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат (281 мг, 1,31 ммоль), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль), НАти (120 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли ЭГЕА (68 мг, 0,53 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение еще 3 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 150 мг (74%) [1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла.
ЕСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 771,2, Кт = 1,10 мин.
Раствор [1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-ил]метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата (150 мг, 0,19 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Полученный раствор разводили 10 мл метанола. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях (Ргер-НРЕС-005): Колонка ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 30,0 до 33,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 82,3 мг (59%) соли муравьиной кислоты пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
ЕСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 671,3, Кт = 1,58 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,33 (66, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,5, 7,2 Гц), 7,01 (1, 1Н, 1=73,5), 5,25-5,23 (т, 2н), 4,24-4,19 (т, 1Н), 3,93-3,85 (т, 3Н), 2,83-2,80 (т, 1Н), 2,72-2,64 (т, 3Н), 1,92-1,87 (т, 3н), 1,71-1,67 (т, 3н), 1,59-1,48 (т, 1Н), 1,44-1,23 (т, 2Н).
- 231 032488
Пример 342.
1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (500 мг, 1,08 ммоль) в ЭМЕ (5 мл) добавляли метилпиперидин-4карбоксилат (232,1 мг, 1,62 ммоль), Э1РА (279,2 мг, 2,16 ммоль), НАТи (493,5 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 500 мг (79%) метил-1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 588,1, Вт = 0,87 мин.
К2СО3 (500 мг, 3,59 ммоль) в Н2О (5 мл) добавляли к метил-1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4карбоксилату (500 мг, 0,85 ммоль) в метаноле (10 мл). Полученный раствор встряхивали при 50°С в течение ночи и закисляли с помощью 1н. НС1 до рН 2. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ПРЕС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпс1уе Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСХ (от 30,0% МеСХ до 34,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 390 мг (80%) 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 574,1, Вт = 1,11 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-06) δ (ррт): 12,34 (з, 1Н), 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,698,67 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,29-5,19 (т, 2Н), 4,28-4,18 (т, 1Н), 3,87-3,84 (т, 1Н), 3,19-3,13 (т, 1Н), 2,83-2,77 (т, 1Н), 1,86-1,85 (т, 2Н), 1,60-1,57 (т, 1Н), 1,43-1,41 (т, 2Н).
Пример 343.
1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 1,08 ммоль) в ЭМЕ (4 мл) добавляли метил-4-метилпиперидин4-карбоксилат (275 мг, 1,75 ммоль), Э1РА (419 мг, 3,24 ммоль), НАТи (494 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МЕОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 500 мг (77%) метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 602,1, Вт = 0,92 мин.
К раствору метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилата (500 мг, 0,83 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли раствор калия карбоната (700 мг, 5,06 ммоль) в воде (5 мл). Полученный раствор встряхивали при 60°С в течение ночи и закисляли с помощью 1н. НС1 до рН 2. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях
- 232 032488 (Ргер-НРЬС-005): Колонка XΒ^^бде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ГА и МеСЫ (от 30,0% МеСЫ до 35,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 26,6 мг 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 588,2, Кт = 2,79 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-Й6) δ (ррт): 12,5 (Ьг, 1Н), 9,76 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,28-5,18 (т, 2Н), 3,96-3,93 (т, 1Н), 3,74-3,70 (т, 1Н), 3,26-3,23 (т, 1Н), 3,01-2,95 (т, 1Н), 1,98-1,93 (т, 2Н), 1,46-1,30 (т, 2Н), 1,18 (8, 3Н).
Пример 344.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К холодному раствору 5-(гидроксиметил)оксолан-2-она (100 мг, 0,86 ммоль), О1ЕА (340 мг, 2,63 ммоль) в ОСМ (5 мл) добавляли 'ГЕО (247 мг, 0,88 ммоль) при 0°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным раствором Ыа2СО3. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (х3) и органические слои объединяли. Об'вединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 180 мг (84%) (5-оксо-оксолан-2ил)метилтрифторметансульфоната в виде желтого масла.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в СН3СЫ (5 мл) добавляли ОША (70 мг, 0,54 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфонат (66,5 мг, 0,27 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка XΒ^^бде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ГА и МеСЫ (от 30,0 до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 37 мг (31%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]пиперидин-1ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 657,2, Кт = 1,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,2, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24-5,17 (т, 2Н), 4,58-4,54 (т, 1Н), 4,41-4,38 (т, 1Н), 3,98-3,95 (т, 1Н), 3,16-3,03 (т, 1Н), 2,69-2,55 (т, 4Н), 2,46-2,44 (т, 2Н), 2,26 (8, 3Н), 2,24-2,16 (т, 1Н), 1,88-1,83 (т, 1Н), 1,79-1,71 (т, 2Н), 1,48-1,44 (т, 1Н), 1,29-1,21 (т, 1Н).
Пример 345.
Метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат.
К раствору трет-бутил-4-аминопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,99 ммоль) в СН3СЫ (20 мл) добавляли калия карбонат (1,38 г, 9,99 ммоль) и метил-3-бромпропаноат (3,34 г, 20,00 ммоль). Полученный раствор нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (100 мл) и ОСМ (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью
- 233 032488
ЭСМ. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 300 мг (21%) трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 287,0, КТ = 1,06 мин.
К раствору трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,05 ммоль) в метаноле (10 мл) добавляли полиформальдегид (НСНО)п (90 мг, 3,00 ммоль). Реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем добавляли ЫаВН3СЫ (130 мг, 2,07 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (0,5 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 3 00 мг (неочищенного) трет-бутил-4-[(3 -метокси-3 -оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1 -карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 301,0, КТ = 1,08 мин.
Раствор трет-бутил-4-[(3-метокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (300 мг, 1,00 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 300 мг (неочищенного) метил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 201,0, КТ = 0,31 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты трифторацетата (100 мг, 0,17 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли метил-3[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорид (62 мг, 0,26 ммоль), ЭГЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТи (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (10:1). Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 37,0 до 43,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 37,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 45,2 мг (38%) соли муравьиной кислоты метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4ил](метил)амино]пропаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 645,2, КТ = 1,64 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,35 (бб, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,5, 7,2 Гц), 7,04 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,33-5,27 (т, 2Н), 4,52-4,48 (т, 1Н), 4,10-4,06 (т, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 3,51-3,34 (т, 2Н), 3,16-3,08 (т, 2Н), 2,86-2,51 (т, 6Н), 2,28-1,99 (т, 2Н), 1,73-1,70 (т, 1Н), 1,55-1,45 (т, 1Н).
Пример 346.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидформиат.
К раствору Ы-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (130 мг, 0,29 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 4-(метилсульфанил)бензальдегид (66,3 мг, 0,44 ммоль). Смесь встряхивали в течение 2 ч, затем добавляли ЫаВН3СЫ (27,5 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 30,0 до 37,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 30,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 39,6 мг (23%) соли муравьиной кислоты Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 584,2, КТ = 2,23 мин.
- 234 032488 1Н ЯМР (400 МГц, БМ80^) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,37
2Н, 1=8,0 Гц), 7,07 (1, 1Н, 1=73,6 Гц), 4,25 (1, 2Н, 1=5,2 Гц), 3,70 (8, 2Н), 2,95-2,92 (т, 2Н), 2,50 (8, 3Н).
Пример 347.
оN-[3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1 -ил]этил] -1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2,68 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 5,6-дигидро-2Н-пиран-2-он (530 мг, 5,40 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в БСМ. Это приводило к образованию 550 мг (72%) трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 285,0, Кт = 0,53 мин.
Смесь трет-бутил-4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-карбоксилата (550 мг, 1,93 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 335 мг (78%) 4-(пиперазин-1-ил)оксан-2-она гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[ 1,5-а]пиримидин-3 -карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты трифторацетата (100 мг, 0,17 ммоль) в БМР (3 мл) добавляли 4-(пиперазин-1-ил)оксан-2-она гидрохлорид (76 мг, 0,34 ммоль), БЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпёде Ргер С18 0ΒΌ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и МеСЫ (от 35,0 до 39,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 35,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 14,5 мг (13%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 629,1, Кт = 1,44 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ80^) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=2,0, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц),
7,08 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (8, 2Н), 4,35-4,29 (т, 1Н), 4,19-4,16 (т, 1Н), 3,50-3,32 (т, 6Н), 3,02-2,99 (т, 1Н), 2,69-2,51 (т, 4Н), 2,08-1,98 (т, 1Н), 1,77-1,75 (т, 1Н).
Пример 348.
оΝΗ
N-[3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2- [4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1 -ил] -2оксоэтил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,69 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли морфолин (613 мг, 7,04 ммоль). Полученную смесь встряхивали в течение 6 ч, затем добавляли
ЫаВН3СЫ (444 мг, 7,07 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили Н2О (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в БСМ. Это приводило к образованию 1,0 г (75%) трет-бутил-4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 285,0, Кт = 0,59 мин.
Раствор трет-бутил-4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-карбоксилата (1,0 г, 3,52 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение но- 235 032488 чи. Это приводило к образованию 660 мг (85%) 4-(пиперидин-4-илметил)морфолина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
^Μ8 (способ 20) [Μ+4]+ = 185,0, Кт = 0,30 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,26 ммоль) в ΏΜΕ (2 мл) добавляли 4-(пиперидин-4илметил)морфолина гидрохлорид (69 мг, 0,31 ммоль), ЭША (101,2 мг, 0,78 ммоль), НАТи (119,2 мг, 0,31 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЕ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NН4НСОз и ΜеСN (от 25,0% ΜеСN до 36,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 61 мг (37%) Я[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4(морфолин-4-илметил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3 карбоксамида в виде твердого вещества.
^СΜ8 (способ 20) [М+Н]+ = 629,2, Кт = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,4), 7,45 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,27-5,16 (т, 2Н), 4,34-4,30 (т, 1Н), 3,92-3,89 (т, 1Н), 3,56 (1, 4Н, 1=4,2 Гц), 3,173,06 (т, 1Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,39-2,25 (т, 4Н), 2,13-2,12 (т, 2Н), 1,90-1,71 (т, 3Н), 1,20-1,08 (т, 1Н), 0,97-0,95 (т, 1Н).
Пример 349.
Я[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутил-4-оксопиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,02 ммоль) в МеОН (50 мл) добавляли 1-метилпиперазин (1,0 г, 9,98 ммоль) и АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль). Реакцию встряхивали в течение 3 ч и добавляли NаВНзСN (378 мг, 6,02 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем реакцию гасили насыщенным ΝΙ 1,|С1 (2 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 8% МеОН в ^СΜ. Это приводило к образованию 800 мг (39%) трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
^СΜ8 (способ 20) [Μ+4]+ = 284,0, Кт = 0,97 мин.
Раствор трет-бутил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперазин-1-карбоксилата (800 мг, 1,97 ммоль) и насыщенный раствор солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации и сушили. Это приводило к образованию 600 мг (83%)
1-метил-4-(пиперазин-1-ил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
^СΜ8 (способ 20) [Μ+4]+ = 184,0, Кт = 0,32 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,35 ммоль) в ΏΜΕ (4 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4ил)пиперазина гидрохлорид (170 мг, 0,77 ммоль), ЕША (134,4 мг, 1,04 ммоль), НАТи (160 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРРС в следующих условиях (Ргер-НРБС-005): Колонка ХВпбде Ргер С18 ОВЕ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜеСN (от 25,0 до 34,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 25,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 74,3 мг (32%) Я[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида формиата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
^СΜ8 (способ 20) [Μ+4]+ = 628,2, Кт = 2,20 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЕААО-сЕ) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,36-9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68(т,
2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,29 (бб,1Н,
1=4,0, 6,8 Гц), 7,09 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,25-5,21 (т, 2Н), 4,36-4,29 (т, 1Н), 3,98-3,79 (т, 1Н), 3,10-3,00(т,
1Н), 2,69-2,51 (т, 1Н), 2,49-2,32 (т, 8Н), 2,18 (8, 3Н), 1,91-1,86 (т, 2Н), 1,47-1,41 (т, 1Н), 1,39-1,25(т,
1Н).
- 236 032488
Пример 350.
Ν- [3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4- [(4-метилпиперазин-1 -ил)метил]пиперидин-1 -ил] -2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Раствор трет-бутил-4-формилпиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,69 ммоль) и 1-метилпиперазина (703 мг, 7,02 ммоль) в метаноле (10 мл) встряхивали в течение 6 ч, затем добавляли NаВΗ3СN (444 мг, 7,07 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и гасили водой (1 мл). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в БСМ. Это приводило к образованию 1,1 г (79%) трет-бутил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 298,0, КТ = 0,46 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-карбоксилата (1,1 г, 3,70 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 560 мг (65%) 1-метил-4-(пиперидин-4-илметил)пиперазингидрохлорида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 198,0, КТ = 0,32 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в БМЕ (2 мл) добавляли 1-метил-4-(пиперидин-4илметил)пиперазина гидрохлорид (49 мг, 0,21 ммоль), Б1ЕА (67,2 мг, 0,52 ммоль), НАТИ (79,2 мг, 0,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВ1^де Ргер С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль МН4НСО3 и МеСN (от 20,0% МеСN до 30,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 20,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 52,7 мг (47%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 642,2, КТ = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О^6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,54 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (!, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,26-5,16 (т, 2Н), 4,37-4,30 (т, 1н), 3,93-3,87 (т, 1Н), 3,11-3,05 (т, 1Н), 2,67-2,59 (т, 1Н), 2,49-2,23 (т, 8Н), 2,16-2,12 (т, 5Н), 1,83-1,71 (т, 3Н), 1,10-1,07 (т, 1Н), 0,97-0,88 (т, 1Н).
Пример 351.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1 -ил] этил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору Ν-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -[2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил]-1 Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в БМЕ (3 мл) добавляли Б1ЕА (48,8 мг, 0,38 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигидрофуран-2-он (66,4 мг, 0,38 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка XВ^^άде Ргер С18 ОВБ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 34,0 до 39,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 34,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 53,4 мг (45%) №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1Н
- 237 032488 пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества. БСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 627,1, Е = 1,55 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-д6) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,35 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 6,12 (з, 1н), 5,25 (з, 2Н), 4,91 (з, 2Н), 3,51 (ΐ, 4Н, 1=5,4 Гц), 3,41 (з, 2Н), 2,50-2,40 (т, 4Н).
Пример 352.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(метиламино)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,18 ммоль) в ЭМЕ (4 мл) добавляли ЭША (46 мг, 0,36 ммоль), 4-(бромметил)-2,5-дигидрофуран-2-он (63 мг, 0,36 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях (Ргер-НРЬС-005): Колонка ХВпйде Ргер С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСЫ (от 40,0 до 48,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 40,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 15,5 мг (13%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 655,2, Е = 1,91 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,09 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 6,04 (з, 1Н), 5,24-5,22 (т, 2Н), 4,86 (ά, 2Н, 1=1,2 Гц), 4,39-3,37 (т, 1Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 3,47 (з, 2Н), 3,10-3,01 (т, 1Н), 2,67-2,62 (т, 2Н), 2,20 (з, 3Н), 1,76-1,73 (т, 2Н), 1,56-1,42 (т, 1Н), 1,40-1,29 (т, 1Н).
Пример 353.
3-[4-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1 -ил]пропановая кислота.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,35 ммоль) в ОМЕ (4 мл) добавляли этил-3-(пиперазин-1ил)пропаноата гидрохлорид (90 мг, 0,40 ммоль), Ι)ΙΕ.·\ (179,25 мг, 1,39 ммоль), НАТи (158,20 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 270 мг (неочищенного) этил-3-[4-(2[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата в виде желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 631,2, Е = 0,66 мин.
К раствору этил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропаноата (270 мг, 0,43 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли КОН (200 мг, 3,56 ммоль) и воду (4 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нейтрализовали 1н. раствором НС1. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной ПРЕС в следующих условиях
- 238 032488 (Ргер-НРБС-005): Колонка XВ^^άде Ргер С18 ОВО, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% БА и МеСN (от 27,0 до 35,0% в течение 10 мин, до 95,0% в течение 1 мин, поддержание 95,0% в течение 1 мин, снижение до 27,0% в течение 2 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 31,5 мг (11%) соли муравьиной кислоты 3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановой кислоты в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 603,1, КТ = 0,81 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,4, 7,0 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,24 (8, 1Н), 3,50-3,47 (т, 4Н), 2,57 (ΐ, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,49-2,39 (т, 6Н).
Пример 354.
τреτ-Буτил-(3К,4К)-4-[3-[5-хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1 -ил]-3-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
К раствору N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (600 мг, 1,482 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (15 мл) добавляли У(ОТ1)3 (300 мг, 0,484 ммоль), трет-бутил-7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (1,20 г, 6,02 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 65°С в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (4/1). Региоизмерные/энантиомерные смеси (500 мг) отделяли путем препаративной хиральной ПРЕС в следующих условиях: колонка, Рйепотепех Еих 5и Се11и1о8е-4£-АXIА Раскеά 250x21,2 мм, 5 мкм; подвижная фаза, подвижная фаза А: гексан, подвижная фаза В: этанол; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 35 до 35 В в течение 28 мин; КТ 1:10; КТ 2:13; детектор, 254/220 нм. Получали 30 мг продукта с А1рЫ (25°С, гексан: ЕЮН = 60:40), образуя 31,3 мг (3,5%) трет-бутил-(3К,4К)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества. (Этот единственный изомер представляет собой первый пик в хиральной НРЕС с указанными выше условиями).
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 604,3, КТ = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ^4) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,4, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,40 (8, 1Н),
7,70 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,55 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,40 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,21 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 6,59 (ΐ, 1Н, 1=73,7 Гц), 4,37-4,03 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,52 (т, 9Н).
Пример 355.
τреτ-Буτил-(38,48)-4-[3-[5-хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой второй пик в хиральной НРЕС с указанными выше условиями), образуя 30,5 мг (3,5%) трет-бутил-(38, 48)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]-3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата в виде твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 604,3, КТ = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВзОВ^д) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,40 (8, 1Н),
7,71 (8, 1Н), 7,55 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,40 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,26-7,22 (т, 1Н), 6,59 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,374,03 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 2,15 (т, 1Н), 1,59 (т, 2Н), 1,52 (т, 9Н).
- 239 032488
Пример 356.
предполагаемый трет-Бутил-(3Я,4Я)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой третий пик в хиральной ΓΡΙΑ с указанными выше условиями), образуя 24,8 мг (2,8%) трет-бутил-(3Я,4Я)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилата в виде твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 604,3, Ят = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ-64) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,65 (т, 2Н), 8,38 (к, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,55 (ά, 1Н, 1=7,8 Гц), 7,39 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,83 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,384,35 (т, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,17-2,13 (т, 2Н), 1,53 (т, 9Н).
Пример 357.
ΝΗ С1
трет-Бутил-(38,48)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат.
(Этот единственный изомер представляет собой четвертый пик в хиральной НГЬС с указанными выше условиями), образуя 24,9 мг (2,8%) трет-бутил-(38, 48)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилата в виде твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 604,3, ЯТ = 2,08 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ-64) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,65 (т, 2Н), 8,38 (к, 1Н), 7,69 (к, 1Н), 7,55 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,42-7,39 (ά, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,25-7,22 (т, 1Н), 6,58 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,38-4,35 (т, 1Н), 4,25-4,15 (т, 2Н), 4,01-3,93 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,15-2,14 (т, 2Н), 1,53 (т, 9Н).
Пример 358.
ΝΗ С1
Р
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3Я,4Я)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (предполагаемый).
Смесь первого пика из хирального разделения примера 357 (20 мг, 0,033 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 18 мг (100%) Ы-[3-[5-хлор-
2-(дифторметокси)фенил] -1- [(3Я,4Я)-3 -гидроксипиперидин-4-ил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (предполагаемого) в виде твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 504,2, Ят = 1,38 мин.
- 240 032488 1Н ЯМР (300 МГц, СОаОВ-Щ) δ (ррт): 9,10 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,67-8,65 (т, 2Н), 8,44 (δ, 1Н),
7,71 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,56 (άά, 1Н, 1=2,5, 8,8 Гц), 7,40 (ά, 1Н, 1=9 Гц), 7,21 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,1 Гц), 6,85 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 4,45-4,43 (т, 1Н), 4,28-4,23 (т, 1Н), 3,77-3,50 (т, 4Н), 2,32-2,27 (т, 1Н), 1,91-1,86 (т, 1н).
Пример 359.
ΝΗ С1
Е
А[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,48)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид (предполагаемый).
Смесь второго пика из хирального разделения примера 357 (пример 358) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 20 мг (86%) \-|3-|5-\.юр-2(дифторметокси)фенил] - 1-[(38,48)-3-гидроксипиперидин-4-ил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (предполагаемого) в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 504,2, КТ = 1,71 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, С[)3О[)-с1.|) δ (ррт): 9,10 (ά, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,66-8,64 (т, 2Н), 8,43 (δ, 1Н), 7,71 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,55 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,39 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,21 (άά, 1Н, 1=4,1, 6,9 Гц), 6,60 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 4,47-4,44 (т, 1Н), 4,28-4,21 (т, 1Н), 3,77-3,50 (т, 4Н), 2,31-2,26 (т, 1Н), 1,93-1,82 (т, 1Н).
Пример 360.
А[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3К,4К)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид (предположительно абсолютный).
Смесь третьего пика из хирального разделения примера 357 (пример 359) (20 мг, 0,033 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 11,3 мг (63%) А[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3К,4К)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида в виде твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 504,2, КТ = 1,38 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СОаОВ-Щ) δ (ррт): 9,12 (ά, 1Н, 1=6,0 Гц), 8,73-8,66 (т, 2Н), 8,41 (δ, 1Н), 7,69 (ά, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,57 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 7,42 (ά, 1Н, 1=5,7 Гц), 7,23(άά, 1Н, 1=4,4, 7,1 Гц), 6,62 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 4,46-4,4,28 (т, 2Н), 3,69-3,61 (т, 2Н), 3,26 (т, 1Н), 3,11-3,04 (т, 1Н), 2,72-2,24 (т, 2Н).
Пример 361.
А[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,48)-4-гидроксипиперид,ин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Смесь четвертого пика из примера 357 (пример 360) (26 мг) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 22,4 мг (96%) А[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-
1-[(3 8,48)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамида гид
- 241 032488 рохлорида в виде желтого твердого вещества.
1.СМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 504,2, Вт = 1,73 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВ3ОВ-б4) δ (ррт): 9,08 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,64-8,63 (т, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,65 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,53 (бб, 1Н, 1=2,1, 9,0 Гц), 7,37 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,19 (бб, 1Н, 1=4,8, 6,3 Гц), 6,58 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,39-4,4,27 (т, 2Н), 3,74-3,40 (т, 2Н), 3,31 (т, 1Н), 3,07-3,00 (т, 1Н), 2,44-2,43 (т, 2Н).
Пример 362.
ΝΗ С1
Этил-2-[(2-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1Нпиразол-1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат.
К раствору N-[1 -(2-бромэтил)-3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (510 мг, 1,00 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляли триэтиламин (1,01 г,
9,98 ммоль) и этил-2-аминоацетата гидрохлорид (681 мг, 4,88 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°С в течение 24 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в ОСМ. Это приводило к образованию 420 мг (79%) этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
1.СМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 534,0, К = 1,18 мин.
К раствору этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]этил)амино]ацетата (420 мг, 0,79 ммоль) в ЕЮН (30 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль), пиридин-3-карбальдегид (126 мг, 1,18 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и добавляли NаВН3СN (99 мг, 1,58 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°С в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 3% МеОН в 1)СМ. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1П:е1Р1а8Й-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3С№Н2О = 5:95 с увеличением до С113СШ12О 24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 26 мг продукта. Это приводило к образованию 25,6 мг (5%) этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-
3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]-этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
1.СМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 625,3, К = 1,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,35 (б, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,39-8,37 (т, 3Н), 7,63-7,61 (т, 2Н), 7,51 (8, 1Н), 7,43 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,31-7,25 (т, 2Н), 7,04 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 4,30-4,27 (т, 2Н), 4,07 (ς, 2Н, 1=6,8 Гц), 3,82 (8, 2Н), 3,44 (8, 2Н), 3,15-3,11 (т, 2Н), 1,17 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
Пример 363.
2-[(2-[3-[5 -Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота.
Смесь этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]ацетата (180 мг, 0,29 ммоль), этанола (10 мл) и 1н. натрия гидроксида (2 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь закисляли с помощью 1н. НС1 до рН 5. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п1е1Р1а8Ь-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3С№Н2О=5:95 с увеличением до СН3С№Н2О = 24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 8,6 мг продукта. Это приводило к образованию 8,6 мг (5%) 2-[(2-[3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] этил)(пиридин- 242 032488
3-илметил)амино]уксусной кислоты формиата в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 597,2, Вт = 2,72 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-б6) δ (ррт): 9,72 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,39-8,37 (т, 3Н), 7,63-7,60 (т, 2Н), 7,51 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,43 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,32-7,22 (т, 2Н), 6,99 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,33-4,22 (т, 2Н), 3,83 (8, 2Н), 3,334 (8, 2Н), 3,15-3,07 (т, 2Н).
Пример 364.
ΝΗ С1
Этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4 -ил] амино] ацетат.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (665 мг, 1,44 ммоль) в 1)М1; (7 мл) добавляли трет-бутил-Ы-(пиперидин-
4-ил)карбамат (300 мг, 1,50 ммоль), триэтиламин (700 мг, 6,92 ммоль), НАТИ (670 г, 2,78 моль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. ЕЮАс (100 мл) и добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/гексана (1/1). Это приводило к образованию 600 мг (65%) трет-бутил-Ы-[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]карбамата в виде желтого твердого вещества.
ТЬС: В = 0,3; этилацетат/петролейный эфир = 1/1.
ТРА (2,0 мл, 26,93 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-Ы-[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4 ил]карбамата (600 мг, 0,93 ммоль) в дихлорметане (8 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этилацетате (100 мл) и добавляли насыщенный ЫаНСО3 (50 мл). Фазы отделяли. Органический слой промывали насыщенным ЫаНСО3, насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 450 мг (89%) N-[1- [2-(4-аминопиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
ТЬС: Вг = 0,3; МсОН/БСМ = 1/5.
К раствору №[1-[2-(4-аминопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (126 мг, 0,24 ммоль) в 1)М1; (3 мл) добавляли калия карбонат (76 мг, 0,55 ммоль), этил-2-бромацетат (0,03 мл, 0,27 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 25°С в течение 1 ч и разводили 100 мл этилацетата. Добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэшНРГС в следующих условиях (Ыс1Р1а8Й-1): колонка: ХЪпбдс С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NН4НСО3, подвижная фаза В: АСЭД скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 20 до 85% В в течение 10 мин; 254 нм. Это приводило к образованию 29,3 мг (98%) этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4ил]амино]ацетата в виде белого твердого вещества.
1.СМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 631,2, Вт = 1,89 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ-б4) δ (ррт): 8,98 (б, 1Н, 1=6,8 Гц), 8,53-8,52 (т, 2Н), 8,25 (8, 1Н), 7,58 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,44 (бб, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,29 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,09 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 6,51 (ΐ, 1Н, 1=73,6 Гц), 5,20-5,13 (т, 2Н), 4,32 (б, 1Н, 1=13,2 Гц), 4,07 (ς, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,91 (б, 1Н, 1=13,2 Гц), 3,36 (8, 2Н), 3,21-3,09 (т, 1Н), 2,78-2,68 (т, 2Н), 1,94-1,83 (т, 2Н), 1,34-1,22 (т, 2Н), 1,16 (ΐ, 3Н, 1=7,2 Гц).
- 243 032488
Пример 365.
2-[[1-(2-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота.
Смесь этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетата (200 мг, 0,32 ммоль), КОН (100 мг, 1,78 ммоль) в метаноле (5 мл) встряхивали при 25°С в течение 12 ч. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1те1Р1азй-1): колонка: ХЬпбде С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% NН4НСОз, подвижная фаза В: АС№; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 20 до 85% В в течение 10 мин; 254 нм. Это приводило к образованию 28,5 мг (15%) 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4ил]амино]уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 603,1, Кт = 1,39 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП-б4) δ (ррт): 8,98 (44, 1Н, 1=1,2, 6,8 Гц), 8,54-8,53 (т, 2Н), 8,24 (з, 1Н), 7,57 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,30 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,09 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 6,70 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 5,23-5,10 (т, 2Н), 4,54 (б, 1Н, 1=13,2 Гц), 4,05 (б, 1Н, 1=13,6 Гц), 3,45 (з, 2Н), 3,30-3,11 (т, 4Н), 2,71-2,65 (т, 1Н), 2,11-2,05 (т, 1Н), 1,58-1,43 (т, 2Н).
Пример 366.
Этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил]пиперидин-1 -ил)ацетат.
К раствору трет-бутил-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (1 г, 4,97 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли ЭША (2,00 г, 15,47 ммоль), 4-диметиламинопиридин (10 мг, 0,08 ммоль) и МзС1 (862 мг, 7,53 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч, промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1/1). Это приводило к образованию 860 мг (62%) третбутил-4-(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 224,0, Кт = 1,42 мин.
К раствору ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (500 мг, 1,24 ммоль) в МеСN (50 мл) добавляли Сз2СО3 (1,21 г, 3,71 ммоль), трет-бутил-4(метансульфонилокси)пиперидин-1-карбоксилат (828 мг, 2,96 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°С в течение 18 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 2% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 1,1 г (неочищенного) трет-бутил-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде желтого твер дого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 588,0, Кт = 1,17 мин.
Смесь неочищенного продукта из предыдущего этапа трет-бутил-4-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]пиперидин-1карбоксилата (1,1 г) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (20 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в этаноле (20 мл) и нейтрализовали с помощью 2н. №ОН до рН примерно 8. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 15% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 320 мг (35%) №[3-[5-хлор-2
- 244 032488 (дифторметокси)фенил]-1-(пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
К раствору Ν- [3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(пиперидин-4-ил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (320 мг, 0,66 ммоль) в этаноле (20 мл) добавляли 50% раствор этил-2-оксоацетата гидрата (268 мг, 1,31 ммоль), АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и ЫаВН3СЫ (83 мг, 1,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°С в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 2% МеОН в БСМ. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-НРБС в следующих условиях (1п1е1Р1азй-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, СН3СЫ:Н2О = 5:95 с увеличением до СН3СЫ:Н2О = 55:75 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 25,3 мг продукта. Это приводило к образованию 25,3 мг (7%) этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]пиперидин-1-ил)ацетата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 574,2, Кт = 2,70 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6) δ (ррт): 9,73 (з, 1Н), 9,36 (з, 1Н), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,36 (з, 1Н), 7,637,25 (т, 5Н), 4,25-4,23 (т, 1Н), 4,13-4,10 (т, 2Н), 3,28-3,27 (т, 2Н), 3,01-2,98 (т, 2Н), 2,42-2,40 (т, 2Н), 2,12-1,98 (т, 4Н), 1,25-1,20 (т, 3Н).
Пример 367.
Е
Ν- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1 Н-пиразол-4ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору Ы-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,22 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1,3-оксазол-2карбальдегид (21,7 мг, 0,22 ммоль), а затем ЫаВН3СЫ (16 мг, 0,25 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в БСМ. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (2#-Апа1узеНРЬС8111\1А1)/1. .Ή 1Р1.С-10)): колонка, ΧВ^^άёе ВЕН130 Ргер С18 ОВБ, 19&#65533;100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ЫН4СО3 и АСЫ (от 20% АСЫ до 50% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 52,7 мг продукта. Это приводило к образованию 52,7 мг (45%) Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 529,2, Кт = 2,42 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВзОВ-Й4) δ (ррт): 9,08 (άά, 1Н, 1=1,7, 7,1 Гц), 8,66-8,63 (т, 2Н), 8,34 (з, 1Н), 7,87 (ά, 1Н, 1=0,6 Гц), 7,67 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,53 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 7,38 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,19 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,13 (ά, 1Н, 1=0,6 Гц), 6,55 (1, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,33 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,95 (з, 2Н), 3,14 (1, 2Н, 1=6,0 Гц).
Пример 368.
Ы- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил] -1 Н-пиразол-4ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
Смесь Ы-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (150 мг, 0,29 ммоль) и пиридин-3-илметанамина (158 мг, 1,46 ммоль) в МеСЫ (от 3 мл) встряхивали при 70°С в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п1е1Р1азй-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3СЫ:Н2О = 5:95 с увеличением до СН3СЫ:Н2О = 30:42 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 57,7 мг (37%)
- 245 032488
Х-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 539,1, Кт = 0,87 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О^) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,50 (ά, 1Н, 1=1,8 Гц), 8,41 (άά, 1Н, 1=1,5, 4,8 Гц), 8,38 (з, 1Н), 7,73-7,70 (т, 1Н), 7,61 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,59 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,43 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,33-7,28 (т, 2Н), 6,99 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,24 (1, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,75-3,72 (т, 2Н), 3,01-2,94 (т, 2Н), 2,27 (Ьг, 1Н).
Пример 369.
0=4
ΝΗ С1
Е
Х-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(метиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору (28)-2-аминопропан-1-ола (1,0 г, 13,31 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли
4-метоксибензальдегид (1,8 г, 13,22 ммоль). Затем добавляли 4аВН3С4 (600 мг). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 2,1 г (неочищенного) (28)-2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пропан-1-ола в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 27) [М+Н]+ = 196,0, Кт = 0,95 мин.
К раствору (28)-2-[[(4-метоксифенил)метил]амино]пропан-1-ола (2,1 г, 10,75 ммоль) и 37% формальдегида (900 мг) в метаноле (50 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и 4аВН3С4 (1,8 г, 28,64 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч, гасили водой (10 мл) и концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в дихлорметане (100 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 10% МеОН в ОСМ. Это приводило к образованию 1,0 г (44%) (28)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропан-1-ола в виде бесцветного масла.
ЬСМ8 (способ 21) [М+Н]+ = 210,0, Кт = 0,92 мин.
МзС1 (250 мг, 2,18 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору (28)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропан-1-ола (400 мг, 1,91 ммоль) и 1)1ЕА (516 мг,
3,99 ммоль) в ОСМ (15 мл) при 0°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и гасили водой (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью 1)С\1 (42) и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 510 мг (неочищенного) [(28)-1-хлорпропан-2-ил][(4-метоксифенил)метил]метиламина в виде светлокрасного масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 228,0, Кт = 0,55 мин.
Сосуд для микроволнового облучения объемом 20 мл загружали 4-|3-|5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамидом (400 мг, 0,99 ммоль), Сз2СО3 (652 мг, 2,00 ммоль), ОМЕ (10 мл) и [(28)-1-хлорпропан-2-ил][(4метоксифенил)метил]метиламином (454 мг, 1,99 ммоль). Из сосуда удаляли воздух и заполняли азотом 3 раза. Окончательную реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 30 мин при 120°С. Затем реакцию гасили добавлением 50 мл воды. Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (к2) и органические слои объединяли и промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (1:1). Это приводило к образованию 420 мг смеси 4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида и 4-[5-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-[[(4-метоксифенил)метил](метил)амино]пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамида.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 596,0, Кт = 0,81 мин.
К региоизомерной смеси из предыдущего этапа (200 мг) в СН3С4 (20 мл) добавляли хлор-(1-хлорэтокси)метанон (240 мг, 1,68 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 80°С в течение 5 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом и растворяли в 20 мл метанола. Полученный раствор встряхивали при 80°С в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через
- 246 032488 короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (3#-Ргс-11Р1,С-()()6(\\'а1сг8)): колонка Х8с1сй С8Н Ргср С18 ОВЭ, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль \Н|НСС)3 и ΜсСN (от 26,0% ΜсСN до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали две фракции с основным изомером (36,3 мг) в виде названного соединения.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 476,2, КТ = 2,53 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-ф;) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,33 (бб, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,33 (8, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,43 (б, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,27 (бб, 1Н, 1=4,5, 7,2 Гц), 6,97 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,11 (бб, 1Н, 1=6,3, 13,5 Гц), 4,01 (бб, 1Н, 1=6,0, 13,5 Гц), 2,97-2,91 (т, 1Н), 2,29 (8, 3Н), 1,76 (Ьг, 1Н), 0,95 (б, 3Н, 1=6,3 Гц).
Пример 370.
ΝΗ С1
Е \-[3-[5-Хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-1-[(28)-2-(димеτиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору уЩ^У-аминопропилЮ-^-хлор^ДдифторметокУфенилкШ-пиразол^ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (170 мг, 0,37 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 37% раствор формальдегида (16,6 мг, 0,55 ммоль), ΝίίΒΙ РСХ (23,3 мг, 0,37 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 10% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (1#-Ргс-11РРС-006(\\'а1ст8)): колонка Х8с1сй С8Н Ргср С18 ОВЭ 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ΝΙ 13СО)3 и МсС^ (от 20,0% МсС^ до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 29 мг (16%) Ν-[3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 10) [М+Н]+ = 490,1, КТ = 0,84 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-ф;) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н), 7,61 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,60 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,44 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,5, 7,2 Гц),
6,99 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,22 (бб, 1Н, 1=7,2, 13,8 Гц), 4,02 (бб, 1Н, 1=6,9, 13,8 Гц), 3,20-3,18 (т, 1Н), 2,22 (8, 6Н), 0,88 (б, 3Н, 1=6,6 Гц).
Пример 371.
^О-^-Хлор^ДдифторметоксЩфенилфЩ^УДэтиламино^ропилЩН-пиразол^ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору ^ЦД^У-аминопропилЮ-^-хлор^ДдифторметокУфенилкШ-пиразол^ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,43 ммоль) в ЕЮН (20 мл) добавляли ацетальдегид (48 мг, 40% водный раствор) и Νί-ιΒΙ РУ (32,7 мг, 0,52 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (3#-Ргс-11РРС-006(\\'а1сг8)): колонка, Х8с1с^ С8Н Ргср С18 ΟΒ^ 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ \Н4СΟ3 и ΜсС\ (от 26,0% ΜсС\ до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 24,2 мг продукта. Это приводило к образованию 24,2 мг (11%) ^О-^-хлор^ДдифторметоксЩфенилфЩ^УДэтиламино^ропилЩН-пиразол^ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 490,1, Кт = 0,86 мин.
- 247 032488 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,34 (8, 1Н), 7,64 (ά, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,60 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,4 Гц), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,0, 7,2 Гц), 7,04 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,11 (άά, 1Н, 1=6,0, 13,6 Гц), 4,01 (άά, 1Н, 1=6,2, 13,6 Гц), 3,08-3,00 (т, 1Н), 2,682,50 (т, 2Н), 1,52 (Ьг, 1Н), 0,97 (ΐ, 3Н, 1=7,0 Гц), 0,95 (ά, 3Н, 1=6,4 Гц).
Пример 372.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,00 г, 5,37 ммоль) в ОМЕ (30 мл) добавляли 1хлор-2-(метилсульфанил)этан (710 мг, 6,42 ммоль), С82СО3 (2,6 г, 7,98 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 50°С в течение 12 ч. Добавляли воду (50 мл) и Е1ОАс (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью этилацетата (х2) и органические слои объединяли. Органические фазы промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:2). Это приводило к образованию 180 мг (13%) трет-бутил-4-[2(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 261, КТ = 0,63 мин.
Смесь трет-бутил-4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-карбоксилата (180 мг, 0,69 ммоль) в □С\1 (5 мл) и трифторуксусной кислоты (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в 5 мл диоксан-НС1. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 120 мг (88%) 1-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 161,1, Кт = 0,21 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (120 мг, 0,26 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли 1-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазина гидрохлорид (102 мг, 0,52 ммоль), НАТи (119 мг, 0,31 ммоль), ОША (168 мг, 1,30 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЭСМ (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом.
Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной ПРЕС в следующих условиях (1#-Рге-НРЬС-006(^а1ег8)): колонка, Х8е1ес1 С8Н Ргер С18 ОБО 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 ммоль NН4СО3 и МеСN (от 20,0% МеСN до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 44,2 мг (28%) А[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 605,2, КТ = 1,61 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О^6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,50-3,47 (т, 4Н), 2,67-2,56 (т, 4Н), 2,2,47-2,33 (т, 4Н), 2,08 (8, 3Н).
Пример 373.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
- 248 032488
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли ЭГЕА (126 мг, 0,97 ммоль), 1-(пропан-2-ил)пиперазин (126 мг, 0,98 ммоль) и НАти (185 мг, 0,49 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-ПРЕС в следующих условиях (1п1е1Е1а8Й-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3С№Н2О=5:95 с увеличением до СП3(Ш:П2О 40:60 в течение 14 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 51,6 мг (28%) А[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 573,2, Кт = 1,80 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-66) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 9,0 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,52-3,48 (т, 4Н), 2,78-2,65 (т, 1Н), 2,46-2,39 (т, 4Н), 1,09-0,97 (6, 6Н, 1=6,6 Гц).
Пример 374.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ЭМЕ (10 мл) добавляли ЭГЕА (83 мг, 0,64 ммоль), 1-(циклопропилметил)пиперазин (60,6 мг, 0,43 ммоль) и НАти. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной флэш-ПРЕС в следующих условиях (1п1е1Е1а8Й-1): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3С№Н2О = 5:95 с увеличением до СН3С№Н2О = 24:40 в течение 14 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 47,6 мг (38%) А[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 585,2, Кт = 2,40 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,51-3,49 (т, 4Н), 2,49-2,41 (т, 4Н), 2,23-2,21 (т, 2Н), 0,87-0,82 (т, 1Н), 0,50- 0,44 (т, 2н), 0,13-0,08 (т, 2Н).
Пример 375.
АР
Е
А[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
К раствору трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 2,50 ммоль) в Е1ОН (20 мл) добавляли 37% водный раствор формальдегида (405 мг) и АсОН (0,02 мл, 0,35 ммоль). Смесь встряхивали в течение 2 ч и добавляли NаВН3СN (315 мг, 5,01 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ПСМ. Это приводило к образованию 430 мг (80%) трет-бутил-2,4-диметилпиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 215,0, Кт = 1,45 мин.
Смесь трет-бутил-2-метилпиперазин-1-карбоксилата (430 мг, 2,15 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 520 мг (неочищенного)
- 249 032488
1,3-диметилпиперазина гидрохлорида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 115,0, К = 0,25 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли Э1ЕА (209 мг, 1,62 ммоль), 1,3-диметилпиперазина гидрохлорид (146 мг, 0,97 ммоль) и НАТи (16 мг, 0,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и ЭСМ (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ЭСМ и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п1е1Р1а8Й-2): колонка, С18 силикагель; подвижная фаза, СН3С№Н2О = 5:95 с увеличением до СН3С№Н2О = 24:40 в течение 12 мин; детектор, УФ 254 нм. Это приводило к образованию 59,1 мг (33%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещест ва.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 559,2, К = 1,63 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,5, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,34-8,31 (т, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,31-5,11 (т, 2Н), 4,52-4,47 (т, 0,5Н), 4,20-4,11 (т, 1Н), 3,78-3,69 (т, 0,5Н), 3,32-3,21 (т, 0,5н), 2,97-2,83 (т, 0,5Н), 2,75 (6, 1Н, 1=11,1 Гц), 2,63 (6, 1Н, 1=11,4 Гц), 2,20-1,71 (т, 5Н), 1,38-1,12 (т, 3н).
Пример 376.
.А №[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-3-метилпиперазин-1-карбоксилата.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 559,2, К = 2,23 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,5 Гц, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,35-5,13 (т, 2Н), 4,18-4,02 (т, 1Н), 3,86-3,78 (т, 1Н), 3,26-3,10 (т, 1Н), 2,84-2,73 (т, 2Н), 2,26-1,91 (т, 5Н), 1,01 (6, 3Н, 1=6,0 Гц).
Пример 377.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-2,2-диметилпиперазин-1карбоксилата.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 573,2, К = 0,97 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (66, 1Н, 1=1,2, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,27 (8, 1Н), 7,62 (66, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,56 (6, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (6, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (66, 1Н, 1=4,5, 6,9 Гц), 7,03 (1, 1Н, 1=73,1 Гц), 5,17 (8, 2Н), 3,48-3,42 (т, 2Н), 2,28-2,22 (т, 2Н), 2,17 (8, 3Н), 2,08 (8, 2Н), 1,39 (8, 6Н).
- 250 032488
Пример 378.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из трет-бутил-3,3-диметилпиперазин-1карбоксилата.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 573,2, Кт = 2,51 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,5, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,33 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,1 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,26 (8, 1Н), 5,17 (8, 1Н), 3,51-3,48 (т, 2Н), 3,22 (б, 2Н, 1=11,4 Гц), 2,45-2,36 (т, 2Н), 2,13 (8, 3Н), 0,99 (8, 3Н), 0,92 (8, 3Н).
Пример 379.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в ИМГ (10 мл) добавляли диметил[2-(пиперазин-1ил)этил]амин (68 мг, 0,43 ммоль), ИЕА (125 мг, 0,97 ммоль) и НАти (123 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (2#-Аиа1у8еНРЬС81 ΙΙΧΙΛΟΖ.Ι. .Ή 1Р1.С-10)): колонка, XΒ^^бде ВЕН130 Ргер С18 ОВИ, 19&#65533; 100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ЫН4СО3 и АСЫ (от 15% АСЫ до 40% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 79,1 мг (61%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4[2-(диметиламино)этил]пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 602,2, Кт = 0,89 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ИМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,7, 7,1 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,48-3,42 (т, 4Н), 2,45-2,32 (т, 8Н), 2,13 (8, 6Н).
Пример 380.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (300 мг, 1,61 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли 1,3-оксазол-2-карбальдегид (172 мг, 1,77 ммоль), АсОН (0,01 мл, 0,17 ммоль) и ЫаВН3СЫ (152 мг, 2,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентри
- 251 032488 ровали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МЕОН в БСМ. Это приводило к образованию 480 мг (89%) трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2илметил)пиперазин-1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
ТБС: Кг = 0,4; Ме0НЮСМ = 1/10.
Смесь трет-бутил-4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-карбоксилата (480 мг, 1,44 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Это приводило к образованию 300 мг (82%) 1-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазина гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 168,0, Кт = 0,32 мин.
К раствору 2-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1Нпиразол-1-ил]уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в БМР (10 мл) добавляли 1-(1,3-оксазол-2илметил)пиперазина гидрохлорид (132 мг, 0,65 ммоль), НАТИ (123 мг, 0,32 ммоль), БЕА (139 мг, 1,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл) и БСМ (30 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью БСМ (х2) и органические слои объединяли. Органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2804 и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (2#-Аηа1у8еНΡ^С-8НIΜΛ^Ζυ(НΡ^С-10)): колонка, ХВ1^де ВЕН130 Ргер С18 0В1У 19&#65533;100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ЫН4С03 и АСЫ (от 28% АСЫ до 38% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 68,2 мг (52%) Ы- [3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-(1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил] -1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 612,1, Кт = 1,70 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, БМ80^) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,7, 7,1 Гц), 8,69- 8,67 (т, 2Н), 8,30 (8, 1Н), 8,09 (ά, 1Н, 1=0,6 Гц), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,18 (ά, 1Н, 1=0,6 Гц), 7,01 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,23 (8, 2Н), 3,76 (8, 2Н), 3,54-3,48 (т, 4Н), 2,45-2,42 (т, 4Н).
Пример 381.
ΝΗ С1
Ы- [3 -[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[ [(5-оксо-оксолан-2-ил)метил] амино]этил)-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Метансульфонилхлорид (2,5 г, 21,8 ммоль) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору трет-бутил-Ы-(2-гидроксиэтил)карбамата (3,0 г, 18,61 ммоль) и БЕА (7,2 г, 55,71 ммоль) в БСМ (50 мл) при 0°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Затем реакцию гасили добавлением 100 мл натрия бикарбоната. Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью БСМ (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:2). Это приводило к образованию 3,4 г (76%) трет-бутил-Ы-[2(метансульфонилокси)этил]карбамата в виде красного твердого вещества.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 225,0, Кт = 0,77 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (1,00 г, 2,47 ммоль) в СН3СЫ (30 мл) добавляли С82С03 (2,00 г, 6,14 ммоль) и трет-бутилЫ-[2-(метансульфонилокси)этил]карбамат (1,20 г, 5,01 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 70°С в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью БСМ/ЕЮАс (3:1). Это приводило к образованию 680 мг (50%) трет-бутил-Ы-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)карбамата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 548,0, Кт = 1,33 мин.
Смесь трет-бутил-Ы-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этил)карбамата (420 мг, 0,77 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (10 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в 15 мл этанола. Значение рН раствора подводили до 8 с помощью натрия гидроксида (2 моль/л). Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок наносили
- 252 032488 на колонку с силикагелем и элюировали дихлорметаном/метанолом (85/15). Это приводило к образованию 260 мг (76%) К-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 448,0, Вт = 0,76 мин.
К раствору К-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (200 мг, 0,45 ммоль) в СН3СК (20 мл) добавляли (5-оксо-оксолан-2ил)метилтрифторметансульфонат (166 мг, 0,67 ммоль) и Э1ЕА (173 мг, 1,34 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 5% МеОН в ЭСМ. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (1#-Рге-НРЕС-006(^а1ег5)): колонка, Х8е1ес1 С8Н Ргер С18 ОВЭ 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСК (от 24,0% МеСК до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 31,6 мг продукта. Это приводило к образованию 32 мг (12%) соли муравьиной кислоты К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 546,1, Вт = 0,82 мин.
2Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с16) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,64-7,62 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,564,53 (т, 1Н), 4,23 (ΐ, 2Н, 1=6,4 Гц), 3,01 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,77-2,75 (т, 2Н), 2,48-2,44 (т, 2Н), 2,19-2,16 (т, 1Н), 1,92-1,88 (т, 1Н).
Пример 382.
К-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1ил]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Чистый трифторметансульфоновый ангидрид Т1'2О (486 мг, 1,72 ммоль) добавляли по каплям к раствору 5-(гидроксиметил)оксолан-2-она (200 мг, 1,72 ммоль) и Э1ЕА (665 мг, 5,15 ммоль) в ЭСМ (20 мл) в условиях перемешивания при -5°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и гасили насыщенным раствором КаНСО3 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЭСМ ^2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 280 мг (неочищенного) (5-оксо-оксолан-2ил)метилтрифторметансульфоната в виде желтой жидкости.
ТЬС: Вг = 0,5; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
К раствору К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,19 ммоль) в СН3СК (15 мл) добавляли Э1ЕА (73,03 мг, 0,57 ммоль) и (5-оксо-оксолан-2-ил)метилтрифторметансульфонат (93,49 мг, 0,38 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 12 ч при комнатной температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (180 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (2#-Αηа1у8еΗР^С-8ΗIΜΑ^Ζυ(ΗР^С-10)): колонка, ХВг^де ВЕН 130 Ргер С18 ОВЭ, 19&#65533;100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ КН4СО3 и АСК (от 30% АСК до 40% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Получали 65 мг продукта. Осадок наносили на колонку с силикагелем с 5% МеОН в ЭСМ. Это приводило к образованию 29,5 мг К-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1-ил]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 629,1, Вт = 0,81 мин.
2Н ЯМР (300 МГц, 1)М8О-А) δ (ррт): 9,76 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=9,0 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (з, 2Н), 4,71-4,66 (т, 1Н), 3,50-3,33 (т, 4Н), 2,58 (ά, 2Н, 1=5,4 Гц), 2,60-2,46 (т, 6Н), 2,48-2,42 (т, 4Н), 2,30-2,21 (т, 1Н), 1,90-1,83 (т, 1Н).
- 253 032488
Пример 383.
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 2-[4-[(трет-бутокси)карбонил]пиперазин-1-ил]уксусной кислоты (500 мг, 2,05 ммоль) в БМЕ (20 мл) добавляли метанамина гидрохлорид (406 мг, 6,01 ммоль), ΟΙΕΛ (793 мг, 6,14 ммоль) и НАТи (1,17 г, 3,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали в течение 12 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью БСМ (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 5% МеОН в БСМ. Это приводило к образованию 500 мг трет-бутил-4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата в виде желтого масла.
БСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 258,0, КТ = 0,52 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-карбоксилата (500 мг, 1,94 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 300 мг (неочищенного) Ы-метил-2-(пиперазин-1-ил)ацетамида гидрохлорида.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 158,0, КТ = 0,37 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли Ы-метил-2-(пиперазин-1ил)ацетамида гидрохлорид (125 мг, 0,65 ммоль), НАТИ (185 мг, 0,49 ммоль), БГЕА (126 мг, 0,97 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в БСМ. Неочищенный продукт (180 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (3#-Рге-НРБС-006(^а1ег8)): колонка, Х8е1ес1 С8Н Ргер С18 ОВЭ 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ЫН4сО3 и МеСы (от 26,0% МеСЫ до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 73,9 мг (38%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1 -ил] -2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамида в виде белого твердого вещества.
БСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 602,2, Кт = 3,66 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (8, 1Н), 7,75 (ς, 1Н, 1=4,8 Гц), 7,63 (бб, 1Н, 1=2,6, 8,6 Гц), 7,56 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (бб, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (8, 2Н), 3,54 (1, 4Н, 1=5,0 Гц), 2,95 (8, 2Н), 2,63 (б, 3Н, 1=4,8 Гц), 2,48-2,45 (т, 2Н), 2,44-2,41 (т, 2Н).
Пример 384.
ΝΗ С1
Е
Ы-[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1К)-1-фенилэтил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь Ы-[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (100 мг, 0,20 ммоль) и (1К)-1-фенилэтан-1-амина (242 мг, 2,00 ммоль) в МеСЫ (3 мл, 57,07 ммоль) встряхивали при 80°С в течение 12 ч. Неочищенный продукт (120 мг) очищали путем препаративной НРБС в следующих условиях (2#-Апа1у8е НРБС-8Н1МАВ2и(НРБС-10)): колонка, ХВпбде ВЕН130 Ргер С18 ОВБ, 19&#65533;100 мм 5 мкм 13 нм; подвижная фаза, вода с 10 мМ ЫН4СО3 и АСЫ (от 40% АСЫ до 58% в течение 6 мин); детектор, УФ 254/220 нм. Это приводило к образованию 38 мг Ы-[3- [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[[(1 К)- 1-фенилэтил] амино]этил)-1 Н-пиразол4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
- 254 032488
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 552,1, ЯТ = 1,16 мин.
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-0б) δ (ррт): 9,72 (к, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,б9-8,б7 (т, 2Н), 8,34 (к, 1Н), 7,б0 (άά, 1Н, 1=2,7, 9,0 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,43 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,31-7,17 (т, бН), б,98 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,18 (ΐ, 2Н, 1=б,0 Гц), 3,70 (ц, 1Н, 1=б,б Гц), 2,83-2,73 (т, 2Н), 1,22 (ά, 3Н, 1=б,б Гц).
Пример 385.
Ν- [3 - [5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2- [[(18)-1 -фенилэтил] амино]этил)-1 Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения ЮТ|3-|5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1 -(2-[[( 1 Я)-1 -фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из (18)-1-фенилэтан-1-амина.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 552,1, ЯТ = 1,15 мин.
'И ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66) δ (ррт): 9,72 (к, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,б9-8,б7 (т, 2Н), 8,34 (к, 1Н), 7,б0 (άά, 1Н, 1=2,9, 8,9 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,43 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,31-7,16 (т, бН), б,98 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,18 (ΐ, 2Н, 1=б,0 Гц), 3,70 (ц, 1Н, 1=б,б Гц), 2,83-2,73 (т, 2Н), 1,22 (ά, 3Н, 1=б,б Гц).
Пример 38б.
Метил-2- [(2- [3 - [5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-амидо] -1Нпиразол-1-ил]этил)амино]ацетат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1 -(2-[[( 1 Я)-1 -фенилэтил]амино]этил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида, названное соединение получали из метил-2-аминоацетата гидрохлорида и ЭША.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 520,1, ЯТ = 0,85 мин.
'Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-66) δ (ррт): 9,73 (к, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,8, 6,9 Гц), 8,б9-8,б7 (т, 2Н), 8,3б (к, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,00 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,22 (ΐ, 2Н, 1=б,0 Гц), 3,б2 (к, 3Н), 3,37 (к, 2Н), 2,98 (ΐ, 2Н, 1=б,0 Гц), 2,27 (Ьг, 1Н).
Пример 387.
Метил-(28)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1 Н-пиразол-1 -ил] бутаноат.
К раствору (28)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-гидроксибутановой кислоты (2,20 г, 10,03 ммоль) в ОСМ (80 мл) добавляли 1ИЕА (2,58 г, 19,96 ммоль), а затем ТВОМ8-С1 (1,б5 г, 10,95 ммоль) партиями при 0°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Добавляли воду (100 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью ОСМ (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (4:1). Это приводило к образованию 800 мг (28)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[(трет- 255 032488 бутилдиметилсилил)окси]бутановой кислоты в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 275,0, Кт = 1,16 мин.
К раствору (28)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси]бутановой кислоты (800 мг, 2,40 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли 4-диметиламинопиридин (29 мг, 0,24 ммоль), ЕЭС-НС1 (550 мг, 2,87 ммоль) и метанол (5 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1:4). Это приводило к образованию 600 мг (72%) метил(2 8)-2-[ [(трет-бутокси)карбонил] амино] -4-[(трет-бутилдиметилсилил)окси] бутаноата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 348,0, Кт = 1,21 мин.
Раствор метил-2- [[(трет-бутокси)карбонил] амино] -4- [(трет-бутилдиметилсилил)окси] бутаноата (600 мг, 1,73 ммоль) в ТНЕ (2 мл), воде (2 мл) и АсОН (8 мл, 139,61 ммоль, 80,90 экв.) встряхивали при в течение 2 ч. Реакционную смесь нейтрализовали насыщенным раствором натрия бикарбоната, экстрагировали с помощью ЭСМ (х3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 400 мг метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4гидроксибутаноата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 175, Кт = 0,65 мин.
К перемешиваемому раствору неочищенного метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4гидроксибутаноата (400 мг) в ЭСМ (20 мл) добавляли ЭША (387 мг, 2,99 ммоль), а затем МзС1 (114 мг, 1,00 ммоль) по каплям в условиях перемешивания при 0°С. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли насыщенный ЫаНСО3 (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ЭСМ (х2) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 510 мг (80%) метил-2-[[(третбутокси)карбонил]амино]-4-(метансульфонилокси)бутаноата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 212,0, Кт = 0,76 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (200 мг, 0,49 ммоль) в СН3СЫ (30 мл) добавляли Сз2СО3 (326 мг, 1,00 ммоль) и метил-(28)2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-(метансульфонилокси)бутаноат (400 мг, неочищенный). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (70/30). Это приводило к образованию 280 мг (73%) метил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]бутаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 620,0, Кт = 0,98 мин.
Смесь метил(28)-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]-бутаноата (280 мг) в ЭСМ/ТЕА (15 мл, 2:1) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (1#-Рге-НРЕС-006(Ша1егз)): колонка, Х8е1е^ С8Н Ргер С18 ОВР) 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСЫ (от 24,0% МеСЫ до 40,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 150 мг продукта. Это приводило к образованию 148,4 мг (73%) метил-(28)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]бутаноата формиата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 520,1, Кт = 0,82 мин.
2Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,36 (з, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,01 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,404,26 (т, 2Н), 3,64 (з, 3Н), 3,50-3,43 (т, 1Н), 2,32-2,18 (т, 1Н), 2,11-1,99 (т, 1Н).
Пример 388.
(1 -Метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4- [пиразоло [1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат.
- 256 032488
К раствору 1-[(трет-бутокси)карбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (1,00 г, 4,36 ммоль) в □СМ (50 мл) добавляли (1-метилпиперидин-4-ил)метанол (1,13 г, 8,75 ммоль), ЕОС-НС1 (1,0 г, 5,22 ммоль), 4-диметиламинопиридин (54 мг, 0,44 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Фазы отделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью 1)СМ (ж2) и органические слои объединяли. Органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 6% МеОН в ОСМ. Это приводило к образованию 1,2 г 1-трет-бутил-4(1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 341,0, КТ = 0,58 мин.
Смесь 1-трет-бутил-4-(1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-1,4-дикарбоксилата (1,2 г, 3,52 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный раствор концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,5 г (неочищенного) (1-метилпиперидин-4-ил)метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 241,0, КТ = 0,19 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (150 мг, 0,32 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли (1-метилпиперидин-4ил)метилпиперидин-4-карбоксилата гидрохлорид (178 мг, 0,64 ммоль), [)1ЕА (126 мг, 0,97 ммоль), НАТи (160 мг, 0,42 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью 1)СМ (ж3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в ОСМ. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (3#-Рге-НРЬС-006(^а!ег8)): колонка, Х8е1ес! С8Н Ргер С18 ОВО 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 32,0% МеСN до 50,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 37 мг (16%) соли муравьиной кислоты (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 685,2, КТ = 1,05 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8ООТ) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,35 (άά, 1Н, 1=1,2, 6,8 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,32 (8, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,4, 7,2 Гц), 7,08 (!, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,36-5,18 (т, 2Н), 4,28-4,21 (т, 1Н), 3,96-3,88 (т, 3Н), 3,25-3,12 (т, 1Н), 2,86-2,74 (т, 3Н), 2,73-2,66 (т, 1Н), 2,15 (8, 3Н), 1,92-1,83 (т, 4Н), 1,65-1,52 (т, 4Н), 1,48-1,38 (т, 1Н), 1,29-1,16 (т, 2Н).
Пример 389.
(1 -Метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат.
Используя способ синтеза, аналогичный способу синтеза (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилата, названное соединение получали из 1-[(трет-бутокси)карбонил]-4метилпиперидин-4-карбоновой кислоты.
ГСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 699,2, КТ = 0,95 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ООТ) δ (ррт): 9,75 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,68 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,63 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,46 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (!, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (8, 2Н), 3,99-3,96 (т, 2Н), 3,94-3,88 (т, 1Н), 3,78-3,71 (т, 1Н), 3,26-3,20 (т, 1Н), 3,08-3,00 (т, 1Н), 2,85- 2,80 (т, 2Н), 2,20 (8, 3Н), 2,02-1,94 (т, 4Н), 1,68-1,59 (т, 4Н), 1,54-1,48 (т, 1Н), 1,41-1,34 (т, 1Н), 1,28-1,23 (т, 2Н), 1,18 (8, 3Н).
- 257 032488
Пример 390.
ΝΗ С1
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (140 мг, 0,26 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли 37% формальдегид в воде (23 мг), а затем ΝαΒ43ΟΝ (24,6 мг, 0,39 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в ОСМ. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной НРЕС в следующих условиях (1#-Рге-НРЬС006(^аΐе^8)): колонка, X8е1есΐ С8Н Ргер С18 ОВО 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% ЕА и МеСN (от 18,0% МеСN до 36,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 22,4 мг соли муравьиной кислоты №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2ил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твер дого вещества.
ЬСМ8 (способ 28) [М+Н]+ = 560,2, КТ = 0,94 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ВМ8О^6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,38 (8, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,60 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,29 (άά, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,08 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 4,59-4,55 (т, 1Н), 4,30-4,27 (т, 2Н), 2,94-2,88 (т, 2Н), 2,62 (ά, 2Н, 1=5,6 Гц), 2,442,41 (т, 2Н), 2,32 (8, 3Н), 2,14-2,11 (т, 1Н), 1,83-1,77 (т, 1Н).
Пример 391.
ΝΗ
Эτил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифτормеτокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат.
К раствору трет-бутил-4-(метиламино)пиперидин-1-карбоксилата (1,00 г, 4,67 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли АсОН (0,1 мл, 1,75 ммоль) и этил-3-оксопропаноат (1,63 г, 14,04 ммоль). Смесь встряхивали при комнатной температуре в течение 5 ч и добавляли NаΒН3СN (882 мг, 14,04 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4% МеОН в ОСМ. Это приводило к образованию 580 мг трет-бутил-4-[(3-этокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1карбоксилата в виде бесцветного масла.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 315,0, КТ = 1,14 мин.
Смесь трет-бутил-4-[(3-этокси-3-оксопропил)(метил)амино]пиперидин-1-карбоксилата (580 мг, 1,84 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растирали с ЕЮАс. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 200 мг (неочищенного) этил-3[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорида в виде твердого вещества белого цвета с желто ватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 215,0, Кт = 0,45 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг, 0,22 ммоль) в ОМЕ (10 мл) добавляли НАТи (123 мг, 0,32 ммоль), ОТЕА (83 мг, 0,64 ммоль) и этил-3-[метил(пиперидин-4-ил)амино]пропаноата гидрохлорид
- 258 032488 (200 мг). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученную смесь экстрагировали с помощью ΏΓΜ (ж3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (82 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (1#-Рге-НРЬС-006(^а1ег8)): колонка, Х8е1ес1 С8Н Ргер С18 ОВО 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜеСN (от 18,0% ΜеСN до 36,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 20,3 мг продукта. Это приводило к образованию 20,3 мг (13%) соли муравьиной кислоты этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноата в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
1,С\18 (способ 28) [Μ+НГ = 659,2, Кт = 0,90 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,5, 7,2 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 7,03 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,36-5,15 (т, 2Н), 4,48-4,33 (т, 1Н), 4,02 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 4,00-3,96 (т, 1Н), 3,183,00 (т, 1Н), 2,89-2,80 (т, 3Н), 2,68-2,54 (т, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 1,85-1,76 (т, 2Н), 1,61-1,25 (т, 2Н), 1,19 (1, 3Н, 1=6,9 Гц).
Пример 392.
О
Я[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь трет-бутилпиперазин-1-карбоксилата (1,0 г, 5,37 ммоль), оксолан-2,4-диона (1,07 г, 10,69 ммоль) и АсОН (0,2 мл) в ТНР (50 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли NаВНзСN (508 мг, 8,08 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью дихлорметана/этилацетата (1/4). Это приводило к образованию 400 мг (28%) трет-бутил-4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата в виде светло-желтого масла.
1,С\18 (способ 10) [Μ+НГ = 271,0, Кт = 0,56 мин.
Смесь трет-бутил-4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-карбоксилата (400 мг, 1,48 ммоль) и насыщенного раствора солянокислого диоксана (15 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 380 мг (неочищенного) 4-(пиперазин-1-ил)оксолан-2-она гидрохлорида в виде белого твердого вещества.
1,С\18 (способ 22) [Μ+НГ = 171,0, Кт = 0,38 мин.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (200 мг, 0,43 ммоль) в Ι)ΜΙ; (10 мл) добавляли 4-(пиперазин-1ил)оксолан-2-она гидрохлорид (250 мг, 1,21 ммоль), НАТи (247 мг, 0,65 ммоль), ОША (167 мг, 1,29 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду (50 мл). Полученный раствор экстрагировали с помощью ΏΓΜ (ж3) и органические слои объединяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок пропускали через короткий слой силикагеля, элюируя с помощью 8% МеОН в ^СΜ. Неочищенный продукт (80 мг) очищали путем препаративной НРГС в следующих условиях (1#-Рге-НРГС-006(^а1ег8)): колонка, Х8е1ес1 С8Н Ргер С18 ОВО 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 0,05% РА и ΜеСN (от 32,0% ΜеСN до 60,0% в течение 10 мин); детектор, 254/220 нм. Получали 37 мг продукта. Это приводило к образованию 36,7 мг (14%) Я[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
1,С\18 (способ 28) [Μ+НГ = 615,0, Кт = 0,99 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ^Μ8О-б6) δ (ррт): 9,76 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,30 (8,
1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,4, 9,0 Гц), 7,56 (8, 1Н), 7,45 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (1, 1Н,
1=73,2 Гц), 5,24 (8, 2Н), 4,44-4,38 (т, 1Н), 4,26-4,18 (т, 1Н), 3,49 (1, 4Н, 1=5,1 Гц), 3,40-3,37 (т, 1Н), 2,782,68 (т, 1Н), 2,60-2,55 (т, 1Н), 2,47-2,35 (т, 4Н).
- 259 032488
Пример 393.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору {3-(5-хлор-2-дифторметоксифенил)-4-[(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]пиразол-1-ил}уксусной кислоты (100 мг) в ОМР (2 мл) добавляли НАТи (100 мг, 0,26 ммоль), ОША (85 мг, 0,66 ммоль) и 4-(пиперидин-4-ил)морфолина гидрохлорид (67 мг, 0,32 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (1#-Р^е-НР^С-006(^аΐе^з)): колонка, Х8е1ей С8Н Ргер С18 ОВ1) 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 10 мМ NН4СОз и МеСN (от 20,0% МеСN до 35,0% в течение 8 мин); детектор, 254/220 нм. Это приводило к образованию 28,3 мг (21%) №[3-[5-хлор2-(дифторметокси)фенил]-1 - [2- [4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1 -ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 615,2, Кт = 1,84 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,7, 8,7 Гц), 7,55 (б, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,45 (б, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,02 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24-5,21 (т, 2н), 4,42-4,31 (т, 1Н), 4,02-3,95 (т, 1Н), 3,55 (ΐ, 4Н, 1=4,5 Гц), 3,163,02 (т, 1Н), 2,78-2,64 (т, 1Н), 2,49-2,45 (т, 5Н), 1,90-1,76 (т, 2Н), 1,54-1,21 (т, 2Н).
Пример 394.
ΝΗ С1
Е №[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Смесь №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (400 мг, 0,99 ммоль), (2Е)-1,4-дихлорбут-2-ена (370 мг, 2,96 ммоль) и цезия карбоната (1 г, 3,07 ммоль) встряхивали при 65°С в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждали. Полученный раствор разводили этилацетатом (100 мл) и промывали Н2О (^3). Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/гексана (1:1). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 320 мг (66%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1[(2Е)-4-хлорбут-2-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светложелтого твердого вещества. Т1.С: Кр = 0,4; этилацетат/петролейный эфир = 1:1.
Раствор №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-хлорбут-2-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (160 мг, 0,324 ммоль) и морфолина (0,5 мл) в ОМР (4 мл) встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1Ше1Р1азЪ-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, СН3СЖН2О=20% с увеличением до СН3СЖН2О=50% в течение 20 мин; детектор, УФ 254 нм. 35,4 мг продукта получали. Это приводило к образованию 35,4 мг (20%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 23) [М+Н]+ = 544,0, Кт = 2,37 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,74 (з, 1Н), 9,34 (бб, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (бб, 1Н, 1=2,8, 8,8 Гц), 7,58 (б, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,44 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц),
7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,94-5,84 (т, 1Н), 5,79-5,69 (т, 1Н), 4,82 (б, 2Н, 1=6,0 Гц), 3,56 (ΐ, 4Н, 1=4,6 Гц),
2,96 (б, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,40-2,30 (т, 4Н).
- 260 032488
Пример 395.
№[3-[5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(4-метилпиперазин-1 -ил)бут-2-ен-1 -ил]-1 Нпиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Используя способ синтеза, аналогичный способу получения №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида, названное соединение получали из 1-метилпиперазина.
ЬСМ8 (способ 23) [М+Н]+ = 557,1, ВТ = 1,76 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,74 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=5,2 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,31 (8, 1Н), 7,62 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,58 (б, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,47 (б, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,92-5,80 (т, 1Н), 5,78-5,66 (т, 1Н), 4,81 (б, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,94 (б, 2Н, 1=6,4 Гц), 2,45-2,20 (т, 8Н), 2,13 (8, 3Н).
Пример 396.
Е
2-(Метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамидо)-1 Н-пиразол-1 -ил)этиламино)ацетат/
К раствору 2-(метилсульфанил)этан-1-ола (2,40 г, 26,04 ммоль) в ЭМР (15 мл) добавляли 2-[(трет-бутокси)карбонил]аминоуксусную кислоту (3,19 г, 18,21 ммоль), НОВΐ (2,82 г, 20,87 ммоль), ЕОС-11С1 (3,99 г, 20,81 ммоль) и Э1ЕА (2 мл). Полученный раствор встряхивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разделяли между этилацетатом и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (3/1). Это приводило к образованию 2,00 г (31%) 2-(метилсульфанил)этил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 21): [М+Н]+ = 250, ВТ = 1,37 мин.
К раствору 2-(метилсульфанил)этил-2-[[(трет-бутокси)карбонил]амино]ацетата (2,00 г, 8,02 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли насыщенный раствор солянокислого диоксана (10 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество собирали путем фильтрации. Это приводило к образованию 1,2 г НС1-соль 2-(метилсульфанил)этил-2аминоацетата в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25): [М+Н]+ = 150, Вт = 0,28 мин.
К раствору НС1-соли 2-(метилсульфанил)этил-2-аминоацетата (792 мг, 3,57 ммоль) в СН3СN добавляли №[1-(2-бромэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид (364 мг, 0,71 ммоль) и Э1ЕА (1,57 г, 12,15 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 75°С в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали путем препаративной НРЬС в следующих условиях (2#-Ааΐе^8 2767-2 (НРЬС-08)): колонка, ХЬпбде Ргер фенил, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, вода с 50 ммоль аммония бикарбоната и ацетонитрила (от 10,0% ацетонитрила до 33,0% в течение 2 мин, до 53,0% в течение 8 мин, до 100,0% в течение 1 мин, снижение до 10,0% в течение 1 мин); детектор, УФ 220 нм. Это приводило к образованию 53,1 мг (2%) соли муравьиной кислоты 2-(метилсульфанил)этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил] этил)амино]ацетата в виде светло-желтого масла.
ЬСМ8 (способ 20): [М+Н]+ = 580,15, ВТ = 2,76 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,33 (бб, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,67 (бб, 1Н, 1=1,5,
4,2 Гц), 8,66 (8, 1Н), 8,36 (8, 1Н), 7,65-7,61 (т, 2Н), 7,44 (б, 1Н, 1=9,3 Гц), 7,23 (бб, 1Н, 1=4,5, 7,2 Гц), 6,99 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,27-4,18 (т, 4Н), 3,38 (8, 2Н), 2,99 (ΐ, 2Н, 1=6,0 Гц), 2,67 (ΐ, 2Н, >6,6 Гц), 2,07 (8, 3Н).
- 261 032488
Пример 397.
Этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетиДпиперазин-1 -ил] ацетат/
К раствору этил-2-(пиперазин-1-ил)анетат гидрохлорида (400 мг, 1,92 ммоль) в ОМИ' (10 мл) добавляли {3-(5 -хлор-2-дифторметоксифенил) -4-[(пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбонил)амино]пиразол-1 ил}уксусную кислоту (500 мг), О1ЕА (440 мг, 3,40 ммоль), НАти (460 мг, 1,21 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью 4,5% МеОН в ОСМ, получая 59,4 мг (11%) этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетата в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 617,2, Кт = 2,68 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-а6) δ (ррт): 9,75 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,69-8,67 (т, 2Н), 8,31 (з, 1Н), 7,62 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,8 Гц), 7,56 (ά, 1Н, 1=2,8 Гц), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,4, 6,8 Гц), 7,07 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,24 (з, 2Н), 4,07 (ц, 2Н, 1=7,2 Гц), 3,52-3,49 (т, 4Н), 3,28 (з, 2Н), 3,17-3,16 (т, 1Н), 2,59-2,50 (т, 4Н), 1,18 (1, 3Н, 1=7,2 Гц).
Пример 403.
Ы-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5 -а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору Ы-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (1,00 г, 2,47 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (10 мл) добавляли Сз2СО3 (970 мг, 2,977 ммоль) и встряхивали в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем при комнатной температуре по каплям добавляли 2-(хлорметил)оксиран (2,28 г, 24,64 ммоль). Полученную смесь встряхивали в течение 14 ч при комнатной температуре и разводили этилацетатом (100 мл), промывали водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этиланетата/петролейного эфира (60/40), образуя 500 мг (44%) Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24), [М+Н]+ = 461,1, Кт = 1,30 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1 -(оксиран-2-илметил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (50 мг, 0,11 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (1 мл) при комнатной температуре добавляли О1Е.А (67 мг, 0,518 ммоль) и морфолин (14 мг, 0,161 ммоль). Полученный раствор встряхивали при 60°С в течение ночи, охлаждали, разводили 30 мл этилацетата, промывали 2x10 мл воды и 2x10 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/метанола (95/5). Это приводило к образованию 50 мг неочищенного продукта, который очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п1е1Р1азй-1): колонка: Χ Впс1це С18, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% ЫНдНСО3, подвижная фаза В: АСЫ; скорость потока: 20 мл/мин; градиент: от 30% В до 70% В в течение 10 мин; 254 нм для получения 40 мг (67%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-гидрокси-3-(морфолин-4ил)пропил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 35) [М+Н]+ = 548,2, Кт = 2,28 мин.
- 262 032488 1Н ЯМР (300 МГц, ВМ8О-С6) δ (ррт): 9,73 (δ, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,5, 7,2 Гц), 8,68-8,67 (т, 2Н), 8,34 (δ, 1Н), 7,65 (ά, 1Н, 1=2,7 Гц), 7,61 (δ, 1Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 7,27 (άά, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,00 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 4,99 (ά, 1Н, 1=4,5 Гц), 4,31-4,28 (т, 1Н), 4,13-4,07 (т, 2Н), 3,56 (ΐ, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,42 (ΐ, 4Н, 1=4,5 Гц), 2,32 (ά, 2Н, 1=4,8 Гц).
Пример 414.
N-(3 -(5 -Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил)-1 Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
К перемешиваемому раствору оксалилдихлорида (0,46 мл, 0,923 ммоль, 2 М) в дихлорметане (6 мл) при -78°С по каплям добавляли раствор БМ8О (144 мг) в дихлорметане (1 мл) в течение 10 мин. Смесь встряхивали в течение еще 10 мин при этой температуре и по каплям добавляли раствор №(3-(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (253 мг, 0,461 ммоль) в 2 мл дихлорметана при этой температуре. Смесь встряхивали в течение еще 30 мин при этой температуре. Затем добавляли по каплям Р)1ЕА (476 мг, 3,683 ммоль) при этой температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 0,5 ч при -78°С и затем позволяли согреться до комнатной температуры и встряхивали в течение еще 30 мин. Полученный раствор разводили 50 мл этилацетата, промывали 2x20 мл воды и 2x20 мл насыщенного солевого раствора. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (200 мг) очищали путем препаративной флэш-ПРЕС в следующих условиях: колонка: X Виске КР, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза А: вода/0,05% ЫНдНСО^ подвижная фаза В: АСК; скорость потока: 30 мл/мин; градиент: от 25% В до 44% В в течение 10 мин; 254 нм, образуя 108,6 мг (43%) (3-(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3-(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида в виде белого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 546,2, КТ = 1,68 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, СВСМ) δ (ррт): 9,89 (δ, 1Н), 8,77 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,72 (δ, 1Н), 8,55 (άά, 1Н, 1=1,5, 4,2 Гц), 8,40 (δ, 1Н), 7,68 (ά, 1Н, 1=2,4 Гц), 7,42 (άά, 1Н, 1=2,4, 8,7 Гц), 7,28 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 6,99 (άά, 1Н, 1=4,2, 7,2 Гц), 6,47 (ΐ, 1Н, 1=73,8 Гц), 5,07 (δ, 1Н), 3,76 (ΐ, 4Н, 1=4,5 Гц), 3,26 (δ, 2Н), 2,56 (ΐ, 4Н, 1=4,8 Гц).
Пример 415.
К-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
К смеси Ν-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (215,20 мг, 0,532 ммоль), Сδ2СО3 (694,8 мг, 2,132 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл) добавляли трет-бутил-4-[2-(метансульфонилокси)этилиден]пиперидин-1-карбоксилат (650 мг, 2,128 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 60°С в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (9/1). Это приводило к образованию 310 мг (95%) трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1 Н-пиразол-1 -ил] этилиден)пиперидин-1 карбоксилата в виде желтого масла.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 614,2, КТ = 1,11 мин.
К раствору трет-бутил-4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]этилиден)пиперидин-1-карбоксилата (310 мг, 0,505 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (6 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 5 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт использовали без дальнейшей очистки.
- 263 032488
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 514,1, Кт = 0,91 мин.
Водный 40% раствор формальдегида (210 мг) добавляли к раствору №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1- [2-(пиперидин-4-илиден)этил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (360,00 мг, 0,700 ммоль) в метаноле (30 мл). Полученный раствор встряхивали при температуре окружающей среды в течение 2,5 ч и добавляли ПаВН3СП (44,02 мг, 0,700 ммоль). Полученный раствор встряхивали при этой температуре в течение 3 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на короткий слой силикагеля, элюируя с помощью дихлорметана/МеОН (10/1). Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п1е1Е1азй-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, АСП/10 ммоль ПН4НСО3=40% с увеличением до АСП/10 ммоль ПН4НСО3=75% в течение 6 мин; детектор, УФ 254 нм с получением 4,3 мг (1%) №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1-[2-(1 -метилпиперидин-4-илиден)этил] - 1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 32): [М+Н]+ = 528,1, Кт = 2,21 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, ПМ8ОЩ6) δ (ррт): 9,73 (з, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 6,8 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,32 (з, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,45 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (1, 1Н, 1=73,2 Гц), 5,44 (1, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,27 (ά, 2Н, 1=6,8 Гц), 2,81-2,68 (т, 2Н), 2,52-2,50 (т, 2Н), 2,50-2,42 (т, 2Н), 2,19 (з, 3Н), 2,12-2,04 (т, 2Н).
Пример 420.
П-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору Ν-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(2-[4- [(2-цианоэтил)амино]циклогексилиден] этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (140,0 мг, 0,241 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли 40% водный раствор НСНО (75 мг, 0,96 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли NаΒΗ3СN (15,14 мг, 0,241 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 4 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью дихлорметана/МеОН (10/1). Это приводило к образованию 34,7 мг (24%) №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(2цианоэтил)(метил)амино]циклогексилиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 33) [М+Н]+ = 595,4, Кт = 1,43 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМЗО-йб) δ (ррт): 9,73 (з, 1Н), 9,33 (άά, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,69-8,66 (т, 2Н), 8,28 (з, 1Н), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,43 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,27 (άά, 1Н, 1=4,5, 7,5 Гц), 7,00 (1, 1Н, 1=73,5 Гц), 5,43 (1, 1Н, 1=7,2 Гц), 4,81 (ά, 2Н, 1=6,9 Гц), 2,88-2,82 (т, 1Н), 2,66-2,59 (т, 5Н), 2,33-2,29 (т, 1Н), 2,22 (з, 3Н), 2,10-2,05 (т, 1Н), 1,93-1,80 (т, 3Н), 1,37-1,25 (т, 2Н).
Пример 421.
П-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
Метансульфонилхлорид (1,87 г, 16,325 ммоль) добавляли по каплям к раствору
2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этан-1-ола (2,00 г, 10,86 ммоль) и П1ЕА (4,21 г, 32,57 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (1/9). Это приводило к образованию 1,95 г (68%) 2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этилметансульфоната в виде масла белого цвета с желтоватым оттенком.
- 264 032488
ТЕС: Вг = 0,6; этилацетат/петролейный эфир = 1/2.
К раствору ^[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамида (1,50 г, 3,71 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) добавляли С82СО3 (3,62 г,
11,11 ммоль) и 2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этилметансульфонат (1,94 г, 7,39 ммоль) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (3/2), образуя 1,59 г (75%) Щ3-[5-хлор-2- (дифторметокси)фенил]-1-(2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 31) [М+Н]+ = 571,4, Вт = 1,21 мин.
Концентрированный водный раствор НС1 (16 мл) добавляли к раствору №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-(2-[1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-илиден]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида (1,59 г, 2,785 ммоль) в 1,4-диоксане (160 мл). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч и нейтрализовали насыщенным раствором натрия бикарбоната. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Осадок растворяли в дихлорметане, промывали водой, насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата/петролейного эфира (3/2). Это приводило к образованию 930 мг (63%) Щ3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-оксоциклогексилиден)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-
3- карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 25) [М+Н]+ = 527,1, Вт = 0,94 мин.
К раствору Ν-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1- [2-(4-оксоциклогексилиден)этил]-1 Н-пиразол-
4- ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (300,0 мг, 0,569 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли 3аминопропаннитрил (199,5 мг, 2,85 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем добавляли NаВН3СN (71,56 мг, 1,14 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на короткий слой силикагеля, элюируя с помощью этилацетата. Неочищенный продукт (60 мг) очищали путем препаративной флэш-ПРЕС в следующих условиях (1п1е1Р1а8К-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, АСN/0,05%NН4НСО3=30% с увеличением до АСN/0,05%NН4НСО3=55% в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 6,7 мг продукта. Это приводило к образованию 6,7 мг (2%) №[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(2-цианоэтил)амино]циклогексилиден]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
ЬСМ8 (способ 34) [М+Н]+ = 581,4, Вт = 2,44 мин.
1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-б6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,33 (бб, 1Н, 1=1,5, 6,9 Гц), 8,68-8,66 (т, 2Н), 8,27 (8, 1Н), 7,64-7,60 (т, 2Н), 7,43 (б, 1Н, 1=8,1 Гц), 7,27 (бб, 1Н, 1=4,2, 6,9 Гц), 7,00 (ΐ, 1Н, 1=73,5 Гц), 5,45 (ΐ, 1Н, 1=6,9 Гц), 4,80 (б, 2Н, 1=7,2 Гц), 2,79-2,72 (т, 3Н), 2,71-2,57 (т, 5Н), 2,10-1,97 (т, 2Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,23-1,16 (т, 2Н).
Пример 452.
№(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((1 -(пиперидин-4-ил)- 1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид.
Натрия азид (246 мг, 2,79 ммоль) добавляли к раствору трет-бутил-4-бромпиперидин-1карбоксилата (1,00 г, 3,79 ммоль) и натрия йодида (113 мг, 0,753 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор встряхивали при 60°С в течение ночи, позволяли остыть до комнатной температуры. Осторожно: реакцию нужно проводить за взрывозащитным экраном. Затем реакцию гасили добавлением 10 мл насыщенного водного раствора натрия бикарбоната. Полученный раствор экстрагировали с помощью 2x50 мл этилацетата и органические слои объединяли и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на колонку с силикагелем с помощью этилацетата/петролейного эфира (1/4). Это приводило к образованию 800 мг (93%) трет-бутил-4-азидопиперидин1-карбоксилата в виде бесцветного масла.
ТЕС: Вг = 0,6; этилацетат/петролейный эфир = 1/4.
- 265 032488
К раствору Ы-[3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 карбоксамида (2 г, 4,941 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (50 мл) добавляли С82СО3 (3,23 г, 9,913 ммоль) и 3-хлорпроп-1-ин (720 мг, 9,663 ммоль). Полученную смесь встряхивали при 50°С в течение 5 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата. Это приводило к образованию 1,74 г (80%) Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1 -(проп-2 -ин-1 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 23) [М+Н]+ = 443,0, И = 1,45 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(проп-2-ин-1 -ил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (1,68 г, 3,794 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (40 мл) добавляли РЛЕА (980,6 мг, 7,587 ммоль), Си1 (143,7 мг, 0,755 ммоль), трет-бутил-4-азидопиперидин-1-карбоксилат (858,8 мг, 3,795 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 7 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя с помощью этилацетата. Это приводило к образованию 1,98 г (78%) трет-бутил-4-[4-([3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3-амидо] -1 Н-пиразол-1 - ил]метил)- 1Н-1,2,3триазол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 24) [М+Н]+ = 669,2, И = 1,34 мин.
К раствору трет-бутил-4-[4-([3-[5-хлор-2 -(дифторметокси)фенил] -4 - [пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 амидо]-1Н-пиразол-1-ил]метил)-1Н-1,2,3-триазол-1-ил]пиперидин-1-карбоксилата (1,98 г, 2,96 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли концентрированный водный раствор НС1 (15 мл). Полученный раствор встряхивали в течение 5 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали под вакуумом. Это приводило к образованию 1,85 г неочищенного продукта, который был достаточным для следующего этапа без дальнейшей очистки. Небольшую часть очищали для характеризации и биологического представления. Неочищенный продукт (100 мг) очищали путем препаративной флэш-ПРЕС в следующих условиях (1и1е1ЕЕ1811-Е): колонка, силикагель; подвижная фаза, АСЫ/Н2О (10 ммоль ЫН4НСО3)=18% с увеличением до АСЫ/Н2О (10 ммоль ЫН4НСО3) = 49% в течение 9 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 42,1 мг продукта. Это приводило к образованию 42,0 мг Ы-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -1-[[1 -(пиперидин-4-ил)- 1Н-1,2,3 -триазол-4 -ил] метил] -1 Н-пиразол-4 ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 36) [М+Н]+ = 569,2, И = 2,59 мин.
1Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ (ррт): 9,69 (8, 1Н), 9,34 (б, 1Н, 1=6,4 Гц), 8,68-8,64 (т, 2Н), 8,40 (8, 1Н), 8,22 (8, 1Н), 7,67-7,61 (т, 2Н), 7,45 (б, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (бб, 1Н, 1=4,2, 7,0 Гц), 7,06 (ΐ, 1Н, 1=73,4 Гц), 5,49 (8, 2Н), 4,58-4,51 (т, 1Н), 3,05-3,02 (т, 2Н), 2,62-2,57 (т, 1Н), 2,30-2,25 (Ьг, 1Н), 2,01-1,98 (т, 2Н), 1,87-1,73 (т, 2Н).
Пример 457.
Е
Ы-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[[1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил]метил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида гидрохлорида (200 мг, 0,330 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли оксан-4-он (264,9 мг, 2,646 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли ЫаВН(ОАс)3 (280,8 мг, 1,325 ммоль). Полученный раствор встряхивали при комнатной температуре в течение 6 ч и концентрировали под вакуумом. Осадок наносили на колонку с силикагелем, элюируя с помощью БСМ/МеОН (80:20). Неочищенный продукт (150 мг) очищали путем препаративной флэш-НРЬС в следующих условиях (1п£е1Г1а8Й-1): колонка, силикагель; подвижная фаза, АСЫ/Н2О (10 ммоль ЫН4НСО3) = 20% с увеличением до АСЫ/Н2О (10 ммоль ЫН4НСО3)=49% в течение 8 мин; детектор, УФ 254 нм. Получали 56,9 мг продукта. Это приводило к образованию 56,9 мг (26%) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-([1-[1(оксан-4-ил)пиперидин-4-ил] -1Н-1,2,3 -триазол-4 -ил] метил)-1 Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-
3-карбоксамида в виде светло-желтого твердого вещества.
ЬСМ8 (способ 20) [М+Н]+ = 653,3, И = 1,74 мин.
- 266 032488 1Н ЯМР (400 МГц, ВМ80^6) δ (ррт): 9,73 (8, 1Н), 9,34 (άά, 1Н, 1=1,6, 7,2 Гц), 8,67-8,66 (т, 2Н), 8,39 (8, 1Н), 8,26 (8, 1Н), 7,65-7,62 (т, 2Н), 7,44 (ά, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,28 (άά, 1Н, 1=4,0, 6,8 Гц), 7,06 (1, 1Н, 1=73,4 Гц), 5,48 (8, 2Н), 4,58-4,45 (т, 1Н), 3,90-3,87 (т, 2Н), 3,32-3,25 (т, 2Н), 3,04-2,98 (т, 2Н), 2,51-2,33 (т, 1Н), 2,30-2,24 (т, 2Н), 2,09-2,06 (т, 2Н), 1,99-1,91 (т, 2Н), 1,70-1,67 ((т, 2Н), 1,49-1,40 (т, 2Н).
Пример 468.
ΝΗ С1
Ы-(3-(5-Хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1 ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид.
К раствору 1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декана (9,80 г, 67,1 ммоль) в дихлорметане (150 мл) в азоте добавляли триэтиламин (11,2 мл, 80,5 ммоль). Затем смесь охлаждали до 0°С и добавляли к ней по каплям в условиях перемешивания 2-хлорацетилхлорид (6,53 мл, 80,5 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 1,5 ч. Затем смесь встряхивали в течение ночи, согревая до комнатной температуры в ходе процесса. Затем реакцию гасили добавлением 1н. НС1 (100 мл). Затем проводили экстракцию с помощью этилацетата и этилацетатные слои сушили с помощью порошка безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали, образуя 2-хлор-1-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этан-1-он в виде коричневого масла (15,44 г). Его использовали без очистки на следующем этапе.
К Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамиду (4,65 г, 11,5 ммоль) и цезия карбонату (10,08 г, 30,94 ммоль) добавляли Ы,Ы-диметилформамид (40 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси добавляли 2-хлор-1-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)этан-1-он (5,34 г, 20,2 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (4,5 мл) и встряхивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. БС/М8 (способ 31) показал, что реакция завершилась. Затем реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая красное масло. Затем его растворяли в 30 мл дихлорметана и очищали путем Р8С0, используя колонку с силикагелем, элюируя с помощью 0-100% этилацетат в гептане в течение 5 мин, а затем 0-15% метанол в дихлорметане, получая 5,16 г (8,78 ммоль) Ы-[3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде желтого пенистого твердого вещества.
БС/М8 (способ 39) [М+Н]+ = 589,2, Кт = 1,91 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1,4-диокса-8-азаспиро[4,5]декан-8-ил)-2оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (1,01 г, 1,72 ммоль) в ацетоне (20 мл) добавляли п-толуолсульфоновую кислоту (359 мг, 2,06 ммоль) и подвергали кипячению с обратным холодильником в течение 6 ч. БС/М8 (способ 31) показал, что в продукте присутствуют минорные количества исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили водой. Затем проводили экстракцию с помощью этилацетата, сушили с помощью порошка безводного сульфата магния и фильтровали, получая красное масло. Затем его очищали путем Р8С0, используя колонку с силикагелем, элюируя с помощью 0-15% метанола в дихлорметане, получая 0,43 г (0,78 ммоль) Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-оксо-1-пиперидил)этил]пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в виде пенистого твердого вещества белого цвета с желтоватым оттенком.
1.С М8 (способ 39) [М+Н]+ = 544,1, Кт = 1,91 мин.
К раствору Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-оксо-1-пиперидил)этил]пиразол-
4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида (201,7 мг 0,38 ммоль) в дихлорметане (1,0 мл) добавляли уксусную кислоту (0,3 мл, 5,24 ммоль). Затем к смеси добавляли 1-(аминометил)циклопропанкарбонитрил (47,2 мг, 0,466 ммоль). Затем ее встряхивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли к ней натрия триацетоксиборогидрид (124,1 мг, 0,56 ммоль), встряхивали в течение 3 ч, позволяя согреться до комнатной температуры в ходе процесса. БС/М8 (способ 31) показал продукт в виде основного пика. Реакцию гасили добавлением 2 мл воды, а затем 10 мл насыщенного раствора натрия бикарбоната. Затем проводили экстракцию дихлорметаном и органические слои сушили с помощью порошка безводного сульфата магния, фильтровали и концентрировали, получая белое твердое вещество. Затем 20,6 мг его очищали путем обращеннофазовой НРЬС, получая 10,2 мг Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамида.
БС/М8 (способ 38) [М+Н]+ = 624,2, Кт = 2,80 мин.
- 267 032488 1Н ЯМР (400 МГц, 1)\18Оч1б) δ (ррт): 9,75 (к, 1Н), 9,34 (άά, 1=7,0, 1,7 Гц, 1Н), 8,б8 (άά, 1=4,3, 1,6 Гц, 1Н), 8,б7 (к, 1Н), 8,30 (к, 1Н), 7,б3 (άά, 1=8,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,5б (ά, 1=2,7 Гц, 1Н), 7,4б (ά, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,29 (άά, 1=7,0, 4,2 Гц, 1Н), 7,25 (ΐ, 1=73,0 Гц, 1Н), 5,23 (ά, 1=4,7 Гц, 2Н), 4,12 (ά, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,84 (ά, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,14 (ΐ, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,85 (ΐ, 1=11,9 Гц, 1Н), 2,71-2,65 (т, 3Н), 2,02 (к, 1Н), 1,83 (ΐ, 1=16,2 Гц, 2Н), 1,33 1,12 (т, 4Н), 0,94 (т, 2Н).
Ферментативные анализы
Ферментативные анализы 1АК проводили следующим образом.
Активность выделенного рекомбинантного киназного домена 1АК1 и 1АК2 измеряли путем мониторинга фосфорилирования пептида, полученного из 1АК3 (Vа1-Ά1а-^еи-Vа1-Акр-61у-Ту^-ΡЬе-А^д-^еиТ11Г-Т11Г, флуоресцентно меченного на Ν-конце 5-карбоксифлуоресцеином), с использованием методики СаЬрег ЬаЬСЫр® (СаЬрег ЫГе 8с1епсек, Хопкинтон, Массачусетс). Для определения константы ингибирования (К1) соединения серийно разводили в ЬМ8О и добавляли к 50 мкл киназным реакциям, содержащим очищенный фермент (1,5 нМ 1АК1 или 0,2 нМ 1АК2), 100 мМ буфер 4ΕΡΕ8 (рН 7,2), 0,015% Вп)-35, 1,5 мкМ пептидный субстрат, АТФ (25 мкМ), 10 мМ МдС12, 4 мМ ΌΤΤ с конечной концентрацией ЬМ8О 2%.
Реакции инкубировали при 22°С в 384-луночных полипропиленовых планшетах для микротитрования в течение 30 мин, а затем останавливали добавлением 25 мкл ЕЬТА-содержащего раствора (100 мМ НΕΡΕ8-буфер (рН 7,2), 0,015% Вгу-35, 150 мМ ЕЬТА), в результате чего конечная концентрация ЕЬТА составляла 50 мМ. После окончания киназной реакции долю фосфорилированного продукта определяли как долю от общего пептидного субстрата с использованием СаЬрег ЬаЬСЫр® 3000 в соответствии с указаниями производителя. Затем определяли значения К1 с использованием модели сильного связывания Моррисона (Моткоп, 1.Е., ВюсЫт. ВюрНук. АЫа. 185:269-296 (1969); \νί11ί;·ιιη, 1.\ν. ;·ιπά Моткоп, 1.Е., Ме111. ЕпхутоЬ 63:437-467 (1979)), модифицированной для АТФ-конкурентного ингибирования [К1=К1,арр/(1+[АТР]/Кт,арр)].
Анализ пути 1АК1 на клеточных линиях осуществляли следующим образом.
Ингибиторную активность (ЕС50) определяли в клеточных анализах, разработанных для измерения 1АК1-зависимого фосфорилирования 8ТАТ. Как было отмечено выше, ингибирование пути передачи сигнала ГЬ-4, ГЬ-13 и ГЬ-9 путем блокирования пути передачи сигналов 1ак/8(а( может облегчить симптомы астмы в доклинических моделях воспаления легких (Ма111е\у еΐ а1., 2001, 1 Ехр Μеά 193(9): 1087-1096; Ι<ι.ιάΓ·κζ еЬ а1., 2008, Еиг. 1. ΡЬа^тасо1. 582(1-3): 154-161).
В одном подходе к анализу клетки эритролейкоза человека ТЕ-1, полученные из Американской коллекции типовых культур (АТСС; Манассас, Вирджиния), использовали для измерения 1АК1зависимого фосфорилирования 8ТАТб после стимуляции ГЬ-13. Перед использованием в анализах клетки ТЕ-1 лишали 6М-С8Е в течение ночи в среде ОрбМЕМ (Ь1Ге ТесЬпо1од1ек, Гранд-Айленд, Нью-Йорк), дополненной 0,5% фетальной бычьей сывороткой (ЕВ8), очищеннной углем и декстраном, 0,1 мМ заменимыми аминокислотами ЩЕАА) и 1 мМ пируватом натрия. Анализы проводили в 384-луночных планшетах в бессывороточной среде ОрйМЕМ с использованием 300000 клеток/лунку. Во втором подходе к анализу бронхиальные эпителиальные клетки человека ВЕА8-2В, полученные из АТСС, высевали с плотностью 100000 клеток/лунку в 9б-луночный планшет за один день до эксперимента. Анализ ВЕА82В проводили в полной ростовой среде (основная среда для бронхиальных эпителиальных клеток плюс ЬиНеЛй; Ьонха; Базель, Швейцария).
Анализируемые соединения серийно разводили в соотношении 1:2 в ЬМ8О, и затем разводили в соотношении 1:50 в среде непосредственно перед использованием. Разведенные соединения добавляли к клеткам до конечной концентрации ЬМ8О 0,2% и инкубировали в течение 30 мин (для анализа ТЕ-1) или 1 ч (для анализа ВЕА8-2В) при 37°С. Затем клетки стимулировали рекомбинантными цитокинами человека в их соответствующих концентрациях ЕС90, определенных ранее для каждого отдельного представителя. Клетки стимулировали ΙΠ-13 (Ε&Ό 8ук1етк, Миннеаполис, Миннесота) в течение 15 мин при 37°С. Реакции клеток ТЕ-1 останавливали прямым добавлением 10х буфера для лизиса (Се11 81дпа11пд Тес11по1од1ек, Дэнверс, Массачусетс), в то время как инкубирование клеток ВЕА8-2В останавливали путем удаления среды и добавления 1х буфера для лизиса. Полученные образцы замораживали в планшетах при -80°С. Ингибирование фосфорилирования 8ТАТб, опосредованное соединением, измеряли в клеточных лизатах с использованием методики Меко8са1е Ь1ксоуегу (М8Э) (Гейтерсберг, Мэриленд). Значения ЕС50 определяли как концентрацию соединения, необходимую для 50% ингибирования фосфорилирования 8ТАТ, относительно времени, измеренного для контроля с ЭМ8О.
В табл. 2 представлена информация о 1АК1 К1, 1АК2 К1 и ΙΟ50 [Ь-13-р8ТАТб для отмеченных примеров в указанных таблицах, а также информация о ЬСМ8 (Ε8Ι).
- 2б8 032488
Таблица 2
Пр. № 1_СМ8 (Ε8Ι) πί/ζ [М+Н]+ Спосо б 1 СМ8 1_СМ8 ВТ (мин) ΰΑΚ1 Κί (мкМ) ΰΑΚ2 Κί (мкМ) ΙΙ_13р8ТАТ6 ЕС50_ТЕ- 1 (мкМ) 11_13р8ТАТ6 ЕС50 (мкМ) В ЕА8-2В
1 488,0 5 2,93 0,00162 0,00046 0,0211
2 503,3 5 2,32 0,00072 0,00019 0,0052 0,0195
3 570,9 5 2,82 0,00079 0,00081 0,0167 0,0324
4 556,9 5 2,83 0,00066 0,00080 0,5473
5 585,0 5 2,88 0,00084 0,00078 0,0111
6 611,1 5 3,02 0,00071 0,00075 0,0059
7 586,0 5 2,58 0,00110 0,00096 1,0402
8 585,0 5 3,03 0,09634 0,11951 0,7456
9 586,0 11 0,90 0,00071 0,00028 0,0156 0,5543
10 571,9 11 0,90 0,00065 0,00032
11 600,1 11 0,93 0,00105 0,00030 0,0118
12 599,1 5 2,96 0,00130 0,00117 0,0150
13 661,1 5 3,38 0,00073 0,00066 0,0220
14 615,0 5 2,86 0,00114 0,00113 0,3348
15 659,0 5 3,58 0,00053 0,00093 0,3345
16 647,0 5 3,24 0,00062 0,00056 0,0081
17 788,3 5 3,57 0,00071 0,00085 0,0809
18 682,1 5 2,91 0,00056 0,00056 0,2743
19 684,2 5 2,85 0,00072 0,00071 0,3792
20 570,9 5 2,87 0,00051 0,00121 0,3435
21 570,9 5 2,90 0,00047 0,00116 3,0382
- 269 032488
22 696,1 5 2,87 0,00094 0,00095 0,1575
23 726,2 5 3,20 0,00070 0,00081 0,0086
24 584,9 5 2,88 0,00078 0,00202 0,0049
25 585,0 5 2,90 0,00066 0,00161 0,1214
26 655,1 5 2,93 0,00077 0,00094 0,0062
27 677,0 5 2,84 0,00046 0,00055 0,1444
28 613,1 5 3,06 0,00082 0,00084 0,0035 0,1770
29 584,9 5 2,85 0,00101 0,00176 0,0056
30 584,9 5 2,85 0,00070 0,00169
31 663,1 5 2,84 0,00037 0,00053 0,1024
32 684,4 5 2,87 0,00046 0,00050 0,0985
33 689,3 5 3,29 0,00066 0,00049 0,0062 0,0485
34 732,2 5 3,00 0,00047 0,00046
35 766,4 5 2,94 0,00051 0,00073 0,2346
36 725,3 5 2,99 0,00084 0,00062 0,0576
37 677,2 5 3,26 0,00110 0,00078 0,0118
38 629,2 5 2,94 0,00088 0,00078 0,0085
39 641,2 5 2,86 0,00055 0,00087 0,0066
40 625,2 5 3,13 0,00065 0,00061 0,0038 0,1280
41 585,2 5 2,86 0,00091 0,00147 0,0080
42 585,2 5 2,86 0,00069 0,00067 0,0031
43 647,2 5 3,24 0,00066 0,00036 0,0150
44 647,2 5 3,24 0,00054 0,00022 0,0067
45 585,2 5 2,87 0,00074 0,00178 0,0071 0,0245
46 669,3 5 3,14 0,00058 0,00070 0,0082
47 678,3 5 3,39 0,00033 0,00054 0,0110
48 585,2 5 2,87 0,00094 0,00185 0,0137 0,0594
49 585,2 5 2,86 0,00050 0,00096 0,0113
50 643,2 5 2,93 0,00099 0,00074 0,0320
51 728,3 5 2,99 0,00109 0,00106 0,0779
52 653,4 5 3,39 0,00065 0,00062 0,0054 0,0388
53 585,2 5 2,85 0,00061 0,00122 0,0109
54 730,4 5 3,23 0,00076 0,00067 0,0151
55 697,3 5 3,29 0,00085 0,00072 0,0210
56 600,1 5 2,90 0,00074 0,00026 0,0069
57 626,2 5 3,07 0,00059 0,00013 0,0150
58 704,2 5 3,34 0,00060 0,00033 0,0256
59 639,2 5 4,10 0,00050 0,00080 0,0037
60 725,2 5 3,62 0,00110 0,00070 0,0462
61 585,2 5 2,91 0,00023 0,00068 0,0275 0,0324
62 585,2 5 2,91 0,00207 0,00268 0,0558 0,0892
63 612,2 5 2,84 0,00034 0,00070 0,0057 0,0122
64 545,0 5 2,81 0,00066 0,00084
65 559,0 5 2,89 0,00054 0,00069 0,0094
66 545,0 5 2,84 0,00058 0,00178 0,0356 0,3345
67 573,0 5 2,88 0,00089 0,00187 0,0146 0,0715
68 617,0 5 2,98 0,00074 0,00168 0,0134
69 599,1 5 2,95 0,00086 0,00245 0,0204
70 587,0 5 2,94 0,00067 0,00238 0,0161
71 587,0 5 3,01 0,00106 0,00466
72 587,1 5 3,01 0,00117 0,00407 0,0072
73 617,1 5 3,01 0,00071 0,00171
- 270 032488
74 603,1 5 2,87 0,00097 0,00242 0,0385
75 587,9 11 0,91 0,00066 0,00061 0,0787
76 630,2 11 0,89 0,00050 0,00052
77 630,2 11 0,88 0,00060 0,00051 0,2095
78 587,9 12 1,18 0,00208 0,00138 0,0524
79 587,9 12 1,18 0,00454 0,00211 0,1582
80 663,2 5 3,26 0,00043 0,00087 0,0049
81 545,1 5 2,92 0,00535 0,00324 0,2532
82 602,2 5 3,01 0,00117 0,00053 0,0087
83 559,2 5 2,84 0,00107 0,00159 0,0423 0,1425
84 599,2 5 3,02 0,00091 0,00147 0,0246
85 663,3 5 3,37 0,00086 0,00166 0,0153 0,1003
86 664,3 5 3,10 0,00072 0,00160 0,0252
87 598,2 5 2,97 0,00040 0,00073 0,0154 0,0140
88 672,2 5 3,03 0,00172 0,00191 0,2987
89 649,2 5 3,38 0,00088 0,00145 0,0227
90 679,3 5 3,12 0,00095 0,00131 0,0233
91 665,2 5 3,10 0,00075 0,00115 0,1487
92 683,2 5 3,50 0,00092 0,00203 0,0556
93 717,3 5 3,63 0,00128 0,00258 0,0959
94 697,3 5 3,57 0,00120 0,00207 0,0424 0,0931
95 693,3 5 3,38 0,00080 0,00260 0,0173
96 643,3 5 2,90 0,00063 0,00140 0,0041
97 731,3 5 3,70 0,00116 0,00197 0,1869
98 649,3 5 3,22 0,00079 0,00181 0,0038 0,0381
99 641,2 5 4,39 0,00040 0,00076 0,0017 0,0305
100 679,3 5 3,35 0,00084 0,00201 0,0054
101 669,3 5 3,63 0,00067 0,00177 0,0165
102 699,2 5 3,71 0,00062 0,00110 0,0085 0,0347
103 731,3 5 5,49 0,00398 0,00795 0,2649
104 757,2 5 3,65 0,00093 0,00211 0,0202
105 757,2 5 3,52 0,00145 0,00317 0,0500
106 713,3 5 3,48 0,00109 0,00229 0,0155
107 713,2 5 3,55 0,00097 0,00249 0,0176
108 735,4 5 3,81 0,00247 0,00366 0,0431
109 719,5 5 3,64 0,00322 0,00730 0,0429
110 693,5 5 3,51 0,00104 0,00203 0,0089 0,0875
111 739,4 5 4,00 0,00310 0,01061 0,2030
112 693,4 5 3,38 0,00045 0,00101 0,0963
113 741,4 5 3,74 0,00119 0,00215 0,0306
114 680,4 5 3,43 0,00052 0,00134 0,0153
115 683,3 5 5,43 0,00128 0,00248 0,0577
116 717,3 5 5,38 0,00376 0,00704 0,0233
117 725,4 5 3,97 0,00051 0,00113 0,0086 0,0546
118 731,4 5 4,01 0,00257 0,00445 0,1001 0,3030
119 727,2 5 3,45 0,00121 0,00051 0,0208
120 705,4 5 3,78 0,00030 0,00023 0,1179
121 717,3 5 3,56 0,00024 0,00031 0,1397
122 727,3 5 3,43 0,00027 0,00017 0,0249
123 677,3 5 3,49 0,00223 0,00163 0,0076 0,0487
- 271 032488
124 691,3 5 3,48 0,00121 0,00290 0,0879 0,5355
125 707,4 5 3,55 0,00061 0,00220 0,0117
126 683,3 5 3,40 0,00063 0,00180 0,0149
127 721,4 5 3,80 0,00078 0,00244 0,0724
128 717,3 5 3,51 0,00112 0,00309 0,0425
129 677,3 5 3,46 0,00114 0,00333 0,0142
130 699,3 5 3,50 0,00110 0,00291 0,0323
131 745,3 5 3,46 0,00107 0,00268 0,0237
132 703,3 5 4,87 0,00057 0,00127 0,0031 0,0973
133 731,3 5 5,56 0,00651 0,00833
134 637,2 5 3,09 0,00033 0,00069 0,0023 0,0118
135 681,3 5 3,32 0,00052 0,00115 0,0269
136 574,0 12 1,18 0,00064 0,00025 0,0367
137 632,0 11 0,94 0,00053 0,00072
138 560,2 11 0,87 0,00052 0,00026
139 588,2 5 2,93 0,00078 0,00036 0,0402
140 617,9 11 0,88 0,00046 0,00039 0,0293
141 632,1 11 0,90 0,00068 0,00059 0,0150
142 587,0 5 2,91 0,00165 0,00038 0,0363
143 656,1 5 3,47 0,00076 0,00018 0,0204
144 628,0 7 0,98 0,00054 0,00017 0,0128 0,0213
145 664,0 9 1,26 0,00057 0,00016 0,0148
146 628,0 9 1,20 0,00045 0,00013 0,0039
147 658,0 9 1,19 0,00055 0,00014 0,0118
148 616,0 11 0,99 0,00064 0,00010 0,0094
149 601,9 13 1,75 0,00081 0,00020 0,0083 0,0198
150 602,0 11 0,98 0,00073 0,00017 0,0201
151 678,0 11 1,04 0,00200 0,00042 0,0938
152 657,3 5 3,03 0,00108 0,00019 0,0119
153 629,2 5 2,91 0,00155 0,00027 0,0365
154 628,3 5 3,06 0,00142 0,00023 0,0027
155 613,2 5 3,01 0,00156 0,00024 0,0051
156 601,2 5 3,05 0,00153 0,00019 0,0318
157 559,1 5 2,93 0,00132 0,00075 0,0092
158 615,3 5 2,47 0,00212 0,00026 0,0388
159 631,2 5 2,53 0,00232 0,00024 0,0578
160 573,3 5 2,90 0,00302 0,00039 0,0193
161 663,3 5 2,92 0,00123 0,00013 0,0223
162 588,1 5 2,93 0,00059 0,00018 0,0154
163 629,1 5 2,99 0,00069 0,00019 0,0073
164 643,1 5 3,13 0,00044 0,00006 0,0056
165 574,2 5 2,88 0,00038 0,00015 0,0069
166 719,4 5 3,60 0,00091 0,00026 0,0229
167 678,3 5 3,49 0,00053 0,00018 0,0197
168 587,3 5 3,03 0,00147 0,00029 0,0077
169 643,2 5 3,03 0,00116 0,00022 0,0068
170 573,3 5 2,86 0,00167 0,00025 0,0114
171 516,9 11 0,98 0,00072 0,00017 0,0219
172 530,9 11 0,99 0,00088 0,00015 0,0159
173 642,3 5 3,00 0,00058 0,00013 0,0048
174 559,1 5 3,27 0,00067 0,00009 0,0123
175 617,2 5 3,32 0,00078 0,00013 0,0134
- 272 032488
176 561,2 5 2,96 0,00068 0,00012 0,0127
177 623,2 5 3,02 0,00045 0,00009 0,0150
178 593,2 5 3,43 0,00123 0,00043 0,0839
179 635,2 5 3,79 0,00304 0,00090 0,1302
180 637,3 5 3,65 0,00125 0,00035 0,0384
181 679,3 5 3,79 0,00199 0,00048 0,0956
182 502,9 12 1,23 0,00049 0,00020 0,0089
183 502,9 11 1,00 0,00049 0,00023 0,0068
184 547,3 11 1,00 0,00076 0,00018 0,0035
185 489,1 11 0,91 0,00059 0,00031
186 488,9 12 1,10 0,00071 0,00020 0,0123
187 742,4 5 3,94 0,00705 0,00903
188 548,1 5 3,20 0,00126 0,00084 0,0058 0,0349
189 587,2 5 3,19 0,00259 0,00161 0,0053 0,0200
190 562,1 5 3,18 0,00269 0,00202 0,0146 0,0098
191 576,1 5 3,29 0,00293 0,00292 0,0105
192 638,2 5 3,73 0,00500 0,00372 0,2723
193 619,1 5 3,03 0,00223 0,00146 0,0235
194 578,2 5 3,15 0,00228 0,00144 0,0174
195 560,1 5 3,07 0,00136 0,00086 0,0165
196 596,1 5 3,71 0,00174 0,00105 0,0174
197 586,3 5 3,10 0,00089 0,00086 0,0062
198 616,1 5 5,36 0,00272 0,00217 0,0291
199 590,3 5 3,51 0,00122 0,00107 0,0073
200 618,2 5 3,17 0,00124 0,00107 0,0059 0,0254
201 624,2 5 3,55 0,00505 0,00376 0,1837
202 727,4 5 4,89 0,00110 0,00182 0,0158
203 655,3 5 3,96 0,00548 0,00415
204 766,4 5 3,77 0,00200 0,00141 0,0079 0,1715
205 520,2 5 3,02 0,00080 0,00058 0,0044 0,0338
206 610,2 5 3,64 0,01404 0,00867
207 560,1 5 3,26 0,00101 0,00069 0,0236
208 588,0 5 5,29 0,00138 0,00108 0,0335
209 503,0 5 3,16 0,00078 0,00028 0,0074 0,0415
210 545,1 5 3,48 0,00016 0,00010 0,2397
211 570,9 5 2,86 0,00110 0,00138 0,0209
212 585,1 5 2,92 0,00091 0,00193 0,0306
213 615,2 5 2,97 0,00149 0,00234
214 556,9 5 2,82 0,00117 0,00129
215 630,2 12 1,12 0,00133 0,00126
216 585,0 5 2,87 0,00113 0,00182 0,0125
217 570,9 5 2,87 0,00107 0,00137
218 585,0 5 2,92 0,00101 0,00308 0,0756
219 556,9 5 2,87 0,00056 0,00128 1,0320
220 556,9 5 2,84 0,00122 0,00271 1,1706
221 570,9 5 2,88 0,00092 0,00168 0,1305
222 599,0 5 2,94 0,00054 0,00159 0,0289
223 584,9 5 2,94 0,00044 0,00072 0,1867
224 599,0 5 2,96 0,00056 0,00147 0,0193
225 641,3 5 3,15 0,00039 0,00129 0,0050 0,0423
226 816,4 5 3,59 0,00041 0,00111 0,0415
227 545,1 5 2,89 0,00055 0,00093 0,0036 0,0271
- 273 032488
228 575,1 5 2,84 0,00047 0,00089 0,0111 0,0655
229 589,1 5 2,98 0,00038 0,00084 0,0033 0,0516
230 589,1 5 2,84 0,00061 0,00071
231 619,2 5 2,85 0,00054 0,00118
232 637,1 5 3,05 0,00074 0,00146
233 559,1 5 2,89 0,00078 0,00143 0,0100 0,0181
234 575,0 5 2,83 0,00058 0,00122
235 575,1 5 2,82 0,00058 0,00108 0,0213 0,1140
236 607,0 5 4,68 0,00041 0,00074
237 632,1 5 4,47 0,00032 0,00076
238 646,1 5 3,32 0,00045 0,00055 0,0218
239 559,1 5 2,87 0,00155 0,00238 0,0086
240 589,1 5 2,88 0,00100 0,00168
241 585,1 5 2,98 0,00087 0,00125
242 571,0 5 2,89 0,00095 0,00103
243 560,0 5 2,88 0,00049 0,00036
244 589,9 11 0,90 0,00049 0,00024
245 604,0 11 0,94 0,00035 0,00022
246 573,9 11 0,91 0,00108 0,00057 0,0488
247 574,1 11 0,91 0,00055 0,00030
248 600,2 11 0,94 0,00062 0,00039
249 545,9 12 1,09 0,00073 0,00044 0,0323
250 572,0 11 0,89 0,00139 0,00048
251 574,0 11 1,01 0,00083 0,00046
252 571,9 11 0,99 0,00081 0,00015 0,0430
253 652,3 5 3,35 0,00056 0,00041 0,0183
254 499,0 5 3,87 0,00163 0,00077 0,1174
255 555,1 5 3,39 0,00056 0,00040 0,0862
256 585,2 5 3,45 0,00131 0,00095 0,0920
257 603,1 5 4,28 0,00293 0,00210 1,0000
258 596,1 5 3,46 0,00117 0,00072 0,0710
259 624,2 5 3,29 0,00093 0,00056 0,0130
260 562,1 5 2,56 0,00774 0,00265 0,0685
261 569,1 5 3,62 0,01790 0,01024
262 560,1 5 2,85 0,00584 0,00173 0,0627
263 519,0 5 3,23 0,00150 0,00203 0,0192
264 574,1 5 3,06 0,00269 0,00238 0,0198
265 576,1 5 3,09 0,00363 0,00429 0,0228
266 575,2 5 3,64 0,00024 0,00010 0,0059
267 576,1 5 3,50 0,00066 0,00062 0,0358
268 546,1 5 3,68 0,00049 0,00046 0,0055
269 545,9 5 3,55 0,00033 0,00083
270 547,0 11 1,01 0,00024 0,00020
271 517,2 11 1,06 0,00021 0,00013
272 576,0 5 3,30 0,00033 0,00078
273 577,1 12 1,17 0,00049 0,00023
274 560,0 5 3,58 0,00034 0,00091 0,0032 0,0131
275 590,1 5 3,54 0,00031 0,00089
276 623,1 5 3,05 0,00023 0,00018
277 562,0 5 3,43 0,00051 0,00083
278 546,0 5 3,51 0,00024 0,00063 0,0050
279 651,2 12 1,35 0,00039 0,00022
- 274 032488
280 560,0 5 3,69 0,00039 0,00081 0,0043 0,0215
281 631,0 5 4,75 0,00048 0,00045 0,0022
282 567,0 11 1,10 0,00017 0,00012
283 646,1 11 1,19 0,00055 0,00029
284 528,0 5 4,28 0,00015 0,00037 0,0016 0,0125
285 637,1 11 1,20 0,00061 0,00047
286 637,0 11 1,23 0,00054 0,00026
287 552,0 5 4,22 0,00035 0,00065
288 532,0 5 3,77 0,00058 0,00111 0,0028 0,0363
289 622,0 5 4,22 0,00030 0,00038
290 547,0 11 1,04 0,00024 0,00011
291 546,0 5 3,69 0,00054 0,00055 0,0036 0,0317
292 503,0 5 4,52 0,00039 0,00040 0,0014 0,0210
293 546,0 5 3,83 0,00029 0,00038 0,0030 0,0081
294 506,0 5 3,00 0,00089 0,00057 0,0062 0,0367
295 463,0 5 2,81 0,00049 0,00021 0,0055 0,0345
296 531,2 5 3,10 0,00026 0,00021 0,0056 0,0283
297 489,1 5 2,87 0,00032 0,00007 0,0071 0,0308
298 503,2 5 2,93 0,00052 0,00018 0,0044 0,0215
299 595,2 5 3,08 0,00038 0,00039 0,0041 0,0104
300 615,0 5 4,42 0,00028 0,00018 0,0040 0,0142
301 581,2 5 3,22 0,00033 0,00036 0,0034 0,0095
302 635,2 5 3,27 0,00060 0,00111 0,0162
303 703,3 5 5,09 0,00190 0,00328 0,0784
304 475,1 17 6,52 0,00078 0,00039 0,0059 0,0469
305 489,1 18 7,75 0,00061 0,00032 0,0109 0,0426
306 534,2 14 1,13 0,00115 0,00054 0,0062 0,0659
307 574,2 15 2,23 0,00145 0,00059 0,0061 0,0250
308 530,1 5 4,27 0,00024 0,00055 0,0015 0,0236
309 534,1 16 2,68 0,00134 0,00047 0,0163 0,0490
310 589,2 26 0,82 0,00052 0,00059 8,8300
311 589,1 25 0,85 0,00125 0,00073 2,6000
312 522,2 20 2,5 0,00040 0,00032 0,0719
313 538,2 20 2,7 0,00021 0,00021 0,0218
314 539,2 20 2,53 0,00062 0,00039 0,0995
315 539,1 25 1,45 0,00072 0,00040 0,0823
316 635 21 1,56 0,00048 0,00104 0,1420
317 587,1 25 1,8 0,00064 0,00116 0,0229
318 615,2 25 0,93 0,00056 0,00111 0,0283
319 573,2 20 2,86 0,00050 0,00086 0,0577
320 621 21 1,53 0,00031 0,00060 0,0473
321 644,2 20 2,34 0,00040 0,00090 0,0133
322 603,2 20 2,83 0,00031 0,00080 0,0411
323 503,1 20 1,65 0,00068 0,00033 0,0209
324 531,2 20 2,67 0,00095 0,00161 0,0566
325 616,3 20 2,41 0,00041 0,00103 0,0651
326 554,2 20 2,79 0,00021 0,00028 0,0070
327 554,2 20 1,58 0,00025 0,00020 0,0077
328 554,2 20 1,58 0,00021 0,00023 0,0102
329 617,2 24 1,53 0,00030 0,00076 0,0115
330 643,2 25 1,49 0,00039 0,00088 0,0343
331 617,1 25 1,51 0,00039 0,00077 0,0176
- 275 032488
332 631,2 28 0,89 0,00049 0,00091 0,0692
333 700,2 24 2,21 0,00069 0,00196 0,0065
334 714,2 24 2,42 0,00069 0,00181 0,0061
335 714,2 24 1,94 0,00084 0,00222 0,0121
336 687,2 28 0,86 0,00049 0,00105 0,0145
337 728,2 24 1,87 0,00083 0,00252 0,0232
338 645,2 24 2,97 0,00036 0,00116 0,0177
339 701,2 20 0,92 0,00041 0,00101 0,0094
340 659,2 28 1,23 0,00044 0,00179 0,0090
341 671,3 20 1,58 0,00053 0,00262 0,5340
342 574,1 28 1,11 0,00019 0,00020 1,8100
343 588,2 20 2,79
344 657,2 24 1,68 0,00070 0,00190 0,0484
345 645,2 24 1,64 0,00059 0,00147 0,0166
346 584,2 20 2,23 0,00037 0,00031 0,1150
347 629,1 28 1,44 0,00039 0,00076 0,0307
348 629,2 20 1,55 0,00040 0,00102 0,0120
349 628,2 20 2,2 0,00055 0,00165 0,0155
350 642,2 24 1,55 0,00043 0,00142 0,0094
351 627,1 24 1,55 0,00046 0,00094 0,0365
352 655,2 20 1,91 0,00033 0,00075 0,0124
353 603,1 28 0,81 0,00032 0,00036 3,6100
354 604,3 20 2,08 0,00072 0,00105 0,0240
355 604,3 20 2,08 0,00332 0,00372 0,0678
356 604,3 20 2,08 0,00264 0,00237 0,0396
357 604,3 20 2,08 0,00122 0,00106 0,0216
358 504,2 20 1,38 0,00093 0,00066 0,0133
359 504,2 20 1,71 0,00385 0,00270 0,0309
360 504,2 20 1,38 0,00469 0,00170 0,0366
361 504,2 20 1,71 0,00294 0,00205 0,0273
362 625,3 20 1,68 0,00504 0,00327
363 597,2 20 2,72 0,00415 0,00121 3,7800
364 631,2 25 1,89 0,00077 0,00160 0,0952
365 603,1 25 1,39 0,00041 0,00055 7,5600
366 574,2 20 2,7 0,00107 0,00099 0,3120
367 529,2 20 2,42 0,00083 0,00050 0,0352
368 539,1 25 0,87 0,00072 0,00051 0,0560
369 476,2 20 2,53 0,00113 0,00125 0,0093
370 490,1 28 0,84 0,00137 0,00137 0,0402
371 490,1 28 0,86 0,00114 0,00119 0,0146
372 605,2 20 1,61 0,00025 0,00051 0,0197
373 573,2 20 1,8 0,00070 0,00124 0,0342
374 585,2 20 2,4 0,00045 0,00088 0,0295
375 559,2 25 1,63 0,00075 0,00154 0,0716
376 559,2 20 2,23 0,00066 0,00103 0,0325
377 573,2 25 0,97 0,00056 0,00130 0,0528
378 573,2 20 2,51 0,00093 0,00160 0,0874
379 602,2 25 0,89 0,00086 0,00233 0,0755
380 612,1 25 1,7 0,00030 0,00068 0,0481
381 546,1 28 0,82 0,00107 0,00055 0,0298
382 629,1 28 0,81 0,00034 0,00075 0,0257
383 602,2 20 3,66 0,00039 0,00066 0,2770
- 276 032488
384 552,1 25 1,16 0,00030 0,00023 0,1390
385 552,1 25 1,15 0,00045 0,00030 0,1630
386 520,1 28 0,85 0,00106 0,00056 0,0297
387 520,1 28 0,82 0,00124 0,00046 0,0107
388 685,2 25 1,05 0,00051 0,00242 0,0241
389 699,2 28 0,95 0,00040 0,00216 0,0175
390 560,2 28 0,94 0,00128 0,00084 0,0424
391 659,2 28 0,9 0,00091 0,00249 0,0206
392 615 28 0,99 0,00040 0,00077 0,0261
393 615,2 20 1,84 0,00038 0,00089 0,0115
394 544 23 2,37 0,00087 0,00061 0,0311
395 557,1 23 1,76 0,00129 0,00096 0,0224
396 580,1 20 2,76 0,00329 0,00129 0,0382
397 617,2 20 2,68 0,00028 0,00077 0,0270
398 656,4 20 1,45 0,00050 0,00145 0,0183
399 518,1 23 1,46 0,00090 0,00039 0,0232
400 644,3 20 2,38 0,00058 0,00173 0,0309
401 630,2 20 2,34 0,00075 0,00203 0,1520
402 518,2 20 1,45 0,00083 0,00040 0,0187
403 548,2 35 2,28 0,00146 0,00071 0,0283
404 506,1 24 2,41 0,00168 0,00061 0,0078
405 546,2 24 1,96 0,00173 0,00068 0,0257
406 584,3 20 2,32 0,00046 0,00099 0,0333
407 628,3 20 1,41 0,00036 0,00071 0,1720
408 642,2 30 0,93 0,00059 0,00229 0,1210
409 624,1 32 1,65 0,00036 0,00089 0,0196
410 629,3 20 1,46 0,00060 0,00125 0,0183
411 504,2 24 2,57 0,00170 0,00043 0,0228
412 546,2 24 1,68 0,00170 0,00096 0,0395
413 626,4 33 1,24 0,00025 0,00074 0,0209
414 638,3 29 1,56 0,00030 0,00076 0,0182
415 528,1 32 2,21 0,00299 0,00209 0,0460
416 642,5 31 1,35 0,00041 0,00084 0,0316
417 531,2 35 2,3 0,00291 0,00137 0,0934
418 544,2 24 2,36 0,00243 0,00080 0,0609
419 612,4 33 1,23 0,00041 0,00106 0,0313
420 595,4 33 1,43 0,00057 0,00081 0,0301
421 581,4 34 2,44 0,00065 0,00089 0,0498
422 528,2 20 1,59 0,00089 0,00177 0,0610
423 684,4 19 1,86 0,00073 0,00279 0,0312
424 670,3 20 1,5 0,00112 0,00344 0,0987
425 670,4 20 2,51 0,00060 0,00164 0,0411
426 656,3 20 1,46 0,00053 0,00125 0,0394
427 713,3 25 0,95 0,00042 0,00125 0,0224
428 713,3 25 0,9 0,00079 0,00251 0,0453
429 615,2 20 1,45 0,00048 0,00099 0,0074
430 571,2 25 1,11 0,00051 0,00077 0,0058
431 624,2 24 1,76 0,00029 0,00074 0,0029
432 629,2 20 2,68 0,00040 0,00120 0,0326
433 645,2 24 1,58 0,00042 0,00116 0,0360
434 631,2 20 1,52 0,00031 0,00067 0,0187
435 652,2 24 2,9 0,00034 0,00098 0,0074
- 277 032488
436 610,1 24 2,73 0,00025 0,00075 0,0103
437 601,2 24 1,46 0,00038 0,00088 0,0126
438 659,1 25 1,06 0,00059 0,00192 0,0150
439 571,2 20 1,49 0,00071 0,00078 0,0353
440 585,2 24 1,59 0,00046 0,00054 0,0068
441 629,4 20 2,54 0,00052 0,00148 0,0084
442 629,2 20 2,68 0,00033 0,00084 0,0194
443 647,1 24 1,34 0,00023 0,00063 0,0663
444 557,2 20 1,45 0,00076 0,00089 0,0540
445 628,4 20 1,43 0,00035 0,00087 0,3000
446 610,3 20 2,46 0,00045 0,00130 0,0121
447 627,2 25 0,96 0,00049 0,00125 0,0161
448 642,2 24 1,43 0,00036 0,00088 0,0425
449 629,3 20 1,46 0,00038 0,00110 0,0136
450 627,2 25 0,97 0,00037 0,00097 0,0126
451 629,3 20 2,29 0,00045 0,00156 0,0201
452 569,2 36 2,59 0,00071 0,00065 0,0809
453 673,3 25 1,14 0,00041 0,00130 0,0304
454 583,2 24 1,58 0,00040 0,00023 0,0235
455 639,2 24 2,47 0,00030 0,00015 0,0210
456 612,2 20 1,49 0,00049 0,00111 0,0410
457 653,3 20 1,74 0,00045 0,00026 0,0156
458 629,2 20 2,53 0,00047 0,00090 0,0081
459 615,2 20 1,46 0,00030 0,00072 0,0075
460 660,2 24 1,63 0,00039 0,00110 0,0068
461 598,2 20 2,34 0,00040 0,00084 0,0117
462 638,1 23 2,55 0,00038 0,00086 0,0108
463 623,1 25 1,28 0,00031 0,00070 0,0070
464 626,3 20 2,41 0,00049 0,00141 0,0095
465 640,2 25 2,94 0,00024 0,00056 0,0114
466 626,2 24 1,85 0,00027 0,00074 0,0140
467 639,2 37 3,15 0,00024 0,00064 0,0075
468 624,2 38 2,8 0,00036 0,00092 0,0060
Незаполненная строка: Не определено.
Анализ клиренса.
В некоторых случаях высокий системный клиренс лекарственного вещества может быть полезным. Например, при лечении легочных заболеваний может быть полезным иметь высокие концентрации препарата в легких, при этом более низкие концентрации в кровотоке или периферических органах. В таких случаях может быть предпочтительным введение лекарственного вещества с высоким системным клиренсом путем ингаляционной доставки. Такой подход может максимизировать фармакологическую активность лекарственного вещества в легких, при этом сведя к минимуму возможную токсичность в отношении мишени в других частях организма. Функциональные группы, присоединенные к 5-хлор-2дифторметоксифенилпиразолопиримидиновому остову, влияют на системный клиренс. Например, соединение ΐ обладает значением внутривенного (ГУ) клиренса у мыши 5,3 мл/мин/кг или 6% от печеночного кровотока мыши. Репрезентативные значения внутривенного клиренса у мыши для примеров, приведенных в данном изобретении, приведены в табл. 3.
- 278 032488
Таблица 3
Значения внутривенного клиренса у мыши для соединений согласно данному изобретению
Самок мышей ВАЬВ/с получали из СЕаг1ез В1уег ЬаЬз (Холлистер, Калифорния, США). 12 животным вводили одну внутривенную дозу соединений 1 мг/кг через хвостовую вену. Репрезентативный раствор дозы готовили следующим образом: соединение растворяли в смеси 5% диметилсульфоксида (ОМ8О), 35% полиэтиленгликоля (ПЭГ 400) и 60% воды (об./об./об.) соответственно и вводили в объеме дозирования 5 мл/кг. Мыши весили примерно 20-25 г в начале исследования. После внутривенного введения соединений у каждого животного дважды забирали кровь путем ретроорбитальной и сердечной пункции. Моменты времени для ФК представляли собой моменты через 2, 5, 15, 30 мин, 1, 2, 4 и 8 ч после введения дозы. Образцы плазмы хранили примерно при -80°С до тех пор, пока их не размораживали для анализа ЬС-М8/М8. Фармакокинетический анализ данных проводили на средних данных концентрация в плазме - время и ФК-параметры определяли путем некомпартментного способа с использованием ЖпКопНп® ЕЫегрпзе, версии 5.2.1 (РЕагзшЫ СогрогаЦоп; Маунтин-Вью, Калифорния).
- 279 032488

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
  2. 2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-
    а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-этил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-(циклопропилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с] пиррол-5 -ил)-2 -оксоэтил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-(2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    2- амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-этил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-
    с] пиррол-5 -ил)-2 -оксоэтил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-изопропил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-(2-фенилэтил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-
  3. 3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(3-гидроксипропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    3- гидроксипропил-(3аК,6а8)-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5карбоксилат,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6аК)-2-метил-3а-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, бензил-4-[[(3аК,6а8)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] - 1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2ил] метил] пиперидин-1 -карбоксилат,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-
    3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(3-морфолинопропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,7а8)-2,3,3а,4,5,6,7,7а-октагидропирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,7аК)-1,2,3,3а,4,6,7,7а-октагидропирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, этил-4-[[(3а8,6аК)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] - 1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло [3,4-с]пиррол-2ил] метил] пиперидин-1 -карбоксилат,
    Ы-[1-[2-[(3а8,7аК)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,7а8)-2-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    - 280 032488
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аЯ)-2-(3-метилсульфонилпропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аЯ)-2-изобутил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2с] пиридин-5 -ил) -2-оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4с]пиридин-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аЯ)-2-(2-метилсульфонилэтил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аЯ)-2-[3-(2-оксооксазолидин-3-ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-[(1-метилсульфонил-4-пиперидил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-[[1-(тетрагидропиран-4-карбонил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [3,4-с] пиррол-5 -ил] -2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-[[1-(диметилкарбамоил)-4-пиперидил]метил]-1,3,3а,4,6,6агексагидропирроло [3,4-с] пиррол-5 -ил] -2-оксоэтил] -3-[5 -хлор-2 -(дифторметокси)фенил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,48,6Я,6аК)-6-(гидроксиметил)-2-метил-4-фенил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4с] пиррол-5 -ил] -2 -оксоэтил] -3-[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-(3-метоксипропил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-[(3-метилоксетан-3-ил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-(циклобутилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,7а8)-1-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,7аЯ)-1-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6а8)-2-метил-3а-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6аЯ)-2-метил-3а-фенил-3,4,6,6а-тетрагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,7аЯ)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аЯ)-2-[(1-гидроксициклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-[(1-цианоциклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,7а8)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,7а8)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аЯ,6а8)-2-(3-гидрокси-3-метилбутил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    3-[(3аЯ,6а8)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]пропил морфолин-4-карбоксилат,
    - 281 032488 №[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(циклогексилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,7аК)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиридин-2-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,6а8)-2-[3-(2-оксоиндолин-1-ил)пропил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    3-[(3а8,6аК)-5-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1-ил]ацетил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-2-ил]пропил циклобутанкарбоксилат,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(1-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Нпирроло[3,2-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК)-2-(циклопропилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] -2-аминопиразоло [1,5-а]пиримидин-3 карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК)-2-[(4,4-дифторциклогексил)метил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-
    3- карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,6а8)-2-[2-[(4-хлорфенил)метокси]этил]-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,7аК)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,7а8)-5-метил-3,3а,4,6,7,7а-гексагидро-2Н-пирроло[3,2-с]пиридин-1-ил]-2-оксоэтил]-3[5 -хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2-оксоэтил]пиразол-
  4. 4- ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(4-амино-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пирролидин-1-ил-1-пиперидил)этил]пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3К)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3 8)-3-[(диметиламино)метил] -1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(диметиламино)метил]-4-гидрокси-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(этиламино)-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3К)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2К)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1ил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Н-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(28)-2-[(диметиламино)метил]пирролидин-1ил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(диметиламино)метил] -4-фенил-1 -пиперидил] -2
    - 282 032488 оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(28)-2-(аминометил)пирролидин-1-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, 2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(38)-3-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(метиламино)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклобутиламино)-1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(2-пиридил)этил]амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-цианоэтиламино)-1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[[4-(диметиламино)-4-оксобутил]метиламино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-фенилэтиламино)-1пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этилметиламино] -1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-гидроксифенил)этиламино] -1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этиламино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-[4-(трифторметил)фенил]этиламино]-1пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-хлорфенил)этилметиламино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(4-метоксифенил)этилметиламино]-1-пиперидил]2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-[4-(трифторметил)фенил]этил]амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-феноксиэтил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-циклогексилэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[2-фенилэтил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[4-[2-(4-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[4-[2-(2-бромфенокси)этилметиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(2-хлорфенокси)этилметиламино] -1 -пиперидил] 2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-(4-хлорфенокси)этилметиламино] -1 -пиперидил] 2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[4-[бутил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[4-[аллил-[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[2-(4-метилфенокси)этил]амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[(4,4-дифтор-1 -пиперидил)метил] -4-фенил-1
    - 283 032488 пиперидил] -2 -оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, N-[1-[2-[4-[1,3-бензодиоксол-2-илметил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[(3-феноксифенил)метил]амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, ^Р-^-хлор^Ддифторметокс^фенилрХ-р-Ц-Ю-цианоциклогексилГетил-метиламинорХпиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[бутил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[бензил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(3-метилоксетан-3-ил)метил-(3,3,3трифторпропил)амино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[бензил(3,3,3-трифторпропил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, ^Ц-Р-Ц-Ю-бромфенилГетил-метиламиноБХ-пиперидил^-оксоэтилЮ-^-хлор^(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, ^Ц-Р-Ц-Ю-трет-бутилфенилГетил-метиламиноЩ-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, ^^-^-хлор^Ддифторметокс^фенил] -1-[2-[4-[(3,4-дихлорфенил)метил-метиламино] -1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[(3-бромфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(3-фенилпропил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, ^^-^-хлор^Ддифторметокс^фенил] - 1-[2-[4-[(4-изопропоксифенил)метил-метиламино] -1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-хлорфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[(4-бутоксифенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил[[3-(трифторметил)фенил]метил]амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, ^^-^-хлор^Ддифторметокс^фенил] - 1-[2-[4-[(2,4-диметилфенил)метил-метиламино] -1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-нафтилметил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[1-[2-[4-[(3-бром-4-фторфенил)метил-метиламино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-[(2,2,2-трифтор-1-фенилэтил)амино]-1пиперидил] этил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-[2-[4-[(1 -бензил-2,2,2-трифторэтил)метиламино] -1 -пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, ^^-^-хлор^Ддифторметокс^фенил] - 1-[2-[4-(5-хлоризоиндолин-2-ил)-1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(диметиламино)этокси]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[3-(диметиламино)азетидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-гидроксиэтил(метил)амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-N-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-метоксиэтил(метил)амино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    - 284 032488
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(1-пиперидил)бутил]-4пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ν-[1-[1-(1 -ацетил-4-пиперидил)-4-пиперидил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] -2аминопиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1 -(3 -бензамидопропил)-4-пиперидил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропил]-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Щ3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(диметиламино)-4-оксобутил] -4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил] -4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] -2аминопиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1-[3-[бензоил(метил)амино]пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-оксо-4-(тетрагидропиран-4-иламино)бутил]-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(оксетан-3-иламино)-4-оксобутил]-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(3-метил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3 -(2-оксопирролидин-1 -ил)пропил] -4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(этиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-морфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-тиоморфолинопропил)-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3 -(метиламино)-3 -оксопропил] -4-пиперидил] пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(1,1-диоксо-1,4-тиазинан-4-ил)пропил]-4пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[3-(2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4пиперидил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[1-[3-(3 -метил-2-оксоимидазолидин-1ил)пропил] -4-пиперидил] пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1-(3-амино-3-оксопропил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1-[3-(3-бензил-2-оксоимидазолидин-1-ил)пропил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-[1-[4-(бензиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-[4-(метиламино)-4-оксобутил]-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-морфолино-4-оксобутил)-4-пиперидил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[1-(4-амино-4-оксобутил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-(азепан-4-ил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(1-метилазепан-4-ил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[1-[(1-ацетил-4-пиперидил)метил]-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол4-ил] -2-аминопиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    - 285 032488
    2-амино -Ν-[3-[5-хлор-2 -(дифторметокси)фенил] -1-(1 -изобутил-4 -пиперидил)пиразол-4 ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, этил-4-[4-[4-[(2-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбонил)амино]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-1 -ил] -1 -пиперидил] бутаноат,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-гидроксипропил)-4-пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(3-метилсульфонилпропил)-4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[1-(1-бензил-4-пиперидил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[1-(4-фенилбутил)-4-пиперидил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[1-[1-(2-бензиолоксиэтил)-4-пиперидил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[1-[4-(2-фенилэтокси)бутил] -4пиперидил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3К)-1-метилпирролидин-3-ил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-(1 -метил-4-пиперидил)пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3К)-пирролидин-3-ил]пиразол-4ил] пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-И-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38)-пирролидин-3-ил]пиразол-4ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метилметиламино] пиперидин-1 -карбонил] фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-(диметиламино)этил]-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[4-[(4-амино-4-оксобутил)метиламино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2-[4-(3 -фторазетидин-1 -ил)-1 -пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(1-пиперидил)азетидин-1-ил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(3,3-дифторазетидин-1-ил)-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]-1пиперидил]тиазол-5 -ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-
  5. 5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[4-[бутил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил[(3-метилоксетан-3-ил)метил]амино]-1пиперидил]тиазол-5 -ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1карбонил] -1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2-[4-[(1 -цианоциклогексил)метил-метиламино] -1пиперидил]тиазол-5 -ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-[(1-цианоциклогексил)метилметиламино]пиперидин-1 -карбонил] -1 -пиперидил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3
    - 286 032488 карбоксамид, Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид, Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2-фенилэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил]тиазол-5ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид, Ы-[2-[3-[бутил(метил)амино]проп-1-инил]-4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[4,4]нонан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(6-метил-2,6-диазаспиро[3,3]гептан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(9-метил-1-окса-4,9-диазаспиро[5,5]ундекан-4ил)-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,5]нонан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,7-диазаспиро[3,5]нонан-7-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,7-диазаспиро[3,4]октан-2-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,6-диазаспиро[3,4]октан-6-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(8-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-изобутил-2,8-диазаспиро[4,5]декан-8-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, бензил-4-[[8-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил]ацетил] -2,8-диазаспиро [4,5]декан-2-ил]метил] пиперидин-1-карбоксилат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(3 -гидроксипропил)пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метилсульфонилэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[(3К)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1-ил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[(3 8)-3 -(гидроксиметил)-4-метилпиперазин-1 -ил] -2- 287 032488 оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенилпиперазин-1-ил)этил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-цианофенил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(4-цианофенил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)-1,4-диазепан-1 -ил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(1,3,4,6,7,8,9,9а-октагидропиридо[1,2-а]пиразин-2-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(18,5В)-8-метил-3,8-диазабицикло[3,2,1]октан-3-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, 2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-метоксиэтил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метил-1,4-диазепан-1-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, 2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-пиперазин-1-илэтил)пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, 2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(18,48)-5-метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, 2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3В,58)-3,5-диметилпиперазин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1В,4В)-5-метил-2,5диазабицикло[2,2,1]гептан-2-ил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1карбонил] фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-пиридил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(диметиламино)метил]фенил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[(3-фторазетидин-1-ил)метил]фенил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -2-[4-[(3,3-дифторазетидин-1 -ил)метил] фенил]тиазол-5 ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)фенил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[метил(2-фенилэтил)амино]метил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[[(3аВ,6а8)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]метил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(1-пиперидилметил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[(3аВ,6а8)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)пиперидин-1-карбонил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(гидроксиметил)-1 -пиперидил] -2- 288 032488 оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(28)-2-(1,2-дигидроксиэтил)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(28)-2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-(3 -гидрокси-3 -метилпирролидин-1-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(38)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(3В)-3-гидроксипирролидин-1-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(гидроксиметил)-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(гидроксиметил)-1 -пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(2-гидроксиэтокси)-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-гидрокси-4-(4-пиридил)-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[2-(гидроксиметил)морфолин-4-ил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[1-[2-(4-бензил-4-гидрокси-1-пиперидил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-метил-1-пиперидил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-циано-4-фенил-1-пиперидил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-фенокси-1-пиперидил)этил]пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,3-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-гидрокси-4-фенил-1-пиперидил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-морфолино-2-оксоэтил)пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[(1 -гидроксициклопентил)метил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[[1-(гидроксиметил)циклопропил]метиламино]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[1-(2-аминоэтил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(18,3В)-3-(метиламино)циклогексил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-К-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5- 289 032488
    а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино -Ν-[3-[5-хлор-2 -(дифторметокси)фенил] -1-[3 -(метиламино)циклобутил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил-[(2-метил-4-пиридил)метил]амино]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(2-хлор-4-пиридил)метилэтиламино]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[этил(3 -пиридилметил)амино] -2-оксоэтил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[4-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]пиперидин-1карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-(3 -амино-3 -иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-(4-амино-4-иминобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил] этиламино] ацетат, циклопентил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил] этиламино] ацетат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(1-пиперидил)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-(28)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил] бутаноат,
    2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота,
    2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-оксо-2-(пиперазин-1 -ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4- 290 032488 ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-ил] амино] ацетат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1ил] -2-оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
    3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1- ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] -4 -метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
    2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
    2- (диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
    1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
    1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил] пиперазин-1 -ил] этил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    3- [4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3Я,4Я)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат, (38,48)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат, (3Я,4Я)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] -4 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат, трет-бутил-(38,48)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(3Я,4Я)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4- 291 032488 ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,4§)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3К,4К)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,4§)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат, 2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, 2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-
    1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4- ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(метиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(этиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] 1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -1Н-пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -1Н-пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[2-(диметиламино)этил] пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-( 1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил] -2оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1ил] этил)-1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1К)-1-фенилэтил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, К-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(18)-1-фенилэтил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] этил)амино] ацетат, метил-(28)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]бутаноат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1-метилпиперидин-4-ил)метил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5- 292 032488
    α]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-ил] (метил)амино] пропаноат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-α]пиримидин-3карбоксамидо)-1Н-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-α]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((8)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-(диметиламино)-2оксоэтил)(метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1 Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтиламино)пиперидин-1 ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ ^^пиримидин^ -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((К)-тетрагидрофуран-3-иламино)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-гидроксипропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-гидрокси-3 -(пиперидин-1 -ил)пропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(3 -оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1ил)этил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(пиперазин-1-карбонил)пиперидин-1 ил)этил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(3 -цианопирролидин-1 -ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-метил-4-морфолинопиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-(диметиламино)-2-оксопропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(3-морфолино-2-оксопропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((8)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-( 1 -метилпиперидин-4-илиден)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(4-метил-3 -оксопиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(2-оксопиперазин-1-ил)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-3 -(пиперидин-1-ил)пропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-α]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-α] пиримидин-3 -карбоксамид,
    - 293 032488
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(1-(2-(4-аминоциклогексилиден)этил)-3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((8)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((8)-2-(диметилкарбамоил)пирролидин-1 ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(((8)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1 ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((8)-2-(метилкарбамоил)пирролидин-1ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((4-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперазин-1ил)метил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(( 1 -(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)пиперидин-4ил)метил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперазин-1ил)этил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-( 1 -метил-гексагидропирроло [3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(( 1 -цианоциклопропил)(метил)амино)пиперидин-1 ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(метил((К)-тетрагидрофуран-3 -ил)амино)пиперидин-
    1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-(1 -(2-(4-((( 1,3-диоксолан-2-ил)метил)(метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 (цианометил)циклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-( 1 -цианоциклопропиламино)пиперидин-1 -ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-оксо-2-(4-(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперазин-1 ил)этил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(метил((2-метил-1,3-диоксолан-2ил)метил)амино)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метил-октагидропирроло[3,4-Ь]пиридин-6-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(1 -(2-(4-( 1,4-оксазепан-4-ил)пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(метил((8)-тетрагидрофуран-3 -ил)амино)пиперидин-
    1- ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-тиоморфолинопиперидин-1-ил)этил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамида оксид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((3а8,6а8)-гексагидропирроло[3,4-Ь]пиррол-5(1Н)-ил)-
    2- оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-оксопиперазин-1-ил)пиперидин-1ил)этил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(3 -цианоазетидин-1-ил)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(1-(2-(4-((18,48)-5-окса-2-аза-бицикло[2,2,1]гептан-2-ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3-(5-хлор2-(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-(4-метил-2-оксопиперазин-1 -ил)пиперидин-1 -ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((К)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2
    - 294 032488 оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(1 -(2-(4-(6-окса-3 -аза-бицикло [3,1,1]гептан-3 -ил)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-3 -(5-хлор-2(дифторметокси)фенил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((8)-3-метилморфолино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-морфолино-2-оксоэтокси)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4ил)метил)-1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((1-(1 -(тетрагидрофуран-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3триазол-4-ил)метил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропиламино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-((тетрагидро-2Н-пиран-4ил)метил)пиперазин-1 -ил)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(метил(оксетан-3-ил)амино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-оксо-2-(4-(2-тиоморфолиноэтил)пиперазин-1-ил)этил)1Н-пиразол-4 -ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(3-цианопропил)пиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2,2-дифторпропиламино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((3 -цианопропил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2-циано-2-метилпропил)(метил)амино)пиперидин1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 цианоциклопропил)метил)(метил)амино)пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид и
    Ν-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    2. Соединение по п.1, выбранное из следующей группы: №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    2-аминоОТ[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК.)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,6а8)-2,3,3а,4,6,6а-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК.)-2-этил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК.)-2-(циклопропилметил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-[(3а8,6аК.)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-5-аминопиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[1-[2-[(3аК,6а8)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]-6-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино] -1 -пиперидил] -2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-[1-(3 -ацетамидопропил)-4-пиперидил] -3 -[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    - 295 032488 №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]тиазол-5ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(7-метил-2,7-диазаспиро[3.4]октан-2-ил)-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1карбонил] фенил]тиазол-5 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[[4-(диметиламино)-1-пиперидил]метил]тиазол-5ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[2-[(3аК,6а8)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-карбонил]-4-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]тиазол-5-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-амино-№[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[4-[4-(диметиламино)пиперидин-1 карбонил] фенил] пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ν-[1-(3 -амино-3 -иминопропил)-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил] пиразоло [1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-2-[2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбониламино)пиразол-1 -ил] этиламино] ацетат,
    2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил] ацетил)пиперазин-1 -ил]уксусная кислота,
    2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]этил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[2-(метилсульфанил)этил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-4-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(2-метилпропил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] -1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[(3 -метилоксетан-3 -ил)метил] пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(4-пропилпиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[1-[2-(4-бензилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(морфолин-4-ил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил 1 )пиперазин-1 -ил] ацетат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-ил]-1-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(пиперазин-1-ил)этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(диметилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(2-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    - 296 032488 №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(4-гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-ил] амино] ацетат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5-гидрокси-2-оксопиперидин-1 -ил)пиперидин-1 ил] -2-оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил]пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат,
    3-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1- ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] пропаноат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] пиперидин-4-карбоксилат, метил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] этил] -4 -метилпиперидин-4-карбоксилат,
    2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, этил-1-[2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]этил]-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
    2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
    2-(морфолин-4-ил)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
    2- (диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат, пиперидин-4-илметил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
    1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновая кислота,
    1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоновая кислота, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-оксолан-2ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, метил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил](метил)амино]пропаноат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4-(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(2-оксооксан-4-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]пиперидин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил] пиперазин-1 -ил] этил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4-[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    3- [4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперазин-1-ил]пропановая кислота, трет-бутил-(3В,4В)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат, (38,48)-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] -3 -гидроксипиперидин-1 -карбоксилат, (3В,4В)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] -4-гидроксипиперидин-1 -карбоксилат,
    - 297 032488 трет-бутил-(38,48)-3-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3Я,4Я)-3 -гидроксипиперидин-4-ил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,48)-3-гидроксипиперидин-4-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(3Я,4Я)-4-гидроксипиперидин-3 -ил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(38,48)-4-гидроксипиперидин-3-ил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, этил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1 -ил] этил)(пиридин-3 -илметил)амино] ацетат,
    2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]этил)(пиридин-3-илметил)амино]уксусная кислота, этил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат,
    2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]уксусная кислота, этил-2-(4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол1-ил]пиперидин-1-ил)ацетат, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(1,3-оксазол-2-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[(пиридин-3-илметил)амино]этил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(метиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(диметиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(28)-2-(этиламино)пропил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(циклопропилметил)пиперазин-1-ил] -2-оксоэтил] 1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(2,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -1Н-пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(3,4-диметилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил] -1Н-пиразол-
    4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(2,2,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-(3,3,4-триметилпиперазин-1-ил)этил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1 -(2-[4-[2-(диметиламино)этил] пиперазин-1 -ил] -2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1-[2-[4-( 1,3-оксазол-2-илметил)пиперазин-1-ил] -2оксоэтил] -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-оксо-2-[4-[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]пиперазин-1ил] этил)-1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[(метилкарбамоил)метил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(1Я)-1-фенилэтил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, №[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(18)-1-фенилэтил]амино]этил)-1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, метил-2-[(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] этил)амино] ацетат, метил-(28)-2-амино-4-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]1Н-пиразол-1-ил]бутаноат,
    - 298 032488 (1 -метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5а] пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-карбоксилат, (1 -метилпиперидин-4-ил)метил-1 -(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)-4-метилпиперидин-4-карбоксилат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[метил[(5-оксо-оксолан-2-ил)метил]амино]этил)-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-3-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4-ил] (метил)амино] пропаноат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-оксо-2-[4-(5-оксо-оксолан-3-ил)пиперазин-1-ил]этил]1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[(2Е)-4-(морфолин-4-ил)бут-2-ен-1-ил] -1Н-пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[(2Е)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бут-2-ен-1-ил]-1Нпиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-(метилтио)этил-2-(2-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-4-(пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамидо)-1Н-пиразол-1-ил)этиламино)ацетат, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-гидрокси-3-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-((8)-3-циано-1,4'-бипиперидин-1'-ил)-2-оксоэтил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(1-метилпиперидин-4-илиден)этил)-1Н-пиразол-4ил)пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-((2цианоэтил)(метил)амино)циклогексилиден)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-цианоэтиламино)циклогексилиден)этил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Нпиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -((1-(1 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пиперидин-4-ил)-1Н1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид и
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(((1-цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    3. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений:
    2-амино-Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(4-пиперидил)пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3а8,6аК)-2-метил-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[(3аК,6а8)-2-(2,2,2-трифторэтил)-1,3,3а,4,6,6а-гексагидропирроло[3,4-с]пиррол-5-ил]-2оксоэтил] -3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2-цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-
    4- ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2-фенилэтил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-[4-[бензил(метил)амино]-1-пиперидил] -2-оксоэтил] -3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[(2,2-дифтор-2-фенилэтил)метиламино]-1пиперидил] -2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2,2-дифторпропил(метил)амино]-1-пиперидил]-2оксоэтил] пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[4-[метил(2,2,2-трифторэтил)амино]-1-пиперидил]тиазол-
    5- ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид,
    Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)тиазол-5-ил]пиразоло[1,5- 299 032488
    а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[4-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-2-[3-(диметиламино)проп-1-инил]тиазол-5-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-этилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил] пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-(4-гидрокси-1 -пиперидил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил)-2-оксоэтил]пиразол-4ил]пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(2-метоксиэтиламино)этил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоксилат,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил] - 1-[2-[4-(морфолин-4-илметил)пиперидин-1 -ил] -2-оксоэтил] 1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид,
    Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[4-[2-(метилсульфанил)этил]пиперазин-1-ил]-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4-[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Нпиразол-1 -ил] ацетил)пиперазин-1 -ил] ацетат,
    Ы-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-(2-(4-(2-циано-2-метилпропиламино)пиперидин-1-ил)-2оксоэтил) -1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид и
    Ы-(3 -(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1 -(2-(4-((( 1 -цианоциклопропил)метил)амино)пиперидин-1ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло [ 1,5-а]пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    4. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-[2цианоэтил(метил)амино]-1-пиперидил]-2-оксоэтил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    5. Соединение по п.1, представляющее собой 2-амино-Ы-[1-(3-аминоциклобутил)-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[1-[2-(бензиламино)этил]-3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  7. 7. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[1-[2-(4-бензилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил]-3-[5хлор-2-(дифторметокси)фенил] -1Н-пиразол-4 -ил] пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  8. 8. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-(2-[[(3гидроксифенил)метил]амино]этил)-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой метил-2-[[1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло [1,5-а]пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил]ацетил)пиперидин-4-ил]амино]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4-(5гидрокси-2-оксопиперидин-1-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(диметиламино)этил-1-(2-[3-[5-хлор-2(дифторметокси)фенил] -4-[пиразоло [1,5-а] пиримидин-3 -амидо] -1Н-пиразол-1 -ил] ацетил)пиперидин-4карбоксилат, или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.1, представляющее собой 1-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперидин-4-карбоновую кислоту, или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-([[4(метилсульфанил)фенил]метил]амино)этил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-(4[метил[(5-оксо-2,5-дигидрофуран-3-ил)метил]амино]пиперидин-1-ил)-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.1, представляющее собой Ы-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-1-[2-[4(морфолин-4-ил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил]-1Н-пиразол-4-ил]пиразоло[1,5-а]пиримидин-3карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
    - 300 032488
  16. 16. Соединение по п.1, представляющее собой этил-2-[4-(2-[3-[5-хлор-2-(дифторметокси)фенил]-4[пиразоло[1,5-а]пиримидин-3-амидо]-1Н-пиразол-1-ил]ацетил)пиперазин-1-ил]ацетат, или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.1, представляющее собой \-(3-(5-хлор-2-(дифторметокси)фенил)-1-((1-(1(тетрагидрофуран-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)метил)-1Н-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5а]пиримидин-3-карбоксамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибиторной активностью в отношении Янускиназы, содержащая соединение по любому из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-17 в терапии заболевания или состояния, отвечающего на ингибирование активности Янус-киназы.
  20. 20. Применение соединения по любому из пп.1-17 для лечения воспалительного заболевания.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-17 для изготовления лекарственного препарата для лечения воспалительного заболевания.
  22. 22. Применение по п.20 или 21, где воспалительное заболевание представляет собой астму.
EA201692338A 2014-05-23 2015-05-22 Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы EA032488B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462002547P 2014-05-23 2014-05-23
US201562101234P 2015-01-08 2015-01-08
US201562130098P 2015-03-09 2015-03-09
CNPCT/CN2015/077176 2015-04-22
PCT/EP2015/061350 WO2015177326A1 (en) 2014-05-23 2015-05-22 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201692338A1 EA201692338A1 (ru) 2017-04-28
EA032488B1 true EA032488B1 (ru) 2019-06-28

Family

ID=53276096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201692338A EA032488B1 (ru) 2014-05-23 2015-05-22 Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы

Country Status (20)

Country Link
US (5) US9346815B2 (ru)
EP (1) EP3145929B1 (ru)
JP (2) JP2017516850A (ru)
KR (1) KR20170005870A (ru)
CN (2) CN109970743B (ru)
AU (3) AU2015261812B2 (ru)
CA (1) CA2948589A1 (ru)
CL (1) CL2016002877A1 (ru)
EA (1) EA032488B1 (ru)
HR (1) HRP20210935T1 (ru)
HU (1) HUE054784T2 (ru)
IL (2) IL248661B (ru)
MX (1) MX2016015062A (ru)
PE (2) PE20211782A1 (ru)
PH (1) PH12016502099A1 (ru)
SG (1) SG11201609830RA (ru)
SI (1) SI3145929T1 (ru)
TW (1) TWI699364B (ru)
UA (1) UA121658C2 (ru)
WO (1) WO2015177326A1 (ru)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2016015062A (es) * 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
US10544117B2 (en) 2014-09-10 2020-01-28 Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education 5-hydroxytryptamine receptor 7 activity modulators and their method of use
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
US20180221365A1 (en) * 2015-05-12 2018-08-09 Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education Novel sigma-2 receptor binders and their method of use
TW201720828A (zh) * 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
JP6929286B2 (ja) * 2015-12-18 2021-09-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 治療用化合物、組成物及びその使用方法
JP6936236B2 (ja) 2016-02-18 2021-09-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 治療化合物、組成物及びその方法の使用
BR112019013287A2 (pt) * 2016-12-29 2019-12-24 Hoffmann La Roche compostos de pirazolopirimidina e métodos de uso dos mesmos
WO2018166993A2 (en) 2017-03-14 2018-09-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolochlorophenyl compounds, compositions and methods of use thereof
JP7228318B6 (ja) 2017-05-22 2023-03-10 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー 処置用化合物及び組成物、並びにその使用方法
MX2019013308A (es) 2017-05-22 2020-02-12 Hoffmann La Roche Composiciones y compuestos terapeuticos, y metodos para su uso.
US11299481B2 (en) 2017-10-20 2022-04-12 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
EP3703680B1 (en) 2017-10-31 2024-05-15 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
EP3740488A1 (en) * 2018-01-15 2020-11-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrazolopyrimidine compounds as jak inhibitors
US11414406B2 (en) 2018-02-02 2022-08-16 Vanderbilt University Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
AU2019241260B2 (en) * 2018-03-28 2022-06-16 Fochon Biosciences, Ltd. Macrocyclic compounds as TRK kinases inhibitors
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
WO2020184670A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 大塚製薬株式会社 二級アミンを含有する化合物のアミン部分に重水素低級アルキルを導入する方法
EP3986900A1 (en) * 2019-06-18 2022-04-27 F. Hoffmann-La Roche AG Tetrazole-substituted pyrazolopyrimidine inhibitors of jak kinases and uses thereof
CA3140024A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Mark Edward Zak Pyrazolopyrimidine sulfone inhibitors of jak kinases and uses thereof
JP2022537354A (ja) * 2019-06-18 2022-08-25 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｊａｋキナーゼのピラゾロピリミジンアリールエーテル阻害剤及びその使用
WO2022059779A1 (ja) 2020-09-18 2022-03-24 大日本住友製薬株式会社 アミン誘導体
EP4347568A1 (en) * 2021-05-27 2024-04-10 Protego Biopharma, Inc. Heteroaryl diamide ire1/xbp1s activators
WO2022256358A1 (en) 2021-06-03 2022-12-08 Genentech, Inc. Process for preparing medicaments

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011003065A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2012129258A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES8401486A1 (es) 1981-11-10 1983-12-01 Wellcome Found Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de imidazo (4,5-c)piridina.
US4847256A (en) 1986-10-16 1989-07-11 American Cyanamid Company 4,5-dihydro and 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo(1,5-A)-pyrimidines
US5728536A (en) 1993-07-29 1998-03-17 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulation of Cytokine signal transduction
US6136595A (en) 1993-07-29 2000-10-24 St. Jude Children's Research Hospital Jak kinases and regulations of cytokine signal transduction
US5705625A (en) 1994-12-15 1998-01-06 The Johns Hopkins University School Of Medicine Nucleic Acid Encoding novel protein tyrosine kinase
US7070972B1 (en) 1995-01-13 2006-07-04 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Janus family kinases and identification of immune modulators
US7091020B1 (en) 1995-12-05 2006-08-15 Incyte Corporation Human Jak2 kinase
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
US6235741B1 (en) 1997-05-30 2001-05-22 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
FR2791562B1 (fr) 1999-03-29 2004-03-05 Oreal Composition tinctoriale contenant une pyrazolo-[1,5-a]- pyrimidine et une polyaminopyrimidine monocyclique a titre de bases d'oxydation et un coupleur, et procedes de teinture
DE60022366T2 (de) 1999-07-02 2006-06-14 Eisai Co Ltd Kondensierte imidazolderivate und arzneimittel gegen diabetes mellitus
KR100477818B1 (ko) 1999-12-10 2005-03-22 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-ｄ] 피리미딘 화합물
WO2003091256A1 (fr) 2002-04-23 2003-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Derive de pyrazolo[1,5-a]pyrimidine et inhibiteur de la nad(p)h oxydase contenant ledit derive
US7161003B1 (en) 2002-09-04 2007-01-09 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US8580782B2 (en) 2002-09-04 2013-11-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
JP2006512313A (ja) 2002-10-31 2006-04-13 アムジェン インコーポレイテッド 抗炎症剤
AU2003299651A1 (en) 2002-12-11 2004-06-30 Merck And Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2004089416A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Combination of an 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitor and an antihypertensive agent
WO2004089471A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S NEW PYRAZOLO[1,5-a] PYRIMIDINES DERIVATIVES AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
US20070270408A1 (en) 2003-04-11 2007-11-22 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
US7393873B2 (en) 2003-07-02 2008-07-01 Merck & Co., Inc. Arylsulfonamide derivatives
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
GB0329214D0 (en) 2003-12-17 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
EP1748772A2 (en) 2004-04-09 2007-02-07 University Of South Florida Combination therapies for cancer and proliferative angiopathies
CA2565037A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Cv Therapeutics, Inc. Purine derivatives as a1 adenosine receptor antagonists
MXPA06014637A (es) 2004-06-25 2007-02-12 Amgen Inc Triazoles e indazoles condensados utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por citocinas y otras enfermedades.
CA2586375A1 (en) 2004-11-04 2006-05-18 Juan-Miguel Jimenez Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2009502734A (ja) 2005-07-29 2009-01-29 アステラス製薬株式会社 Ｌｃｋ阻害剤としての縮合複素環
WO2007039797A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Pfizer Products Inc. Use of cannabinoid receptor-1 antagonist for treating inflammation and arthritis
WO2007044407A2 (en) 2005-10-06 2007-04-19 Schering Corporation Pyrazolo (1 , 5a) pyrimidines as protein kinase inhibitors
CA2626742A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Exelixis, Inc. Pyrazolo-pyrimidines as casein kinase ii (ck2) modulators
US7795273B2 (en) 2005-12-08 2010-09-14 Novartis Ag Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxylic acids as EphB and VEGFR2 kinase inhibitors
US8541406B2 (en) 2006-02-07 2013-09-24 Nv Remynd Thiadiazole derivatives for the treatment of neurodegenerative diseases
TW200800997A (en) 2006-03-22 2008-01-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR061793A1 (es) 2006-07-05 2008-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Compuesto de pirazolo[1,5-a] pirimidina y composicion farmaceutica
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
RU2009120389A (ru) 2006-10-30 2010-12-10 Новартис АГ (CH) Гетероциклические соединения в качестве противовоспалительных агентов
WO2008063671A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Heterobicyclic metalloprotease inhibitors
WO2009017954A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 Phenomix Corporation Inhibitors of jak2 kinase
ATE510827T1 (de) 2007-10-12 2011-06-15 Ingenium Pharmaceuticals Gmbh Inhibitoren von proteinkinasen
ES2734288T3 (es) 2007-11-28 2019-12-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Inhibidores de miristato de moléculas pequeñas de Bcr-abl y métodos de uso
WO2009086303A2 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2250172B1 (en) * 2008-02-25 2011-08-31 F. Hoffmann-La Roche AG Pyrrolopyrazine kinase inhibitors
WO2010001184A1 (en) 2008-07-02 2010-01-07 Novatech D.O.O. Formulation based on micronized natural calcite mineral and micronized zeolite as an enhanced plant booster and mineral fertilizer
WO2010019762A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Jenrin Discovery Purine compounds as cannabinoid receptor blockers
AU2009308675A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine JAK inhibitor compounds and methods
WO2010063487A1 (en) 2008-12-05 2010-06-10 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Pyrazolopyrimidines, a process for their preparation and their use as medicine
EP2393804B1 (en) 2009-02-06 2014-04-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Novel substituted bicyclic heterocyclic compounds as gamma secretase modulators
TWI461425B (zh) 2009-02-19 2014-11-21 Janssen Pharmaceuticals Inc 作為伽瑪分泌酶調節劑之新穎經取代的苯并唑、苯并咪唑、唑并吡啶及咪唑并吡啶衍生物類
AR077468A1 (es) 2009-07-09 2011-08-31 Array Biopharma Inc Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa
BR112012009327A2 (pt) 2009-10-20 2017-06-06 Cellzome Ltd análogos de heterociclil pirazolopirimidina como inibidores de jak
RU2012141536A (ru) 2010-03-17 2014-04-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Имидазопиридины, композиции и способы применения
KR20130094693A (ko) 2010-04-30 2013-08-26 셀좀 리미티드 Ｊａｋ 저해제로서의 피라졸 화합물
MX340490B (es) * 2010-07-13 2016-07-11 F Hoffmann-La Roche Ag * Derivados de pirazolo [1, 5a] pirimidina y de tieno [3, 2b] pirimidina como moduladores de la cinasa asociada al receptor de la interleucina 4 (irak4).
WO2012075393A2 (en) 2010-12-02 2012-06-07 President And Fellows Of Harvard College Activators of proteasomal degradation and uses thereof
WO2015073267A1 (en) 2013-11-15 2015-05-21 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
MX2016015062A (es) * 2014-05-23 2017-02-27 Hoffmann La Roche Compuestos de 5-cloro-2-difluorometoxifenil pirazolopirimidina los cuales son inhibidores de janus cinasas (jak).
EP3267996B1 (en) 2015-03-12 2020-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolopyrimidine inhibitors of irak4 activity
US10329295B2 (en) 2015-03-12 2019-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolotriazine inhibitors of IRAK4 activity
WO2016144847A1 (en) 2015-03-12 2016-09-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyridazine inhibitors of irak4 activity
EP3268367B8 (en) 2015-03-12 2022-11-16 Merck Sharp & Dohme LLC Carboxamide inhibitors of irak4 activity

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011003065A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Genentech, Inc. Pyrazolopyrimidine jak inhibitor compounds and methods
WO2012129258A1 (en) * 2011-03-22 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Amidopyrazole inhibitors of interleukin receptor-associated kinases

Also Published As

Publication number Publication date
EA201692338A1 (ru) 2017-04-28
TW201607948A (zh) 2016-03-01
JP2017516850A (ja) 2017-06-22
AU2015261812B2 (en) 2019-11-21
JP2020164542A (ja) 2020-10-08
US20160237086A1 (en) 2016-08-18
IL268446A (en) 2019-09-26
TWI699364B (zh) 2020-07-21
PE20170663A1 (es) 2017-05-22
MX2016015062A (es) 2017-02-27
HRP20210935T1 (hr) 2021-08-06
WO2015177326A1 (en) 2015-11-26
AU2015261812A1 (en) 2016-11-24
EP3145929B1 (en) 2021-01-13
US20190322661A1 (en) 2019-10-24
US9604984B2 (en) 2017-03-28
US20170145020A1 (en) 2017-05-25
US20150336962A1 (en) 2015-11-26
SI3145929T1 (sl) 2021-10-29
IL248661A0 (en) 2017-01-31
JP7041198B2 (ja) 2022-03-23
CN109970743A (zh) 2019-07-05
SG11201609830RA (en) 2016-12-29
AU2019257450A1 (en) 2019-11-21
AU2021203734A1 (en) 2021-07-01
CN106459039A (zh) 2017-02-22
CA2948589A1 (en) 2015-11-26
US9346815B2 (en) 2016-05-24
PE20211782A1 (es) 2021-09-08
HUE054784T2 (hu) 2021-09-28
CL2016002877A1 (es) 2017-06-09
IL248661B (en) 2019-10-31
EP3145929A1 (en) 2017-03-29
US20180305355A1 (en) 2018-10-25
KR20170005870A (ko) 2017-01-16
CN109970743B (zh) 2022-03-04
PH12016502099A1 (en) 2017-01-09
UA121658C2 (uk) 2020-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA032488B1 (ru) Соединения 5-хлор-дифторметоксифенилпиразолопиримидина, представляющие собой ингибиторы янус-киназы
US20220204517A1 (en) Inhaled powder formulations
JP6472803B2 (ja) トリアゾロピリジン化合物、その組成物及び使用方法
JP2020503339A (ja) ピラゾロピリミジン化合物及びその使用方法
US20230242530A1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
EP3452464B1 (en) Pyrazole derivatives, compositions and therapeutic use thereof
JP2018507236A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
CA2948589C (en) 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are jak inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM